JP5657010B2 - 抗腫瘍活性があるクロメノン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍活性があるクロメノン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、抗癌活性を保有して、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規クロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記クロメノン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、癌の予防又は治療における使用を含めて、治療方法における（例えば、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用の医薬品の製造における）それらの使用に関する。
本発明はまた、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤であって、例えば、抗腫瘍療法に有用であるクロメノン誘導体に関する。さらに、本発明はまた、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤である本発明のクロメノン誘導体の、抗腫瘍療法における使用に関する。ＰＩ３−キナーゼβの阻害剤は、遺伝子ＰＴＥＮ（第１０染色体上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体）が欠損している腫瘍の治療に有効であり得て、このことは、本発明のさらなる特徴に関する。
癌の分野では、近年、細胞のＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により細胞が癌化し得ることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学的シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤、そしてその後の転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達に関与する、非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリーを含めて、様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
さらに、ある種のキナーゼは、細胞内とチロシンキナーゼ活性化の下流に位置して、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達に関与するセリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することも知られている。そのようなセリン／スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードと、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのようなＰＩ３−キナーゼの下流にあるものが含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
また、ある種の他のキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達にも関与する脂質キナーゼのクラスに属することも知られている。上記のＰＩ３−キナーゼファミリー（あるいは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとして知られる）を含めて、様々なクラスの脂質キナーゼが知られている。
今日、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞増殖の増加や細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、ＰＩ３−キナーゼファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれるいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱調節が広い範囲のヒト癌や他の疾患の原因の因子になることも今日知られている。（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 及び Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
脂質キナーゼのＰＩ３−キナーゼファミリーは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素の群である。その生理学的な基質特異性に従って分類される、ＰＩ３−キナーゼ酵素の３つの主要な群が知られている（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］の両方をリン酸化する。クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］を産生する。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最もよく研究されて理解されているのは、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素である。
クラスＩ ＰＩ３−キナーゼは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ及びクラスＩｂの酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素には、ＰＩ３−キナーゼβが含まれて、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することが可能である。一般に、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼは、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して、この活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞種で構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞により制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して、並びに上記に記載の機序によって活性化される。
今日、ＰＩ３−キナーゼβが含まれるクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素が多種多様なヒト癌において直接的又は間接的に腫瘍形成へ寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）及び頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の腫瘍のようなある種の腫瘍において増幅されている。ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が結直腸領域と乳房及び肺の腫瘍のような他の様々な腫瘍と関連づけられてきた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣及び結腸の癌のような癌でも、腫瘍に関連した突然変異がｐ８５αに確認された（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接効果だけでなく、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントへ寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、多様な腫瘍においてＰＩ３−キナーゼ媒介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）と腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼは、様々な下流のシグナル伝達イベントによって引き起こされる腫瘍形成へ間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻り変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の消失は、ＰＩ３−キナーゼ媒介性のＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節を介して、きわめて広い範囲の腫瘍と関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３−キナーゼ媒介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化によって、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に媒介する役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、腫瘍関連の支質細胞におけるその機能を介した腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ応答して内皮細胞における血管新生イベントに媒介することで重要な役割を担うことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して治療利益を提供するはずである。
さらに、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、炎症細胞の好腫瘍形成効果へ寄与するＰＩ３−キナーゼ活性のある免疫細胞の調節において重要な役割を担っている（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
上記の知見は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であることを示唆する。特に、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
一般に、研究者は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤のＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンを使用して、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。これらの化合物の使用は、ある細胞のイベントにおけるＰＩ３−キナーゼの役割を示唆するかもしれないが、それらは、ＰＩ３−キナーゼファミリー内で十分に選択的であるわけではないので、このファミリーメンバーの個別の役割の解析を可能にしない。この理由から、より強力で選択的な医薬品のＰＩ３−キナーゼ阻害剤があれば、ＰＩ３−キナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
腫瘍形成に加えて、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素は、他の疾患でもある役割を担っているという証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに、免疫系の細胞において重要な役割を有している（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症及びアレルギーの適応症の療法ターゲットとなる。ＰＩ３−キナーゼの阻害はまた、先に記載のように、抗炎症効果を介して、又は心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって直接的に、心臓血管系疾患を治療するのに有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。ＰＩ３−キナーゼの阻害は、血栓症を治療するのにも有用である。ＷＯ２００４０１６６０７は、高剪断条件の下で生じる血小板の凝集及び癒着を破壊する方法と、剪断によって誘発される血小板活性化を阻害するための方法を提供し、ここではいずれの方法も、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の投与を含む。ＷＯ２００４０１６６０７はまた、有効量の選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を投与することを含んでなる、抗血栓の方法を提供する。この方法によれば、剪断誘発性の血小板活性化に重要であるＰＩ３−キナーゼβに標的指向することによって、正常な止血作用に影響を及ぼすことなく、血栓症の特異的な阻害を得ることができる。故に、前記抗血栓の方法は、正常な止血作用の破壊によって引き起こされる、出血時間の延長のような副作用を伴わない。このように、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼβの阻害剤を含めて、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
今回、本発明の化合物、即ち、クロメノン誘導体は、驚くべきことに、強力な抗腫瘍活性を保有して、悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのに有用であることが見出された。本発明に開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆するわけではないが、本化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害によって、特にクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害によって、より特別には、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害（これには、ＰＩ３−キナーゼβの阻害が含まれる）によって抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチと炎症性腸疾患）、線維症疾患（例えば、肝硬変と肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症と再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
一般に、本発明の化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、特にクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して（ＰＩ３−キナーゼβに対することが含まれる）強力な阻害活性を保有する一方で、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を保有しない。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、特にクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して（ＰＩ３−キナーゼβに対することが含まれる）実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素を阻害する、特にクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素（ＰＩ３−キナーゼβが含まれる）を阻害するのに十分な量で使用することができる。
本発明の１つの側面により、式Ｉ：
Figure 0005657010
［式中：
Ｒ１は、Ｈであるか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、又は（１−３Ｃ）アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、そのいずれも、ハロゲノ、ヒドロキシ、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される；又は
Ｒ４とＲ５は、一緒に、フェニル環、又は５若しくは６員ヘテロシクリル環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、酸素及び窒素より選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、前記フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環は、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ９基は、（１−３Ｃ）アルキルである］のクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩を提供する。
実施例３．０６ｂのＡ型のＸ線粉末回折パターン 実施例３．０６ｂのＡ型のＤＳＣサーモグラム 実施例３．０６ｂのＢ型のＸ線粉末回折パターン 実施例３．０６ｂのＢ型のＤＳＣサーモグラム 実施例３．１３ｂのＡ型のＸ線粉末回折パターン 実施例３．１３ｂのＡ型のＤＳＣサーモグラム 実施例３．１３ｂのＢ型のＸ線粉末回折パターン 実施例３．１３ｂのＢ型のＤＳＣサーモグラム 実施例３．１３ｂのＢ型のＴＧＡサーモグラム
本明細書において、一般用語「（１−８Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基と、またシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基、そしてまたシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は、５員環だけに特定される。類似の慣例が他の一般用語に適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基と、４〜６の炭素原子を有するシクロアルキル−アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基と、４〜６の炭素原子を有するＮ−（シクロアルキル）アミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジ［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基とジ［シクロアルキルアルキル］アミノ基（ここでシクロアルキルアルキル部分は、４〜６の炭素原子を有する）、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
当業者は、本明細書に使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」、「（１−３Ｃ）アルキル」及び「（１−２Ｃ）アルキル」という用語が、１〜６、１〜４、１〜３、及び１〜２の炭素原子をそれぞれ保有する、上記に定義したアルキル基のいずれも意味することを理解されよう。同じ慣例が、例えば、「（１−６Ｃ）アルコキシ」、「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（１−３Ｃ）アルコキシ」及び「（１−２Ｃ）アルコキシ」といった、本明細書に使用される他の用語にも適用される。
疑念の回避のために言えば、上記に定義されるように、Ｒ４基とＲ５基が一緒に、フェニル環、又は５若しくは６員ヘテロシクリル環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するとき、前記環には、Ｒ４基とＲ５基が付くコアフェニル基の炭素原子が含まれる。例えば、Ｒ４基とＲ５基が一緒にフェニル環を形成するとき、このときＮ（Ｒ３）基へ直接付く環系は、ナフチル環：
Figure 0005657010
となろう。同様に、上記に定義されるように、Ｒ４基とＲ５基が一緒に、ピリジニル環を形成するとき、このときＮ（Ｒ３）基へ直接付く環系は、キノリニル又はイソキノリニル環となろう。
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ阻害活性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、標準実験技術を使用して評価してよい。
本明細書に記載の化合物の特別なエナンチオマーは、該化合物の他のエナンチオマーより活性であり得る。例えば、実施例３．０６の表題化合物の（＋）エナンチオマー（即ち、実施例３．０６ａの化合物、ここで（＋）は、実施例３．０６ａに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す）は、より弱い活性を有するエナンチオマーである。疑念の回避のために言えば、件のキラル中心は、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付く炭素原子である。
従って、本発明のさらなる側面では、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心が（Ｒ）−立体化学配置にある、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。本発明のさらなる側面では、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心が（Ｓ）−立体化学配置にある、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる側面により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。本発明のこの側面の１つの態様において、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心は、（Ｒ）−立体化学配置にある。本発明のこの側面のさらなる態様において、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心は、（Ｓ）−立体化学配置にある。
本発明のさらなる側面により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。簡便にも、この単一のエナンチオマーは、９９％以上の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。本発明のこの側面の１つの態様において、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心は、（Ｒ）−立体化学配置にある。本発明のこの側面のさらなる態様において、メチル基と−Ｎ（Ｒ３）フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付くキラル中心は、（Ｓ）−立体化学配置にある。
式（Ｉ）のある化合物は、多形性を示す場合がある。本発明には、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ活性の阻害に有用な特性をその型が保有する、あらゆる多形型又はその混合物が含まれると理解されて、当該技術分野では、下記に記載の標準試験によって、ある多形型のホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ活性の阻害の効力を定量する方法がよく知られている。
結晶性の材料は、Ｘ線粉末回折（以下、ＸＲＰＤ）分析、示差走査熱量測定法（以下、ＤＳＣ）、熱重量分析（以下、ＴＧＡ）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体状態核磁気共鳴分光法のような慣用の技術を使用して分析し得ることが一般的に知られている。このような結晶性材料の水分含量は、カールフィッシャー分析によって定量してよい。
１例として、実施例３．０６ｂの化合物は、多形性を示して、２種の結晶型が同定された。
従って、本発明のさらなる側面は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのＡ型であり、ここで化学名の（−）−は、実施例３．０６ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
従って、本発明のさらなる側面は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのＢ型である。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝７．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝１６．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝７．９°及び１６．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝７．９、１６．７、２０．３、１９．３、１３．２、７．２、１９．５、１７．９、２３．０、５．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ａに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝７．９°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１６．７°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝７．９°及び１６．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝７．９、１６．７、２０．３、１９．３、１３．２、７．２、１９．５、１７．９、２３．０、５．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝７．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１６．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝７．９°及び１６．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝７．９、１６．７、２０．３、１９．３、１３．２、７．２、１９．５、１７．９、２３．０、５．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ａに示すＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２０．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝１３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝２０．７°及び１３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２０．７、１３．８、２１．５、１９．６、１２．８、１５．４、１０．７、８．５、２２．４°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｃに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝２０．７°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１３．８°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝２０．７°及び１３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝２０．７、１３．８、２１．５、１９．６、１２．８、１５．４、１０．７、８．５、２２．４°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝２０．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝２０．７°及び１３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝２０．７、１３．８、２１．５、１９．６、１２．８、１５．４、１０．７、８．５、２２．４°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｃに示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
多形性を示す化合物のさらなる例は、実施例３．１３ｂの化合物である。
従って、本発明のさらなる側面は、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのＡ型であり、ここで化学名の（−）−は、実施例３．１３ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
従って，本発明のさらなる側面は、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのＢ型である。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２０．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝１８．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝２０．０°及び１８．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２０．０，１８．０，１４．０，１９．４，２３．２，２３．８，１０．８，１９．１，１１．２，２７．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｅに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝２０．０°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１８．０°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝２０．０°及び１８．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝２０．０、１８．０、１４．０、１９．４、２３．２、２３．８、１０．８、１９．１、１１．２、２７．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝２０．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１８．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝２０．０°及び１８．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝２０．０、１８．０、１４．０、１９．４、２３．２、２３．８、１０．８、１９．１、１１．２、２７．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｅに示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ａ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝７．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝６．２°及び７．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝６．２、７．０、１０．３、２２．４、１５．９、２０．４、２７．２、１２．４、１８．７、１２．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｇに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝６．２°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝７．０°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝６．２°及び７．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝６．２、７．０、１０．３、２２．４、１５．９、２０．４、２７．２、１２．４、１８．７、１２．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝７．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝６．２°及び７．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝６．２、７．０、１０．３、２２．４、１５．９、２０．４、２７．２、１２．４、１８．７、１２．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、図面Ｇに示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの結晶型、Ｂ型を提供する。
