JP5768056B2 - 経皮的超音波腎神経除去による高血圧症を治療するための方法及び装置 - Google Patents

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本願は、米国仮特許出願第６１／２５６４２９号（２００９年１０月３０日出願）及び第６１／２９２６１８号（２０１０年１月６日出願）の出願日の恩恵を主張するものであり、その開示の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

高血圧症の有効な治療法は、多くの理由で重要である。例えば、高血圧症の有効な治療は、２〜３例を挙げると、腎疾患、不整脈、及び鬱血性心不全などのような高血圧症によって発症される若しくは増悪される病状の予防又は制限において有効な臨床的利点を有する。一方、薬剤療法が高血圧症を治療するために用いられ得るが、常に効果的というわけではない。薬剤療法に抵抗性があり、又は薬剤療法からの副作用を経験する人々もいる。

高血圧症は、腎動脈を囲む腎神経の伝導の不活性化によって治療され得る。交感腎神経活性は、高血圧症の開始及び持続において重要な役割を果たす。脳が腎神経活性の増加を認知し、低血液量又は血圧の降下を信号で伝える場合、心臓、肝臓、及び腎臓への交感神経活性を増加させることによって脳が補正を行い、これが心拍出量の上昇、インシュリン耐性、及び最も重要なことは、腎臓によるレニン生成の増加をもたらす。レニンは、血管の狭窄を生じるアンギオテンシンの生成を刺激して、結果的に血圧を上昇させ、またアルドステロンの分泌を刺激する。アルドステロンは、腎臓による血液中へのナトリウム及び水の再吸収を増加させ、血液量を増加させて、これによって更に血圧を上昇させる。

外科的に腎神経を切断することが、血圧の低下及び水分保持の通常レベルへの低下をもたらし、これによって患者の心臓、肝臓、及び腎臓をその機能を治癒するよう回復させることができることが長年にわたって確立されてきた。腎神経の破損が重大な有害作用を有さないこともまた示されてきた。しかしながら、外科的な腎神経の切断には、望ましくない副作用の危険を伴う大手術が必要とされる。大手術をしなくても同じ結果を生み出すことが望ましい。

他の損傷を生じることなくこのタスクを達成することに関連する困難さを説明するために、腎動脈及び腎神経の解剖学的構造がここに記載されている。図１に示されたものが、腎臓６に接続された腎動脈１０を囲む腎神経８の図である。交感腎神経８は、腎臓６から脳に至る求心知覚腎神経及び脳から腎臓６に至る遠心交感腎神経の両方を含む。更に、図２は、腎動脈の断面を示している。腎動脈壁は、内皮細胞の内側単一層を含む内膜３、動脈壁の中心にある中膜５、及び外側層である外膜４の層を含む。腎動脈１０の表面上に及び腎動脈１０に隣接して、外膜４内に存在する腎神経８もまた示されている。これら２つの図から分かるように、腎神経８は腎動脈１０を囲んでいる。異なる個々人では、腎動脈周辺の異なる位置に腎神経を有する。従って、腎神経は、腎動脈の中心軸Ａからの異なる半径方向距離Ｒにて存在し、また腎動脈の外周Ｃ付近の異なる位置に存在し得る。解剖学的標識点を参照することによって腎神経の位置を決めることは実用的ではない。更に、一般的な生体内画像撮影技術を用いて各人の腎神経を位置決めすることは困難であり又は不可能である。

腎神経８を位置決めしかつ標的にすることができないことは、腎動脈１０を損傷させることなく又は他の副作用を生じることなく交感腎神経活性を切断することを困難にしている。例えば、腎神経へエネルギーを適用する試みは、狭窄症、内膜過形成、及び壊死などのような影響を生じ得る。他の副作用としては、血栓症、血小板凝固、フィブリン血栓及び血管収縮などが挙げられる。更には、腎神経８を位置決めしかつ標的にすることができないことは、許容される治療の処置を達成するために、交感腎神経活性が十分に断絶されたことを確実にすることを困難にしている。

特許文献１は、腎動脈内に挿入されるカテーテルに接続された高周波（「ＲＦ」）エミッターの使用を提案している。ＲＦエミッターは内膜に対して配置されて、エミッターのすぐ近くにある腎神経の活性を低減させる温度に腎神経を加熱するように、ＲＦエネルギーが放射される。腎動脈を取り囲むすべての腎神経を処置するために、ＲＦエミッター源は、それぞれの腎動脈の内側周辺に複数回にわたって配置されなくてはならない。エミッターがいくつかの腎神経を見逃して、治療が不完全になることもある。更に、腎神経を加熱することを可能にするために、ＲＦエネルギー源は内膜に接触しなければならず、これが単一層の内皮及び内膜層への損傷又は壊死を引き起こすことがあり、そして内膜過形成、腎動脈狭窄症、及び腎動脈解離を引き起こす可能性がある。

