JP6113285B2 - B型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の6−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン - Google Patents
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Description
HBVキャプシドタンパク質は、HBV複製において必須の役割を担っている。HBVは、240コピーのキャプシド(又はコア)タンパク質を含んでなる正二十面体のコアを有する。キャプシドタンパク質の最も重要な生物学的機能は、構造タンパク質として作用してプレゲノムRNAをキャプシド化して、細胞質において未熟なキャプシド粒子を形成させることである。この工程は、ウイルスのDNA複製にとって前提条件である。HBVキャプシドは、細胞質中に存在するコア二量体の多数のコピーより自発的に自己組織化される。三量体の核の形成と後続する伸長反応は、それが完了するまでの時間で1つの二量体サブユニットを付加することによって生じることが示された。この機能以外に、キャプシドタンパク質は、そのC末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態を介してウイルスのDNA合成を調節する。ほぼ全長の弛緩型環状DNAがウイルスのプレゲノムRNAの逆転写を介して形成されるときに、未熟なキャプシドが成熟したキャプシドになる。一方で、キャプシドタンパク質は、キャプシドタンパク質のC末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核局在化シグナルを利用して、ウイルスの弛緩型環状ゲノムの核転座を促進する可能性がある。核中では、キャプシドタンパク質は、ウイルスのcccDNA微小染色体の成分として、cccDNA微小染色体の機能において構造的で調節的な役割を担う可能性がある。キャプシドタンパク質はまた、小胞体においてウイルスの大型エンベロープタンパク質と相互作用して、インタクトなウイルス粒子の肝細胞からの放出を始動させる。
本明細書に使用するように、「C1−6アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、等を意味する。特別な「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、3〜7個の炭素原子、特に3〜6個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−CN基を意味する。
「スルファニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−S−基を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、2個以上のキラリティ(掌性)中心が有して、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を示す。
本発明は、(i)一般式I:
R1は、C1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1〜6である)であり;
R2とR3の一方は、C1−6アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R4は、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aは、
(ii)R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
(iii)R1がC1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1〜6である)であり;
R2とR3の一方が、C1−6アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aが、
(iv)R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
(v)R1が、C1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が、C1−6アルキル又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aが、
(vi)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はメチルによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、又はフルオロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
(vii)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が、ハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
(viii)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明のさらなる態様は、
(ix)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が
A1は、水素又はフルオロであり;
A2は、水素又はフルオロであり;
A3は、フルオロ、クロロ、又はブロモである;但し、A1とA2の少なくとも一方は、水素である]であって、他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明の別の態様は、
(x)R1がC1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1〜6である)であり;
R2とR3の一方が、C1−6アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aが、
(xi)R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はシアノによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
(xii)R1がC1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1〜6である)であり;
R2とR3の一方が、C1−6アルキル又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C1−6アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aが、
(xiii)R1が、メチル、エチル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はメチルによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、又はフルオロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
(xiv)R1がC1−6アルキル又はトリフルオロメチル−CxH2x−(ここでxは、1〜6である)であり;
R2とR3の一方がハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が
Aが、
(xv)R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、
Aが、
(xvi)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が
R4が
Aが
本発明の別の態様は、
(xvii)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が、ハロゲンによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明のさらなる態様は、
(xviii)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ又はクロロによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明の別の態様は、
(xix)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方がハロゲンによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明のさらなる態様は、
(xx)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が
Aが
本発明の別の態様は、
(xxi)式(Ib):
R1は、C1−6アルキルであり;
R2とR3の一方は、シアノ又はハロゲンによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R4は、未置換であるか又はC1−6アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
Aは、
(xxii)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R5が水素であり;
R6が水素であり;
Aが、
(xxiii)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が、シアノ又はハロゲンによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり;
R5が水素であり;
R6が水素であり;
Aが、
(xxiv)R1がメチル又はエチルであり;
R2とR3の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R4が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり;
R5が水素であり;
R6が水素であり;
Aが、
(xxv)R1がC1−6アルキルであり;
R2とR3の一方が、ハロゲンによって2回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が、未置換であるか又はC1−6アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R5が水素であり;
R6が水素であり;
Aが
(xxvi)R1がメチルであり;
R2とR3の一方が、フルオロ又はクロロによって2回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R4が、メチル、フルオロ、又はクロロによって1回又は2回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R5が水素であり;
R6が水素であり;
Aが
表1:特別な化合物の構造と名称
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[4−2H]−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−[3,3−2H2]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(2S)−1−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((R)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−イソプロピル−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−3−メチルモルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−ブロモ−3,4−ジフルオロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−5−エトキシカルボニル−4−(2−ヨードフェニル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;及び
