JP2017039775A - 関節損傷を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】新しい処置の選択肢、特に、疾患の病態の様々な局面を標的化し得る選択肢および類似のレベルまたはより良好なレベルの臨床上の利点を提供し得る選択肢を提供する。【解決手段】X線撮影によって判断される、関節損傷の進行を遅延させるのに有効な量で、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニスト(例えば、CD20抗体)を被験体に投与する工程を含む、処置に適格な被験体において関節損傷を処置する方法が提供される。そのような方法に有用な製品がさらに提供される。第1の局面において、本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法に関し、この方法は、その被験体にCD20抗体を投与する工程、および、投与から少なくとも約1ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。【選択図】図5
Description
(発明の分野)
本発明は、関節損傷に罹患している被験体において関節損傷を処置するための方法に関する。
本発明は、関節損傷に罹患している被験体において関節損傷を処置するための方法に関する。
(発明の背景)
(関節の破壊および損傷)
炎症性関節炎は、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群および多発性筋炎をはじめとした多様な自己免疫障害における顕著な臨床症状である。これらの患者のほとんどが、理学的検査時には関節の変形を起こしているが、代表的にはRAおよびPsA患者のみが、画像研究において骨糜爛を表わしている。
(関節の破壊および損傷)
炎症性関節炎は、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群および多発性筋炎をはじめとした多様な自己免疫障害における顕著な臨床症状である。これらの患者のほとんどが、理学的検査時には関節の変形を起こしているが、代表的にはRAおよびPsA患者のみが、画像研究において骨糜爛を表わしている。
RAは、北欧および北アメリカの成人人口の約0.5〜1%および世界の他の地域ではそれよりもわずかに少ない人々に影響を及ぼす慢性炎症性疾患である。Alamonosa and Drosos,Autoimmun.Rev.,4:130−136(2005)。RAは、罹患している関節の滑膜における慢性炎症を特徴とする全身性炎症性疾患であり、慢性疼痛および疲労に起因して最終的には日常の機能の喪失に導くものである。患者の大部分はまた、罹患している関節において軟骨および骨の進行性変質を起こし、最終的には持続性の障害に導き得る。RAの予後は、長期間にわたって悪く、患者の約50%は、診断時から10年以内に著しい機能障害を起こす。Keystone,Rheumatology,44(Suppl.2):ii8−ii12(2005)。平均余命は、平均3〜10年短縮される。Alamanos and Rosos,前出。高力価のリウマチ因子(RF)を有する患者(患者の約80%)が、より攻撃的な疾患を有し(Bukhariら、Arthritis Rheum.46:906−912(2002))、そしてRFを有しない人よりも長期間結果が悪く、死亡率が高くなる。Heliovaaraら、Ann.Rheum.Dis.54:811−814(1995))。
RAなどの慢性炎症性骨疾患の病因は、完全には解明されていない。このような疾患は、破骨細胞性吸収の増大に起因して、罹患している関節周辺の骨減少を伴う。このプロセスは、主に炎症促進性サイトカインの局所的産生の増大に媒介されている。Teitelbaum Science,289:1504−1508(2000);Goldring and Gravallese Arthritis Res.2(1):33−37(2000)。これらのサイトカインは、破骨細胞系統の細胞に対して直接作用し得るか、または、骨芽細胞/ストローマ細胞による、不可欠な破骨細胞分化因子であるNF<B活性化レセプターリガンド(RANKL),Iおよび/またはその可溶性デコイレセプターであるオステオプロテゲリン(OPG)の産生に影響を及ぼすことによって間接的に作用し得る。Hossbauerら、J.Bone Miner.Res.15(1):2−12(2000)。TNF−アルファは、炎症の主なメディエーターであり、いくつかの実験上および臨床上の証拠によって支持される様々な型の骨減少の病因において重要である(Feldmannら、Cell 85(3):307−310(1996)。しかしながら、破骨細胞形成(Douniら、J.Inflamm.47:27−38(1996))、糜爛性関節炎(Campbellら、J.Clin.Invest.107(12):1519−1527(2001))または骨溶解(Childsら、J.Bon.Min.Res.16:338−347(2001))は、TNF−アルファの非存在下で生じ得るので、これらにとってTNF−アルファは必須ではない。
特にRAでは、免疫応答が、滑膜の区画における1つまたはいくつかの抗原提示によって開始/永続化されると考えられており、その結果、関節への急性的な炎症細胞およびリンパ球の流入が生じる。炎症の連続的な波によって、パンヌスと呼ばれる侵襲性および糜爛性の組織の形成がもたらされる。これは、線維芽細胞様滑膜細胞の増殖および炎症促進性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−アルファ)およびインターロイキン−1(IL−1))を産生するマクロファージの増殖を含む。タンパク分解性酵素の局所的放出、様々な炎症性メディエーターおよび破骨細胞活性化は、組織損傷の多くに関与する。関節軟骨の喪失および骨糜爛の形成が生じる。周囲の腱および包は、炎症性プロセスによって影響を受けることになる場合がある。究極的には、関節構造の完全性が損なわれ、障害が生じる。
RAの免疫病原性に対するB細胞の正確な関与は、完全には特徴付けされていない。しかしながら、B細胞が疾患プロセスに関与し得るいくつかの起こり得るメカニズムが存在する。Silverman and Carson,Arthritis Res.Ther.,5 Suppl.4:S1−6(2003)。
歴史的には、B細胞は、主に自己抗体産生細胞の前駆体として働くことによってRAにおける疾患プロセスに関与すると考えられていた。II型コラーゲンおよびプロテオグリカンならびにリウマチ因子に対する抗体をはじめとした多くの自己抗体特異性が、同定されている。大量の抗体の産生によって、免疫複合体の形成および補体カスケードの活性化が導かれる。これは、その後、免疫応答を増幅し、局所的な細胞溶解を招くことがある。RF合成の増大および補体の消耗は、疾患活性と相関がある。RF自体の存在が、RAのより重篤な型および関節外の特徴の存在と関連する。
近年の報告(Janeway and Katz,J.Immunol.,138:1051(1998);Riveraら、Int.Immunol.,13:1583−1593(2001))では、B細胞が、非常に有効な抗原提示細胞(APC)であることが示されている。RF陽性B細胞は、その表面免疫グロブリンが、その中の抗原の存在に関係なく任意の免疫複合体の捕捉を容易に可能にし得るので、特に強力なAPCであり得る。従って、多くの抗原が、T細胞に対する提示に対して処理され得る。さらに、近年、このことが、RF陽性B細胞の自己永続を可能にし得ると提案されている。Edwardsら、Immunology,97:188−196(1999)。
T細胞の活性化では、2つのシグナルが、T細胞に送達される必要がある;1つは、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)抗原の存在下で処理されたペプチドを認識するT細胞レセプター(TCR)を介するものであり、第2のものは、共刺激分子を介するものである。B細胞は、活性化されると、その表面上に共刺激分子を発現し、それによってT細胞活性化およびエフェクター細胞の産生に対する第2のシグナルをもたらし得る。
B細胞は、サイトカインを産生することによってB細胞自身の機能ならびに他の細胞の機能を促進し得る。Harrisら、Nat.Immunol.,1:475−482(2000)。TNF−アルファおよびIL−1、リンフォトキシン−アルファ、IL−6およびIL−10は、B細胞がRA滑膜において産生し得るサイトカインのいくつかである。
T細胞活性化が、RAの病因において重要な要素であると考えられているが、重症複合免疫不全障害(SCID)マウスにおいてヒト滑膜外植片を用いた近年の研究では、関節内でのT細胞の活性化および保持が、B細胞の存在に決定的に依存することが証明された。Takemuraら、J.Immunol.,167:4710−4718(2001)。他のAPCは、T細胞に対して同じ作用を有していないようであったので、上記のことにおけるB細胞の正確な役割は不明である。
関節に対する構造的な損傷は、慢性の滑膜の炎症の重要な結果である。関節リウマチ(RA)を有する患者の60%〜95%が、疾患発症の3〜8年以内に少なくとも1つのX線撮影によって判断される(radiographic)糜爛を生じる(Paulusら、J.Rheumatol.,23:801−805(1996);Hulsmansら、Arthritis Rheum.43:1927−1940(2000))。初期RAでは、X線撮影によって判断される損傷スコアと機能的能力との相関は、小さいが、疾患の8年後には、相関係数は、0.68にまで達することがある(Scottら、Rheumatology,39:122−132(2000))。少なくとも4年間RAに罹患していた60歳未満の1,007人の患者において、Wolfeらは(Arthritis Rheum,43 Suppl.9:S403(2000))、X線撮影によって判断されるLarsenの損傷スコア(Larsenら、Acta Radiol.Diagn.18:481−491(1977))の進行の速度と、社会保障身体障害状態の増加と、家族の収入の減少との間に著しい関連を見出した。
X線撮影によって判断される損傷の予防または遅延は、RA処置の目標の1つである(Edmondsら、Arthritis Rheum.36:336−340(1993))。6または12ヶ月間の制御された臨床試験では、X線撮影によって判断される損傷スコアの進行が、メトトレキサート(MTX)(Sharpら、Arthritis Rheum.43:495−505(2000))、レフルノミド(Sharpら、前出)、スルファサラジン(SSZ)(Sharpら、前出)、プレドニゾロン(Kirwanら、N.Engl.J.Med.,333:142−146(1995);Wassenburgら、Arthritis Rheum,42:Suppl 9:S243(1999))、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(Bresnihanら、Arthritis Rheum,41:2196−2204(1998))またはインフリキシマブ/MTX併用(Lipskyら、N.Eng.J.Med.,343:1594−1604(2000))を投与された群よりもプラセボ群のほうが速かったことおよびエタネルセプトによる処置後の、X線撮影によって判断される進行が、MTXによる処置後の進行よりも速くないこと(Bathonら、N.Engl.J.Med.,343:1586−1593(2000))が証明されている。他の研究では、コルチコステロイド(Joint Committee of the Medical Research Council and Nuffield Foundation,Ann Rheum.Dis.19:331−337(1960);Van Everdingenら、Ann.Intern.Med.,136:1−12(2002))、シクロスポリンA(Paseroら、J.Rheumatol,24:2113−2118(1997);Forre,Arthritis Rheum.,37:1506−1512(1994))、MTX 対 アザチオプリン(Jeurissenら、Ann.Intern.Med.,114:999−1004(1991))、MTX 対 オーラノフィン(Weinblattら、Arthritis Rheum.,36:613−619(1993))、MTX(メタアナリシス)(Alarconら、J.Rheumatol.,19:1868−1873(1992))、ヒドロキシクロロキン(HCQ) 対 SSZ(Van der Heijdeら、Lancet,1:1036−1038)、SSZ(Hannonenら、Arthritis Rheum.36:1501−1509(1993))、プレドニゾロンとMTXとSSZとのCOBRA(Combinatietherapei Bij Reumatoide Artritis)併用(Boersら、Lancet,350:309−318(1997);Landeweら、Arthritis Rheum.,46:347−356(2002))、MTXとSSZとHCQとの併用(O’Dellら、N.Engl.J.Med.,334:1287−1291(1996);Mottonenら、Lancet,353:1568−1573(1999))、シクロホスファミドとアザチオプリンとHCQとの併用(Csukaら、JAMA,255:2115−2119(1986))およびMTXとアダリムマブの併用(Keystoneら、Arthritis Rheum.,46 Suppl.9:S205(2002))によって処置される患者における、X線撮影によって判断される進行を評価している。
FDAは、現在、ある特定の薬剤、例えば、レフルノミド、エタネルセプトおよびインフリキシマブが、X線撮影によって判断される関節損傷の進行を遅延させるという表示の請求を承認した。これらの請求は、無作為に割り当てられた処置群とコントロール群との間に観察された進行速度の統計的な有意差に基づくものである。しかしながら、処置群内の個体とコントロール群内の個体とにおける進行速度は、かなりの程度で重複している;それゆえ、処置群間に有意差が存在することをよそに、これらのデータを、処置を開始している患者がX線撮影によって判断される損傷の進行に関して好ましい結果を有し得る確率を推定するために使用することはできない。個別の患者由来のX線写真の対を、進行性でない(例えば、その両方とものX線写真の時点において損傷スコアが0である)、損傷スコアの上昇がない、糜爛を有する新しい関節がない、および検出可能な最小の差異(すなわち、同じX線写真を繰り返し読み出したものの間の差について95%信頼区間)を超えないスコアの変化、と分類するための様々な方法が提案されてきた(Lassereら、J.Rheumatol.,26:731−739(1999))。
6ヶ月または12ヶ月の臨床試験の開始時および終了時に得たX線写真の対の間で、それらの間隔の間に個別の患者において構造的な損傷が増加するか否かを判定することは、いくつかの理由により困難である。X線撮影によって判断される損傷の速度は、RA患者の集団内で一様ではない;何人かの患者の損傷は、急速に進行することがあるが、その間隔が比較的短い場合は特に、多くの患者が、ほとんど進行しないかまたは全く進行しないことがある。X線撮影によって判断される損傷をスコア付けするための方法、例えば、Sharp法(Sharpら、Arthritis Rheum.,14:706−720(1971);Sharpら、Arthritis Rheum.,28:1326−1335(1985))、Larsen法(Larsenら、Acta Radiol.Diagn.,18:481−491(1977))およびこれらの方法の変法(Van der Heijde,J.Rheumatol,27:261−263(2000))は、肋軟骨下の皮質板の明らかな不連続が、真であるか否かに関して、あるいは、反対側の関節における皮質間の距離の減少が真であるか、または、それがそのフィルムおよびX線ビームと比較して関節の位置のわずかな変化、X線曝露の変化、もしくは、他のいくつかの技術的な因子によるものであるかに関して、判読者の判断および解釈に依存するものである。
それゆえ、記録されたスコアは、真の損傷の近似値であり、多くの被験体に対して同じX線写真の反復スコア間の検出可能な最小の差は、ベースラインと最終的なX線写真との間に起こった実際の変化よりも大きい。判読者が、フィルムの時系列に対して盲検化されている場合、これらの避けられないスコア誤差は、スコアが低下しているときに明らかな「治癒」となり得るか、またはフィルム間の差の読み間違いが増えるときに明らかな急速な進行となり得る。この研究が、プラセボと比べて、有効な処置を受けるように無作為に割り当てられた、十分に大きい患者の集団を含むとき、正および負の誤判読が互いに相殺し、そして処置群間の小さいけれども真の差が検出され得る。
RA疾患活性を定量するために使用される臨床基準の不正確さは、同様の問題点の原因となっている;臨床試験に由来するある特定の結果の測定値間の統計的な有意差は、処置を開始している個体に対する改善の確率を推定するために有用でなかった(Paulusら、Arthritis Rheum.,33:477−484(1990))。個別の改善の属性は、American College of Rheumatology(ACR)が作成した改善についての複合基準20%(ACR20)(圧痛のある関節数および腫脹関節数が20%改善している場合、および5つの追加の基準(疼痛、身体機能、患者による全般的な健康状態の評価、医師による全般的な健康状態の評価および急性期反応レベル)のうち少なくとも3つにおいて20%改善している場合に、患者を改善したと指定するもの)を用いることにより実用的になった(Felsonら、Arthritis Rheum.,38:727−735(1995))。これらの基準のすべては、検出可能な最小の差に対して大きい値を有するが、同じプロセス(疾患活性)の7つの局面のうち5つにおいて同時に改善することを求めることによって、7つの誤判定の無作為性は、限定され、真の改善を個々に帰属することが容易となる。
RAでは、関節損傷が、顕著な特徴である。関節破壊の放射線学的パラメータは、疾患の結果の記述における重要な結果尺度として考えられている。最近のOMERACT(Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials)コンセンサスミーティングにおいて、縦断的観察研究に対する結果尺度のコアセットの一部として放射線学が選択された(Wolfeら、Arthritis Rheum.,41 Supp 9:S204(1998)abstract)。放射線学はまた、WHO/ILAR(World Health Organization/International League of Associations for Rheumatology)が長期間の臨床試験に対して求める基準のコアセットの一部である(Tugwell and Boers,J.Rheumatol.,20:528−530(1993))。
RAにおける放射線学的損傷の結果に対する利用可能なデータは、短期間および長期間の研究の両方において得られる。最近疾患を発症したRA患者の短期間の研究では、6ヶ月ごとに撮影されたX線写真によって、最初の急速な進行の後、2〜3年後の手および肢において放射線学的損傷の進行速度の低下が認められたことが示された(Van der Heijdeら、Arthritis Rheum.,35:26−34(1992);Fexら、Br.J.Rheumatol.,35:1106−1055(1996))。X線撮影の頻度が低い長期間の研究では、一定速度の進行が見出され、罹患期間のうち最高25年間にわたって過酷な損傷の変質を伴っていた(Wolfe and Sharp,Arthritis Rheum.,41:1571−1582(1998);Graudalら、Arthritis Rheum.,41:1470−1480(1998);Plantら、J.Rheumatol.,25:417−426(1998);Kaarela and Kautiainen,J.Rheumatol.,24:1285−1287(1997))。X線撮影で判断される進行パターンにおけるこれらの差が、スコア付け技術の差に起因するものであるか否かは明らかではない。
使用されるスコア付けのシステムにおいて、スコア付けされる関節の数、糜爛(ERO)および関節腔狭小化(JSN)に対する独立したスコアの存在、関節あたりの最大スコア、ならびに、放射線学的異常の重み付けが異なる。今までのところ、好ましいスコア付け方法についてのコンセンサスは存在しない。初期関節炎を有する患者のコホート研究における経過観察の最初の3年間において、手および肢の放射線学的損傷において判断される進行に対するJSNおよびEROの寄与が異なることが見出された(Van der Heijdeら、Arthritis Rheum.,35:26−34(1992))。さらに、EROおよびJSNを独立してスコアづけする方法(例えば、SharpスコアおよびKellgrenスコア)が、Larsenスコアなどの全般的な尺度を使用した方法よりも初期RAにおける変化に対して敏感であることが見出された(Plantら、J.Rheumatol.,21:1808−1813(1994);Cuchacovichら、Arthritis Rheum.,35:736−739(1992))。Sharpスコアは、非常に大きな労働力を要する方法である(Van der Heijde,Baillieres Clin.Rheumatol.,10:435−533(1996))。後期RAまたは破壊性RAにおいて、Sharp法およびLarsen法は、同様の情報を提供することが見出された。しかしながら、疾患の後期に対する様々なスコア付け方法の感度は、未だ調査されておらず、EROおよびJSNを独立して測定するスコア付け方法は、有用な情報を提供すると立証され得る(Pincusら、J.Rheumatol.,24:2106−2122(1997))。RAの長期間評価について3つの放射線学的スコア付けシステムを比較しているDrossaers−Bakkerら、Arthritis Rheum.,43:1465−1472(2000)もまた参照のこと。
Paulusら、Arthritis Rheum.,50:1083−1096(2004)では、臨床試験に参加したRAを有する個体における、X線撮影によって判断される関節損傷を進行性または非進行性と分類し、構造的な関節損傷の多くの不正確で関連性があるが別々の尺度を含む、複合した定義を使用することによって、観察コホートにおけるRA関節損傷を進行性または非進行性と分類することができると結論付けた。RA患者の日々の臨床上の管理では、1対のX線写真の間において、X線撮影によって判断されるSharp損傷スコア単位の少なくとも5つが変化した後に、その構造の変化が真であると考えられ、そしてその変化を、処置を決定する基準として使用するべきであると思われる。
過去10年間の間に、RAの処置は大きく進歩した。既存の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を新しい生物剤とともに組み合わせて使用することによって、より多くの患者においてより高いレベルの有効性がもたらされるとともに、疾患の初期の診断および処置によっても、結果が改善される。
エタネルセプトは、腫瘍壊死因子(TNF)およびその後の炎症性サイトカインカスケードを阻害する完全なヒト融合タンパク質である。エタネルセプトは、RAを有する成人において疾患活性を急速に低下させる際および改善を持続させる際に安全かつ有効であることが示されている(Bathonら、N.Eng.J.Med.,343:1586−1593(2000);Morelandら、N.Engl.J.Med.,337:141−147(1997);Morelandら、Ann.Intern.Med.,130:478−486(1999);Weinblattら、N.Engl.J.Med.,340:253−259(1999);Morelandら、J.Rheumatol.,28:1238−1244(2001))。エタネルセプトは、多発関節炎の若年性RAを有する小児においても同等に有効である(Lovellら、N.Engl.J.Med.,342:763−769(2000))。エタネルセプトは、RAの処置のための単独療法ならびにMTXとの併用療法としての使用が承認されている。
機能喪失およびX線撮影によって判断される変化は、疾患経過の初期に起こる。これらの変化を、ある特定のDMARDを使用することにより遅延または予防することができる。いくつかのDMARDが、初期に臨床的に有効であり、十分に許容されるが、これらの薬物の多くは、時間とともに効果が低下するか、毒性が高くなる。その有効性および寛容性に基づいて、MTXは、他の処置を判断する標準的な治療となっている(Bathonら、N.Eng.J.Med.,343:1586−1593(2000);Albertら、J.Rheumatol.,27:644−652(2000))。
最近の研究では、レフルノミド、MTXまたはプラセボを投与される後期RAの患者(Strandら、Arch.Intern.Med.,159:2542−2550(1999))ならびにMTXに対する部分奏効の後にインフリキシマブ+MTXまたはプラセボ+MTXを投与される患者(Lipskyら、N.Engl.J.Med.,343:1594−1602(2000);Mainiら、Lancet,354:1932−1939(1999))におけるX線撮影によって判断される進行が調べられた。Enbrel ERA(初期RA)治験の1年目では、エタネルセプトは、疾患の徴候および症状の改善ならびにX線撮影によって判断される進行の阻害において、MTXよりも著しく有効であることが示された(Bathonら、N.Eng.J.Med.,343:1586−1593(2000))。Genoveseら、Arthritis Rheum.46:1443−1450(2002)では、研究の2年目の結果が報告されており、単独療法としてのエタネルセプトは、初期の攻撃的なRAを有する患者において2年間にわたって、疾患活性の低減、構造的な損傷の停止および障害の低減に対して安全であり、MTXよりも優れていると結論付けられた。
さらに、メトトレキサートとの併用でインフリキシマブを投与された後に、初期関節リウマチを有する患者において手および肢におけるX線撮影によって判断される進行の低下が、観察された(Van der Heijdeら、Annals Rheumatic
Diseases 64:418−419(2005))。初期関節リウマチを有する患者は、インフリキシマブによる処置の後、臨床的に意義があり、かつ持続性の身体機能の改善を達成した(Smolenら、Annals Rheumatic Diseases 64:418(2005))。初期関節リウマチを有する患者におけるインフリキシマブおよびメトトレキサートのX線撮影によって判断される進行に対する効果は、Van der Heijdeら、Annals Rheumatic Diseases 64:417(2005)に報告されている。強直性脊椎炎を有する患者をインフリキシマブで処置することにより、臨床的な有効性に関連する炎症および骨代謝のマーカーが変化する(Visvanathanら、Annals Rheumatic Diseases 64:319(2005))。
Diseases 64:418−419(2005))。初期関節リウマチを有する患者は、インフリキシマブによる処置の後、臨床的に意義があり、かつ持続性の身体機能の改善を達成した(Smolenら、Annals Rheumatic Diseases 64:418(2005))。初期関節リウマチを有する患者におけるインフリキシマブおよびメトトレキサートのX線撮影によって判断される進行に対する効果は、Van der Heijdeら、Annals Rheumatic Diseases 64:417(2005)に報告されている。強直性脊椎炎を有する患者をインフリキシマブで処置することにより、臨床的な有効性に関連する炎症および骨代謝のマーカーが変化する(Visvanathanら、Annals Rheumatic Diseases 64:319(2005))。
ASSERTと命名された無作為化プラセボ対照試験がもたらした、強直性脊椎炎(AS)を有する患者の骨塩量に対するインフリキシマブ治療の効果は、Van der Heijdeら、Annals Rheumatic Diseases 64:319(2005)に報告されている。インフリキシマブは、ASSERTの結果から、ASを有する患者において疲労および疼痛を改善することが見出された(Van der Heijdeら、Annals Rheumatic Diseases 64:318−319(2005))。さらに、ASSERTの結果としての、ASを有する患者におけるインフリキシマブの有効性および安全性は、van der Heijdeら、Arthritis Rheum.5:582−591(2005)に記載されている。この著者らは、インフリキシマブは、24週間の研究期間中にASを有する患者の大規模コホートにおいて、十分な寛容性があり、有効であると結論付けた。さらに、脊髄炎症に対するインフリキシマブ治療の効果は、279人のASを有する患者の無作為化プラセボ対照試験において磁気共鳴画像によって評価された(Van der Heijdeら、Annals Rheumatic Diseases 64:317(2005))。ASを有する患者における脊髄のX線撮影によって判断される進行に影響を及ぼす上記処置が測定されるべき様式は、van der Heijdeら、Arthritis Rheum.52:1979−1985(2005)において取り組まれている。
1年後のインフリキシマブによる多国籍の乾癬性関節炎対照試験(infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial;IMPACT)のX線解析の結果は、Antoniら、Annals Rheumatic Diseases 64:107(2005)において報告されている。臨床的な改善を有していなかった関節リウマチ患者におけるインフリキシマブ+MTXを用いた処置のX線撮影によって判断される利点の証拠は、併用治療研究を用いた関節リウマチにおける抗腫瘍壊死因子治験のデータの詳細なサブ解析とともに、Smolenら、Arthritis Rheum.52:1020−1030(2005)によって報告されている。改変Sharp/van derHeijdeスコア)の変化の平均によって測定されるとき、X線撮影によって判断される進行は、インフリキシマブ+MTXを投与された患者よりもMTX+プラセボを投与された患者においてのほうが大きい。この著者らは、インフリキシマブ+MTXによる処置は、臨床上の改善を有しない患者においてでさえ破壊性のプロセスに関して著しい利点をもたらすと結論づけ、このことから、そのような患者においてこれらの2つの疾患尺度が解離されることが示唆された。関節リウマチを有する患者のインフリキシマブによる処置後の、ベースラインのX線撮影によって判断される損傷と身体機能の改善との関連性は、Breedveldら、Annals Rheumatic Diseases 64:52−55(2005)に記載されている。構造的な損傷は、Sharpスコアのvan der Heijde変法を用いて評価された。この著者らは、ベースラインでの関節損傷が大きくなるほど、ベースラインでの身体機能が不良になることおよび処置後の身体機能の改善が小さくなることに関連したと結論付けており、関節破壊の進行を遅延させるためには初期の介入が重要であることを強調している。
(CD20抗体およびそれによる治療)
リンパ球は、造血プロセスの間に骨髄において産生される白血球細胞の多くのタイプのうちの1つである。リンパ球には2つの主な集団がある:Bリンパ球(B細胞)およびTリンパ球(T細胞)。本明細書における特定の目的のリンパ球は、B細胞である。
リンパ球は、造血プロセスの間に骨髄において産生される白血球細胞の多くのタイプのうちの1つである。リンパ球には2つの主な集団がある:Bリンパ球(B細胞)およびTリンパ球(T細胞)。本明細書における特定の目的のリンパ球は、B細胞である。
B細胞は、骨髄内で成熟し、骨髄を出て、B細胞の表面上に抗原結合抗体を発現する。まず、ナイーブB細胞は、その膜結合型抗体に特異的である抗原と遭遇すると、急速に分裂し始めてその子孫を記憶B細胞および「形質細胞」と呼ばれるエフェクター細胞に分化させる。記憶B細胞は、寿命が長く、もとの親細胞と同じ特異性を有する膜結合型抗体を発現し続ける。形質細胞は、膜結合型抗体を産生しないが、その代わりに、分泌され得る形の抗体を産生する。分泌された抗体は、体液性免疫の主要なエフェクター分子である。
CD20抗原(ヒトBリンパ球限定分化抗原、Bp35またはB1とも呼ばれる)は、4回膜貫通型グリコシル化内在性膜タンパク質で、分子量は約35kDであり、プレBリンパ球および成熟Bリンパ球上に存在する。Valentineら、J.Biol.Chem.264(19):11282−11287(1989)およびEinfeldら、EMBO J.7(3):711−717(1988)。この抗原はまた、90%を超えるB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)上で発現している(Andersonら、Blood 63(6):1424−1433(1984))が、造血性幹細胞、プロB細胞、正常形質細胞または他の正常組織上では見られない(Tedderら、J.Immunol.135(2):973−979(1985))。CD20は、細胞周期の開始および分化についての活性化プロセスにおける初期の工程を制御し(Tedderら、前出)、そしておそらくカルシウムイオンチャネルとして機能する。Tedderら、J.Cell.Biochem.14D:195(1990)。CD20は、活性化B細胞においてリン酸化を受ける(Riley and Sliwkowski Semin Oncol,27(12),17−24(2000))。CD20は、プレB細胞の段階でBリンパ球の表面上に出現し、成熟B細胞および記憶B細胞上で見られるが、形質細胞上には見られない(Stashenkoら、J Immunol 1980;125:1678−1685(1980));Clark and Ledbetter Adv Cancer Res 52,81−149(1989))。CD20は、カルシウムチャネル活性を有し、B細胞の発達に関与し得る。インビトロにおける末梢CD20+B細胞の溶解と、インビボにおけるリツキシマブ活性との関連は、不明である。リツキシマブは、インビトロにおいて抗体依存性細胞傷害(ADCC)を示す(Reffら、Blood 83:435−445(1994))。リツキシマブについては、リンパ腫細胞上および細胞株上(Reffら、前出,1994)ならびにある特定のマウス異種移植モデル(Di Gaetanoら、J Immunol 171:1581−1587(2003))において強力な補体依存性細胞傷害(CDC)活性も認められる。リツキシマブをはじめとしたいくつかの抗CD20抗体は、2次抗体または他の手段によって架橋されているとき、インビトロにおいてアポトーシスを誘導することが示されている(Ghetieら、Proc Natl Acad Sci.94,7509−7514(1997))。
B細胞リンパ腫においてCD20が発現している場合、この抗原は、そのようなリンパ腫の「標的化」の候補として働き得る。要するに、そのような標的化は、以下のとおりに一般化することができる:B細胞のCD20表面抗原に対して特異的な抗体を患者に投与する。これらの抗CD20抗体は、正常B細胞と悪性B細胞との両方のCD20抗原に(見かけ上は)特異的に結合する;CD20表面抗原に結合している抗体は、腫瘍性B細胞の破壊および除去に導き得る。さらに、腫瘍を破壊する能力を有する化学剤または放射性標識を抗CD20抗体に結合体化することができ、その薬剤は、腫瘍性B細胞に特異的に「送達」される。このアプローチとは無関係に、主要な目的は、腫瘍を破壊することである;その特定のアプローチは、利用される特定の抗CD20抗体によって決定される。従って、CD20抗原を標的化するのに利用可能なアプローチは、相当に多様なものであり得る。
リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))抗体は、遺伝的に操作された、CD20抗原に特異的なマウス/ヒトモノクローナルキメラ抗体である。リツキシマブは、1998年4月7日発行の特許文献1(Andersonら)において「C2B8」と呼ばれる抗体である。リツキシマブは、再発性または難治性の、低悪性度または濾胞性の、CD20陽性のB細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の処置に対して示されている。インビトロにおける作用機序研究では、リツキシマブが、ヒト補体に結合し、CDCを介してリンパ系B細胞株を溶解することが証明されている。Reffら、Blood 83(2):435−445(1994)。さらに、リツキシマブは、ADCCについてのアッセイにおいて著しい活性を有する。より最近では、リツキシマブは、トリチウム標識されたチミジン取り込みアッセイにおいて抗増殖性作用を有することおよびアポトーシスを直接誘導することが示されている(が、他の抗CD19抗体および抗CD20抗体は、アポトーシスを直接誘導しない)。Maloneyら、Blood 88(10):637a(1996)。リツキシマブと化学療法とトキシンとの相乗作用もまた、実験から観察されている。特に、リツキシマブは、薬物抵抗性ヒトB細胞リンパ腫細胞株を、ドキソルビシン、CDDP、VP−16、ジフテリアトキシンおよびリシンの細胞傷害性作用に対して感作する(Demidemら、Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12(3):177−186(1997))。インビボにおける前臨床試験では、リツキシマブが、おそらく補体媒介性プロセスおよび細胞媒介性プロセスを介して、カニクイザルの末梢血、リンパ節および骨髄からB細胞を枯渇することが示されている。Reffら、Blood 83:435−445(1994)。
リツキシマブは、4回の投与で1週間あたり375mg/m2の用量で、再発性または難治性の、低悪性度または濾胞性のCD20+B細胞NHLを有する患者の処置に対して1997年11月に米国で承認された。2001年4月には、米国食品医薬品局(FDA)は、低悪性度NHLの処置についてさらなる請求を承認した:再処置(1週間あたり4回の投与)およびさらなる投与レジメン(1週間当たり8回の投与)。300,000人を超える患者が、単独療法または免疫抑制剤もしくは化学療法薬との併用のいずれかとしてリツキシマブを投与されている。患者はまた、最高2年間、維持療法としてリツキシマブで処置されている。Hainsworthら、J.Clin.Oncol.21:1746−1751(2003);Hainsworthら、J.Clin.Oncol.20:4261−4267(2002)。また、リツキシマブは、悪性および非悪性の形質細胞障害の処置において使用されている。Treon and Anderson,Semin.Oncol.27:79−85(2000)。
リツキシマブはまた、B細胞および自己抗体が、疾患の病態生理学に関与すると思われる種々の非悪性自己免疫障害において研究されている。Edwardsら、Biochem Soc.Trans.30:824−828(2002)。リツキシマブは、例えば、関節リウマチ(RA)(Leandroら、Ann.Rheum.Dis.61:883−888(2002);Edwardsら、Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S46(2002);Stahlら、Ann.Rheum.Dis.,62(Suppl.1):OP004(2003);Emeryら、Arthritis Rheum.48(9):S439(2003))、狼瘡(Eisenberg,Arthritis.Res.Ther.5:157−159(2003);Leandroら、Arthritis Rheum.46:2673−2677(2002);Gormanら、Lupus,13:312−316(2004))、免疫血小板減少性紫斑病(D’Arenaら、Leuk.Lymphoma 44:561−562(2003);Stasiら、Blood,98:952−957(2001);Salehら、Semin.Oncol.,27(Supp 12):99−103(2000);Zaiaら、Haematolgica,87:189−195(2002);Ratanatharathornら、Ann.Int.Med.,133:275−279(2000))、赤芽球癆(Aunerら、Br.J.Haematol.,116:725−728(2002));自己免疫性の貧血(Zajaら、Haematologica 87:189−195(2002)(Haematologica 87:336(2002)に正誤表)、寒冷凝集素病(Layiosら、Leukemia,15:187−8(2001);Berentsenら、Blood,103:2925−2928(2004);Berentsenら、Br.J.Haematol,115:79−83(2001);Bauduer,Br.J.Haematol.,112:1083−1090(2001);Damianiら、Br.J.Haematol.,114:229−234(2001))、重篤なインスリン抵抗性のB型症候群(Collら、N.Engl.J.Med.,350:310−311(2004)、混合型クリオグロブリン血症(DeVitaら、Arthritis Rheum.46 Suppl.9:S206/S469(2002))、重症筋無力症(Zajaら、Neurology,55:1062−63(2000);Wylamら、J.Pediatr.,143:674−677(2003))、ウェゲナー肉芽腫症(Specksら、Arthritis & Rheumatism 44:2836−2840(2001))、難治性尋常性天疱瘡(Dupuyら、Arch Dermatol.,140:91−96(2004))、皮膚筋炎(Levine,Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S1299(2002))、シェーグレン症候群(Somerら、Arthritis & Rheumatism,49:394−398(2003))、活性II型混合型クリオグロブリン血症(Zajaら、Blood,101:3827−3834(2003))、尋常性天疱瘡(Dupayら、Arch.Dermatol.,140:91−95(2004))、自己免疫性ニューロパシー(Pestronkら、J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 74:485−489(2003))、腫瘍随伴性眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群(Pranzatelliら、Neurology 60(Suppl.1)PO5.128:A395(2003))および再発寛解型多発性硬化症(RRMS)の徴候および症状を強力に緩和すると報告されている。Crossら(abstract)“Preliminary Results from a Phase II Trial of Rituximab in MS”Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Multiple Sclerosis,20−21(2003)。
第II相試験(WA16291)は、関節リウマチ(RA)を有する患者において行い、リツキシマブの安全性および有効性に対する48週の経過観察データが提供された。Emeryら、Arthritis Rheum 48(9):S439(2003);Szczepanskiら、Arthritis Rheum 48(9):S121(2003)。合計161人の患者を均等に4つの処置群:メトトレキサート、リツキシマブのみ、リツキシマブ+メトトレキサートおよびリツキシマブ+シクロホスファミド(CTX)に無作為化した。リツキシマブの処置レジメンは、1グラムを静脈内に第1日目および第15日目に投与するものであった。RAを有するほとんどの患者においてリツキシマブの点滴は、ほとんどの患者によって十分に許容され、36%の患者は、1回目の点滴の間に少なくとも1つの有害事象を起こした(プラセボを投与された30%の患者と比較して)。全体的に、大部分の有害事象は、軽度から中程度の重篤度であると見られ、すべての処置群で偏りがなかった。48週間にわたって4つの処置群において、合計19個の重篤な有害事象が存在し、リツキシマブ/CTX群における頻度がわずかに高かった。感染症の発生率は、すべての群にわたって偏りがなかった。このRA患者集団における重篤な感染症の平均感染率は、4.66人/100人患者−年であり、これは、地域密着型の疫学研究において報告されているRA患者における入院の必要な感染症の感染率(9.57人/100人患者−年)よりも低い。Doranら、Arthritis Rheum.46:2287−2293(2002)。
自己免疫性ニューロパシー(Pestronkら、前出)、眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群(Pranzatelliら、前出)およびRRMS(Crossら、前出)を含む神経学的障害を有する少数の患者において報告されているリツキシマブの安全性プロファイルは、腫瘍学またはRAにおいて報告されているものと類似していた。RRMSを有する患者におけるインターフェロン−ベータ(IFN−Β)または酢酸グラチラマーと併用したリツキシマブの進行中の研究者主導の治験(IST)において(Crossら、前出)、処置された患者の10人中1人が、リツキシマブの1回目の点滴後に中程度の発熱および硬直を起こした後、一晩観察のために入院したが、他の9人の患者は、報告されているいかなる有害事象もなく4回の点滴レジメンを完了した。
CD20抗体およびCD20結合分子に関する特許および特許公報としては、米国特許第5,776,456号、同第5,736,137号、同第5,843,439号、同第6,399,061号および同第6,682,734号ならびにUS2002/0197255、US2003/0021781、US2003/0082172、US2003/0095963、US2003/0147885(Andersonら);米国特許第6,455,043号およびWO2000/09160(Grillo−Lopez,A.);WO2000/27428(Grillo−Lopez and White);WO2000/27433(Grillo−Lopez and Leonard);WO2000/44788(Braslawskyら);WO2001/10462(Rastetter,W.);WO2001/10461(Rastetter and White);WO2001/10460(White and Grillo−Lopez);US2001/0018041、US2003/0180292、WO2001/34194(Hanna and Hariharan);US2002/0006404およびWO2002/04021(Hanna and Hariharan);US2002/0012665、WO2001/74388および6,896,885B5(Hanna,N.);US2002/0058029(Hanna,N.);US2003/0103971(Hariharan and Hanna);US2005/0123540(Hannaら);US2002/0009444およびWO2001/80884(Grillo−Lopez,A.);WO2001/97858;US2005/0112060および米国特許第6,846,476号(White,C);US2002/0128488およびWO2002/34790(Reff,M.);WO2002/060955(Braslawskyら);WO2002/096948(Braslawskyら);WO2002/079255(Reff and Davies);米国特許第6,171,586号およびWO1998/56418(Lamら);WO1998/58964(Raju,S.);WO1999/22764(Raju,S.);WO1999/51642、米国特許第6,194,551号、米国特許第6,242,195号、米国特許第6,528,624号および米国特許第6,538,124号(Idusogieら);WO2000/42072(Presta,L.);WO2000/67796(Curdら);WO2001/03734(Grillo−Lopezら);US2002/0004587およびWO2001/77342(Miller and Presta);US2002/0197256(Grewal,L);US2003/0157108(Presta,L.);米国特許第6,565,827号、同第6,090,365号、同第6,287,537号、同第6,015,542号、同第5,843,398号および同第5,595,721号(Kaminskiら);米国特許第5,500,362号、同第5,677,180号、同第5,721,108号、同第6,120,767号、同第6,652,852号、同第6,893,625号(Robinsonら);米国特許第6,410,391号(Raubitschekら);米国特許第6,224,866号およびWO00/20864(Barbera−Guillem,E.);WO2001/13945(Barbera−Guillem,E.);WO2000/67795(Goldenberg);US2003/0133930;WO2000/74718およびUS2005/0191300A1(Goldenberg and Hansen);US2003/0219433およびWO2003/68821(Hansenら);WO2004/058298(Goldenberg and Hansen);WO2000/76542(Golayら);WO2001/72333(Wolin and Rosenblatt);米国特許第6,368,596号(Ghetieら);米国特許第6,306,393号およびUS2002/0041847(Goldenberg,D.);US2003/0026801(Weiner and Hartmann);WO2002/102312(Engleman,E.);US2003/0068664(Albitarら);WO2003/002607(Leung,S.);WO2003/049694、US2002/0009427およびUS2003/0185796(Wolinら);WO2003/061694(Sing and Siegall);US2003/0219818(Bohenら);US2003/0219433およびWO2003/068821(Hansenら);US2003/0219818(Bohenら);US2002/0136719(Shenoyら);WO2004/032828およびUS2005/0180972(Wahlら);およびWO2002/56910(Hayden−Ledbetter)が挙げられる。米国特許第5,849,898号およびEP330,191(Seedら);EP332,865A2(Meyer and Weiss);米国特許第4,861,579号(Meyerら);US2001/0056066(Bugelskiら);WO1995/03770(Bhatら);US2003/0219433A1(Hansenら);WO2004/035607(Teelingら);WO2005/103081(Teelingら);WO2004/056312(Lowmanら);US2004/0093621(Shitaraら);WO2004/103404(Watkinsら);WO2005/000901(Tedderら);US2005/0025764(Watkinsら);WO2005/016969(Carrら);US2005/0069545(Carrら);WO2005/014618(Changら);US2005/0079174(Barbera−Guillem and Nelson);US2005/0106108(Leung and Hansen);WO2005/044859およびUS2005/0123546(Umanaら);WO2005/070963(Allanら);US2005/0186216(Ledbetter and Hayden−Ledbetter);US2005/0202534(Hayden−Ledbetter and Ledbetter);US2005/0202028(Hayden−Ledbetter and Ledbetter);US2005/0202023(Hayden−Ledbetter and Ledbetter);米国特許第6,183,744号(Goldenberg);および米国特許第6,897,044号(Braslawskiら)も参照のこと。
リツキシマブを用いた処置に関する刊行物としては:Perotta and Abuel,“Response of chronic relapsing ITP of 10 years duration to rituximab”Abstract #3360 Blood 10(1)(part 1−2):p.88B(1998);Perottaら、“Rituxan in the treatment of chronic idiopathic thrombocytopaenic purpura(ITP)”,Blood,94:49(abstract)(1999);Matthews,R.,“Medical Heretics”New Scientist(2001年4月7日);Leandroら、“Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion”Ann Rheum Dis,前出;Leandroら、“Lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis:early evidence for safety,efficacy and dose response”Arthritis and Rheumatism 44(9):S370(2001);Leandroら、“An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus”,Arthritis and Rheumatism,46:2673−2677(2002)、ここで、2週間の間、各患者にリツキシマブの500mgの点滴を2回、シクロホスファミドの750mgの点滴を2回および高用量の経口コルチコステロイドを与え、その処置された患者のうちの2人がそれぞれ7および8ヶ月後に再発し、そして異なるプロトコルで再処置される;“Successful long−term treatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy”Weideら、Lupus,12:779−782(2003)、ここで、患者は、リツキシマブ(1週間に1回の間隔で375mg/m2×4反復)で処置されており、そして、さらなるリツキシマブ適用を5〜6か月ごとに受け、次いで、3か月ごとの375mg/m2のリツキシマブによる維持療法を受け、そして難治性SLEを有する第2の患者は、リツキシマブで首尾よく治療され、そして、維持療法を3か月ごとに受けて、ここで、両方ともの患者は、リツキシマブ治療に対して十分に応答している;Edwards and Cambridge,“Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes”Rheumatology 40:205−211(2001);Cambridgeら、“B lymphocyte depletion in patients with rheumatoid arthritis:serial studies of immunological parameters”Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S1350(2002);Cambridgeら、“Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis”Arthritis Rheum.,48:2146−2154(2003);Edwardsら、“B−lymphocyte depletion therapy in rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders”Biochem Soc.Trans.,前出;Edwardsら、“Efficacy and safety of rituximab,a B−cell targeted chimeric monoclonal antibody:A randomized,placebo controlled trial in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis and Rheumatism 46(9):S197(2002);Edwardsら、“Efficacy of B−cell−targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis”N Engl.J.Med.350:2572−2582(2004);Pavelkaら、Ann.Rheum.Dis.63:(S1):289−290(2004);Emeryら、Arthritis Rheum.50(S9):S659(2004);Levine and Pestronk,“IgM antibody−related polyneuropathies:B−cell depletion chemotherapy using rituximab”Neurology 52:1701−1704(1999);Uchidaら、“The innate mononuclear phagocyte network depletes B lymphocytes through Fc receptor−dependent mechanisms during anti−CD20 antibody immunotherapy”J.Exp.Med.199:1659−1669(2004);Gongら、“Importance of cellular microenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy”J.Immunol.174:817−826(2005);Hamaguchiら、“The peritoneal cavity provides a protective niche for B1 and conventional B lymphocytes during anti−CD20 immunotherapy in mice”J.Immunol.174:4389−4399(2005);Craggら、“The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy”Curr.Dir.Autoimmun.8:140−174(2005);Eisenberg,“Mechanisms of autoimmunity”Immunol.Res.27:203−218(2003);DeVitaら、“Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis”Arthritis & Rheum 46:2029−2033(2002);Hidashidaら、“Treatment of DMARD−refractory rheumatoid arthritis with rituximab.”Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology;Oct 24−29;New Orleans,LA 2002において発表されたもの;Tuscano,J.“Successful treatment of infliximab−refractory rheumatoid arthritis with rituximab”Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology;Oct 24−29;New Orleans,LA 2002において発表されたものおよび公開されたTuscano,Arthritis Rheum.46:3420(2002);“Pathogenic roles of B cells in human autoimmunity;insights from the clinic”Martin and Chan,Immunity 20:517−527(2004);Silverman and Weisman,“Rituximab therapy and autoimmune disorders,prospects for anti−B cell therapy”,Arthritis and Rheumatism,48:1484−1492(2003);Kazkaz and Isenberg,“Anti B cell therapy(rituximab)in the treatment of autoimmune diseases”,Current opinion in pharmacology,4:398−402(2004);Virgolini and Vanda,“Rituximab in autoimmune diseases”,Biomedicine & pharmacotherapy,58:299−309(2004);Klemmerら、“Treatment of antibody mediated autoimmune disorders with a AntiCD20 monoclonal antibody Rituximab”,Arthritis And Rheumatism,48:(9)9,S(SEP),page:S624−S624(2003);Kneitzら、“Effective B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases”,Immunobiology,206:519−527(2002);Arzooら、“Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti−CD20 monoclonal antibody(rituximab)”Annals of the Rheumatic Diseases,61(10),p922−924(2002)Comment in Ann Rheum Dis.61:863−866(2002);“Future strategies in immunotherapy”Lake and Dionne,Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(2003 John Wiley & Sons,Inc.)オンライン記事投稿日:2003年1月15日(Chapter2 “Antibody−Directed Immunotherapy”);Liang and Tedder,Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine,Section:CD20 as an Immunotherapy Target,“CD20”と題されたオンライン記事投稿日:2002年1月15日;“Monoclonal Antibodies to Human Cell Surface Antigens”と題された付録4A、Stockingerら、eds:Coliganら、Current Protocols in Immunology(2003 John Wiley & Sons,Inc)オンライン投稿日:2003年5月;印刷物公開日:2003年2月;Penichet and Morrison,“CD Antibodies/molecules:Definition;Antibody Engi
neering”Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine Section:Chimeric,Humanized and Human Antibodies;2002年1月15日にオンライン投稿が挙げられる。
neering”Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine Section:Chimeric,Humanized and Human Antibodies;2002年1月15日にオンライン投稿が挙げられる。
