JP6132443B2 - 関節損傷を処置するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、関節損傷に罹患している被験体において関節損傷を処置するための方法に関する。
(関節の破壊および損傷)
炎症性関節炎は、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群および多発性筋炎をはじめとした多様な自己免疫障害における顕著な臨床症状である。これらの患者のほとんどが、理学的検査時には関節の変形を起こしているが、代表的にはRAおよびPsA患者のみが、画像研究において骨糜爛を表わしている。
リンパ球は、造血プロセスの間に骨髄において産生される白血球細胞の多くのタイプのうちの1つである。リンパ球には2つの主な集団がある:Bリンパ球(B細胞)およびTリンパ球(T細胞)。本明細書における特定の目的のリンパ球は、B細胞である。
neering”Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine Section:Chimeric,Humanized and Human Antibodies;2002年1月15日にオンライン投稿が挙げられる。
本発明は、関節損傷を有する被験体において安全かつ活性な処置レジメンを提供するCD20アンタゴニストの投与を含み、効果的な投薬レジメンおよび予定されているかまたは予定されていない再処置の選択を含む。このアンタゴニストは、初期治療と難治性疾患の管理の両方において有効である。
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品に関し、ここで、
その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約52週間後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程および該投与から少なくとも約1ヶ月後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目2)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約2ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約10週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約3ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約4ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約5ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約24週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約52週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目9)
CD20抗体の先の投与の効果と比較して関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のCD20抗体を上記被験体に追加投与する工程をさらに含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
たとえ先の投与の後の上記X線検査の時点において臨床上の改善が上記被験体において認められなくても、上記CD20抗体を該被験体にさらに投与する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目1に記載の方法。
(項目13)
上記抗体が、リツキシマブである、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目16)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記関節損傷が、関節炎、整形外科用インプラントの無菌的な関節の緩み、骨折の偽関節、脊椎関節症、乾癬またはクローン病に起因する、任意の項目1に記載の方法。
(項目19)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記関節損傷が、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎に起因する、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記抗体が、静脈内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、皮下に投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
上記被験体が、以前にCD20抗体で処置されたことがない、項目1に記載の方法。
(項目24)
上記被験体が、メトトレキサート未処置患者である、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記メトトレキサート未処置患者が、活性な関節リウマチを有する、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記抗体が、裸の抗体である、項目1に記載の方法。
(項目27)
上記抗体が、別の分子と結合体化されている、項目1に記載の方法。
(項目28)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目29)
上記抗体が、約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目26に記載の方法。
(項目30)
上記用量が、約1.5〜3.5グラムである、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記用量が、約1.5〜2.5グラムである、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で投与される、項目1に記載の方法。
(項目33)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目36)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目37)
上記関節損傷を処置するために上記CD20抗体以外の薬物は、上記被験体に投与されない、項目1に記載の方法。
(項目38)
有効量の第2の薬物が投与され、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目1に記載の方法。
(項目39)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
上記第2の薬物が、DMARDである、項目40に記載の方法。
(項目42)
上記DMARDが、オーラノフィン、クロロキン、D−ペニシラミン、注射可能な金、経口用の金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン(myocrisin)およびメトトレキサートからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
上記第2の薬物が、NSAIDである、項目40に記載の方法。
(項目44)
上記NSAIDが、ペンタサ、メサラジン、アサコール(asacol)、リン酸コデイン、ベノリレート(benorylate)、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記第2の薬物が、疼痛管理薬剤である、項目40に記載の方法。
(項目46)
上記疼痛管理薬剤が、パラセタモールおよびデキストロプロポキシフェンからなる群から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリンおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目48)
上記第2の薬物が、OPG、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット(kinaret)、ラプティバ(raptiva)、オステオプロテゲリン(OPG)、RANKFc、抗RANKL、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル(actonel)、ゾレドロネート(zolendronate)、クロドロネート、メトトレキサート、アズルフィジン(azulfidine)、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(SSZ)、プレドニゾロン、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目49)
上記第2の薬物が、インフリキシマブ、インフリキシマブ/メトトレキサート(MTX)併用、MTX、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンA、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(HCQ)、プレドニゾロンとMTXとSSZとの併用、MTXとSSZとHCQとの併用、シクロホスファミドとアザチオプリンとHCQとの併用およびアダリムマブとMTXとの併用からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目50)
上記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記第2の薬物が、MTXである、項目49に記載の方法。
(項目52)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目1に記載の方法。
(項目53)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目1に記載の方法。
(項目54)
上記被験体が、上記ベースラインの前にメトトレキサートを投与された、項目1に記載の方法。
(項目55)
上記メトトレキサートが、約10〜25mg/週の用量で投与された、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記メトトレキサートが、上記ベースラインの少なくとも約12週間前に投与された、項目54または55に記載の方法。
(項目57)
上記メトトレキサートが、上記ベースライン前の最後の4週間、固定用量で投与された、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記メトトレキサートが、経口的または非経口的に投与された、項目54に記載の方法。