(2S)−1−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸。
表4:特別な化合物の雄性ICRマウスにおける薬物動態
表6:特別な化合物の溶解性データ
表7:特別な化合物のCC50と選択指数
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、R1〜R4とAは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
(Vaa)から(Iaa)への合成手順は、ラセミの(Va)の代わりにキラル中間体(Vaa)を使用すること以外は、スキーム1に記載されるものと同一である。
(a)式(XZ):
(b)式(YZ):
工程(a)において、塩基は、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Iの化合物に関する。
本発明の化合物は、HBVの新生(de novo)DNA合成を阻害して、HBV DNAレベルを低下させることができる。従って、本発明の化合物は、HBV感染症の治療又は予防に有用である。
本発明は、式Iの化合物の、HBV感染症の治療又は予防への使用に関する。
式Iの化合物の、HBV感染症に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の1つの目的である。
別の態様には、HBV感染症を治療するか又は予防するような治療の必要なヒトにおいてそれをする方法が含まれ、ここで該方法は、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記ヒトへ投与することを含む。
本発明の化合物は、HBVの治療又は予防のために、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、及びテノフォビル・ジソプロキシルと一緒に使用することができる。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである:
[α]D 20: 20℃での旋光度
calc’d: 計算値
CC50: 50パーセントの細胞死をもたらす濃度
CCK−8: 細胞計数キット−8
CCl4: 四塩化炭素
CDCl3−d:重水素化クロロホルム
CLh: 肝クリアランス
CMV: サイトメガロウイルス
CuOAc: 酢酸銅
d: 日数
DIG: ジゴキシゲニン
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCM: ジクロロメチレン
DMAc: ジメチルアセトアミド
D2O: 重水素水
FDA: 米国食品医薬品局
PE: 石油エーテル
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
DNA: デオキシリボ核酸
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EtOH: エタノール
EtOAc又はEA: 酢酸エチル
g: グラム
EC50: アセチル化チューブリンの50%誘導に必要な濃度
h又はhr: 時間
hrs: 時間(複数)
HAP: ヘテロアリールジヒドロピリミジン
HBeAb: B型肝炎e抗体
HBeAg: B型肝炎e抗原
HBsAg: B型肝炎表面抗原
HCl: 塩化水素
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−UV: 紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー
Hz: ヘルツ
IPA: イソプロパノール
KCN: シアン化カリウム
MeOD−d4: 重水素化メタノール
MeOH: メタノール
mg: ミリグラム
MHz: メガヘルツ
min: 分
mins: 分(複数)
mL: ミリリットル
mm: ミリメートル
mM: ミリモル濃度
mmol: ミリモル
MS: 質量分析法
MW: 分子量
NaCl: 塩化ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
NBS: N−ブロモスクシンイミド
NMR: 核磁気共鳴
PBS: リン酸緩衝化生理食塩水
PD: 薬力学的
PK: 薬物動態的
分取用HPLC: 分取用高速液体クロマトグラフィー
Prep−TLC: 分取用薄層クロマトグラフィー
rpm: 毎分回転数
rt: 室温
sat.: 飽和
SDPK: 単回投与薬物動態
SFC: 臨界流体クロマトグラフィー
SSC: 食塩水−クエン酸ナトリウム緩衝液
TEA: トリエチルアミン
Tet: テトラサイクリン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Tris: トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
μg: マイクログラム
μL: マイクロリットル
μM: マイクロモル濃度
UV: 紫外線検出器
ETV: エンテカビル
mpk: mg/kg
OD: 光学密度
pgRNA: プレゲノムRNA
qPCR: 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び粒径:i)KP-SIL 60A(オングストローム)粒径:40〜60μM;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製)、空孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.01% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
実施例1及び2:
6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例1)と(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例2)
表題化合物は、スキーム1とスキーム3に示す一般的な合成経路に従って製造した。詳細な合成経路をスキーム4に提供する。
5mLの乾燥MeOH中のチアゾール−2−カルボニトリル(1.5g,14ミリモル)の撹拌溶液へ10mLの乾燥メタノール中のナトリウムメトキシド(0.74g,14ミリモル)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がLC/MSによって確認されるまで撹拌した。その後で、塩化アンモニウム(1.5g,28ミリモル)を1分量で加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。不溶性の材料を濾過によって除去して濾液を濃縮して、チアゾール−2−カルボキサミジン塩酸塩(化合物A1)を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS: 計算値 128 (MH+), 測定値 128 (MH+)。
CF3CH2OH(8mL)中のチアゾール−2−カルボキサミジン塩酸塩(0.13g,1.0ミリモル)、アセト酢酸メチル(0.12g,1.0ミリモル)、及び2−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.16g,1.0ミリモル)の撹拌溶液へ酢酸カリウム(0.20g,2.0ミリモル)を加えた。この反応混合物を、16時間還流させるか又はマイクロ波オーブンにおいて150℃で2時間加熱した。これを室温へ冷やした後で、この反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶かして、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルは、1/4〜1/2である)によって精製して、4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物B)を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 (MH+) 366, 測定値 (MH+) 366. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 9.98 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
CCl4(5mL)中の4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.37g,1.0ミリモル)の撹拌溶液へNBS(0.20g,1.1ミリモル)を数分量で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後で、溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−ブロモメチル−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物C)を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 429 (MH+), 測定値 429 (MH+)。
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の6−ブロモメチル−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.049g,0.11ミリモル)と(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(0.044g,0.17ミリモル)の撹拌溶液へDIPEA(0.078mL,0.45ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がLC/MSによって確認されるまで撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和NH4Cl水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離させて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物を分取用HPLCによって精製して、6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例1)を得た。
水中15%〜35%アセトニトリル+0.1% TFAの混合溶媒で、40mL/分の溶出速度で溶出させる逆相分取用HPLC(Waters,SunFireTMPrep−C18)による6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例1)のジアステレオマー混合物の分離によって、高光学純度の(enantiopure)(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例2)を入手した。実施例2のジアステレオマーとして(+)−化合物Dを分離した。
実施例2の製造:
代わりの合成経路において、ジヒドロピリミジン(B)の立体混合物のSFCキラル分離によって入手したキラル中間体Eを使用することによって、実施例2を合成した。詳細な合成経路をスキーム5に提供する。