さらに、Looney“B cells as a therapeutic target in autoimmune diseases other than rheumatoid arthritis”Rheumatology,44 Suppl 2:ii13−ii17(2005);Chambers and Isenberg,“Anti−B cell therapy(rituximab)in the treatment of autoimmune diseases”Lupus 14(3):210−214(2005);Looneyら、“B−cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus:a phase I/II dose−escalating trial of rituximab”Arthritis Rheum.50:2580−2589(2004);Looney,“Treating human autoimmune disease by depleting B cells”Ann Rheum.Dis.61:863−866(2002);Edelbauerら、“Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression Case report”Pediatr.Nephrol.20(6):811−813(2005);D’Cruz and Hughes,“The treatment of lupus nephritis”BMJ 330(7488):377−378(2005);Looney,“B cell−targeted therapy in diseases other than rheumatoid arthritis”J.Rheumatol.Suppl.73:25−28;discussion 29−30(2005);Sfikakisら、“Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down−regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand:an open−label trial”Arthritis Rheum.52(2):501−513(2005);Rastetterら、“Rituximab:expanding role in therapy for lymphomas and autoimmune diseases”Annu.Rev.Med.55:477−503(2004);Silverman,“Anti−CD20 therapy in systemic lupus erythematosus:a step closer to the clinic”Arthritis Rheum.52(2):371−7(2005),Erratum:Arthritis Rheum.52(4):1342(2005);Ahnら、“Long−term remission from life−threatening hypercoagulable state associated with lupus anticoagulant(LA)following rituximab therapy”Am.J.Hematol.78(2):127−129(2005);Tahirら、“Humanized anti−CD20 monoclonal antibody in the treatment of severe resistant systemic lupus erythematosus in a patient with antibodies against rituximab”Rheumatology,44(4):561−562(2005),Epub 2005 Jan 11;Looneyら、“Treatment of SLE with anti−CD20 monoclonal antibody”Curr.Dir.Autoimmun.8:193−205(2005);Craggら、“The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy”Curr.Dir.Autoimmun.8:140−174(2005);Gottenbergら、“Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases”Ann.Rheum.Dis.64(6):913−920(2005)Epub 2004 Nov 18;Tokunagaら、“Down−regulation of CD40 and CD80 on B cells in patients with life−threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab”Rheumatology 44(2):176−182(2005),Epub 2004 Oct 19を参照のこと。Leandroら、“B cell repopulation occurs mainly from naive B cells in patient with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus”Arthritis Rheum.,48(Suppl 9):S1160(2003)もまた参照のこと。
Specksら、“Response of Wegener’s granulomatosis to anti−CD20 chimeric monoclonal antibody therapy”Arthritis & Rheumatism 44(12):2836−2840(2001)では、ウェゲナー肉芽腫症の処置が、リツキシマブの375mg/m2の4回の点滴および高用量の糖質コルチコイドを使用して成功したことが開示されている。この治療は、cANCAが再発したときに11ヵ月後に再度行われたが、その治療では糖質コルチコイドは用いなかった。リツキシマブの第2クールの8ヶ月後には、患者の疾患は、完全に緩解したままであった。さらに、別の研究において、リツキシマブを、経口プレドニゾン1mg/kg/日とともに375mg/m2×4の用量(1週ごとに4〜40mg/日ずつ減少させる)で使用したとき、リツキシマブは、十分に許容され、重篤なANCA関連血管炎に対する有効な緩解誘導剤であることが見出され、そして、その後16週間にわたって中断が完了した。ANCAの再発/ANCAの力価の上昇に対して、4人の患者をリツキシマブのみで再処置した。糖質コルチコイド以外、さらなる免疫抑制剤は、緩解誘導および持続した緩解の維持(6ヶ月以上)に必要でないと思われる。Keoghら、“Rituximab for Remission Induction in Severe ANCA−Associated Vasculitis:Report of a Prospective Open−Label Pilot Trial in 10 Patients”,American College of Rheumatology,Session Number:28−100,Session Title:Vasculitis,Session Type:ACR Concurrent Session,Primary Category:28 Vasculitis,Session 10/18/2004のオンライン上の要旨の投稿および案内(<www.abstractsonline.com/viewer/SearchResults.asp>)を参照のこと。難治性ANCA関連血管炎を有する11人の患者を、1週間に4回の375mg/m2のリツキシマブの投与および高用量糖質コルチコイドで処置し、その結果、緩解がもたらされたことが報告されている、Keoghら、Kidney Blood Press.Res.26:293(2003)もまた参照のこと。
難治性ANCA関連血管炎を有する患者に、免疫抑制薬(例えば、静脈内へのシクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンまたはレフルノミド)とともにリツキシマブを投与したところ、明らかに有効性であった。Eriksson,“Short−term outcome and safety in 5 patients with ANCA−positive vasculitis treated with rituximab”,Kidney and Blood Pressure Research,26:294(2003)(4週間、1週間に1回、リツキシマブ375mg/m2で処置したANCA関連血管炎を有する5人の患者は、その処置に応答した);Jayneら、“B−cell depletion with rituximab for refractory vasculitis”Kidney and Blood Pressure Research,26:294−295(2003)(バックグラウンドの免疫抑制およびプレドニゾロンと共にシクロホスファミドを含む375mg/m2のリツキシマブの点滴を1週間に4回受けた難治性血管炎を有する6人の患者は、血管炎活性が大きく低下した)。難治性全身性血管炎を有する患者に投与するために静脈内シクロホスファミドとともに4用量中375mg/m2/用量のリツキシマブを使用するさらなる報告は、Jayne,ポスター88(11th International Vasculitis and ANCA workshop),2003 American Society of Nephrologyに提供されている。Stone and Specks,“Rituximab Therapy for the Induction of Remission and Tolerance in ANCA−associated Vasculitis”,Clinical Trial Research Summary of the 2002−2003 Immune Tolerance Network,http://www.immunetolerance.org/research/autoimmune/trials/stone.htmlもまた参照のこと。ここでは、ANCA関連血管炎において、合計18ヶ月の長さのリツキシマブの治験が、提案されている。500mgの用量のリツキシマブを1週間に2回または4回で首尾良く処置されたANCA陽性血管炎を有する9人の患者に関するEriksson,J.Internal Med.,257:540−548(2005)ならびに2000年1月から2002年9月に行われた、375mg/m2の用量のリツキシマブで1週間に4回処置または再処置された難治性ANCA関連血管炎を有する11人の患者において、Bリンパ球枯渇によって緩解が誘導されたことを報告されているKeoghら、Arthritis and Rheumatism,52:262−268(2005)もまた参照のこと。
ヒト化抗CD20抗体の活性に関しては、例えば、Vugmeysterら、“Depletion of B cells by a humanized anti−CD20 antibody PRO70769 in Macaca fascicularis”J.Immunother.28:212−219(2005)を参照のこと。ヒトモノクローナル抗体に関する論考については、Bakerら、“Generation and characterization of LymphoStat−B,a human monoclonal antibody that antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator”Arthritis Rheum.48:3253−3265(2003)を参照のこと。
DMARD(抗TNF薬剤を含む)に対して不適当な応答を示していた関節リウマチ患者における研究WA17043(第IIb相無作為化二重盲検用量設定試験)の知見(Emeryら、European League against Rheumatism(EULAR)(2005年6月)OP0008;Van Vollenhovenら、EULAR(2005年6月)SAT0072)は、リツキシマブとMTXとの併用が、疾患の症状の臨床的な改善および統計的に有意な改善と関連することを示唆する。この研究では、MTXと併用するときのリツキシマブの用量が特定されたが、これは、第III相臨床試験の設定内のさらなる調査および確認を必要とする。EULAR研究について記載し、そして第III相REFLEX試験でのX線データは、リツキシマブが関節損傷を遅延させることができることを示し得るか否かを推測している2005年6月13日付の“Rituximab a future challenge for anti−TNFs?”と題されたWorld Pharmaceutical News,www.scrippharma.comのScrip記事もまた参照のこと。さらに、2004年10月28日に公開されたWO2004/091657では、CD20抗体を用いたTNFα−インヒビター治療に対して不適当な応答を示す関節リウマチを有する患者の処置を開示しており、ここで、その患者は、中央の判断施設によって判定される、関節リウマチに起因しうる明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線撮影によって判断される証拠を有し得る(手のDIP関節を除いた、手、手首または肢の任意の関節)。有望な副次エンドポイントとしては、X線撮影によって判断されるSharp改変総合スコア、糜爛スコアおよび関節腔狭小化スコアの変化(必要に応じて連続的またはカテゴリー的な方法論を用いて解析され得る)が挙げられる。診査(Exploratory)エンドポイントおよび解析は、第24週およびそれ以上で評価され得る非糜爛性の進行をしている患者の割合を含むX線解析を含み得る。リツキシマブを用いた関節リウマチを有する患者の処置に関する、2005年7月7日に公開されたWO2005/060999の等価物である2005年8月25日に公開されたUS2005/00001862もまた参照のこと。ここで、有望な副次エンドポイントおよび診査エンドポイントならびに解析としては、WO2004/091657,前出におけるものが挙げられる。
関節疾患の処置が進歩しているにもかかわらず、かなりの数の患者が、現在の処置に対して適任ではないか、現在の処置に対して不寛容性であるか、または現在の処置に対して不十分な応答をしている。それゆえ、新しい処置の選択肢、特に、疾患の病態の様々な局面を標的化し得る選択肢および類似のレベルまたはより良好なレベルの臨床上の利点を提供し得る選択肢が必要である。
(発明の要旨)
本発明は、関節損傷を有する被験体において安全かつ活性な処置レジメンを提供するCD20アンタゴニストの投与を含み、効果的な投薬レジメンおよび予定されているかまたは予定されていない再処置の選択を含む。このアンタゴニストは、初期治療と難治性疾患の管理の両方において有効である。
本発明は、関節損傷を有する被験体において安全かつ活性な処置レジメンを提供するCD20アンタゴニストの投与を含み、効果的な投薬レジメンおよび予定されているかまたは予定されていない再処置の選択を含む。このアンタゴニストは、初期治療と難治性疾患の管理の両方において有効である。
従って、本発明は、特許請求の範囲に記載するとおりである。第1の局面において、本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法に関し、この方法は、その被験体にCD20抗体を投与する工程、および、投与から少なくとも約1ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
別の局面において、本発明は、被験体における関節損傷の処置をモニターする方法に関し、この方法は、有効量のCD20抗体を被験体に投与する工程、および、関節損傷が投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを投与から少なくとも約1ヶ月後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の被験体におけるベースラインに対する減少は、CD20抗体が、関節損傷に対して効果を有していることを示唆する。好ましい実施形態において、ベースラインに対する減少の程度は、CD20抗体の投与後の第2の時点で判断される。
さらなる局面において、本発明は、関節損傷を有する被験体へのCD20抗体の投与を継続するか否かを判定する方法を提供し、この方法は、初めてCD20抗体を投与した後の被験体における関節損傷の減少をX線撮影によって判断する工程、2回目にCD20抗体を投与した後に被験体における関節損傷の減少をX線撮影によって判断する工程、1回目と2回目における被験体のX線撮影スコアを比較する工程、および、そのスコアが1回目よりも2回目のほうが低い場合にCD20抗体の投与を継続する工程を含む。
さらに別の局面において、本発明は、
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品に関し、ここで、
その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品に関し、ここで、
その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
好ましい局面において、その製品は、第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、CD20抗体は、第1の薬物であり、添付文書中に有効量の第2の薬物で被験体を処置するための指示をさらに含む。
本発明の別の実施形態において、被験体における関節損傷を処置するための方法が、提供され、その方法は、被験体にCD20抗体を投与する工程および投与から少なくとも約52週間後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
なおもさらなる実施形態において、本発明は、被験体における関節損傷の処置をモニターする方法を提供し、この方法は、有効量のCD20抗体を被験体に投与する工程、および、関節損傷が投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを投与から少なくとも約52週間後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の被験体におけるベースラインに対する減少は、CD20抗体が、関節損傷に対して効果を有していることを示唆する。
さらに、本発明は、
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約52週間後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、CD20抗体を投与され、次いで、投与から少なくとも約52週間後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
さらなる局面において、本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法を提供し、ここで、(a)被験体は、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示しており;(b)被験体は、CD20抗体による処置の少なくとも1つの先のクールを受けており、そして(c)処置は、CD20抗体による処置の少なくとも1つのさらなるクールを施すことを含む。
これらの局面およびさらなる局面は、実施例および添付の特許請求の範囲を含む本開示の残りの部分から明らかであろう。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程および該投与から少なくとも約1ヶ月後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目2)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約2ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約10週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約3ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約4ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約5ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約24週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約52週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目9)
CD20抗体の先の投与の効果と比較して関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のCD20抗体を上記被験体に追加投与する工程をさらに含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
たとえ先の投与の後の上記X線検査の時点において臨床上の改善が上記被験体において認められなくても、上記CD20抗体を該被験体にさらに投与する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目1に記載の方法。
(項目13)
上記抗体が、リツキシマブである、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目16)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記関節損傷が、関節炎、整形外科用インプラントの無菌的な関節の緩み、骨折の偽関節、脊椎関節症、乾癬またはクローン病に起因する、任意の項目1に記載の方法。
(項目19)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記関節損傷が、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎に起因する、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記抗体が、静脈内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、皮下に投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
上記被験体が、以前にCD20抗体で処置されたことがない、項目1に記載の方法。
(項目24)
上記被験体が、メトトレキサート未処置患者である、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記メトトレキサート未処置患者が、活性な関節リウマチを有する、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記抗体が、裸の抗体である、項目1に記載の方法。
(項目27)
上記抗体が、別の分子と結合体化されている、項目1に記載の方法。
(項目28)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目29)
上記抗体が、約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目26に記載の方法。
(項目30)
上記用量が、約1.5〜3.5グラムである、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記用量が、約1.5〜2.5グラムである、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で投与される、項目1に記載の方法。
(項目33)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目36)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目37)
上記関節損傷を処置するために上記CD20抗体以外の薬物は、上記被験体に投与されない、項目1に記載の方法。
(項目38)
有効量の第2の薬物が投与され、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目1に記載の方法。
(項目39)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
上記第2の薬物が、DMARDである、項目40に記載の方法。
(項目42)
上記DMARDが、オーラノフィン、クロロキン、D−ペニシラミン、注射可能な金、経口用の金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン(myocrisin)およびメトトレキサートからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
上記第2の薬物が、NSAIDである、項目40に記載の方法。
(項目44)
上記NSAIDが、ペンタサ、メサラジン、アサコール(asacol)、リン酸コデイン、ベノリレート(benorylate)、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記第2の薬物が、疼痛管理薬剤である、項目40に記載の方法。
(項目46)
上記疼痛管理薬剤が、パラセタモールおよびデキストロプロポキシフェンからなる群から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリンおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目48)
上記第2の薬物が、OPG、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット(kinaret)、ラプティバ(raptiva)、オステオプロテゲリン(OPG)、RANKFc、抗RANKL、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル(actonel)、ゾレドロネート(zolendronate)、クロドロネート、メトトレキサート、アズルフィジン(azulfidine)、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(SSZ)、プレドニゾロン、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目49)
上記第2の薬物が、インフリキシマブ、インフリキシマブ/メトトレキサート(MTX)併用、MTX、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンA、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(HCQ)、プレドニゾロンとMTXとSSZとの併用、MTXとSSZとHCQとの併用、シクロホスファミドとアザチオプリンとHCQとの併用およびアダリムマブとMTXとの併用からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目50)
上記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記第2の薬物が、MTXである、項目49に記載の方法。
(項目52)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目1に記載の方法。
(項目53)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目1に記載の方法。
(項目54)
上記被験体が、上記ベースラインの前にメトトレキサートを投与された、項目1に記載の方法。
(項目55)
上記メトトレキサートが、約10〜25mg/週の用量で投与された、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記メトトレキサートが、上記ベースラインの少なくとも約12週間前に投与された、項目54または55に記載の方法。
(項目57)
上記メトトレキサートが、上記ベースライン前の最後の4週間、固定用量で投与された、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記メトトレキサートが、経口的または非経口的に投与された、項目54に記載の方法。
(項目59)
上記関節損傷が、関節リウマチに起因し、上記被験体が、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示している、項目1に記載の方法。
(項目60)
併用メトトレキサートが、上記CD20抗体とともに上記被験体に投与される、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記CD20抗体が、上記処置開始の第1日目および第15日目に約1000mg×2の用量で静脈内に投与される、項目60に記載の方法。
(項目62)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約1ヶ月後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目63)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記測定が、少なくとも約24週間後である、項目62または項目63に記載の方法。
(項目65)
a.CD20抗体を含む容器;および
b.被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約1ヶ月後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目66)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目65に記載の製品。
(項目67)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程、および、該投与から少なくとも約52週間後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目68)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記抗体が、リツキシマブである、項目67に記載の方法。
(項目70)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目71)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目72)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目73)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目74)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目67に記載の方法。
(項目75)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記関節炎が、初期の活性な関節リウマチである、項目75に記載の方法。
(項目77)
上記被験体が、上記処置方法においてCD20抗体の第一の用量の投与前に免疫抑制剤で先に処置されていない、項目67に記載の方法。
(項目78)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目79)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目80)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目80に記載の方法。
(項目82)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目83)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目84)
上記被験体に有効量の上記CD20抗体を投与することによって該被験体を再処置する工程をさらに含む、項目67に記載の方法。
(項目85)
上記再処置が、上記CD20抗体の1回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目84に記載の方法。
(項目86)
さらなる再処置が、開始される、項目85に記載の方法。
(項目87)
上記さらなる再処置が、上記CD20抗体の2回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目86に記載の方法。
(項目88)
関節損傷が、上記再処置の後に減少している、項目84に記載の方法。
(項目89)
上記被験体において、上記再処置の後のX線検査の時点において臨床上の改善が認められない、項目84に記載の方法。
(項目90)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目89に記載の方法。
(項目91)
第2の薬物が、有効量で投与され、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目67に記載の方法。
(項目92)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目91に記載の方法。
(項目93)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目91に記載の方法。
(項目94)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目67に記載の方法。
(項目96)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目67に記載の方法。
(項目97)
上記CD20抗体が、静脈内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目98)
上記CD20抗体が、皮下に投与される、項目67に記載の方法。
(項目99)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約52週間後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目100)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目99に記載の方法。
(項目101)
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、有効量の該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約52週間後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目102)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目101に記載の製品。
(項目103)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目102に記載の製品。
(項目104)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、ここで、(a)該被験体は、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示しており;(b)該被験体は、CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールを受けており、そして(c)該処置は、CD20抗体による処置の少なくとも1回のさらなるクールを施すことを含む、方法。
(項目105)
上記被験体が、抗CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールに対して応答した、項目104に記載の方法。
(項目106)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目104に記載の方法。
(項目107)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目106に記載の方法。
(項目108)
上記抗体が、リツキシマブである、項目104に記載の方法。
(項目109)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目110)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目111)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目112)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程および該投与から少なくとも約1ヶ月後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目2)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約2ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約10週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約3ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約4ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約5ヶ月後に行う、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約24週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記CD20抗体を投与した後の上記X線検査を、該抗体の投与から少なくとも約52週間後に行う、項目1に記載の方法。
(項目9)
CD20抗体の先の投与の効果と比較して関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のCD20抗体を上記被験体に追加投与する工程をさらに含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
たとえ先の投与の後の上記X線検査の時点において臨床上の改善が上記被験体において認められなくても、上記CD20抗体を該被験体にさらに投与する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目1に記載の方法。
(項目13)
上記抗体が、リツキシマブである、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目16)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記関節損傷が、関節炎、整形外科用インプラントの無菌的な関節の緩み、骨折の偽関節、脊椎関節症、乾癬またはクローン病に起因する、任意の項目1に記載の方法。
(項目19)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記関節損傷が、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎に起因する、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記抗体が、静脈内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、皮下に投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
上記被験体が、以前にCD20抗体で処置されたことがない、項目1に記載の方法。
(項目24)
上記被験体が、メトトレキサート未処置患者である、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記メトトレキサート未処置患者が、活性な関節リウマチを有する、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記抗体が、裸の抗体である、項目1に記載の方法。
(項目27)
上記抗体が、別の分子と結合体化されている、項目1に記載の方法。
(項目28)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目29)
上記抗体が、約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目26に記載の方法。
(項目30)
上記用量が、約1.5〜3.5グラムである、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記用量が、約1.5〜2.5グラムである、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で投与される、項目1に記載の方法。
(項目33)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目36)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目37)
上記関節損傷を処置するために上記CD20抗体以外の薬物は、上記被験体に投与されない、項目1に記載の方法。
(項目38)
有効量の第2の薬物が投与され、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目1に記載の方法。
(項目39)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
上記第2の薬物が、DMARDである、項目40に記載の方法。
(項目42)
上記DMARDが、オーラノフィン、クロロキン、D−ペニシラミン、注射可能な金、経口用の金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン(myocrisin)およびメトトレキサートからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
上記第2の薬物が、NSAIDである、項目40に記載の方法。
(項目44)
上記NSAIDが、ペンタサ、メサラジン、アサコール(asacol)、リン酸コデイン、ベノリレート(benorylate)、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記第2の薬物が、疼痛管理薬剤である、項目40に記載の方法。
(項目46)
上記疼痛管理薬剤が、パラセタモールおよびデキストロプロポキシフェンからなる群から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリンおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目48)
上記第2の薬物が、OPG、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット(kinaret)、ラプティバ(raptiva)、オステオプロテゲリン(OPG)、RANKFc、抗RANKL、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル(actonel)、ゾレドロネート(zolendronate)、クロドロネート、メトトレキサート、アズルフィジン(azulfidine)、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(SSZ)、プレドニゾロン、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目49)
上記第2の薬物が、インフリキシマブ、インフリキシマブ/メトトレキサート(MTX)併用、MTX、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンA、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(HCQ)、プレドニゾロンとMTXとSSZとの併用、MTXとSSZとHCQとの併用、シクロホスファミドとアザチオプリンとHCQとの併用およびアダリムマブとMTXとの併用からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目50)
上記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記第2の薬物が、MTXである、項目49に記載の方法。
(項目52)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目1に記載の方法。
(項目53)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目1に記載の方法。
(項目54)
上記被験体が、上記ベースラインの前にメトトレキサートを投与された、項目1に記載の方法。
(項目55)
上記メトトレキサートが、約10〜25mg/週の用量で投与された、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記メトトレキサートが、上記ベースラインの少なくとも約12週間前に投与された、項目54または55に記載の方法。
(項目57)
上記メトトレキサートが、上記ベースライン前の最後の4週間、固定用量で投与された、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記メトトレキサートが、経口的または非経口的に投与された、項目54に記載の方法。
(項目59)
上記関節損傷が、関節リウマチに起因し、上記被験体が、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示している、項目1に記載の方法。
(項目60)
併用メトトレキサートが、上記CD20抗体とともに上記被験体に投与される、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記CD20抗体が、上記処置開始の第1日目および第15日目に約1000mg×2の用量で静脈内に投与される、項目60に記載の方法。
(項目62)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約1ヶ月後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目63)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目62に記載の方法。
(項目64)
上記測定が、少なくとも約24週間後である、項目62または項目63に記載の方法。
(項目65)
a.CD20抗体を含む容器;および
b.被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約1ヶ月後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目66)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目65に記載の製品。
(項目67)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にCD20抗体を投与する工程、および、該投与から少なくとも約52週間後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
(項目68)
上記検査が、改変Sharp総合スコアを測定する、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記抗体が、リツキシマブである、項目67に記載の方法。
(項目70)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目71)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目72)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目73)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目67に記載の方法。
(項目74)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目67に記載の方法。
(項目75)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記関節炎が、初期の活性な関節リウマチである、項目75に記載の方法。
(項目77)
上記被験体が、上記処置方法においてCD20抗体の第一の用量の投与前に免疫抑制剤で先に処置されていない、項目67に記載の方法。
(項目78)
上記抗体が、約0.4〜4グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目79)
上記抗体が、約1ヶ月の期間内に1〜4回の投薬の頻度で約0.4〜1.3グラムの用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目80)
上記用量が、約500mg〜1.2グラムである、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記用量が、約750mg〜1.1グラムである、項目80に記載の方法。
(項目82)
上記抗体が、2〜3用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目83)
上記抗体が、約2〜3週間の期間内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目84)
上記被験体に有効量の上記CD20抗体を投与することによって該被験体を再処置する工程をさらに含む、項目67に記載の方法。
(項目85)
上記再処置が、上記CD20抗体の1回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目84に記載の方法。
(項目86)
さらなる再処置が、開始される、項目85に記載の方法。
(項目87)
上記さらなる再処置が、上記CD20抗体の2回目の投与から少なくとも約24週間後に開始される、項目86に記載の方法。
(項目88)
関節損傷が、上記再処置の後に減少している、項目84に記載の方法。
(項目89)
上記被験体において、上記再処置の後のX線検査の時点において臨床上の改善が認められない、項目84に記載の方法。
(項目90)
上記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、上記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、項目89に記載の方法。
(項目91)
第2の薬物が、有効量で投与され、上記CD20抗体が、第1の薬物である、項目67に記載の方法。
(項目92)
上記第2の薬物が、1つより多い薬物である、項目91に記載の方法。
(項目93)
上記第2の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、項目91に記載の方法。
(項目94)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記被験体が、リウマチ因子陰性である、項目67に記載の方法。
(項目96)
上記被験体が、リウマチ因子陽性である、項目67に記載の方法。
(項目97)
上記CD20抗体が、静脈内に投与される、項目67に記載の方法。
(項目98)
上記CD20抗体が、皮下に投与される、項目67に記載の方法。
(項目99)
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のCD20抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約52週間後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該CD20抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
(項目100)
ベースラインに対する減少の程度が、上記CD20抗体の投与後の第2の時点において測定される、項目99に記載の方法。
(項目101)
(a)CD20抗体を含む容器;および
(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、有効量の該CD20抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約52週間後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
(項目102)
第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記CD20抗体が、第1の薬物であり、上記添付文書中に有効量の該第2の薬物で上記被験体を処置するための指示をさらに含む、項目101に記載の製品。
(項目103)
上記第2の薬物が、メトトレキサートである、項目102に記載の製品。
(項目104)
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、ここで、(a)該被験体は、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示しており;(b)該被験体は、CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールを受けており、そして(c)該処置は、CD20抗体による処置の少なくとも1回のさらなるクールを施すことを含む、方法。
(項目105)
上記被験体が、抗CD20抗体による処置の少なくとも1回の先のクールに対して応答した、項目104に記載の方法。
(項目106)
上記関節損傷が、関節炎に起因する、項目104に記載の方法。
(項目107)
上記関節炎が、関節リウマチである、項目106に記載の方法。
(項目108)
上記抗体が、リツキシマブである、項目104に記載の方法。
(項目109)
上記抗体が、配列番号2および8における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目110)
上記抗体が、配列番号39および40における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目111)
上記抗体が、配列番号32および33における可変ドメイン配列を含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(項目112)
上記抗体が、配列番号8におけるN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2におけるM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である、項目104に記載の方法。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
(I.定義)
「B細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、それらとしては、ナイーブB細胞、記憶B細胞またはエフェクターB細胞(形質細胞)が挙げられる。本明細書中においてB細胞は、正常なB細胞または非悪性のB細胞である。
(I.定義)
「B細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、それらとしては、ナイーブB細胞、記憶B細胞またはエフェクターB細胞(形質細胞)が挙げられる。本明細書中においてB細胞は、正常なB細胞または非悪性のB細胞である。
「B細胞表面マーカー」または「B細胞表面抗原」は、本明細書中において、B細胞の表面上に発現している抗原であり、それに結合するアンタゴニストで標的化され得る。代表的なB細胞表面マーカーとしては、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CDw78、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CDw84、CD85およびCD86白血球表面マーカーが挙げられる(説明については、The Leukocyte Antigen Facts Book,2nd Edition.1997,ed.Barclay et al Academic Press,Harcourt Brace & Co.,New Yorkを参照のこと)。他のB細胞表面マーカーとしては、RP105、FcRH2、B細胞CR2、CCR6、P2X5、HLA−DOB、CXCR5、FCER2、BR3、Btig、NAG14、SLGC16270、FcRH1、IRTA2、ATWD578、FcRH3、IRTA1、FcRH6、BCMAおよび239287が挙げられる。特定の目的のB細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非B細胞組織と比べて優先的にB細胞上に発現されており、前駆体B細胞と成熟B細胞の両方の上に発現していることがある。好ましいB細胞表面マーカーは、本明細書中においてCD20およびCD22である。
「CD20」抗原または「CD20」は、末梢血由来またはリンパ系器官由来のB細胞の90%超の表面上に見られる約35kDaの非グリコシル化リンタンパク質である。CD20は、正常B細胞と悪性B細胞の両方の上に存在するが、幹細胞上には発現されていない。本明細書でのCD20に対する他の名称としては、「Bリンパ球限定抗原」および「Bp35」が挙げられる。CD20抗原は、例えば、Clarkら、Proc.Natl.Acad.Sci(USA)82:1766(1985)に記載されている。
BL−CAMまたはLyb8としても知られる「CD22」抗原または「CD22」は、約130kD(還元型)〜140kD(非還元型)の分子量を有する1型内在性膜糖タンパク質である。このタンパク質は、Bリンパ球の細胞質と細胞膜の両方において発現されている。CD22抗原は、CD19抗原とほぼ同じ段階のB細胞リンパ球分化の初期に出現する。他のB細胞マーカーとは異なり、CD22膜発現は、成熟B細胞(CD22+)および形質細胞(CD22−)の間を含む分化段階の後期に限られている。CD22抗原は、例えば、Wilsonら、J.Exp.Med.173:137(1991)およびWilsonら、J.Immunol.150:5013(1993)に記載されている。
「アンタゴニスト」は、B細胞上のCD20に結合した際に、哺乳動物においてB細胞を破壊するかもしくは枯渇させ、そして/または、例えば、B細胞によって誘発される体液性応答を低減するかもしくは妨げることによって1つ以上のB細胞の機能を干渉する分子である。このアンタゴニストは、好ましくは、それで処置された哺乳動物においてB細胞を枯渇する(すなわち、循環B細胞のレベルを低下させる)ことができる。そのような枯渇は、様々なメカニズム(例えば、ADCCおよび/またはCDC)、B細胞増殖の阻害および/またはB細胞死の誘導(例えば、アポトーシスを介して)を介して達成され得る。本発明の範囲内に含まれるアンタゴニストとしては、CD20に結合し、必要に応じて別の分子と結合体化されているかまたは融合されている、抗体、合成ペプチドのまたは天然配列のペプチド、イムノアドヘシンおよび低分子アンタゴニストが挙げられる。好ましいアンタゴニストは、抗体を含む。
「抗体アンタゴニスト」は、本明細書中において、B細胞上のB細胞表面マーカーに結合した際に、哺乳動物においてB細胞を破壊するかもしくは枯渇させ、そして/または、例えば、B細胞によって誘発される体液性応答を低減するかもしくは妨げることによって1つ以上のB細胞の機能を干渉する抗体である。この抗体アンタゴニストは、好ましくは、それで処置された哺乳動物においてB細胞を枯渇させる(すなわち、循環B細胞のレベルを低下させる)ことができる。そのような枯渇は、様々なメカニズム(例えば、ADCCおよび/またはCDC)、B細胞増殖の阻害および/またはB細胞死の誘導(例えば、アポトーシスを介して)を介して達成され得る。
用語「抗体」は、本明細書中において、最も広い意味で使用され、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)を包含し、所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントも包含する。
「抗体フラグメント」は、好ましくは、その抗原結合領域を含むインタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvフラグメント;ダイアボディ;鎖状抗体;一本鎖抗体分子;ならびに抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が挙げられる。
本明細書中の目的で、「インタクトな抗体」は、重鎖および軽鎖の可変ドメインならびにFc領域を含む抗体である。
「B細胞表面マーカーに結合する抗体」は、B細胞表面マーカーに結合した際に、哺乳動物においてB細胞を破壊するかもしくは枯渇させ、そして/または、例えば、B細胞によって誘発される体液性応答を低減するかもしくは妨げることによって1つ以上のB細胞の機能を干渉する分子である。この抗体は、好ましくは、それで処置された哺乳動物においてB細胞を枯渇させる(すなわち、循環B細胞のレベルを低下させる)ことができる。そのような枯渇は、様々なメカニズム(例えば、ADCCおよび/またはCDC)、B細胞増殖の阻害および/またはB細胞死の誘導(例えば、アポトーシスを介して)を介して達成され得る。1つの好ましい実施形態において、B細胞表面マーカーは、CD20またはCD22であり、B細胞表面マーカーに結合する抗体は、それぞれCD20またはCD22に結合する抗体、すなわち、それぞれ「CD20抗体」または「CD22抗体」である。CD22抗体の例としては、EP1,476,120(Tedder and Tuscano)、EP1,485,130(Tedder)およびEP1,504,035(Popplewellら)に記載されているものならびにUS2004/0258682(Leungら)に記載されているものが挙げられる。なおもより好ましい実施形態において、上記抗体は、CD20抗体である。特に好ましい実施形態は、CD20抗体またはCD22抗体であり、好ましくは、CD20抗体である。
CD20抗体の例としては、現在「リツキシマブ」(「RITUXAN(登録商標)/MABTHERA(登録商標)」)と呼ばれている「C2B8」(米国特許第5,736,137号);Biogen Idec,Inc.から市販されている「Y2B8」または「イブリツモマブチウキセタン」(ZEVALIN(登録商標))と称されるイットリウム−[90]−標識2B8マウス抗体(例えば、米国特許第5,736,137号;1993年6月22日にアクセッション番号HB11388としてATCCに寄託された2B8);「トシツモマブ」とも呼ばれるマウスIgG2a「B1」、必要に応じて131Iで標識されて生成された、Corixaから市販されている「131I−B1」または「ヨウ素I131トシツモマブ」抗体(BEXXARTM)(例えば、米国特許第5,595,721号もまた参照のこと);マウスモノクローナル抗体「1F5」(例えば、Pressら、Blood 69(2):584−591(1987)および「フレームワークパッチ(framework patched)」またはヒト化1F5(例えば、WO2003/002607、Leung,S.;ATCC寄託HB−96450)を含むその改変体;マウス2H7およびキメラ2H7抗体(例えば、米国特許第5,677,180号);ヒト化2H7(例えば、WO2004/056312(Lowmanら)および以下に示すとおり);B細胞の細胞膜のCD20分子を標的化したHUMAX−CD20TM完全ヒト高親和性抗体(Genmab,Denmark;例えば、Glennie and van de Winkel,Drug Discovery Today 8:503−510(2003)およびCraggら、Blood 101:1045−1052(2003)を参照のこと);WO2004/035607およびWO2005/103081(Teelingら、GenMab/Medarex)に示されているヒトモノクローナル抗体;US2004/0093621(Shitaraら)に記載されている、Fc領域に結合したN−グリコシド連結型糖鎖の複合体を有する抗体;CD20に結合するモノクローナル抗体および抗原結合フラグメント(例えば、WO2005/000901,Tedderら)(例えば、HB20−3、HB20−4、HB20−25およびMB20−11);CD20に結合する一本鎖タンパク質(例えば、US2005/0186216(Ledbetter and Hayden−Ledbetter);US2005/0202534(Hayden−Ledbetter and Ledbetter);US2005/0202028(Hayden−Ledbetter and Ledbetter);US2005/0202023(Hayden−Ledbetter and Ledbetter)−Trubion Pharm Inc.);CD20結合分子(例えば、一連のAME抗体、例えば、WO2004/103404およびUS2005/0025764(Watkinsら、Applied Molecular Evolution,Inc.)に示されているようなAME−33TM抗体)および、例えば、WO2005/070963(Allanら、Applied Molecular Evolution,Inc.)に示されているようなFc変異を含むCD20抗体;WO2005/016969およびUS2005/0069545(Carrら)に記載されているものなどのCD20結合分子;例えばWO2005/014618(Changら)に示されているような二重特異性抗体;例えばUS2005/0106108(Leung and Hansen;Immunomedics)に記載されているようなヒト化LL2モノクローナル抗体;例えばWO2005/044859およびUS2005/0123546(Umanaら;GlycArt Biotechnology AG)に記載されているようなCD20に対するキメラまたはヒト化B−Ly1抗体;A20抗体またはその改変体(例えば、キメラまたはヒト化A20抗体(それぞれcA20、hA20)およびIMMUN−106(例えば、US2003/0219433,Immunomedics));ならびに、International Leukocyte Typing Workshopから入手可能なモノクローナル抗体L27、G28−2、93−1B3、B−ClまたはNU−B2(例えば、Valentineら、Leukocyte Typing III(McMichael,Ed.,p.440,Oxford University Press(1987))が挙げられる。好ましいCD20抗体は、本明細書中において、キメラ、ヒト化またはヒトCD20抗体であり、より好ましくは、リツキシマブ、ヒト化2H7、キメラまたはヒト化A20抗体(Immunomedics)、HUMAX−CD20TMヒトCD20抗体(Genmab)およびCD20に結合する免疫グロブリン/タンパク質(Trubion Pharm Inc.)である。