(項目59)
上記関節損傷が、関節リウマチに起因し、上記被験体が、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示している、項目1に記載の方法。
(項目60)
併用メトトレキサートが、上記CD20抗体とともに上記被験体に投与される、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記CD20抗体が、上記処置開始の第1日目および第15日目に約1000mg×2の用量で静脈内に投与される、項目60に記載の方法。
(項目62)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約1ヶ月後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目63)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記測定が、少なくとも約24週間後である、項目62または項目63に記載の方法。
(項目65)
a.CD20抗体を含む容器;および
b.被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約1ヶ月後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目66)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目65に記載の製品。
(項目67)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程、および、該投与から少なくとも約52週間後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目68)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記抗体が、リツキシマブである、項目67に記載の方法。
(項目70)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目71)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目72)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目73)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目74)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目67に記載の方法。
(項目75)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記関節炎が、初期の活性な関節リウマチである、項目75に記載の方法。
(項目77)
上記被験体が、上記処置方法においてCD20抗体の第一の用量の投与前に免疫抑制剤で先に処置されていない、項目67に記載の方法。
(項目78)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目79)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目80)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目80に記載の方法。
(項目82)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目83)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目84)
上記被験体に有効量の上記CD20抗体を投与することによって該被験体を再処置する工程をさらに含む、項目67に記載の方法。
(項目85)
上記再処置が、上記CD20抗体の1回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目84に記載の方法。
(項目86)
さらなる再処置が、開始される、項目85に記載の方法。
(項目87)
上記さらなる再処置が、上記CD20抗体の2回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目86に記載の方法。
(項目88)
関節損傷が、上記再処置の後に減少している、項目84に記載の方法。
(項目89)
上記被験体において、上記再処置の後のX線検査の時点において臨床上の改善が認められない、項目84に記載の方法。
(項目90)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目89に記載の方法。
(項目91)
第2の薬物が、有効量で投与され、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目67に記載の方法。
(項目92)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目91に記載の方法。
(項目93)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目91に記載の方法。
(項目94)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目67に記載の方法。
(項目96)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目67に記載の方法。
(項目97)
上記CD20抗体が、静脈内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目98)
上記CD20抗体が、皮下に投与される、項目67に記載の方法。
(項目99)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約52週間後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目100)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目99に記載の方法。
(項目101)
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、有効量の該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約52週間後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目102)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目101に記載の製品。
(項目103)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目102に記載の製品。
(項目104)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、ここで、(a)該被験体は、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示しており;(b)該被験体は、CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールを受けており、そして(c)該処置は、CD20抗体による処置の少なくとも1回のさらなるクールを施すことを含む、方法。
(項目105)
上記被験体が、抗CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールに対して応答した、項目104に記載の方法。
(項目106)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目104に記載の方法。
(項目107)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目106に記載の方法。
(項目108)
上記抗体が、リツキシマブである、項目104に記載の方法。
(項目109)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目110)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目111)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目112)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(I.定義)
「B細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、それらとしては、ナイーブB細胞、記憶B細胞またはエフェクターB細胞(形質細胞)が挙げられる。本明細書中においてB細胞は、正常なB細胞または非悪性のB細胞である。
1つの好ましいヒト化2H7は、2H7.v16可変軽鎖ドメイン配列:
および2H7.v16可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
および配列番号14の重鎖アミノ酸配列または:
を含み得る。
および2H7.v511可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
および配列番号31の重鎖アミノ酸配列または:
を含み得る。
および配列番号15の重鎖アミノ酸配列または:
を含み得る。
ヒトBAFF配列(配列番号16):
マウスBAFF配列(配列番号17):
ならびに天然のBAFFの生物学的活性を有するそのホモログおよびフラグメントおよび改変体に対して与えられた名称である。BAFFの生物学的活性は、B細胞生存の促進、B細胞成熟の促進およびBR3への結合からなる群から選択され得る。BAFFの改変体は、BAFFポリペプチドの天然配列に対して、好ましくは、少なくとも80%またはそれに続く100%までの任意の整数のアミノ酸配列同一性を有し、それには、より好ましくは、少なくとも90%およびなおもより好ましくは、少なくとも95%のアミノ酸配列同一性が含まれる。
X1−C−X3−D−X5−L−V−X8−X9−W−V−P−C−X14−X15−L−X17(式II)(配列番号25)
ここで、X1、X3、X5、X8、X9、X14、X15およびX17は、システイン以外の任意のアミノ酸であり;上記ポリペプチドは式IIの最もN末端のシステインCに対するN末端の7アミノ酸残基内および最もC末端のシステインCに対するC末端にシステインを含有しない。
ヒトBR3配列(配列番号26):
本発明のBR3ポリペプチドは、ヒト組織タイプなどの種々の起源または別の起源から単離され得るか、または組換え法および/もしくは合成法によって調製され得る。用語BR3には、WO2002/24909およびWO2003/14294に記載されているBR3ポリペプチドが含まれる。