特許文献１は、腎神経を非活性化するために、高強度集束超音波の使用も提案している。記載された高強度集束された超音波エネルギー源は、腎動脈の軸の周囲３６０°パターンで超音波エネルギーを放射し、内膜３に接触させる必要がない。しかし、高強度集束超音波は、動脈を囲む薄い焦点リング内に集中したエネルギーを加える。現在の技術では、腎神経を視覚化及び標的化することは困難又は不可能であるため、そして腎神経が腎動脈の中心軸から異なる半径方向の距離にて存在する可能性があるため、この薄いリングを腎神経に合わせることは困難であり又は不可能である。後者の問題は、形状又は厚さで大きな変動を備えた腎動脈を有するような患者では深刻である。更には、薄い焦点リングは、神経及び動脈の長手方向に沿ったそれぞれの腎神経の小断片のみを包含する。神経は再生する傾向があるために、小さい処置区画は、より短期間で神経が再接続することを許す。

長年にわたって、超音波は細胞修復を促進し、骨細胞の成長を刺激し、特定の組織への薬剤の供給を増強し、及び体内の組織を撮像するために用いられてきた。更には、高強度集束超音波は、体内の組織及び腫瘍の加熱及び切除のために用いられてきた。放射された超音波エネルギーは特定の位置に集束されて、超音波エネルギーが通り抜けなければならない周囲組織及び介在構造体に影響を及ぼすことなく正確かつ綿密な組織壊死を与えるので、組織の切除は、高密度焦点式超音波によりほぼ独占的に実行されてきた。

特許文献２には、組織を切除するために、高密度焦点式超音波ではなく高度に視準を合わせた超音波エネルギーを利用して、心臓への電気信号の伝達を阻止するために、肺静脈内に傷跡の輪を生成する技術が記述されている。

特許文献３では、その開示は参照により本明細書に組み込まれるが、僧帽弁逆流の治療に非集束超音波を利用する。特許文献３では、僧帽弁輪に付随するコラーゲンを加熱及び縮小するために非集束超音波エネルギーを利用する。この装置は、正確な位置に超音波振動子を配置して僧帽弁輪を標的にするために、膨張式バルーンを利用する。この装置では、バルーンの一部は加熱された組織に接触する。

米国特許第７，６１７，００５号明細書 米国特許第６，１１７，１０１号明細書 米国特許公開第２０１００１７９４２４号（出願番号第１２／６８４０６７号）明細書

本発明の一つの態様は、ヒト又はヒト以外の哺乳類対象において腎神経伝達を不活性化するための装置を提供する。本発明のこの態様による装置は、哺乳類対象の腎動脈への挿入に適した超音波振動子を含むことが好ましい。超音波振動子は、非集束超音波エネルギーを伝達するように構成されることが好ましい。本発明のこの態様に従う装置は、振動子に電気的に接続されたアクチュエータをさらに含むことが好ましい。アクチュエータは、腎動脈を包含する少なくとも約０．５ｃｍ³の衝撃容積内に、衝撃容積全体の腎神経伝達を不活性化するのに十分な治療レベルである非集束超音波エネルギーを伝達するように超音波振動子を制御できることが最も好ましい。さらに後述するように、このような治療レベルは、組織切除に要求される以下のレベルである。

装置は、遠位端部及び近位端部を有するカテーテルをさらに含むことができ、振動子は、遠位端部に隣接してカテーテルに取り付けられ、カテーテル及び振動子は、超音波振動子が腎動脈内に配置された際に、腎動脈を通って血流が十分に流れることができるように構成及び配置される。カテーテルは、振動子を腎動脈壁に接触せずに保持するように構成及び配置され得る。カテーテルは、遠位端部に隣接して取り付けられたバルーン、ワイヤバスケットなどの膨張要素を有し得る。例えば、振動子は、振動子の軸の周囲３６０度の円筒型で超音波エネルギーを伝達するように構成されることができ、カテーテルは、腎動脈の軸と略平行に振動子の軸を保持するように構成及び配置されることができる。

本発明の他の態様は、哺乳類対象において腎神経伝達を不活性化するための方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、対象の腎動脈内に超音波振動子を挿入し、振動子を作動させることにより、腎動脈を包含する少なくとも約０．５ｃｍ³の衝撃容積内に、治療効果のある非集束超音波エネルギーを伝達するステップを含むことが好ましい。超音波エネルギーは、衝撃容積内の全ての腎神経伝達を不活性化するのに十分な治療効果のある非集束超音波エネルギーであることが好ましい。例えば、振動子を作動させるステップでは、衝撃容積内の腎神経を含む固形組織を４２℃超に加熱しながら、腎動脈壁の温度を６５℃未満に維持し得る。

衝撃容積が比較的大きく、そして好ましくは衝撃容積全体の組織が神経伝達を不活性化するのに十分な温度に達するので、本発明のこの態様に従う好ましい方法は、腎神経の実際の位置を測定することや、腎神経に標的を合わせたり焦点を当てたりすることなしに、首尾よく実行されることができる。この治療は、組織の温度を測定せずに実行されることができる。さらに、好ましくはこの治療は、腎動脈の狭窄症、内膜過形成、又は医師の介入が必要な他の損傷を引き起こさずに実行されることができる。好ましい方法及び装置では、不活性化部分に沿って伝達を回復する神経回復の可能性を低減するために、腎神経の比較的長い部分を不活性化することができる。