用語「リツキシマブ」または「RITUXAN(登録商標)」とは、本明細書中において、CD20抗原に対して特異的で、米国特許第5,736,137号において「C2B8」と称される、遺伝的に操作されたキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体(CD20に結合する能力を保持しているそのフラグメントを含む)のことをいう。
純粋に本明細書中における目的で、また、別途示されない限り、「ヒト化2H7」とは、ヒト化CD20抗体または以下のCDR配列の1、2、3、4、5または6個を含む、ヒト化CD20抗体の抗原結合フラグメントのことをいう:CDR L1配列 RASSSVSYXH(ここで、Xは、MまたはLであり(配列番号35)、例えば、配列番号4(図32A))、配列番号5(図32A)のCDR L2配列、CDR L3配列 QQWXFNPPT(ここで、Xは、SまたはA(配列番号36)であり、例えば、配列番号6(図32A)),配列番号10(図32B)のCDR H1配列、CDR H2配列 AIYPGNGXTSYNQKFKG(ここで、Xは、DまたはA(配列番号37)であり、例えば、配列番号11(図32B))、およびCDR H3配列 VVYYSXXYWYFDV(ここで、6位のXは、N、A、Y、WまたはDであり、7位のXは、SまたはRであり(配列番号38)、例えば、配列番号12(図32B))。
ヒト化2H7抗体は、本明細書中において、C末端のリシンを含む重鎖アミノ酸配列を有する抗体およびそれを有しない抗体を含む。上記CDR配列は、一般に、ヒト可変軽鎖フレームワーク配列およびヒト可変重鎖フレームワーク配列(例えば、ヒト軽鎖カッパーサブグループI(VL6I)の実質的にヒトコンセンサスFR残基およびヒト重鎖サブグループIII(VHIII)の実質的にヒトコンセンサスFR残基)内に存在する。WO2004/056312(Lowmanら)もまた参照のこと。
その可変重鎖領域は、ヒトIgG鎖定常領域に結合され得、ここで、この領域は、天然配列および非天然配列の定常領域を含み、例えば、IgG1またはIgG3であり得る。
好ましい実施形態において、そのような抗体は、配列番号8(図32Bに示されるようなv16)の可変重鎖ドメイン配列を含み、必要に応じて、配列番号2(図32Aに示されるようなv16)の可変軽鎖ドメイン配列も含み、それは、必要に応じて、可変重鎖ドメインにおいて56位、100位および/または100a位の1つ以上のアミノ酸置換、例えば、D56A、N100AもしくはN100Yおよび/またはS100aR、ならびに、可変軽鎖ドメインにおいて32位および/または92位のアミノ酸置換の1つ以上、例えば、M32Lおよび/またはS92Aを含む。好ましくは、上記抗体は、配列番号13または30の軽鎖アミノ酸配列および配列番号14、15、29、31、34または39の重鎖アミノ酸配列(配列番号39の配列は以下に示す)を含むインタクトな抗体である。
好ましいヒト化2H7抗体は、オクレリズマブ(ocrelizumab)(Genentech,Inc.)である。
この抗体は、本明細書中において、ADCC活性を改善するFc領域中に少なくとも1つのアミノ酸置換(例えば、そのアミノ酸置換は、重鎖残基のEuナンバリングを用いて、298位、333位および334位におけるものであり、好ましくは、S298A、E333AおよびK334Aである)をさらに含み得る。米国特許第6,737,056号,L.Prestaもまた参照のこと。
これらの抗体のいずれかは、Fc領域中にFcRn結合または血清半減期を改善する少なくとも1つの置換(例えば、N434Wなどの重鎖の434位での置換)を含み得る。米国特許第6,737,056号,L.Prestaもまた参照のこと。
これらの抗体のいずれかは、Fc領域中にCDC活性を増大させる少なくとも1つのアミノ酸置換(例えば、少なくとも326位での置換、好ましくは、K326AまたはK326Wを含む)をさらに含み得る。米国特許第6,528,624号,Idusogieらもまた参照のこと。
いくつかの好ましいヒト化2H7改変体は、配列番号2の可変軽鎖ドメインおよび配列番号8の可変重鎖ドメインを含む改変体(Fc領域(存在する場合)中に置換を有するかまたは有しない改変体を含む)、ならびに、配列番号8中にN100A;またはD56AおよびN100A;またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を有する可変重鎖ドメイン;ならびに配列番号2中にM32L;またはS92A;またはM32LおよびS92Aの変更を有する可変軽鎖ドメインを含む改変体である。
2H7.v16の可変重鎖ドメイン中のM34は、抗体の安定性の潜在的な源として同定されており、置換のための別の有望な候補である。
本発明のいくつかの様々な好ましい実施形態の要約において、2H7.v16に基づく改変体の可変領域は、下記の表に示されるアミノ酸置換の位置を除いたv16のアミノ酸配列を含む。別途示されない限り、2H7改変体は、v16の軽鎖と同じ軽鎖を有する。
1つの好ましいヒト化2H7は、2H7.v16可変軽鎖ドメイン配列:
および2H7.v16可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
ヒト化2H7.v16抗体が、インタクトな抗体である場合、軽鎖アミノ酸配列:
を含み得る。
別の好ましいヒト化2H7抗体は、2H7.v511可変軽鎖ドメイン配列:
および2H7.v511可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
ヒト化2H7.v511抗体が、インタクトな抗体である場合、軽鎖アミノ酸配列:
および配列番号31の重鎖アミノ酸配列または:
を含み得る。
重鎖に対するC末端のリシン配列を用いてヒト化2H7.v16とヒト化2H7.v511の成熟軽鎖および重鎖をそれぞれアラインメントしている図38および39を参照のこと。
ヒト化2H7.v31抗体が、インタクトな抗体である場合、軽鎖アミノ酸配列:
および配列番号15の重鎖アミノ酸配列または:
を含み得る。
本明細書中において好ましい実施形態は、上記抗体が、配列番号2および8中の可変ドメイン配列(バージョン16)を含むヒト化2H7である場合である。本明細書中において好ましい別の実施形態は、上記抗体が、配列番号39および40中の可変ドメイン配列(バージョン511)を含むヒト化2H7である場合である。さらに好ましいのは、上記抗体が、配列番号32中の可変軽鎖ドメインおよび配列番号34の重鎖アミノ酸配列を含む抗体などの、配列番号32および33中の可変ドメイン配列(図40のreバージョン114を参照のこと)を含むヒト化2H7である場合である。さらに好ましいのは、上記抗体が、配列番号8中にN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号2中にM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である場合である。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ADCC」とは、Fcレセプター(FcR)を発現する非特異的な細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球およびマクロファージ)が、標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性の反応のことをいう。ADCCを媒介するための主要な細胞であるNK細胞は、FcγRIIIのみを発現する一方で、単球は、FcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIを発現する。造血細胞上のFcR発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457−492(1991)の464頁の表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号または同第5,821,337号に記載されているものなどのインビトロADCCアッセイを行ってもよい。そのようなアッセイに対して有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球(PBMC)およびナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のADCC活性は、インビボにおいて、例えば、Clynesら、PNAS(USA)95:652−656(1998)に開示されているものなどの動物モデルにおいて評価され得る。
「ヒトエフェクター細胞」は、1つ以上のFcRを発現し、エフェクター機能を示す白血球である。好ましくは、上記細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を表わす。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核球(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞および好中球が挙げられ;PBMCおよびNK細胞が、好ましい。
用語「Fcレセプター」または「FcR」は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記載するために使用される。好ましいFcRは、天然配列のヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体に結合するもの(ガンマレセプター)であり、FcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIサブクラスのレセプター(これらのレセプターの対立遺伝子変異体および選択的にスプライスされた型を含む)を含む。FcγRIIレセプターとしては、FcγRIIA(「活性化レセプター」)およびFcγRIIB(「阻害性レセプター」)が挙げられ、それらは、その細胞質ドメインが主に異なる同様のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターFcγRIIAは、その細胞質ドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含む。阻害性レセプターFcγRIIBは、その細胞質のドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)を含む(Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203−234(1997)を参照のこと)。FcRは、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−492(1991);Capelら、Immunomethods 4:25−34(1994);およびde Haasら、J.Lab.Clin.Med.126:330−341(1995)に概説されている。将来同定されるものを含むその他のFcRは、本明細書中において用語「FcR」によって包含される。この用語はまた、胎児への母親のIgGの輸送に関与する新生児レセプターであるFcRnも含む(Guyerら、J.Immunol.117:587(1976)およびKimら、J.Immunol.24:249(1994))。
「補体依存性細胞傷害」または「CDC」とは、ある分子が補体の存在下において標的を溶解する能力のことをいう。補体活性化経路は、補体系の第1の成分(C1q)が、同族抗原と複合体化した分子(例えば、抗体)に結合することによって開始される。補体活性化を評価するために、CDCアッセイ、例えば、Gazzano−Santoroら、J.Immunol.Methods 202:163(1996)に記載されているようなCDCアッセイを行ってもよい。
「増殖阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を妨げるか、または低減する抗体である。例えば、上記抗体は、インビトロおよび/またはインビボにおいてB細胞の増殖を妨げ得るか、または低減し得る。
「アポトーシスを誘導する」抗体は、標準的なアポトーシスアッセイ(例えば、アネキシンVの結合、DNAの断片化、細胞の縮み、小胞体の膨張、細胞の細分化および/または膜ベシクル(アポトーシス小体と呼ばれる)の形成)によって判定されるプログラムされた細胞死、例えば、B細胞のプログラムされた細胞死を誘導する抗体である。
「天然の抗体」は、通常、約150,000ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、2本の同一の軽(L)鎖および2本の同一の重(H)鎖から構成される。各軽鎖は、1つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド結合の数は、様々な免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の中で多様である。各重鎖および各軽鎖はまた、規則的な間隔の鎖間ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン(VH)を有し、その後ろに、多くの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン(VL)および他方の端に定常ドメインを有し;軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第1の定常ドメインと並列しており、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと並列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。
用語「可変」とは、可変ドメインのある特定の部分が、抗体の配列間で広く異なり、その特定の抗原に対する特定の抗体の各々の結合性および特異性において使用される事実のことをいう。しかしながら、その可変性は、抗体の可変ドメイン全体で一様に分布していない。可変性は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方における超可変領域と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインの各々は、4つのFR(大部分がβシート配置である)を含み、そのFRは、3つの超可変領域と接続されており、それらは、βシート構造を接続するループを形成し、いくつかの場合においてβ−シート構造の一部を形成するループを形成する。各鎖中の超可変領域は、FRに隣接し、他方の鎖由来の超可変領域とともに保持されており、また、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabatら、Sequences of Proteins of
Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗体が抗原に結合する際に直接関与しないが、ADCCにおける抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。
Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗体が抗原に結合する際に直接関与しないが、ADCCにおける抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。
抗体のパパイン消化によって、2つの同一の抗原結合フラグメント(「Fab」フラグメントと呼ばれ、各々が単一の抗原結合部位を有する)および残り部分の「Fc」フラグメント(この名称は、この部分が容易に結晶化することができることを反映している)が生成する。ペプシン処理によって、2つの抗原結合部位を有し、なおも抗原を架橋することができるF(ab’)2フラグメントが生成される。
「Fv」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、堅固な非共有結合による、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この配置において、各可変ドメインの3つの超可変領域が、VH−VL二量体の表面上の抗原結合部位を定義するために相互作用する。この6つの超可変領域が、集合的に抗体への抗原結合特異性をもたらす。しかしながら、単一の可変ドメイン(または抗原に特異的な3つのみの超可変領域を含むFvの半分)であっても、抗原を認識し、結合する能力を有するが、その場合、結合部位全体よりも親和性が低い。
Fabフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)を含む。Fab’フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されているという点でFabフラグメントと異なる。Fab’−SHは、本明細書中において、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも1つの遊離チオール基を有しているFab’に対する名称である。F(ab’)2抗体フラグメントは、元々、それらの間にヒンジシステインを有するFab’フラグメントの対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的結合もまた公知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパー(κ)およびラムダ(λ)と呼ばれる、明らかに異なる2つのタイプのうちの1つに割り当てられ得る。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は、様々なクラスに割り当てられ得る。インタクトな抗体の5つの主なクラス:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAおよびIgA2にさらに分類され得る。抗体の様々なクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれている。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および3次元配置は、周知である。
「一本鎖Fv」または「scFv」抗体フラグメントは、抗体のVHおよびVLドメインを含み、ここで、これらのドメインは、1本のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、Fvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインとの間に、scFvが抗原結合のために所望の構造を形成することができるポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの概説については、Plueckthun The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer−Verlag,New York,pp.269−315(1994)を参照のこと。
用語「ダイアボディ」とは、2つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントのことをいい、そのフラグメントは、同一のポリペプチド鎖(VH−VL)において軽鎖可変ドメイン(VL)に接続された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同一鎖上の2つドメイン間で対を成すためには短すぎるリンカーを使用することによって、それらのドメインを別の鎖の相補的なドメインと対にして、2つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは、例えば、EP404,097;WO93/11161;およびHollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci USA,90:6444−6448(1993)においてより詳細に説明されている。
用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書中で使用されるとき、実質的に均一な抗体の集団(すなわち、同一である個別の抗体を含む集団であり、そして/または同じエピトープと結合する集団(モノクローナル抗体の作製中に生じ得る改変体(そのような改変体は、一般に微量存在する)を除く))から得られる抗体のことをいう。代表的には様々な決定基(エピトープ)に特異的な様々な抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して特異的である。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体の特性を示し、任意の特定の方法によってその抗体が作製される必要があると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature,256:495(1975)において初めて報告されたハイブリドーマ法によって作製してもよいし、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)によって作製してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Clacksonら、Nature,352:624−628(1991)およびMarksら、J.Mol.Biol.,222:581−597(1991)に記載されている技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る モノクローナル抗体は、本明細書中において、特に、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種由来の抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一であるか、相同であり、一方、その鎖の残部は、別の種由来の抗体または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体ならびに所望の生物学的活性を示す限りそのような抗体のフラグメントにおける対応配列と同一であるか、または相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)を含む(米国特許第4,816,567号;Morrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA,81:6851−6855(1984))。目的のキメラ抗体は、本明細書中において、非ヒト霊長類(例えば、ヒヒ、アカゲザルまたはカニクイザルサルなどの旧世界ザル)由来の可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化(primatized)」抗体(米国特許第5,693,780号)を含む。
非ヒト(例えば、マウス)抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの部分について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種(例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類)の超可変領域由来の残基(ドナー抗体)で置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見られない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、および代表的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、その超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのすべてまたは実質的にすべてに対応し、そして、上記のようなFR置換を除いてFRのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のすべてまたは実質的にすべてである。ヒト化抗体はまた、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、代表的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Jonesら、Nature 321:522−525(1986);Riechmannら、Nature 332:323−329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593−596(1992)を参照のこと。
用語「超可変領域」とは、本明細書中において使用されるとき、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基のことをいう。超可変領域は、「相補性決定領域」すなわち「CDR」由来のアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基24−34(L1)、50−56(L2)および89−97(L3)ならびに重鎖可変ドメイン中の31−35(H1)、50−65(H2)および95−102(H3);Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))および/または、「超可変ループ」由来のアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基26−32(L1)、50−52(L2)および91−96(L3)ならびに重鎖可変ドメイン中の26−32(H1)、53−55(H2)および96−101(H3);Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901−917(1987))を含む。「フレームワーク」または「FR」残基は、本明細書中において定義されるような超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「裸の抗体」は、異種分子(例えば、細胞傷害性部分、ポリマーまたは放射性標識)に結合体化されていない抗体(本明細書中において定義されるような)である。
「単離された」抗体は、同定されており、そして、その天然の環境の成分から分離および/または回収されている抗体である。その天然の環境の夾雑成分は、抗体に対して診断的または治療的な用途を干渉し得る物質であり、それらとしては、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態において、上記抗体は、(1)Lowry法によって測定される場合に、抗体の95重量%超にまで、最も好ましくは99重量%超にまで精製され得るか、(2)スピニングカップ(spinning cup)配列決定装置を使用することによって、N末端のアミノ酸配列または内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度に精製され得るか、または(3)クマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を用いて還元条件下または非還元条件下においてSDS−PAGEによって均一となるまで精製され得る。抗体の天然の環境の少なくとも1つの成分が存在していないので、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチュにおける抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は、少なくとも1つの精製工程によって調製される。
「関節損傷」は、最も広い意味で使用され、結合組織および軟骨をはじめとした1つ以上の関節の任意の部分に対する、損傷または部分的もしくは完全な破壊(その損傷は、任意の原因による構造的および/または機能的な損傷を含み、関節の疼痛/関節痛(arthalgia)を引き起こし得るか、または引き起こし得ない)のことをいう。関節損傷には、炎症性関節疾患ならびに非炎症性関節疾患に関連するか、またはそれらによって生じる関節損傷が含まれるが、これに限定されない。この損傷は、任意の状態(例えば、自己免疫疾患(例えば、狼瘡(例えば、全身性エリテマトーデス)、関節炎(例えば、急性および慢性の関節炎、関節リウマチ(若年性発症関節リウマチ、若年性特発性関節炎(JIA)または若年性RA(JRA)を含む)ならびにリウマチ滑膜炎、痛風または痛風関節炎、急性の免疫学的関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、II型コラーゲン誘導関節炎、感染性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、椎骨関節炎、変形性関節症、慢性プログレディエンテ関節炎(arthritis chronica progrediente)、慢性関節リウマチ(arthritis deformans)、慢性多発性プライマリア関節炎(polyarthritis chronica primaria)、反応性関節炎、更年期関節炎、エストロゲン欠乏性関節炎および強直性脊椎炎/リウマチ様脊椎炎などの段階)、RA以外のリウマチ性自己免疫疾患、RAに続発する顕著な全身の関与(血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群が挙げられるがこれらに限定されない)、シェーグレン症候群、特定のそのような続発性症候群、RAによる続発性の限定された皮膚血管炎、セロネガティブ脊椎関節症、ライム病、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害、混合結合組織病、任意の重複症候群、滑液包炎、腱炎、骨髄炎、感染症(インフルエンザ、麻疹(はしか)、リウマチ熱、エプスタイン・バーウイルス症候群、肝炎、耳下腺炎、風疹(rebella)(三日ばしか)および水痘(水疱瘡)を含む)、膝蓋軟骨軟化症、コラーゲン蓄積大腸炎、コラーゲン疾患に関連する自己免疫障害、関節炎症、普通でない労作または使い過ぎ(例えば、捻挫または過労)、骨折、痛風を含む損傷(特に母趾に見られ、神経性障害、血友病性障害(例えば、血友病性関節症)、筋障害、進行性障害、骨障害、軟骨障害および血管障害に起因する)に起因し得る。本明細書中の目的で、関節は、骨格(動物などの脊椎動物の)のエレメント間における接点であり、その接点は、その骨格を包囲し、支持する部分を含み、そして、その関節としては、例えば、股関節部、脊椎の椎骨間の関節、脊椎と骨盤の間の関節(仙腸関節)、腱および靭帯が骨に接着している関節、肋骨と脊椎の間の関節、肩、膝、肢、肘、手、手指、足首および足指、特に、特に手および肢における関節が挙げられるが、これらに限定されない。
「被験体」は、本明細書中において、処置に適格なヒト被験体(患者を含む)であり、その被験体は、関節損傷の1つ以上の徴候、症状または他の指標を示しているか、または示していた(例えば、新たに診断されたか、以前に診断されていたかに関係なく関節損傷と診断された)被験体であり、かつ、現在、その原因を問わず、関節損傷を再発もしくは再燃しているか、または関節損傷を発症する危険性がある被験体である。その被験体は、以前にCD20抗体で処置されていることもあるし、そのように処置されていないこともある。関節損傷の処置に適格な被験体は、必要に応じて、血液中の浸潤性CD20細胞の高レベルについてスクリーニングされた被験体または自己抗体を検出するアッセイを用いてスクリーニングされる被験体として同定され得、ここで、自己抗体産生は、定性的に評価され、好ましくは、定量的に評価される。その被験体は、処置を開始するときに、使用される第2の薬物に対して未処置であり得る。すなわち、その被験体は、例えば、「ベースライン」(すなわち、処置を開始する前に被験体をスクリーニングする日などの、本明細書中の処置法においてCD20抗体の1回目の投薬を行う前のある設定時点)においてメトトレキサートなどの免疫抑制剤であらかじめ処置されていない。そのような被験体は、一般に、そのような第2の薬物での処置に対する候補であると考えられる。
被験体の「処置」とは、本明細書中において、治療的な処置と予防的(prophylactic)または予防的な(preventative)処置の両方のことをいう。処置を必要とする者としては、関節損傷をすでに有する者ならびに関節損傷または関節損傷の進行を予防すべき者が挙げられる。従って、上記被験体は、関節損傷を有すると診断されている場合があるか、または関節損傷に罹患しやすくなり得るか、もしくは関節損傷に感受性となり得るか、または、限定された関節損傷(処置されないと進行する可能性がある関節損傷)を有し得る。投与の前と比べて、関節損傷が、軽減もしくは治癒されるか、または関節損傷もしくは構造的な損傷の進行が、停止されるか、もしくは減速する場合、処置は本明細書中において成功である。処置の成功は、関節損傷の発症の完全または部分的な予防をさらに含む。本明細書中の目的で、関節損傷または関節損傷の進行を減速または低減することは、関節損傷の停止、減少または逆転と同じである。
「臨床上の改善」とは、関節損傷のさらなる進行の予防、または、X線検査以外によって測定されるときの処置の結果としての関節損傷の任意の改善のことをいう。従って、臨床上の改善は、例えば、圧痛のある関節数もしくは腫脹した関節数を評価すること、乾癬評価重篤度指標(Psoriasis Assessment Severity Index)、被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって測定され得る。
本明細書中の目的で、被験体が、活性な関節損傷の症状(例えば、本明細書中において開示される方法によって検出可能な症状)を有さず、かつ、ベースラインまたは処置中のある特定の時点において評価されるときに関節損傷が進行していない場合に、その被験体は「緩解」状態である。緩解状態ではない被験体としては、例えば、関節損傷が悪化または進行している被験体が挙げられる。活性な関節損傷を含む症状が戻っているような被験体は、「再燃」した被験体または「再発」した被験体である。
関節損傷の「症状」は、被験体が経験し、そして、圧痛のある関節または腫脹した関節をはじめとした上で述べたものなどの関節損傷を示唆する、任意の病的徴候または構造、機能もしくは感覚における正常からの逸脱である。
「有効量」という表現は、X線検査によって判断するときに、そのような量を投与する前のベースラインと比べたときに関節損傷の減少を達成するのに有効な量をはじめとした、関節損傷を処置するために有効な抗体またはアンタゴニストの量のことを指す。第2の薬物などの他の薬物の有効量は、関節損傷または他の望ましくない効果(副作用または関節損傷に付随する症状もしくは他の状態(潜在する疾患または障害を含む)を含む)を処置するのに有効なそのような薬物の量である。
「改変Sharp総合スコア」とは、Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983)によって改変されたSharpに従った方法を用いてX線写真の評価のために得たスコアのことを意味する。主な評価は、スクリーニングからのSharp−Genant総合スコアの変化である。Sharp−Genantスコアは、手と肢の両方の糜爛スコアと関節腔狭小化スコアとを結合したものである。関節損傷は、ベースライン(本明細書中においてCD20アンタゴニストの1回目の投与の前に患者をスクリーニングするか、または試験するとき)におけるスコアより小さいという変化の平均による試験スコア付けにおいて判断される。
本明細書中で使用されるとき、「関節リウマチ」とは、関節リウマチの分類わけについての2000年の改訂版American Rheumatoid Association基準または任意の同様の基準に従って診断され得る、認識されている疾患状態のことをいう。RAの生理学的指標としては、関節リウマチにおいて特徴的であるが不変ではない、対称性の関節腫脹が挙げられる。手の近位指節間(PIP)関節ならびに中手指節関節(MCP)、手首,肘,膝,足首および中足指節(MTP)関節の紡錘状腫脹を通常発症しており、腫脹は、容易に検出される。受動運動時の疼痛は、関節炎症に対して最も敏感な試験であり、炎症および構造的な変形は、罹患している関節の可動域を制限することが多い。代表的な明らかな変化としては、MCP関節における指の尺側偏位、MCPおよびPEP関節の過伸展または過屈曲、肘の屈曲拘縮ならびに手根骨および足指の亜脱臼が挙げられる。関節リウマチを有する被験体は、症状を処置する際にDMARDが有効でないか、または完全に有効でないという点においてDMARDに対して抵抗性であり得る。さらに、本発明に記載の治療に対する候補としては、毒性または不適当な有効性のためにTNFインヒビター(例えば、エタネルセプト、インフリキシマブおよび/またはアダリムマブ)を用いた以前または現在の処置(例えば、25mgのエタネルセプトを1週間に2回、3ヶ月間または3mg/kgのインフリキシマブの少なくとも4回の点滴)に対して不適当な応答をしている者が挙げられる。「活性な関節リウマチ」を有する患者とは、関節リウマチの活性な症状および潜伏性でない症状を有する患者のことを意味する。「初期の活性な関節リウマチ」を有する被験体は、RAの分類わけの1987年改訂のACR基準に従って、少なくとも8週間であるが4年未満の間、活性な関節リウマチと診断された被験体である。
乾癬性関節炎(PsA)は、広範な骨吸収を特徴とする炎症性関節疾患である。PsA患者、特に単純X線撮影写真において骨糜爛を有する患者由来の血液サンプルは、健常なコントロールと比べて破骨細胞前駆体(OCP)が顕著に増加することも本明細書中において開示される。
「抗体曝露」とは、約1日から約5週間の期間にわたって投与される1回以上の投薬による本明細書中の抗体との接触またはその抗体への曝露のことをいう。その用量は、一度に投与されてもよいし、この曝露期間にわたって固定された間隔または不規則な間隔(例えば、4週間にわたって1週間に1回または約13−17日間隔で2回に分けて)で投与されてもよい。最初の抗体曝露および後の抗体曝露は、本明細書中において詳細に記載されるように互いの時点から離れている。
曝露が、「最初の曝露から」ある特定の時間まで、または、以前の任意の曝露からある特定の時間まで、投与されないか、またはもたらされないとは、1回より多い投薬が、その曝露において行われる場合に、第2の曝露またはその後の曝露の時点は、以前に投与された曝露の投薬のいずれかの時点から測定されることを意味する。例えば、最初の曝露において2回の投薬が行われるとき、第2の曝露は、その前の曝露のうち投与された第1または第2の投薬から測定される、少なくとも約16〜54週間行われない。同様に、3回の投薬が行われるとき、第2の曝露は、その前の曝露のうち第1、第2または第3の投薬の時点から測定され得る。好ましくは、「最初の曝露から」または任意の前の曝露からは、第1の投薬の時点から測定される。
用語「免疫抑制剤」とは、補助的療法のために本明細書中で使用されるとき、本明細書中において処置される哺乳動物の免疫系を抑制するか、または遮断するように作用する物質のことをいう。これには、サイトカインの産生を抑制する物質、自己抗原の発現をダウンレギュレートするかもしくは抑制する物質、またはMHC抗原をマスクする物質が含まれ得る。そのような薬剤の例としては、2−アミノ−6−アリール−5−置換ピリミジン(米国特許第4,665,077号を参照のこと);非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID);ガンシクロビル、タクロリムス、コルチゾルまたはアルドステロンなどの糖質コルチコイド、抗炎症剤(例えば、シクロオキシゲナーゼインヒビター、5−リポキシゲナーゼインヒビターまたはロイコトリエンレセプターアンタゴニスト);プリンアンタゴニスト(例えば、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル(MMF);シクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブロモクリプチン;ダナゾール;ダプソン;グルタルアルデヒド(米国特許第4,120,649号に記載されているような、MHC抗原をマスクするもの);MHC抗原およびMHCフラグメントに対する抗イディオタイプ抗体;シクロスポリンA;ステロイド(例えば、コルチコステロイドまたは副腎皮質ステロイドもしくは糖質コルチコイドアナログ、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン(SOLU−MEDROL(登録商標)メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートを含む)およびデキサメタゾン);ジヒドロ葉酸還元酵素インヒビター(例えば、メトトレキサート(経口用または皮下用));クロロキンおよびヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤;スルファサラジン;レフルノミド;サイトカインアンタゴニスト(例えば、サイトカイン抗体またはサイトカインレセプター抗体(抗インターフェロン−アルファ抗体、−ベータ抗体または−ガンマ抗体、抗腫瘍壊死因子(TNF)−アルファ抗体(インフリキシマブ(REMICADE(登録商標)またはアダリムマブ)、抗TNF−アルファイムノアドヘシン(エタネルセプト)、抗TNF−ベータ抗体、抗インターロイキン−2(IL−2)抗体および抗IL−2レセプター抗体ならびに抗インターロイキン−6(IL−6)レセプター抗体およびアンタゴニストを含む));抗CD11a抗体および抗CD18抗体を含む抗LFA−1抗体;抗L3T4抗体;異種抗リンパ球グロブリン;pan−T抗体、好ましくは、抗CD3抗体または抗CD4/CD4a抗体;LFA−3結合ドメイン含有可溶性ペプチド(7/26/90に公開されたWO90/08187);ストレプトキナーゼ;トランスフォーミング成長因子−ベータ(TGF−ベータ);ストレプトドルナーゼ;宿主由来のRNAまたはDNA;FK506;RS−61443;,クロラムブシル;デオキシスペルグアリン;ラパマイシン;T細胞レセプター(Cohenら、米国特許第5,114,721号);T細胞レセプターフラグメント(Offnerら、Science,251:430−432(1991);WO90/11294;Ianeway,Nature,341:482(1989);およびWO91/01133);BAFFアンタゴニスト(例えば、BAFF抗体およびBR3抗体ならびにzTNF4アンタゴニスト(概説としては、Mackay and Mackay,Trends Immunol.,23:113−5(2002)を参照のこと);T細胞ヘルパーシグナル伝達を干渉する生物剤(例えば、CD40−CD40リガンドに対するブロッキング抗体を含む抗CD40レセプターまたは抗CD40 リガンド(CD154)(例えば、Durieら、Science,261:1328−30(1993);Mohanら、J.Immunol.,154:1470−80(1995))およびCTLA4−Ig(Finckら、Science,265:1225−7(1994));ならびにT10B9などのT細胞レセプター抗体(EP340,109)が挙げられる。本明細書中のいくつかの免疫抑制剤はまた、メトトレキサートなどのDMARDである。本明細書中の好ましい免疫抑制剤の例としては、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、レフルノミド、MMFまたはメトトレキサートが挙げられる。
用語「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に対して作用する、1つの細胞集団によって放出されるタンパク質に対する一般的な用語である。そのようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカイン;インターロイキン(IL)(例えば、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−15(PROLEUKIN(登録商標)rIL−2を含む));TNF−αまたはTNF−βなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびkitリガンド(KL)を含む他のポリペプチド因子である。本明細書中で使用されるとき、用語サイトカインには、天然の起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質および天然配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物(合成的に生成された小分子実体ならびにその薬学的に許容可能な誘導体および塩を含む)が含まれる。「サイトカインアンタゴニスト」は、任意のメカニズムによってそのようなサイトカインを阻害するか、またはそれに拮抗する分子であり、それらとしては、例えば、サイトカインに対する抗体、サイトカインレセプターに対する抗体およびイムノアドヘシンが挙げられる。
用語「ホルモン」とは、一般に管を備えた腺器官によって分泌されるポリペプチドホルモンのことをいう。このホルモンに含まれるのは、例えば、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン);副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;レラキシン;エストラジオール;ホルモン補充療法;アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンまたはテストラクトン);プロレラキシン;糖タンパク質ホルモン(例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)および黄体形成ホルモン(LH));プロラクチン、胎盤性ラクトーゲン、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、性腺刺激ホルモン放出ホルモン;インヒビン;アクチビン;ミューラー阻害物質;ならびにトロンボポエチンである。本明細書中で使用されるとき、用語ホルモンには、天然の起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質および天然配列のホルモンの生物学的に活性な等価物(合成的に生成された小分子実体ならびにその薬学的に許容可能な誘導体および塩を含む)が含まれる。
用語「成長因子」とは、成長を促進するタンパク質のことをいい、それらとしては、例えば、肝臓成長因子;線維芽細胞成長因子;血管内皮成長因子;NGF−βなどの神経成長因子;血小板由来成長因子;トランスフォーミング成長因子(TGF)(例えば、TGF−αおよびTGF−β);インスリン様成長因子−Iおよび−II;エリトロポイエチン(EPO);骨誘導因子(osteoinductive factor);インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、−βおよび−γ)およびコロニー刺激因子(CSF)(例えば、マクロファージ−CSF(M−CSF));顆粒球−マクロファージ−CSF(GM−CSF);ならびに顆粒球−CSF(G−CSF)が挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語成長因子には、天然の起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質および天然配列の成長因子の生物学的に活性な等価物(合成的に生成された小分子実体ならびにその薬学的に許容可能な誘導体および塩を含む)が含まれる。
用語「インテグリン」とは、細胞が細胞外マトリックスに結合し、かつ、それに応答することができ、そして、種々の細胞機能(例えば、創傷治癒、細胞分化、腫瘍細胞のホーミングおよびアポトーシス)に関与する、レセプタータンパク質のことをいう。それらは、細胞−細胞外マトリックスおよび細胞−細胞相互作用に関与する細胞接着レセプターの大ファミリーの一部である。機能的なインテグリンは、非共有結合的に結合している2つの膜貫通糖タンパク質サブユニット(アルファおよびベータと呼ばれる)からなる。アルファサブユニットすべては、ベータサブユニットがそうであるように互いにいくらかの相同性を共有する。このレセプターは、常に、1本のアルファ鎖および1本のベータ鎖を含む。例としては、アルファ6ベータ1、アルファ3ベータ1、アルファ7ベータ1、LFA−1などが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「インテグリン」には、天然の起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質および天然配列のインテグリンの生物学的に活性な等価物(合成的に生成された小分子実体ならびにその薬学的に許容可能な誘導体および塩を含む)が含まれる。
本明細書中の目的で、「腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)」とは、Pennicaら、Nature,312:721(1984)またはAggarwalら、JBC,260:2345(1985)に記載されているようなアミノ酸配列を含むヒトTNF−アルファ分子のことをいう。「TNF−アルファインヒビター」は、本明細書中において、一般にTNF−アルファに結合することおよびその活性を中和することによってTNF−アルファの生物学的機能をある程度阻害する薬剤である。特に本明細書中において企図されるTNFインヒビターの例は、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))およびアダリムマブ(HUMIRATM)である。
「疾患修飾性抗リウマチ薬」または「DMARD」の例としては、ヒドロキシクロロキン(hydroxycloroquine)、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ(+経口用および皮下用メトトレキサート)、アザチオプリン、D−ペニシラミン、金塩(経口用)、金塩(筋肉内用)、ミノサイクリン、シクロスポリン(シクロスポリンAおよび局所的シクロスポリンを含む)、staphylococcalプロテインA(Goodyear and Silverman,J.Exp.Med.,197,(9),p1125−39(2003))(それらの塩および誘導体を含む)などが挙げられる。本明細書中の好ましいDMARDは、メトトレキサートである。
「非ステロイド性抗炎症性薬物」または「NSAID」の例としては、アスピリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ベノリレート(benorylate)、メフェナム酸、メトトレキサート、フェンブフェン、アザプロパゾン;セレコキシブ(CELEBREX(登録商標);4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミドなどのCOX−2インヒビター、バルデコキシブ(BEXTRA(登録商標))、メロキシカム(MOBIC(登録商標))、GR253035(Glaxo Wellcome);およびMK966(Merck Sharp & Dohme)(それらの塩および誘導体を含む)などが挙げられる。好ましくは、それらは、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシンまたはトルメチンである。
「インテグリンアンタゴニストまたは抗体」の例としては、本明細書中において、LFA−1抗体(例えば、Genentechから市販されているエファリツマブ(RAPTIVA(登録商標))またはアルファ4インテグリン抗体(例えば、Biogenから入手可能なナタリズマブ(ANTEGREN(登録商標))またはジアザ環式(diazacyclic)フェニルアラニン誘導体(WO2003/89410)、フェニルアラニン誘導体(WO2003/70709、WO2002/28830、WO2002/16329およびWO2003/53926)、フェニルプロピオン酸誘導体(WO2003/10135)、エナミン誘導体(WO2001/79173)、プロパン酸誘導体(WO2000/37444)、アルカン酸誘導体(WO2000/32575)、置換フェニル誘導体(米国特許第6,677,339号および同第6,348,463号)、芳香族アミン誘導体(米国特許第6,369,229号)、ADAMディスインテグリンドメインポリペプチド(US2002/0042368)、アルファvベータ3インテグリンに対する抗体(EP633945)、アザ架橋二環式アミノ酸誘導体(WO2002/02556)などが挙げられる。
「コルチコステロイド」とは、天然に存在するコルチコステロイドの作用を模倣するかまたは増強する、ステロイドの一般化学構造を有するいくつかの合成物質または天然に存在する物質のいずれか1つのことをいう。合成コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン(メチルプレドニゾロン(例えば、SOLU−MEDROL(登録商標)メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート)を含む)、デキサメタゾンまたはデキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾンおよびベタメタゾンが挙げられる。本明細書中の好ましいコルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである。
用語「BAFF」、「BAFFポリペプチド」、「TALL−1」または「TALL−1ポリペプチド」および「BLyS」は、本明細書中において使用されるとき、「天然配列のBAFFポリペプチド」および「BAFF改変体」を包含する。「BAFF」は、以下に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを有するポリペプチド:
ヒトBAFF配列(配列番号16):
ヒトBAFF配列(配列番号16):
マウスBAFF配列(配列番号17):
ならびに天然のBAFFの生物学的活性を有するそのホモログおよびフラグメントおよび改変体に対して与えられた名称である。BAFFの生物学的活性は、B細胞生存の促進、B細胞成熟の促進およびBR3への結合からなる群から選択され得る。BAFFの改変体は、BAFFポリペプチドの天然配列に対して、好ましくは、少なくとも80%またはそれに続く100%までの任意の整数のアミノ酸配列同一性を有し、それには、より好ましくは、少なくとも90%およびなおもより好ましくは、少なくとも95%のアミノ酸配列同一性が含まれる。
「天然配列」のBAFFポリペプチドは、天然に由来する、対応するBAFFポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。例えば、BAFFは、フューリンタイプのプロテアーゼによって細胞表面から切断された後の可溶性の型として存在する。そのような天然配列のBAFFポリペプチドは、天然から単離され得るか、または組換え手段および/または合成手段によって生成され得る。
用語「天然配列のBAFFポリペプチド」または「天然BAFF」は、このポリペプチドの、天然に存在する切断型または分泌型(例えば、細胞外ドメイン配列)、天然に存在する改変型(例えば、選択的にスプライシングされた型)および天然に存在する対立遺伝子変異体を特に包含する。用語「BAFF」には、Shuら、J.Leukocyte Biol,65:680(1999);GenBankアクセッション番号AF136293;1998年5月7日公開のWO1998/18921;1998年10月7日公開のEP869,180;1998年6月25日公開のWO1998/27114;1999年3月18日公開のWO1999/12964;1999年7月8日公開のWO1999/33980;Mooreら、Science,285:260−263(1999);Schneiderら、J.Exp.Med.,189:1747−1756(1999)およびMukhopadhyayら、J.Biol.Chem.,274:15978−15981(1999)に記載されているポリペプチドが含まれる。
用語「BAFFアンタゴニスト」は、本明細書中で使用されるとき、最も広い意味で使用され、(1)天然配列のBAFFポリペプチドと結合するかまたはBR3の天然配列と結合することによって、BAFFポリペプチドとのBR3相互作用を部分的または完全に阻止する任意の分子、および(2)天然配列のBAFFの活性を部分的または完全に阻止、阻害または中和する任意の分子を含む。1つの好ましい実施形態において、阻止されるBAFFレセプターは、BR3レセプターである。天然のBAFF活性は、とりわけ、B細胞生存および/またはB細胞成熟を促進する。1つの実施形態において、BAFF活性の阻害、阻止または中和により、B細胞の数が減少する。本発明に記載のBAFFアンタゴニストは、BAFFポリペプチドの1つ以上の生物学的活性をインビトロおよび/またはインビボにおいて部分的または完全に阻止、阻害または中和する。1つの実施形態において、生物学的に活性なBAFFは、インビトロおよび/またはインビボにおける以下の事象のいずれか1つまたはその組み合わせを増強する:B細胞の生存の増大、IgGおよび/またはIgMのレベルの上昇、形質細胞数の増加ならびに脾臓B細胞におけるNF−κb2/100からp52 NF−κbへのプロセシング(例えば、Battenら、J.Exp.Med.192:1453−1465(2000);Mooreら、Science 285:260−263(1999);Kayagakiら、Immunity
17:515−524(2002))。
17:515−524(2002))。
上で述べたように、BAFFアンタゴニストは、インビトロまたはインビボにおいてBAFFシグナル伝達を部分的または完全に阻止、阻害または中和する直接的または間接的な様式において機能し得る。例えば、BAFFアンタゴニストは、BAFFと直接結合することができる。例えば、ヒトBAFFの残基162−275ならびに/または162、163、206、211、231、233、264および265からなる群から選択される残基の隣接残基を含むヒトBAFFのある領域内に結合するBAFF抗体(これにより、BAFF抗体はBAFFがBR3に結合することを立体的に妨げる)が企図され、ここで、そのような残基の番号は、配列番号16についてをいう。別の実施例において、直接的な結合物質は、BAFFに結合するBAFFレセプターの任意の部分(例えば、BAFFレセプターの細胞外ドメイン)または天然BAFFに結合するそのフラグメントおよび改変体を含むポリペプチドである。別の実施例において、BAFFアンタゴニストは、式I:X1−C−X3−D−X5−L−X7−X8−X9−X10−X11−X12−C−X14−X15−X16−X17(式I)(配列番号18)の配列を含むポリペプチドの配列を有するポリペプチドを含み、ここで、X1、X3、X5、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15およびX17は、システイン以外の任意のアミノ酸であり;X16は、L,F,IおよびVからなる群から選択されるアミノ酸であり;上記ポリペプチドは、式Iの最もN末端のシステインCに対するN末端の7アミノ酸残基内および最もC末端のシステインCに対するC末端にシステインを含有しない。
1つの実施形態において、式Iの配列を含むポリペプチドは、ジスルフィド結合によって結合された2つのCを有し;X5LX7X8は、LとX7の間にターンの中心を有するI型ベータターン構造の立体配座を形成し;X8の正の値の二面角フィーを有する。1つの実施形態において、X10は、W、F、V、L、I、Y、Mおよび非極性アミノアミノ酸からなる群から選択される。別の実施形態において、X10は、Wである。別の実施形態において、X3は、M、V、L、I、Y、F、Wおよび非極性アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸である。別の実施形態において、X5は、V、L、P、S、I、AおよびRからなる群から選択される。別の実施形態において、X7は、V、T、IおよびLからなる群から選択される。別の実施形態において、X8は、R、K、G、N、HおよびD−アミノ酸からなる群から選択される。別の実施形態において、X9は、H、K、A、RおよびQからなる群から選択される。別の実施形態において、X11は、IまたはVである。別の実施形態において、X12は、P、A、D、EおよびSからなる群から選択される。別の実施形態において、X16は、Lである。1つの特定の実施形態において、式Iの配列は、ECFDLLVRAWVPCSVLK(配列番号19)、ECFDLLVRHWVPCGLLR(配列番号20)、ECFDLLVRRWVPCEMLG(配列番号21)、ECFDLLVRSWVPCHMLR(配列番号22)、ECFDLLVRHWVACGLLR(配列番号23)およびQCFDRLNAWVPCSVLK(配列番号24)からなる群から選択される配列である。好ましい実施形態において、BAFFアンタゴニストは、配列番号19、20、21、22および23からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む。
なおも別の実施例において、BAFFアンタゴニストは、式IIの配列を含むポリペプチドの配列を有するポリペプチドを含む:
X1−C−X3−D−X5−L−V−X8−X9−W−V−P−C−X14−X15−L−X17(式II)(配列番号25)
ここで、X1、X3、X5、X8、X9、X14、X15およびX17は、システイン以外の任意のアミノ酸であり;上記ポリペプチドは式IIの最もN末端のシステインCに対するN末端の7アミノ酸残基内および最もC末端のシステインCに対するC末端にシステインを含有しない。
X1−C−X3−D−X5−L−V−X8−X9−W−V−P−C−X14−X15−L−X17(式II)(配列番号25)
ここで、X1、X3、X5、X8、X9、X14、X15およびX17は、システイン以外の任意のアミノ酸であり;上記ポリペプチドは式IIの最もN末端のシステインCに対するN末端の7アミノ酸残基内および最もC末端のシステインCに対するC末端にシステインを含有しない。
1つの実施形態において、式IIの配列を含むポリペプチドは、2つのCの間にジスルフィド結合を有し、LとX7の間にターンの中心を有するI型ベータターン構造を形成するX5LX7X8の立体配座を有し;X8の正の値の二面角フィーを有する。式IIの別の実施形態において、X3は、M、A、V、L、I、Y、F、Wおよび非極性アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸である。式IIの別の実施形態において、X5は、V、L、P、S、I、AおよびRからなる群から選択される。式IIの別の実施形態において、X8は、R、K、G、N、HおよびD−アミノ酸からなる群から選択される。式IIの別の実施形態において、X9は、H、K、A、RおよびQからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、細胞外ドメインまたはそのBAFF結合フラグメントもしくはBAFF結合改変体が由来するBAFFレセプターは、TACI、BR3またはBCMAである。あるいは、BAFFアンタゴニストは、インビトロ、インサイチュまたはインビボにおいてBAFFがBR3に結合することを部分的または完全に阻止、阻害または中和する天然配列のBR3の細胞外ドメインにそのBAFF結合領域において結合し得る。例えば、そのような間接的アンタゴニストは、以下に定義されるようなヒトBR3の残基23−38(配列番号26)またはそれらの残基の隣接領域を含むBR3の領域において結合する抗BR3抗体(これにより、ヒトBR3がBAFFに結合することが立体的に妨げられる)である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載のBAFFアンタゴニストには、天然のBAFFに結合するBAFFレセプターの細胞外ドメインまたはそのフラグメントおよび改変体を含む、BAFF抗体およびイムノアドヘシンが含まれる。さらなる実施形態において、細胞外ドメインもしくはBAFF結合フラグメントまたはそのBAFF結合改変体が由来するBAFFレセプターは、TACI、BR3またはBCMAである。なおも別の実施形態において、イムノアドヘシンは、配列番号19、20、21、22、23および24からなる群のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む、上に示されるような式Iまたは式IIのそれのアミノ酸配列を含む。
1つの実施形態によれば、BAFFアンタゴニストは、100nM以下の結合親和性でBAFFポリペプチドまたはBR3ポリペプチドに結合する。別の実施形態によれば、BAFFアンタゴニストは、10nM以下の結合親和性でBAFFポリペプチドまたはBR3ポリペプチドに結合する。なおも別の実施形態によれば、BAFFアンタゴニストは、1nM以下の結合親和性でBAFFポリペプチドまたはBR3ポリペプチドに結合する。
用語「BR3」、「BR3ポリペプチド」または「BR3レセプター」は、本明細書中において使用されるとき、「天然配列のBR3ポリペプチド」および「BR3改変体」(本明細書中においてさらに定義される)を包含する。「BR3」は、天然のBAFFに結合する、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドならびにそのホモログおよびその改変体またはフラグメントに対して与えられる名称である:ヒトBR3配列(配列番号26):
本発明のBR3ポリペプチドは、ヒト組織タイプなどの種々の起源または別の起源から単離され得るか、または組換え法および/もしくは合成法によって調製され得る。用語BR3には、WO2002/24909およびWO2003/14294に記載されているBR3ポリペプチドが含まれる。
「天然配列」のBR3ポリペプチドまたは「天然のBR3」は、天然由来の対応するBR3ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。そのような天然配列のBR3ポリペプチドは、天然から単離され得るか、または組換え手段および/もしくは合成手段によって生成され得る。用語「天然配列のBR3ポリペプチド」は、そのポリペプチドの、天然に存在する、切断型、可溶性型または分泌型(例えば、細胞外ドメイン配列)、天然に存在する改変体型(例えば、選択的にスプライシングされた型)および天然に存在する対立遺伝子変異体を特に包含する。本発明のBR3ポリペプチドには、ヒトBR3のアミノ酸残基1〜184(配列番号26)の連続的な配列を含むかまたはそれからなるBR3ポリペプチドが含まれる。