(II.治療)
1つの局面において、本発明は、患者などの被験体において関節損傷を処置する方法を提供し、その方法は、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニスト、好ましくは、抗体(より好ましくは、CD20抗体)を被験体に投与する工程、および、その被験体が、処置に対して関節損傷の減少を示したか否かをX線によって評価する工程を含む。
本発明の方法および製品は、B細胞表面マーカーに結合する抗体、特にCD20に結合する抗体を使用するか、または組み込んでいる。従って、そのような抗体を作製するための方法を、ここで説明していく。
(i)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原およびアジュバントの複数回の皮下(s.c.)または腹腔内(i.p.)注射によって動物において惹起される。関連する抗原を、免疫しようとする種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター)に、二官能性の薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介した結合体化)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は、異なるアルキル基である)を用いて結合体化することが有用であり得る。
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団(すなわち、その個別の抗体が同一である集団であり、そして/または同じエピトープと結合する(モノクローナル抗体の作製中に生じ得る改変体(そのような改変体は、一般に微量存在する)を除く)集団)から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体またはポリクローナル抗体の混合物ではない抗体の特性のことを示す。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で報告されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源由来の抗体に導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、代表的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的には、超可変領域配列をヒト抗体の対応配列に置換することによる、Winterおよび共同研究者の方法(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))に従って行なわれ得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、ここで、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ない分が、非ヒト種由来の対応配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、代表的には、いくつかの超可変領域残基および可能性のあるいくつかのFR残基が、げっ歯類抗体における類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化の代替として、ヒト抗体を作製してもよい。例えば、免疫の際に、内因性の免疫グロブリン産生が行われない状況下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在可能である。例えば、キメラマウスおよび生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモの欠失により、内因性の抗体産生が完全に阻害されることが報告されている。そのような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの移入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体が産生されることになる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);および米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号を参照のこと。
抗体フラグメントを作製するための様々な技術が開発されてきた。従来は、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク分解性消化から得られていた(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science,229:81(1985)を参照のこと)。しかしながら、現在、これらのフラグメントは、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、抗体フラグメントは、上に記述された抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合することにより、F(ab’)2フラグメントが形成され得る(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチによれば、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントを作製するための他の技術は、当業者に明らかであろう。他の実施形態において、好ましい抗体は、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照のこと。抗体フラグメントはまた、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような、例えば「鎖状抗体」であり得る。そのような鎖状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。代表的な二重特異性抗体は、CD20抗原の2つの異なるエピトープに結合し得るものである。他のそのような抗体は、CD20に結合し得、第2のB細胞表面マーカーにさらに結合し得る。あるいは、抗CD20結合腕は、細胞防御メカニズムをB細胞に集中させるために、白血球上のトリガー分子(例えば、T細胞レセプター分子(例えば、CD2またはCD3)またはIgGに対するFcレセプター(FcγR)(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)))に結合する腕と組み合わせられ得る。二重特異性抗体を使用することにより、ある特定の薬剤をB細胞に局在化させ得る。これらの抗体は、CD20結合腕および上記薬剤(例えば、メトトレキサート)と結合する腕を有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
(IV.抗体の結合体および他の改変)
抗体の改変が、本明細書中において企図される。従って、1つの実施形態において、例えば、半減期もしくは安定性を増大するためかまたは別途抗体の薬物動態を改善するために、抗体を別の分子に結合体化してもよい。例えば、抗体は、種々の非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレンまたはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体の1つに連結され得る。1つ以上のPEG分子に連結された、Fab’などの抗体フラグメントは、本発明の特に好ましい実施形態である。
抗体の生物学的特性における置換性の改変は、(a)置換の範囲におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートまたはへリックスの立体配座、(b)標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または(c)側鎖の容積、の維持に対する効果が著しく異なる置換を選択することによって達成される。アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従って分類され得る(A.L.Lehninger,Biochemistry,second ed.,pp.73−75,Worth Publishers,New York(1975)):
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非電荷極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいて以下の群に分類され得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明に従って使用される抗体の治療的な処方物は、所望の程度の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥された処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、それらとしては、緩衝液(例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸);アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン);ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン);グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;糖(例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール);ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG))が挙げられる。
本発明の別の実施形態において、上に記載された関節損傷の処置に有用な材料を含む製品が、提供される。本発明は、特に、(a)アンタゴニスト(例えば、B細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)を含む容器(好ましくは、その容器は、抗体および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を容器内に含んでいる);および(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書、を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、アンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の量は、被験体の処置の成功を示唆する関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