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機械ごとに、又は試料ごとにわずかに変化する場合があるので、引用される数値を絶対的なものとして解釈してはならないことが理解されよう。
測定条件（使用する機器又は機械のような）に依存して、１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが入手され得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件に依存して変動する場合があることが一般的に知られている。故に、上記に記載した本発明の結晶型は、他に述べなければ、図面Ａ、Ｃ、Ｅ及びＧに示されるＸ線粉末回折パターンに同一なＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、そしてこれらの図面に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲に含まれると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することが可能である。
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることも理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Ｘ線粉末回折測定入門（Introduction to X-Ray Powder Diffractometry）」John Wiley & Sons 1996；Bunn, C. W. (1948)「化学結晶学（Chemical Crystallography）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974)「Ｘ線回折法（X-Ray Diffraction Procedures）」を参照のこと）。
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は、ほぼプラス又はマイナス０．５°（２θ）であり、Ｘ線粉末回折データについて考慮するときには、そのような度合いの測定誤差を斟酌すべきである。さらに、実験条件と試料調製（好ましい配向）に依存して強度が変動する場合があることを理解されたい。
本発明の特別な化合物は、実施例のそれぞれとその医薬的に許容される塩（複数）であって、これらのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。
本発明のさらなる側面により、本明細書に開示するような実施例のいずれにも従うことによって入手可能である、式Ｉのクロメノン誘導体を提供する。
さらなる特徴は、本明細書で明確化する範囲のいずれでもあるが、但し、実施例１．００、２．００、３．００、４．００等のような特定の実施例は、個別に権利を放棄する。
上記に定義される式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を明示する場合があると理解されたい。本発明には、その定義において、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ阻害活性を保有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内で利用されるか又は実施例で命名されるどの１つの互変異性型にも限定されないことを理解されたい。一般に、以下に続く実施例では、そして以下に続く関連の式図では、そのような互変異性型の唯１つが命名されるか又は提示される。
上記した一般基に適したものには、以下に示すものが含まれる。
式ＩのＲ１基及びＲ２基によって形成される３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系に適したものは、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、窒素含有非芳香族の飽和又は部分飽和３〜８員環であって、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。好適な例には、アゼパニル、オキサゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルが含まれる。特別な化合物の群において、ヘテロシクリル環の特別な例には、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、そして特に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及びピペラジン−１−イルが含まれる。
式ＩのＲ４基及びＲ５基によって形成される５若しくは６員ヘテロシクリル環に適したものは、例えば、酸素及び窒素より選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する、非芳香族の飽和又は部分飽和５若しくは６員環である。好適な例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
式ＩのＲ４基及びＲ５基によって形成される５若しくは６員ヘテロアリール環に適したものは、例えば、酸素及び窒素より選択される１、２又は３の環ヘテロ原子がある、芳香族の５若しくは６員単環式環である。好適な例には、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルが含まれる。
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ９）のいずれにも適したものには、例えば、以下が含まれる。
・ハロゲノ：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
・（１−８Ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロプロピルエチル；
・（２−８Ｃ）アルケニル：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
・（２−８Ｃ）アルキニル：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
・（１−６Ｃ）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
・（１−６Ｃ）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
・ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
・ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
・ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；並びに
・（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又はクエン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物も、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物、又はその代替量のような水和物である。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグも、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
従って、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段によって生成される式Ｉの化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている。
ａ）「Methods in Enzymology（酵素学の方法）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）
ｂ）「Design of Pro-drugs（プロドラッグの設計）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development（医薬品の設計及び開発教程）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「Design and Application of Pro-drugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)； ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「Bioreversible Carriers in Drug Design（ドラッグデザインにおける生可逆性担体）」ペルガモンプレス、1987。
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及び、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含めて）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシンのようなアミノ酸と形成されるアミド、又はそのエステルである。
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル、及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される可能性がある。上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
疑念の回避のために言えば、本明細書において、ある基が「上記に定義される（hereinbefore defined）」又は「上記に定義された（defined hereinbefore）」によって修飾される場合、前記基には、最初に出現する最も広い定義だけでなく、その基に特別な定義の各自及び全部も含まれると理解されたい。
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのクロメノン誘導体、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、及びＲ９のそれぞれは、上記に、又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｉｉ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ） Ｒ１は、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｂ） Ｒ１は、Ｈである；
（ｃ） Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｄ） Ｒ１は、メチル、又はエチルである；
（ｅ） Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである；
（ｆ） Ｒ１は、メチルである；
（ｇ） Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｈ） Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい、（１−３Ｃ）アルキルである；
（ｉ） Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、メトキシ、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノによって置換されていてもよい、（１−３Ｃ）アルキルである；
（ｊ） Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、又は１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである；
（ｋ） Ｒ２は、メチルである；
（ｌ） Ｒ１とＲ２は、ともにメチルである；
（ｍ） Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される、１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
（ｎ） Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
（ｏ） Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及びピペラジン−１−イルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
（ｐ） Ｒ３は、Ｈ又はメチルである；
（ｑ） Ｒ３は、Ｈである；
（ｒ） Ｒ３は、メチルである；
（ｓ） Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択される；
（ｔ） Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、及びシアノより選択される；
（ｕ） Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択される；
（ｖ） Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択される；
（ｗ） Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、及びシアノより選択される；
（ｘ） Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択される；
（ｙ） Ｒ６がＨであって、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択される；
（ｚ） Ｒ６とＲ８がＨであって、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、ハロゲノである；
（ａａ） Ｒ６とＲ８がＨであって、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、フルオロである；
（ｂｂ） Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８がＨであって、Ｒ５とＲ７は、ハロゲノである；
（ｃｃ） Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８がＨであって、Ｒ５とＲ７は、フルオロである；
（ｄｄ） ｎは、０である；
（ｅｅ） ｎは、０又は１である；
（ｆｆ） ｎは、１である；
（ｇｇ） Ｒ９は、メチル又はエチルである；
（ｈｈ） Ｒ９は、メチルである；又は
（ｉｉ） ｎが１であって、Ｒ９は、モルホリン環の２位に位置するメチル基である。
本発明の化合物の具体的なグループは、上記の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１がＨ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
ｎは、０である。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択され；
ｎは、０である。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体であって、
Ｒ１とＲ２が、好適にも、上記のパラグラフ（ａ）〜（ｇ）と（ｍ）〜（ｏ）のいずれにも定義される通りであり；
Ｒ３は、好適にも、上記のパラグラフ（ｐ）〜（ｑ）のいずれの１つにも定義される通りであり；
Ｒ４とＲ５は、好適にも、上記のパラグラフ（ｓ）、（ｕ）〜（ｖ）のいずれの１つにも定義される通りであり、そして特に上記のパラグラフ（ｕ）〜（ｖ）のいずれの１つにも定義される通りであり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、好適にも、上記のパラグラフ（ｘ）〜（ｙ）のいずれかの１つにも定義される通りであり；そして
ｎは、好適にも、上記のパラグラフ（ｄｄ）に定義される通りである。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩（複数）であって、
Ｒ１とＲ２が、好適にも、上記のパラグラフ（ａ）〜（ｏ）のいずれにも定義される通りであり、特に上記のパラグラフ（ｌ）に定義される通りであり；
Ｒ３は、好適にも、上記のパラグラフ（ｐ）〜（ｒ）のいずれの１つにも定義される通りであり；
Ｒ４とＲ５は、好適にも、上記のパラグラフ（ｓ）〜（ｖ）のいずれの１つにも定義される通りであり、特に上記のパラグラフ（ｖ）に定義される通りであり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、好適にも、上記のパラグラフ（ｗ）〜（ｃｃ）のいずれの１つにも定義される通りであり、そして特に上記のパラグラフ（ｚ）〜（ｃｃ）のいずれの１つにも定義される通りであり；そして
ｎとＲ９は、好適にも、上記のパラグラフ（ｄｄ）〜（ｉｉ）のいずれの１つにも定義される通りである。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルより選択される、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択され；
ｎは、０である。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、ピロリジン−１−イル環を形成する；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ又はフルオロより選択され；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、フルオロ、又はクロロより選択され；
ｎは、０である。
本発明の化合物の特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１が、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
ｎは、０又は１であり；
それぞれのＲ９基は、メチルである。
本発明の化合物の特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチル又は（２−ヒドロキシ）エチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、６員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環系は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択され；
ｎは、１であり；
Ｒ９は、モルホリン環の２位に位置するメチル基である。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
ｎは、０又は１であり；
それぞれのＲ９基は、（１−３Ｃ）アルキルである。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルより選択される、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、及びシアノより選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ９は、メチルである。
本発明の化合物のさらに特別な群は、上記の式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩であって：
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、Ｈ又はフルオロより選択され；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ又はフルオロより選択され；
ｎは、０である。
本発明の特別な化合物は、例えば、下記に示す実施例内で開示される、式Ｉのクロメノン誘導体である。
例えば、本発明の特別な化合物は、以下のいずれの１つからも選択される式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩である：
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（フェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（チオモルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼパン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、以下のいずれの１つからも選択される式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩である：
８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｓ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；及び
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド。
本発明のなおさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、以下のいずれの１つからも選択される式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩である：
８−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド。
本発明のなおさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、以下のいずれの１つからも選択される式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩である：
８−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｓ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（（１Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例３．０６ｂの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩であり、ここで化学名の（−）−は、実施例３．０６ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例３．１３ｂの化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；又はその医薬的に許容される塩であり、ここで化学名の（−）−は、実施例３．１３ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（（１Ｓ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供する。好適な方法は、以下の代表的な方法のバリアント（variants）によって例示され、ここで他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、及びＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法のバリアントとともに、そして付帯の実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示のものに類似した手順によって入手可能である。
好適な方法のバリアントには、例えば、以下のものが含まれる：
（ａ）簡便には、好適な活性化試薬の存在下での、式ＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ３はＨであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミン誘導体との好適な塩基の存在下での反応によって式ＩＶ：
Figure 0005657010
の中間化合物を得てから、これを好適な還元剤によって還元して式Ｉの化合物を生成して、その後存在するあらゆる保護基を外すこと。
この反応に適した活性化試薬には、例えば、四塩化スズ（ＩＶ）、三塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、又は四塩化チタン（ＩＶ）のようなルイス酸が含まれる。簡便には、好適な触媒は、四塩化チタン（ＩＶ）である。
簡便には、この反応は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンといった有機塩基のような好適な塩基の存在下で実施する。簡便には、好適な塩基は、トリエチルアミンである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒といった好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
好適な還元剤は、例えばシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムのような、金属ホウ水素化物である。この還元反応は、簡便には、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール又はアルコール類を含有する溶媒の混合物といった好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、一般的には酢酸のような弱酸の存在下で行う。この反応は、簡便には、例えば、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＩＩの化合物は、例えば、式Ｖ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＶＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１とＲ２は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミン化合物との、例えば、ＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）のような好適なカップリング剤の存在下でのクロスカップリング反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造することができる。
この反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンといった有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸カルシウムである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＩＩＩの化合物は、慣用の手順によって入手され得るか又は市販品を利用可能である、文献に知られている、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。
式Ｖの化合物は、本明細書の実施例１．００の記載に類似した手順によって入手し得て、ここでは、出発材料の８−アセチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドを製造するための方法が示されている。特に、式Ｖの化合物は、以下のスキームに従う手順によって入手し得る：
Figure 0005657010
例えば、式Ｖの化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、例えば、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンのような好適なスタンナンとのスチル（Stille）型条件（このような条件のさらなる詳細については、例えば：「金属触媒化クロスカップリング反応（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions）」第２版、Armin Meijere, Francois Diederich（監修）ウィリー・ＶＣＨ（2004）第１巻、125 頁を参照のこと）下での反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造することができる。
この反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）のような金属性の触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが含まれる。この触媒は、１以上の上記触媒のトリアルキルホスフィン（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンのような）との反応によってその場で（in situ）生成してもよい。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
式ＶＩＩの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の、式ＩＸ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との、例えば、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラートのような）のような好適な活性化剤の存在下での反応によって、式ＶＩＩＩａ：
Figure 0005657010
の化合物を得ることができて、その後、鹸化反応を使用して、式ＶＩＩの化合物を生成することができる。
式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸの化合物との反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒といった好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、メタノール、又はエタノール及び水の混合物、又は水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、カリウム、又はナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物での処理によって実施することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、文献（Ger. Offen, DE4318756, 1994 及び Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099）に記載されているか又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。
あるいは、式ＶＩＩＩａの化合物は、本明細書の実施例１．００においてより詳しく記載された以下のスキーム（ここでは、このような方法を使用して８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを製造するための方法が提供されている）に従う手順によって入手し得る：
Figure 0005657010
例えば、式ＶＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の、式ＩＸａ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との、好適な活性化剤（例えば、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基のような）の存在下での反応によって式ＶＩＩＩｂ：
Figure 0005657010
の化合物を得て、その後、閉環反応を実施して式ＶＩＩＩａの化合物を生成して、製造することができる。
式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸａの化合物との反応は、簡便には、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−１００℃〜周囲温度の範囲、好ましくは−８０℃〜２０℃の範囲の温度で行う。
式ＶＩＩＩｂの化合物を式ＶＩＩＩａの化合物へ変換する閉環反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、簡便には２０℃〜６０℃の範囲の温度での、好適な溶媒（例えば、ジクロロエタンのような）中での例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような脱水剤での処理によって実施することができる。