BR3の「細胞外ドメイン」または「ECD」とは、本質的に膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含まないBR3ポリペプチドの型のことをいう。BR3のECD型には、ヒトBR3のアミノ酸1−77、2−62、2−71、1−61、7−71、23−38および2−63からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つを含むポリペプチドが含まれる。本発明は、ヒトBR3ならびに天然のBAFFに結合するその改変体およびフラグメントの上記のECD型のいずれか1つを含むポリペプチドであるBAFFアンタゴニストを企図する。
ミニBR3は、BR3のBAFF結合ドメインの26残基のコア領域、すなわち、アミノ酸配列:TPCVPAECFDLLVRHCVACGLLRTPR(配列番号27)である。
「BR3改変体」とは、天然配列の全長BR3またはBR3 ECDのアミノ酸配列に対して少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有するBR3ポリペプチドのことを意味し、そして天然BAFFポリペプチド配列に結合する。必要に応じて、BR3改変体は、単一のシステインリッチドメインを含む。そのようなBR3改変体ポリペプチドとしては、例えば、BR3ポリペプチドが挙げられ、ここで、N末端および/またはC末端において、ならびに、全長アミノ酸配列の1つ以上の内部ドメイン内において、1つ以上のアミノ酸残基が、付加されるか、または欠失される。天然配列のBAFFポリペプチドに結合するBR3 ECDのフラグメントもまた企図される。1つの実施形態によれば、BR3改変体ポリペプチドは、ヒトBR3ポリペプチドまたはその特定のフラグメント(例えば、ECD)に対して、少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約81%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約82%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約83%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約84%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約85%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約86%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約87%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約88%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約89%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約91%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約92%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約93%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約94%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約96%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約97%のアミノ酸配列同一性、少なくとも約98%のアミノ酸配列同一性または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有する。BR3改変体ポリペプチドは、天然のBR3ポリペプチド配列を包含しない。別の実施形態によれば、BR3改変体ポリペプチドは、少なくとも約10アミノ酸長、少なくとも約20アミノ酸長、少なくとも約30アミノ酸長、少なくとも約40アミノ酸長、少なくとも約50アミノ酸長、少なくとも約60アミノ酸長または少なくとも約70アミノ酸長である。
1つの好ましい実施形態において、BAFFアンタゴニストは、本明細書中において、BAFFに結合するBR3、TACIもしくはBCMAの一部を含むイムノアドヘシンまたはBAFFに結合するその改変体である。他の実施形態において、BAFFアンタゴニストは、BAFF抗体である。「BAFF抗体」は、BAFFに結合する抗体であり、好ましくは、「BAFF」定義(配列番号16)下で本明細書中において開示されるヒトBAFF配列の残基162−275を含むヒトBAFFの領域内のBAFFに結合する抗体である。別の実施形態において、BAFFアンタゴニストは、BR3抗体である。「BR3抗体」は、BR3に結合する抗体であり、好ましくは、「BR3」定義(配列番号26)下で本明細書中において開示されるヒトBR3配列の残基23−38を含むヒトBR3の領域内のBR3に結合する抗体である。一般に、本明細書中において言及されるヒトBAFFおよびヒトBR3のアミノ酸の位置は、「BAFF」および「BR3」定義下で本明細書中において開示されるヒトBAFFおよびヒトBR3(それぞれ配列番号16および26)中の配列に従う。
BAFF結合ポリペプチドまたはBAFF抗体の他の例は、例えば、WO2002/092620、WO2003/014294、Gordonら、Biochemistry 42(20):5977−5983(2003)、Kelleyら、J.Biol.Chem.279(16):16727−16735(2004)、WO1998/18921、WO2001/12812、WO2000/68378およびWO2000/40716に見ることができる。
「添付文書」は、適応症、用法、用量、投与、禁忌症、同包される製品と併用される他の治療用製品および/またはそのような治療用製品の使用に関する警告などについての情報を含む、治療用製品の市販のパッケージに習慣的に含まれる指示書をいうために使用される。
「薬物」は、関節損傷またはその症状もしくは副作用を処置するための活性な薬物である。
(II.治療)
1つの局面において、本発明は、患者などの被験体において関節損傷を処置する方法を提供し、その方法は、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニスト、好ましくは、抗体(より好ましくは、CD20抗体)を被験体に投与する工程、および、その被験体が、処置に対して関節損傷の減少を示したか否かをX線によって評価する工程を含む。
(II.治療)
1つの局面において、本発明は、患者などの被験体において関節損傷を処置する方法を提供し、その方法は、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニスト、好ましくは、抗体(より好ましくは、CD20抗体)を被験体に投与する工程、および、その被験体が、処置に対して関節損傷の減少を示したか否かをX線によって評価する工程を含む。
従って、本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法を企図し、その方法は、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストを被験体に投与する工程、および、投与から少なくとも約1ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるアンタゴニストの量は、被験体の関節損傷が首尾よく処置されたことを示す関節損傷の減少を達成する際に有効な量である。
本発明はまた、被験体において関節損傷を処置するための方法を企図し、その方法は、B細胞表面マーカーに結合する抗体を被験体に投与する工程、および、投与から少なくとも約1ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与される抗体の量は、被験体の関節損傷が首尾よく処置されたことを示す関節損傷の減少を達成する際に有効な量である。
本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法をさらに企図し、その方法は、CD20抗体を被験体に投与する工程、および、投与から少なくとも約1ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるCD20抗体の量は、被験体の関節損傷が首尾よく処置されたことを示す関節損傷の減少を達成する際に有効な量である。
好ましい実施形態において、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の投与後のX線検査は、そのアンタゴニストまたは抗体の投与の、少なくとも約2ヶ月後、より好ましくは、少なくとも約10週間後、なおもより好ましくは、少なくとも約3ヶ月後、さらに好ましくは、少なくとも約4ヶ月後、なおもより好ましくは、少なくとも約5ヶ月後、さらにより好ましくは、少なくとも約24週間後、または、少なくとも約6ヶ月後、そして最も好ましくは、少なくとも約52週間後に行われる。別の好ましい実施形態において、上記検査は、改変Sharp総合スコアを測定する。
別の好ましい実施形態において、被験体は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の先の投与の効果と比較したときの、関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体を被験体に投与する工程をさらに含むという方法において再処置される。従って、その被験体に、アンタゴニストまたは抗体の第2の投薬を行い、そのような第2の投薬の少なくとも約1ヶ月後(および、好ましくは約2ヶ月を超えた後、より好ましくは約24週間後または約6ヶ月後)にX線検査によって評価することにより、第1の投薬の効果を維持するため、または、第1の投薬の効果と比べて関節損傷の減少を改善するために、第2の投薬が有効であるか否か(すなわち、有効量のアンタゴニストまたは抗体が投与されたか否か)を判定し得る。この再処置レジメンは、関節損傷の処置の成功を示唆する関節損傷の減少の達成もしくは維持が所望であるか、または、必要である限り、繰り返され得る。
別の実施形態において、上記アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体は、アンタゴニストまたは抗体の第1の投与などの先の投与の後のX線検査の時点で被験体において臨床上の改善が認められなかったとしても、被験体にさらに投与される(投与され続ける)。後者の実施形態において、好ましくは、臨床上の改善は、圧痛のある関節もしくは腫脹した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、C反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される。
本発明の目的で、再処置のための第2のアンタゴニスト曝露または抗体曝露は、被験体が、最初の抗体曝露の後にアンタゴニストまたは例えばCD20抗体で処置される次の回のことであり、ここで、最初の曝露と第2の曝露との間に介在するアンタゴニストまたは例えばCD20抗体による処置または曝露を行わない。そのような再処置は、予定されていてもよいし、予定されていなくてもよいが、好ましくは、特に、腎臓などの器官を損傷から保護するために予定された再投薬である。抗体、特にCD20抗体が使用される場合、好ましくは、第2の抗体曝露は、約0.5〜4グラム、より好ましくは、約1.5〜3.5グラム、なおもより好ましくは、約1.5〜2.5グラムであり、ここで、第2の曝露は、最初の曝露から約20〜35週間(好ましくは、約23〜30週間、より好ましくは、約23〜28週間)まで行われない。
上記方法は、好ましくは、約0.5〜4グラム、より好ましくは、約1.5〜3.5グラム、なおもより好ましくは、約1.5〜2.5グラムの第3のアンタゴニスト曝露または抗体曝露(抗体である場合、より好ましくは、CD20抗体)をもたらす、被験体への有効量のアンタゴニストまたは例えばCD20抗体の投与を企図し、ここで、第3の曝露は、最初の曝露から約46〜60週間(好ましくは、約46〜55週間、より好ましくは、約46〜52週間)まで行われない。好ましくは、さらなるアンタゴニスト曝露または抗体曝露は、最初の曝露から少なくとも約70〜75週間まで行われず、なおもより好ましくは、さらなるアンタゴニスト曝露または抗体曝露は、最初の曝露から約74〜80週間まで行われない。
抗体が使用される場合、本明細書中における任意の1回以上の抗体曝露は、抗体の単一用量としてか、または、抗体の分割用量として、例えば、約1〜4分割用量(例えば、第1および第2の用量または第1、第2および第3の用量または第1、第2、第3および第4の用量などを構成する)として被験体に対して行われ得る。各々の抗体曝露に対して使用される特定の回数の投薬(1回、2回もしくは3回またはそれ以上)は、例えば、処置される関節損傷のタイプ、使用される抗体のタイプ、以下に述べられるように、どのようなタイプの第2の薬物が使用されるかということ、ならびにどれくらいの量の第2の薬物およびどれくらいの回数で第2の薬物が使用されるかということに依存し、そして、投与の方法および頻度に依存する。分割して投与される場合、後の投薬(例えば、第2または第3の投薬)は、好ましくは、その前の投薬が、行われた時点から、約1〜20日後、より好ましくは、約6〜16日後、最も好ましくは、約14〜16日後に投与される。分割した投薬は、好ましくは、約1日〜4週、より好ましくは、約1〜20日の総期間内(例えば、6〜18日の期間内)に行われる。1つのそのような局面において、分割した投薬は、ほぼ毎週行われ、ここで、第2の投薬は、第1の投薬から約1週間後に行われ、任意の第3またはその後の投薬は、第2の投薬から約1週間後に行われる。抗体のそのような分割した投薬の各々は、好ましくは、約0.5〜1.5グラム、より好ましくは、約0.75〜1.3グラムである。
最も好ましい実施形態において、被験体において関節損傷を処置する方法が、提供され、その方法は、B細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)の有効量を被験体に投与することにより、最初の抗体曝露がもたらされ、続いて、第2の抗体曝露がもたらされる工程を含み、ここで、第2の曝露は、最初の曝露から約16〜54週までは行われず、抗体曝露の各々は、抗体の単一用量または2回または3回の分割用量として被験体にもたらされる。そのような方法において好ましくは、抗体曝露は、各々約0.5〜4グラムであり、最も好ましくは、上で示した量である。
1つの実施形態において、被験体には、少なくとも約3回の抗体曝露、例えば、約3〜60回の曝露、より詳細には約3〜40回の曝露、最も詳細には約3〜20回の曝露がもたらされる。好ましくは、そのような曝露は、各々24週間の間隔でもたらされる。1つの実施形態において、各抗体曝露は、抗体の単一用量としてもたらされる。代替の実施形態において、各抗体曝露は、抗体の分割用量としてもたらされる。しかしながら、すべての抗体曝露が、単一用量または分割用量としてもたらされる必要はない。1つの好ましい実施形態において、約2〜3グラムのCD20抗体が、最初の曝露として投与される。約3グラムが投与される場合、最初の曝露として約1グラムのCD20抗体が、約3週間にわたって毎週投与される。最初の曝露として約2グラムのCD20抗体が投与される場合、最初の曝露として、約1グラムのCD20抗体が、投与された約2週間後に、別の約1グラムの抗体が投与される。好ましい局面において、第2の曝露は、最初の曝露から約24週間または6ヶ月において行われ、約2グラムの量で投与される。代替の好ましい局面において、第2の曝露は、最初の曝露から約24週間または6ヶ月において行われ、約1グラムの抗体として投与された2週間後に、別の約1グラムの抗体が投与される。
本明細書中の複数回の曝露方法の好ましい実施形態において、最初のアンタゴニスト曝露もしくは抗体曝露またはその後の任意のアンタゴニスト曝露または抗体曝露の後、被験体は、緩解状態である。より好ましくは、本明細書中の複数回の曝露方法は、第2のアンタゴニスト曝露または抗体曝露がもたらされるとき、および好ましくは、すべてのアンタゴニスト曝露または抗体曝露がもたらされるとき、被験体が、緩解状態であるような、予定された再投薬または再処置を含む。そのような再投薬は、任意の再燃、再発または器官損傷を治療的に処置するためではなく、それらを予防するために予定されている。最も好ましくは、被験体は、再処置法において最後に行われたアンタゴニスト曝露または抗体曝露から、少なくとも約24週間または6ヶ月間、なおも最も好ましくは、少なくとも約9ヶ月間、さらになおも最も好ましくは、少なくとも約52週間または1年間、緩解状態である。
なおも別の実施形態において、被験体は、少なくとも2回のアンタゴニスト曝露または抗体曝露のために、好ましくは、アンタゴニスト曝露または抗体曝露の各々のために、同じアンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)で処置される。従って、最初および2回目のアンタゴニスト曝露または抗体曝露は、好ましくは、同じアンタゴニストまたは抗体を用い、より好ましくは、すべてのアンタゴニスト曝露または抗体曝露で、同じアンタゴニストまたは抗体を用い、すなわち、第1の2回の曝露に対する処置が行われ、好ましくは、すべての曝露で、1タイプのアンタゴニストまたはB細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)を用い、例えば、すべての曝露でリツキシマブを用いるか、またはすべての曝露で同じヒト化2H7を用いる。
本明細書中において示される本発明のすべての方法において、アンタゴニスト(例えば、CD20抗体またはB細胞表面マーカー抗体)は、結合体化されていなくてもよい(例えば裸の抗体であってもよい)し、さらなる有効性のために(例えば、半減期を延長するために)別の分子と結合体化されていてもよい。本明細書中の好ましいCD20抗体は、キメラCD20抗体、ヒト化CD20抗体またはヒトCD20抗体であり、より好ましくは、リツキシマブ、(例えば、配列番号2および8中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、あるいは、配列番号39および40中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、または配列番号32および33中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、または配列番号8中のN100Aの変更もしくはD56AおよびN100Aの変更もしくはD56A、N100YおよびS100aRの変更を有する可変重鎖ドメインならびに配列番号2中のM32Lの変更もしくはS92Aの変更もしくはM32LおよびS92Aの変更を有する可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7であるか、キメラA20抗体もしくはヒト化A20抗体(Immunomedics)、HUMAX−CD20TMヒトCD20抗体(Genmab)、またはCD20に結合する一本鎖タンパク質(Trubion Pharm Inc.)である。なおもより好ましいのは、リツキシマブまたはヒト化2H7である。
本明細書中のすべての方法のさらなる実施形態において、被験体は、例えば、関節炎を処置するために1つ以上の薬物(例えば、抗TNF−アルファインヒビター、例えば、抗TNF−アルファ抗体または抗TNF−アルファレセプター抗体)、または、関節損傷もしくは自己免疫障害などの根本にある原因を処置するために免疫抑制剤であらかじめ処置されておらず、そして/または、B細胞表面マーカーに対するアンタゴニスト(例えば、抗体)であらかじめ処置されていない(例えば、CD20抗体であらかじめ処置されていない)。1つのそのような実施形態において、被験体は、抗アルファ4インテグリン抗体または共刺激調節因子(modulator)、生物剤、アザチオプリンおよび/またはレフルノミドを除いたMTX以外のDMARD、細胞枯渇治療(治験薬(例えば、CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗 CD 19、抗CD11a、抗CD22またはBLys/BAFF)を含む)、ベースラインの前の28日以内の生ワクチン/弱毒化ワクチン、または、ベースラインの前の4週間以内の関節内もしくは非経口の糖質コルチコイドであらかじめ処置されていない。
なおもさらなる局面において、被験体は、上記の方法のいずれかにおいて処置される前に(最初または後のアンタゴニスト曝露または抗体曝露の後を含む)、関節損傷または腎臓損傷などの器官損傷による再燃を起こしていてもよい。しかしながら、好ましくは、被験体は、関節損傷の再燃を起こしておらず、より好ましくは、少なくとも最初の処置の前にそのような再燃を起こしていない。
別の実施形態において、アンタゴニスト(例えば、CD20抗体)は、関節損傷を処置するために被験体に投与される唯一の薬物である。別の実施形態において、アンタゴニスト(例えば、CD20抗体)は、関節損傷を処置するために使用される薬物のうちの1つである。さらなる実施形態において、被験体は、悪性疾患(固形腫瘍、血液悪性腫瘍または上皮内癌(切除し、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌を除く)を含む)を有していない。なおもさらなる実施形態において、被験体は、関節リウマチ(RA)を有していない。別の局面において、被験体は、RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する顕著な全身的な併発(血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群が挙げられるがこれらに限定されない)を有していない。別の実施形態において、被験体は、続発性シェーグレン症候群または続発性の限定された皮膚血管炎を有していない。別の実施形態において、被験体は、ACR Classification of Functional Status in RAによって定義されるような機能性クラスIVを有していない。さらなる実施形態において、被験体は、RA以外の炎症性関節疾患(痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症、ライム病が挙げられるがこれらに限定されない)または他の全身性自己免疫障害(全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害、混合結合組織病または任意の重複症候群が挙げられるがこれらに限定されない)を有していない。別の実施形態において、被験体は、若年性特発性関節炎(JIA)もしくは若年性RA(JRA)および/または16歳前にRAを有していない。別の実施形態において、被験体は、顕著なおよび/もしくは制御されない心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)あるいは顕著な合併症(神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害が挙げられるがこれらに限定されない)および原発性免疫不全または続発性免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)を有していない。別の局面において、被験体は、有効性評価のいずれかに影響を及ぼし得る任意の神経性(先天的または後天的)、血管性または全身性の障害、特に、関節疼痛および腫脹(例えば、パーキンソン病、脳性麻痺、糖尿病性ニューロパシー)を有していない。なおもさらなる実施形態において、被験体は、多発性硬化症を有していない。なおもさらなる実施形態において、被験体は、狼瘡またはシェーグレン症候群を有していない。なおも別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患を有していない。本発明のさらに別の局面において、関節損傷は、自己免疫疾患もしくは関節炎以外の自己免疫疾患または自己免疫疾患もしくは関節炎以外の自己免疫疾患を発症する危険性と関連していない。これらの最後の記載に関する目的で、本明細書中の「自己免疫疾患」は、個体自身の組織または器官から生じ、それらに特異的な疾患または障害であるか、または、その同時に隔離されるもの(co−segregate)もしくは症状またはそれらから生じる状態である。任意の1つの理論に限定するわけではないが、B細胞は、多数の機構的経路を介してヒト自己免疫疾患において病原性の作用(自己抗体の産生、免疫複合体の形成、樹状細胞およびT細胞の活性化、サイトカインの合成、直接的なケモカインの放出ならびに病巣を異所性のリンパ球新生に提供することを含む)を示す。これらの経路の各々は、様々な程度で自己免疫疾患の病態に関与する。
好ましい実施形態において、関節損傷は、関節炎、整形外科用インプラントの無菌的な関節の緩み、骨折の偽関節、脊椎関節症、乾癬またはクローン病に起因する。より好ましくは、関節損傷は、関節炎に起因し、より好ましくは、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎または乾癬性関節炎に起因する。
なおもさらなる実施形態において、アンタゴニストが抗体である場合、その抗体は、静脈内または皮下に投与される。
さらなる好ましい局面において、アンタゴニストが抗体である場合、その抗体は、約0.4〜4グラム、より好ましくは、約1.5〜3.5グラム、なおもより好ましくは、約1.5〜2.5グラムの用量で投与される。別の局面において、抗体は、好ましくは、約1ヶ月の期間内に1〜4回の頻度で約0.4〜1.3グラムの用量で、より好ましくは、約500mg〜1.2グラムで、なおもより好ましくは、約500mgまたは約750mg〜約1.1グラムで投与され、そして、より好ましくは、抗体は、2〜3用量で投与される。なおもより好ましくは、抗体は、約2〜3週間の期間内に投与される。
別の好ましい局面において、被験体は、リウマチ因子陰性である。別の局面において、被験体は、リウマチ因子陽性である。
上記の方法の別の好ましい局面において、被験体に、ベースラインまたは処置開始の前にメトトレキサートを投与した。より好ましくは、約10〜25mg/週の用量でメトトレキサートを投与した。また、好ましくは、ベースラインの少なくとも約12週間前にメトトレキサートを投与し、なおもより好ましくは、ベースラインの最も近い4週間前に固定用量でメトトレキサートを投与した。他の実施形態では、メトトレキサートを経口的または非経口的に投与した。
上で特定した方法の特に好ましい実施形態において、関節損傷は、関節リウマチに起因し、被験体は、1つ以上の抗腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターに対して不適当な応答を示し、そして/または、メトトレキサートは、アンタゴニスト、例えば、CD20抗体と共に被験体に投与され、そして/または、そのアンタゴニストは、処置開始の第1日目および第15日目に静脈内に約1000mg×2の用量で投与されるCD20抗体である。
なおもさらなる実施形態において、本発明は、被験体において関節損傷の処置をモニターする方法を提供し、その方法は、B細胞表面マーカーに対するアンタゴニスト(例えば、CD20抗体をはじめとした、B細胞表面マーカーに対する抗体)の有効量を被験体に投与する工程、および、関節損傷が投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを投与から少なくとも約1ヶ月後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の被験体におけるベースラインに対する減少は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体が、関節損傷に対して効果を有していることを示唆する。好ましくは、ベースラインに対する減少の程度は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の投与後の第2の時点において判断される。また、好ましくは、その判断は、投与から少なくとも約24週間後に行われる。
被験体において関節損傷の処置をモニターする方法もまた本明細書中に含まれ、その方法は、B細胞表面マーカーに対するアンタゴニスト(例えば、CD20抗体をはじめとした、B細胞表面マーカーに対する抗体)の有効量を被験体に投与する工程、および、関節損傷が投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを投与から少なくとも約52週間後のX線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の被験体におけるベースラインに対する減少は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体が、関節損傷に対して効果を有していることを示唆する。好ましくは、ベースラインに対する減少の程度は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の投与後の第2の時点において判断される。
さらに別の局面において、本発明は、関節損傷を有する被験体へのB細胞表面マーカーに対するアンタゴニスト(例えば、CD20抗体をはじめとした、B細胞表面マーカーに対する抗体)の投与を継続するか否かを判定する方法を提供し、この方法は、初めてCD20抗体などのアンタゴニストを投与した後の被験体における関節損傷の減少をX線撮影によって判断する工程、2回目にCD20抗体などのアンタゴニストを投与した後に被験体において関節損傷の減少をX線撮影によって判断する工程、第1の時点と第2の時点における被験体のX線撮影スコアを比較する工程、および、そのスコアの第1の時点よりも第2の時点のほうが低い場合にアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の投与を継続する工程を含む。
なおもさらなる実施形態において、応答レベルが関節損傷を処置するのに有効であるか否かを判定するために、投与工程の後に、処置した被験体の応答について試験する工程が処置法中に含まれる。例えば、スコアが変化していることを判断することおよびどれくらい変化しているか判断することによって処置が有効であるか否かを判定するために、投与後にX線スコアを検査し、それを投与前に得られたベースラインX線スコアと比較する工程が含まれる。この検査は、任意の部分的または完全な緩解の維持を判定するために、投与後の様々な予定された間隔または予定されていない間隔で繰り返され得る。あるいは、本明細書中の方法は、上に示されたように1つ以上の生物学的マーカーまたは症状が関節損傷に対して存在するか否かを調べるために、投与前の被験体を検査する工程を含む。別の方法において、例えば、抗体またはアンタゴニストを被験体に投与する前の被験体の状態の原因、例えば根本原因として感染症または悪性疾患を除外するために、上に詳述されたように被験体の臨床上の病歴を確認する工程が、含まれ得る。好ましくは、関節損傷は、原発性(すなわち、主要な疾患)であり、続発性ではない、例えば、感染症または悪性疾患(固体または液体の腫瘍に関係なく)に続発したものではない。
本明細書中のすべての方法のうちの1つの実施形態において、CD20抗体などのアンタゴニスト以外の他の薬物は、関節損傷を処置するために被験体に投与されない。
本明細書中における方法のいずれかにおいて、好ましくは、被験体は、B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストまたは抗体と共に、有効量の第2の薬物を投与され得る(ここで、そのB細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)は第1の薬物である)。第2の薬物は、1つ以上の薬物であり得、その薬物としては、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン抗体などのサイトカインアンタゴニスト、成長因子、ホルモン、インテグリン、インテグリンアンタゴニストもしくはインテグリン抗体または任意のそれらの組み合わせが挙げられる。そのような第2の薬物のタイプは、様々な因子に依存し、その因子としては、関節損傷のタイプ、関節損傷の重篤度、被験体の状態および年齢、使用される第1の薬物のタイプおよび用量などが挙げられる。
そのような追加の薬物の例としては、インターフェロンクラス薬物(例えば、インターフェロン−アルファ(例えば、Amarillo Biosciences,Inc.製)、IFN−ベータ−1a(REBIF(登録商標)およびAVONEX(登録商標))またはIFN−ベータ−1b(BETASERON(登録商標))、酢酸グラチラマー(COPAXONE(登録商標))などのオリゴペプチド、CD40−CD40リガンドを阻止する薬剤、免疫抑制剤(例えば、ミトキサントロン(NOVANTRONE(登録商標))、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、レフルノミドおよびアザチオプリン)、静脈内免疫グロブリン(ガンマグロブリン)、リンパ球枯渇治療(例えば、ミトキサントロン、シクロホスファミド、CAMPATHTM抗体、抗CD4、クラドリビン、自己反応性B細胞のIgレセプターによって特異的に認識される、脱免疫された(de−immunized)自己反応性抗原を含む少なくとも2つのドメインを有するポリペプチド構築物またはそのフラグメント(WO2003/68822)、全身照射法、骨髄移植)、インテグリンアンタゴニストまたはインテグリン抗体(例えば、LFA−1抗体(例えば、Genentechから市販されているエファリツマブ/RAPTIVA(登録商標))またはアルファ4インテグリン抗体(例えば、Biogenから入手可能なナタリズマブ/ANTEGREN(登録商標))または上で述べたようなもの)、本明細書中において述べるものなどの関節損傷に続発する症状または関連する症状を処置する薬物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン(例えば、注射用のSOLU−MEDROLTMメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、低用量プレドニゾンなどのプレドニゾン))、デキサメタゾンまたは糖質コルチコイド、例えば、関節注射を介したもので、全身性コルチコステロイド治療を含む)、非リンパ球枯渇免疫抑制治療(例えば、MMFまたはシクロスポリン)、「スタチン」クラスのコレステロール低下薬物(例えば、セリバスタチン(BAYCOLTM)、フルバスタチン(LESCOLTM)、アトルバスタチン(LEPITORTM)、ロバスタチン(MEVACORTM)、プラバスタチン(PRAVACHOLTM)およびシンバスタチン(ZOCORTM)が挙げられる)、エストラジオール、テストステロン(必要に応じて高用量で;Stuveら、Neurology 8:290−301(2002))、アンドロゲン、ホルモン補充療法、TNF−アルファに対する抗体などのTNFインヒビター、DMARD、NSAID、プラスマフェレシスまたは血漿交換、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(BACTRIMTM、SEPTRATM)、ミコフェノール酸モフェチル、H2−ブロッカーまたはプロトンポンプインヒビター(潜在的には潰瘍発生性免疫抑制治療を行っている間)、レボチロキシン、シクロスポリンA(例えば、SANDIMMUNE(登録商標))、ソマトスタチン(somatastatin)アナログ、DMARDまたはNSAID、抗体などのサイトカインアンタゴニスト、抗代謝産物、免疫抑制剤、回復手術(rehabilitative surgery)、放射性ヨウ素、甲状腺摘出、BAFFアンタゴニスト(例えば、BAFF抗体もしくはBR3抗体またはイムノアドヘシン)、抗CD40レセプターまたは抗CD40リガンド(CD154)、抗IL−6レセプターアンタゴニスト/抗体、別のB細胞表面アンタゴニストまたはB細胞表面抗体(例えば、リツキシマブとのヒト化2H7または他のヒト化CD20抗体もしくはヒトCD20抗体;IL−1ブロッカー(例えば、rHUIL−1Ra(Amgen−Synergen)およびチアプロフェン酸I−1Bインヒビター(Hoechst));および共刺激変更因子(co−stimulatory modifier)(例えば、ORENCIA(登録商標)(アバタセプト)(Bristol−Myers Squibb);エンリモマブ(enlimomab)(抗ICAM−1モノクローナル抗体);CDO−855(クラスII MHC複合体のある領域に特異的に結合するヒト化抗体,Celltech);CH−3298(Chiroscience);アセメタシン(Merck);GW353430(抗CD23モノクローナル抗体,Glaxo Wellcome);GR 252025(COX02インヒビター、Glaxo Wellcome);4162W94(抗CD4ヒト化抗体;Glaxo Wellcome);アザチオプリン(DMARD,Glaxo Welcome);ペニシラミン(penicilamine)およびフェノプロフェン(Eli Lilly);など)が挙げられる。
好ましいそのような薬物は、抗生物質、抗インテグリン、ガンマグロブリン、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、抗CD4、クラドリビン、トリメトプリムスルファメトキサゾール、H2−ブロッカー、プロトンポンプインヒビター、シクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール低下薬物、エストラジオール、テストステロン、アンドロゲン、ホルモン置換薬物、TNF−アルファインヒビターなどのTNFインヒビター、DMARD、NSAID(例えば、筋骨格の症状を処置するもの)、レボチロキシン、シクロスポリンA、ソマトスタチンアナログ、サイトカインアンタゴニスト(サイトカインレセプターアンタゴニストを含む)、抗代謝産物、BAFF抗体またはBR3抗体などのBAFFアンタゴニスト、特にBAFF抗体、メトトレキサートまたはコルチコステロイドなどの免疫抑制剤、ビスホスホネート、ホルモンおよび別のB細胞表面マーカー抗体(例えば、リツキシマブおよびヒト化2H7または他のヒト化CD20抗体との併用)である。
より好ましいそのような薬物は、抗生物質、メトトレキサートまたはコルチコステロイドなどの免疫抑制剤、DMARD、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、NSAID、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである。
1つの特に好ましい実施形態において、第2の薬物は、DMARDであり、好ましくは、オーラノフィン、クロロキン、D−ペニシラミン、注射可能な金、経口用の金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシンおよびメトトレキサートからなる群から選択される。
別のそのような実施形態において、第2の薬物は、NSAIDであり、好ましくは、ペンタサ、メサラジン、アサコール(asacol)、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラクおよびインドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される。
別のそのような実施形態において、第2の薬物は、疼痛管理薬剤であり、好ましくは、パラセタモールおよびデキストロプロポキシフェンからなる群から選択される。
さらなるそのような実施形態において、第2の薬物は、免疫抑制剤であり、好ましくは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリン、メトトレキサートおよびシクロホスファミドからなる群から選択される。
他の好ましい実施形態において、第2の薬物は、OPG、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット(kinaret)、ラプティバ、オステオプロテゲリン(OPG)、RANKFc、抗RANKL、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル(actonel)、ゾレドロネート(zolendronate)、クロドロネート、メトトレキサート、アズルフィジン(azulfidine)、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン(SSZ)、プレドニゾロン、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される。
なおも好ましい実施形態において、第2の薬物は、インフリキシマブ、インフリキシマブ/メトトレキサート(MTX)併用、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンA、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン(HCQ)、プレドニゾロンとMTXとSSZとの併用、MTXとSSZとHCQとの併用、シクロホスファミドとアザチオプリンとHCQとの併用およびアダリムマブとMTXとの併用からなる群から選択される。第2の薬物が、コルチコステロイドである場合、第2の薬物は、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである。また、好ましくは、そのコルチコステロイドは、コルチコステロイドで処置される被験体にCD20抗体が投与されない場合に使用される量よりも少ない量で投与される。最も好ましくは、第2の薬物は、メトトレキサートである。
これらのすべての第2の薬物は、第1の薬物とともに互いに併用して使用してもよいし、または単独で使用してもよく、そのそれぞれにおいて、「第2の薬物」との表現は、本明細書中で使用されるとき、第1の薬物に加えられる唯一の薬物であることを意味しない。従って、第2の薬物は、1つの薬物である必要はないが、1つより多いそのような薬物を構成し得るかまたは含み得る。
本明細書中において示されるようなこれらの第2の薬物は、一般に、本明細書中の前で使用されるものと同じ投与量で、かつ、同じ投与経路を用いて使用されるか、またはこれまでに使用した用量の約1〜99%で使用される。そのような第2の薬物が、使用される場合、好ましくは、その第2の薬物は、それに起因する副作用を排除するかまたは低減するために、特に第1の薬物の最初の投薬の後の投薬において、第1の薬物が存在しない場合よりも少ない量で使用される。
本明細書中に記載される再処置法について、第2の薬物が、アンタゴニスト曝露または抗体曝露とともに有効量で投与される場合、その第2の薬物は、任意の曝露、例えば、1回の曝露のみ、または2回以上の曝露とともに投与され得る。1つの実施形態において、第2の薬物は、最初の曝露とともに投与される。別の実施形態において、第2の薬物は、最初の曝露および第2の曝露とともに投与される。なおもさらなる実施形態において、第2の薬物は、すべての曝露とともに投与される。副作用を有する薬剤(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびシクロホスファミド)への被験体の曝露を低減するために、最初の曝露(例えば、ステロイドの最初の曝露)の後に、そのような第2の薬物の量を、減少させるか、または排除することが好ましい。
第2の薬物の併用投与としては、別個の処方物または単一の薬学的処方物を用いた同時投与(同時的投与)およびいずれかの順序による連続投与が挙げられ、ここで好ましくは、両方(またはすべて)の活性な薬剤(薬物)が、それらの生物学的活性を同時に発揮する時間が存在する。
本明細書中の抗体またはアンタゴニストは、任意の適当な手段によって投与され、その手段としては、非経口、局所的、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内および/または病巣内の投与が挙げられる。非経口点滴としては、筋肉内、静脈内(i.v.)、動脈内、腹腔内または皮下の投与が挙げられる。鞘内投与もまた企図される(例えば、CD20抗体の鞘内送達に関するUS2002/0009444,Grillo−Lopezを参照のこと)。さらに、上記抗体またはアンタゴニストは、例えば、抗体またはアンタゴニストの用量を減少させながらパルス点滴によって適当に投与され得る。好ましくは、投薬は、静脈内または皮下に行われ、より好ましくは、静脈内点滴によって行われる。
抗体の複数回の曝露がもたらされる場合、各曝露は、同じかまたは異なる投与手段を用いてもたらされ得る。1つの実施形態において、各曝露は、静脈内投与によるものである。別の実施形態において、各曝露は、皮下投与によって行われる。さらに別の実施形態では、曝露は、静脈内投与と皮下投与の両方によってもたらされる。
1つの実施形態において、CD20抗体は、静脈内へのプッシュまたはボーラスではなく緩徐な静脈内点滴として投与される。例えば、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのステロイド(例えば、約80〜120mg i.v.、より詳細には約100mg i.v.)が、CD20抗体の任意の点滴の約30分前に投与される。CD20抗体は、例えば、専用ラインを介して点滴される。
CD20抗体に対する多用量曝露の最初の用量または単一用量について、その曝露が、1用量のみを含む場合、そのような点滴は、好ましくは約50mg/時の速度で開始される。これは、例えば、約30分ごとに約50mg/時の速度ずつ、最大約400mg/時まで速めてもよい。しかしながら、被験体が、点滴関連の反応を示している場合、その点滴の速度を、好ましくは例えば、その時点の速度の半分、例えば、100mg/時〜50mg/時にまで減速する。好ましくは、そのような用量(例えば、約1000mg総用量)のCD20抗体の点滴は、約255分(4時間15分)で完了する。必要に応じて、被験体は、点滴開始の約30〜60分前に、アセトアミノフェン/パラセタモール(例えば、約1g)の予防的処置およびジフェンヒドラミンHCl(例えば、約50mgまたは同様の薬剤の等価な用量)を経口によって投与される。
CD20抗体の1つより多い点滴(投薬)が投与されることにより、総曝露が達成される場合、この点滴実施形態において第2またはその後のCD20抗体の点滴は、好ましくは、最初の点滴よりも速い速度、例えば、約100mg/時で開始される。この速度は、例えば、約30分ごとに約100mg/時ずつ、最大約400mg/時まで速めてもよい。点滴関連の反応を示す被験体には、好ましくは、点滴の速度をその速度の半分、例えば、100mg/時〜50mg/時に減速する。好ましくは、そのような第2またはその後の投薬のCD20抗体の点滴(例えば、約1000mg総用量)は、約195分(3時間15分)までに完了する。
別の実施形態において、被験体において関節損傷を処置するための方法が提供され、その方法は、被験体にB細胞表面マーカーに対するアンタゴニスト(例えば、B細胞表面マーカーに対する抗体、例えば、CD20抗体)を投与する工程、および、その投与から少なくとも約52週間後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の量は、被験体が首尾よく処置されていることを示す、関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
この方法において、好ましくは、上記検査は、改変Sharp総合スコアを測定する。別の好ましい実施形態において、上記アンタゴニストは、CD20抗体である。より好ましくは、CD20抗体は、リツキシマブであるか、または配列番号2および8中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、または配列番号39および40中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、または配列番号32および33中の可変ドメイン配列を含むヒト化2H7であるか、または配列番号8中のN100Aの変更またはD56AおよびN100Aの変更またはD56A、N100YおよびS100aRの変更を有する可変重鎖ドメインならびに配列番号2中のM32Lの変更またはS92Aの変更またはM32LおよびS92Aの変更を有する可変軽鎖ドメインを含むヒト化2H7である。
別の好ましい実施形態において、関節損傷は、関節炎に起因し、好ましくは、RA、より好ましくは、初期の活性なRAに起因する。別の好ましい実施形態において、被験体は、その処置法において、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の第1の投薬を行う前に免疫抑制剤であらかじめ処置されていない。好ましい実施形態において、上記アンタゴニストまたは抗体は、約0.4〜4グラムの用量で投与され、より好ましくは、上記アンタゴニストまたは抗体は、約1ヶ月間以内に1〜4回の頻度で約0.4〜1.3グラムの用量で投与される。なおもより好ましくは、上記用量は、約500mg〜1.2グラムであり、他の実施形態では、約750mg〜1.1グラムである。そのような局面において、上記アンタゴニストまたは抗体は、好ましくは、2〜3用量で投与され、そして/または約2〜3週間の期間以内に投与される。
別の局面において、そのような方法は、アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の先の投与の効果と比べたときの、関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のCD20抗体などのアンタゴニストを被験体にさらに投与することによる被験体の再処置をさらに含む。この実施形態の1つの局面において、先の投与の後のX線検査の時点で被験体において臨床上の改善が認められなかったとしても、上記アンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体は、被験体にさらに投与される。その再処置は、CD20抗体などのアンタゴニストの第1の投与から少なくとも約24週間後に開始され得、そして、1回以上のさらなる再処置が、必要に応じて開始される。別の実施形態において、CD20抗体などのアンタゴニストの第2の投与から少なくとも約24週間後にさらなる再処置を開始する。さらなる好ましい局面において、関節損傷は、再処置の後、第1のX線写真による評価の後の関節損傷の程度と比べて低減している。
好ましくは、約第52週の評価に関するこの方法において、第2の薬物は、有効量で投与され、ここで、CD20抗体などのアンタゴニストまたは抗体が、第1の薬物である。1つの局面において、第2の薬物は、2つ以上の薬物である。別の局面において、第2の薬物は、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせであり、最も好ましくは、メトトレキサートである。被験体は、リウマチ因子陰性または陽性であり得る。また、好ましくは、CD20抗体などのアンタゴニストは、静脈内または皮下に、最も好ましくは、静脈内に投与される。
そのような抗体を作製、改変および製剤化する方法に関する記述は、以下に示す。
(III.抗体の作製)
本発明の方法および製品は、B細胞表面マーカーに結合する抗体、特にCD20に結合する抗体を使用するか、または組み込んでいる。従って、そのような抗体を作製するための方法を、ここで説明していく。
本発明の方法および製品は、B細胞表面マーカーに結合する抗体、特にCD20に結合する抗体を使用するか、または組み込んでいる。従って、そのような抗体を作製するための方法を、ここで説明していく。
抗体の作製またはスクリーニングに使用されるCD20抗原は、例えば、所望のエピトープを含むCD20またはその一部の可溶性の形態であり得る。あるいは、またはさらに、細胞表面にCD20を発現している細胞を使用して、抗体を作製またはスクリーニングすることができる。抗体を作製するために有用なCD20のその他の形態は、当業者に明らかであろう。
本発明に従って使用される抗体の作製のための代表的な技術の説明は、以下に続く。
(i)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原およびアジュバントの複数回の皮下(s.c.)または腹腔内(i.p.)注射によって動物において惹起される。関連する抗原を、免疫しようとする種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター)に、二官能性の薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介した結合体化)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は、異なるアルキル基である)を用いて結合体化することが有用であり得る。
(i)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原およびアジュバントの複数回の皮下(s.c.)または腹腔内(i.p.)注射によって動物において惹起される。関連する抗原を、免疫しようとする種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター)に、二官能性の薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介した結合体化)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2またはR1N=C=NR(ここで、RおよびR1は、異なるアルキル基である)を用いて結合体化することが有用であり得る。
例えば、100μgまたは5μgのタンパク質または結合体(それぞれウサギまたはマウスに対して)と、3容積のフロイント完全アジュバントとを混合し、その溶液を複数部位の皮内に注射することによって、動物に、抗原、免疫原性結合体または誘導体を免役する。1ヶ月後、その動物に、フロイント完全アジュバント中の最初の量の1/5〜1/10のペプチドまたは結合体を複数部位に皮下注射によって追加免疫する。7〜14日後、その動物から採血し、その血清を抗体価についてアッセイする。抗体価がプラトーに達するまで、動物を追加免疫する。好ましくは、その動物を、異なるタンパク質と、そして/または、異なる架橋試薬を用いて結合体化された同じ抗原の結合体で追加免疫する。結合体は、タンパク質融合として組換え細胞培養中で作製してもよい。また、ミョウバンなどの凝集剤が、免疫応答を増強するために適切に使用される。
(ii)モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団(すなわち、その個別の抗体が同一である集団であり、そして/または同じエピトープと結合する(モノクローナル抗体の作製中に生じ得る改変体(そのような改変体は、一般に微量存在する)を除く)集団)から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体またはポリクローナル抗体の混合物ではない抗体の特性のことを示す。
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団(すなわち、その個別の抗体が同一である集団であり、そして/または同じエピトープと結合する(モノクローナル抗体の作製中に生じ得る改変体(そのような改変体は、一般に微量存在する)を除く)集団)から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体またはポリクローナル抗体の混合物ではない抗体の特性のことを示す。
例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature,256:495(1975)で初めて報告されたハイブリドーマ法を用いて作製してもよいし、組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製してもよい。
ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物(ハムスターなど)を、本明細書の上に記載されているとおりに免疫することにより、免疫に使用したタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するかまたは産生することができるリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球をインビトロにおいて免疫してもよい。次いで、ポリエチレングリコールなどの適当な融合剤を用いて、リンパ球をミエローマ細胞と融合することにより、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59−103(Academic Press,1986))。
そのようにして調製されたハイブリドーマ細胞を播種し、好ましくは融合していない親ミエローマ細胞の成長または生存を阻害する1つ以上の物質を含む適当な培養液中で生育する。例えば、親ミエローマ細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を有してない場合、ハイブリドーマ用の培養液は、代表的には、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジン(HAT培地)(これらの物質は、HGPRT欠損細胞の成長を妨げる)を含む。
好ましいミエローマ細胞は、効率的に融合する細胞、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を支持する細胞、およびHAT培地などの培地に感受性である細胞である。とりわけ、好ましいミエローマ細胞株は、マウスミエローマ系統(例えば、MOPC−21およびMPC−11マウス腫瘍に由来する系統(Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,California USAから入手可能)およびSP−2またはX63−Ag8−653細胞に由来する系統(American Type Culture Collection,Rockville,Maryland USAから入手可能))である。ヒトミエローマ細胞株およびマウス−ヒトヘテロミエローマ細胞株もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生について報告されている(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeurら、Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
ハイブリドーマ細胞を生育している培養液を、抗原に特異的なモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されたモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ(例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)または酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))によって測定される。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munsonら、Anal.Biochem.,107:220(1980)のScatchard解析によって測定され得る。
ハイブリドーマ細胞が、所望の特異性、親和性および/または活性の抗体を産生すると同定された後、そのクローンを限界希釈手順によってサブクローニングし、そして標準的な方法(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59−103(Academic Press,1986))によって生育してもよい。この目的に適した培養液としては、例えば、D−MEMまたはRPMI−1640培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞を、動物における腹水腫瘍としてインビボにおいて生育してもよい。
サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順(例えば、プロテインA−SEPHAROSETM、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析またはアフィニティークロマトグラフィ)によって、培養液、腹水または血清から適切に分離される。
モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)、容易に単離され、配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなDNAの好ましい起源として働く。そのDNAは、一旦単離されると、発現ベクター内に組み込まれ、次いで、そのベクターは、宿主細胞(例えば、E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または、免疫グロブリンタンパク質を別途産生しないミエローマ細胞)にトランスフェクトされることにより、組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成が行われ得る。抗体をコードするDNAの細菌中での組換え発現についての総論としては、Skerraら、Curr.Opinion in Immunol.,5:256−262(1993)およびPlueckthun,Immunol. Revs.,130:151−188(1992)が挙げられる。
さらなる実施形態において、抗体または抗体フラグメントは、McCaffertyら、Nature,348:552−554(1990)に記載されている技術を用いて作製された抗体ファージライブラリーから単離され得る。Clacksonら、Nature,352:624−628(1991)およびMarksら、J.Mol. Biol.,222:581−597(1991)では、ファージライブラリーを用いた、それぞれマウス抗体およびヒト抗体の単離について記載されている。その後の刊行物では、チェインシャフリングによる高親和性(nM範囲)のヒト抗体の産生(Marksら、Bio/Technology,10:779−783(1992))、ならびに、非常に大きなファージライブラリーを構築するためのストラテジーとしてのコンビナトリアル感染およびインビボ組換え(Waterhouseら、Nuc.Acids.Res.,21:2265−2266(1993))が記載されている。従って、これらの技術は、モノクローナル抗体を単離するための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に対する実行可能な代替手段である。
例えば、相同なマウス配列の代わりにヒト重鎖定常ドメインおよびヒト軽鎖定常ドメインに対するコード配列を置換することによって(米国特許第4,816,567号;Morrisonら、Proc.Natl Acad.Sci. USA,81:6851(1984))、または、免疫グロブリンコード配列に、非免疫グロブリンポリペプチドに対するコード配列の全部または一部を共有結合することによって、DNAを改変してもよい。
代表的には、そのような非免疫グロブリンポリペプチドを、抗体の定常ドメインと置換するか、または、抗体の1つの抗原結合部位の可変ドメインと置換することにより、ある抗原に対する特異性を有する1つの抗原結合部位および異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体が作製される。
さらに、FcγRに対する親和性が高い改変Fc領域を含む抗体は、例えば、US2005/0037000およびWO2004/63351(Macrogenics,Inc.STAVENHAGENら)に示されるように、有効性の高いエフェクター細胞機能が望まれる疾患(例えば自己免疫疾患)を処置するために有用である。