本発明の更なる態様は、前述の方法及び装置に用いられ得るプローブ、並びに前述の方法ステップを実行するための手段を組み込んだ装置を提供する。

典型的な腎動脈及び関連する構造体の解剖図である。 腎動脈及び神経の一部を示す断面図である。 本発明の一つの実施形態に従う装置の構成要素を示す図である。 図３に示す装置の一部を示す部分斜視図である。 腎動脈に関係して作動する、図３及び図４の装置の一部を示す図である。 図３及び図４の装置に用いられる構成要素の一部を示す機能ブロック図である。 本発明の一つの実施形態に従う方法に含まれるステップを説明するフローチャートである。 図７の方法に従う手術中における図３及び図４の装置の一部を示す図である。

本発明の一つの実施形態に従う装置（図３）は、シース１２を含む。シース１２は、近位端部１４、遠位端部１６及び近位遠位軸１５を有する概して伸長管の形状にできる。身体に挿入する伸長要素に関連して本開示に用いられる用語「遠位」は、身体に最初に挿入される端部、すなわち身体内で前進中の要素の先端を意味し、一方、用語「近位」は、それとは反対端を意味する。シース１２は可動シースでもよい。そのために、シースは、その近位端部と遠位端部との間を延伸しかつ配置されたステアリング制御１７と接続する１つ以上のプルワイヤ（不図示）などの周知の要素を含むことができ、操作者がステアリング制御を作動することで、軸１５を横切る方向にシースの遠位端部１６を曲げることができる。

装置は、近位端部２０、遠位端部２２及び近位遠位軸を有するカテーテル１８をさらに含み、図３に示す状況では、近位遠位軸は、シースの近位遠位軸１５と同じ位置にある。カテーテルの近位端部２０は、トルクを伝達できるように比較的堅いことが好ましい。それ故、カテーテル１８の近位端部２０を回転させることにより、カテーテル１８の遠位端部２２は、カテーテル１８の近位遠位軸の周りを回転する。

カテーテル１８の遠位端部２２は、それがシース１２の外側に出た時に、図３の破線２２’に示すかぎ状になるように形成される。この状態では、遠位端部２２’の回転運動により、近位遠位軸の周りを湾曲部が回転する。そのため、カテーテル１８の近位端部を回転させることにより、カテーテル１８の遠位端部２２’は、任意の半径方向に配置され得る。

カテーテル１８は、遠位端部２２に取り付けられたバルーン２４を有する。バルーン２４は、膨張状態（図４）において非円形の輪郭を有し、部分８２は直径において腎動脈よりも小さく、別の部分８０は形状において非円形である。非円形な部分の最大直径Ｄ_MAJは、腎動脈の内径と等しいか、又はそれよりもわずかに小さく、最小直径Ｄ_MINは、最大直径よりも小さい。

超音波振動子３０（図３及び図５）が、バルーン２４内においてカテーテル１８の遠位端部２２に隣接して取り付けられる。振動子３０は、セラミック圧電材料から形成されることが好ましく、チューブ状であり、振動子３０の近位遠位軸３３の周りを回転する柱面状の外側放射面３１を有する。軸３１に沿った振動子３０の軸の長さは、通常、約２〜１０ｍｍであり、６ｍｍであることが好ましい。振動子３０の外径は、その直径が約１．５〜３ｍｍであり、２ｍｍであることが好ましい。振動子の物理的構造及びそのカテーテルへの取り付け方法は、例えば、米国特許第７，５４０，８４６号及び第６，７６３，７２２号に記述されており、その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。振動子３０は、その内面及び外面に導電被覆（不図示）を更に有する。それ故、振動子は、金属支持管８４（図５）に物理的に取り付けられ、そして金属支持管８４は、カテーテルに取り付けられることができる。被覆は、アース端子及び信号線３２に電気的に接続される。線３２は、振動子３０から管腔３４を通り抜けて延伸する。管腔３４は、カテーテル１８の近位端部と遠位端部との間を延伸し、線３２は、振動子３０から管腔３４を通り抜けて、カテーテル１８の近位端部１４まで延伸する。

振動子３０は、その内部で生成される超音波エネルギーが主に外側放射面から放射されるようにできている。そのため、振動子は、その内側に向かう超音波エネルギーを反射するようにされた特徴を含むことができ、反射したエネルギーは、外面における超音波振動を強める。例えば、振動子３０の内面が、隙間（不図示）によって、金属で形成された支持管の外面と離されて、支持管８４及び振動子３０は配置される。振動子の内面と支持管の外面との間の隙間の距離は、振動子３０の効率的な作動を促進するように、振動子が放射する超音波エネルギーの波長の半分であってもよい。この実施形態では、振動子３０が生成する超音波エネルギーは、水分が存在する隙間において反射して、振動子３０からの超音波エネルギーの伝播を増強し、超音波エネルギーが、振動子３０の外面から外側に確実に向けられる。

振動子３０はまた、外面３１に作用する超音波を、線３２を通る電気信号に変換するようにも設計される。別の言い方をすれば、振動子３０は、超音波エミッター又は超音波受信部のいずれの機能も果たすことができる。