85%超臨界CO2/15% EtOHの混合溶媒で、100mL/分の速度で溶出させる、4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−オキサゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物B)の立体混合物のSFC(SFC-Multigram;IC:5x250mm,5μ)キラル分離により、高光学純度の(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物E)を入手した。所望される(−)−エナンチオマーEは、相対的に短い保持時間を有する。(−)−エナンチオマーEの絶対立体化学は、X線回折試験によって決定した(図1)。
化合物F:[α]D 20 +44.6(c0.175,MeOH)。
化合物Gの製造:
CCl4(5mL)中の(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.37g,1.0ミリモル)の撹拌溶液へNBS(0.20g,1.1ミリモル)を数分量で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後で、溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、(R)−6−ブロモメチル−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物G)を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 445 (MH+), 測定値 445 (MH+)。
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の(R)−6−ブロモメチル−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.049g,0.11ミリモル)と(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸(0.044g,0.17ミリモル)の撹拌溶液へDIPEA(0.078mL,0.45ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がLC/MSによって確認されるまで撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和NH4Cl水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離させてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して粗生成物を分取用HPLCによって精製して、(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例2)を淡黄色の固形物として得た。
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[4−2H]−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−4−フルオロ−[2H1]−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例3の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボキサミジン(その合成については、Stolting, J. et al. PCT Int. Appl. 2000, WO 2000058302 A1 20001005 を参照のこと)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例4の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸(アルドリッチ、CAS:106825−79−0)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボキサミジンと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例6の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−(2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに5,5−ジフルオロ−ピペリジン−2−カルボン酸(その合成については、Golubev, A. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1445-1447 を参照のこと)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例8の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジンと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例9の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−シクロプロピル−チアゾール−2−カルボキサミジン(化合物M)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例10の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−2−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−tert−ブチル−チアゾール−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例11の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−フルオロ−チオフェン−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例12の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。
(R)−6−((R)−5−カルボキシ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
化合物Oは、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−カルボン酸(Shanghai AQ BioPharma 株式会社、CAS:1255666−96−6)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−メチル−オキサゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例15の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−メチル−チアゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例16の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−メチル−チアゾール−2−カルボニトリルと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例17の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例18の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−[3,3−2H2]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(R)−[3,3−2H2]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例1と同様に製造した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例21の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに3−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例22の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−クロロ−チオフェン−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例23の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例24の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例25の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例1と同様に製造した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例27の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−イソプロピル−チアゾール−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例28の立体化学はその1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、4−フルオロ−2−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−2−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例29の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−シアノ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、4−フルオロ−2−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−シアノ−2−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例30の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチルと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。実施例31の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例1と同様に製造した。実施例32の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに2,4−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用することによって、実施例1と同様に製造した。