これは、Randomised Evaluation oF Long−term Efficacy of Rituximab in RA(REFLEX)と呼ばれる多施設共同無作為化二重盲検並行群第III相臨床試験である。研究デザインは、図1に示す。
・1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を示す、活性な関節リウマチを有する517人の患者においてメトトレキサート(MTX)と組み合わせて使用するときのリツキシマブの有効性および安全性を判断すること
・この患者集団におけるリツキシマブの薬物動態および薬力学(例えば、B細胞枯渇の持続時間ならびに免疫グロブリンおよびリウマチ因子に対する効果の程度)を調査することであった。
・主要エンドポイント
・第24週においてACR20反応を示す患者の割合
・副次エンドポイント
・第24週においてACR50およびACR70反応を示す患者の割合
・ベースラインから第24週までのDAS28の変化
・第24週におけるEULAR反応
・ベースラインからのACRコアセットの変化
・ベースラインからのSF−36の変化
・第56週におけるGenant改変SharpX線総合の変化
・第24週におけるGenant改変SharpX線スコアの変化(診査);
・糜爛スコアおよび関節腔狭小化スコアの変化
であった。
・毒性または不適当な有効性の理由で、エタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリムマブを用いた、以前または現在の処置に対して不適当な応答を示していること
・25mgを1週間に2回、3ヶ月以上にわたるエタネルセプト
・少なくとも4回の3mg/kg以上の点滴のインフリキシマブ
・3ヶ月間以上にわたる隔週での40mgのアダリムマブ
・スクリーニング前の最も近い4週間、固定用量で10−25mg/週の用量(経口(p.o.)または非経口)で少なくとも12週間にわたってMTXを投与されていなければならない
・無作為化の少なくとも4週間)インフリキシマブ、レフルノミドおよびアダリムマブについては8週間)前に他のすべてのDMARD/生物学的応答変更因子を休薬すること
・10mg/日以下のプレドニゾン等価物
・8個以上の腫脹関節数(SJC)(66関節数)および8個以上の圧痛のある関節数(TJC)(68関節数)
・CRP≧1.5mg/dL(15mg/L)またはESR≧28mm/hのいずれか
・関節リウマチに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線の証拠
であった。
・A群:
・第1日目および第15日目における1000mgのリツキシマブの2回のi.v.点滴
・B群
・第1日目および第15日目におけるプラセボi.v.点滴
・両方の群
・各リツキシマブ/プラセボ点滴の前の100mgのi.v.メチルプレドニゾロン
・第2〜7日目における60mg/dおよび第8〜14日目における30mg/dのプレドニゾン
(6ヶ月後の結果:)
・ITT
・無作為化
・点滴一部を投与
・無作為化されるとき解析
・プロトコル準拠
・上記のとおりであるが、プロトコルを遵守する
・安全性
・無作為化
・点滴の一部を投与
・投与されるとき解析
患者の人口統計学的項目:
患者のベースライン時の疾患特徴
患者の傾向
本研究の有効性の結果は、図1〜12に示されている。
・リツキシマブは、プラセボに対してACR20反応の比率の著しい増加に関連した(主要エンドポイント)
・副次エンドポイントおよび診査エンドポイントのすべて(DAS、EULAR、ACRコアセット)は、主要解析を支持した
・X線結果により、治療群は、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant総合スコアが低いこと(図13)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant糜爛スコアが低いこと(図14)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−GenantJSNスコアが低いこと(図15)、プラセボ群に対して処置の第24週において糜爛スコアが変化していない患者の割合が非常に多いこと(図16)が示され、そして図17にプラセボ群および治療群についての第24週におけるX線のエンドポイントの要約が示される
・リツキシマブは、概して十分に許容された
・点滴に関する事象
・プラセボと同等のすべての感染症の比率
・重篤な感染症の比率/発生率のわずかな増加
・免疫グロブリンに対して著しい影響がない
・低HACA
(第56週の結果:)
*第56週において入手可能なX線データを有する患者
図41は、第III相REFLEX臨床試験の処置群およびプラセボ群から選択される患者のサブグループの進行中の処置を含む、REFLEX臨床試験の第56週における患者の傾向をさらに例示している。
RAにおいて評価する重要な結果としては、構造的な関節損傷の進行の阻害および身体機能の改善が挙げられる。これらに対する初期の影響は、長期間にわたって非常に有効であるので、この結果は、最近RAと診断された患者にとって特に重要である。Genoveseら、Arthritis Rheum.46:1443−1450(2002)。それゆえ、初期RA患者の集団は、これらの重要な結果について研究するための適切な集団であり得る。
1.構造的な関節損傷において進行を予防する際のリツキシマブの有効性を判定することおよび活性なRAを有する患者においてMTXを用いて処置を開始するリツキシマブの安全性を評価すること
2.患者の身体機能ならびにRAの徴候および症状を改善する際のリツキシマブの有効性を評価すること
3.標的RA患者集団におけるリツキシマブの薬物動態(PK)およびPKパラメータに対する共変量の影響を集団解析アプローチによって検討すること
4.リツキシマブのさらなるクールの長期間の有効性および安全性を探索すること。
(第1クール−研究デザイン:)
A群:リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
B群:リツキシマブ1000mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群:リツキシマブのプラセボのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群患者の場合、第104週から、リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTXのクールによる再処置は、適格な患者に対して利用可能である。
(第2クール)
リツキシマブ+MTXまたはプラセボ+MTXの第2クールは、以下のことが達成されるときに可能な限りすぐに投与される:
1.研究中の薬剤の最後のクールの第1の点滴から最低24週間が経過した場合
2.DAS28−ESR>2.6の場合
3.最も近い時点での血液サンプル解析において、好中球の絶対数(1.5×103μL以上)、IgG(5.0mg/mL以上)およびIgM(0.40mg/mL以上)についての適格性基準が満たされた場合。
1.著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)
2.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)
3.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要かまたは点滴の4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくは点滴の前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
第24週においてリツキシマブ/プラセボの第2クールに対する基準を満たさない患者は、その後4〜8週間ごとに続けられ、そして、上記基準に基づいて適格になった時点で第2クールを投与されることになる。
(さらなるクール:)
第48週から、患者は、リツキシマブ/プラセボの第3クールを投与されるのに適格になり得る。第3クールおよびそれを超えるクールは、第2クールについての上記基準を満たしており、かつ、研究者が、リツキシマブの第1クールまたは第2クールの後に関連の臨床反応が存在するとみなした患者にのみ行われ得る。臨床反応を示さなかった患者は、安全性の追跡調査(SFU)を中止するべきである。
この研究についての標的集団は、初期の活性なRAを有し、MTX未処置の患者である。
研究に参加するのに適格な患者は、以下の基準を満たさなければならない:
1.書面によるインフォームドコンセントを受け、本研究のプロトコルの要求に応じることができ、また、それに応じる意思があること。
2.RAの分類のための1987年改訂版ACR基準に従って少なくとも8週間の間かつ4年以下の間、RAと診断された患者であること。
3.MTXによる処置がなされておらず、かつ、その処置の候補であると考えられる患者であること。
4.スクリーニング時およびベースラインにおいて、腫脹関節数(SJC)が少なくとも8個(66関節数)であり、圧痛のある関節数(TJC)が、少なくとも8個(68関節数)であること。
5.スクリーニング時に、CRPが少なくとも1.2mg/dL(12mg/L)であること。
6.年齢が、18〜80歳であること。
7.ベースラインの前の少なくとも4週間安定している場合、少なくとも10mg/日の糖質コルチコイドであるプレドニゾロンまたは等価物が、許容されること。
8.ベースラインの前の少なくとも2週間安定している場合、NSAIDの使用が許容されること。
9.生殖能を有する患者(男性および女性)の場合、研究に参加している間を通して、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、パッチ、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用すること。
10.経口フォレートを投与される意思がなければならない。
11.RF陰性患者の場合のみ、RAに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠があること。
12.外来に基づく処置を受けることになる患者であるか、または現在そうである患者であること。
RAに関連した除外
1.RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群が挙げられるがこれらに限定されない)。RAに対して続発性のシェーグレン症候群または続発性の限定された皮膚血管炎は、許容される。
2.ACR Classification of Functional Status in RAによって定義されるような機能性クラスIV。