振動子３０は、例えば、約１ＭＨｚ〜数十ＭＨｚ、通常は約９ＭＨｚの周波数で作動するように設計される。振動子３０の実際の周波数は、通常、製作公差に応じて多少異なり得る。振動子の最適な作動周波数は、カテーテルに取り付けられたデジタルメモリ、バーコードなどの機械可読な又は人間が解読可能な要素（不図示）によりエンコードされ得る。あるいは、可読要素は、製造番号又は個々のカテーテルを識別する他の情報をエンコードすることにより、最適な作動周波数が、インターネットなどの通信リンクを通じてアクセス可能な中央データベースから検索され得る。

本明細書においてアクチュエータとも呼ばれる超音波システム２０は、プラグコネクタ８８（図３）を通じてカテーテル１８及び振動子３０に取り外し可能に接続される。図６に示すように、超音波システム２０は、ユーザインターフェース４０、プログラマブルマイクロプロセッサ（不図示）などのプログラマブル制御装置を内蔵する制御盤４２、超音波励振源４４、及び循環装置４８を含むことができる。ユーザインターフェース４０は、励振源４４と相互作用する制御盤４２と相互作用することにより、振動子の最適な作動周波数を、電気信号線３２を通じて振動子３０に送信する。制御盤４２及び超音波源４４は、電気信号の振幅及びタイミングを制御し、振動子３０が生成する超音波信号の出力レベル及び持続期間を制御するように設計される。励振源４４はさらに、振動子３０によって生成されて線３２に生じる電気信号を検出し、このような信号を制御盤４２に伝達するように設計される。

循環装置４８は、カテーテル１８内の管腔（不図示）に接続され、そして管腔はバルーン２４に接続される。循環装置は、液体、好ましくは水性液体を、カテーテル１８を通じてバルーン２４内の振動子３０に循環するために配置される。循環装置４８は、循環冷却剤３５、ポンプ３７、冷凍コイル（不図示）などを保持するタンクなどの要素を含むことができ、好ましくは体温未満に制御した温度の液体を、バルーン２４の内部空間に供給する。制御盤４２は、循環装置４８と相互作用し、バルーン２４に出入りする液体の流れを制御する。例えば、制御盤４２は、ポンプ３７の作動速度を制御するために、ポンプに用いられる駆動モータに結合するモータ制御装置を含むことができる。このようなモータ制御装置は、例えば、ポンプ３７が蠕動ポンプなどの容積型ポンプである場合に用いられ得る。代替的に又は追加的に、制御回路は、流量に関して回路抵抗を変えるために、流体回路に接続された制御可能弁などの構造（不図示）を含んでもよい。超音波システム２０は、２つの圧力センサ３８をさらに含み、カテーテル１８内の液体の流れを監視し得る。一方の圧力センサが、カテーテル１８の遠位に流れる液体を監視して閉塞があるか否かを判定し、他方が、カテーテル１８における液漏を監視する。バルーンが膨張状態にある間は、圧力センサ３８は、バルーン内を所望の圧力、好ましくは約３ポンド／平方インチ（２０ＫＰａ）に維持する。

超音波システム２０は、カテーテル１８における機械可読の要素を読み取り、このような要素からの情報を制御盤４６に伝える読取装置４６を内蔵する。前述のように、カテーテルにおける機械可読の要素は、個々のカテーテル１８における振動子３０の作動周波数などの情報を含むことができ、制御盤４２はこの情報を用いて、振動子を励起するための適切な周波数を設定できる。あるいは、制御盤は、励振源４４を作動させて振動子に低出力レベルのエネルギーを供給し、同時に、例えば８．５Ｍｈｚ〜９．５Ｍｈｚの既定範囲の周波数を超えた励起周波数を走査し、このような励起に対する振動子の反応を監視することによって振動子の作動周波数を測定するように構成されることができる。

超音波システム２０は、米国仮特許出願第６１／２５６００２号（２００９年１０月２９日出願）である発明の名称「ＭＥＴＨＯＤ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＭＩＴＲＡＬ ＶＡＬＶＥ ＲＥＧＵＲＧＩＴＡＴＩＯＮ （ＰＭＶＲ）」に開示されているものに類似するものでもよく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の実施形態に従う方法を、図７のフローチャートに示す。患者などのヒト又はヒト以外の哺乳類対象を前処理し（ステップ５０）、次に、大腿動脈上の位置などの動脈のアクセス部位を前処理し（ステップ５２）、カテーテル１８と超音波システム２０とを接続し（ステップ５４）、大動脈内のアクセス部位を通じてシース１２の遠位端部を挿入することにより、腎動脈内に超音波振動子３０を挿入する（ステップ５６）。シースの遠位端部が大動脈内に位置している間、図８に概略を示すように、カテーテルの遠位端部がシースから突き出るまで、カテーテル１８はシース内を前進する。カテーテル１８の遠位端部２２があらかじめかぎ状に形成されるため、先端が腎動脈１０の分岐を向くように大動脈の内部で回転し、その後、前方及び後方にわずかに押し引きされると、カテーテル１８の遠位端部２２は、腎動脈１０内に滑り込むことができる。この作用は、腎動脈／大動脈分岐が標準的な角度で位置するときにより容易になる。カテーテル１８の遠位端部２２はかぎ状であるため、大動脈内で引き戻されると、腎動脈１０の側枝を捕える傾向がある。カテーテルにおけるバルーン２４は、カテーテルの遠位端部が腎動脈内の所望の位置に配置されるまで収縮状態を維持することが好ましい。カテーテル１８及び振動子３０の挿入中（ステップ５６）、医師は、腎臓６又は存在するであろう腎動脈１０のあらゆる分岐の前であっても、腎動脈１０内での振動子３０の配置を確認できる。このような確認は、蛍光透視法などのＸ線技術を利用して実現され得る。