実施例33の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例34の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、チアゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例35の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルとチアゾール−2−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチルと1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例36の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、チアゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例37の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例38の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例39の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルとチアゾール−2−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチルと1−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例40の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例41の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例42の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、3,4,5−トリフルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例43の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例44の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例45の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例46の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例47の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
((S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(4−シアノ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと4−ホルミル−ベンゾニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例48の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例49の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例50の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに3−オキソ−酪酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例51の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、4−ブロモ−3−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例52の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、3−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例53の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例54の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと2−クロロ−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例55の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びチアゾール−2−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチル、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例56の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、チアゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例57の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例58の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルと2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例59の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチル、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、2−クロロ−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例60の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(2S)−1−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、チアゾール−2−カルボニトリルの代わりに4−メチルスルファニル−チアゾール−2−カルボニトリル(化合物Y)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例61の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、チアゾール−2−カルボニトリルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−メチルスルファニル−チアゾール−2−カルボニトリル(化合物Y)と(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例62の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例63の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例64の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド、チアゾール−2−カルボキサミジン、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド、5−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミジン(化合物AB)、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例65の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例66の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−4−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに2−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例67の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに5−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミジン(化合物AB)と(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。実施例68の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド、チアゾール−2−カルボキサミジン、アセト酢酸メチル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド、5−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミジン(化合物AB)、アセト酢酸エチル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。実施例69の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを、そして2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2,3−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例70の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例71の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を、そして2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例73の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例74の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を、そして2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例75の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を、そして2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロ−4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例77の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸(実施例78)と(R)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸(実施例79)
化合物ACは、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに3−メチルモルホリン−3−カルボン酸(化合物AD)を、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(R)−6−((R)−5−カルボキシ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム6に示すように、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−メチル−チアゾール−2−カルボキサミジンを使用することによって、実施例14と同様に製造した。
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例81の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例82の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例83の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例84の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例85の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