あるいは、式ＶＩＩＩａの化合物は、本明細書の実施例９．０においてより詳しく記載された以下のスキーム（８−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの製造について記載されている）に従って製造することができる：
Figure 0005657010
あるいは、式ＩＩの化合物は、例えば、式ＸＶＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、例えば、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンのような好適なスタンナンとのスチル（Stille）型条件（このような条件のさらなる詳細については、例えば：「金属触媒化クロスカップリング反応（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions）」第２版、Armin Meijere, Francois Diederich（監修）ウィリー・ＶＣＨ（2004）第１巻、125 頁を参照のこと）下での反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造することができる。
スチル反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）のような金属性の触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが含まれる。この触媒は、１以上の上記触媒のトリアルキルホスフィン（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンのような）との反応によってその場で（in situ）生成してもよい。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、簡便には６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
あるいは、式ＩＩの化合物は、例えば、式ＸＶＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、例えば、（１−ビニルオキシ）ブタンのような好適なアルケンとのヘック（Heck）型条件下での反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造することができる。
ヘック反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）のような金属性の触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが含まれる。この触媒は、１以上の上記触媒のトリアルキルホスフィン（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンのような）との反応によってその場で（in situ）生成してもよい。簡便には、この触媒は、ビス（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はアルコール類のような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲の範囲の温度で行う。簡便には、エチレングリコールを使用して、この反応は、９０〜１３０℃の間の温度で実施する。
例えば、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのような式ＸＶＩの化合物の合成に使用し得る製造スキームの例は、以下の通りである：
Figure 0005657010
（ｂ）簡便には、上記に明確化したような好適な触媒の存在下での、式Ｘ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、簡便には好適な塩基の存在下での、式ＶＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとの、例えば、ＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）又はＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）のような好適なカップリング剤の存在下でのクロスカップリング反応（その後、存在するどの保護基も外す）。
この反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンといった有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式Ｘの化合物は、例えば、式Ｘａ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、及びＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の鹸化反応によって製造し得る。
鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、エタノール及び水の混合物、又は水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、カリウム、又はナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物での式Ｘａの化合物の処理によって実施することができる。
式Ｘａの化合物は、例えば、簡便には上記に明確化したような好適な触媒の存在下での、式ＸＩ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルであり、Ｌは、置換可能基である］の化合物の、式ＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミン誘導体との反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造することができる。
Ｌに適した置換可能基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード基のようなハロゲノ基、トリフルオロメタンスルホニル、又はメタンスルホニルである。簡便には、置換可能基Ｌは、ブロモである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩの化合物は、出発材料の８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸を製造するための方法が示される、本明細書の実施例２．００の記載に類似した手順によって入手し得る。特に、式ＸＩの化合物は、以下のスキーム：
Figure 0005657010
に従う手順によって入手し得る。
例えば、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の、ハロゲン化剤、例えば、臭素化剤（例えば、三臭化リンのような）のような薬剤との反応によって製造することができる。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＣＭ、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩＩの化合物は、例えば、式ＸＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の、水素化物、例えば、ホウ水素化物由来の試薬（ホウ水素化ナトリウムのような）のような還元剤との反応によって製造し得る。
この反応は、簡便には、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール）又はアルコール類を含有する溶媒の混合物のような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜５０℃の範囲、好ましくは、０℃〜２０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物を、例えばトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンのような好適なスタンナンと、方法バリアント（ａ）で報告した条件を使用するスチル型条件の下でカップリングさせることによって入手し得る。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物を、例えば（１−ビニルオキシ）ブタンのような好適なアルケンとヘック型条件（方法バリアント（ａ）で報告した条件を参照のこと）の下でカップリングさせることによって入手し得る。
（ｃ）簡便には上記の方法バリアント（ｂ）において上記で明確化したような好適な触媒の存在下での、式ＸＩＶ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｌは、置換可能基である］の化合物の、式ＩＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミン誘導体との反応（その後、存在するどの保護基も外す）。
好適な置換可能基Ｌは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード基のようなハロゲノ基、メタンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニル基である。簡便には、置換可能基Ｌは、ブロモである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜５０℃の範囲の温度で行う。簡便には、好適な不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
式ＸＩＶの化合物は、例えば、簡便には上記に明確化したような好適な触媒の存在下での、式ＸＶ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物のハロゲン化剤、例えば、臭素化剤（例えば、三臭化リンのような）のような薬剤との反応によって製造することができる。この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＶの化合物は、例えば、簡便には上記の方法バリアント（ｂ）で上記に明確化したような好適な触媒の存在下での、式ＸＶａ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、簡便には好適な塩基の存在下での、式ＶＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１とＲ２は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとの、好適なカップリング剤（例えば、ＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）又はＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）のような）の存在下でのクロスカップリング反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造し得る。
この反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンといった有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＶａの化合物は、例えば、式ＸＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、ｎとＲ９は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の鹸化反応によって製造し得る。
鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、メタノール、又はエタノール及び水の混合物、又は水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、カリウム、又はナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物での式ＸＩＩの化合物の処理によって実施することができる。
あるいは、式ＸＶの化合物は、例えば、好適な還元剤（例えば、例えばホウ水素化ナトリウムのような金属ホウ水素化物のような）を利用する、式ＩＩの化合物の還元反応によって製造し得る。この反応は、簡便には、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール又はアルコール類を含有する溶媒の混合物といった好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、一般的には酢酸のような弱酸の存在下で行う。この反応は、簡便には、例えば、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
（ｄ）式ＸＶＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＩＩＩａ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記に定義される意味のいずれも有して、ＬＧは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード基のようなハロゲノ基（簡便には、ブロモ又はヨード）といった好適な脱離基である］の化合物との反応（その後、存在するどの保護基も外す）。
この種の好適な反応については、「金属触媒化クロスカップリング反応（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions）」第２版、Armin Meijere, Francois Diederich（監修）ウィリー・ＶＣＨ（2004）第１巻、699 頁において、パラジウム型カップリングブッフバルト（Buchwald）反応として記載されている。
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物を式ＩＩＩｂ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１１は、（１−３Ｃ）アルキル又はＨである］の化合物と反応させる、Chan-Lam カップリング型反応によって製造することができる。このような反応は、簡便には、例えばＤＣＭ中の酢酸銅（ＩＩ）のような銅供給源によって触媒されて、大気酸素への曝露により周囲温度で行う（Tetrahedron Letters, 1998, 2933）。
式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、式ＩＩ：
Figure 0005657010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ９は、存在するどの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式：Ｒ３ＮＨ２のアミン又は等価物（式中、Ｒ３は、上記に定義される意味のいずれも有する）との還元剤の存在下での還元アミノ化反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造し得る。
式Ｉの化合物が単一の光学活性エナンチオマー（キラル中心は、メチル基と−Ｎ−フェニル（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基が付く炭素原子である）である場合、以下のスキームに略記されるものに類似した手順を利用すれば、式ＸＶＩＩの化合物を製造することができよう（この特別な例のさらなる詳細については、本明細書の実施例８．００を参照のこと）：
Figure 0005657010
例えば、式ＸＶＩＩの単一の光学活性エナンチオマーは、式ＩＩの化合物の、キラルスルフィンアミドのようなＲ３ＮＨ２のキラル等価物（例えば、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）との反応によって製造して、対応するイミンを得ることができる。この反応は、簡便には、チタン（ＩＶ）テトラエトキシドのようなルイス酸の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒といった好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
次いで、この対応するイミンの還元をホウ水素化物、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して実施して、その後、存在するどの保護基も外す。この反応は、簡便には、弱酸の存在下に行う。好適な弱酸は、例えば、酢酸である。この反応は、簡便には、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又はアルコールと好適な不活性溶媒又は希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒）の混合物の存在下に、例えば−５０℃〜２０℃の範囲、好ましくは、−１５℃付近の温度で行う。
上記に記載した方法バリアント中の方法工程の他の並べ替えも可能であることを理解されたい。例えば、式Ｉの化合物は、手順の最終工程がモルホリン−（Ｒ９）ｎ基の導入であること以外は、方法バリアント（ａ）〜（ｄ）の記載に類似した手順を使用して製造することもできる。
上記に記載の方法のいずれによっても入手される式Ｉのどの化合物も、求められるならば、式Ｉの別の化合物へ変換し得ることを理解されたい。例えば、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物は、アルキル化剤でのアルキル化によって、Ｒ３が（１−３Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物へ変換することができる。例えば、Ｒ３がメチルである場合、硫酸ジメチル又はヨウ化メチルのような好適なアルキル化剤を使用することができよう。この反応は、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基の存在下に、好適なクラウン−エーテル（例えば、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン、ナトリウム用の１５−クラウン−５としても知られている）の存在下であってもよく、低い温度（−７８℃〜０℃）で、例えばＴＨＦのような不活性溶媒において実施することができる。
式Ｉのクロメノン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩が求められるとき、それは、例えば、前記クロメノン誘導体の好適な酸との反応によって入手し得る。
式Ｉのクロメノン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが求められるとき、それは、慣用の手順を使用して入手し得る。例えば、式Ｉのクロメノン誘導体の in vivo 切断可能エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアルコールとの反応によるか、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって入手し得る。例えば、式Ｉのクロメノン誘導体の in vivo 切断可能アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアミンとの反応によるか、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応により入手し得る。
有機合成技術分野の当業者であれば、本発明の化合物中の環置換基のあるものが、上記に言及した方法に先立つか、又はその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれることを理解されよう。こうした反応及び修飾には、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基のアシル化、置換基のアミド化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（例、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（例、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要であるか又は望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基を標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書で明確化される中間体のあるもの（例えば、式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩの化合物）は新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＶＩＩＩａ（式中、ｎ、Ｒ９、及びＲ１０は、上記に定義される意味のいずれも有する）の化合物は、本発明の特別な化合物の製造における中間体として有用であり得る：
Figure 0005657010
さらに、以下の化合物は、本発明の特別な化合物の製造における中間体として有用であり得る：
Figure 0005657010
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤として、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞におけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の in vitro 阻害剤として、スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の in vivo 阻害剤として、及びヒト前立腺癌細胞系、ＰＣ３を移植したスイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定することができる。
（ａ） in vitro 酵素阻害アッセイ
ヒト組換え酵素を使用する、Ｋｉｎａｓｅ Ｇｌｏベースの酵素活性アッセイにおいて、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδの阻害を評価した。このアッセイでは、酵素、ＰＩＰ２、及びＡＴＰ、＋化合物とのインキュベーション後のＡＴＰの枯渇を測定する。この反応の終了時に、Ｋｉｎａｓｅ Ｇｌｏ試薬の添加によってＡＴＰを検出するが、ここでは、Ｕｌｔｒａ ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ（プロメガ）がＡＴＰを基質として使用して、ルシフェリンの一酸素添加と光の産生を触媒する。Ｋｉｎａｓｅ Ｇｌｏ Ｐｌｕｓ試薬で測定される発光と完了したキナーゼ反応物に残存するＡＴＰの量の間には正の相関性が存在して、発光は、キナーゼ活性に逆相関する。１２種の異なる化合物濃度について試験して、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδの阻害からの生データを阻害剤濃度に対してプロットした。
方法の詳細：
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物を音響分配によってアッセイプレートへ加えた。ＰＩ３Ｋβをトリス緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４）、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、２．１ｍＭ ＤＴＴ、及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）に加えて、そのまま化合物とともに２０分間プレインキュベートした後で、ＰＩＰ２及びＡＴＰを含有する基質溶液を加えた。８０分後に、Ｋｉｎａｓｅ Ｇｌｏ検出溶液の添加によってこの酵素反応を止めた。プレートをそのまま室温で３０分放置してから、感度を最大ウェルに設定した Pherastar 機器（発光ＡＴＰ３８４プログラム）で読み取った。アッセイ液中のＤＭＳＯ、ＡＴＰ、及びＰＩＰ２の最終濃度は、それぞれ、１％、８μＭ、及び８０μＭであった。
データ解析
生データを阻害剤濃度へ適合させる、非線形回帰パッケージへ適合した対数曲線を使用して、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、酵素活性の５０％を阻害した試験化合物の濃度である。
（ｂ） ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞におけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の検出のプロトコール
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ヒト乳腺癌：ＡＴＣＣ ＨＴＢ １３２）を Greiner ３８４ウェル黒色平底プレートの中へ自動化細胞培養ロボット（Ｓｅｌｅｃ Ｔ）によって播く。細胞は、手動で維持して、マルチドロップ又は Wellmate を使用してプレート中へ播いてもよい。１０％ ＦＣＳ及び１％グルタミンを含有する４０μｌのＤＭＥＮ中に１５００細胞／ウェルで細胞を播く。細胞プレートを３７℃インキュベーターにおいて１８時間インキュベートする。
化合物又はＤＭＳＯのナノリットル（ｎｌ）量を分配する Echo 音響分配器を使用して、化合物を細胞上に投薬する。３０μＭの最大用量から１２点の濃度範囲で化合物を投薬して、１つのプレートに２８種の化合物を投薬する。各プレートにつき１７のＤＭＳＯだけの陽性対照ウェルと、ｐＡＫＴシグナルを打ち消す濃度の参照化合物を投薬した１６の陰性対照ウェルがある。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、Wellmate を使用する通風室において、１０μｌの３．７％ホルムアルデヒド溶液の添加によって細胞を固定する。固定を可能にする３０分後に固定液と培地を除去して、通風室において Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して、プレートを Proclin ＰＢＳ／Ａで洗浄する。Wellmate を使用して、０．５％ Ｔｗｅｅｎ２０及び１％ ｍａｒｖｅｌを含有する４０μｌのＰＢＳの添加でウェルをブロックして透過処理して、室温で６０分間インキュベートする。
Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して透過処理及びブロッキングの緩衝液を除去してから、Wellmate を使用して、２０μｌの一次抗体溶液を加える。一次抗体溶液は、ウサギ抗ホスホＡＫＴ Ｓｅｒ４７３（Cell signaling technologies，カタログ番号３７８７）を１％marvel（乾燥ミルク粉末）を含有するＰＢＳ／Ｔで５００倍希釈したものであり、４℃で一晩インキュベートする。
Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水＋０．０５％（ｖ／ｖ）Polysorbate 20 及び Proclin 300（Supelco）で３回洗浄する。次いで、Wellmate を使用して、各ウェルへ２０μｌの二次抗体溶液を加えて、室温で１時間インキュベートする。二次抗体溶液は、Alexa Fluor 488 抗ウサギ（Molecular Probes，カタログ番号Ａ１１００８）を、１％ marvel を含有するリン酸緩衝化生理食塩水＋０．０５％（ｖ／ｖ）Polysorbate 20 で１０００倍希釈したものである。プレートを先述のように３回洗浄してから、各ウェルへ２０μｌ ＰＢＳを加えて、プレートを黒色のプレートシーラーで密封する。
このプレートを Acumen リーダーで可能な限りすぐに読み取る。このシステムを使用して、ＩＣ５０値を作成して、プレートの質を対照ウェルによって判定することができる。参照化合物を毎回操作して、アッセイ性能をモニタリングする。
（ｃ） スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の検出のプロトコール
スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１４３５）を皮下移植して、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定することができる。０日目、その動物の左脇腹に５０％ MatrigelＴＭ（BD Biosciences ＃３５４２３４）中１Ｘ１０６個の細胞を皮下注射する。腫瘍が約４００〜６００ｍｍ３の体積に達したときに動物を必要とされる群サイズ（典型的には、各処置群につき５匹）へ無作為化して、処置を開始する。終了時に腫瘍を取って、液体窒素で瞬間凍結させて、分析まで−８０℃で保存する。
Fastprep 試験管中の各腫瘍へ１ｍｌの溶解緩衝液＋ホスファターゼ阻害剤、Sigma ＃Ｐ２８５０、Sigma ＃Ｐ５７２６（１００倍希釈）とプロテアーゼ阻害剤、Sigma ＃Ｐ８３４０（２００倍希釈）を加える。この腫瘍を、Fastprep マシーン上で１分間ホモジェナイズしてから、氷上に１０分間放置する。冷却した遠心分離機において、試料を１３，０００ｒｐｍで１０分間スピンさせる。次いで、澄明化したライゼートを新鮮な試験管へ入れて、５μｌをタンパク定量アッセイに使用する。すべての腫瘍試料を同じ濃度へ希釈して、４〜１５％ ＮｕＰＡＧＥビス−トリスゲル（Invitrogen）上のレーンにつき１５μｇを１４０ボルトで９０分間泳動させる。試料は、ゲル効果が最小になるように無作為化する。ニトロセルロース膜へのブロッティングの後で、それらを１時間ブロックして、全ＡＫＴ（ＣＳＴ ＃９２７２）又はホスホＡＫＴ−ｓｅｒ４７３（ＣＳＴ ＃９２７１）のいずれか一方に対する抗体の５００倍希釈液とともに一晩インキュベートする。ブロットをＰＢＳ／Ｔ中で３回洗浄した後で、抗ウサギ二次ＨＲＰ結合抗体（ＣＳＴ ＃７０７４）の２，０００倍希釈液とともに室温で１時間インキュベートする。ブロック及び抗体インキュベーションの緩衝液は、０．０５％ Polysorbate 含有ＰＢＳ中の５％乾燥ミルク粉末である。ブロットをＰＢＳ／Ｔにおいて３回洗浄してから、Pierce West Dura ECL キットと ChemiGenius を使用して可視化する。各試料についてバンドを定量化して、ホスホのシグナル全体に対する比を入手する。対照値を平均して、それぞれの処置試料を平均化した対照値に対して正規化する。
（ｄ） ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３移植スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおける腫瘍増殖阻害の検出のためのプロトコール
スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１４３５）を皮下移植して、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定することができる。０日目、その動物の左脇腹に５０％ Matrigel（BDM）中１Ｘ１０６個の細胞を皮下注射する。腫瘍が約２００〜３００ｍｍ３の体積に達したときに動物を１０〜１５匹の群へ無作為化して、処置を開始する。動物に、好適な担体中の化合物（及び、任意選択的に、１−アミノベンゾトリアゾールのようなｃｙｐ阻害剤）を一定の用量で経口、静脈内、又は腹腔内の経路によって２〜４週間投薬する。通常、週２回、腫瘍をノギスによって測定して、楕円の式（π／６ｘ幅ｘ幅ｘ長さ）を使用して、腫瘍の体積を計算する。
予期されるように、式Ｉの化合物の薬理特性は構造変化とともに変動するが、式Ｉの化合物が保有する活性は、概して、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の少なくとも１つにおいて、以下の濃度又は用量で実証することができる。
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０
簡便には、本発明の特別な化合物は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は用量で活性を保有する。
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０
簡便には、本発明の特別な化合物は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の１以上において、以下の濃度又は用量で活性を保有する。
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｃ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での、in vivo ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の＞５０％阻害