カテーテルの遠位端部が腎動脈内に配置されると、ポンプ３７はバルーン２４を、図４及び図５に示すような膨張状態にする。この状態では、バルーンの非円形部８０が動脈壁に係合するため、振動子３０は腎動脈内の中心に位置し、振動子の軸３３（図５）は腎動脈の軸Ａとほぼ同軸上に配置される。ただし、バルーンは腎動脈内の血流を妨げない。この状況では、循環装置４８は、バルーン２４に出入りする冷却された水性液体の流れを維持することにより、振動子３０を冷却する。冷却されたバルーンはさらに、腎動脈の内面を冷却する傾向がある。腎動脈を流れる継続的な血流が、腎動脈の内面をさらに冷却する。バルーン内を流れる液体はＸ線造影剤を含んでもよく、これはバルーンの可視化及び適切な配置の確認に役立つ。

次のステップ５８では、超音波システム２０は、振動子３０を利用して腎動脈１０のサイズを測定する。制御盤４２及び超音波源４４は振動子３０を作動させて、低出力の超音波パルスを利用して腎動脈１０を「ピング」（調査）する。この超音波パルスは、エコーとして動脈壁で振動子３０に反射される。振動子３０は、エコーを線３２を通る信号に変換する。超音波システム２０は、次に、エコー信号を解析して動脈１０のサイズを決定する。例えば、超音波システム２０は、「ピング」（調査用の超音波パルス）を生成するための振動子の作動と、エコー信号の返送との間の時間遅延を測定できる。ステップ６０では、超音波システム２０は、測定した動脈サイズを用いて、後のステップで治療用の超音波エネルギーを加える間に振動子３０が供給する音響出力を設定する。例えば、制御盤４２は、特定のエコー遅延（したがって動脈直径）と特定の出力レベルとの相関関係を示すルックアップテーブルを利用し得る。通常、動脈直径がより大きいと、当然ながら用いる出力もより大きくなる。腎動脈１０の形状の変化又は振動子３０の中心位置の変化は、エコー信号における時間遅延の幅をもたらすことがある。超音波システム２０は、その幅の平均を取得して腎動脈１０の平均サイズを決定し、その平均サイズに基づいて出力レベルを調節できる。

医師は次に、ユーザインターフェース４０を通して治療を開始する（ステップ６０）。この治療（ステップ６４）では、超音波システム又はアクチュエータ２０、特に制御盤４２及び超音波源４４が、振動子３０を作動させて、治療効果のある超音波を衝撃容積１１（図５）に伝達する。振動子３０が伝達する超音波エネルギーは、概ね半径方向外向きに振動子３０から離れて伝播し、完全な円、又は振動子３０の近位遠位軸３３及び腎動脈の軸Ａの周りの３６０度の孤を包含する。

超音波振動子３０の選択された作動周波数、非集束特性、配置、サイズ、及び形状に応じて、腎動脈１０及び腎神経の全体を、振動子３０の「近傍」領域内に配置することができる。外向きに広がるこの領域内では、振動子３０が生成する非集束超音波の全方向（３６０度）への円筒形ビームは視準を維持する傾向があり、その軸の長さは、振動子３０の軸の長さにほぼ等しい。円筒振動子における近傍領域の半径範囲は、式Ｌ²／λにより定義される。この式において、Ｌは振動子３０の軸の長さであり、λは超音波の波長である。Ｌ²／λよりも大きい振動子３０の表面からの距離では、ビームは、かなりの程度まで軸方向に広がり始める。ただし、Ｌ²／λよりも短い距離では、ビームは、実質的には軸方向に広がらない。それ故、近傍領域内において、Ｌ²／λよりも短い距離では、非集束ビームが半径方向に広がるにつれて、超音波エネルギーの強度は、振動子３０の表面からの距離に比例して直線的に減少する。本開示での使用において、用語「非集束」は、振動子３０から離れるビームの伝播方向において強度が増大しないビームを意味する。

衝撃容積１１は略円筒状であり、腎動脈と同軸である。衝撃容積１１は、振動子の表面から衝撃半径３９まで広がるが、衝撃半径３９では、超音波エネルギーの強度は小さ過ぎて、腎神経８を不活性化するほどの温度範囲に組織を加熱しない。衝撃半径３９は、振動子３０が伝達する超音波エネルギー量に応じて決まる。衝撃容積１１の容積Ｖは、以下の方程式で求められる。
Ｖ＝πｒ₂ ²ｈ−πｒ₁ ²ｈ
ここで、ｒ₁は振動子３０の半径であり、ｒ₂は衝撃領域１１の半径であり、ｈは振動子３０の長さである。