3−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−1,3−チアジナン−4−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに1,3−チアジナン−4−カルボン酸(WuXi AppTec(Wuhan)株式会社、CAS:60175−95−3)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに4−シクロプロピル−チアゾール−2−カルボキサミジン(化合物M)を、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例87の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸とチアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに(3S)−モルホリン−3−カルボン酸と4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−カルボキサミジン(化合物AL)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(2S)−4,4−ジフルオロ−3,3−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸(CAS:1408278−20−5,合成については、Hu, Shanghui; Martinez, Carlos A.; Kline, Billie; Yazbeck, Daniel; Tao, Junhua; Kucera, David J. Organic Process Research & Development, 2006, 10, 650-654 を参照のこと)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(3R)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(3R)−2,2−ジメチルチオモルホリン−3−カルボン酸(WuXi AppTec(Wuhan)株式会社、CAS:774243−35−5)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]チオモルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム6に示すように、5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−カルボン酸の代わりにチオモルホリン−3−カルボン酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D株式会社、CAS:20960−92−3)を使用することによって、実施例14と同様に製造した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、チアゾール−2−カルボニトリルと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例92の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例93の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドと(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例94の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、チアゾール−2−カルボキサミジンと(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−カルボキサミジン(化合物U)と(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例95の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに3,4−ジフルオロ−2−メチル−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例96の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、チアゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル、及び(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例97の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルの代わりに3−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例98の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−プロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルの代わりに3−オキソ−酪酸プロピルエステルを、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルの代わりに3−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例100の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルの代わりに3−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例101の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに5−メチル−オキサゾール−4−カルボキサミジン(化合物AB)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例102の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、チアゾール−2−カルボキサミジンの代わりに5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミジン(化合物AB)を、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドを、そして(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(3S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例103の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
化合物ANは、スキーム5に示す手順Bで、(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(2R,3S)−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸エチルエステル(その合成については、WO2011025889を参照のこと)を使用することによって、実施例2と同様に製造した。
(S)−4−[5−tert−ブトキシカルボニル−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、アセト酢酸メチルの代わりに3−オキソ−酪酸tert−ブチルエステルを、そして(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(3S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例1と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示すのと同じ手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例107)と(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((R)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例108)
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例109)と(R)−6−((R)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例110)
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム6に示す手順Cで、5,5−ジフルオロ−ピペリジン−3−カルボン酸、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸メチルの代わりに5,5−ジフルオロ−ピペリジン−2−カルボン酸(Nanjing Pharmablock 株式会社、CAS:1255663−89−8)、2−クロロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例14と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに2−クロロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例104と同様に製造した。
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−イソプロピル−モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム8に示す手順で、(2R,3S)−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸エチルエステルの代わりに(2R,3S)−2−イソプロピル−モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物AO)を使用することによって、実施例104と同様に製造した。
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル(0.50g,3.4ミリモル)とトリエチルアミン(0.69g,6.8ミリモル)の混合物に塩化4−メチル−ベンゼンスルホニル(0.71g,3.7ミリモル)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌後、この混合物を水で洗浄して有機層を分離させてから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS: 計算値 (MH+) 316, 測定値 (MH+) 316。
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ペンタン酸メチルエステル(0.4g,1.27ミリモル)とジフェニルビニルスルホニウム・トリフラート(0.5g,1.4ミリモル)の混合物にトリエチルアミンを0℃で滴下した。12時間撹拌後、この混合物を水で希釈してから酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4で溶出させる)によって精製して、生成物を白色の固形物として得た。MS: 計算値 (MH+) 342, 測定値 (MH+) 342。