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での、異種移植片活性
例えば、実施例１．００として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例２．０５として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例３．０３として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ３５（３７）ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。括弧に示す値は、所与の実施例化合物について引用した第一の値を計算するのに使用したものより多い数のレプリケートより計算した平均ＩＣ５０値である。
例えば、実施例３．０４として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例３．０６として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ６ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例３．０６ａとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ３．７μＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１３．５μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例３．０６ｂとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ５（３）ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。括弧に示す値は、所与の実施例化合物について引用した第一の値を計算するのに使用したものより多い数のレプリケートより計算した平均ＩＣ５０値である。
例えば、実施例３．０７として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ２９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ０．５８μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例３．１１として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ４ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例４．０２として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ４ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１（２）ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。括弧に示す値は、所与の実施例化合物について引用した第一の値を計算するのに使用したものより多い数のレプリケートより計算した平均ＩＣ５０値である。
例えば、実施例３．１３ａとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ４．５μＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ４．３μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例５．０ａとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）では、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）では、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
例えば、実施例内に開示するクロメノン化合物は、試験（ａ）において、表Ａに例示するレベルで活性を有する。
表Ａ
Figure 0005657010
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本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口内剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として）、又は直腸投薬用に（坐剤として）適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順によって入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
１以上の賦形剤と組合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
式Ｉの化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
式Ｉの化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤型での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
上記に述べたように、ＰＩ３−キナーゼ酵素は、癌や他の細胞の増殖に媒介すること、血管新生イベントに媒介すること、並びに癌細胞の運動、遊走、及び浸潤に媒介することの効果の１以上によって腫瘍形成に貢献することが知られている。我々は、本発明のクロメノン誘導体が、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の１以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に腫瘍の増殖及び生存の阻害と転移する腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、運動、播種、及び浸潤の選択的阻害剤として有用である。特に、本発明のクロメノン誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のような多数のＰＩ３−キナーゼ酵素の１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のようなＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部媒介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される、即ち、該化合物は、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような治療を必要とする温血動物においてそれを産生するために使用してよい。
上記に述べたように、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果のような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果のような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌の予防又は治療における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、癌の治療又は予防のような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるそのための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の治療又は予防のような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるそのための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供することにおける使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供するための方法も提供する。
上記に述べたように、本発明のある種の化合物は、クラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対するか、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して十分な効力を保有するので、クラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方で、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素を阻害するには十分な量で使用し得る。そのような化合物は、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素の選択的な阻害に有用である可能性があり、例えば、クラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を選択的なクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供することにおける使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的なクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、選択的なクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供することへの方法も提供する。
「選択的なクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果」は、式Ｉのクロメノン誘導体が他のキナーゼ酵素に対するよりもクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、受容体又は非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的なクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して少なくとも５倍より強力であり、簡便には少なくとも１０倍より強力であり、より簡便には少なくとも１００倍より強力である。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌を治療することを必要とするヒトのような温血動物においてそれを治療するための方法を提供する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫を治療することを必要とするヒトのような温血動物においてそれを治療するための方法を提供する。
上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮されてよい。
本発明の特別な化合物は、α、γ、及びδのような他のクラスＩ ＰＩ３−キナーゼアイソフォームに対してより、ＰＩ３−キナーゼβに対してより優れた効力を保有する。
故に、本発明はまた、ホスホイノシチド３−キナーゼβを患者において阻害するのに有効な式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の量を該患者へ投与することを含んでなる、ホスホイノシチド３−キナーゼβを患者において阻害するための方法も考慮する。
ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、多様な他の疾患状態においても潜在的な療法使用を有する。例えば、ＰＩ３−キナーゼは、血管樹、即ち、血管平滑筋細胞（Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1):33-42）と肺（気道平滑筋細胞）（Krymskaya, V.P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85-95）における平滑筋増殖を促進するのに重要な役割を担う。血管平滑筋細胞の過剰増殖は、アテローム性動脈硬化斑の形成と、侵襲的な血管手技に続く新生内膜過形成の発現に重要な役割を担う（Scwartz et al., 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372; Clowes et al., 1978, Laboratory Investigations 39:141-150）。さらに、気道平滑筋細胞の過剰増殖は、喘息及び慢性気管支炎の状況においてＣＯＰＤの発現をもたらす。故に、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤は、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、及びＣＯＰＤを予防するために使用し得る。
ＰＩ３−キナーゼはまた、腫瘍細胞を制御することと、これらの細胞がアポトーシス増殖を受ける傾向において重要な役割を担う（Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-1661）。さらに、脂質ホスファターゼ、ＰＴＥＮによるＰＩ３−キナーゼ脂質産物、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３及びＰＩ（３，４）Ｐ２の無制御の調節は、いくつかの悪性腫瘍のヒトにおける進展において重要な役割を担う（Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11:219-225）。これらの種類の癌では、ホスホイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）アイソフォームの特殊な役割が記載されている（Jia S et al., 2008, Nature 454(7205):776-9; Wee et al., 2008, PNAS 105(35):13057-62）。故に、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、ヒトにおいて新生物を治療するために使用し得る。
ＰＩ３−キナーゼは、白血球の機能（Fuller et al., 1999, The Journal of Immunology 162(11):6337-6340; Eder et al., 1998, The Journal of Biological Chemistry 273(43):28025-31）とリンパ球の機能（Vicente-Manzanares et al., 1999, The Journal of Immunology 163(7):4001-4012）にも重要な役割を担っている。例えば、炎症した内皮への白血球の付着には、ＰＩ３−キナーゼ依存性のシグナル伝達プロセスによる、内因性白血球インテグリンの活性化が関与する。さらに、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達には、好中球における酸化バースト（Nishioka et al., 1998, FEBS Letters 441(1):63-66 and Condliffe, A.M., et al., Blood, 2005. 106(4):1432-40）と細胞骨格の再組織化（Kirsch et al., 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA 96(11):6211-6216）が関与するらしい。好中球の遊走と指向性運動も、ＰＩ３−キナーゼ活性に依存している（Camps, M., et al., Nat Med, 2005. 11(9): p. 936-43 and Sadhu, C., et al., J Immunol, 2003. 170(5): 2647-54）。従って、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤は、炎症の部位での白血球の付着及び活性化を抑制するのに有用であり得て、故に、急性及び／又は慢性の炎症障害を治療するのに使用し得る。ＰＩ３−キナーゼは、リンパ球の増殖及び活性化にも重要な役割を担っている（Fruman et al., 1999, Science 283 (5400): 393-397）。自己免疫疾患におけるリンパ球の重要な役割に照らせば、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤は、このような障害の治療に使用し得る。
上記に明確化した抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロクロメノン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼへの抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］、及び、Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 によって開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体の抗体が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミドーＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン、ＣＩ １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子受容体の阻害剤；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））；ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６ａｎｄＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した抗腫瘍剤のいずれも含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と上記の（ｉ）の下に列挙した抗腫瘍剤のいずれも含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、例えば、タキソール又はタキソテールのようなタキソイド、簡便にはタキソテールを含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これが同時、分離、又は連続の投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において、「組合せ」は、分離投与を意味する。本発明の別の側面において、「組合せ」は、連続投与を意味する。投与が連続又は分離である場合、第二の成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を、癌を治療する場合の使用に提供する。
本発明の別の特徴により、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物の癌に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
故に、本発明の追加の特徴において、癌を治療するような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれをする方法を提供し、該方法は、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の単位剤形における、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ酵素、特にクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３−キナーゼ酵素、より特別にはクラスＩａ ＰＩ３−キナーゼ酵素（ＰＩ３−キナーゼβが含まれる）の効果を阻害することが求められるときはいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理剤の探索に使用の薬理学的標準品として有用である。
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは、全般に以下である。
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った。
（ｉｉ）蒸発操作は、ロータリーエバポレーションによるか又は Genevac 機器を真空で利用することによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行った。
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、メルク（ダームシュタット、ドイツ）より入手した前充填 Merck 順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分析：１５〜４０又は４０〜６３μｍ）を使用する、自動化 Armen Glider Flash：Spot II Ultimate（Armen Instrument，サンアベ、フランス）で実施した。
（ｉｖ）分取用クロマトグラフィーは、ZMD 又は ZQ ESCi 質量分析計と Waters X-Terra 又は Waters X-Bridge 又は Waters SunFire 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）を装着した Waters 機器（６００／２７００又は２５２５）で、極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用して実施した。
（ｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない。
（ｖｉ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確定した；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［Bruker Avance 500（５００ＭＨｚ）機器を使用して、プロトン磁気共鳴スペクトルを決定した］；他に特定しなければ、測定値は、周囲温度で記録した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｄｄ，二重項の二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｂｓ，ブロードシグナル。
（ｖｉｉ）全般に、式Ｉの最終生成物は、液体クロマトグラフィーに続く質量分析法（ＬＣＭＳ）によっても特性決定した；ＬＣＭＳは、Waters ZQ ESCi 又は ZMD ESCi 質量分析計と X-Bridge ５μｍ Ｃ−１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ）を装着した Waters Alliance HT（２７９０及び２７９５）を使用して、９５％ Ａ＋５％ Ｃ〜９５％ Ｂ＋５％ Ｃの溶媒系を２．４ｍＬ／分の流速で４分にわたって使用して行った［ここでＡ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１ メタノール：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）である］。
（ｖｉｉｉ）中間体は、全般的には、完全に特性決定せず、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、及び／又はＮＭＲ分析によって純度を評価した。
（ｉｘ）Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性の材料の試料を Bruker 単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェファマウント上に載せて、顕微鏡スライドを利用してその試料を薄層へ広げることによって決定した。試料は、１分につき３０回転でスピンさせて（計数統計を向上させるために）、１．５４１８オングストロームの波長、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作する、銅ロングファインフォーカス管によって発生されるＸ線を照射した。視準化したＸ線源をＶ２０に設定した自動可変発散スリットに通過させて、反射した放射線を５．８９ｍｍ抗分散スリットと９．５５ｍｍ検出器スリットに通して向けた。試料は、θ−θ形式で２°〜４０°（２θ）の範囲にわたって、０．００５７０°（２θ）増分につき０．０３秒間（連続スキャン形式）曝露した。操作時間は、３分と３６秒であった。この機器には、位置有感検出器（Lynxeye）を取り付けた。対照及びデータの捕捉は、Diffrac＋ソフトウェアで操作する、Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation を利用した。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることも理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない。
（ｘ）示差走査熱量測定法は、TA Instruments Q1000 DSC 機器を使用して実施した。典型的には、蓋付きの標準アルミニウム鍋に封じ込めた５ｍｇ未満の材料を１０℃／分の一定した加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージガスを５０ｍＬ／分の流速で使用した。
（ｘｉ）以下の略語を使用した。
ａｑ． 水性
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定法
ＤＴＡＤ ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジｔｅｒｔ−ブチル
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔｈｅｒ ジエチルエーテル
％ｅｅ エナンチオマー過剰率
ＨＯＰＯ ２−ヒドロキシ−ピリジンｎ−オキシド
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジン
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌ． 溶液
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム
ＴＳＴＵ テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム
実施例１．００
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−アセチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）、４−フルオロアニリン（０．０４２ｍＬ，０．４４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ，０．７７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ塩化チタン（ＩＶ）（０．１２９ｍＬ，０．１３ミリモル）を窒素下に１０℃で加えた。生じる溶液を２３℃で２日間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製のイミンを得た。このイミンをＤＣＭとＭｅＯＨで希釈して、酢酸（０．０３０ｍＬ，０．５２ミリモル）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３２．４ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。炭酸ナトリウムの溶液を加えて、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。この粗生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールに次ぐＤＣＭ中５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Waters X-Terra 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣで第二の精製を行った。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて白色の固形物を得て、これをＭＴＢＥで摩砕してから真空下に乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（７３．０ｍｇ，５８．６％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 483。NMR スペクトル: (CDCl3) 1.60 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (t, 2H), 3.45-3.58 (m, 6H), 3.79-3.89 (m, 4H), 4.02 (bs, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.40 (dd, 2H), 6.81 (dd, 2H), 6.91 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−アセチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドは、以下のように作製した：
Figure 0005657010
工程１
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１８０ｇ，１１８３ミリモル）のＤＣＭ（３Ｌ）中の撹拌懸濁液へ臭素（６４ｍＬ，１２４２ミリモル）を窒素下に０℃で滴下して、この反応混合物をそのまま室温で３６時間撹拌した。次いで、温度を１５℃付近に保ちながらチオ硫酸ナトリウムの溶液（１０％溶液の５００ｍＬ）を加えて、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の添加を続けた。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮乾固させて、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９０ｇ）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: [M-H]- 229。
工程２
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７０ｇ，１１６８ミリモル）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中の撹拌懸濁液へピリジン（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、塩化アセチル（８７ｍＬ，１２２７ミリモル）を室温で窒素下に滴下した。この混合物をそのまま室温で２時間撹拌した。次いで、水（１Ｌ）に続いて、ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ１まで加えた。次いで、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、４−アセトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（３００ｇ，９４％）を白色の粉末として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H)。
工程３
４−アセトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（１５０ｇ，５４９．３ミリモル）へ三塩化アルミニウム（２２０ｇ，１６４７．９ミリモル）を加えて、この混合物を溶媒の非存在下に１４０℃で３時間加熱した。室温へ冷却後すぐにこの固形物を砕いて、撹拌しながら水（１．５Ｌ）へ慎重に加えた。次いで、ＨＣｌ（１２Ｎの２５０ｍＬ）を加えて、撹拌を３０分間維持した。入手した固形物を濾過によって採取し、水（２ｘ２Ｌ）で洗浄して一晩乾燥させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１２０ｇ，８４％）を黄色の粉末として得た。質量スペクトル: [M-H]- 258。
工程４