前述のように、振動子３０の長さは２ｍｍ〜１０ｍｍの範囲で異なり得るが、腎神経の不活性帯を広くするために６ｍｍが好ましい。振動子３０の直径は、１．５ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲で異なり得るが、２．０ｍｍが好ましい。エネルギー量は、その治療効果に加え、腎動脈１０を越えた構造に損害を与える超音波エネルギーを伝達することなく、その全ての平均半径が３〜４ｍｍである腎動脈１０及び隣接する腎神経を包含するために、衝撃容積１１の半径３９を好ましくは５ｍｍ〜７ｍｍの範囲にできるようにも選択される。これにより、衝撃容積１１は少なくとも０．５ｃｍ³となり、腎神経の不活性部分の長さは、振動子３２の長さとほぼ一致する。

出力レベルは、衝撃容積全体の固形組織が、数秒間以上、約４２℃以上に加熱されるが、腎動脈の内膜層を含む固形組織の全てが６５℃未満に維持されるように選択されることが好ましい。それ故、衝撃域全体にわたって、固形組織（腎神経の全てを含む）は、神経伝達を不活性化するのに十分であるが、急速な組織壊死を引き起こさない温度に維持される。

神経損傷は、組織壊死よりも非常に低い温度で、かつ非常に急速に発生することを研究は示している。Ｂｕｎｃｈ， Ｊａｒｅｄ． Ｔ．他による、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｐｈｒｅｎｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ Ｄｕｒｉｎｇ Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｂｌａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖｅｉｎ Ｏｒｉｆｉｃｅ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，第１６巻、第１２版、１３１８〜１３２５ページ（２００５年１２月８日）を参照されたい。その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。組織壊死は、通常、６５℃以上の温度に約１０秒間以上さらされた場合に引き起こされ、一方、腎神経８の不活性化は、通常、それらが４２℃以上の温度に数秒間以上さらされた場合に引き起こされる。このため、超音波エネルギー量は、衝撃容積１１をそれらの間の温度に数秒間以上維持する量が選択される。超音波エネルギー量はまた、衝撃容積内のコラーゲンの相当量を減少しない程度に少量であることが好ましい。振動子の作動にはそれ故、狭窄症、内膜過形成、内膜壊死、又は医師の介入が必要な他の負傷などの損傷を腎動脈１０にもたらすことなく、腎神経８を不活性化する治療用量が供給される。腎動脈１０壁の内側を流れる継続的な血流は、腎動脈の層３（図２）を確実に冷却する。これにより、伝達される治療用量で伝達された超音波エネルギーは放散され、内膜層３でなく、主に腎動脈１０の外層で熱に変換される。さらに、振動子３０を備えたバルーン２４を流れる冷却液体の循環が、振動子３０から、内膜層３及び振動子を通り過ぎて流れる血液に移動する熱を減少する効果もある。したがって、伝達される治療用の非集束超音波エネルギーは、内膜層を損傷せず、さらには血栓形成を招かない、より安全な治療を提供する。

治療用量の超音波エネルギーを生成するための振動子３０の音響出力は、通常は約１０〜約１００ワットであり、より通常では、約２０〜約３０ワットである。適用される出力の持続期間は、通常、約２秒〜約１分以上であり、より通常では、約１０秒〜約２０秒である。所望の温度レベルを達成するための、特定のシステムに用いられる最適なエネルギー量は、数学モデル化又は動物試験により決定され得る。

非集束超音波エネルギーのための衝撃容積１１は、外膜及び近接する周囲組織を含む腎動脈１０全体を包含し、したがって、腎動脈周囲の腎神経のすべてを包含する。そのため、振動子３０の腎動脈１０内での配置は、対象の腎動脈１０周囲の全ての腎神経８の伝達を不活性化するような無差別な配置となる。本開示で用いられる「無差別な」及び「無差別に」は、任意の特定の腎神経に標的を合わせたり、それを位置決めしたり、それに焦点を当てたりしないことを意味する。

任意で、医師は次に、腎動脈に沿ってカテーテル１８及び振動子３０を再配置し（ステップ６６）、治療を再開し６８、治療効果のある非集束超音波エネルギーを再伝達し得る（ステップ７０）。これにより、腎動脈の長さ方向に沿った更なる位置で腎神経が不活性化され、安全かつより信頼できる治療を提供できる。再配置及び再送信ステップは、任意で複数回実行されてもよい。医師は次に、振動子３０を含むカテーテル１８を他の腎動脈１０に動かし、その動脈１０の完全な治療を再度実行する（ステップ７２）。治療の終了後、カテーテル１８は対象の体から取り出される（ステップ７４）。

前述した特徴の多くの変更及び組み合わせが使用され得る。例えば、超音波システム２０は振動子３０を制御して、治療用の超音波エネルギーの印加の間に、超音波エネルギーをパルス関数を利用して伝達できる。パルス関数は、デューティサイクルの例えば５０％で、超音波振動子３０に超音波エネルギーを放射させる。超音波エネルギーのパルス変調は、長い治療時間でも、組織の温度を抑制するのに役立つ。