無水メタノール(5mL)中の(2R,3S)−2−イソプロピル−4−(トルエン−4−スルホニル)−モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.20g,0.59ミリモル)とマグネシウム粉末(70mg,2.9ミリモル)の混合物を60℃で3時間撹拌した。固形物を濾過によって除去して、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物としての残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS: 計算値 (MH+) 188, 測定値 (MH+) 188。
(S)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−3−メチルモルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、2−クロロ−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例78での手順と同様に製造した。
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例122の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例123の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4S)−4−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに3−ブロモ−4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例124の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4S)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例125の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4S)−4−(4−クロロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例126の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例127の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−ブロモ−3,4−ジフルオロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム5に示す手順Bで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(化合物AR)を使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例128の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(3S)−4−[[(4R)−5−エトキシカルボニル−4−(2−ヨードフェニル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに2−ヨード−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−モルホリン−3−カルボン酸を使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例129の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
(2S)−1−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸
表題化合物は、スキーム4に示す手順Aで、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例2と同様に製造した。実施例130の立体化学は、その1H NMRデータとHPLC保持時間を実施例2と比較することによって決定した。
細胞と培養条件:
HepG2.2.15とHepDE19は、HBVゲノムを含有する、安定的にトランスフェクトされた細胞系である。いずれの細胞系も、肝芽腫細胞系HepG2(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ATCC(登録商標)HB−8065TM)より参考文献に記載される公知の手順によって誘導される(それぞれ、MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 と H Guo et al. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484)。いずれの細胞系も、10%胎仔ウシ血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、及び0.5mg/mLのG418を補充した、ダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)−F12培地において維持した。
HepG2.2.15細胞を96ウェルプレートに蒔いて(ウェルに付き100μlの培地中3x104個の細胞)、37℃で一晩インキュベートした。試験化合物をDMSOで連続的に半対数希釈してから、培養基で100倍希釈した。100μLの希釈された化合物を先のプレート中へ加えて、各ウェルにおいてDMSOの0.5%最終濃度へ達せしめた。化合物処理から5日後、培養上清をさらなる分析用に採取した。
ある細胞培養モデルでは、化合物の見かけの抗ウイルス活性が該化合物への曝露後の宿主細胞死の結果であり得る。試験化合物の抗HBV効果が細胞毒性によるのかどうかを判定するために、HepDE19細胞を96ウェルプレート中へ蒔いて(ウェルに付き5x103個の細胞)、EC50決定のために上記に記載した化合物で処理した。処理から5日後、20μLのCCK−8試薬の添加によって、細胞生存度を測定した。37℃で2時間のインキュベーションの後で、450nmと630nmの波長での吸光度(OD450とOD630)をプレートリーダーによって記録した。50%の宿主細胞死をもたらす各化合物の濃度(CC50)を決定した(表6を参照のこと)。
実施例132:マウスSDPKの記載:雄性ICRマウスにおいて単回投与PKを実施して、それらの薬物動態特性を評価した。2群の動物に各化合物のボーラス静脈内(IV)又は経口ガバージュ(PO)のいずれかにより投薬した。経口投与用の動物は、投薬に先立って一晩絶食させて、投薬後4時間で食餌を再開した。IV群では、投薬後2分、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間で、そしてPO群では、投薬後5分間、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間の時点で、二酸化炭素吸入による安楽死後の心臓穿刺により血液試料(ほぼ400μL)を採取した。ヘパリンナトリウム含有試験管の中へ血液試料を入れて、4℃で6分間、8000rpmで遠心分離させて、この試料より血漿を分離させた。
実施例133:代謝安定性試験の記載:ヒトミクロソームを試験化合物とともに100mMリン酸緩衝液(pH7.4)において37℃で10分間プレインキュベートした。NADPH又はNADPH再生系を加えて400μLの最終インキュベーション量を得ることによって、反応を開始させた。NADPH系では、最終インキュベーション物に、100mMリン酸緩衝液(pH7.4)中1μMの試験化合物、0.5mg/mLの肝ミクロソームタンパク質、1mM NADPHが含まれた。NADPH再生系では、最終インキュベーション物に、100mMリン酸緩衝液(pH7.4)中1μMの試験化合物、0.5mg/mLの肝ミクロソームタンパク質、3mMのグルコース6−リン酸、1mM NADP、3mM MgCl2、及び0.05mg/mLのグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼが含まれた。37℃で0、3、6、9、15、及び30分のインキュベーション時間の後で、50μLの試料を取り出して、2μMトルブタミド(内部標準)を含有する、4℃に維持した150μLメタノール溶液へ移して、この反応を止めた。沈殿と遠心分離に続いて、試料中に残存する化合物の量をLC−MS/MSによって決定した。NADPHを含まない対照、又は0及び30分でのNADPH再生系の対照も調製して分析した。
実施例134:LYSAの記載:10mM DMSOストック溶液より同一2検体で試料を調製する。遠心真空エバポレータでのDMSOの蒸発の後で、残渣を0.05Mリン酸緩衝液(pH6.5)に溶かし、1時間撹拌して、2時間振り混ぜる。一晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用してこの溶液を濾過してから、濾液とその1/10希釈液を直接のUV測定によるか又はHPLC−UVによって分析する。加えて、10mMストック溶液より4点検量線を作成して、試験化合物の溶解度定量に使用する。この結果は、μg/mLで示す。蒸発後の溶液の試料測定値を試料量の最大計算値で割った百分率が80%より大きい場合、溶解度は、この値より大きいと報告する。
実施例A
式Iの化合物は、以下の組成の錠剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる:
式Iの化合物は、以下の組成のカプセル剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる:
[1]式(I):
R 1 は、C 1−6 アルキル又はトリフルオロメチル−C x H 2x −(ここでxは、1〜6である)であり;
R 2 とR 3 の一方は、C 1−6 アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R 4 は、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C 1−6 アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aは、
[2]R 1 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
[3]R 1 がC 1−6 アルキル又はトリフルオロメチル−C x H 2x −(ここでxは、1〜6である)であり;
R 2 とR 3 の一方が、C 1−6 アルキル、シアノ、又はハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり(ここで前記C 1−6 アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい);
Aが、
[4]R 1 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
Aが、
[5]R 1 が、C 1−6 アルキル又はトリフルオロメチル−C x H 2x −(ここでxは、1〜6である)であり;
R 2 とR 3 の一方が、ハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が
Aが、
[6]R 1 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が
Aが、
[7]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方が、ハロゲンによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[8]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって1回又は2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[9]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が