(iii)ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で報告されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源由来の抗体に導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、代表的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的には、超可変領域配列をヒト抗体の対応配列に置換することによる、Winterおよび共同研究者の方法(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))に従って行なわれ得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、ここで、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ない分が、非ヒト種由来の対応配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、代表的には、いくつかの超可変領域残基および可能性のあるいくつかのFR残基が、げっ歯類抗体における類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で報告されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源由来の抗体に導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、代表的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的には、超可変領域配列をヒト抗体の対応配列に置換することによる、Winterおよび共同研究者の方法(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))に従って行なわれ得る。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、ここで、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ない分が、非ヒト種由来の対応配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、代表的には、いくつかの超可変領域残基および可能性のあるいくつかのFR残基が、げっ歯類抗体における類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体を作製する際に使用するヒト可変ドメイン(軽鎖および重鎖)の選択は、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット(best−fit)」法によれば、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次いで、げっ歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体用のヒトフレームワーク領域(FR)として認める(Simsら、J.Immunol.,151:2296(1993);Chothiaら、J.Mol. Biol.,196:901(1987))。別の方法では、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列由来の特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体に対して使用され得る(Carterら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Prestaら、J.Immunol.,151:2623(1993))。
抗原に対する高親和性および他の好ましい生物学的特性を保持している抗体をヒト化することがさらに重要である。この目的を達成するために、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親配列およびヒト化配列の3次元モデルを用いて、親配列および様々な概念的なヒト化産物の解析のプロセスによって調製される。3次元免疫グロブリンモデルは、市販されており、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある3次元立体配座構造を図示および表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補が機能する際の残基のもっともらしい役割の解析、すなわち、免疫グロブリン候補が抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の解析が可能となる。このようにして、レシピエントおよび移入配列からFR残基が、選択されて結合され得、所望の抗体の特徴(例えば、標的抗原に対する高親和性)が達成される。一般に、抗原結合に影響を及ぼす際に、超可変領域残基は、直接的かつ最も実質的に関与する。
(iv)ヒト抗体
ヒト化の代替として、ヒト抗体を作製してもよい。例えば、免疫の際に、内因性の免疫グロブリン産生が行われない状況下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在可能である。例えば、キメラマウスおよび生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモの欠失により、内因性の抗体産生が完全に阻害されることが報告されている。そのような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの移入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体が産生されることになる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);および米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号を参照のこと。
ヒト化の代替として、ヒト抗体を作製してもよい。例えば、免疫の際に、内因性の免疫グロブリン産生が行われない状況下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在可能である。例えば、キメラマウスおよび生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモの欠失により、内因性の抗体産生が完全に阻害されることが報告されている。そのような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの移入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体が産生されることになる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);および米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号を参照のこと。
あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552−553(1990))を使用することにより、免疫されていないドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーからインビトロにおいてヒト抗体および抗体フラグメントを作製することができる。この技術によれば、抗体Vドメイン遺伝子が、繊維状バクテリオファージ(例えば、M13またはfd)の多数または少数のコートタンパク質遺伝子にインフレームでクローニングされ、そして、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示する。その繊維状粒子が、ファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含むので、抗体の機能的特性に基づいた選別により、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選別がなされる。従って、ファージは、B細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、種々の様式で行われ得る;それらの概説については、例えば、Johnsonら、Current Opinion in Structural Biology 3:564−571(1993)を参照のこと。V遺伝子セグメントのいくつかの起源が、ファージディスプレイに使用され得る。Clacksonら、Nature,352:624−628(1991)では、免疫されたマウスの脾臓由来のV遺伝子の小さい無作為なコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイが単離された。免疫されていないヒトドナー由来のV遺伝子のレパートリーが、構築され得、そして、抗原(自己抗原を含む)の多様なアレイに対する抗体が、Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1991)またはGriffithら、EMBO J.12:725−734(1993)によって報告された技術に従って本質的に単離され得る。米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号もまた参照のこと。
ヒト抗体は、インビトロにおいて活性化されたB細胞によっても産生され得る(米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号を参照のこと)。
(v)抗体フラグメント
抗体フラグメントを作製するための様々な技術が開発されてきた。従来は、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク分解性消化から得られていた(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science,229:81(1985)を参照のこと)。しかしながら、現在、これらのフラグメントは、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、抗体フラグメントは、上に記述された抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合することにより、F(ab’)2フラグメントが形成され得る(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチによれば、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントを作製するための他の技術は、当業者に明らかであろう。他の実施形態において、好ましい抗体は、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照のこと。抗体フラグメントはまた、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような、例えば「鎖状抗体」であり得る。そのような鎖状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
抗体フラグメントを作製するための様々な技術が開発されてきた。従来は、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク分解性消化から得られていた(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science,229:81(1985)を参照のこと)。しかしながら、現在、これらのフラグメントは、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。例えば、抗体フラグメントは、上に記述された抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合することにより、F(ab’)2フラグメントが形成され得る(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチによれば、F(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントを作製するための他の技術は、当業者に明らかであろう。他の実施形態において、好ましい抗体は、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照のこと。抗体フラグメントはまた、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような、例えば「鎖状抗体」であり得る。そのような鎖状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
(vi)二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。代表的な二重特異性抗体は、CD20抗原の2つの異なるエピトープに結合し得るものである。他のそのような抗体は、CD20に結合し得、第2のB細胞表面マーカーにさらに結合し得る。あるいは、抗CD20結合腕は、細胞防御メカニズムをB細胞に集中させるために、白血球上のトリガー分子(例えば、T細胞レセプター分子(例えば、CD2またはCD3)またはIgGに対するFcレセプター(FcγR)(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)))に結合する腕と組み合わせられ得る。二重特異性抗体を使用することにより、ある特定の薬剤をB細胞に局在化させ得る。これらの抗体は、CD20結合腕および上記薬剤(例えば、メトトレキサート)と結合する腕を有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。代表的な二重特異性抗体は、CD20抗原の2つの異なるエピトープに結合し得るものである。他のそのような抗体は、CD20に結合し得、第2のB細胞表面マーカーにさらに結合し得る。あるいは、抗CD20結合腕は、細胞防御メカニズムをB細胞に集中させるために、白血球上のトリガー分子(例えば、T細胞レセプター分子(例えば、CD2またはCD3)またはIgGに対するFcレセプター(FcγR)(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)))に結合する腕と組み合わせられ得る。二重特異性抗体を使用することにより、ある特定の薬剤をB細胞に局在化させ得る。これらの抗体は、CD20結合腕および上記薬剤(例えば、メトトレキサート)と結合する腕を有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
二重特異性抗体を作製するための方法は、当該分野で公知である。全長二重特異性抗体の従来の作製は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づくものであり、その2本の鎖は、異なる特異性を有する(Millsteinら、Nature,305:537−539(1983))。免疫グロブリン重鎖および軽鎖の無作為な組み合わせであるので、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は、10個の異なる抗体分子の可能性のある混合物(そのうちの1つだけが正しい二重特異性構造を有する)を産生する。その正しい分子の精製は、通常、アフィニティークロマトグラフィ工程によって行われるが、これは、繁雑であり、生成物の収率が低い。同様の手順は、WO93/08829およびTrauneckerら、EMBO J.,10:3655−3659(1991)において開示されている。
別のアプローチによれば、所望の結合特異性(抗体−抗原結合部位)を有する抗体可変ドメインが、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。融合は、好ましくは、ヒンジ、CH2およびCH3領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインを用いて行われる。その融合物の少なくとも1つに存在する軽鎖結合に必要な部位を含んでいる第1の重鎖定常領域(CH1)を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物および所望であれば免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAは、別個の発現ベクターに挿入され、適当な宿主生物に同時にトランスフェクトされる。これにより、その構築物において使用される3つのポリペプチド鎖の比が等しくないことによって最適な収率がもたらされる実施形態において、その3つのポリペプチドフラグメントの相互の比率を調整することが非常に柔軟に行われる。しかしながら、少なくとも2つのポリペプチド鎖の等しい比での発現により、高収率がもたらされるとき、または、その比が、特に顕著でないとき、1つの発現ベクター中に2つまたは3つすべてのポリペプチド鎖に対するコード配列を挿入することが可能である。
このアプローチの好ましい実施形態において、二重特異性抗体は、一方の腕における第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖および他方の腕におけるハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対(第2の結合特異性をもたらす)から構成される。この非対称構造により、不必要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから所望の二重特異性化合物を分離することが容易となることが見出された。なぜなら、二重特異性分子の半分の1本のみに免疫グロブリン軽鎖が存在することにより、分離が容易となるからである。このアプローチは、WO94/04690に開示されている。二重特異性抗体の作製のさらなる詳細については、例えば、Sureshら、Methods in Enzymology,121:210(1986)を参照のこと。
米国特許第5,731,168号に記載されている別のアプローチによれば、抗体分子の対の間の界面を、操作することにより、組換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体のパーセンテージを最大にすることができる。好ましい界面は、少なくとも1対の抗体定常ドメインのCH3ドメインを含む。この方法では、第1の抗体分子の界面由来の1つ以上の小さいアミノ酸側鎖が、より大きい側鎖(例えば、チロシンまたはトリプトファン)で置換される。大きいアミノ酸側鎖をより小さい側鎖(例えば、アラニンまたはトレオニン)で置換することによって、その大きい側鎖に対する代償性の同一または類似のサイズの「空洞」が、第2の抗体分子の界面上に作製される。これにより、ホモ二量体などの他の不必要な最終産物よりもヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムがもたらされる。
二重特異性抗体には、架橋された抗体または「ヘテロ結合体」抗体が含まれる。例えば、ヘテロ結合体における抗体のうちの一方は、アビジンに結合され得、他方は、ビオチンに結合され得る。そのような抗体は、例えば、不必要な細胞に免疫系細胞を標的化するため(米国特許第4,676,980号)およびHIV感染の処置のために(WO91/00360、WO92/200373およびEP03089)提案されている。ヘテロ結合体抗体は、任意の簡便な架橋方法を用いて作製され得る。適当な架橋剤は、当該分野で周知であり、多くの架橋技術とともに米国特許第4,676,980号において開示されている。
抗体フラグメントから二重特異性抗体を作製するための技術もまた、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を用いて調製され得る。Brennanら、Science,229:81(1985)では、インタクトな抗体をタンパク分解的に切断して、F(ab’)2フラグメントを生成する手順が記載されている。これらのフラグメントを、ジチオール錯化剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元することにより、ビシナルジチオールを安定化し、そして分子間のジスルフィド形成を妨げる。次いで、生成されたFab’フラグメントをチオニトロベンゾエート(TNB)誘導体に変換する。次いで、Fab’−TNB誘導体の1つを、メルカプトエチルアミンを用いて還元することによりFab’−チオールに再変換し、そして等モル量の他のFab’−TNB誘導体と混合することにより、二重特異性抗体が形成される。この生成された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化用の薬剤として使用され得る。
組換え細胞培養物から直接的に二重特異性抗体フラグメントを作製し、単離するための様々な技術もまた、報告されている。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを用いて作製される。Kostelnyら、J.Immunol.,148(5):1547−1553(1992)。FosおよびJunタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合によって2つの異なる抗体のFab’部分に連結した。抗体ホモ二量体をヒンジ領域において還元することにより、モノマーが形成され、次いで、再度酸化されることにより、抗体へテロ二量体が形成された。この方法は、抗体ホモ二量体を作製するためにも利用され得る。Hollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA,90:6444−6448(1993)によって報告された「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体フラグメントを作製するための別のメカニズムをもたらした。そのフラグメントは、同一鎖上の2つドメイン間で対を成すためには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン(VL)に接続された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。従って、1つのフラグメントのVHおよびVLドメインを、別のフラグメントの相補的なVLおよびVHドメインと対にすることより、2つの抗原結合部位が形成される。一本鎖Fv(sFv)二量体を使用することによって二重特異性抗体フラグメントを作製するための別のストラテジーもまた報告されている。Gruberら、J.Immunol.,152:5368(1994)を参照のこと。
2より多い結合価を有する抗体が、企図される。例えば、三重特異性抗体が、調製され得る。Tuttら、J.Immunol.,147:60(1991)。
(IV.抗体の結合体および他の改変)
抗体の改変が、本明細書中において企図される。従って、1つの実施形態において、例えば、半減期もしくは安定性を増大するためかまたは別途抗体の薬物動態を改善するために、抗体を別の分子に結合体化してもよい。例えば、抗体は、種々の非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレンまたはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体の1つに連結され得る。1つ以上のPEG分子に連結された、Fab’などの抗体フラグメントは、本発明の特に好ましい実施形態である。
(IV.抗体の結合体および他の改変)
抗体の改変が、本明細書中において企図される。従って、1つの実施形態において、例えば、半減期もしくは安定性を増大するためかまたは別途抗体の薬物動態を改善するために、抗体を別の分子に結合体化してもよい。例えば、抗体は、種々の非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレンまたはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体の1つに連結され得る。1つ以上のPEG分子に連結された、Fab’などの抗体フラグメントは、本発明の特に好ましい実施形態である。
本明細書中において開示される抗体はまた、リポソームとして製剤化され得る。抗体を含んだリポソームは、Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA,82:3688(1985);Hwangら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA,77:4030(1980);米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号;および1997年10月23日公開のWO97/38731に記載されている方法などの当該分野で公知の方法によって調製される。循環時間が長いリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成され得る。リポソームは、規定のポアサイズのフィルターを通して押し出すことにより、所望の直径を有したリポソームが得られる。本発明の抗体のFab’フラグメントは、Martinら、J.Biol.Chem.257:286−288(1982)に記載されているようにジスルフィド交換反応を介してリポソームに結合体化され得る。
本明細書中において記載されるタンパク質またはペプチド抗体のアミノ酸配列改変が、企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体のアミノ酸配列改変体は、適切なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することによってか、またはペプチド合成によって、調製される。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失および/または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入および/または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入および置換の任意の組み合わせがなされることにより、最終的な構築物に至るが、ただし、その最終的な構築物は、所望の特徴を有するものである。そのアミノ酸変化はまた、抗体の翻訳後のプロセスを変化させ得る(グリコシル化部位の数または位置を変化させ得る)。
変異誘発に好ましい位置である抗体のある特定の残基または領域を同定するために有用な方法は、Cunningham and Wells,Science,244:1081−1085(1989)に報告されているように「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれている。ここでは、標的残基の残基または基(例えば、arg、asp、his、lysおよびgluなどの荷電残基)を特定し、それらをアミノ酸と抗原との相互作用に影響を与える中性アミノ酸または負に帯電したアミノ酸(最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニン)で置換する。次いで、その置換部位においてまたは置換部位に対してさらなる改変体または他の改変体を導入することによって、置換に対して機能性の感受性を示すそれらのアミノ酸の位置を絞る。このようにして、アミノ酸配列バリエーションを導入するための部位を予め決定するが、変異の性質自体は、予め決定する必要はない。例えば、所与の部位における変異の成績を解析するために、標的コドンまたは標的領域においてアラニンスキャニングまたはランダム突然変異誘発を行い、発現される抗体改変体を所望の活性についてスクリーニングする。
アミノ酸配列挿入には、1残基から100以上の残基を含むポリペプチドの範囲の長さの、アミノ末端および/またはカルボキシル末端の融合ならびに1個または複数個のアミノ酸残基の配列内の挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端にメチオニル残基を有する抗体またはポリペプチドもしくはポリマーに融合された抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入性の改変体としては、酵素の抗体のN末端もしくはC末端への融合または抗体の血清半減期を増大させるポリペプチドへの融合が挙げられる。
改変体の別のタイプは、アミノ酸置換改変体である。これらの改変体は、抗体分子中に異なる残基によって置換された少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。抗体の置換による変異誘発のための最も関心の高い部位としては、超可変領域が挙げられるが、FRの変更もまた企図される。保存的置換は、以下の「好ましい置換」という表題の表において示される。そのような置換が、生物学的活性の変化をもたらす場合、以下の表中で「代表的な置換」と称されるか、またはアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載されるような、さらなる置換による変更が、導入され得、そしてその生成物がスクリーニングされ得る。
抗体の生物学的特性における置換性の改変は、(a)置換の範囲におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートまたはへリックスの立体配座、(b)標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または(c)側鎖の容積、の維持に対する効果が著しく異なる置換を選択することによって達成される。アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従って分類され得る(A.L.Lehninger,Biochemistry,second ed.,pp.73−75,Worth Publishers,New York(1975)):
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非電荷極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいて以下の群に分類され得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを伴う。
抗体の適正な立体配座の維持に関与しない任意のシステイン残基もまた、分子の酸化的な安定性を改善するため、および異常な架橋を妨げるために、一般にセリンで置換され得る。逆に、システイン結合は、その安定性を増大させるために抗体に付加され得る(特に、抗体が、Fvフラグメントなどの抗体フラグメントである場合)。
置換性の改変体の特に好ましいタイプは、親抗体の1つ以上の超可変領域残基の置換を含む。一般に、さらなる発展のために選択される改変体は、それらを生成する親抗体と比べて生物学的特性が改善されている。そのような置換性の改変体を生成するための簡便な方法は、ファージディスプレイを用いた親和性成熟である。簡潔には、いくつかの超可変領域部位(例えば、6〜7部位)を成熟させて、各部位において可能なすべてのアミノ置換を生成する。このように生成された抗体改変体を、各粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III産物への融合物として繊維状ファージ粒子から一価の様式で提示する。次いで、ファージディスプレイされた改変体を、本明細書中において開示されるようなそれらの生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングする。改変のための超可変領域の候補部位を同定するために、アラニンスキャニング変異誘発を行うことにより、抗原結合性に著しく寄与する超可変領域残基を同定することができる。あるいは、または、さらに、抗体と抗原との接点を同定するために、抗原−抗体複合体の結晶構造を解析することが有益であり得る。そのような接触残基および隣接残基は、本明細書中において詳述される技術に従う置換の候補である。一旦、そのような改変体が生成されると、改変体のパネルは、本明細書中において記載されるようなスクリーニングに供され、そして、1つ以上の関連アッセイにおいて優れた特性を有した抗体が、さらなる発展のために選別され得る。
別のタイプの抗体のアミノ酸改変体は、抗体の元のグリコシル化パターンを変化させるものである。そのような変化としては、抗体中に見られる1つ以上の炭水化物部分の欠失および/または抗体中に存在しない1つ以上のグリコシル化部位の付加が挙げられる。
ポリペプチドのグリコシル化は、代表的には、N結合型またはO結合型である。N結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着のことをいう。トリペプチド配列アスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−トレオニン(ここで、Xは、プロリン以外の任意のアミノ酸である)は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的な付着の認識配列である。従って、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、グリコシル化可能部位が作製される。O結合型グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸(最もよくあるのはセリンまたはトレオニンであるが、5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンもまた使用され得る)への糖N−アセチルガラクトサミン(aceylgalactosamine)、ガラクトースまたはキシロースのうちの1つの付着のことをいう。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の1つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって都合よく達成される(N結合型グリコシル化部位の場合)。元の抗体の配列に対して、1つ以上のセリンまたはトレオニン残基を付加するか、またはそれらによって置換することによる変更を行ってもよい(O結合型グリコシル化部位の場合)。
抗体が、Fc領域を含む場合、それに付着している炭水化物が、変更され得る。例えば、抗体のFc領域にフコースが付着されていない成熟炭水化物構造を有する抗体は、米国特許出願US2003/0157108(Presta,L.)に記載されている。US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)もまた参照のこと。抗体のFc領域に付着している炭水化物中に分岐N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)を有する抗体は、WO2003/011878,Jean−Mairetらおよび米国特許第6,602,684号,Umanaらにおいて言及されている。抗体のFc領域に付着しているオリゴ糖中に少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗体は、WO1997/30087,Patelらにおいて報告されている。抗体のFc領域に付着している炭水化物を変更させた抗体に関するWO1998/58964(Raju,S.)およびWO1999/22764(Raju,S.)もまた参照のこと。改変グリコシル化が行われた抗原結合分子についてのUS2005/0123546(Umanaら)もまた参照のこと。
本明細書中の好ましいグリコシル化改変体は、Fc領域に付着した炭水化物構造がフコースを有しないFc領域を含む。そのような改変体は、ADCC機能が改善されている。必要に応じて、Fc領域は、ADCCをさらに改善する、Fc領域中の1つ以上のアミノ酸置換(例えば、Fc領域の298位、333位および/または334位(残基のEuナンバリング)における置換)をさらに含む。「脱フコシル化された(defucosylated)」抗体または「フコース欠損」抗体に関する刊行物の例としては、US2003/0157108;WO2000/61739;WO2001/29246;US2003/0115614;US2002/0164328;US2004/0093621;US2004/0132140;US2004/0110704;US2004/0110282;US2004/0109865;WO2003/085119;WO2003/084570;WO2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;Okazakiら、J.Mol.Biol.336:1239−1249(2004);Yamane−Ohnukiら、Biotech.Bioeng.87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化された抗体を産生する細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripkaら、Arch.Biochem.Biophys.249:533−545(1986);米国特許出願US2003/0157108A1,Presta,L;およびWO2004/056312A1,Adamsら、特に実施例11)およびノックアウト細胞株(例えば、アルファ−1,6−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子であるFUT8ノックアウトCHO細胞)(Yamane−Ohnukiら、Biotech.Bioeng.87:614(2004))が挙げられる。
抗体のアミノ酸配列改変体をコードする核酸分子は、当該分野で公知の種々の方法によって調製される。これらの方法としては、天然源からの単離(天然に存在するアミノ酸配列改変体の場合)、または、抗体のそれより前に調製された改変体もしくは非改変体バージョンのオリゴヌクレオチド媒介性(または部位特異的)突然変異誘発、PCR突然変異誘発およびカセット突然変異誘発による調製が挙げられるが、これらに限定されない。
エフェクター機能に関して、例えば、抗体のADCCおよび/またはCDCを増強するために本発明の抗体を改変することが望ましい場合がある。これは、抗体のFc領域に1つ以上のアミノ酸置換を導入することによって達成され得る。あるいは、または、さらに、システイン残基をFc領域に導入してもよく、それにより、この領域における鎖間のジスルフィド結合の形成が可能となる。そのように生成されたホモ二量体の抗体は、内部移行の能力が改善され得、そして/または、補体媒介性細胞殺滅およびADCCが増大され得る。Caronら、J.Exp Med.176:1191−1195(1992)およびShopes,J.Immunol.148:2918−2922(1992)を参照のこと。ホモ二量体の抗体はまた、Wolffら、Cancer Research 53:2560−2565(1993)において記載されているようなへテロ二官能性クロスリンカーを用いて調製され得る。あるいは、2つのFc領域を有し、それにより増強された補体溶解能力およびADCC能力を有し得る抗体が、設計され得る。Stevensonら、Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989)を参照のこと。
WO00/42072(Presta,L.)では、ヒトエフェクター細胞の存在下でADCC機能が改善された抗体(そのFc領域中にアミノ酸置換を含む)が記載されている。好ましくは、ADCCが改善された抗体は、Fc領域の298位、333位および/または334位において置換を含む。好ましくは、変更されたFc領域は、これらの位置のうち1、2または3個の置換を含むかまたはそれらからなるヒトIgG1Fc領域である。
C1q結合性および/またはCDCが変化した抗体は、WO99/51642、米国特許第6,194,551B1号、米国特許第6,242,195B1号、米国特許第6,528,624B1号および米国特許第6,538,124号(Idusogieら)に記載されている。その抗体は、そのFc領域の270位、322位、326位、327位、329位、313位、333位および/または334位のアミノ酸の1つ以上においてアミノ酸置換を含む。
抗体の血清半減期を増大させるために、例えば、米国特許第5,739,277号に記載されているように抗体(特に抗体フラグメント)にサルベージレセプター結合エピトープを組み込んでもよい。本明細書中で使用されるとき、用語「サルベージレセプター結合エピトープ」とは、IgG分子のインビボ血清半減期の増大に関与する、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)のFc領域のエピトープのことをいう。Fc領域中に置換を有し、血清半減期が増大された抗体はまた、WO00/42072(Presta,L.)に記載されている。
3つ以上(好ましくは、4つ)の機能的な抗原結合部位を有する操作された抗体もまた企図される(米国特許出願番号US2002/0004587A1,Millerら)。(V.薬学的処方物)
本発明に従って使用される抗体の治療的な処方物は、所望の程度の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥された処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、それらとしては、緩衝液(例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸);アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン);ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン);グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;糖(例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール);ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG))が挙げられる。
本発明に従って使用される抗体の治療的な処方物は、所望の程度の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥された処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤は、使用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、それらとしては、緩衝液(例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸);アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン);ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン);グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;糖(例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール);ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG))が挙げられる。
代表的な抗CD20抗体処方物は、WO98/56418に記載されている。この公報には、2〜8℃における貯蔵での最小有効期間が2年間である、40mg/mLのリツキシマブ、25mM酢酸塩、150mMトレハロース、0.9%ベンジルアルコール、0.02%ポリソルベート20を含む(pH5.0)複数回用量の液体の処方物が記載されている。別の目的の抗CD20処方物は、9.0mg/mLの塩化ナトリウム中の10mg/mLのリツキシマブ、7.35mg/mLのクエン酸ナトリウム二水和物、0.7mg/mLのポリソルベート80および注射用滅菌水を含む(pH6.5)。
皮下投与用に適応された凍結乾燥処方物は、米国特許第6,267,958号(Andyaら)に記載されている。そのような凍結乾燥処方物は、適当な希釈剤を用いて高タンパク質濃度に再構成され得、そしてその再構成された処方物は、本明細書中において処置される哺乳動物の皮下に投与され得る。
抗体の結晶化された形態もまた企図される。例えば、US2002/0136719A1(Shenoyら)を参照のこと。
本明細書中の処方物はまた、必要であれば、1つより多い活性な化合物(上で述べられたような第2の薬物)を含み得、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する化合物を含み得る。そのような薬物のタイプおよび有効量は、例えば、処方物中に存在する抗体の量および被験体の臨床上のパラメータに依存する。好ましいそのような薬物は、上に記載されたものである。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メチルメタクリレート(methylmethacylate))マイクロカプセル中に封入され得るか、またはコロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)において封入され得るか、またはマクロエマルジョン中に封入され得る。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
徐放性調製物が、調製され得る。徐放性調製物の適当な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス(このマトリックスは、成形された物品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルである)が挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸とγエチル−L−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体(例えば、LUPRON DEPOTTM(乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア)およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与に使用される処方物は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌された濾過膜による濾過によって容易に達成される。
(VI.製品)
本発明の別の実施形態において、上に記載された関節損傷の処置に有用な材料を含む製品が、提供される。本発明は、特に、(a)アンタゴニスト(例えば、B細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)を含む容器(好ましくは、その容器は、抗体および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を容器内に含んでいる);および(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書、を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、アンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の量は、被験体の処置の成功を示唆する関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
本発明の別の実施形態において、上に記載された関節損傷の処置に有用な材料を含む製品が、提供される。本発明は、特に、(a)アンタゴニスト(例えば、B細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)を含む容器(好ましくは、その容器は、抗体および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を容器内に含んでいる);および(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書、を備えた製品を提供し、ここで、その指示は、被験体が、アンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)を投与され、次いで、投与から少なくとも約1ヶ月後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるアンタゴニストまたはCD20抗体などの抗体の量は、被験体の処置の成功を示唆する関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。
本発明のこの局面の好ましい実施形態において、本明細書中の製品は、第2の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、上記アンタゴニストまたは抗体は、第1の薬物であり、上記製品は、有効量の第2の薬物で被験体を処置するための指示を含んだ添付文書にさらに備える。その第2の薬物は、上に示されたもののうちのいずれかであり得、代表的な第2の薬物は、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせをはじめとした上に示されたものであり、より好ましくは、DMARD、NSAID、疼痛管理薬剤または免疫抑制剤である。最も好ましくは、第2の薬物は、メトトレキサートである。
この局面において、添付文書は、容器上に存在するか、または容器に付随している。適当な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器などが挙げられる。容器は、種々の材料(例えば、ガラスまたはプラスチック)から形成され得る。容器は、関節損傷を処置するために有効な組成物を保持しているか、または含んでおり、そして、滅菌された接続口を有し得る(例えば、容器は、皮下注射用の針によって突き刺すことができる栓を有する静脈内用の溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性な薬剤は、アンタゴニストまたは抗体である。表示または添付文書は、アンタゴニストまたは抗体の投薬の量および間隔に関する特別な指針を用いて、組成物を処置に適格な被験体において関節損傷を処置するために使用することおよび他の任意の薬物が提供されていることを示している。上記製品は、薬学的に許容可能な希釈緩衝液(例えば、注射用の静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液および/またはデキストロース溶液)を含んでいるさらなる容器をさらに備える。上記製品は、商業的な観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料(他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む)をさらに備え得る。
一層特定な実施形態において、製品は、(a)アンタゴニスト(例えば、B細胞表面マーカーに結合する抗体(例えば、CD20抗体)を含む容器(好ましくは、その容器は、抗体および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を容器内に含んでいる);および(b)被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書を備え、ここで、その指示は、被験体が、アンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)を投与され、次いで、投与から少なくとも約52週間後に、投与の前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するX線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるCD20抗体の量は、被験体の処置の成功を示唆する関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。好ましい実施形態において、上記製品は、第2の薬物を含む容器を備え、ここで、上記アンタゴニストまたは抗体(例えば、CD20抗体)は、第1の薬物であり、上記製品は、有効量の第2の薬物で被験体を処置するための指示を含んだ添付文書にさらに備える。好ましくは、第2の薬物は、メトトレキサートである。
本発明のさらなる詳細は、以下の非限定的な実施例によって例示される。本明細書中のすべての引用文献の開示内容は、明示的に本明細書中において参考として援用される。
(実施例1:以前の抗TNF治療に対して不適当な応答を示していたかまたは寛容性を有しなかった患者におけるリツキシマブの有効性および安全性)
これは、Randomised Evaluation oF Long−term Efficacy of Rituximab in RA(REFLEX)と呼ばれる多施設共同無作為化二重盲検並行群第III相臨床試験である。研究デザインは、図1に示す。
これは、Randomised Evaluation oF Long−term Efficacy of Rituximab in RA(REFLEX)と呼ばれる多施設共同無作為化二重盲検並行群第III相臨床試験である。研究デザインは、図1に示す。
この研究の目的は、以下:
・1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を示す、活性な関節リウマチを有する517人の患者においてメトトレキサート(MTX)と組み合わせて使用するときのリツキシマブの有効性および安全性を判断すること
・この患者集団におけるリツキシマブの薬物動態および薬力学(例えば、B細胞枯渇の持続時間ならびに免疫グロブリンおよびリウマチ因子に対する効果の程度)を調査することであった。
・1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を示す、活性な関節リウマチを有する517人の患者においてメトトレキサート(MTX)と組み合わせて使用するときのリツキシマブの有効性および安全性を判断すること
・この患者集団におけるリツキシマブの薬物動態および薬力学(例えば、B細胞枯渇の持続時間ならびに免疫グロブリンおよびリウマチ因子に対する効果の程度)を調査することであった。
この研究の結果は、
・主要エンドポイント
・第24週においてACR20反応を示す患者の割合
・副次エンドポイント
・第24週においてACR50およびACR70反応を示す患者の割合
・ベースラインから第24週までのDAS28の変化
・第24週におけるEULAR反応
・ベースラインからのACRコアセットの変化
・ベースラインからのSF−36の変化
・第56週におけるGenant改変SharpX線総合の変化
・第24週におけるGenant改変SharpX線スコアの変化(診査);
・糜爛スコアおよび関節腔狭小化スコアの変化
であった。
・主要エンドポイント
・第24週においてACR20反応を示す患者の割合
・副次エンドポイント
・第24週においてACR50およびACR70反応を示す患者の割合
・ベースラインから第24週までのDAS28の変化
・第24週におけるEULAR反応
・ベースラインからのACRコアセットの変化
・ベースラインからのSF−36の変化
・第56週におけるGenant改変SharpX線総合の変化
・第24週におけるGenant改変SharpX線スコアの変化(診査);
・糜爛スコアおよび関節腔狭小化スコアの変化
であった。
この研究の重要な選択規準は、
・毒性または不適当な有効性の理由で、エタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリムマブを用いた、以前または現在の処置に対して不適当な応答を示していること
・25mgを1週間に2回、3ヶ月以上にわたるエタネルセプト
・少なくとも4回の3mg/kg以上の点滴のインフリキシマブ
・3ヶ月間以上にわたる隔週での40mgのアダリムマブ
・スクリーニング前の最も近い4週間、固定用量で10−25mg/週の用量(経口(p.o.)または非経口)で少なくとも12週間にわたってMTXを投与されていなければならない
・無作為化の少なくとも4週間)インフリキシマブ、レフルノミドおよびアダリムマブについては8週間)前に他のすべてのDMARD/生物学的応答変更因子を休薬すること
・10mg/日以下のプレドニゾン等価物
・8個以上の腫脹関節数(SJC)(66関節数)および8個以上の圧痛のある関節数(TJC)(68関節数)
・CRP≧1.5mg/dL(15mg/L)またはESR≧28mm/hのいずれか
・関節リウマチに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線の証拠
であった。
・毒性または不適当な有効性の理由で、エタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリムマブを用いた、以前または現在の処置に対して不適当な応答を示していること
・25mgを1週間に2回、3ヶ月以上にわたるエタネルセプト
・少なくとも4回の3mg/kg以上の点滴のインフリキシマブ
・3ヶ月間以上にわたる隔週での40mgのアダリムマブ
・スクリーニング前の最も近い4週間、固定用量で10−25mg/週の用量(経口(p.o.)または非経口)で少なくとも12週間にわたってMTXを投与されていなければならない
・無作為化の少なくとも4週間)インフリキシマブ、レフルノミドおよびアダリムマブについては8週間)前に他のすべてのDMARD/生物学的応答変更因子を休薬すること
・10mg/日以下のプレドニゾン等価物
・8個以上の腫脹関節数(SJC)(66関節数)および8個以上の圧痛のある関節数(TJC)(68関節数)
・CRP≧1.5mg/dL(15mg/L)またはESR≧28mm/hのいずれか
・関節リウマチに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線の証拠
であった。
この研究の研究処置は、
・A群:
・第1日目および第15日目における1000mgのリツキシマブの2回のi.v.点滴
・B群
・第1日目および第15日目におけるプラセボi.v.点滴
・両方の群
・各リツキシマブ/プラセボ点滴の前の100mgのi.v.メチルプレドニゾロン
・第2〜7日目における60mg/dおよび第8〜14日目における30mg/dのプレドニゾン
(6ヶ月後の結果:)
・A群:
・第1日目および第15日目における1000mgのリツキシマブの2回のi.v.点滴
・B群
・第1日目および第15日目におけるプラセボi.v.点滴
・両方の群
・各リツキシマブ/プラセボ点滴の前の100mgのi.v.メチルプレドニゾロン
・第2〜7日目における60mg/dおよび第8〜14日目における30mg/dのプレドニゾン
(6ヶ月後の結果:)
・ITT
・無作為化
・点滴一部を投与
・無作為化されるとき解析
・プロトコル準拠
・上記のとおりであるが、プロトコルを遵守する
・安全性
・無作為化
・点滴の一部を投与
・投与されるとき解析
患者の人口統計学的項目:
患者のベースライン時の疾患特徴
患者の傾向
本研究の有効性の結果は、図1〜12に示されている。
本研究のX線結果は、図13〜17に示されている。
ACRコアセットパラメータの変化の平均は、図18に示されている。
本研究の安全性解析は、図19〜31に示されている。
REFLEX研究の結論は、
・リツキシマブは、プラセボに対してACR20反応の比率の著しい増加に関連した(主要エンドポイント)
・副次エンドポイントおよび診査エンドポイントのすべて(DAS、EULAR、ACRコアセット)は、主要解析を支持した
・X線結果により、治療群は、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant総合スコアが低いこと(図13)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant糜爛スコアが低いこと(図14)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−GenantJSNスコアが低いこと(図15)、プラセボ群に対して処置の第24週において糜爛スコアが変化していない患者の割合が非常に多いこと(図16)が示され、そして図17にプラセボ群および治療群についての第24週におけるX線のエンドポイントの要約が示される
・リツキシマブは、概して十分に許容された
・点滴に関する事象
・プラセボと同等のすべての感染症の比率
・重篤な感染症の比率/発生率のわずかな増加
・免疫グロブリンに対して著しい影響がない
・低HACA
(第56週の結果:)
・リツキシマブは、プラセボに対してACR20反応の比率の著しい増加に関連した(主要エンドポイント)
・副次エンドポイントおよび診査エンドポイントのすべて(DAS、EULAR、ACRコアセット)は、主要解析を支持した
・X線結果により、治療群は、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant総合スコアが低いこと(図13)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−Genant糜爛スコアが低いこと(図14)、プラセボ群よりも24週間にわたってSharp−GenantJSNスコアが低いこと(図15)、プラセボ群に対して処置の第24週において糜爛スコアが変化していない患者の割合が非常に多いこと(図16)が示され、そして図17にプラセボ群および治療群についての第24週におけるX線のエンドポイントの要約が示される
・リツキシマブは、概して十分に許容された
・点滴に関する事象
・プラセボと同等のすべての感染症の比率
・重篤な感染症の比率/発生率のわずかな増加
・免疫グロブリンに対して著しい影響がない
・低HACA
(第56週の結果:)
*第56週において入手可能なX線データを有する患者
図41は、第III相REFLEX臨床試験の処置群およびプラセボ群から選択される患者のサブグループの進行中の処置を含む、REFLEX臨床試験の第56週における患者の傾向をさらに例示している。
図42に示されているように、第56週におけるGenant改変Sharp総合スコア(Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983))、関節腔狭小化(JSN)スコアおよび糜爛スコアの変化の平均のすべては、プラセボに対して統計的に有意な改善を示した。
リツキシマブ処置の有効性は、経時的なSharp−Genant総合スコアの変化の平均によってさらに例示されている。図43に示されるように、この改善は、第24週から第56週まで継続した。
図44は、Sharp−Genant総合スコアの変化の累積分布を示している。
図45は、Sharp−Genant総合スコアの変化によって表わされる感度解析の結果を示している。リツキシマブ+MTX治療群は、プラセボ+MTX治療群よりも一貫して優れていた。
図46は、それぞれ糜爛スコアおよびGenant改変Sharpスコアによって測定されたときに、第56週の観察時に関節状態のX線変化を示さなかった患者のパーセンテージを示している。
結論として、この臨床試験の結果は、リツキシマブが、不適当な応答を示すかまたは1つ以上のTNFインヒビターに対する寛容性を有しない関節リウマチ(RA)患者においてX線撮影によって判断される進行を有意に阻害することを示す。さらに、この研究は、B細胞標的化治療が、X線撮影によって判断される進行を阻害することができるという第1の示唆をもたらす。
(実施例2 RAにおけるリツキシマブ:第III相プログラム)
RAにおいて評価する重要な結果としては、構造的な関節損傷の進行の阻害および身体機能の改善が挙げられる。これらに対する初期の影響は、長期間にわたって非常に有効であるので、この結果は、最近RAと診断された患者にとって特に重要である。Genoveseら、Arthritis Rheum.46:1443−1450(2002)。それゆえ、初期RA患者の集団は、これらの重要な結果について研究するための適切な集団であり得る。
RAにおいて評価する重要な結果としては、構造的な関節損傷の進行の阻害および身体機能の改善が挙げられる。これらに対する初期の影響は、長期間にわたって非常に有効であるので、この結果は、最近RAと診断された患者にとって特に重要である。Genoveseら、Arthritis Rheum.46:1443−1450(2002)。それゆえ、初期RA患者の集団は、これらの重要な結果について研究するための適切な集団であり得る。
これらの患者の適当なコントロール処置に関して、初期RAに対する現在のゴールドスタンダードな治療は、MTXである。結果、MTX未処置患者の集団を選別することおよびリツキシマブ+MTXとMTXのみとを比較することによって、これらの患者に対する現在のゴールドスタンダードとこの新規の処置アプローチとの比較がもたらされる。
この研究は、活性なRAを有するMTX未処置患者においてMTXのみと比較される、MTXと組み合わせたリツキシマブの安全性および有効性を評価するための多施設共同無作為化二重盲検(soluble−blind)並行群第III相対照研究である。
(主要な目的:)
1.構造的な関節損傷において進行を予防する際のリツキシマブの有効性を判定することおよび活性なRAを有する患者においてMTXを用いて処置を開始するリツキシマブの安全性を評価すること
2.患者の身体機能ならびにRAの徴候および症状を改善する際のリツキシマブの有効性を評価すること
3.標的RA患者集団におけるリツキシマブの薬物動態(PK)およびPKパラメータに対する共変量の影響を集団解析アプローチによって検討すること
4.リツキシマブのさらなるクールの長期間の有効性および安全性を探索すること。
(第1クール−研究デザイン:)
A群:リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
B群:リツキシマブ1000mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群:リツキシマブのプラセボのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群患者の場合、第104週から、リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTXのクールによる再処置は、適格な患者に対して利用可能である。
1.構造的な関節損傷において進行を予防する際のリツキシマブの有効性を判定することおよび活性なRAを有する患者においてMTXを用いて処置を開始するリツキシマブの安全性を評価すること
2.患者の身体機能ならびにRAの徴候および症状を改善する際のリツキシマブの有効性を評価すること
3.標的RA患者集団におけるリツキシマブの薬物動態(PK)およびPKパラメータに対する共変量の影響を集団解析アプローチによって検討すること
4.リツキシマブのさらなるクールの長期間の有効性および安全性を探索すること。
(第1クール−研究デザイン:)
A群:リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
B群:リツキシマブ1000mgのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群:リツキシマブのプラセボのi.v.×2+MTX(7.5mgから段階的に20mgまで増加、p.o.)