さらなる変更では、腎動脈サイズの測定ステップ、及びエネルギー量の調節ステップ（ステップ５８及び７２）は省略されてもよい。この例では、振動子は単に、平均的な対象の腎動脈に十分であるプリセット出力レベルにおいて作動する。さらなる変更では、腎動脈直径は、振動子３０を作動させる以外の技術、例えば、腎動脈に導入される造影剤を利用したＸ線画像、磁気共鳴映像法、又は別個の超音波測定カテーテルを利用して測定されてもよい。この例では、個々の測定データが、エネルギー量の設定に用いられてもよい。

前述の特定の実施形態では、振動子３０は、膨張バルーン２４の非円形要素８０により腎動脈内の中心に配置されるが、中心に配置する他の方法を用いてもよい。例えば、振動子を取り囲む膨張バルーンは、腎動脈１０より直径がわずかに小さい円形断面のバルーンにすることができる。このようなバルーンは、腎動脈１０で血流を流し続けながら、振動子３０を腎動脈１０の略中心に維持できる。この実施形態では、バルーン２４周囲の血流がバルーンを多少前後に動かすため、バルーン２４は、腎動脈１０に取り付けられた場合よりも動的である。この動的性質により、腎動脈１０の全ての部分に血液が伝わり続けるため、内膜層３を冷却し、その損傷を最小化できる。他の実施形態では、カテーテルの遠位端部は、バルーン以外の膨張構造、例えば、軸方向に構造を圧縮することにより、半径方向の膨張状態を選択的にもたらし得るワイヤバスケット又はワイヤメッシュ構造などを含んでもよい。ワイヤバスケットは、超音波に対して無反射であっても、又は振動子３０から軸方向にオフセットする位置でカテーテルに取り付けられてもよい。

さらなる変更では、バルーン２４は多孔質膜から形成されるか、又は穴を含む構造でもよく、それにより、バルーン２４内を循環する冷却液体が、バルーン２４内から腎動脈１０内の血流内に流出し、又は排出され得る。血流に入る、バルーン２４から流出した又は排出された冷却液体は、血流が接触する腎動脈１０の内面をさらに冷却し得る。

通常、カテーテル１８は、簡単に処分できる使い捨て可能な器具である。カテーテル１８又は超音波システム２０は、一度使用された後のカテーテル１８の再利用を妨げる安全装置を含んでもよい。このような安全装置それ自体は、当業界で周知のものである。

更なる別の変更では、医師がカテーテルの遠位端部２２を直接操縦可能な操縦機構を、カテーテル１８それ自体が備えてもよい。シースは無くてもよい。

別の変更として、超音波振動子３０を含むカテーテル１８の遠位端部におけるエネルギーエミッターユニットは、腎静脈に配置されてもよく、超音波振動子３０は、超音波エネルギーを腎静脈内の振動子３０から腎動脈１０への望ましい方向に選択的に導くために、限定された半径方向の範囲のみで、振動子３０から超音波エネルギーを選択的に方向付けるための反射又は遮断構造を含んでもよい。静脈に進入する方法が利用される場合には、振動子３０の側焼成配置として周知のように、超音波エネルギーをある部分に導くか、振動子３０の外面から離れる方向にビームを伝搬してもよい。例えば、超音波振動子３０は、米国仮特許出願第６１／２５６００２号（２００９年１０月２９日出願）である発明の名称「ＭＥＴＨＯＤ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＭＩＴＲＡＬ ＶＡＬＶＥ ＲＥＧＵＲＧＩＴＡＴＩＯＮ （ＰＭＶＲ）」に開示されたものと同様の構成を有し、指向性超音波エネルギー５を放射するように作動するものでもよく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。この変更では、カテーテル１８が身体内に導かれ、その後、腎臓６に近接して配置される経路は、前述の心房へ近づく経路とは異なる。静脈への進入は、カテーテル１８を取り出した後の閉鎖の問題を低減し得るという利点により、利用されることができる。

本発明は特定の実施形態を参照にして説明されたが、これら実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる例示であることが理解される。従って、添付の特許請求の範囲で定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、例示した実施形態に多くの改良が行われ得ること、及び他の配置が考案され得ることを理解されたい。

Claims (21)