3.RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症、ライム病が挙げられるがこれらに限定されない)または他の全身性自己免疫障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害、混合結合組織病または任意の重複症候群が挙げられるがこれらに限定されない)の病歴または現在そうである場合
4.16歳未満で若年性特発性関節炎(JIA)もしくは若年性RA(JRA)および/またはRAと診断されていた場合。
5.ベースラインの前の12週間以内に行われたか、または本研究中に計画される、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
6.末梢静脈アクセスがないこと。
7.妊娠または授乳。
8.著しいかつ/もしくは制御されない心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
9.著しい合併症の証拠(例えば、研究者の見解で、患者の参加を妨げる、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害が挙げられるがこれらに限定されない)。
10.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)。
11.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、ベースラインの4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくはベースラインの前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
12.ベースラインの前の52週間以内に深層の空間(deep space)の感染/組織の感染(例えば、筋膜炎、膿瘍、骨髄炎)の病歴。
13.重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングの場合、胸部X線検査が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
14.癌(固形腫瘍、血液悪性腫瘍および上皮内癌(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
15.有効性評価のいずれか、特に、関節疼痛および腫脹に影響を及ぼし得る、任意の神経性(先天性または後天性)の血管性障害または全身性障害(例えば、パーキンソン病、脳性麻痺、糖尿病性ニューロパシー)。
16.現在活性なアルコール乱用もしくは薬物乱用またはベースラインの前の24週間以内のアルコール乱用もしくは薬物乱用の病歴。
17.生物剤に対する重篤なアレルギー性反応もしくはアナフィラキシー反応またはリツキシマブの任意の成分もしくはマウスタンパク質に対する既知の過敏症の病歴。
18.RAに対する任意の承認された生物剤または治験中の生物剤による前処置。
19.抗アルファ4インテグリン抗体または共刺激変更因子による前処置。
20.MTX以外の任意の生物剤またはDMARDによる同時処置。処置は、以下を除いてベースラインの14日前に中断しなければならない:アザチオプリンについては少なくとも28日前;レフルノミドについては少なくとも8週間前(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後または活性炭洗浄後の14日以上)。
21.治験薬(例えば、CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび抗CD20)を含む任意の細胞枯渇治療による前処置。
22.ベースラインの28日以内または治験薬の5半減期以内(いずれか長いほう)の任意の治験薬による処置。
23.ベースラインの前の28日以内の生ワクチン/弱毒化ワクチンの接種(リツキシマブ/プラセボを投与する前に、患者の予防接種の記録および免疫の必要性を慎重に検討すべきであることが推奨される)。
24.ベースラインの前の4週間以内の関節内または非経口の糖質コルチコイド。
25.i.v.糖質コルチコイドに対する不寛容性または禁忌。
26.1回目のリツキシマブ点滴の前に測定したとき、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が陽性である場合。
27.B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎コア抗体(HBsAb)またはC型肝炎血清学に対する検査が陽性である場合。
28.ヘモグロビンが、8.0g/dL未満である場合。
29.血清IgGおよび/またはIgMの濃度が、それぞれ5.0mg/mL未満および0.40mg/mL未満である場合。
30.好中球絶対数(ANC)が、1.5×103/μL未満である場合。
31.ASTまたはALTが、正常範囲の上限の2.5倍を超える場合。
1.第24および104週における改変Sharp総合スコアの変化
2.第52週における改変Sharp糜爛スコアの変化
3.第52週における改変関節腔狭小化スコアの変化
4.第52週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合(0以下の改変Sharp総合スコアの変化と定義される)。さらに、第24および104週におけるX線撮影によって判断される進行がない患者の割合を解析する。
1.改変Sharpスコアの変化が、経時的に現われること。
2.第24、52および104週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合が、以下のサブカテゴリーにおいてさらに現われること
a.スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
b.スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
c.新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価は、以下のとおりに行われる:各手の後側−前側(PA)および各肢の前側−後側(AP)の別々のX線写真を、評価のスケジュールのとおり撮影する。スクリーニングのための来院時に、X線写真の可読性および質(手、手首および肢のX線検査の手順マニュアルに見られるような)を、患者が施設を去る前に確認しなければならない。スクリーニングのための来院時のRF陰性患者のX線写真は、中央の判断施設によって、RAに起因し得る明らかな糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠について調べられる。すべてのX線写真は、Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983)による改変のようなSharpに従った方法を用いて評価される。主要な評価は、第52週における改変Sharp総合スコアのスクリーニング時からの変化である。改変Sharp総合スコアは、手と肢の両方の糜爛スコアと関節腔狭小化スコアとを併せたものである。糜爛総合スコアの最大値は、手の場合は100、肢の場合は42であり、関節腔狭小化についての最大スコアは、手の場合は100、肢の場合は48である。達成可能な改変Sharp総合スコアの最大値は、290である。第52週におけるスコアの変化は、
変化=第52週におけるスコア−スクリーニングスコア
として計算される。
H0:μ1=μ2=μ3(すなわち、治療群のいずれにおいても改変Sharp総合スコアの変化の差のいかなる証拠もない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合に、その3つの治療群は、差があると考えられ、そして、代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくないか、またはμ1は、μ3と等しくないか、または、μ2は、μ3と等しくない(すなわち、対での処置比較の少なくとも1つにおいて改変Sharp総合スコアの変化において差がある)
が採択される。
H0:μ1=μ2(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きいという証拠がない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合、リツキシマブ処置群の各々は、プラセボよりも優れていると考えられ、そして代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくない(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きい)
が採択される。
第52週のX線データが欠損している場合、第24週のX線データを使用して、その患者の第52週の結果を直線的に外挿する。第52週の前に本研究から早めに脱落する患者は、X線データの第52週の解析の一部として含める。スクリーニング後のX線データを有しない任意の患者は、改変ITT集団から除外し、ゆえに主要エンドポイント解析からも除外する。
・スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
・スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
・新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価のための関節の詳細および評価尺度(Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983))は、以下の通りである:
(評価尺度:)
1.関節腔狭小化(JSN)
グレード0−正常
グレード0.5−わずかなJSNまたは不確かな所見。
グレード1.0−軽度のJSN(限局的または少数)。
グレード1.5−軽度から中等度のJSN。
グレード2.0−中等度のJSN。
グレード2.5−中等度から重篤なJSN。
グレード3.0−重篤なJSN。
グレード3.5−強直症に近い重篤なJSN。
グレード4.0−明確な強直症。
2.糜爛(皮質表面の離散性の障害)
グレード0−正常
グレード0.5−皮質の連続性のわずかな喪失または骨糜爛の不確かな所見。
グレード1.0−軽度。通常、関節面の25%未満が関与する露出した領域における片方または両方の関節の骨の明確であるが小さい糜爛。
グレード1.5−軽度から中等度。片方または両方の関節の骨の関節面の25%未満が関与する小さい糜爛から中等度の糜爛。
グレード2.0−中等度。両方の関節の骨の関節面の26〜50%が関与する中等度から大きな糜爛。
グレード2.5−中等度から重篤。関節面の51〜75%の糜爛。
グレード3.0−重篤。関節面の76〜90%の糜爛。
グレード3.5−非常に重篤。関節面の100%の糜爛(関節面の完全な破壊)。
(関節の評価:)
1.手における関節腔狭小化(片手あたり13関節)
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
a.すべての中足指節(MTP)関節。