C群患者の場合、第104週から、リツキシマブ500mgのi.v.×2+MTXのクールによる再処置は、適格な患者に対して利用可能である。
上記レジメンと一致して、再処置に対しては以下の規定が適用される:
(第2クール)
リツキシマブ+MTXまたはプラセボ+MTXの第2クールは、以下のことが達成されるときに可能な限りすぐに投与される:
1.研究中の薬剤の最後のクールの第1の点滴から最低24週間が経過した場合
2.DAS28−ESR>2.6の場合
3.最も近い時点での血液サンプル解析において、好中球の絶対数(1.5×103μL以上)、IgG(5.0mg/mL以上)およびIgM(0.40mg/mL以上)についての適格性基準が満たされた場合。
(第2クール)
リツキシマブ+MTXまたはプラセボ+MTXの第2クールは、以下のことが達成されるときに可能な限りすぐに投与される:
1.研究中の薬剤の最後のクールの第1の点滴から最低24週間が経過した場合
2.DAS28−ESR>2.6の場合
3.最も近い時点での血液サンプル解析において、好中球の絶対数(1.5×103μL以上)、IgG(5.0mg/mL以上)およびIgM(0.40mg/mL以上)についての適格性基準が満たされた場合。
さらに、患者は、以下に記載するような適格性除外規準8、10および11を満たさなければならない:
1.著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)
2.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)
3.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要かまたは点滴の4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくは点滴の前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
第24週においてリツキシマブ/プラセボの第2クールに対する基準を満たさない患者は、その後4〜8週間ごとに続けられ、そして、上記基準に基づいて適格になった時点で第2クールを投与されることになる。
(さらなるクール:)
第48週から、患者は、リツキシマブ/プラセボの第3クールを投与されるのに適格になり得る。第3クールおよびそれを超えるクールは、第2クールについての上記基準を満たしており、かつ、研究者が、リツキシマブの第1クールまたは第2クールの後に関連の臨床反応が存在するとみなした患者にのみ行われ得る。臨床反応を示さなかった患者は、安全性の追跡調査(SFU)を中止するべきである。
1.著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)
2.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)
3.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要かまたは点滴の4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくは点滴の前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
第24週においてリツキシマブ/プラセボの第2クールに対する基準を満たさない患者は、その後4〜8週間ごとに続けられ、そして、上記基準に基づいて適格になった時点で第2クールを投与されることになる。
(さらなるクール:)
第48週から、患者は、リツキシマブ/プラセボの第3クールを投与されるのに適格になり得る。第3クールおよびそれを超えるクールは、第2クールについての上記基準を満たしており、かつ、研究者が、リツキシマブの第1クールまたは第2クールの後に関連の臨床反応が存在するとみなした患者にのみ行われ得る。臨床反応を示さなかった患者は、安全性の追跡調査(SFU)を中止するべきである。
臨床反応を有したと見なされるが、現在はリツキシマブのさらなるクールに対する基準を満たしていない患者は、第48週から第56週まで4週間ごと、次いで、8週間ごとに継続され、そして上記基準に基づいて適格になった時点でさらなるクールを投与される。
すべての患者が、各点滴の前に100mgのi.v.メチルプレドニゾロンの前投薬を受ける。すべての患者が、単一用量または1週間あたりの分割用量として与えられる固定用量のフォレート(少なくとも5mg/週)も投与される。
すべての患者が、固定用量で、任意のバックグラウンドコルチコステロイド(少なくとも10mg/日のプレドニゾンまたは等価物)または経口非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)を投与され続けるべきである。治療群間の地域およびRF状態にわたって患者の偏りのない割り当てを確実にするために、無作為化は、地域(USまたはROW)およびリウマチ因子(陽性または陰性)によって層別化される。
患者は、最初の24週間は4週間ごとに1回およびそれ以降は8週間ごとに1回(第48〜56週は、4週間ごとに来院することを除く)、有効性、安全性、免疫学および生活の質の評価のために来院する。X線評価は、第24週および第52週にスクリーニング時に行う。X線評価はまた、治験薬の1回目の投与の2および3年後にも行う。
主要エンドポイント(改変Sharp総合スコアの変化)の評価は、第52週に行う。副次エンドポイントおよび診査エンドポイントは、さらなるX線エンドポイントならびに徴候および症状、身体機能および緩解エンドポイントを含む。
第52週におけるX線評価の後の任意の時点において、腫脹関節数と圧痛のある関節数の両方において20%の改善がなされていない患者は、高用量のMTXまたは1つの非生物学的DMARDによる救済療法を受け得る。
本研究から任意の時点において脱落したか、または全処置期間を完了したすべての患者は、脱落または完了の第4、12、24、36および48週間後にSFU評価のために再度来院するべきである。これは、患者が本研究から脱落した後/本研究を完了した後の1年間、患者を効果的に追跡するものである。1年後に、患者の末梢B細胞数(CD19)が、そのベースラインレベルまたは正常範囲内のいずれか低いほうに回復しない場合、B細胞が十分になるまで12週間隔で、安全性の経過観察のための来院が、継続されるべきである。
報告されるすべての重大な感染性の有害事象について、CBC、差(differentials)、血小板、定量的IgおよびCD19数を、感染性の有害事象が重大になる1週間以内に測定するべきである。
脱落してSFUに入る患者は、本研究から脱落した時点に関係なく、すべての予定された(第24、52、104および152週における)X線評価のために再度来院するように強く促される。これらの患者のX線写真は、無作為化のもとの日に対してもとの評価のスケジュールと一致して撮影される。
約852人の患者が、この研究に起用され、3つの処置群に等しく無作為化される。患者は、地域(USまたはRest of World(ROW))およびRF状態(少なくとも20IU/mLのRF陽性または20IU/mL未満のRF陰性)によって層別化される。RF陰性患者のすべての割合は、サンプルサイズ全体の20%に制限される。起用は、いずれかの地域において登録されている30%以上かつ70%以下で競争される。何らかの理由で患者の処置が中断されても患者の交換は行われるべきではない。
(標的集団:)
この研究についての標的集団は、初期の活性なRAを有し、MTX未処置の患者である。
この研究についての標的集団は、初期の活性なRAを有し、MTX未処置の患者である。
(選択規準:)
研究に参加するのに適格な患者は、以下の基準を満たさなければならない:
1.書面によるインフォームドコンセントを受け、本研究のプロトコルの要求に応じることができ、また、それに応じる意思があること。
2.RAの分類のための1987年改訂版ACR基準に従って少なくとも8週間の間かつ4年以下の間、RAと診断された患者であること。
3.MTXによる処置がなされておらず、かつ、その処置の候補であると考えられる患者であること。
4.スクリーニング時およびベースラインにおいて、腫脹関節数(SJC)が少なくとも8個(66関節数)であり、圧痛のある関節数(TJC)が、少なくとも8個(68関節数)であること。
5.スクリーニング時に、CRPが少なくとも1.2mg/dL(12mg/L)であること。
6.年齢が、18〜80歳であること。
7.ベースラインの前の少なくとも4週間安定している場合、少なくとも10mg/日の糖質コルチコイドであるプレドニゾロンまたは等価物が、許容されること。
8.ベースラインの前の少なくとも2週間安定している場合、NSAIDの使用が許容されること。
9.生殖能を有する患者(男性および女性)の場合、研究に参加している間を通して、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、パッチ、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用すること。
10.経口フォレートを投与される意思がなければならない。
11.RF陰性患者の場合のみ、RAに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠があること。
12.外来に基づく処置を受けることになる患者であるか、または現在そうである患者であること。
研究に参加するのに適格な患者は、以下の基準を満たさなければならない:
1.書面によるインフォームドコンセントを受け、本研究のプロトコルの要求に応じることができ、また、それに応じる意思があること。
2.RAの分類のための1987年改訂版ACR基準に従って少なくとも8週間の間かつ4年以下の間、RAと診断された患者であること。
3.MTXによる処置がなされておらず、かつ、その処置の候補であると考えられる患者であること。
4.スクリーニング時およびベースラインにおいて、腫脹関節数(SJC)が少なくとも8個(66関節数)であり、圧痛のある関節数(TJC)が、少なくとも8個(68関節数)であること。
5.スクリーニング時に、CRPが少なくとも1.2mg/dL(12mg/L)であること。
6.年齢が、18〜80歳であること。
7.ベースラインの前の少なくとも4週間安定している場合、少なくとも10mg/日の糖質コルチコイドであるプレドニゾロンまたは等価物が、許容されること。
8.ベースラインの前の少なくとも2週間安定している場合、NSAIDの使用が許容されること。
9.生殖能を有する患者(男性および女性)の場合、研究に参加している間を通して、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、パッチ、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用すること。
10.経口フォレートを投与される意思がなければならない。
11.RF陰性患者の場合のみ、RAに起因し得る明確な糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠があること。
12.外来に基づく処置を受けることになる患者であるか、または現在そうである患者であること。
(除外規準:)
RAに関連した除外
1.RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群が挙げられるがこれらに限定されない)。RAに対して続発性のシェーグレン症候群または続発性の限定された皮膚血管炎は、許容される。
2.ACR Classification of Functional Status in RAによって定義されるような機能性クラスIV。
3.RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症、ライム病が挙げられるがこれらに限定されない)または他の全身性自己免疫障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害、混合結合組織病または任意の重複症候群が挙げられるがこれらに限定されない)の病歴または現在そうである場合
4.16歳未満で若年性特発性関節炎(JIA)もしくは若年性RA(JRA)および/またはRAと診断されていた場合。
RAに関連した除外
1.RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群が挙げられるがこれらに限定されない)。RAに対して続発性のシェーグレン症候群または続発性の限定された皮膚血管炎は、許容される。
2.ACR Classification of Functional Status in RAによって定義されるような機能性クラスIV。
3.RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症、ライム病が挙げられるがこれらに限定されない)または他の全身性自己免疫障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害、混合結合組織病または任意の重複症候群が挙げられるがこれらに限定されない)の病歴または現在そうである場合
4.16歳未満で若年性特発性関節炎(JIA)もしくは若年性RA(JRA)および/またはRAと診断されていた場合。
(全般的な健康状態に関連する除外)
5.ベースラインの前の12週間以内に行われたか、または本研究中に計画される、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
6.末梢静脈アクセスがないこと。
7.妊娠または授乳。
8.著しいかつ/もしくは制御されない心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
9.著しい合併症の証拠(例えば、研究者の見解で、患者の参加を妨げる、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害が挙げられるがこれらに限定されない)。
10.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)。
11.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、ベースラインの4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくはベースラインの前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
12.ベースラインの前の52週間以内に深層の空間(deep space)の感染/組織の感染(例えば、筋膜炎、膿瘍、骨髄炎)の病歴。
13.重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングの場合、胸部X線検査が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
14.癌(固形腫瘍、血液悪性腫瘍および上皮内癌(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
15.有効性評価のいずれか、特に、関節疼痛および腫脹に影響を及ぼし得る、任意の神経性(先天性または後天性)の血管性障害または全身性障害(例えば、パーキンソン病、脳性麻痺、糖尿病性ニューロパシー)。
16.現在活性なアルコール乱用もしくは薬物乱用またはベースラインの前の24週間以内のアルコール乱用もしくは薬物乱用の病歴。
5.ベースラインの前の12週間以内に行われたか、または本研究中に計画される、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
6.末梢静脈アクセスがないこと。
7.妊娠または授乳。
8.著しいかつ/もしくは制御されない心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
9.著しい合併症の証拠(例えば、研究者の見解で、患者の参加を妨げる、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害が挙げられるがこれらに限定されない)。
10.原発性または続発性の免疫不全(その病歴または現在活性なもの)(既知のHIV感染の病歴を含む)。
11.任意の種類の既知の活性な感染症(爪床の真菌感染は除く)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、ベースラインの4週間以内に抗感染薬のi.v.による処置もしくはベースラインの前の2週間以内に経口抗感染薬の完了が必要な任意の感染の主要なエピソード
12.ベースラインの前の52週間以内に深層の空間(deep space)の感染/組織の感染(例えば、筋膜炎、膿瘍、骨髄炎)の病歴。
13.重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングの場合、胸部X線検査が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
14.癌(固形腫瘍、血液悪性腫瘍および上皮内癌(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
15.有効性評価のいずれか、特に、関節疼痛および腫脹に影響を及ぼし得る、任意の神経性(先天性または後天性)の血管性障害または全身性障害(例えば、パーキンソン病、脳性麻痺、糖尿病性ニューロパシー)。
16.現在活性なアルコール乱用もしくは薬物乱用またはベースラインの前の24週間以内のアルコール乱用もしくは薬物乱用の病歴。
(薬剤に関連した除外)
17.生物剤に対する重篤なアレルギー性反応もしくはアナフィラキシー反応またはリツキシマブの任意の成分もしくはマウスタンパク質に対する既知の過敏症の病歴。
18.RAに対する任意の承認された生物剤または治験中の生物剤による前処置。
19.抗アルファ4インテグリン抗体または共刺激変更因子による前処置。
20.MTX以外の任意の生物剤またはDMARDによる同時処置。処置は、以下を除いてベースラインの14日前に中断しなければならない:アザチオプリンについては少なくとも28日前;レフルノミドについては少なくとも8週間前(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後または活性炭洗浄後の14日以上)。
21.治験薬(例えば、CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび抗CD20)を含む任意の細胞枯渇治療による前処置。
22.ベースラインの28日以内または治験薬の5半減期以内(いずれか長いほう)の任意の治験薬による処置。
23.ベースラインの前の28日以内の生ワクチン/弱毒化ワクチンの接種(リツキシマブ/プラセボを投与する前に、患者の予防接種の記録および免疫の必要性を慎重に検討すべきであることが推奨される)。
24.ベースラインの前の4週間以内の関節内または非経口の糖質コルチコイド。
25.i.v.糖質コルチコイドに対する不寛容性または禁忌。
17.生物剤に対する重篤なアレルギー性反応もしくはアナフィラキシー反応またはリツキシマブの任意の成分もしくはマウスタンパク質に対する既知の過敏症の病歴。
18.RAに対する任意の承認された生物剤または治験中の生物剤による前処置。
19.抗アルファ4インテグリン抗体または共刺激変更因子による前処置。
20.MTX以外の任意の生物剤またはDMARDによる同時処置。処置は、以下を除いてベースラインの14日前に中断しなければならない:アザチオプリンについては少なくとも28日前;レフルノミドについては少なくとも8週間前(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後または活性炭洗浄後の14日以上)。
21.治験薬(例えば、CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび抗CD20)を含む任意の細胞枯渇治療による前処置。
22.ベースラインの28日以内または治験薬の5半減期以内(いずれか長いほう)の任意の治験薬による処置。
23.ベースラインの前の28日以内の生ワクチン/弱毒化ワクチンの接種(リツキシマブ/プラセボを投与する前に、患者の予防接種の記録および免疫の必要性を慎重に検討すべきであることが推奨される)。
24.ベースラインの前の4週間以内の関節内または非経口の糖質コルチコイド。
25.i.v.糖質コルチコイドに対する不寛容性または禁忌。
(検査所見に関連した除外)
26.1回目のリツキシマブ点滴の前に測定したとき、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が陽性である場合。
27.B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎コア抗体(HBsAb)またはC型肝炎血清学に対する検査が陽性である場合。
28.ヘモグロビンが、8.0g/dL未満である場合。
29.血清IgGおよび/またはIgMの濃度が、それぞれ5.0mg/mL未満および0.40mg/mL未満である場合。
30.好中球絶対数(ANC)が、1.5×103/μL未満である場合。
31.ASTまたはALTが、正常範囲の上限の2.5倍を超える場合。
26.1回目のリツキシマブ点滴の前に測定したとき、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が陽性である場合。
27.B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎コア抗体(HBsAb)またはC型肝炎血清学に対する検査が陽性である場合。
28.ヘモグロビンが、8.0g/dL未満である場合。
29.血清IgGおよび/またはIgMの濃度が、それぞれ5.0mg/mL未満および0.40mg/mL未満である場合。
30.好中球絶対数(ANC)が、1.5×103/μL未満である場合。
31.ASTまたはALTが、正常範囲の上限の2.5倍を超える場合。
処置の終点は、3年経過した時点と定義され、その後、少なくとも1年間、さらなるSFU期間が設けられる。
リツキシマブ(500mgまたは1000mg)+MTXまたはプラセボ+MTXが、第1日目および第15日目にIV点滴によって投与される。患者は、24週間ごとに1回の再処置という最大頻度での再処置(14日空けて2用量)に適格な場合がある。リツキシマブ+MTXを投与されるために最初に無作為化された患者は、本研究を通して同じ用量で再処置を受ける。第104週まで、プラセボ+MTXに関して最初に無作為化された患者は、リツキシマブ(500mg)+MTXを投与されるのに適格な場合がある。100mgのi.v.メチルプレドニゾロンによる前投薬が、各点滴の前に投与される。
メトトレキサート錠剤(7.5mg/週から段階的に20mg/週まで増加)をすべての群に経口的に投与する。
すべての患者に対して、点滴反応に対する能力を低減するために点滴を開始する30〜60分前にパラセタモール/アセトアミノフェン(1gのp.o.)およびジフェンヒドラミンHCl(100mgのi.v.または経口の等価な抗ヒスタミン剤)を前投薬するべきであると推奨される。
患者は、単一用量または1週間あたりの分割用量として与えられるフォレートまたは等価物(少なくとも5mg/週)を投与される。
患者は、任意のバックグラウンド糖質コルチコイド(少なくとも10mg/日のプレドニゾンまたは等価物)を投与され続け得る。必要であれば、鎮痛剤を疼痛のために使用してもよい。
主要エンドポイントは、割り付けに基づいた改変(modified intent−to−treat)(ITT)集団を用いた、第52週におけるスクリーニング時からの改変Sharp総合スコアの変化である。
X線の副次エンドポイントは、
1.第24および104週における改変Sharp総合スコアの変化
2.第52週における改変Sharp糜爛スコアの変化
3.第52週における改変関節腔狭小化スコアの変化
4.第52週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合(0以下の改変Sharp総合スコアの変化と定義される)。さらに、第24および104週におけるX線撮影によって判断される進行がない患者の割合を解析する。
1.第24および104週における改変Sharp総合スコアの変化
2.第52週における改変Sharp糜爛スコアの変化
3.第52週における改変関節腔狭小化スコアの変化
4.第52週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合(0以下の改変Sharp総合スコアの変化と定義される)。さらに、第24および104週におけるX線撮影によって判断される進行がない患者の割合を解析する。
X線の診査エンドポイントは、
1.改変Sharpスコアの変化が、経時的に現われること。
2.第24、52および104週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合が、以下のサブカテゴリーにおいてさらに現われること
a.スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
b.スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
c.新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価は、以下のとおりに行われる:各手の後側−前側(PA)および各肢の前側−後側(AP)の別々のX線写真を、評価のスケジュールのとおり撮影する。スクリーニングのための来院時に、X線写真の可読性および質(手、手首および肢のX線検査の手順マニュアルに見られるような)を、患者が施設を去る前に確認しなければならない。スクリーニングのための来院時のRF陰性患者のX線写真は、中央の判断施設によって、RAに起因し得る明らかな糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠について調べられる。すべてのX線写真は、Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983)による改変のようなSharpに従った方法を用いて評価される。主要な評価は、第52週における改変Sharp総合スコアのスクリーニング時からの変化である。改変Sharp総合スコアは、手と肢の両方の糜爛スコアと関節腔狭小化スコアとを併せたものである。糜爛総合スコアの最大値は、手の場合は100、肢の場合は42であり、関節腔狭小化についての最大スコアは、手の場合は100、肢の場合は48である。達成可能な改変Sharp総合スコアの最大値は、290である。第52週におけるスコアの変化は、
変化=第52週におけるスコア−スクリーニングスコア
として計算される。
1.改変Sharpスコアの変化が、経時的に現われること。
2.第24、52および104週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合が、以下のサブカテゴリーにおいてさらに現われること
a.スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
b.スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
c.新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価は、以下のとおりに行われる:各手の後側−前側(PA)および各肢の前側−後側(AP)の別々のX線写真を、評価のスケジュールのとおり撮影する。スクリーニングのための来院時に、X線写真の可読性および質(手、手首および肢のX線検査の手順マニュアルに見られるような)を、患者が施設を去る前に確認しなければならない。スクリーニングのための来院時のRF陰性患者のX線写真は、中央の判断施設によって、RAに起因し得る明らかな糜爛を有する少なくとも1つの関節のX線証拠について調べられる。すべてのX線写真は、Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983)による改変のようなSharpに従った方法を用いて評価される。主要な評価は、第52週における改変Sharp総合スコアのスクリーニング時からの変化である。改変Sharp総合スコアは、手と肢の両方の糜爛スコアと関節腔狭小化スコアとを併せたものである。糜爛総合スコアの最大値は、手の場合は100、肢の場合は42であり、関節腔狭小化についての最大スコアは、手の場合は100、肢の場合は48である。達成可能な改変Sharp総合スコアの最大値は、290である。第52週におけるスコアの変化は、
変化=第52週におけるスコア−スクリーニングスコア
として計算される。
手および肢のX線写真が撮影され、改変Sharp総合スコアが算出される。治験を開始する前に、すべての放射線学部門が、X線写真を標準化する講習会に参加する。これは、一貫したX線写真を得るための、設備、フィルム、カセット、手/肢の配置および手順についての確認手順についての標準化を含む。
改変Sharp総合スコアの変化は、歪むと予想され、ゆえに正規分布しないと予想される。それゆえ、第52週における改変Sharp総合スコアの変化は、地域およびRF状態について層別化するノンパラメトリック統計量を用いて処置群間で検定される。しかしながら、データが、ほぼ正規分布すると示される場合、そのデータは、分散分析(ANOVA)モデルにおける診査な用語として地域、RF状態および処置群を用いたそのモデルの解析を使用して解析される。
閉合原則(Closure principle)を用いて、主要エンドポイントの多重比較を調整する。第1の比較は、クラスカル・ワリス統計量を用いた3つの治療群の各々の間の比較である。
以下の帰無仮説:
H0:μ1=μ2=μ3(すなわち、治療群のいずれにおいても改変Sharp総合スコアの変化の差のいかなる証拠もない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合に、その3つの治療群は、差があると考えられ、そして、代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくないか、またはμ1は、μ3と等しくないか、または、μ2は、μ3と等しくない(すなわち、対での処置比較の少なくとも1つにおいて改変Sharp総合スコアの変化において差がある)が採択される。
H0:μ1=μ2=μ3(すなわち、治療群のいずれにおいても改変Sharp総合スコアの変化の差のいかなる証拠もない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合に、その3つの治療群は、差があると考えられ、そして、代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくないか、またはμ1は、μ3と等しくないか、または、μ2は、μ3と等しくない(すなわち、対での処置比較の少なくとも1つにおいて改変Sharp総合スコアの変化において差がある)が採択される。
検定結果が、∀=0.05レベルにおいて統計的に有意である場合、第52週において治療群間で改変Sharp総合スコアのベースライン時からの変化に差があると結論づけられる。
引き続いて、リツキシマブ群の各々を、以下に記載するように∀=0.05レベルにおいてプラセボ群と比較する。主要な比較は、ファン・エルターレン(Van Elteren)統計量を使用した個別のリツキシマブ投与群 対 プラセボ群であると考えられる。
以下の帰無仮説:
H0:μ1=μ2(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きいという証拠がない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合、リツキシマブ処置群の各々は、プラセボよりも優れていると考えられ、そして代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくない(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きい)
が採択される。
H0:μ1=μ2(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きいという証拠がない)
を棄却するのに十分な統計的証拠が存在する場合、リツキシマブ処置群の各々は、プラセボよりも優れていると考えられ、そして代替の仮説:
H1:μ1は、μ2と等しくない(すなわち、リツキシマブ群における改変Sharp総合スコアの変化が、プラセボ群よりも大きい)
が採択される。
検定結果が、∀=0.05レベルにおいて統計的に有意である場合、リツキシマブ群が、プラセボ群と比較されるとき、第52週における改変Sharp総合スコアのベースラインからの増加変化を証明すると結論づけられる。
治験薬物を中止した場合でさえも、可能な限り、X線検査のために患者を再度来院させることを確実にするすべての努力がなされる。欠損した第52週のデータは、以下の方法を用いて補完する:
第52週のX線データが欠損している場合、第24週のX線データを使用して、その患者の第52週の結果を直線的に外挿する。第52週の前に本研究から早めに脱落する患者は、X線データの第52週の解析の一部として含める。スクリーニング後のX線データを有しない任意の患者は、改変ITT集団から除外し、ゆえに主要エンドポイント解析からも除外する。
第52週のX線データが欠損している場合、第24週のX線データを使用して、その患者の第52週の結果を直線的に外挿する。第52週の前に本研究から早めに脱落する患者は、X線データの第52週の解析の一部として含める。スクリーニング後のX線データを有しない任意の患者は、改変ITT集団から除外し、ゆえに主要エンドポイント解析からも除外する。
特定の施設内の処置の割り当ての潜在的な偏りの影響が調査される。主要な解析に対する大幅に偏った施設の影響を評価するために感度解析を行う。
X線副次エンドポイントに関して、主要エンドポイントのために特定した様式と同じ様式で、第24および104週における改変Sharp総合スコアの変化を解析する。主要エンドポイントのために特定した様式と同じ様式で、第52週における改変Sharp糜爛スコアの変化を解析する。さらに、第24および104週における改変Sharp糜爛スコアの変化を解析する。主要エンドポイントのために特定した様式と同じ様式で、第52週における改変関節腔狭小化スコアの変化を解析する。さらに、第24および104週における改変関節腔狭小化スコアの変化を解析する。第52週においてX線撮影によって判断される進行がない(改変Sharp総合スコアの変化が0以下であると定義される)患者の割合を、以下の通り評価する:地域およびRF状態について層別化するコクラン・マンテル・ヘンツェル(CMH)統計量を使用して、割合の差を検定する。さらに、第24および104週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合を解析する。
X線診査エンドポイントに関して、改変Sharpスコアの変化は、経時的に現われる。第24、52および104週においてX線撮影によって判断される進行がない患者の割合は、以下のサブカテゴリーにさらに入る:
・スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
・スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
・新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価のための関節の詳細および評価尺度(Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983))は、以下の通りである:
(評価尺度:)
1.関節腔狭小化(JSN)
グレード0−正常
グレード0.5−わずかなJSNまたは不確かな所見。
グレード1.0−軽度のJSN(限局的または少数)。
グレード1.5−軽度から中等度のJSN。
グレード2.0−中等度のJSN。
グレード2.5−中等度から重篤なJSN。
グレード3.0−重篤なJSN。
グレード3.5−強直症に近い重篤なJSN。
グレード4.0−明確な強直症。
2.糜爛(皮質表面の離散性の障害)
グレード0−正常
グレード0.5−皮質の連続性のわずかな喪失または骨糜爛の不確かな所見。
グレード1.0−軽度。通常、関節面の25%未満が関与する露出した領域における片方または両方の関節の骨の明確であるが小さい糜爛。
グレード1.5−軽度から中等度。片方または両方の関節の骨の関節面の25%未満が関与する小さい糜爛から中等度の糜爛。
グレード2.0−中等度。両方の関節の骨の関節面の26〜50%が関与する中等度から大きな糜爛。
グレード2.5−中等度から重篤。関節面の51〜75%の糜爛。
グレード3.0−重篤。関節面の76〜90%の糜爛。
グレード3.5−非常に重篤。関節面の100%の糜爛(関節面の完全な破壊)。
(関節の評価:)
1.手における関節腔狭小化(片手あたり13関節)
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
・スクリーニング時から改変Sharp糜爛スコアの変化がない患者の割合
・スクリーニング時から改変関節腔狭小化スコアの変化がない患者の割合
・新たに侵食された関節がない患者の割合
X線撮影によって判断される評価のための関節の詳細および評価尺度(Genant,Am.J.Med.,30:35−47(1983))は、以下の通りである:
(評価尺度:)
1.関節腔狭小化(JSN)
グレード0−正常
グレード0.5−わずかなJSNまたは不確かな所見。
グレード1.0−軽度のJSN(限局的または少数)。
グレード1.5−軽度から中等度のJSN。
グレード2.0−中等度のJSN。
グレード2.5−中等度から重篤なJSN。
グレード3.0−重篤なJSN。
グレード3.5−強直症に近い重篤なJSN。
グレード4.0−明確な強直症。
2.糜爛(皮質表面の離散性の障害)
グレード0−正常
グレード0.5−皮質の連続性のわずかな喪失または骨糜爛の不確かな所見。
グレード1.0−軽度。通常、関節面の25%未満が関与する露出した領域における片方または両方の関節の骨の明確であるが小さい糜爛。
グレード1.5−軽度から中等度。片方または両方の関節の骨の関節面の25%未満が関与する小さい糜爛から中等度の糜爛。
グレード2.0−中等度。両方の関節の骨の関節面の26〜50%が関与する中等度から大きな糜爛。
グレード2.5−中等度から重篤。関節面の51〜75%の糜爛。
グレード3.0−重篤。関節面の76〜90%の糜爛。
グレード3.5−非常に重篤。関節面の100%の糜爛(関節面の完全な破壊)。
(関節の評価:)
1.手における関節腔狭小化(片手あたり13関節)
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
b.指Iにおける指節間関節。
c.すべての中手指節(MCP)関節。
d.単一単位としての指III−Vの手根中手(CMC)関節。
e.有頭骨周囲の(舟状骨−有頭骨と月状骨−有頭骨とを併せた)空間。
f.橈骨手根関節。
2.手における糜爛スコア(片手あたり14関節)
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
a.指II−Vにおけるすべての近位指節間(PIP)関節。
b.指Iにおける指節間関節。
c.すべての中手指節(metacarpalphalangeal)(MCP)関節。
d.指Iの手根中手(CMC)関節。
e.舟状骨。
f.橈骨遠位端。
g.尺骨遠位端。
スコアは、別々に合計される(糜爛について、14×3.5最大値/関節×2=98およびJSNについて、13×4最大値/関節×2)。各々の合計値を0〜100の尺度に規準化する。両方のスコアを加えることにより、総合スコアが得られる(0〜200の尺度)。
3.関節腔狭小化および糜爛(片肢あたり6関節)
a.すべての中足指節(MTP)関節。
a.すべての中足指節(MTP)関節。
b.指Iにおけるすべての指節間関節。
それらのスコアを別々に合計する(糜爛について、6×3.5最大値/関節×2=42およびJSNについて、6×4最大値/関節×2=48。両方のスコアを加えることによって、0〜90の尺度の総合スコアが得られる)。
それらのスコアを別々に合計する(糜爛について、6×3.5最大値/関節×2=42およびJSNについて、6×4最大値/関節×2=48。両方のスコアを加えることによって、0〜90の尺度の総合スコアが得られる)。
もとのX線写真の質が制御される場合、それらは中央の判断施設に送付される。最初のX線写真が、容認できない質である場合、その施設は、どのような修正が必要かということを助言し、そして第2のX線写真を得るように指示する。
少なくとも一部の用量のリツキシマブを投与された、本研究において無作為化されたすべての患者(脱落した患者を安全性の経過観察に含める)は、第24、52、104および152週に撮影された手/手首および肢のX線写真を有する。患者は、本研究から脱落した時点に関係なくすべてのX線評価のために再度来院するように強く促される。これらの患者のX線写真は、もとの無作為化の日に対して、もとの評価のスケジュールと一致して撮影される。
さらなる副次エンドポイントおよび診査エンドポイントは、徴候および症状、身体機能、緩解ならびに患者が報告する結果についてである。
第52週における改変Sharp総合スコアの変化は、地域およびRF状態について層別化するノンパラメトリック統計量を使用して処置群間で検定される。しかしながら、データが、ほぼ正規分布すると示される場合、そのデータは、分散分析(ANOVA)モデルにおける診査的な用語として地域、RF状態および処置群を用いたそのモデルの解析を使用して解析される。
疾患の拡大を制限することおよび構造的な損傷の進行を潜在的に制限することによって、患者を低疾患活性の状態に維持することが明らかに望ましい。上で言及されたDANCER研究(Emeryら、EULAR,前出およびVan Vollenhovenら、EULAR,前出)では、第24週において、リツキシマブで処置された約90%の患者が、EULAR(DAS28)緩解を達成していなかった。この実施例の主題である研究では、そのような患者は、第24週においてリツキシマブの第1の再処置を受けるのに適格である。DAS28−ESRに基づく強制的な再処置は、疾患活性を基にした再処置パラダイムに関する客観的な情報を提供する。リツキシマブの薬物動態および薬力学に基づいて、クール間の最小期間は24週間と推奨される。任意の1つの理論に限定するわけではないが、リツキシマブの薬物動態および薬力学は、この時点(第24週)において、薬物レベルは、検出レベル未満であり、末梢CD19+細胞が回復するという証拠があるということを証明するらしい。これは、この時点の後に疾患活性の明らかな増大と対応し、それゆえ、さらなるクールが与えられ得る合理的な時点を表わす。
MTXと組み合わせたリツキシマブ(またはリツキシマブに代わるヒト化2H7抗体)は、この実施例において示されるような構造的な関節損傷における進行の予防において主要エンドポイントを満たす際に有効であることが予想される。また、この研究のレジメンが、副次X線エンドポイントの1つ以上を満たすとも予想される。従って、メトトレキサートとともに第1の用量のリツキシマブまたはヒト化2H7(500mg×2または100mg×2での)が投与されることにより、ベースラインまたは処置の開始時から少なくとも約1ヶ月、好ましくは、ベースラインから少なくとも約24週間、より好ましくは、ベースラインから少なくとも約52週間、およびベースラインから104週までのさらなる時点において、改変Sharp総合スコアによって測定されるとき、ベースライン(CD20抗体の第1の投与の前)よりも関節損傷が低減すると予想される。この関節損傷の進行の予防を維持するために、ベースラインから第24または52週において患者を効果的に再処置することができることも予想される。
上に示された、予定された再投薬プロトコルにおける被験体へのリツキシマブまたはヒト化2H7の投与は、第52週またはそれ以降における構造的な関節損傷の進行を妨げる際に有効であることが予測され、予想される。これらの結果は、コントロールの結果よりも著しく良好であると予想される。
およそ第48〜54週において、別の1gまたは2gの用量のCD20抗体(例えば、リツキシマブまたはヒト化2H7)を一度にすべて投与することまたは0.5もしくは1グラムの量を約14〜16日間にわたって分けて投与することが、2年目全体にわたって、1つ以上の第2の薬物(例えば、免疫抑制剤)と併用するかまたは併用せずに、関節損傷を処置するために有効であることも予想される。従って、CD20抗体は、約2週間以内に初めて投与され、その後、約4〜8ヶ月に別の処置が施され、その後、最初の処置から(任意の1回の投薬が行われた時点から測定して)約1年後に別の処置が施され、その後、最初の処置から約2年後に処置が施され、ここで成功が予想され、各処置については、約1.5グラムまたは1グラム×2〜4回の投薬が、一度に行われるか、または約2〜4週間にわたってほぼ毎週行われるか、もしくはほぼ隔週行われる。この処置の結果は、プラセボを用いたコントロールの結果よりも一層良好であると予想される。この再処置プロトコルは、有害作用がほとんどないかまたはまったくない状態で、数年間、首尾よく使用されると予想される。
リツキシマブまたは別のCD20抗体が、第2の薬物(例えば、MTX)なしで、同じ用量またはそれより多い用量での同じレジメンを用いた単独療法として主要エンドポイントを満たすこと、および、同じ用量またはそれよりも多い用量での同じレジメンを用いた再処置が、単独療法として成功することもまた、企図される。
(実施例3 関節リウマチを有する患者におけるリツキシマブを用いた再処置の有効性の研究)
この実施例では、バックグラウンドメトトレキサートを投与されているRAを有する被験体においてリツキシマブを用いた再処置の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相研究について記載する。
この実施例では、バックグラウンドメトトレキサートを投与されているRAを有する被験体においてリツキシマブを用いた再処置の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相研究について記載する。
この研究の主な目的は、MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体においてリツキシマブによる再処置の有効性を評価することである。
この研究の第2の目的は、以下のとおりである:
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体においてリツキシマブによる再処置の安全性を評価すること。
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブの安全性を評価すること。
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体においてリツキシマブによる再処置の安全性を評価すること。
・MTXを投与されていて、かつ、TNFインヒビターに対して不適当な応答を示していた、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブの安全性を評価すること。
これは、MTXを投与されていて活性なRAを有する被験体においてリツキシマブによる再処置の有効性を評価する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相研究である。本研究は、4つの部分:スクリーニング、処置期間(第1クールに対する非盲検のリツキシマブで、適格な被験体に対する、二重盲検の無作為化された再処置)、安全性の経過観察(SFU)およびB細胞の経過観察、からなる。被験体は、毒性または不適当な有効性の理由で、1つ以上のTNFインヒビターによる処置に対して不適当な応答を示していなければならない。約555人の被験体が、米国内の約150の治験施設において処置期間に参加する。RF陽性およびRF陰性の被験体が、登録され、等しく治療群に割り当てられ、そのRF陰性被験体のすべての割合は、サンプルサイズ全体の20%に制限される。
第1日目より前に、被験体は、MTX以外のすべてのDMARDを休薬する(レフルノミド、アダリムマブおよびインフリキシマブについては、8週間以上およびエタネルセプトについては、4週間以上)。すべての被験体は、本研究の期間中、10〜25mg/週の固定用量でMTXを投与され続ける。スクリーニングのための来院は、洗浄の必要性に応じて研究処置の1回目の投薬を行う56日前までに行うことができる。
適格性基準を満たし、この治験に登録されているすべての被験体は、第1クールの処置について、リツキシマブを投与される。リツキシマブのクールは、14日間隔で2回の1000mg静脈内(IV)投与およびリツキシマブの各投薬の前のメチルプレドニゾロン100mgIVの前投薬と定義される。すべての被験体は、固定用量のフォレート(5mg/週以上)も投与される。すべての被験体は、任意のバックグラウンドコルチコステロイド(10mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物)または固定用量の経口非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)を投与され続けるべきである。
リツキシマブの1回目の投薬は、ベースライン評価後の24時間以内に行われるべきである。しかしながら、必要であれば、ベースライン評価と治験薬の1回目の投薬との間の72時間までが許容される。
第24〜40週の間、28の関節において2.6以上であるという疾患活性スコア(DAS28−赤血球沈降速度[ESR])に基づいて活性な疾患を有する被験体は、再処置に適格であるとみなされ、リツキシマブ(A群)またはプラセボ(B群)のうちの1つの追加クールで再処置を受ける2:1の比に無作為化される。第24〜40週の間にリツキシマブの第2クールについての基準を満たさない被験体は、安全性および有効性について追跡され続ける。第24〜40週の間に再処置についての基準を満たし、何らかの理由により再処置を拒否する被験体は、処置期間から脱落し、SFU期間に入る。
標準的な関節炎および安全性の評価が行われる。薬力学的な手段としては、CD19+B細胞、免疫グロブリンおよび自己抗体が挙げられる。DAS28−ESRスコアは、定期的な予定来院時に研究者によって計算される(Prevooら、Arthritis Rheum 38:44−48(1995);DAS−score.nl 2005 DAS−score.nl 2005:DAS.Department of Rheumatology University Medical Center Nijmeganのホーム−オランダ[2005年9月1日].http://www.das−score.nl/www.das−score.nl/index.htmlから入手可能)。