1. 哺乳類対象において腎神経伝達を不活性化するための装置であって、
   前記哺乳類対象の腎動脈へ挿入されるカテーテルと、
   前記カテーテルの遠位端に沿って位置し、前記哺乳類対象の腎動脈へ挿入されて非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
   前記超音波振動子に電気的に接続され、前記腎動脈を包含する少なくとも０．５ｃｍ³の衝撃容積内に、当該腎動脈の内面を損傷させることなく、前記衝撃容積全体の腎神経伝達を不活性化するための治療用量の非集束超音波エネルギーを伝達するように、前記超音波振動子を制御する、アクチュエータと、
   前記カテーテルの遠位端部に取付けられるバルーンであって、前記腎動脈を流れる血液を実質的に遮断することなく当該腎動脈壁に係合し、当該バルーンは膨張状態のときに非円形の形状であり、当該バルーンに液体が送られ、前記腎動脈の内面を冷却する、バルーンと、
   前記カテーテルに取付けられる機械可読の要素であって、使用中に超音波振動子によって伝達される超音波エネルギーの最適な作動周波数をエンコードする、機械可読の要素と、
   を含む装置。
2. 前記アクチュエータは、組織壊死を引き起こさないレベルで前記衝撃容積全体に前記非集束超音波が印加されるように、前記超音波振動子を制御する、請求項１に記載の装置。
3. 前記衝撃容積は、前記腎動脈周囲の前記腎神経の全てを包含する、請求項２に記載の装置。
4. 前記アクチュエータは、１０〜３０ワットの音響出力レベルで前記非集束超音波エネルギーを１０〜３０秒間伝達するように、前記超音波振動子を制御する、請求項１に記載の装置。
5. 前記アクチュエータは、前記腎動脈壁の温度を６５℃未満に維持しながら、前記衝撃容積全体の温度が４２℃超に達するように、前記超音波振動子を制御する、請求項１に記載の装置。
6. 前記超音波振動子は、前記腎動脈の軸に沿った少なくとも２ｍｍの長さに沿って前記腎神経伝達を不活性化するように、前記超音波エネルギーを伝達する、請求項１に記載の装置。
7. 前記超音波振動子は、前記腎動脈の軸に沿った少なくとも２ｍｍの長さを有する衝撃容積全体に、前記治療レベルで前記超音波エネルギーを印加する、請求項１に記載の装置。
8. 前記カテーテル及び前記超音波振動子は、前記超音波振動子が前記腎動脈内に配置された際に、前記腎動脈内を十分な量の血液が流れるよう構成及び配置される、請求項５に記載の装置。
9. 前記カテーテルは、前記超音波振動子を前記腎動脈壁に接触せずに保持するように構成及び配置される、請求項８に記載の装置。
10. 前記超音波振動子は軸を有し、前記カテーテルは、前記腎動脈の軸と略平行に前記超音波振動子の軸を保持するように構成及び配置され、前記超音波振動子は、前記超音波振動子の軸の周囲３６０度の円筒形態で前記超音波エネルギーを伝達する、請求項８に記載の装置。
11. 哺乳類対象において腎神経伝達を不活性化するための装置であって、
    前記哺乳類対象の腎動脈へ挿入されるカテーテルと、
    前記カテーテルの遠位端に沿って位置し、前記哺乳類対象の腎動脈へ挿入されて非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
    前記超音波振動子に電気的に接続され、前記腎動脈を包含する少なくとも０．５ｃｍ ³ の衝撃容積内に、当該腎動脈の内面を損傷させることなく、前記衝撃容積全体の腎神経伝達を不活性化するための治療用量の非集束超音波エネルギーを伝達するように、前記超音波振動子を制御する、アクチュエータと、
    前記カテーテルの遠位端部に取付けられるバルーンであって、当該腎動脈壁に係合し、当該バルーンは膨張状態のときに前記腎動脈内の中心に位置するように配置され、当該バルーンに液体が送られ、前記腎動脈の内面を冷却する、バルーンと、
    最適な作動周波数と関連する情報を含み、前記カテーテルに取付けられる機械可読の要素と、
    を含む装置。
12. 前記機械可読の要素は、読取装置によって読み取られ、前記最適な作動周波数を提供するように構成されている、請求項１１に記載の装置。
13. 前記アクチュエータは、組織壊死を引き起こさないレベルで前記衝撃容積全体に前記非集束超音波が印加されるように、前記超音波振動子を制御する、請求項１１に記載の装置。
14. 前記衝撃容積は、前記腎動脈周囲の前記腎神経の全てを包含する、請求項１３に記載の装置。
15. 前記アクチュエータは、１０〜３０ワットの音響出力レベルで前記非集束超音波エネルギーを１０〜３０秒間伝達するように、前記超音波振動子を制御する、請求項１１に記載の装置。
16. 前記アクチュエータは、前記腎動脈壁の温度を６５℃未満に維持しながら、前記衝撃容積全体の温度が４２℃超に達するように、前記超音波振動子を制御する、請求項１１に記載の装置。
17. 前記超音波振動子は、前記腎動脈の軸に沿った少なくとも２ｍｍの長さに沿って、前記腎神経伝達を不活性化するように、前記超音波エネルギーを伝達する、請求項１１に記載の装置。
18. 前記超音波振動子は、前記腎動脈の軸に沿った少なくとも２ｍｍの長さを有する衝撃容積全体に、前記治療レベルで前記超音波エネルギーを印加する、請求項１１に記載の装置。
19. 前記カテーテル及び前記超音波振動子は、前記超音波振動子が前記腎動脈内に配置された際に、前記腎動脈内を十分な量の血液が流れるよう構成及び配置される、請求項１６に記載の装置。
20. 前記カテーテルは、前記超音波振動子を前記腎動脈壁に接触せずに保持するように構成及び配置される、請求項１９に記載の装置。
21. 前記超音波振動子は軸を有し、前記カテーテルは、前記腎動脈の軸と略平行に前記超音波振動子の軸を保持するように構成及び配置され、前記超音波振動子は、前記超音波振動子の軸の周囲３６０度の円筒形態で前記超音波エネルギーを伝達する、請求項１９に記載の装置。

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