それらのスコアを別々に合計する(糜爛について、6×3.5最大値/関節×2=42およびJSNについて、6×4最大値/関節×2=48。両方のスコアを加えることによって、0〜90の尺度の総合スコアが得られる)。
この実施例では、バックグラウンドメトトレキサートを投与されているRAを有する被験体においてリツキシマブを用いた再処置の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相研究について記載する。
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体においてリツキシマブによる再処置の安全性を評価すること。
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブの安全性を評価すること。
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてACR50およびACR70反応を有し、再処置された被験体の割合。
・再処置される被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるDAS28−ESRの変化。
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてEuropean League Against Rheumatism(EULAR)反応(良好または中等度)を達成する、再処置された被験体の割合。
・再処置された被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるACRコアセット(SJC、TJC、健康評価質問票(Health Assessment Questionnaire)[HAQ]、患者および医師による全般的な評価、患者の疼痛評価、C反応性タンパク質[CRP]ならびにESR)の変化。
・再処置された被験体における第48週におけるACR−N。
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのSF−36サブスケールおよび略式のスコアの変化
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy−Fatigue(FACIT−F)評価の変化。
・すべての被験体における第48週のACR20、ACR50およびACR70反応の割合。
・ベースラインと比較して、第72週においてACR20、ACR50およびACR70反応を達成するすべての被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
である。
・インフォームドコンセントの形式に署名していること。
・本研究のプロトコルの要求に応じる能力があり、応じる意思があること。
・年齢が18〜80歳であること。
・RAの分類のための1987年改訂版ACR基準(Hochbergら、Arthritis Rheum 35:498−502(1992))に従って少なくとも6ヶ月間、RAと診断されていること:
(クラスI)
ハンディキャップなしにすべての通常の責務を行うことができる完全な機能的能力
(クラスII)
不便なハンディキャップがあるか、または1つ以上の関節の可動性が制限されているが、正常な活動を行うのに適当な機能的能力
(クラスIII)
通常の活動またはセルフケアがいくつかだけしか行えないかまたは全く行えない機能的能力
(クラスIV)
大部分または完全に無能力になった被験体、寝たきりであるかまたは車椅子に制限されており、ほとんどまたは全くセルフケアができない被験体。
・外来でRAに対する処置を受ける
・以下のとおり、スクリーニング時に中等度から重篤な活性なRA活性を示す:
TJC≧8(68関節数)および
SJC≧8(66関節数)および
0.6mg/dLという異常なCRPまたは28mm/時というESR。
不適当な有効性は、3ヶ月以上にわたる1週間に2回の25mgまたは1週間あたり50mgの用量でのエタネルセプトによる処置、3mg/kg以上のインフリキシマブの少なくとも4回の点滴または3ヶ月以上にわたって隔週での40mgのアダリムマブの処置からなる。
・第1日目より前の12週間以上にわたって、固定用量で4週間以上10〜25mg/週でのMTXの使用。
・経口葉酸を投与される意思を有する。
・バックグラウンドコルチコステロイド(10mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物)が投与される場合、コルチコステロイドの使用は、第1日目の前の4週間、固定用量でなければならない。
・用量が、第1日目の前の2週間以上固定される場合、1つのNSAIDの使用が認められる。
・生殖能を有する男性および女性の場合、第1日目の前の30日以上にわたって、そして本研究の期間または被験体の末梢CD19+B細胞が枯渇されている期間のうちのいずれか長いほうの間にわたって、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用する意思を有する。
a.全般的
・RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群)。
・RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症またはライム病)または他の全身性リウマチ性障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害または重複症候群)の病歴またはそれらを現在有していること。
・ACR Classification of Functional Status in Rheumatoid Arthritis)によって定義されているような機能的クラスIV
・第1日目の前の12週間以内に行われたか、または第1日目の後の48週間以内に計画された、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
・ヒト化モノクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体の任意の成分に対する既知の過敏症。
・第1日目の前の4週間以内に生ワクチンを接種されたこと。
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠。
・既知の活性な細菌、ウイルス、真菌、放線菌もしくは他の感染症(結核または非定型抗酸菌症(爪床の真菌感染は除く)を含む)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、第1日目の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは第1日目の2週間以内に経口抗生物質による処置が必要な任意の感染の主要なエピソード。
・重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングについては、胸部X線検査は、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
・原発性または続発性の免疫不全(HIV感染を含む)の病歴または現在活性なもの
・癌(固形腫瘍および血液悪性腫瘍(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
・著しい血球減少症または他の骨髄障害の病歴。
・第1日目の前の24週間以内のアルコール乱用、薬物乱用または化学物質乱用の病歴。・妊娠または授乳。
・疼痛評価を干渉し得るニューロパシーおよび神経血管障害。
・不良な末梢静脈アクセス。
・経口またはIVによるコルチコステロイドに対する不寛容性または禁忌。
b.研究室検査値(Laboratory)の除外規準
・ヘモグロビン<8.0g/dL
・好中球絶対数<1.5×103/μL
・IgM<0.40mg/mL
・IgG<5.0mg/mL
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2.5×正常範囲の上限
・B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体の血清学が陽性であること
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、スクリーニング時の血清妊娠テストが陽性であること
・除外される前投薬または併用薬剤
・MTX以外の任意のDMARDを現在使用していること
・任意の生物剤との同時処置
処置は、以下:レフルノミドの場合、8週間以上(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後の14日以上)、インフリキシマブの場合、8週間以上およびアダリムマブの場合、8週間以上、を除いて、第1日目の前の少なくとも4週間、中断されなければならない
・第1日目の前の4週間または治験薬の5半減期(いずれか長いほう)以内の任意の治験薬による処置。
・リツキシマブまたは他の細胞枯渇治療(CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび他の抗CD20薬剤を含む)による任意の前処置。
・抗α4インテグリン薬剤(ナタリズマブを含む)による前処置
・スクリーニングの6ヶ月以内の、IVによるγグロブリンまたはProsorba(登録商標)Columnによる前処置
被験体が包含基準および除外規準のすべてを満たす、すべてのスクリーニングの評価および検証が完了したら、施設職員は、音声応答装置(interactive voice response system;ivrs)に連絡して、被験体番号を得て、治験薬の在庫管理についての被験体登録を確認する。すべての登録被験体は、処置の最初のクールとしてリツキシマブを投与される。
再処置の間、処置群の割り当ては、施設職員およびGenentechに対して盲検である。再処置の間に観察された有効性または研究室検査値の変化の理由で、非盲検となる可能性を防ぐために、2人の査定者によるアプローチを用いることにより、有効性および安全性を評価する。
・DAS28−ESR≧2.6
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、尿妊娠テストが陰性であること
を満たす被験体が、治験薬(リツキシマブまたはプラセボ)による再処置を受けるのに適格である。
・ヘモグロビン>8.0g/dL
・好中球絶対数>1.5μ103/μL
・IgM>0.40mg/mL
・IgG>5.0mg/mL
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)がない
・原発性または続発性の免疫不全(既知のHIV感染の病歴を含む)がない
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠がない