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２４０ｇ，９２６ミリモル）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中の撹拌懸濁液へ二塩化イオウ（６８ｍＬ，９２６．５ミリモル）を窒素下に滴下して、この混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して粗製の化合物を得て、これを石油エーテル中７０％のＤＣＭで溶出させるシリカで精製した。溶媒を蒸発乾固させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０８ｇ，４２．７％）を白色の粉末として得た。質量スペクトル: [M-H]- 229。
工程５
モルホリン（２０１ｍＬ，２２９５ミリモル）の水（２Ｌ）中の撹拌溶液へ二硫化炭素（０．１３８Ｌ，２２９５．６７ミリモル）を窒素下に加えた。次いで、水酸化ナトリウム（９６ｇ，１Ｌの水溶液中２４１０ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、氷浴で５℃へ冷やして、硫酸ジメチル（２１７ｍＬ，２２９５ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、得られる固形物を濾過によって採取し、水（２ｘ１Ｌ）で洗浄して真空下に五酸化リン上５０℃で乾燥させて、モルホリン−４−カルボジチオ酸メチル（３６０ｇ，８８％）を得た。NMR スペクトル: (CDCl3): 2.68 (s, 3H), 3.71-3.84 (m, 4H), 4.02 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H)。
工程６
温度を１０〜１５℃付近に維持しながら、モルホリン−４−カルボジチオ酸メチル（１７０ｇ，９５９ミリモル）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に塩素ガス（４５５ｇ，６４１７ミリモル）を２時間の時間にわたって泡立てて通した。この塩素添加を完了してすぐに、撹拌をさらに１．５時間維持すると、その間に沈殿が生じた。次いで、窒素をこの混合物に３０分間通した。この固形物を窒素下に濾過によって採取し、ＤＣＭで洗浄して、窒素下に冷蔵庫で保存した。このようにして、塩化４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウム（１８０ｇ，９２％）を白色の吸湿性固形物として入手した。
工程７
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０６ｇ，３８８ミリモル）のトルエン（１Ｌ）中の撹拌溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（０．２０１Ｌ，１６３０ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液をそのまま室温で一晩撹拌してから、塩化４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウム（１４３ｇ，６９８ミリモル）を加えて、この混合物を９０℃で１２時間加熱した。室温へ冷却後すぐにジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加えて、固形物を濾過によって採取した。次いで、この固形物をＭｅＯＨ（１Ｌ）に懸濁させて、この混合物を５０℃で２時間加熱した。
室温へ冷却後すぐに、この固形物を濾過によって採取してからＤＣＭ（１Ｌ）に溶かし、水と重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（６８．０ｇ，４７．６％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 368。この中間体は、代わりの経路によっても製造することができる（以下参照）。
工程８
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．６ｇ，４．３５ミリモル）の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム（４．３５ｍＬ，８．６９ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３へ調整した。沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して五酸化リン上で一晩乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１．３０ｇ，８４％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 356。
工程９
８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２１５ｍｇ，０．６１ミリモル）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．２２６ｍＬ，０．６７ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌混合物へ塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２．７８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、この混合物を窒素でパージした。生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）（０．５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を５０℃で２５分間撹拌してから、そのまま室温へ冷やして、真空下に濃縮した。生成物をジエチルエーテルとペンタンで希釈しして固形物を得て、これを濾過によって採取してエーテル／ペンタンで洗浄して、８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２００ｍｇ，１０４％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 318。
工程１０
８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（４７０ｍｇ，１．４８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液へ室温でＤＩＰＥＡ（０．２８４ｍＬ，１．６３ミリモル）とＴＳＴＵ（４９１ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１７１ｍＬ，１．５６ミリモル）を加えて、撹拌をさらに１時間維持した。この混合物をシリカゲル上に吸着させて、ＤＣＭ中５〜１０％メタノールに次いでＤＣＭ中１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−アセチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３５２ｍｇ，６１．３％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 388。
８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを製造するための代わりの経路：
Figure 0005657010
工程１
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｇ，３２８６ミリモル）のＤＣＭ（４Ｌ）中の撹拌懸濁液へ二臭素（０．１８５Ｌ，３６１４．９２ミリモル）をＮ２下に０℃で滴下した。この混合物をそのままＮ２下に室温で２４時間撹拌した（ＨＢｒを捕捉する必要がある）。次いで、温度を１５℃付近に保ちながら、メタ重亜硫酸ナトリウム（６２．５ｇ，３２９ミリモル）の２Ｌの水溶液に続いて５００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮乾固させて、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７１０ｇ，９４％）を白色の固形物として得た。NMR スペクトル (CDCl3): 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H)。
工程２
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｇ，１５１４．８７ミリモル）のエタノール（３Ｌ）中の脱気溶液へトリエチルアミン（０．５２８Ｌ，３７８７．１７ミリモル）、１−（ビニルオキシ）ブタン（０．５８８Ｌ，４５４４．６０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３．１ｇ，６０．６ミリモル）、及びジアセトキシパラジウム（８．５０ｇ，３７．９ミリモル）を窒素下に加えた。この混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、濾過して、濾液を濃縮した。生じる固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で可溶化して、ＨＣｌ（４Ｎ）（１．１４Ｌ，４５４４ミリモル）を撹拌下に加えた。撹拌を２時間維持し、有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して固形物を得て、これをジエチルエーテル（５Ｌ）中で２時間撹拌した。この固形物を濾過して除き、濾液を濃縮乾固させて、３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｇ，８２％）をベージュ色の粉末として得た。質量スペクトル: [M-H]- 193。
工程３
３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｇ，１２３６ミリモル）のＤＣＭ（２Ｌ）中の撹拌溶液へピリジン（０．４００Ｌ，４９４４ミリモル）を０℃で加えて、二臭素（０．０７０Ｌ，１３６０ミリモル）の滴下を続けた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、５℃へ冷やして、ＨＣｌ（４Ｎ）（０．９２７Ｌ，３７０８ミリモル）を滴下した。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色の固形物を得て、これをエーテル／石油エーテル（１：１，１Ｌ）中で１時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取して乾燥させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７０ｇ，８０％）をベージュ色の粉末として得た。
工程４
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．４１Ｌ，１４０６ミリモル）へ窒素下に−６５℃でＴＨＦ（１．２Ｌ）中の３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｇ，４３９ミリモル）を滴下した。この溶液をそのまま０℃へ温めて、この温度で１時間維持した。この溶液を再び−６５℃へ冷やして、塩化モルホリン−４−カルボニル（０．０５５Ｌ，４８３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから−３０℃へ冷やし、ＤＣＭ（１．５Ｌ）と水（１Ｌ）を加えて、ＨＣｌ（６Ｎ）（５００ｍＬ）に次ぐＨＣｌ（２Ｎ）（３００ｍＬ）の滴下をｐＨ７まで続けて、この水溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をＭＴＢＥで摩砕して、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノ−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチル（１５３ｇ，９０％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 388。
工程５
１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）に溶かした３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノ−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチル（４３３ｇ，１１２２ミリモル、いくつかのバッチよりプールした材料）の撹拌溶液へトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７５５Ｌ，４４８７ミリモル）を窒素下に室温で加えた（発熱）。生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を一部蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ（１．６Ｌ）で、０℃で希釈して（発熱）、室温で１時間撹拌した。溶媒を再び蒸発させて、残渣をＤＣＭに希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で冷まして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＭＴＢＥ（２ｘ）、酢酸エチル（１ｘ）、及びＭＴＢＥ（１ｘ）下で摩砕した。この固形物を乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２０８ｇ，５０％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 370。
実施例１．０１
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例１．００の記載に類似した手順を使用して、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドを製造した（２８．０ｍｇ，１８．７％）。質量スペクトル: M+H+ 483。NMR スペクトル: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.44-3.58 (m, 6H), 3.78-3.89 (m, 4H), 4.55 (bs, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.14 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.03 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)。
実施例１．０２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（フェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例１．００の記載に類似した手順を使用して、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（フェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドを製造した（３６．０ｍｇ，２５％）。質量スペクトル: M+H+ 465。NMR スペクトル: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.44-3.57 (m, 6H), 3.75-3.86 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.11 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H)。
実施例２．００
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
ＮＭＰ（１．２ｍＬ）に溶かした８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８５ｍｇ，０．１９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．０５２ｍＬ，０．４８ミリモル）、及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２５ｍＬ，０．２３ミリモル）の撹拌溶液へテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（７３．３ｍｇ，０．２３ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を２時間撹拌した。この反応混合物を、Waters SunFire 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕して乾燥させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５９．２ｍｇ，６０．２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 517。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.57 (d, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 3.26-3.34 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.61 (t, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４０ｇ，１０８ミリモル、実施例１．００に記載）のジオキサン（３００ｍＬ）中の撹拌懸濁液へトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３８．５ｍＬ，１１４ミリモル）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．０５ｇ，４．３５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素でパージして、９０℃で一晩加熱した。さらなるトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２０ｍＬ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ）を加えて、この反応混合物をさらに３時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、ＨＣｌ（２Ｎ）（８１ｍＬ，１６３ミリモル）を加えて、この黒ずんだ懸濁液を４５℃で３０分間加熱した。ジオキサンを真空下に蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かして、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をｐＨ４まで加えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して粗製の化合物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過して乾燥させて、８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２５．０ｇ，６９．５％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 332。
Figure 0005657010
８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ，１．９６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へテトラヒドロホウ酸ナトリウム（８２ｍｇ，２．１６ミリモル）を−１０℃で加えた。−１０℃で１５分の撹拌後、この反応混合物を水（２５ｍＬ）で冷ました。揮発物質を除去して、この水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過によって採取して、８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，７６％）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。質量スペクトル: M+H+ 334。
Figure 0005657010
８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．５０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へトリブロモホスフィン（１．６５ｍＬ，１．６５ミリモル）を窒素下に氷浴中で加えた。生じる溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応が不完全であったので、さらなるトリブロモホスフィン（０．３００ｍＬ，０．３０ミリモル）を加えて、この反応混合物をさらに１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と氷に懸濁させて、炭酸ナトリウム溶液を慎重にｐＨ６まで加えた。沈殿を濾過によって採取し、水に次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ，７９％）を濃ベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 398。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２１５ｍｇ，０．５４ミリモル）の撹拌懸濁液へ３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．２３９ｍＬ，２．１７ミリモル）を室温で加えた。生じる懸濁液を１６時間撹拌してから、温度を５０℃へ１６時間高めた。この粗生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２０６ｍｇ，８２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 461。
Figure 0005657010
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム（０．２１７ｍＬ，０．４３ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを加えて、生じる溶液を５０℃で８時間撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３へ調整し、溶媒を真空下に除去して、残渣をＨ２Ｏで希釈した。固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１７１ｍｇ，８８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 447。
実施例２．０１
８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８２ｍｇ，０．２０ミリモル）をジメチルアミン（０．１１９ｍＬ，０．２４ミリモル）と反応させて、８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５３ｍｇ，６０．７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 440。
NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.50 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 4H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、実施例２．００の記載に似た手順を使用して作製した。質量スペクトル: M+H+ 413。
実施例２．０２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１９ミリモル）をＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３０ｍＬ，０．２３ミリモル）と反応させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１５．０ｍｇ，１５．６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 497。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.49 (d, 3H), 1.74 (bs, 3H), 2.01 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.66 (bs, 1.5H), 2.89 (bs, 2H), 3.05 (bs, 1.5H), 3.47 (bs, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.93-5.01 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73 (d, 1H)。
実施例２．０３
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．２８ミリモル）をピペリジン−４−オール（３４．０ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１１０ｍｇ，７４．２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 530。NMR スペクトル: (DMSOd6) at 323 °K: 1.24 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、実施例２．００の記載に似た手順を使用して作製した。質量スペクトル: M+H+ 447。
実施例２．０４
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（７８ｍｇ，０．１７ミリモル）を２−（メチルアミノ）エタノール（０．０１７ｍＬ，０．２１ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６０．０ｍｇ，６８．２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 504。NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.51 (d, 3H), 2.82 (bs, 1.5H), 2.90 (bs, 1.5H), 3.42 (bs, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.60 (bs, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、実施例２．０の記載に似た手順を使用して作製した。質量スペクトル: M+H+ 447。
実施例２．０５
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）を２−（メチルアミノ）エタノール（０．０２８ｍＬ，０．３５ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６５．０ｍｇ，４４．３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 504。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.57 (d, 3H), 2.76 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H), 3.07 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.69 (bs, 0.5H), 4.78 (ns, 0.5H), 5.08 (bs, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.33-6.47 (bs, 2H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (bs, 0.5H), 7.61 (bs, 0.5H), 7.79 (bs, 0.5H), 7.81 (bs, 0.5H)。
出発材料として使用する８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、実施例２．００の記載に似た手順を使用して作製した。質量スペクトル: M+H+ 447。
実施例２．０６
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
実施例２．００の記載に似た手順を使用して８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）をピペリジン−４−オール（３５．３ｍｇ，０．３５ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１０１ｍｇ，６５．５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 530。NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.24 (bs, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.63 (bs, 2H), 2.99 (bs, 2H), 3.19 (bs, H2O によって一部隠れている, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
実施例２．０７
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ，０．２８ミリモル）へＴＳＴＵ（８４ｍｇ，０．２８ミリモル）を２５℃で加えた。生じる溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、モルホリン（０．０３７ｍＬ，０．４２ミリモル）を加え、生じる溶液を２５℃で３０分間撹拌してから、濃縮した。この粗製物を１ｍＬのＤＭＡで希釈して、Waters X-Bridge 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテル中で摩砕して濾過によって採取して、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６３．０ｍｇ，９０％）を黄色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 500。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.53 (d, 3H), 3.11 (bs, 2H), 3.37-3.71 (m, 10H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、実施例２．００の記載に似た手順を使用して作製した。
実施例２．０８
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー２）
Figure 0005657010
スクリューキャップバイアル中でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３５ミリモル、エナンチオマー２（［α］Ｄ ２０°−１０２°）、実施例７．０１ａの出発材料として記載されている）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０４３ｍＬ，０．５３ミリモル）、及びＨＯＰＯ（４７．１ｍｇ，０．４２ミリモル）へＥＤＣＩ（１０２ｍｇ，０．５３ミリモル）を１分量で加えた。生じる溶液を室温で５分間、次いで５０℃で３０分間撹拌した。さらなるＥＤＣＩ（約５０ｍｇ）を加えて、この反応を完了させた。この溶液を１０％クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、この粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（９５％）を灰白色のフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 500。NMR スペクトル (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 1.89-2.11 (m, 1H), 2.54 (bs, 0.5H), 2.81 (bs, 0.5H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.51 (bs, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 5H), 4.42 (bs, 0.5H), 4.54 (bs, 0.5H), 4.59 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 0.5H), 4.87-4.95 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.89-6.01 (m, 2H), 6.09 (dd, 1H), 7.85 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 8.18 (bs, 0.5H), 8.25 (bs, 0.5H)。