処置期間は、72週間(第1日目から第72週)である。任意の時点で処置期間から脱落する被験体または第24〜40週の間にリツキシマブ/プラセボによる再処置を受けて、処置期間を完了する被験体のすべては、脱落または完了した後、SFUの第4、12、24、36および48週にSFU評価のために再度来院するべきである。すべての被験体は、最後のリツキシマブの投薬の後の少なくとも48週間追跡される。リツキシマブ処置の1クールのみ受けるすべての被験体(すなわち、本研究の間、再処置に対して資格が与えられなかった被験体)および処置期間を完了するすべての被験体は、SFUのために再度来院しない。
末梢B細胞数が処置期間またはSFU期間の終わりまでに回復しない被験体は、研究室評価および重大な有害事象の発生についてB細胞が回復するまで12週間ごとに追跡され続ける。B細胞の回復とは、ベースライン値または正常値の下限(LLN)のいずれか低いほうに回復した末梢B細胞数と定義される。
再処置の後またはその16週間後に、圧痛のある関節数(TJC)と腫脹関節数(SJC)の両方においてベースラインと比較して20%改善が達成されなかった被験体は、1つの非生物学的DMARD(その選択は、処置している医師の判断である)による救済処置を開始してもよい。
RAにおけるリツキシマブの再処置研究において、達成した被験体は、American College of Rheumatology(ACR)20、50および70反応を持続する(Pavelkaら、“Efficacy and safety following repeated courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis.”EULAR 2005中の要約)。しかしながら、この研究が、非盲検の研究であるので、RAにおけるリツキシマブによる再処置の有効性および安全性を評価するコントロールデータが無い。本研究は、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブの単一の追加クールを伴うプラセボ対照試験における再処置の有効性を評価するようにデザインされている。DAS28−ESR≧2.6によって特徴付けられる活性な疾患を有する被験体は、第24〜40週の間に第2クールの治験薬(リツキシマブまたはプラセボ)で処置される。
リツキシマブによる再処置の目的は、発赤を防ぎ、疾患を持続的に制御することを促進し、そして潜在的に疾患進行を防ぐことである。再処置についてのDAS28−ESR≧2.6の基準は、臨床上著しい疾患活性を有する被験体が、再処置されることを確実にする。DAS28−ESRは、腫脹および圧痛のある関節の数、ESRならびに患者による疾患活性の全般的な評価(100mm視覚的アナログスケール[VAS]において)を用いて計算される。
この研究の主要エンドポイントは、再処置の時点に対してではなく、ベースライン(第1日目)に対する、第48週においてACR20を有する、再処置された被験体の割合である。中等度から重篤なRAを有する被験体におけるリツキシマブによる再処置の利点全体を評価するために、再処置の時点ではなくベースライン(第1日目)が、選択された。任意の1つの理論に限定するわけではないが、RTXによる再処置の結果、プラセボ処置した被験体における悪化と比較して、第24週に対して第48週においてわずかな改善についての効果が維持されると仮定される。再処置された被験体では明らかな処置の利点が存在し得るが、両方の群についての第24週ベースラインに対して第48週におけるACR20反応は、わずかであり得る。従って、この研究は、再処置の時点からの改善を評価するためにデザインされているわけではない。
第III相研究(REFLEX、WA17042/U2646s/IDEC102−20)における第24週のデータに基づいて、リツキシマブで処置された被験体の約91%が、このプロトコルの第24週において再処置基準(DAS28−ESR≧2.6)を満たし得る。DAS28−ESRに基づく強制的な再処置は、疾患活性に基づいた再処置パラダイムを用いた客観的な有効性の情報をもたらす。最低24週間の期間は、リツキシマブの薬物動態および薬力学に基づく。これは、この時点の後の疾患活性の明らかな増大と対応し、それゆえ、再処置に対して合理的な時点で現れる。
主要な結果尺度は、ベースライン(第1日目)に対する、第48週においてACR20反応を有する再処置された被験体の割合である。
副次的な結果尺度は、以下のとおりである:
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてACR50およびACR70反応を有し、再処置された被験体の割合。
・再処置される被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるDAS28−ESRの変化。
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてEuropean League Against Rheumatism(EULAR)反応(良好または中等度)を達成する、再処置された被験体の割合。
・再処置された被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるACRコアセット(SJC、TJC、健康評価質問票(Health Assessment Questionnaire)[HAQ]、患者および医師による全般的な評価、患者の疼痛評価、C反応性タンパク質[CRP]ならびにESR)の変化。
・再処置された被験体における第48週におけるACR−N。
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのSF−36サブスケールおよび略式のスコアの変化
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy−Fatigue(FACIT−F)評価の変化。
・すべての被験体における第48週のACR20、ACR50およびACR70反応の割合。
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてACR50およびACR70反応を有し、再処置された被験体の割合。
・再処置される被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるDAS28−ESRの変化。
・ベースライン(第1日目)に対して、第48週においてEuropean League Against Rheumatism(EULAR)反応(良好または中等度)を達成する、再処置された被験体の割合。
・再処置された被験体について、ベースライン(第1日目)と比較して、第48週におけるACRコアセット(SJC、TJC、健康評価質問票(Health Assessment Questionnaire)[HAQ]、患者および医師による全般的な評価、患者の疼痛評価、C反応性タンパク質[CRP]ならびにESR)の変化。
・再処置された被験体における第48週におけるACR−N。
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのSF−36サブスケールおよび略式のスコアの変化
・再処置された被験体におけるベースライン(第1日目)から第48週までのFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy−Fatigue(FACIT−F)評価の変化。
・すべての被験体における第48週のACR20、ACR50およびACR70反応の割合。
診査的結果尺度は、
・ベースラインと比較して、第72週においてACR20、ACR50およびACR70反応を達成するすべての被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
である。
・ベースラインと比較して、第72週においてACR20、ACR50およびACR70反応を達成するすべての被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を有する被験体の割合
・第72週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を有する被験体の割合
である。
MTXを投与されていて、かつ、1つ以上のTNFインヒビターに対して以前に不適当な応答を示していたかまたは現在不適当な応答を示している、活性なRF陽性(≧20IU/mL)またはRF陰性RAを有する適格な被験体は、研究への参加に対してスクリーニングされる。RF陰性の被験体は、登録されている集団全体の20%に制限される。
被験体は、研究に参加するのに適格であるためには以下の基準を満たさなければならない:
・インフォームドコンセントの形式に署名していること。
・本研究のプロトコルの要求に応じる能力があり、応じる意思があること。
・年齢が18〜80歳であること。
・RAの分類のための1987年改訂版ACR基準(Hochbergら、Arthritis Rheum 35:498−502(1992))に従って少なくとも6ヶ月間、RAと診断されていること:
(クラスI)
ハンディキャップなしにすべての通常の責務を行うことができる完全な機能的能力
(クラスII)
不便なハンディキャップがあるか、または1つ以上の関節の可動性が制限されているが、正常な活動を行うのに適当な機能的能力
(クラスIII)
通常の活動またはセルフケアがいくつかだけしか行えないかまたは全く行えない機能的能力
(クラスIV)
大部分または完全に無能力になった被験体、寝たきりであるかまたは車椅子に制限されており、ほとんどまたは全くセルフケアができない被験体。
・外来でRAに対する処置を受ける
・以下のとおり、スクリーニング時に中等度から重篤な活性なRA活性を示す:
TJC≧8(68関節数)および
SJC≧8(66関節数)および
0.6mg/dLという異常なCRPまたは28mm/時というESR。
・インフォームドコンセントの形式に署名していること。
・本研究のプロトコルの要求に応じる能力があり、応じる意思があること。
・年齢が18〜80歳であること。
・RAの分類のための1987年改訂版ACR基準(Hochbergら、Arthritis Rheum 35:498−502(1992))に従って少なくとも6ヶ月間、RAと診断されていること:
(クラスI)
ハンディキャップなしにすべての通常の責務を行うことができる完全な機能的能力
(クラスII)
不便なハンディキャップがあるか、または1つ以上の関節の可動性が制限されているが、正常な活動を行うのに適当な機能的能力
(クラスIII)
通常の活動またはセルフケアがいくつかだけしか行えないかまたは全く行えない機能的能力
(クラスIV)
大部分または完全に無能力になった被験体、寝たきりであるかまたは車椅子に制限されており、ほとんどまたは全くセルフケアができない被験体。
・外来でRAに対する処置を受ける
・以下のとおり、スクリーニング時に中等度から重篤な活性なRA活性を示す:
TJC≧8(68関節数)および
SJC≧8(66関節数)および
0.6mg/dLという異常なCRPまたは28mm/時というESR。
毒性または不適当な有効性の理由で、エタネルセプト、インフリキシマブおよび/またはアダリムマブの1つ以上による以前または現在の処置に対して不適当な応答を示した
不適当な有効性は、3ヶ月以上にわたる1週間に2回の25mgまたは1週間あたり50mgの用量でのエタネルセプトによる処置、3mg/kg以上のインフリキシマブの少なくとも4回の点滴または3ヶ月以上にわたって隔週での40mgのアダリムマブの処置からなる。
・第1日目より前の12週間以上にわたって、固定用量で4週間以上10〜25mg/週でのMTXの使用。
・経口葉酸を投与される意思を有する。
・バックグラウンドコルチコステロイド(10mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物)が投与される場合、コルチコステロイドの使用は、第1日目の前の4週間、固定用量でなければならない。
・用量が、第1日目の前の2週間以上固定される場合、1つのNSAIDの使用が認められる。
・生殖能を有する男性および女性の場合、第1日目の前の30日以上にわたって、そして本研究の期間または被験体の末梢CD19+B細胞が枯渇されている期間のうちのいずれか長いほうの間にわたって、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用する意思を有する。
不適当な有効性は、3ヶ月以上にわたる1週間に2回の25mgまたは1週間あたり50mgの用量でのエタネルセプトによる処置、3mg/kg以上のインフリキシマブの少なくとも4回の点滴または3ヶ月以上にわたって隔週での40mgのアダリムマブの処置からなる。
・第1日目より前の12週間以上にわたって、固定用量で4週間以上10〜25mg/週でのMTXの使用。
・経口葉酸を投与される意思を有する。
・バックグラウンドコルチコステロイド(10mg/日以下のプレドニゾンまたは等価物)が投与される場合、コルチコステロイドの使用は、第1日目の前の4週間、固定用量でなければならない。
・用量が、第1日目の前の2週間以上固定される場合、1つのNSAIDの使用が認められる。
・生殖能を有する男性および女性の場合、第1日目の前の30日以上にわたって、そして本研究の期間または被験体の末梢CD19+B細胞が枯渇されている期間のうちのいずれか長いほうの間にわたって、信頼できる避妊の手段(例えば、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス、物理的遮断物)を使用する意思を有する。
以下の基準のいずれかを満たす被験体が、研究の参加から除外される:
a.全般的
・RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群)。
a.全般的
・RA以外のリウマチ性自己免疫疾患またはRAに続発する著しい全身性併発(例えば、血管炎、肺線維症またはフェルティ症候群)。
RAを伴う続発性シェーグレン症候群は許容される。
・RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症またはライム病)または他の全身性リウマチ性障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害または重複症候群)の病歴またはそれらを現在有していること。
・ACR Classification of Functional Status
in Rheumatoid Arthritis)によって定義されているような機能的クラスIV
・第1日目の前の12週間以内に行われたか、または第1日目の後の48週間以内に計画された、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
・ヒト化モノクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体の任意の成分に対する既知の過敏症。
・第1日目の前の4週間以内に生ワクチンを接種されたこと。
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠。
・既知の活性な細菌、ウイルス、真菌、放線菌もしくは他の感染症(結核または非定型抗酸菌症(爪床の真菌感染は除く)を含む)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、第1日目の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは第1日目の2週間以内に経口抗生物質による処置が必要な任意の感染の主要なエピソード。
・重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングについては、胸部X線検査は、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
・原発性または続発性の免疫不全(HIV感染を含む)の病歴または現在活性なもの
・癌(固形腫瘍および血液悪性腫瘍(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
・著しい血球減少症または他の骨髄障害の病歴。
・第1日目の前の24週間以内のアルコール乱用、薬物乱用または化学物質乱用の病歴。・妊娠または授乳。
・疼痛評価を干渉し得るニューロパシーおよび神経血管障害。
・不良な末梢静脈アクセス。
・経口またはIVによるコルチコステロイドに対する不寛容性または禁忌。
b.研究室検査値(Laboratory)の除外規準
・ヘモグロビン<8.0g/dL
・好中球絶対数<1.5×103/μL
・IgM<0.40mg/mL
・IgG<5.0mg/mL
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2.5×正常範囲の上限
・B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体の血清学が陽性であること
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、スクリーニング時の血清妊娠テストが陽性であること
・除外される前投薬または併用薬剤
・MTX以外の任意のDMARDを現在使用していること
・任意の生物剤との同時処置
処置は、以下:レフルノミドの場合、8週間以上(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後の14日以上)、インフリキシマブの場合、8週間以上およびアダリムマブの場合、8週間以上、を除いて、第1日目の前の少なくとも4週間、中断されなければならない
・第1日目の前の4週間または治験薬の5半減期(いずれか長いほう)以内の任意の治験薬による処置。
・リツキシマブまたは他の細胞枯渇治療(CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび他の抗CD20薬剤を含む)による任意の前処置。
・抗α4インテグリン薬剤(ナタリズマブを含む)による前処置
・スクリーニングの6ヶ月以内の、IVによるγグロブリンまたはProsorba(登録商標)Columnによる前処置
被験体が包含基準および除外規準のすべてを満たす、すべてのスクリーニングの評価および検証が完了したら、施設職員は、音声応答装置(interactive voice response system;ivrs)に連絡して、被験体番号を得て、治験薬の在庫管理についての被験体登録を確認する。すべての登録被験体は、処置の最初のクールとしてリツキシマブを投与される。
・RA以外の炎症性関節疾患(例えば、痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、セロネガティブ脊椎関節症またはライム病)または他の全身性リウマチ性障害(例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強皮症、炎症性筋障害または重複症候群)の病歴またはそれらを現在有していること。
・ACR Classification of Functional Status
in Rheumatoid Arthritis)によって定義されているような機能的クラスIV
・第1日目の前の12週間以内に行われたか、または第1日目の後の48週間以内に計画された、骨/関節の手術/滑膜切除術(関節融合または関節置換術を含む)をはじめとした任意の外科的手順。
・ヒト化モノクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体の任意の成分に対する既知の過敏症。
・第1日目の前の4週間以内に生ワクチンを接種されたこと。
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)。
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠。
・既知の活性な細菌、ウイルス、真菌、放線菌もしくは他の感染症(結核または非定型抗酸菌症(爪床の真菌感染は除く)を含む)、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、第1日目の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは第1日目の2週間以内に経口抗生物質による処置が必要な任意の感染の主要なエピソード。
・重篤な再発性感染症または慢性感染症の病歴(胸部感染症についてのスクリーニングについては、胸部X線検査は、スクリーニングの前の12週間以内に行われていない場合、スクリーニング時に行われる)。
・原発性または続発性の免疫不全(HIV感染を含む)の病歴または現在活性なもの
・癌(固形腫瘍および血液悪性腫瘍(切除され、治癒した皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌は除く)を含む)の病歴。
・著しい血球減少症または他の骨髄障害の病歴。
・第1日目の前の24週間以内のアルコール乱用、薬物乱用または化学物質乱用の病歴。・妊娠または授乳。
・疼痛評価を干渉し得るニューロパシーおよび神経血管障害。
・不良な末梢静脈アクセス。
・経口またはIVによるコルチコステロイドに対する不寛容性または禁忌。
b.研究室検査値(Laboratory)の除外規準
・ヘモグロビン<8.0g/dL
・好中球絶対数<1.5×103/μL
・IgM<0.40mg/mL
・IgG<5.0mg/mL
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2.5×正常範囲の上限
・B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体の血清学が陽性であること
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、スクリーニング時の血清妊娠テストが陽性であること
・除外される前投薬または併用薬剤
・MTX以外の任意のDMARDを現在使用していること
・任意の生物剤との同時処置
処置は、以下:レフルノミドの場合、8週間以上(または11日間の標準的なコレスチラミン洗浄後の14日以上)、インフリキシマブの場合、8週間以上およびアダリムマブの場合、8週間以上、を除いて、第1日目の前の少なくとも4週間、中断されなければならない
・第1日目の前の4週間または治験薬の5半減期(いずれか長いほう)以内の任意の治験薬による処置。
・リツキシマブまたは他の細胞枯渇治療(CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19、抗CD11a、抗CD22、BLys/BAFFおよび他の抗CD20薬剤を含む)による任意の前処置。
・抗α4インテグリン薬剤(ナタリズマブを含む)による前処置
・スクリーニングの6ヶ月以内の、IVによるγグロブリンまたはProsorba(登録商標)Columnによる前処置
被験体が包含基準および除外規準のすべてを満たす、すべてのスクリーニングの評価および検証が完了したら、施設職員は、音声応答装置(interactive voice response system;ivrs)に連絡して、被験体番号を得て、治験薬の在庫管理についての被験体登録を確認する。すべての登録被験体は、処置の最初のクールとしてリツキシマブを投与される。
第24〜40週の間に、再処置に適格である被験体は、A群(リツキシマブ再処置)またはB群(プラセボ;表1を参照のこと)のいずれかに2:1比で無作為化される。被験体が、第24〜40週の間、再処置についての適格性基準を満たす場合、施設職員は、IVRSに連絡して、被験体の無作為化を開始し、本研究の薬物キット番号を入手する。
独立したIVRS提供者が、無作為化を行い、処置指定コードを保持する。無作為化は、研究センターによって、ベースラインのRF状態(RF陽性、RF陰性)ならびに圧痛のある関節数および腫脹関節数の第24週における改善(20%以上の改善または20%未満の改善)について層別化される。非盲検の時点において、処置指定コードおよびキット処置コードは、IVRS提供者から要求される。転院の証拠文書および転院に含まれるデータは、ファイルに保持される。
再処置の間、処置群の割り当ては、施設職員およびGenentechに対して盲検である。再処置の間に観察された有効性または研究室検査値の変化の理由で、非盲検となる可能性を防ぐために、2人の査定者によるアプローチを用いることにより、有効性および安全性を評価する。
この治験に登録されているすべての被験体に対する第48週における主要エンドポイントについてのデータベースロックのときまで、末梢CD19B細胞数は、施設職員およびGenentechに知らせない。それゆえ、データベースロックの前に処置期間およびSFUを完了したすべての被験体は、B細胞が末梢において枯渇していると考えられ、また、B細胞の経過観察において保持されている。
有効性の査定者(または被指名人)は、リウマチ学者または熟練した関節炎査定者であるべきである。有効性の査定者は、試験責任医師である必要はない。有効性の査定者は、有効性データのみを入手でき、関節数および疾患活性VASのみの医師による全般的な評価を完成させる責任がある。この治験を通じて一貫した関節の評価を確実にするために、個別の被験体が、研究のためのすべての来院において同じ関節査定者によって評価されるべきである。研究のための来院の間に、被験体は、すべての結果を、他のすべての評価の前に報告し終えておくべきである。
安全性の査定者(または被指名人)は、リウマチ学者であるべきであり、安全性データと有効性データの両方を入手できる。安全性の査定者は、試験責任医師であり得る。安全性の査定者は、原資料、検査結果および症例報告書(CRF)を入手でき、DAS28−ESRを計算し、被験体の臨床反応および研究室検査値パラメータに基づいて処置を決定する責任がある。安全性の査定者は、有効性の査定者に代わって、任意の有効性評価を完了しないか、または任意の有効性評価の結果を記録しない。
この研究において使用するためのリツキシマブは、IV投与用に滅菌された無色透明の保存剤を含んでない液体の濃縮物である。リツキシマブは、500mg(50mL)の使い捨てバイアル中に10mg/mLの濃度で供給される。この製品は、9.0mg/mLの塩化ナトリウム、7.35mg/mLのクエン酸ナトリウム二水和物、0.7mg/mLのポリソルベート80および注射用滅菌水中に、IV投与用として製剤化されている。pHは、6.5に調整されている。
すべての登録被験体が、最初の処置としてリツキシマブのクール(第1日目および第15日目におけるIV点滴による1000mgのリツキシマブ)を受ける。第24〜40週の間に、再処置に適格である被験体は、14日間隔でリツキシマブ1000mgのIVの追加クール(2用量)を受けるA群に無作為化されるか、または14日間隔でプラセボ1000mgのIVのクール(2用量)を受けるB群に無作為化される。
1000mgの経口アセトアミノフェンおよび50mgの経口ジフェンヒドラミンによる前投薬が、すべての被験体に対して推奨され、各リツキシマブ/プラセボ点滴の前の30〜60分以内に完了する100mgのIVメチルプレドニゾロンが求められる。
すべての被験体は、10−25mg/週の固定用量でMTXを投与され続け、また、単一用量または1週間あたりの分割用量として与えられるフォレート(≧5mg/週)の固定用量を投与され続ける。
リツキシマブ/プラセボ点滴は、充実した蘇生施設をすぐに利用できる病院または診療所において研究者または被指名人の緻密な管理の下で被験体に投与されるべきである。リツキシマブは、外来を基盤にして投与され得るが、被験体は、研究者の判断で観察するために入院させてもよい。リツキシマブ/プラセボは、緩徐なIV点滴として投与されるべきである。IVプッシュまたはボーラスとして投与されるべきでない。各点滴の終わりに、IVラインは、IV薬物の投与が必要な場合に、その投与を可能にするために少なくとも1時間放置されたままにしておくべきである。この時間の間に有害事象が発生しない場合は、そのIVラインを取り外してよい。
適切な無菌的技術を用いて、必要量のリツキシマブ/プラセボを取り出し、0.9%塩化ナトリウム、USPまたは5%デキストロース水溶液、USPのいずれかを含む点滴バッグ中に最終濃度4mg/mLとなるように希釈する。そのバッグを穏やかに反転させ、溶液を混合する。リツキシマブバイアルは、2℃〜8℃(36°F〜46°F)において生物学的および化学的に安定である。バイアルは、使用期限を超えて使用してはならない。リツキシマブは、直射日光の曝露から保護されるべきである。
点滴用のリツキシマブ溶液は、IVバッグ中に再構成されたあと、24時間2℃〜8℃(36°F〜46°F)に保存してもよい。点滴用のリツキシマブ溶液は、室温(23℃または73°F)でさらに24時間安定であることが示されている。しかしながら、リツキシマブ溶液は、保存剤を含んでいないので、希釈溶液は、冷蔵されるべきである(2℃〜8℃)。リツキシマブとポリ塩化ビニルバッグまたはポリエチレンバッグとの間に不適合性は観察されていない。
再処置に関して、DAS28−ESRは、関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)および今回の来院時のESRまたは前回の来院時のESR(今回の来院時のESRが入手不可能である場合のみ)を用いて計算される。第24〜40週の間のいずれかの来院時に以下の基準:
・DAS28−ESR≧2.6
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、尿妊娠テストが陰性であること
を満たす被験体が、治験薬(リツキシマブまたはプラセボ)による再処置を受けるのに適格である。
・DAS28−ESR≧2.6
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)の場合、尿妊娠テストが陰性であること
を満たす被験体が、治験薬(リツキシマブまたはプラセボ)による再処置を受けるのに適格である。
さらに、第24〜40週の間にDAS28−ESR≧2.6によって再処置に認定される被験体もまた、今回の結果が入手不可能である場合、前回の来院の結果に基づいて再処置されるために、以下の基準を満たさなければならない:
・ヘモグロビン>8.0g/dL
・好中球絶対数>1.5μ103/μL
・IgM>0.40mg/mL
・IgG>5.0mg/mL
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)がない
・原発性または続発性の免疫不全(既知のHIV感染の病歴を含む)がない
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠がない
・任意の種類(爪床の真菌感染は除く)の活性な感染症、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、点滴の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは点滴の2週間以内に経口抗生物質の完了が必要な任意の感染の主要なエピソードがない。
・ヘモグロビン>8.0g/dL
・好中球絶対数>1.5μ103/μL
・IgM>0.40mg/mL
・IgG>5.0mg/mL
・著しい心疾患または肺疾患(閉塞性肺疾患を含む)がない
・原発性または続発性の免疫不全(既知のHIV感染の病歴を含む)がない
・著しい制御されない合併症(例えば、神経系、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸管系の障害であるがこれらに限定されない)の証拠がない
・任意の種類(爪床の真菌感染は除く)の活性な感染症、あるいは、入院が必要な任意の感染の主要なエピソード、または、点滴の4週間以内にIV抗生物質による処置もしくは点滴の2週間以内に経口抗生物質の完了が必要な任意の感染の主要なエピソードがない。
この研究中、リツキシマブの用量改変は、許されない。点滴関連の反応の事象の場合には、点滴の速度を調整してもよい。被験体が点滴の中断が必要な点滴関連の反応を示す場合、および、研究者が点滴を再開するべきでないと判断した場合、被験体は、本研究の処置期間から脱落し、SFUに登録されるべきである。
すべての被験体は、処置する医師によって処方されるとき、併用で10〜25mg/週のMTXを投与される。被験体は、本研究に入る前に12週間以上にわたってMTXで処置されていなければならず、また、毒性に対して改変が必要とならない限り、第1日目の前の4週間以上および本研究の間中、固定用量のMTXで維持されていなければならない。
MTX処置に通常関連する、ある特定の有害事象が起き得る。MTX毒性を最小限にするために、MTXで処置されるすべての被験体は、1週間あたりの1回の用量または1日あたりの分割用量として与えられる固定用量の葉酸(≧5mg/週)も投与される。投薬レジメンは、研究者の判断による。
10mg以下のプレドニゾンまたは等価物での毎日の処置は、その用量が、第1日目の前の4週間以上にわたって固定される場合に認められる。その用量は、毒性に対して改変が必要とならない限り、本研究を通じて固定されたままであるべきである。
1つのNSAIDの使用は、その用量が、第1日目の前の2週間以上にわたって固定される場合に認められる。その用量は、毒性に対して改変が必要とならない限り、本研究を通じて固定されたままであるべきである。
さらに、325mg以下のアセチルサリチル酸による毎日の処置が、循環器系の予防のために認められる。
さらなる鎮痛剤が、必要に応じて疼痛のために使用され得る。しかしながら、被験体は、有効性の評価を行う来院の前の12時間以内に鎮痛剤を投与されるべきでない。鎮痛剤レジメンに対する調整を行ってもよいが、その変更は、適切なCRFに記述されなければならない。
特に最初の48週間は、コルチコステロイドの関節内注射が、中止される;しかしながら、その注射は、本研究の間、限定された基準に基づいて被験体のRA活性を管理するために使用してもよい。24週間あたり2つ以上の関節に注射されるべきでなく、また、任意の48週間において同じ関節に2回以上注射されるべきでない。1回の注射は、40mgのトリアムシノロン(または等価物)を超えるべきでなく、また、コルチコステロイドの総用量は、任意の48週間の間、80mgのトリアムシノロン(または等価物)を超えるべきでない。
本研究の間、被験体は、10mg/日以下の用量のプレドニゾン(または等価物)とともにバックグラウンドコルチコステロイドを投与され続け得る。経口コルチコステロイドによる処置が必要な病的な発赤または非RA状態(例えば、喘息)の場合、最大2週間、適切な用量が投与されるべきであり、医学的に可能な限り早く以前のレベルに漸減されるべきである。
コルチコステロイドの用量を増加させることは、被験体の状態がベースラインから悪化しているとみなされ、CRFに有害事象として記録されるべきである。
処置プロトコルにおいて特定されるもの以外、IVまたは筋肉内へのコルチコステロイドは、本研究において認められない。
コルチコステロイドの用量を増加させることは、被験体の状態がベースラインから悪化しているとみなされ、CRFに有害事象として記録されるべきである。
被験体は、毒性に対して改変が必要とならない限り、第1日目の前の4週間以上および本研究の間中、固定用量のMTXで維持されていなければならない。
再処置の後またはその16週間後に、TJCとSJCの両方においてベースラインと比較して20%の改善が達成されなかった被験体は、1つの非生物学的DMARD(その選択は、処置している医師の判断である)による救済処置を開始してもよい。救済を受ける被験体は、本研究から脱落しない。
研究室検査用サンプルは、メチルプレドニゾロンIVおよびリツキシマブ/プラセボの点滴の前に採取されなければならない。
被験体が、来院時に記載することが困難である場合または読むことができない場合は、被験体が報告するデータ(例えば、患者による疾患活性の全般的な評価、患者による疼痛の評価)は、被験体の代わりに本研究の看護師/研究者によってのみ記録されてもよい。このことは、被験体の注意書きに明確に記述されなければならない。
非盲検となる可能性を防ぐために、2人の査定者(有効性の査定者および安全性の査定者)によるアプローチを用いて、有効性および安全性が評価される。安全性の査定者による評価の前に被験体および有効性の査定者によって完成される評価が行われることが不可欠である。
被験体による自身の最近の24時間の間の疾患活性の全般的な評価は、100mm水平VASを用いて記載されるべきであり、ここで、その線の左側の極値は、疾患活性がない(症状がなく、関節炎症状もない)ことを表わし、右側の極値は、最大の疾患活性(最大の関節炎疾患活性)を表す。
最近の24時間の間の被験体による自身の疼痛レベルの評価は、100mm水平VASを用いて記載されるべきであり、ここで、その線の左側の極値は、疼痛がないことを表わし、右側の極値は、耐え難い疼痛を表す。
Stanford HAQ障害指標は、被験体が報告するRAに特異的な質問票である。それは、8つの構成要素のセット:身支度/身づくろい、起立、食事、歩行、衛生状態、伸びること、握力および活動に注目した20の質問からなる。その質問票は、Stanford University Medical Centerからの指示書に基づいてスコア付けされる(Friesら、Arthritis Rheum 23:137−145(1980))。
FACIT−Fを用いて、疲労を評価する。それは、被験体が、各質問に対して0〜4の尺度でスコア付けを依頼されるという13項目の質問票である。その評価は、本来、慢性疾病について開発されたものであり、現在では、RAを有する被験体に対して確認されている(Cellaら、J Rheumatology 32(5):811−819(2005))。
SF−36は、その心理測定的特性について広範に検査し、そして、臨床的および疫学的な研究において広範に使用されている一般的な健康に関する生活の質の手段である(Wareら、How to Score Version Two of the SF−36 Health Survey.Lincoln,RI:Qualitymetric Incorporated,2000)。SF−36(バージョン2)は、Medical Outcomes Trust(Boston,MA,USA)によって提供されている。
腫脹について66の関節の評価および圧痛について68の関節の評価は、リウマチ学者または熟練した関節査定者によって行われるべきである。関節は、理学的検査時の圧迫および関節操作に基づいて評価され、そして腫脹ありまたは腫脹なしおよび圧痛ありまたは圧痛なしと分類される。全体の人工関節を有する関節または関節固定術を行った関節は、評価されるべきでない;しかしながら、他のすべての関節が、評価されるべきである。腫脹および圧痛について評価される関節は、以下である:
側頭下顎の関節
胸鎖の関節
肩鎖の関節
肩a
肘*
手首*
指Iにおける指節間関節a
指2〜5における遠位指節間関節
指2〜5における近位指節間関節a
指1〜5における中手指節関節a
臀部(圧痛のみ)
膝a
足首
中足骨
足指1〜5における指節間関節
足指1〜5における中手指節関節
a疾患活性スコア(DAS)28を計算するために使用される28の関節を含む。
側頭下顎の関節
胸鎖の関節
肩鎖の関節
肩a
肘*
手首*
指Iにおける指節間関節a
指2〜5における遠位指節間関節
指2〜5における近位指節間関節a
指1〜5における中手指節関節a
臀部(圧痛のみ)
膝a
足首
中足骨
足指1〜5における指節間関節
足指1〜5における中手指節関節
a疾患活性スコア(DAS)28を計算するために使用される28の関節を含む。
ある手技が施された関節は、以下のとおりに評価されるべきである:
・手術:本研究の前または最中の任意の時点において置換または融合された任意の関節は、本研究の期間の間、評価不可能(NE)と記述されるべきである。
・手術:本研究の前または最中の任意の時点において置換または融合された任意の関節は、本研究の期間の間、評価不可能(NE)と記述されるべきである。
滑膜切除術(化学的および放射線学的な滑膜切除術を含む)が施された任意の関節は、滑膜切除術後の24週間は、評価しない(ND)と記述されるべきである。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・関節内注射:コルチコステロイドの関節内注射を受けた任意の関節は、その後の12週間はNDと記述されるべきである。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・関節穿刺:滑液吸引が行われた任意の関節は、その後の予定来院時には評価せず、NDと類別される。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・関節内注射:コルチコステロイドの関節内注射を受けた任意の関節は、その後の12週間はNDと記述されるべきである。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
・関節穿刺:滑液吸引が行われた任意の関節は、その後の予定来院時には評価せず、NDと類別される。この時点の後は、その関節は、再度評価され得る。
医師による被験体の最近の24時間の疾患活性の評価は、100mm水平VASを用いて記載されるべきであり、ここで、その線の左側の極値は、疾患活性がない(症状がなく、関節炎症状もない)ことを表わし、右側の極値は、最大の疾患活性を表す。これは、有効性の査定者によって完成されるべきであり、その査定者は、医師であっても医師でなくてもよい。
CRPは、中央の研究室で解析される。ESRは、地方の研究室においてウェスターグレン法を用いて測定される。
DAS28−ESR≧2.6は、この治験における再処置についての閾値として選択されてきた。第24〜40週の間にDAS28−ESR≧2.6を有する被験体は、第2クールの治験薬(リツキシマブまたはプラセボ)を投与されるのに適格であり得る。
一般的な理学的検査(循環器系、呼吸器系、胃腸管系および神経系を含む)が、評価のスケジュールに示されている時点で行われるべきである。任意の存在する異常は、検査が行われる都度に述べられるべきである。新しい異常の診断は、適切な場合、有害事象として記録されるべきである。
生命徴候(心拍数、収縮期および拡張期の血圧ならびに体温)が、評価のスケジュールに示されている時点で測定される。評価は、被験体が、少なくとも5分間、半仰臥位になった後に行われるべきである。
12の誘導心電図(ECG)が、評価のスケジュールに示されている時点で行われるべきである。
前後方向および側方の胸部X線写真は、スクリーニング時に撮影されるべきであり、また、研究者または被指名人によって再調査されるべきである。スクリーニング時において、臨床上の著しい異常が示されず、また、治験から被験体を除外し得る肺疾患を示唆する徴候または症状が無い胸部X線写真が、過去12週間以内に撮影されている場合、その胸部X線写真は、再度検査される必要はない。
血液学、血清学、化学、尿検査、血清妊娠テスト、フローサイトメトリー、免疫学およびCRP解析は、中央の研究室によって行われ;薬物動態学的解析およびHACA解析は、Genentechによって行われ;そして尿妊娠テストおよびESR評価は、本研究の施設において地方的に行われる。指示マニュアルおよび供給キット(薬物動態学的供給品およびHACA供給品を含む)は、すべての研究室検査値評価について提供される。研究室検査値評価は、以下を含む:
・血液学/CBC:ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球(RBC)、差を含む白血球細胞(WBC)および血小板数。
・血清学:B型肝炎表面抗原(HBsAg)およびC型肝炎ウイルス(HCV)抗体。
・血清化学:AST/SGOT、ALT/SGPT、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、血中尿素窒素(BUN)、尿酸、クレアチニン、ランダムグルコース(random glucose)、カリウム、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよび亜リン酸。
・尿検査:血液、タンパク質およびグルコース(異常な場合および適用可能な場合、鏡検)。
・妊娠テスト:妊娠能力のあるすべての女性(卵管結紮を行った女性を含む)は、スクリーニング時に血清妊娠テストを受ける。さらに、定期的な尿妊娠テストが、他のすべての来院時に行われる。尿妊娠テストが陽性である場合、血清妊娠テストによってさらに確認しなければならない。
・血清C3およびC4補体レベル。
・免疫学的評価:定量的免疫グロブリン(総Ig、IgG、IgAおよびIgM)、RF(全体およびアイソタイプ濃度)および抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)抗体(IgG)。
・広範な蛍光標示式細胞分取器(FACS)解析:評価される細胞集団としては、単球(CD14およびCD16);NK細胞(CD56);T細胞サブセット(CD3、CD4、CD8、CD45ROおよびCD45RA);およびB細胞サブセット(CD19、CD27、CD38およびIgD)が挙げられる。活性化マーカーもまた、評価され得る(CD25、CD69、CD40LおよびCD80)。
・B細胞FACS解析:絶対的なB細胞(CD19)のみ。
・HACA反応についての解析は、すべての登録被験体に対してELISAを用いて行われる。
・薬物動態学的アッセイ:血清サンプルは、SOAに示されている来院時に薬物動態学的アッセイのために採取され、また、同じ時点でHACAとしても採取される。血清リツキシマブ濃度は、HACA結果を正確に解釈するために必要である。
・任意の生物学的マーカーサンプル:
別々に同意する被験体の場合、任意の研究サンプル(全血、血清)が、診査生物学的マーカー評価のために本研究のクール中に回収される。PAXgeneTMRNAチューブを用いて回収された全血サンプルは、遺伝子発現プロファイリングのために使用される。RAまたはリツキシマブについてのマーカーの血清サンプル評価としては、サイトカイン/ケモカインの測定値ならびに骨および軟骨代謝のマーカーの定量が挙げられ得るが、これらに限定されない。すべてのサンプルが、最適なデータ比較のために同じ時点において回収される。
・血液学/CBC:ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球(RBC)、差を含む白血球細胞(WBC)および血小板数。
・血清学:B型肝炎表面抗原(HBsAg)およびC型肝炎ウイルス(HCV)抗体。
・血清化学:AST/SGOT、ALT/SGPT、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、血中尿素窒素(BUN)、尿酸、クレアチニン、ランダムグルコース(random glucose)、カリウム、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよび亜リン酸。
・尿検査:血液、タンパク質およびグルコース(異常な場合および適用可能な場合、鏡検)。
・妊娠テスト:妊娠能力のあるすべての女性(卵管結紮を行った女性を含む)は、スクリーニング時に血清妊娠テストを受ける。さらに、定期的な尿妊娠テストが、他のすべての来院時に行われる。尿妊娠テストが陽性である場合、血清妊娠テストによってさらに確認しなければならない。
・血清C3およびC4補体レベル。
・免疫学的評価:定量的免疫グロブリン(総Ig、IgG、IgAおよびIgM)、RF(全体およびアイソタイプ濃度)および抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)抗体(IgG)。
・広範な蛍光標示式細胞分取器(FACS)解析:評価される細胞集団としては、単球(CD14およびCD16);NK細胞(CD56);T細胞サブセット(CD3、CD4、CD8、CD45ROおよびCD45RA);およびB細胞サブセット(CD19、CD27、CD38およびIgD)が挙げられる。活性化マーカーもまた、評価され得る(CD25、CD69、CD40LおよびCD80)。
・B細胞FACS解析:絶対的なB細胞(CD19)のみ。
・HACA反応についての解析は、すべての登録被験体に対してELISAを用いて行われる。
・薬物動態学的アッセイ:血清サンプルは、SOAに示されている来院時に薬物動態学的アッセイのために採取され、また、同じ時点でHACAとしても採取される。血清リツキシマブ濃度は、HACA結果を正確に解釈するために必要である。
・任意の生物学的マーカーサンプル:
別々に同意する被験体の場合、任意の研究サンプル(全血、血清)が、診査生物学的マーカー評価のために本研究のクール中に回収される。PAXgeneTMRNAチューブを用いて回収された全血サンプルは、遺伝子発現プロファイリングのために使用される。RAまたはリツキシマブについてのマーカーの血清サンプル評価としては、サイトカイン/ケモカインの測定値ならびに骨および軟骨代謝のマーカーの定量が挙げられ得るが、これらに限定されない。すべてのサンプルが、最適なデータ比較のために同じ時点において回収される。
この解析からの情報は、リツキシマブの作用様式のよりよい理解、関連する有効性および安全性、良好な応答についての予測物、ならびにRA(および他の自己免疫性の)疾患進行のあり得る決定要因を介して、個別化された健康管理を促進し、容易にすると予想される。これらのサンプルは、データベースが閉鎖された後、最大15年間保存される。
すべての被験体は、任意の研究特異的な手順または評価(被験体の現在の処置レジメンに対する変更を含む)が行われる前に、書面によるインフォームドコンセントを受けなければならない。スクリーニング評価は、第1日目におけるリツキシマブの1回目の点滴の前の56日間の間に行われ得る。被験体が報告する評価は、他の臨床上の評価より前に行われるべきである。
被験体が、スクリーニング時に研究室検査値の除外基準に入らない場合、研究者は、スクリーニング期間中に2回までその試験を再度行ってもよい。被験体が、3回目に研究室検査値の基準に入らない場合、スクリーニングの失敗と考えられる。サンプルが、サンプル操作の問題、破損またはサンプルの完全性のせいで、再度採取された場合は、血液サンプルまたは研究室検査は、再検査とみなされない。スクリーニングに失敗した被験体は、再度スクリーニングされ得る。
被験体が、最初のスクリーニングのための来院の56日以内に、適格性基準のすべてを満たさなかった場合、被験体は再度スクリーニングされ得る。再スクリーニングされる被験体は、スクリーニングプロセス全体を再度行わなければならず、また、任意の研究特異的な手順の前に再度同意されなければならない。被験体は、1回だけ再スクリーニングされ得る。
(a.スクリーニングのための来院(第56日目))
・書面によるインフォームドコンセント。
・包含規準および除外規準の再調査。
・IVRSに連絡し、被験体スクリーニング番号の割り当てを入手する。
・人口統計学的データ(例えば、性別、年齢、人種/民族)
・すべての病歴(予防接種歴を含む)
・スクリーニング前の12週間以内に投与された併用薬剤(ワクチン、すべてDMARDの前投薬および生物剤の前投薬を含む)
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・すべての理学的検査(身長および体重の測定を含む)