A 1 は、水素又はフルオロであり;
A 2 は、水素又はフルオロであり;
A 3 は、フルオロ、クロロ、又はブロモである;但し、A 1 とA 2 の少なくとも一方は、水素である]であって、他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[10]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方が
R 4 が
Aが
[11]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方が、ハロゲンによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[12]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ又はクロロによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[13]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方がハロゲンによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[14]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が
Aが
[15]式(Ib):
R 1 は、C 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方は、シアノ又はハロゲンによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方は、水素又は重水素であり;
R 4 は、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R 5 は、水素であり;
R 6 は、水素であり;
Aは、
[16]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R 5 が水素であり;
R 6 が水素であり;
Aが、
[17]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方が、シアノ又はハロゲンによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり;
R 5 が水素であり;
R 6 が水素であり;
Aが、
[18]R 1 がメチル又はエチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって2回又は3回置換されるフェニルであり;そして他方が水素又は重水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり;
R 5 が水素であり;
R 6 が水素であり;
Aが、
[19]R 1 がC 1−6 アルキルであり;
R 2 とR 3 の一方が、ハロゲンによって2回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が、未置換であるか又はC 1−6 アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R 5 が水素であり;
R 6 が水素であり;
Aが
[20]R 1 がメチルであり;
R 2 とR 3 の一方が、フルオロ又はクロロによって2回置換されるフェニルであり;そして他方が水素であり;
R 4 が、メチル、フルオロ、又はクロロによって1回又は2回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり;
R 5 が水素であり;
R 6 が水素であり;
Aが
[21]6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[4−2H]−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−(2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−2−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((R)−5−カルボキシ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−[3,3−2H2]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−シアノ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(4−シアノ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−5−エトキシカルボニル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(2S)−1−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−メチルスルファニル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((R)−5−カルボキシ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
3−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−1,3−チアジナン(thiazinane)−4−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(3R)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]チオモルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5−メトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−プロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−イソプロポキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−[5−tert−ブトキシカルボニル−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−4−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−((R)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((R)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(R)−6−((S)−2−カルボキシ−5,5−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル;
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(S)−6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−6−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−エトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−ブロモ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸;
(2R,3S)−4−[(R)−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルメチル]−2−イソプロピル−モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−3−メチルモルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4S)−4−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4S)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4S)−4−(4−クロロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(S)−4−(((R)−6−(2−ブロモフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−4−(2−ブロモ−3,4−ジフルオロフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
(3S)−4−[[(4R)−5−エトキシカルボニル−4−(2−ヨードフェニル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;及び
(2S)−1−[[(4S)−4−(4−ブロモフェニル)−5−エトキシカルボニル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸より選択される、[1]〜[20]のいずれかに記載の化合物。
[22][1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の製造のための方法であって、
(a)式(XZ):
(b)式(YZ):
[23]治療的に有効な物質として使用のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[24][1]〜[21]のいずれかに記載の化合物と治療的に無効な担体を含んでなる医薬組成物。
[25][1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防への使用。
[26][1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
[27]B型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[28]B型肝炎ウイルスの阻害剤としての、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[29][18]の方法に従って製造される場合の、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[30][1]〜[21]のいずれかに定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、B型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための方法。
[31]本明細書の上記に記載されるような本発明。
Claims (5)
-
- 請求項1に記載の化合物と治療的に無効な担体を含んでなる医薬組成物。
- B型肝炎ウイルスを阻害するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための、請求項2に記載の医薬組成物。
- インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、及びテノフォビル・ジソプロキシルからなるグループより選択される薬剤と一緒の投与における使用のための、請求項4に記載の医薬組成物。
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