実施例３．００
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（８５ｍｇ，０．１６ミリモル）及び４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．０７７ｍＬ，０．６４ミリモル）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を室温で４時間、次いで４５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、Waters X-Bridge 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに摩砕し、濾過によって採取して乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４２．０ｍｇ，５３．１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 497。NMR スペクトル: (CDCl3) 1.66 (d, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.33 (bs, 2H), 2.60 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 5.36 (q, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.14 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１９３ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例２．００に記載のように製造）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液へテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５．４ｍｇ，０．４１ミリモル）を−１５℃で加えた。生じる懸濁液を−１５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．４０８ｍＬ，０．８２ミリモル）で冷まして、そのまま室温へ１時間温めた。さらなるＮａＯＨ（０．４０８ｍＬ，０．８２ミリモル）を加えて、撹拌をさらに１５分間維持した。ＨＣｌ（０．９１７ｍＬ，１．８３ミリモル）を加えて、ｐＨを２〜３へ調整した。生じる沈殿を約１ｍＬの水で希釈し、濾過によって採取し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄して一定の重量まで乾燥させて、８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１２２ｍｇ，９４％）を橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 320。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ，０．３８ミリモル）へＴＳＴＵ（１０４ｍｇ，０．３４ミリモル）を窒素下に２５℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３８ｍＬ，０．３４ミリモル）を加えて、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラム上へ注いで、ＤＣＭ中５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって採取して乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．２０５ミリモル，５９．６％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 390。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させたＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１５ミリモル）へトリブロモホスフィンの１Ｍ ＤＣＭ溶液（０．１５４ｍＬ，０．１５ミリモル）を２５℃で滴下した。この懸濁液を２５℃で４日間撹拌した。生じる沈殿を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（９８ｍｇ，＞１００％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 454。
実施例３．０１
８−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に似た手順を使用して３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１６１ｍｇ，１．１３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１５０ｍｇ，０．２８ミリモル）と反応させて、８−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６６．０ｍｇ，４５．６％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 515。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, H2O によって一部隠れている, 4H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 5.53 (q, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.74 (t, 1H)。
実施例３．０２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に似た手順を使用して４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（８２ｍｇ，０．６６ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）と反応させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３９．０ｍｇ，４６．４％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 511。NMR スペクトル: (DMSOd6) 323°K: 1.55 (d, 3H), 2.04 (bs, 6H), 2.40 (bs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.22-3.36 (m, 4H), 3.37 (bs, 2H), 3.44-3.58 (m, 4H), 5.45 (q, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.82 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりにＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用すること以外は、実施例３．００の出発材料についての記載に似た手順を使用して作製した。
実施例３．０３
８−（１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に似た手順を使用して３，４−ジフルオロアニリン（０．１０５ｍＬ，１．０６ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１３０ｍｇ，０．２７ミリモル）と反応させて、８−（１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３５．０ｍｇ，２８．８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 458。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.50 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.92-5.01 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.46 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって、上記ラセミ化合物のより大きなバッチを分割した：
Figure 0005657010
上記の条件を使用して２．１９ｇのラセミ化合物を分離させて：
第一溶出エナンチオマー １１００ｍｇ（実施例３．０３ａ）［α］Ｄ ２０°：＋１１９°（９９．１％ ｅｅ）、ＭｅＣＮ中、
第二溶出エナンチオマー １０９０ｍｇ（実施例３．０３ｂ）［α］Ｄ ２０°：−１２０°（９９．３％ ｅｅ）、ＭｅＣＮ中、を得た。
出発材料として使用する８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１１５ｍｇ，０．３６ミリモル、実施例３．００に記載のように製造）及びＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ，０．４０ミリモル）へＴＳＴＵ（１０８ｍｇ，０．３６ミリモル）を窒素下に２５℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（０．１８０ｍｌ，０．３６ミリモル）を加えて、撹拌をさらに３０分間維持した。この混合物をシリカゲルカラム上へ注いで、ジクロロメタン中５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１２３ｍｇ，０．３５５ミリモル、９９％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 347。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３５ミリモル）へトリブロモホスフィンの１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３４６ｍＬ，０．３５ミリモル）を２５℃で滴下した。生じる懸濁液を２５℃で４日間撹拌した。生じるゴムをエーテルで摩砕して沈殿を得て、これを濾過によって採取し、エーテルで洗浄して一定の重量まで乾燥させて、８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１４０ｍｇ，８２％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 409。
実施例３．０４
８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に似た手順を使用して３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．１７９ｍＬ，１．６３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（２００ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例３．０３に記載のように製造）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１２１ｍｇ，６２．６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 474。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.58 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.05-5.15 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって、上記ラセミ化合物のより大きなバッチを分割した：
Figure 0005657010
上記の条件を使用して１．８ｇのラセミ化合物を分離させて：
第一溶出エナンチオマー ７４１ｍｇ（実施例３．０４ａ）［α］Ｄ ２０°：＋１５９°（＞９８％ ｅｅ）、ＭｅＣＮ中、
第二溶出エナンチオマー ６２２ｍｇ（実施例３．０４ｂ）［α］Ｄ ２０°：−１５９°（＞９８％ ｅｅ）、ＭｅＣＮ中、を得た。
実施例３．０５
８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
３−クロロ−４−フルオロアニリン（２３８ｍｇ，１．６３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（２００ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例３．０３に記載のように製造）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１２２ｍｇ，６３．１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 474。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.51 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.94-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．０６
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（３．６３ｇ，７．４１ミリモル、実施例３．０３に記載のように製造）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液へ窒素下に３，５−ジフルオロアニリン（３．８２ｇ，２９．６２ミリモル）を加えた。生じる黄色の溶液を５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させてから、ＤＣＭ中１〜７％メタノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２．３２ｇ，６８．５％）を薄黄色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 458。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (tt, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって、このラセミ化合物を分割した。
Figure 0005657010
第一溶出エナンチオマー（保持時間：１０．８分）０．８２０ｇ（実施例３．０６ａ）［α］Ｄ ２０＝＋１２１．８°、ＥｔＯＨ中。
第二溶出エナンチオマー（保持時間：１５．４分）０．９２３ｇ（実施例３．０６ｂ）［α］Ｄ ２０＝−１２２．６°、ＥｔＯＨ中。
保持時間（ｒ．ｔ．）は、キラル分離（１ｍＬ／分、２０μｍ Chiralpak AD，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ ９０／１０／０．５）後の分析用ＨＰＬＣからのものである。
第二溶出エナンチオマー（実施例３．０６ｂ）をエタノール中で結晶化させた後に周囲条件の下で乾燥させて、Ａ型の材料を得た。この型は、ＸＲＰＤ（図面Ａを参照のこと）によって結晶性であると決定されて、以下の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有した：
Figure 0005657010
Ａ型のＤＳＣ分析（図面Ｂ）も行って、１２５．８℃での開始と１２９．２℃でのピークがあるイニシャルイベントに発熱イベントが続いた後で、２２３．８℃での開始と２２６．７℃でのピークがある融解を示した。
Ａ型材料をアセトニトリル、酢酸エチル、又はメタノール中でスラリー化することによってＢ型材料を生成した。所与の溶媒のそれぞれとともにほぼ２０ｍｇの元の材料を磁気撹拌子と一緒にバイアルに入れて、ほぼ２ｍＬの溶媒を加えてから、このバイアルをキャップでしっかり密封して、そのまま磁気撹拌プレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートより外し、キャップを取り去って、スラリーを周囲条件の下でそのまま乾燥させた後で、これをＸＲＰＤとＤＳＣによって分析した。この型（Ｂ型）は、ＸＲＰＤ（図面Ｃ）によって結晶性であることが決定されて、Ａ型とは異なることがわかった。この型は、以下の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有した：
Figure 0005657010
ＤＳＣ分析（図面Ｄ）は、このＢ型材料が２２５．８℃（開始）の融点を有することを示した。
実施例３．０７
８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に類似した手順を使用して４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２０４ｍｇ，１．６３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（２００ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例３．０３に記載のように製造）と反応させて、８−（１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（９６ｍｇ，５１．９％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 454。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.42-3.48 (ms, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 5.48 (q, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.83 (dd, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (d, 1H)。
実施例３．０８
８−（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．００の記載に類似した手順を使用して３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２６０ｍｇ，１．６３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（２００ｍｇ，０．４１ミリモル、実施例３．０３に記載のように製造）と反応させて、８−（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１０７ｍｇ，５３．７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 488。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.42-3.49 (ms, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。
実施例３．０９〜３．１３
実施例３．０９〜３．１３の化合物（表Ｉに示す）の製造のために、適正なアニリン（１．２０ミリモル）と８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．１２３ｇ，０．３ミリモル）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に懸濁させて、試験管へ密封した。この反応物をアルゴンでパージして、７５℃で１５時間の時間にわたって加熱した。この反応混合物を Waters X-Bridge 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させた。
表Ｉ
Figure 0005657010
Figure 0005657010
実施例３．０９：
NMR スペクトル: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.76-3.77 (m, 4H), 4.14 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．１０：
NMR スペクトル: (CDCl3) 1.67 (d, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 4H), 4.38 (bs, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．１１：
NMR スペクトル: (CDCl3) 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 4H), 4.39 (d, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.01 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．１２：
NMR スペクトル: (CDCl3) 1.60(d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 4H), 4.22 (d, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.13 (ddd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
実施例３．１３：
NMR スペクトル: (CDCl3): 1.67 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 4H), 4.53 (bs, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
この化合物のより大きなバッチを製造して、そのエナンチオマーを以下のように分離させた：
Figure 0005657010
上記の条件を使用して、４．２ｇの実施例３．１３の化合物を２回の注入でクロマトグラフ処理した。それぞれのエナンチオマーをＭｅＯＨに溶かして、ＳＣＸカラム上へ加えた。カラムをＭｅＯＨで満たしてから、生成物をＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させてガラスを得て、これをＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で４８時間スラリー化させると、最後には、すべて白色の粉末状の固形物へ変化していた。これを濾過によって採取し、ＭＴＢＥで洗浄して、真空下に５０℃で乾燥させた。
第一溶出エナンチオマー：２．０ｇ単離、［α］Ｄ ２０°：＋５０°、ＤＣＭ中（エナンチオマー１）実施例３．１３ａ。
第二溶出エナンチオマー：１．９ｇ単離、［α］Ｄ ２０°：−５０°、ＤＣＭ中（エナンチオマー２）実施例３．１３ｂ。
第二溶出エナンチオマー（実施例３．１３ｂ）をＤＣＭ中で結晶化させた後に周囲条件の下で乾燥させて、Ａ型の材料を得た。この型は、ＸＲＰＤ（図面Ｅを参照のこと）によって結晶性であると決定されて、以下の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有した：
Figure 0005657010
Ａ型のＤＳＣ分析（図面Ｆ）も行って、この材料が１５６．０℃（開始）の融点を有することを示した。
Ａ型材料を水／メタノール混合物中でスラリー化させることによって、Ｂ型材料を生成した。ほぼ２０ｍｇの元の材料を磁気撹拌子と一緒にバイアルに入れて、ほぼ１００ｍＬのメタノールと２ｍＬの水を加えてから、このバイアルをキャップでしっかり密封して、そのまま磁気撹拌プレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートより外し、キャップを取り去って、スラリーを周囲条件の下でそのまま乾燥させた後で、これをＸＲＰＤとＤＳＣによって分析した。この型（Ｂ型）は、ＸＲＰＤ（図面Ｇ）によって結晶性であることが決定されて、Ａ型とは異なることがわかった。この型は、以下の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有した：
Figure 0005657010
この材料は、脱溶媒和の開始を９８．６℃（開始）に有して（図面Ｈを参照のこと）、熱重量分析は、この材料が１：１のメタノール溶媒和物に一致する質量損失を有することを示した（図面Ｉ）。
実施例３．１４
８−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−クロロ−５−フルオロアニリン（０．０７４ｍＬ，０．７３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．０９ｇ，０．１８ミリモル））と反応させて、８−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．０６５ｇ，７５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 474。NMR スペクトル (CDCl3): 1.61 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.09 (bs, 3H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (ddd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.39 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．１５
８−（１−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２，５−ジフルオロアニリン（０．０７４ｍＬ，０．７３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．０９ｇ，０．１８ミリモル）と反応させて、８−（１−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．０５５ｇ，６６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 458。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.57 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.19-1.33 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．１６
８−（１−（３−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−フルオロ−５−メチルアニリン（０．０９１ｍＬ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．１ｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．０５３ｇ，５７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 454。NMR スペクトル (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.87 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45-3.54 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.11 (d, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.92 (ddd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．１７
８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（０．１１１ｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．１ｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．０５２ｇ，５５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 465。NMR スペクトル (CDCl3): 1.62 (d, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.82-3.91 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)。
実施例３．１８
８−（１−（３−シアノフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−アミノベンゾニトリル（９６ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．１ｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−シアノフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４４ｍｇ，４８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 447。NMR スペクトル(CDCl3): 1.63 (d, 3H), 2.88 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
実施例３．１９
８−（１−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２，３−ジクロロアニリン（０．０９７ｍＬ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．１ｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５１ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 490。NMR スペクトル(CDCl3): 1.69 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 4H), 4.86 (d, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例３．２０
８−（１−（３−エチニルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−エチニルアニリン（０．０８３ｍＬ，０．７３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．０９ｇ，０．１８ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−エチニルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５２ｍｇ，６４％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 446。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.68 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例３．２１
８−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１０８ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（５−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ，５３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 461。NMR スペクトル(DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.96 (dd, 1H), 6.24 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．２２