・関節の評価
・12の誘導ECG
・胸部X線
胸部X線が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていて、臨床上の著しい異常が示されていなかった場合、胸部X線は、スクリーニング時には必要ない。
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
B型肝炎表面抗原およびC型肝炎抗体
妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する、血清妊娠テスト
血清化学
尿検査
CRP
IgGおよびIgM
総RF
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
処置期間中のすべての評価は、各来院について特定の時間枠内に行われるべきである。リツキシマブが投与された日に予定された評価および手順は、別途示されない限り、リツキシマブ点滴の前に行われるべきである。この研究の場合、第1日目は、最初のリツキシマブ点滴の日である。その第1日目の来院は、その後の来院(例えば、第15日目の来院)が遅れずに来院できる日に行われるべきである。被験体が報告する評価は、他の臨床上の評価の前に行われるべきである。再処置に適格である被験体の場合、被験体が再処置についての適格性基準を満たす時の来院は、認定来院とみなされる。
(a.第1日目)
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・包含規準および除外規準の再調査
・被験体登録番号および治験薬の目録についてIVRSに連絡
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.第15日目(±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(リツキシマブの点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
c.第4、12および20週(それぞれ、第28、84および140日目;±3日)
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F(第12週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(第12週のみ)
CD19B細胞(第4週および第20週のみ)
CRP
C3、C4(第4週のみ)
薬物動態学的サンプル
免疫グロブリン
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)(第12週のみ)
・有害事象
・併用薬剤
(d.第24週(第168日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する
その計算されたDAS28−ESRおよび前回の来院時の研究室検査値の結果に基づいて、再処置に対する被験体の適格性を評価する
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(e.第28週(第196日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
(a.スクリーニングのための来院(第56日目))
・書面によるインフォームドコンセント。
・包含規準および除外規準の再調査。
・IVRSに連絡し、被験体スクリーニング番号の割り当てを入手する。
・人口統計学的データ(例えば、性別、年齢、人種/民族)
・すべての病歴(予防接種歴を含む)
・スクリーニング前の12週間以内に投与された併用薬剤(ワクチン、すべてDMARDの前投薬および生物剤の前投薬を含む)
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・すべての理学的検査(身長および体重の測定を含む)
・関節の評価
・12の誘導ECG
・胸部X線
胸部X線が、スクリーニングの前の12週間以内に行われていて、臨床上の著しい異常が示されていなかった場合、胸部X線は、スクリーニング時には必要ない。
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
B型肝炎表面抗原およびC型肝炎抗体
妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する、血清妊娠テスト
血清化学
尿検査
CRP
IgGおよびIgM
総RF
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
処置期間中のすべての評価は、各来院について特定の時間枠内に行われるべきである。リツキシマブが投与された日に予定された評価および手順は、別途示されない限り、リツキシマブ点滴の前に行われるべきである。この研究の場合、第1日目は、最初のリツキシマブ点滴の日である。その第1日目の来院は、その後の来院(例えば、第15日目の来院)が遅れずに来院できる日に行われるべきである。被験体が報告する評価は、他の臨床上の評価の前に行われるべきである。再処置に適格である被験体の場合、被験体が再処置についての適格性基準を満たす時の来院は、認定来院とみなされる。
(a.第1日目)
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・包含規準および除外規準の再調査
・被験体登録番号および治験薬の目録についてIVRSに連絡
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.第15日目(±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(リツキシマブの点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・リツキシマブ投与
・有害事象
・併用薬剤
c.第4、12および20週(それぞれ、第28、84および140日目;±3日)
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F(第12週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(第12週のみ)
CD19B細胞(第4週および第20週のみ)
CRP
C3、C4(第4週のみ)
薬物動態学的サンプル
免疫グロブリン
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)(第12週のみ)
・有害事象
・併用薬剤
(d.第24週(第168日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する
その計算されたDAS28−ESRおよび前回の来院時の研究室検査値の結果に基づいて、再処置に対する被験体の適格性を評価する
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(e.第28週(第196日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
その計算されたDAS28−ESRおよび前回の来院時の研究室検査値の結果に基づいて、再処置に対する被験体の適格性を評価する
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CD19B細胞
CRP
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(f.第32、40および44週(それぞれ、第224、280および308日目;±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F(第32週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合(第32および40週のみ)は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CD19B細胞
CRP
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(f.第32、40および44週(それぞれ、第224、280および308日目;±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F(第32週のみ)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・被験体が再処置されていない場合のみ完了する。関節数および今回の来院時の患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)を用いてDAS28−ESRを計算し、そして、ESRが入手不可能である場合(第32および40週のみ)は前回の来院時のESRを用いてDAS28−ESRを計算する。
その計算されたDAS28−ESRおよび前回の来院時の研究室検査値の結果に基づいて、再処置に対する被験体の適格性を評価する。
被験体が、再処置に対して適格である場合、再処置の第1日目に進み、規定されるように評価を完了する。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(被験体が再処置されていない場合のみ行う;第44週のみ)
CD19B細胞
免疫グロブリン
CRP
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(g.第48週(第336日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(h.第60週(第420日目±7日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(i.第72週(第504日目±7日))
末梢B細胞(CD19+)数が今回の来院の完了時に回復しなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
第24〜40週の間に再処置に対して適格である被験体は、治験薬の追加クールを投与されるために無作為化される。被験体は、認定来院の間に行われていなかった評価をすべて再処置の第1日目に完了しているべきである。認定来院時から行われる評価は、再度行う必要はない。
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS(被験体が再処置されていない場合のみ行う;第44週のみ)
CD19B細胞
免疫グロブリン
CRP
薬物動態学的サンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(g.第48週(第336日目±3日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
(h.第60週(第420日目±7日))
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
(i.第72週(第504日目±7日))
末梢B細胞(CD19+)数が今回の来院の完了時に回復しなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
広範なFACS
CRP
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・有害事象
・併用薬剤
第24〜40週の間に再処置に対して適格である被験体は、治験薬の追加クールを投与されるために無作為化される。被験体は、認定来院の間に行われていなかった評価をすべて再処置の第1日目に完了しているべきである。認定来院時から行われる評価は、再度行う必要はない。
点滴を、認定来院と同じ日に行うことができない場合、被験体は、認定来院の72時間以内に点滴のために再度来院するべきである。
再処置クール(再処置の第1日目および第15日目)の後、被験体は、被験体が再処置に認定された時点から評価のスケジュールに基づいて次の予定来院までに再度来院するべきである。例えば、被験体が、第32週の来院時に再処置に認定される場合、再処置クール(再処置の第1日目および第15日目)の後、被験体の次の予定来院は、第40週の来院であるべきである。
(a.再処置の第1日目(R1))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・IVRSを通じた無作為化および治験薬の割り当て
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
CRP
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.再処置の第15日目(R15;±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
何らかの理由により早期に処置期間から脱落する被験体は、早期の処置脱落来院のために再度来院するよう(脱落から14日後までに)、次いで、脱落来院から4週間目に再度来院するよう、そして、被験体が脱落した時点から少なくとも48週間にわたって12週間ごとに来院するよう、要請される。以下の評価が、早期の処置脱落来院時に行われる:・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CRP
CD19B細胞
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
安全性の経過観察(SFU)評価は、早期の脱落の後または以下の被験体に対して規定されるような処置期間が完了した後の、SFU第4、12、24、36および48週に行われる:
・第24〜40週の間に再処置された被験体および処置期間を完了した被験体(すなわち、第72週の来院)
・処置期間から早期に脱落した被験体
以下の評価が、各SFU来院時に行われる:
・第4週まですべての有害事象
・第4週の後は、重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
CD19B細胞
最近のSFU来院時に、末梢B細胞(CD19+)数が回復していなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC(CBC with differentials)、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
(a.再処置の第1日目(R1))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・IVRSを通じた無作為化および治験薬の割り当て
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・理学的検査(体重の測定を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
CRP
広範なFACS(点滴前および点滴後の30分以内)
CD19B細胞(点滴前および点滴後の30分以内)
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
HACAサンプル
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
(b.再処置の第15日目(R15;±1日))
すべての評価は、別途特定されない限り、点滴の30分前に行われる。
・生命徴候(心拍数、血圧および体温):点滴前、点滴中(1時間にわたって15分ごと、次いで、点滴が終了するまで30分ごと)および点滴後(点滴後の1時間にわたって30分ごと)
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC(点滴前および点滴後の30分以内)
血清化学
尿検査
C3、C4
薬物動態学的サンプル(点滴前および点滴後の30分)
・メチルプレドニゾロン投与
・治験薬投与
・有害事象
・併用薬剤
何らかの理由により早期に処置期間から脱落する被験体は、早期の処置脱落来院のために再度来院するよう(脱落から14日後までに)、次いで、脱落来院から4週間目に再度来院するよう、そして、被験体が脱落した時点から少なくとも48週間にわたって12週間ごとに来院するよう、要請される。以下の評価が、早期の処置脱落来院時に行われる:・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
HAQ
・FACIT−F
・SF−36
・生命徴候(心拍数、血圧および体温)
・理学的検査(体重を含む)
・関節の評価
・医師による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・12の誘導ECG
・妊娠能力のある女性(卵管結紮を行った女性を含む)に対する尿妊娠テスト
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
血清化学
尿検査
CRP
CD19B細胞
免疫グロブリン
RF
抗CCP抗体
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
任意の研究生物学的マーカーサンプル(全血および血清サンプル)
・ESR(地方の研究室;ウェスターグレン法)
・有害事象
・併用薬剤
安全性の経過観察(SFU)評価は、早期の脱落の後または以下の被験体に対して規定されるような処置期間が完了した後の、SFU第4、12、24、36および48週に行われる:
・第24〜40週の間に再処置された被験体および処置期間を完了した被験体(すなわち、第72週の来院)
・処置期間から早期に脱落した被験体
以下の評価が、各SFU来院時に行われる:
・第4週まですべての有害事象
・第4週の後は、重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
薬物動態学的サンプル
HACAサンプル
CD19B細胞
最近のSFU来院時に、末梢B細胞(CD19+)数が回復していなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入る。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC(CBC with differentials)、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
末梢B細胞(CD19+)数が最近のプロトコル規定来院(第72週またはSFUの最後)時に回復していなかった被験体は、B細胞経過観察期間に入り、B細胞が回復するまで最後の来院から12週間ごとに研究のために再度来院する。B細胞の回復とは、ベースライン値またはLLNのいずれか低いほうに回復した末梢CD19+数と定義される。
以下の評価および手順が、B細胞経過観察の各来院時に行われる:
・重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
フローサイトメトリー:B細胞(CD19+)数
報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
・重篤な有害事象および感染性の有害事象
・これらの事象を処置するために使用した併用薬剤
・中央の研究室による検査値の評価
血液学/CBC
免疫グロブリン
フローサイトメトリー:B細胞(CD19+)数
報告されたすべての重篤な感染性の有害事象について、差を含むCBC、定量的IgおよびCD19数が、発症の1週間以内に測定されるべきである。
血液、血清および尿サンプルは、特定の時点で採取される。Genentechおよび中央の臨床検査室に対する、サンプルの処理、保存および輸送についての指示は、研究室マニュアルに提供される。標準的なアッセイが、血液学、血清学、化学、血清β−hCG、フローサイトメトリー、免疫学および尿検査のために使用される。
リツキシマブの薬物動態学的ELISAは、ヒト血清サンプル中のリツキシマブレベルを測定する。このELISAでは、捕捉試薬としてアフィニティ精製されたポリクローナルヤギ抗リツキシマブを使用し、また、検出試薬として西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に結合体化されたマウスIgG F(ab)2に対するヤギ抗体を使用する。
この抗リツキシマブHACA ELISAは、捕捉試薬としてのリツキシマブならびに検出用のビオチン化リツキシマブおよびストレプトアビジン−HRPを使用するブリッジングアッセイである。このアッセイは、リツキシマブに対するアフィニティ精製されたポリクローナルヤギ抗体を用いて作成された検量線(calibrator curve)を使用し、リツキシマブを用いた免疫枯渇によって検証する。このアッセイの結果は、相対単位(RU)/mLに関してこのポリクローナル抗体と比べて報告される。
被験体は、処置期間から任意の時点において脱落し得るかまたは中断され得るが、早期の処置脱落来院、SFUおよび潜在的なB細胞経過観察のために14日以内に本研究のセンターに再度来院するべきである。処置期間を中断された被験体は、安全性評価のために追跡される。早期に中断した被験体に対して、これらの評価を得るためのすべての努力がなされるべきである。早期中断の主要な理由は、適切なCRFページに記録されなければならない。
研究者による被験体の中断に対する理由としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・同意に関する自発的な撤回
・研究者が判断して、本研究を継続する場合に被験体の安全性を危うくし得る任意の病状・被験体が、継続するという最良の意欲がないとの研究者の判断
本研究中の任意の時点の尿妊娠テストまたは血清妊娠テストで陽性である被験体
早期に脱落する被験体は、交換されない
Genentechは、任意の時点でこの研究を終了する権利を有する。本研究を終了する理由としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:
・この研究または他の研究において有害事象の発生率または重篤度が、被験体に対して生じ得る健康状態への危険を示唆する場合
・被験体の登録数が不十分である場合
・データの記録が不正確または不完全である場合
この研究は、適格な被験体に対する1クールのリツキシマブまたはプラセボによる再処置の有効性を評価するよう、および、MTXを投与されていて、かつ、1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を以前に示していたかまたは現在示している、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブ処置の安全性を評価するようにデザインされている。再処置に対する被験体の適格性は、DAS28−ESR緩解基準(DAS28−ESR≧2.6)に基づく。約555人の被験体が登録される。本研究は、処置(リツキシマブによる処置)の第1クールの間は非盲検であり、再処置クール(治験薬)の間は適格な被験体に対して盲検である。第24〜40週の間に、再処置基準を満たす被験体を、2:1の比でリツキシマブまたはプラセボに無作為化する。
・同意に関する自発的な撤回
・研究者が判断して、本研究を継続する場合に被験体の安全性を危うくし得る任意の病状・被験体が、継続するという最良の意欲がないとの研究者の判断
本研究中の任意の時点の尿妊娠テストまたは血清妊娠テストで陽性である被験体
早期に脱落する被験体は、交換されない
Genentechは、任意の時点でこの研究を終了する権利を有する。本研究を終了する理由としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:
・この研究または他の研究において有害事象の発生率または重篤度が、被験体に対して生じ得る健康状態への危険を示唆する場合
・被験体の登録数が不十分である場合
・データの記録が不正確または不完全である場合
この研究は、適格な被験体に対する1クールのリツキシマブまたはプラセボによる再処置の有効性を評価するよう、および、MTXを投与されていて、かつ、1つ以上の抗TNF治療に対して不適当な応答を以前に示していたかまたは現在示している、活性なRAを有する被験体におけるリツキシマブ処置の安全性を評価するようにデザインされている。再処置に対する被験体の適格性は、DAS28−ESR緩解基準(DAS28−ESR≧2.6)に基づく。約555人の被験体が登録される。本研究は、処置(リツキシマブによる処置)の第1クールの間は非盲検であり、再処置クール(治験薬)の間は適格な被験体に対して盲検である。第24〜40週の間に、再処置基準を満たす被験体を、2:1の比でリツキシマブまたはプラセボに無作為化する。
別途特定されない限り、すべての統計的検定は、両側であり、□=0.05有意水準で行われる。
主要エンドポイントは、ベースライン(第1日目)に対する、第48週においてACR20反応を示す被験体の割合である。すべての被験体の第48週評価がデータベースに入り、そのデータベースが、整えられ、凍結されたら、非盲検データの解析が、開始される。
リツキシマブによる非盲検の処置セグメント(本研究の最初の24週間)について、登録被験体の数が、センターによって作表される。非盲検の処置セグメントを中断する被験体については、中断の理由をまとめる。重要な適格性基準違反、他の大きなプロトコル逸脱および予定された各用量を完了する被験体の数がまとめられる。
治験薬による非盲検の再処置セグメントについて、無作為化される被験体の数が、センターによって処置群ごとに作表される。被験体の傾向が、被験体無作為化、処置および本研究の完了に関して処置群ごとにまとめられる。重要な適格性基準違反、他の大きなプロトコル逸脱および予定された各用量を完了する被験体の数が処置群ごとにまとめられる。プラセボ対照の再処置セグメントを早期に中断する被験体について、中断の理由が、処置群ごとにまとめられ、列挙される。
処置群のベースラインは、人口統計学的項目(すなわち、性別、年齢、人種/民族)およびベースラインの特性(例えば、体重、RAの罹患期間、ベースラインのRF状態、ベースラインのSJC/TJC、ベースラインのDAS28−ESRおよびTNF治療前の数)に関して比較するために評価される。ベースライン値の任意の変数は、リツキシマブの1回目の投与(第1日目)の前の最近の入手可能な値として定義される。
安全性は、有害事象、死亡、研究室検査結果、生命徴候およびHACAの要約を通じて評価される。これらの要約は、非盲検の処置セグメントについてのすべての要約として、プラセボ対照の再処置セグメントについての処置群ごとに作成される。安全性解析は、任意の量の治験薬を投与された被験体に基づくものである。被験体は、施された実際の処置に応じて解析される
以下の安全性の要約は、安全性解析に含まれる。
以下の安全性の要約は、安全性解析に含まれる。
処置がもたらした有害事象の逐語的な記載は、MedDRAシソーラス用語に取り決められている。有害事象は、器官系クラス、治療群およびNCI CTCAEグレードに従って作表される。重篤な有害事象、感染に関連する有害事象、リツキシマブに関連する点滴反応および治験薬中断をもたらす有害事象についての有害事象の作表は、処置されたすべての被験体に基づき、そして、最初のリツキシマブクールおよび再処置クールの1回目の点滴の後に作表される。
さらに、重篤な有害事象は、最初のリツキシマブクールおよび再処置クールの1回目の点滴の後のならびに観察期間全体あたりに対する発生数/患者100人・年としてまとめられる。
被験体の死亡および死亡の1番の原因が、列挙され、そして/またはまとめられる。
本研究にわたる研究室検査値およびベースラインからの変化の説明的な要約が、提供される。処置によってもたらされる研究室検査値の異常を生じた被験体の割合が、まとめられる。
本研究にわたる生命徴候およびベースラインからの変化の説明的な要約は、処置群ごとに提供される。
リツキシマブに対して測定可能な抗体応答を示した被験体の割合が、まとめられる。
割り付けに基づいた(ITT)集団は、プラセボ対照再処置セグメントに無作為化され、任意の治験薬を投与されるすべての被験体からなる。このITT集団は、主要エンドポイントおよび副次エンドポイントについての主要な解析集団である。被験体は、無作為化された処置に従って解析される。
主要エンドポイントは、ベースライン(第1日目)に対する、第48週においてACR20反応を示した再処置された被験体の割合である。
ACR20を達成するには、TJCとSJCの両方がベースラインと比べて20%以上改善すること、ならびに、以下のような5つの追加の基準のうち3つにおいて20%以上改善することが必要である:
・医師による疾患活性の全般的な評価
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・急性期反応物(CRPまたはESR)
CRPは、ACR20の計算に使用される。CRPが欠損しているかまたは行われない場合は、ESRを使用する。
・医師による疾患活性の全般的な評価
・患者による疾患活性の全般的な評価(VAS)
・患者による疼痛の評価(VAS)
・HAQ
・急性期反応物(CRPまたはESR)
CRPは、ACR20の計算に使用される。CRPが欠損しているかまたは行われない場合は、ESRを使用する。
プラセボ再処置群とリツキシマブ再治療群とのACR20反応の比率の差の主要な解析は、コクラン・マンテル・ヘンツェル統計量を用いて表され、ベースラインRF状態によって層別化される。結果は、応答比率間の差の、対応する調整された95%信頼区間(CI)およびp値を用いて、処置群ごとに説明的にまとめられ、また、割合として表される。
ACR20反応比率はまた、ロジスティック回帰を用いて、そして、ロジスティック回帰モデルを用いたベースラインRF状態について制御しながら、第48週におけるACR20反応と治療群との関連について解析して、検定される。そのモデルからのパラメータ推定値は、対応する95%CIおよびp値を用いて、標準誤差、ワルト統計量およびオッズ比を作表することによって検討される。
感度解析はまた、ACR20反応(例えば、ベースラインSJC)に対する可能な説明的な用語について調整して行われる。
副次エンドポイントは、以下のとおり解析される:
・第48週におけるACR50およびACR70反応を示す被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・ベースラインから第48週までのDAS28−ESRの変化を、分散分析(ANOVA)モデルを用いて評価するが、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACR反応の順序づけられたカテゴリー(ACR70反応者、ACR50〜70反応者、ACR20〜50反応者およびACR20非反応者)を、累積ロジットモデルを用いて解析し、ベースラインRF状態ごとに層別化される。このモデルからのパラメータ推定値は、対応する95%CIおよびp値を用いて、標準誤差、ワルト統計量およびオッズ比を作表することによって検討される。
・第48週におけるEULAR反応比率(良好または中等度)は、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析される。
・ベースラインから第48週までのACRコアセット(SJC、TJC、HAQ、患者および医師による全般的な評価、疼痛、CRPならびにESR)の変化を、ANOVAモデルにおいて解析し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACRnおよび第48週におけるACRnのAUCを、分散分析(ANOVA)モデルを使用して評価し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・ベースラインから第48週までのSF−36サブスケールおよび要約スコアの変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される、8つのドメインスコアならびに精神的および肉体的な構成要素スコアについて報告される。さらに、その精神的および肉体的な構成要素スコアは、さらに分類され、解析される。
・ベースラインから第48週までのFACIT−F評価の変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される。
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・第48週におけるACR50およびACR70反応を示す被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・ベースラインから第48週までのDAS28−ESRの変化を、分散分析(ANOVA)モデルを用いて評価するが、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACR反応の順序づけられたカテゴリー(ACR70反応者、ACR50〜70反応者、ACR20〜50反応者およびACR20非反応者)を、累積ロジットモデルを用いて解析し、ベースラインRF状態ごとに層別化される。このモデルからのパラメータ推定値は、対応する95%CIおよびp値を用いて、標準誤差、ワルト統計量およびオッズ比を作表することによって検討される。
・第48週におけるEULAR反応比率(良好または中等度)は、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析される。
・ベースラインから第48週までのACRコアセット(SJC、TJC、HAQ、患者および医師による全般的な評価、疼痛、CRPならびにESR)の変化を、ANOVAモデルにおいて解析し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・第48週におけるACRnおよび第48週におけるACRnのAUCを、分散分析(ANOVA)モデルを使用して評価し、ここで、このモデルにおいてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を説明的な用語として用いる。
・ベースラインから第48週までのSF−36サブスケールおよび要約スコアの変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される、8つのドメインスコアならびに精神的および肉体的な構成要素スコアについて報告される。さらに、その精神的および肉体的な構成要素スコアは、さらに分類され、解析される。
・ベースラインから第48週までのFACIT−F評価の変化は、ANOVAモデルにおける説明的な用語としてプラセボ/リツキシマブ再処置群およびベースラインRF状態を用いて、このモデルにおいて解析される。
・第48週においてDAS28−ESR緩解(DAS28−ESR<2.6)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
・第48週においてDAS28−ESR低疾患(DAS28−ESR≦3.2)を達成する被験体の割合を、主要エンドポイントについて特定されたのと同じ様式で解析する。
リツキシマブの血清濃度から得られる薬物動態学的(PK)パラメータ(例えば、最大血清濃度(Cmax)、最大血清濃度の時間(Tmax)、濃度時間曲線下面積(AUC)、全身クリアランス(CL)、分布容積(V)および半減期(t1/2)が挙げられる)は、集団PKモデルを用いてすべての被験体について推定される。まばらなサンプリングに起因して、分布相は、十分に特徴付けられない場合がある。この研究からのPKデータを、集団PK解析についての他の研究からのデータと併せる。
集団PK解析の場合、平均PKパラメータ全体が、被験体内変動および被験体間変動の推定値ならびに偶然誤差の推定値とともに、研究集団全体に対して推定される。個別の被験体のパラメータ推定値は、事後解析手順を用いて計算される。前向き解析計画が準備され、そして集団PK解析は、臨床上の研究報告とは別個の報告に示される。
集団PK解析は、この患者集団においてリツキシマブの薬物動態に影響を及ぼすベースライン共変量を同定する診査的解析を含む。検討されるベースライン共変量としては、人口統計学的項目および他の被験体の特性(例えば、疾患の重篤度および選択された研究室検査の測定値)が挙げられる。
データは、説明的な統計学的項目(例えば、平均、標準偏差、幾何平均、変動係数、中央値および範囲)を用いてまとめられる。
血液サンプルからの強力な薬力学的マーカー(例えば、B細胞数、定量的Igレベル、リンパ球サブタイプおよびHACA濃度が挙げられる)は、説明的にまとめられる。これらの解析の場合、第1日目の投薬前サンプルから測定されたベースライン値を使用して、各サンプリング時点においてベースラインからの変化を計算する。
診査的解析は、薬力学的マーカーとPK測定値と臨床反応との間にあり得る関係性を評価するために行われ、統計解析計画書において特定される。
約555人の被験体が登録される。非盲検の処置セグメント中における脱落比率が最高25%であり、そして、第24週においてDAS28−ESR緩解を達成し、2:1無作為化比により再処置されない被験体が最高10%であると仮定すれば、このサンプルサイズは、フィッシャーの正確検定を用いて、リツキシマブ再処置群(50%のACR20反応者)とプラセボ群(34%のACR20反応者)との間にベースラインから第48週までのACR20反応比率の16%の差を検出する80%の力を有する。
安全性評価は、プロトコルに規定された有害事象(AE)および重篤な有害事象(SAE);プロトコルが特定する研究室検査(血液学、臨床的化学および尿検査)変数の測定値;プロトコルが特定する生命徴候の測定値;および治験薬の安全性の評価に対して重大であるとみなされる、プロトコルが特定する他の検査をモニターすることおよび記録することからなる。
点滴関連の反応をモニターするために、治験薬投与の日において、点滴の直前、点滴中の最初の1時間は15分ごと、次いで点滴の残りの時間中は30分ごと、および、点滴後の1時間は30分ごとに、生命徴候を入手する。追加の測定値は、点滴関連の反応の事象(例えば、低血圧および/または発熱)の際に入手される。
AEは、属性に関係なく、研究用(医薬用)製品またはプロトコルが課す他の介入の使用に一時的に関連する、任意の好ましくなく、かつ、意図されない徴候、症状または疾患である。
これは、以下を含む:
・AE報告期間の前に存在しなかったRAに関連する徴候または症状をはじめとした、プロトコルが特定するAE報告期間中に現われる、被験体において以前に観察されなかったAE
・プロトコルが課す介入(例えば、バイオプシーなどの侵襲性の手順)の結果として生じる合併症
・該当する場合、薬剤洗浄、無処置導入またはプロトコルが課す他の介入に関連する研究処置の割り当ての前に生じるAE
・プロトコルが特定するAE報告期間中に、重篤度または頻度が悪化しているか、または特性が変化していると研究者によって判定される基礎病状(研究中の状態以外)
AEが以下の基準を満たす場合は、そのAEは、SAEと分類されるべきである:
・死をもたらす場合(すなわち、AEが、実際に死を引き起こすか、または死に導く場合)
・生命を危うくする場合(すなわち、研究者の視点で、被験体を即時に死の危険性にさらすAE。それは、より重篤な形態を生じていた、死を引き起こし得るAEを含まない)。・入院を要するかまたは入院を延長させる場合
・持続的または著しい障害/無能をもたらす場合(すなわち、被験体が正常な生活機能を行う能力の実質的な破壊をもたらすAE)
・研究用製品に曝露された母親が出産する新生児/乳児に先天性奇形/出生時欠損をもたらす場合
・医学的判断(例えば、被験体を危険にさらし得るか、または上に列挙された結果の1つを予防するために医学的/外科的介入を必要とし得るもの)に基づいて研究者によって著しい医学的事象が考えられる場合
重大という基準のいずれも満たさないすべてのAEは、重大でないAEとみなされるべきである。
・AE報告期間の前に存在しなかったRAに関連する徴候または症状をはじめとした、プロトコルが特定するAE報告期間中に現われる、被験体において以前に観察されなかったAE
・プロトコルが課す介入(例えば、バイオプシーなどの侵襲性の手順)の結果として生じる合併症
・該当する場合、薬剤洗浄、無処置導入またはプロトコルが課す他の介入に関連する研究処置の割り当ての前に生じるAE
・プロトコルが特定するAE報告期間中に、重篤度または頻度が悪化しているか、または特性が変化していると研究者によって判定される基礎病状(研究中の状態以外)
AEが以下の基準を満たす場合は、そのAEは、SAEと分類されるべきである:
・死をもたらす場合(すなわち、AEが、実際に死を引き起こすか、または死に導く場合)
・生命を危うくする場合(すなわち、研究者の視点で、被験体を即時に死の危険性にさらすAE。それは、より重篤な形態を生じていた、死を引き起こし得るAEを含まない)。・入院を要するかまたは入院を延長させる場合
・持続的または著しい障害/無能をもたらす場合(すなわち、被験体が正常な生活機能を行う能力の実質的な破壊をもたらすAE)
・研究用製品に曝露された母親が出産する新生児/乳児に先天性奇形/出生時欠損をもたらす場合
・医学的判断(例えば、被験体を危険にさらし得るか、または上に列挙された結果の1つを予防するために医学的/外科的介入を必要とし得るもの)に基づいて研究者によって著しい医学的事象が考えられる場合
重大という基準のいずれも満たさないすべてのAEは、重大でないAEとみなされるべきである。
用語「重篤」および「重大」は、同義ではない。重篤度(または強度)とは、特定のAEのグレード、例えば、軽度の心筋梗塞(グレード1)、中等度の心筋梗塞(グレード2)または重篤な心筋梗塞(グレード3)のことをいう。「重大」は、規制的な(regulatory)定義であり、被験体、あるいは、被験体の生命もしくは機能に脅威を与える事象に通常関連する事象の結果または作用基準に基づくものである。重大性(重篤度ではない)は、スポンサーから適切な規制当局への規制的な報告義務を定義するための指針として働く。
重篤度および重大性は、AEおよびSAEをCRFに記録するときに、独立して評価されるべきである。
研究者は、本研究中のすべての被験体の評価の時点において、AEおよびSAEの発生を評価する。被験体が自発的に申し出るか、質問中に研究職員が発見するか、または、理学的検査、研究室検査もしくは他の手段を介して検出されるかに関係なく、すべてのAEおよびSAEは、被験体の医学的記録および適切なAEまたはSAEのCRFページに記録される。
記録された各々のAEまたはSAEは、その持続期間(すなわち、開始日および終了日)、重篤度(表2を参照のこと)、規制的な重大性基準(該当する場合)、研究用製品(以下の指針を参照のこと)と施される措置との起こり得る関係性ごとに記載される。
NCI CTCAE,V3.0に見られるAEのグレード(重篤度)尺度が、AEを報告するために使用される。
注意:重篤度に関わらず、いくつかの事象もまた、規制的な重篤基準を満たし得る。
SAEの定義を参照のこと。
a観察されたAEまたは報告されるAEが、NCI CTCAEリストに存在しないときは、グレード1、2、3および4の事象についてのこれらの代替の定義を使用する。
AEおよびSAEの因果関係の評価の一貫性を確実にするために、研究者は、以下の一般的な指針を適用するべきである:
・有り
AEの発症と研究用製品の投与との間に妥当と思われる時間的な関係性が存在し、そのAEは、被験体の臨床上の状態、途中で生起した疾病または併用治療によって容易に説明できない;および/またはAEは、研究用製品の反応の既知のパターンの後に起きる;および/またはAEは、研究用製品を中断するかまたは用量を減少すると、軽減するかまたは回復し、また、該当する場合、再負荷するとAEが再度生じる。
・有り
AEの発症と研究用製品の投与との間に妥当と思われる時間的な関係性が存在し、そのAEは、被験体の臨床上の状態、途中で生起した疾病または併用治療によって容易に説明できない;および/またはAEは、研究用製品の反応の既知のパターンの後に起きる;および/またはAEは、研究用製品を中断するかまたは用量を減少すると、軽減するかまたは回復し、また、該当する場合、再負荷するとAEが再度生じる。
・無し
AEが、研究用製品以外の病因(例えば、既存の病状、根底にある疾患、途中で生起した疾病または併用薬剤)を有する証拠が存在する;および/または、AEは、研究用製品の投与と妥当と思われる時間的な関係性を有しない(例えば、治験薬の第1の投薬の2日後に診断された癌)。
AEが、研究用製品以外の病因(例えば、既存の病状、根底にある疾患、途中で生起した疾病または併用薬剤)を有する証拠が存在する;および/または、AEは、研究用製品の投与と妥当と思われる時間的な関係性を有しない(例えば、治験薬の第1の投薬の2日後に診断された癌)。
注意:個別のAE報告に対する因果関係の研究者の評価は、本研究の記述プロセスの一部である。個別のAE報告に対する因果関係「有り」または「無し」の評価に関わらず、スポンサーは、製品が生じた累積的な事象に対してすべての報告されたSAEを迅速に評価することにより、可能な新しい安全性の知見を同定し、そしてそれらを迅速に研究者および適切な規制当局に知らせる。
RAは、重篤度および/もしくは頻度が予想外に悪化するか、または、本研究中の任意の時点でその性質が変化したと研究者によって判断される場合のみ、AEまたはSAEと記録されるべきである。AEまたはSAEのCRFページに関節リウマチの予期しない悪化が記録されるとき、その状態が変化したということを、適当な用語(例えば、「加速度的な関節リウマチ」)を含めることによって伝えることが重要である。
本明細書中のプロトコルのもとでの(または異なるCD20抗体を用いた)再処置は、RAに起因する構造的な関節損傷および糜爛の進行を予防するかまたは遅延させる際に有効であると予想される。MTXが使用されない場合、すなわち、CD20抗体による単独療法を用いる場合に、有効な結果が生じると企図される。
(実施例4 乾癬性関節炎を有する患者におけるリツキシマブの有効性の研究)
乾癬性関節炎に起因する関節損傷について患者を処置するということ以外は、実施例2におけるプロトコルに従う。関節リウマチに関しては、同様の結果が観察されることになる(リツキシマブまたはヒト化2H7抗体を用いて)、すなわち、構造的な関節損傷の進行が、ベースラインまたは処置の開始時から少なくとも約1ヶ月、好ましくは、ベースラインから少なくとも24週、より好ましくは、ベースラインから少なくとも52週およびベースラインから104週までのさらなる時点において、CD20抗体の1回目の投薬(例えば、適切に調節され得る投与量に応じてメトトレキサートを併用するかまたは併用せずに)によって予防される、と予想される。
乾癬性関節炎に起因する関節損傷について患者を処置するということ以外は、実施例2におけるプロトコルに従う。関節リウマチに関しては、同様の結果が観察されることになる(リツキシマブまたはヒト化2H7抗体を用いて)、すなわち、構造的な関節損傷の進行が、ベースラインまたは処置の開始時から少なくとも約1ヶ月、好ましくは、ベースラインから少なくとも24週、より好ましくは、ベースラインから少なくとも52週およびベースラインから104週までのさらなる時点において、CD20抗体の1回目の投薬(例えば、適切に調節され得る投与量に応じてメトトレキサートを併用するかまたは併用せずに)によって予防される、と予想される。
これらのリツキシマブベースのレジメンは、現在の治療の標準を負荷し、関節損傷の進行を予防するという主要な目的とともに、改善された正味の臨床上の利点を証明すると予想される。これらの結果は、コントロール群の結果よりも有意に良好であると予想される。
実施例2に示された、予定された再投薬プロトコルにおける被験体へのリツキシマブまたはヒト化2H7の投与は、第52週またはそれ以降における構造的な関節損傷の進行を予防する際に有効であると予測され、予想される。これらの結果は、コントロールの結果よりも有意に良好であると予想される。
約第48〜54週において、全部を一度に投与されるか、または0.5グラムまたは1グラムの量で約14〜16日にわたって分割して投与される別の1gまたは2gの用量のCD20抗体(例えば、リツキシマブまたはヒト化2H7)が、1つ以上の第2の薬物(例えば、免疫抑制剤)を併用するかまたは併用せずに、2年目全体にわたって、関節損傷を処置するのに有効であるとも予想される。従って、CD20抗体は、まず約2週間以内に投与され、その後、約4〜8ヶ月目に別の処置が施され、その後、最初の処置から約1年後(投与された用量のいずれか1つの時点から測定して)に別の処置が施され、その後、最初の処置から約2年後に処置が施される。ここで、各処置について、一度に投与されるか、ほぼ毎週投与されるかまたは約2〜4週間にわたってほぼ隔週で投与される、約1.5グラムまたは1グラム×2〜4回の投薬において成功が予想される。この処置の結果は、プラセボを用いたコントロールの結果よりも一層良好であると予想される。この再処置プロトコルは、有害作用がほとんどまたはまったくなく、数年間、首尾よく使用されると予想される。
(実施例5 変形性関節症およびクローン病を有する患者におけるリツキシマブの有効性の処置研究)
患者が、変形性関節症またはクローン病の結果としての関節損傷を有する場合、リツキシマブまたはヒト化2H7などの別のCD20抗体のいずれを使用するか、および、当業者に公知であるような免疫抑制剤を、用量を調節して使用するか、に関係なく、実施例2の結果は、成功であると予想される。さらに、そのような患者が、最初にCD20抗体で処置され、次いで、最初に処置された約6ヶ月後または約1年後にそのような抗体で再処置されるか、同じ投薬プロトコルおよび実施例2の他のプロトコルを用いて、その患者は、長期間にわたって関節損傷の進行を予防され続けると予想される。
患者が、変形性関節症またはクローン病の結果としての関節損傷を有する場合、リツキシマブまたはヒト化2H7などの別のCD20抗体のいずれを使用するか、および、当業者に公知であるような免疫抑制剤を、用量を調節して使用するか、に関係なく、実施例2の結果は、成功であると予想される。さらに、そのような患者が、最初にCD20抗体で処置され、次いで、最初に処置された約6ヶ月後または約1年後にそのような抗体で再処置されるか、同じ投薬プロトコルおよび実施例2の他のプロトコルを用いて、その患者は、長期間にわたって関節損傷の進行を予防され続けると予想される。
リツキシマブまたは他のCD20抗体は、その優れた副作用副作用プロファイル、例えば、ステロイドよりも毒性が非常に低いことおよび良好に寛容性を回復することという理由で、標準的な治療よりも実質的な利点をもたらすので、関節損傷の緩解の誘導および維持に対して、従来の処置レジメンと少なくとも同程度に有効であるとも予想される。
治療群中の患者は、リツキシマブ点滴に対して十分寛容性を示し、また、その患者のB細胞は、迅速に枯渇すると予想される。必要に応じて、CD20抗体で処置された患者において緩解の誘導および持続性の緩解(6ヶ月またはそれ以上)の維持にメトトレキサート以外の追加の免疫抑制剤は、必要ないと予想される。
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- 本願明細書に記載の発明。
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