・任意の種類(爪床の真菌感染は除く)の活性な感染症、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、点滴の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは点滴の2週間以内に経口抗生物質の完了が必要な任意の感染の主要なエピソードがない。
側頭下顎の関節
胸鎖の関節
肩鎖の関節
肩a
肘*
手首*
指Iにおける指節間関節a
指2〜5における遠位指節間関節
指2〜5における近位指節間関節a
指1〜5における中手指節関節a
臀部(圧痛のみ)
膝a
足首
中足骨
足指1〜5における指節間関節
足指1〜5における中手指節関節
a疾患活性スコア(DAS)28を計算するために使用される28の関節を含む。
・手術:本研究の前または最中の任意の時点において置換または融合された任意の関節は、本研究の期間の間、評価不可能(NE)と記述されるべきである。
・関節内注射:コルチコステロイドの関節内注射を受けた任意の関節は、その後の12週間はNDと記述されるべきである。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・関節穿刺:滑液吸引が行われた任意の関節は、その後の予定来院時には評価せず、NDと類別される。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・血液学/CBC:ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球(RBC)、差を含む白血球細胞(WBC)および血小板数。
・血清学:B型肝炎表面抗原(HBsAg)およびC型肝炎ウイルス(HCV)抗体。
・血清化学:AST/SGOT、ALT/SGPT、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、血中尿素窒素(BUN)、尿酸、クレアチニン、ランダムグルコース(random glucose)、カリウム、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよび亜リン酸。
・尿検査:血液、タンパク質およびグルコース(異常な場合および適用可能な場合、鏡検)。
・妊娠テスト:妊娠能力のあるすべての女性(卵管結紮を行った女性を含む)は、スクリーニング時に血清妊娠テストを受ける。さらに、定期的な尿妊娠テストが、他のすべての来院時に行われる。尿妊娠テストが陽性である場合、血清妊娠テストによってさらに確認しなければならない。
・血清C3およびC4補体レベル。
・免疫学的評価:定量的免疫グロブリン(総Ig、IgG、IgAおよびIgM)、RF(全体およびアイソタイプ濃度)および抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)抗体(IgG)。
・広範な蛍光標示式細胞分取器(FACS)解析:評価される細胞集団としては、単球(CD14およびCD16);NK細胞(CD56);T細胞サブセット(CD3、CD4、CD8、CD45ROおよびCD45RA);およびB細胞サブセット(CD19、CD27、CD38およびIgD)が挙げられる。活性化マーカーもまた、評価され得る(CD25、CD69、CD40LおよびCD80)。
・B細胞FACS解析:絶対的なB細胞(CD19)のみ。
・HACA反応についての解析は、すべての登録被験体に対してELISAを用いて行われる。
・薬物動態学的アッセイ:血清サンプルは、SOAに示されている来院時に薬物動態学的
アッセイのために採取され、また、同じ時点でHACAとしても採取される。血清リツキシマブ濃度は、HACA結果を正確に解釈するために必要である。
・任意の生物学的マーカーサンプル:
別々に同意する被験体の場合、任意の研究サンプル(全血、血清)が、診査生物学的マーカー評価のために本研究のクール中に回収される。PAXgeneTMRNAチューブを用いて回収された全血サンプルは、遺伝子発現プロファイリングのために使用される。RAまたはリツキシマブについてのマーカーの血清サンプル評価としては、サイトカイン/ケモカインの測定値ならびに骨および軟骨代謝のマーカーの定量が挙げられ得るが、これらに限定されない。すべてのサンプルが、最適なデータ比較のために同じ時点において回収される。
(a.スクリーニングのための来院(第56日目))
・書面によるインフォームドコンセント。
・包含規準および除外規準の再調査。
・IVRSに連絡し、被験体スクリーニング番号の割り当てを入手する。
・人口統計学的データ(例えば、性別、年齢、人種/民族)
・すべての病歴(予防接種歴を含む)
・スクリーニング前の12週間以内に投与された併用薬剤(ワクチン、すべてDMARDの前投薬および生物剤の前投薬を含む)
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・すべての理学的検査(身長および体重の測定を含む)
・関節の評価
・12の誘導ECG
・胸部X線
胸部X線が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていて、臨床上の著しい異常が示されていなかった場合、胸部X線は、スクリーニング時には必要ない。
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
B型肝炎表面抗原およびC型肝炎抗体
妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する、血清妊娠テスト
血清化学
尿検査
CRP
IgGおよびIgM
総RF
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
処置期間中のすべての評価は、各来院について特定の時間枠内に行われるべきである。リツキシマブが投与された日に予定された評価および手順は、別途示されない限り、リツキシマブ点滴の前に行われるべきである。この研究の場合、第1日目は、最初のリツキシマブ点滴の日である。その第1日目の来院は、その後の来院(例えば、第15日目の来院)が遅れずに来院できる日に行われるべきである。被験体が報告する評価は、他の臨床上の評価の前に行われるべきである。再処置に適格である被験体の場合、被験体が再処置についての適格性基準を満たす時の来院は、認定来院とみなされる。
(a.第1日目)
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・包含規準および除外規準の再調査
・被験体登録番号および治験薬の目録についてIVRSに連絡
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.第15日目(±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(リツキシマブの点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
c.第4、12および20週(それぞれ、第28、84および140日目;±3日)
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F(第12週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(第12週のみ)
CD19B細胞(第4週および第20週のみ)
CRP
C3、C4(第4週のみ)
薬物動態学的サンプル
免疫グロブリン
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)(第12週のみ)
・有害事象
・併用薬剤
(d.第24週(第168日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する
その計算されたDAS28−ESRおよび前回の来院時の研究室検査値の結果に基づいて、再処置に対する被験体の適格性を評価する
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(e.第28週(第196日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CD19B細胞
CRP
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(f.第32、40および44週(それぞれ、第224、280および308日目;±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F(第32週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合(第32および40週のみ)は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(被験体が再処置されていない場合のみ行う;第44週のみ)
CD19B細胞
免疫グロブリン
CRP
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(g.第48週(第336日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(h.第60週(第420日目±7日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(i.第72週(第504日目±7日))
末梢B細胞(CD19+)数が今回の来院の完了時に回復しなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
第24〜40週の間に再処置に対して適格である被験体は、治験薬の追加クールを投与されるために無作為化される。被験体は、認定来院の間に行われていなかった評価をすべて再処置の第1日目に完了しているべきである。認定来院時から行われる評価は、再度行う必要はない。
(a.再処置の第1日目(R1))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・IVRSを通じた無作為化および治験薬の割り当て
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
CRP
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.再処置の第15日目(R15;±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
何らかの理由により早期に処置期間から脱落する被験体は、早期の処置脱落来院のために再度来院するよう(脱落から14日後までに)、次いで、脱落来院から4週間目に再度来院するよう、そして、被験体が脱落した時点から少なくとも48週間にわたって12週間ごとに来院するよう、要請される。以下の評価が、早期の処置脱落来院時に行われる:・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CRP
CD19B細胞
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