８−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して５−フルオロ−２−メチルアニリン（１０２ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５６ｍｇ，６１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 454. NMR スペクトル (DMSOd6): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.69 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.53-3.65 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 5.08-5.18 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例３．２３
８−（１−（３−シアノ−５−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に似た類似の手順を使用して３−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（１０８ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−シアノ−５−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４５ｍｇ，４８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 461。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.53 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．２４
８−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１１５ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５４ｍｇ，５６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 470. NMR スペクトル (DMSOd6): 1.58 (d, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．２５
８−（１−（５−シアノ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（１２１ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（５−シアノ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 477。NMR スペクトル(DMSOd6): 1.60 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．２６
８−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２−クロロ−５−フルオロアニリン（１１９ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４５ｍｇ，４７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 474。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.40 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例３．２７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，６−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２，３，６−トリフルオロアニリン（０．０８６ｍＬ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（２，３，６−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４２ｍｇ，４３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 476。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.56 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.38-5.47 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。
実施例３．２８
８−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して５−クロロ−２−メチルアニリン（０．０９８ｍＬ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５６ｍｇ，５８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 470。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．２９
８−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（１０８ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５２ｍｇ，５５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 461。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (bs, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.05-5.14 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例３．３０
８−（１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−フルオロ−５−メトキシアニリン（１１５ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ，６３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 470。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.50 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68-3.79 (m, 4H), 4.94-5.03 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例３．３１
８−（１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−フルオロ−２−メトキシアニリン（１１５ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５７ｍｇ，６０％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 470。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.59 (d, 3H), 2.70 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例３．３２
８−（１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン（１３３ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４７ｍｇ，４７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 492。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.56 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。
実施例３．３３
８−（１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３，５−ジクロロアニリン（１３２ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（７５ｍｇ，７５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 490。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.51-3.63 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 5.01-5.09 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
実施例３．３４
８−（１−（３−エチニル−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−エチニル−５−フルオロアニリン（１６５ｍｇ，１．２２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−エチニル−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ，５６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 464。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例３．３５
８−（１−（２−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（１１１ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させて、８−（１−（２−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４０ｍｇ，４２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 465。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.76 (bs, 3H), 2.96 (bs, 3H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.67-3.79 (m, 4H), 5.12-5.22 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.52 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
実施例３．３６
８−（１−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１１１ｍｇ，０．８２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）と反応させた。この粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させた。生じるオイルを酢酸エチルより結晶化させて、８−（１−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４５．０ｍｇ，６４．３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 465。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 4H), 5.17-5.26 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
実施例３．３７
８−（１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１９５ｍｇ，１．２２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）と反応させて、８−（１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３８ｍｇ，２５％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 488。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.55 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。
実施例３．３８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１９７ｍｇ，１．２２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５４．０ｍｇ，３６．１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 490。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.54 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.24-3.31 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.33-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 5.55 q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。
実施例３．３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（２，３，５−トリフルオロフェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１９７ｍｇ，１．２２ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（２，３，５−トリフルオロフェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１２ｍｇ，８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 490。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.63 (d, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.02 (bs, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.22-3.37 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (d, 1H)。
実施例３．４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
実施例３．０３の記載に類似した手順を使用してＮ−メチルアニリン（１５３ｍｇ，１．４３ミリモル）を８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１７５ｍｇ，０．３６ミリモル）と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（１−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５７ｍｇ，３７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 436。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.57 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。
実施例３．４１
８−（１−（（３−エチニル−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
ＤＭＦ（１０４３μｌ）中の８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１８５ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１７４μｌ，１．１０ミリモル）、及び３−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（６０ｍｇ，０．４０ミリモル）を５０℃で２日間撹拌した。実施例３．０３の記載に類似した手順を使用して精製を行って、８−（１−（（３−エチニル−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ，３４％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 478。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.55 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。
実施例４．０１〜４．２６
Figure 0005657010
各実施例の化合物に適したアミン（表ＩＩの「試薬名」という名称のカラムの下に示す）（０．５１ミリモル）をそれぞれ含有する２６個のバイアルへ先に調製した８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルの溶液の０．１７ミリモルを導入した。生じる溶液を３５℃で２時間撹拌し、濃縮乾固させて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を、Waters X-Bridge 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を得た。
表ＩＩ
Figure 0005657010
Figure 0005657010
Figure 0005657010
Figure 0005657010
Figure 0005657010
Figure 0005657010
Figure 0005657010
実施例４．０１：NMR スペクトル: (DMSOd6), 353°K: 1.01 (t, 6H), 1.56 (d, 3H), 3.25 (bs, 4H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.11-6.22 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例４．０２：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.52 (d, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.98-5.08 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)。
実施例４．０３： NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 1.93 (bs, 1H), 2.08 (bs, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (bs, 2H), 3.05 (bs, 2H), 3.50-3.64 (m, 5H), 3.68 (bs, 1H), 3.72-3.80 (ms, 4H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例４．０４：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.69 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 3.46 (bs, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.50-3.65 (m, 5H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去は、以下のように行った：
粗製溶液をクエン酸の１０％溶液（ｐＨ〜４）、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ；１０６６μｌ，４．２７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物質を真空下に除去して、残渣をＤＣＭ中１０％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）に溶かした。不溶物を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を上記に記載のような分取用ＨＰＬＣによって精製した。
実施例４．０５：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 2.32 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H), 3.45 (bs, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.50-3.64 (m, 5H), 3.68 (bs, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 3.96 (bs, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例４．０６：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.11-1.22 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.51-3.70 (m, 5H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)。
実施例４．０７：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.54 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.20 (bs, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.61 (bs, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
実施例４．０８：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.51 (d, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)。
実施例４．０９：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.27 (bs, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.64 (bs, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.63 (bs, 1H), 3.66-3.74 (bs, 1H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.66 (d, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例４．１０：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.39 (bs, 4H), 1.54 (d, 3H), 1.54-4.64 (m, 2H), 3.31 (bs, H2Oによって一部隠れている, 4H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.68-3.84 (m, 4H), 4.96-5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例４．１１：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323 °K: 0.96 (bs, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.85 (bs, 3H), 3.23 (bs, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H)。
実施例４．１２：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.53 (d, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)。
実施例４．１３：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.53 (d, 3H), 3.52-3.66 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.29-4.51 (m, 2H), 4.98-5.09 (m, 1H), 5.39 (ddddd, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.17 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.81(s, 1H), 8.06 (d, 1H)。
実施例４．１４：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.53 (d, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (t, 1H)。
実施例４．１５：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.78 (t, 1H)。
実施例４．１６：NMR スペクトル: (DMSOd6) 0.88 (t, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (t, 1H)。
実施例４．１７：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (t, 1H)。
実施例４．１８：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 3.48-3.64 (m, 6H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.53 (dt, 2H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.96 (t, 1H)。
実施例４．１９：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (t, 1H)。
実施例４．２０：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H)。
実施例４．２１：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H)。
実施例４．２２：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.51 (d, 3H), 1.75 (d, 3H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (q, 1H)。
実施例４．２３：NMR スペクトル: (DMSOd6) 0.18-0.27 (m, 2H), 0.39-0.48 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.86 (t, 1H)。
実施例４．２４：NMR スペクトル: (DMSOd6) at 323 °K: 1.52 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.02-3.50 (m, H2Oによって一部隠れている, 7H), 3.50-3.68 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 5.01(bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
実施例４．２５：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.43 (bs, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.87 (bs, 1H), 3.27-3.89 (m, 15H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59(s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例４．２６：NMR スペクトル: (DMSOd6), 323°K: 1.34 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.72 (bs, 2H), 3.08 (bs, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), (m, 4H), 3.67 (bs, 2H), 3.69-3.82 (m, 4H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
実施例４．０１〜４．２６の化合物の製造用の出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルは、以下のように作製した：
Figure 0005657010
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（実施例２．００の８−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸の合成についての記載に似た手順を使用して作製する；２．５ｇ，３．４９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．２１４ｍＬ，６．９７ミリモル）へＴＳＴＵ（２．０９８ｇ，６．９７ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を２時間撹拌した。この中間体の溶液をそのまま次の工程に使用した。
実施例５．０
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２．１ｇ，４．７３ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６４６ｍＬ，９．４５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へテトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（２．１３４ｇ，７．０９ミリモル）を１分量で、室温で加えて、室温で９０分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（４．７３ｍＬ，９．４５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水とＤＣＭを加え、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（１：１）に次いでＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させてフォームを得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）より結晶化させた。エーテル（１０ｍＬ）を加えて結晶化を完了させて、白色の固形物を濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１．６５ｇ，７４％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 472. NMR スペクトル (DMSOd6): 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。