安全性の経過観察(SFU)評価は、早期の脱落の後または以下の被験体に対して規定されるような処置期間が完了した後の、SFU第4、12、24、36および48週に行われる:
・第24〜40週の間に再処置された被験体および処置期間を完了した被験体(すなわち、第72週の来院)
・処置期間から早期に脱落した被験体
以下の評価が、各SFU来院時に行われる:
・第4週まですべての有害事象
・第4週の後は、重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
CD19B細胞
最近のSFU来院時に、末梢B細胞(CD19+)数が回復していなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC(CBC with differentials)、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
・重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
フローサイトメトリー:B細胞(CD19+)数
報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
・同意に関する自発的な撤回
・研究者が判断して、本研究を継続する場合に被験体の安全性を危うくし得る任意の病状・被験体が、継続するという最良の意欲がないとの研究者の判断
本研究中の任意の時点の尿妊娠テストまたは血清妊娠テストで陽性である被験体
早期に脱落する被験体は、交換されない
Genentechは、任意の時点でこの研究を終了する権利を有する。本研究を終了する理由としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:
・この研究または他の研究において有害事象の発生率または重篤度が、被験体に対して生じ得る健康状態への危険を示唆する場合
・被験体の登録数が不十分である場合
・データの記録が不正確または不完全である場合
この研究は、適格な被験体に対する1クールのリツキシマブまたはプラセボによる再処置の有効性を評価するよう、および、MTXを投与されていて、かつ、1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を以前に示していたかまたは現在示している、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブ処置の安全性を評価するようにデザインされている。再処置に対する被験体の適格性は、DAS28−ESR緩解基準(DAS28−ESR≧2.6)に基づく。約555人の被験体が登録される。本研究は、処置(リツキシマブによる処置)の第1クールの間は非盲検であり、再処置クール(治験薬)の間は適格な被験体に対して盲検である。第24〜40週の間に、再処置基準を満たす被験体を、2:1の比でリツキシマブまたはプラセボに無作為化する。
以下の安全性の要約は、安全性解析に含まれる。
・医師による疾患活性の全般的な評価
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・急性期反応物(CRPまたはESR)
CRPは、ACR20の計算に使用される。CRPが欠損しているかまたは行われない場合は、ESRを使用する。
・第48週におけるACR50およびACR70反応を示す被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・ベースラインから第48週までのDAS28−ESRの変化を、分散分析(ANOVA)モデルを用いて評価するが、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACR反応の順序づけられたカテゴリー(ACR70反応者、ACR50〜70反応者、ACR20〜50反応者およびACR20非反応者)を、累積ロジットモデルを用いて解析し、ベースラインRF状態ごとに層別化される。このモデルからのパラメータ推定値は、対応する95%CIおよびp値を用いて、標準誤差、ワルト統計量およびオッズ比を作表することによって検討される。
・第48週におけるEULAR反応比率(良好または中等度)は、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析される。
・ベースラインから第48週までのACRコアセット(SJC、TJC、HAQ、患者および医師による全般的な評価、疼痛、CRPならびにESR)の変化を、ANOVAモデルにおいて解析し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACRnおよび第48週におけるACRnのAUCを、分散分析(ANOVA)モデルを使用して評価し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・ベースラインから第48週までのSF−36サブスケールおよび要約スコアの変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される、8つのドメインスコアならびに精神的および肉体的な構成要素スコアについて報告される。さらに、その精神的および肉体的な構成要素スコアは、さらに分類され、解析される。
・ベースラインから第48週までのFACIT−F評価の変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される。
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・AE報告期間の前に存在しなかったRAに関連する徴候または症状をはじめとした、プロトコルが特定するAE報告期間中に現われる、被験体において以前に観察されなかったAE
・プロトコルが課す介入(例えば、バイオプシーなどの侵襲性の手順)の結果として生じる合併症
・該当する場合、薬剤洗浄、無処置導入またはプロトコルが課す他の介入に関連する研究処置の割り当ての前に生じるAE
・プロトコルが特定するAE報告期間中に、重篤度または頻度が悪化しているか、または特性が変化していると研究者によって判定される基礎病状(研究中の状態以外)
AEが以下の基準を満たす場合は、そのAEは、SAEと分類されるべきである:
・死をもたらす場合(すなわち、AEが、実際に死を引き起こすか、または死に導く場合)
・生命を危うくする場合(すなわち、研究者の視点で、被験体を即時に死の危険性にさらすAE。それは、より重篤な形態を生じていた、死を引き起こし得るAEを含まない)。・入院を要するかまたは入院を延長させる場合
・持続的または著しい障害/無能をもたらす場合(すなわち、被験体が正常な生活機能を行う能力の実質的な破壊をもたらすAE)
・研究用製品に曝露された母親が出産する新生児/乳児に先天性奇形/出生時欠損をもたらす場合
・医学的判断(例えば、被験体を危険にさらし得るか、または上に列挙された結果の1つを予防するために医学的/外科的介入を必要とし得るもの)に基づいて研究者によって著しい医学的事象が考えられる場合
重大という基準のいずれも満たさないすべてのAEは、重大でないAEとみなされるべきである。
注意:重篤度に関わらず、いくつかの事象もまた、規制的な重篤基準を満たし得る。
SAEの定義を参照のこと。
a観察されたAEまたは報告されるAEが、NCI CTCAEリストに存在しないときは、グレード1、2、3および4の事象についてのこれらの代替の定義を使用する。
・有り
AEの発症と研究用製品の投与との間に妥当と思われる時間的な関係性が存在し、そのAEは、被験体の臨床上の状態、途中で生起した疾病または併用治療によって容易に説明できない;および/またはAEは、研究用製品の反応の既知のパターンの後に起きる;および/またはAEは、研究用製品を中断するかまたは用量を減少すると、軽減するかまたは回復し、また、該当する場合、再負荷するとAEが再度生じる。
AEが、研究用製品以外の病因(例えば、既存の病状、根底にある疾患、途中で生起した疾病または併用薬剤)を有する証拠が存在する;および/または、AEは、研究用製品の投与と妥当と思われる時間的な関係性を有しない(例えば、治験薬の第1の投薬の2日後に診断された癌)。
乾癬性関節炎に起因する関節損傷について患者を処置するということ以外は、実施例2におけるプロトコルに従う。関節リウマチに関しては、同様の結果が観察されることになる(リツキシマブまたはヒト化2H7抗体を用いて)、すなわち、構造的な関節損傷の進行が、ベースラインまたは処置の開始時から少なくとも約1ヶ月、好ましくは、ベースラインから少なくとも24週、より好ましくは、ベースラインから少なくとも52週およびベースラインから104週までのさらなる時点において、CD20抗体の1回目の投薬(例えば、適切に調節され得る投与量に応じてメトトレキサートを併用するかまたは併用せずに)によって予防される、と予想される。
患者が、変形性関節症またはクローン病の結果としての関節損傷を有する場合、リツキシマブまたはヒト化2H7などの別のCD20抗体のいずれを使用するか、および、当業者に公知であるような免疫抑制剤を、用量を調節して使用するか、に関係なく、実施例2の結果は、成功であると予想される。さらに、そのような患者が、最初にCD20抗体で処置され、次いで、最初に処置された約6ヶ月後または約1年後にそのような抗体で再処置されるか、同じ投薬プロトコルおよび実施例2の他のプロトコルを用いて、その患者は、長期間にわたって関節損傷の進行を予防され続けると予想される。
Claims (5)
- リツキシマブによる第1の処置を受けた関節リウマチ被験体の関節損傷の進行を予防するための、リツキシマブを含む組成物であって、
該被験体は、1つ以上の腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示しており、
該第1の処置は、メトトレキサートと併用して、該第1の処置の開始から第1日目および第15日目に、それぞれリツキシマブを1000mg投与することを含み、
該組成物は、該第1の処置後第24週〜40週に、該被験体に、メトトレキサートと併用して、第1日目および第15日目にそれぞれ1000mg投与されるものであることを特徴とする、
組成物。 - 前記関節リウマチが活性な関節リウマチである、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験体が、前記第1の処置後24週〜40週に2.6以上のDAS28−ESRを有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 静脈内投与されるものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の処置の24週後に投与されるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
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