このラセミ化合物を、以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって分割した：
Figure 0005657010
上記の条件を使用して１．５ｇのラセミ化合物を分離させて：
第一溶出エナンチオマー、０．７ｇ（ｅｅ＞９８％）（実施例５．０ａ）［α］Ｄ ２０°：＋５°、ＭｅＣＮ中
第二溶出エナンチオマー、０．７ｇ（ｅｅ＞９８％）（実施例５．０ｂ）［α］Ｄ ２０°：−５°、ＭｅＣＮ中、を得た。
出発材料として使用する８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３．３ｇ，８．３３ミリモル、実施例２．００に記載のように製造）及び３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（３．５８ｇ，２４．９９ミリモル）のＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液へヨウ化カリウム（１．５２１ｇ，９．１６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、生じる暗色のオイルをジエチルエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取した。この固形物を水に懸濁させて、ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで６〜７へ調整した。この粗生成物を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥させて、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３．１ｇ，８１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 459。
Figure 0005657010
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３ｇ，６．５４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ２Ｎ ＮａＯＨ（６．５４ｍＬ，１３．１ミリモル）を滴下した。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液で３へ調整した。溶媒を除去して、白色の沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させてから、酢酸エチルとエーテルで洗浄して８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２．５ｇ，８６％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 445。
実施例５．０ａの化合物は、以下の代替法を使用しても作製することができよう：
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６ｇ，１３．１２ミリモル、実施例３．０６ｂに記載のように製造；［α］Ｄ ２０＝−１２２．６°、ＥｔＯＨ中）の撹拌溶液へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｎ）（２６．２ｍＬ，２６．２３ミリモル）をアルゴン下に−６０℃で加えた。この淡赤色の溶液をそのまま１５分の時間にわたって−１０℃へ温めてから−６０℃へ冷却した後で、硫酸ジメチル（２．４８２ｍＬ，２６．２３ミリモル）を加えた。生じる淡黄色の溶液をそのまま０℃へ温めて、１５分間撹拌した。この反応混合物を再び−１０℃へ冷やした後で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）の添加にＤＣＭでの抽出を続けた。この粗生成物（７ｇ）を、ＤＣＭ／酢酸エチル中０〜１５％ ＥｔＯＨ（１／１）に次いでＤＣＭ中１５％ ＥｔＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（４．２ｇ，８．９１ミリモル、６７．９％）の灰白色のフォームを得た。
実施例５．０１
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
ＮＭＰ（１．２ｍＬ）に溶かした８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．０８０ｍＬ，０．７３ミリモル）、及びピペリジン−４−オール（３６ｍｇ，０．３５ミリモル）の撹拌溶液へテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（１１３ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えた。生じる溶液を２３℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Waters SunFire システムを使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、エーテルで摩砕して乾燥させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（９０ｍｇ，５８％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 528。NMR スペクトル (DMSOd6, 323°K): 1.38 (bs, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.75 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.65 (bs, 4H), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。
実施例５．０２
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
この化合物は、実施例５．０１の記載に類似した手順を使用して製造した。ピペリジン−４−オールの代わりにピロリジン−３−オール（０．０２８ｍＬ，０．３５ミリモル）を使用して、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（８０ｍｇ，５３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 514。NMR スペクトル (DMSOd6, 323°K): 1.57 (d, 3H), 1.82 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.62 (m, 12H), 4.25 (bs, 0.5H), 4.33 (bs, 0.5H), 4.86 (bs, 0.5H), 4.92 (bs, 0.5H), 5.51 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 7.76 (d, 0.5H), 7.78 (bs, 0.5H), 8.02 (bs, 1H)。
実施例５．０３
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
この化合物は、実施例５．０１の記載に似た手順を使用して製造した。ピペリジン−４−オールの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．０３５ｍＬ，０．３５ミリモル）を使用して、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（８１ｍｇ，５３％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 528。NMR スペクトル (DMSOd6, 323°K): 1.57 (d, 3H), 1.72 (bs, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.61 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.68 (m, 12H), 4.17 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.51 (s, 0.5H), 5.52 (s, 0.5H), 5.53-5.60 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.74 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.5H), 8.01 (bs, 1H)。
実施例６．０
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0005657010
ＣＨＣｌ３（０．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２２２ｍｇ，１．５５ミリモル）、８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン臭化水素酸塩（２００ｍｇ，０．３９ミリモル）、及びヨウ化カリウム（６４．３ｍｇ，０．３９ミリモル）を２０℃で２５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、粗生成物を得た。ＤＣＭ中２〜４％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。溶媒を蒸発乾固させてフォームを得て、これをアセトニトリル−水に溶かして真空下に濃縮して、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１１５ｍｇ，６０％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 498。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.56 (d, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 10H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン臭化水素酸塩は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１．７７ｇ，５．５４ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０２８ｍＬ，１１．６４ミリモル）へテトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（３．３４ｇ，１１．０９ミリモル）を窒素下に２５℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物へピロリジン（１．３８８ｍＬ，１６．６３ミリモル）を加えて、生じる混合物を２５℃で一晩撹拌した。この混合物をシリカゲルカラム上へ注いで、ＤＣＭ中２〜７％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．６６ｇ，８０％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 373。
Figure 0005657010
１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．６２ｇ，４．３５ミリモル）へトリブロモホスフィン（０．４９１ｍＬ，５．２２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を窒素下に１０℃で滴下した。生じる懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を撹拌下にそのまま室温へ冷やして、ジエチルエーテル（１８ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して一定の重量まで乾燥させて、８−（１−ブロモエチル）−２−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン臭化水素酸塩（２．４５ｇ，１００％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.79-1.93 (m, 4H), 2.11 (d, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 5.92 (q, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H)。
実施例７．０
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．２８ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０３ｍＬ，０．５９ミリモル）、及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．０２７ｍＬ，０．３４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＴＢＴＵ（１０８ｍｇ，０．３４ミリモル）を１分量で加えた。生じる溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（９０ｍｇ，６４％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 502。NMR スペクトル (DMSOd6 at 323 °K): 1.58 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 5H), 3.4-3.71 (m, 7H), 4.74 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H)。
実施例７．０ａ
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 0005657010
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かしたＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー１（２１０ｍｇ，０．２８ミリモル）の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５６８ｍＬ，０．５７ミリモル）を窒素下に室温で加えて、生じる溶液を１６時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭで希釈して水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中５〜７％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、ゴムをエーテル／ペンタンで摩砕し、この固形物を濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー１（７９ｍｇ，５６％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 502。［α］Ｄ ２０°：−９°、ＭｅＣＮ中。
出発材料として使用するＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー１は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
２−（メチルアミノ）エタノール（２．１４ｍＬ，２６．６ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（４．１ｍＬ，２９．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．６３ｇ，１３．３ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．６ｍＬ，２９．３ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応物を水（２０ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）で冷ました。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルメタンアミン（４．４ｇ，５３％）を無色のオイルとして得た。NMR スペクトル (DMSOd6): 0.99 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.60-7.65 (m, 4H)。
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸を実施例２．００に記載のように製造して、以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーを分離させた：
Figure 0005657010
上記の条件を使用して４８．１ｇのラセミ化合物を分離させて：
第一溶出エナンチオマー、２４ｇ（濃度７６％）［α］Ｄ ２０°：＋１１５°、ＭｅＣＮ中（エナンチオマー１）
第二溶出エナンチオマー、２４．１ｇ（濃度８１％）［α］Ｄ ２０°：−１０２°、ＭｅＣＮ中（エナンチオマー２）を得た。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３５ミリモル、エナンチオマー１；［α］Ｄ ２０°：＋１１５°）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルメタンアミン（２２１ｍｇ，０．７１ミリモル）、及び２−ヒドロキシ−ピリジンＮ−オキシド（７８ｍｇ，０．７１ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ，０．７１ミリモル）をアルゴン下に１分量で加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を蒸発乾固させ、水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（９４％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 726。
Figure 0005657010
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かしたＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２３０ｍｇ，０．３２ミリモル）の撹拌溶液へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５３９ｍＬ，０．５４ミリモル）を加えた。この溶液を窒素下に−２０℃で１０分の時間にわたって撹拌した。この混合物へ硫酸ジメチル（０．０５１ｍＬ，０．５４ミリモル）を加えて、生じる懸濁液をそのまま窒素下に室温へ１時間３０分の間上昇させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えて、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭ中４％エチルアルコールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー１（２１０ｍｇ，９０％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 740。
実施例７．０ｂ
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 0005657010
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸のエナンチオマー２（［α］Ｄ ２０°：−１０２°）を使用すること以外は実施例７．０ａの記載に類似した手順を使用して、この化合物を製造した。このようにして、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー２（１．８ｇ，２．４３ミリモル）より８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド・エナンチオマー２（０．９８５ｇ，８０％）を白色の固形物として得た（［α］Ｄ ２０°：＋１０°、ＭｅＣＮ中）。質量スペクトル: M+H+ 502。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.54 (bs, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.41-3.58 (m, 7H), 3.65 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.70 (bs, 0.5H), 7.77 (bs, 0.5H), 7.90 (bs, 0.5H) 7.93 (bs, 0.5H)。
実施例７．０１ａ
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー２）
Figure 0005657010
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３ｇ，３．９２ミリモル、実施例７．０ａのエナンチオマー２、［α］Ｄ ２０°：−１０２°）の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ）（７．８３ｍＬ，７．８３ミリモル）を窒素下に室温で滴下して、２時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中３〜７％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲル（８０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させてフォームを得て、これをエーテル（２〜５ｍＬ）で摩砕した。生じる白色の固形物を濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン・エナンチオマー２（１．７ｇ，８２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 528。［α］Ｄ ２０°：＋７°、ＭｅＣＮ中。
ラセミの８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造については、実施例５．０１に記載されている。
出発材料として使用する６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン・エナンチオマー２は、実施例７．０ａの出発材料の合成についての記載に類似した手順を使用して作製した。質量スペクトル: M+H+ 766。
実施例７．０１ｂ
８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー１）
Figure 0005657010
この化合物は、キラル酸の出発材料が実施例７．０ａからの８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸・エナンチオマー１（［α］Ｄ ２０°：＋１１５°）であること以外は、実施例７．０１ａの記載に類似した手順を使用して製造した。このようにして、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン・エナンチオマー１（４５ｍｇ，６９％）を白色の固形物として入手した。［α］Ｄ ２０°：−３°、ＭｅＣＮ中。質量スペクトル: M+H+ 528。
実施例７．０２
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー２）
Figure 0005657010
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸のエナンチオマー２（［α］Ｄ ２０°：−１０２°，エナンチオマー２、実施例７．０ａを参照のこと）（４５０ｍｇ，１．０５ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１０ｍＬ，１．７８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液へテトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（４０９ｍｇ，１．３６ミリモル）を窒素下に室温で少量ずつ加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物へアゼチジン（０．２１１ｍＬ，３．１４ミリモル）を加えて、撹拌を一晩維持した。この混合物をＤＭＦで希釈して濃縮して、ＤＣＭを除去した。この反応混合物を Waters X-Bridge システムの分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させて、白色の固形物、６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３００ｍｇ，６１％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 470。［α］Ｄ ２０°：−１１３°，ＭｅＣＮ中。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.50 (d, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。
実施例８．０
８−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（単一エナンチオマー）
Figure 0005657010
脱気した１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の８−（１−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３５０ｍｇ，１．０１ミリモル、単一エナンチオマー、［α］Ｄ ２０°：＋３５°、アセトニトリル中）、炭酸セシウム（１２８８ｍｇ，３．９５ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１４７ｍｇ，０．２５ミリモル）、及び１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（４６７ｍｇ，２．２３ミリモル）の混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７０ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。この懸濁液を密封容器において９５℃で１６時間加熱した。この反応混合物をダイカライト（dicalite）の短いパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜８％イソプロパノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物をジエチルエーテル−ＤＣＭ（９：１）で摩砕し、濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ；６７％）を澄明な黄色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 474。［α］Ｄ ２０°：−１３８°。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.43 (ddd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（単一エナンチオマー、［α］Ｄ ２０°：＋３５°、アセトニトリル中）は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８−アセチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（５．７ｇ，１８ミリモル）へＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９．４ｍＬ，５３．９ミリモル）を加えた。５分後、塩酸ジメチルアミン（２．９ｇ，３５．９ミリモル）とテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（６．９２ｇ，２１．６ミリモル）を加えた。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これを０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２．７５ｇ，４６％）を黄色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 345。
Figure 0005657010
８−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４ｇ，１１．６ミリモル）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４８ｇ，２０．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へテトラエトキシチタン（１２．５ｇ，４６．５ミリモル）を窒素下に加えた。生じる混合物を還流下に２４時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、塩水（１００ｍｌ）で冷まして、酢酸エチルで希釈した。沈殿をセライトでの濾過によって除去して、酢酸エチルで洗浄した。相を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水（２回）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮乾固させて、２ｇの所望の生成物を得た。この水相よりＤＣＭ抽出によってさらなる生成物（２．８ｇ）を回収した。この２バッチを合わせて、８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４．５ｇ，８７％）を黄色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。質量スペクトル: M+H+ 448。
Figure 0005657010
８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドをＤＣＭ（３５ｍＬ）に希釈して、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）、酢酸（４．６ｍＬ，８０．４ミリモル）、及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．９ｇ，３０．２ミリモル）を−１５℃で加えた。生じる混合物を−１５℃で５時間撹拌してから、そのまま０℃へ温めた。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を約８〜９のｐＨになるまで０℃で加えて、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中５〜１５％ ＥｔＯＨで溶出させるシリカゲル（ＳｉＯ２カラム、１５〜４０μｍ−１５０ｇ Merck）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。不純な生成物を含有する画分を濃縮して、同じシステムを使用して再精製した。純粋な８−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドを含有する画分を合わせて、溶媒を蒸発乾固させて、２．４８ｇ（５．５２ミリモル，５４．９％）を白色のフォームとして得た。ジアステレオ異性体の混合物を含有する画分を合わせ、濃縮して、Waters X-Bridge システムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、さらなる収穫物の８−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．２５ｇ，０．５５６ミリモル、５．５３％）を白色のフォームとして得た。これらの２バッチ、（２．４８ｇ）と（０．２５ｇ）を合わせて、８−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２．７３ｇ，６０％，ジアステレオマー過剰率＞９５％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 450。
Figure 0005657010
ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした８−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２．７ｇ，６．０ミリモル）へジオキサン中４Ｍ塩化水素（１５ｍＬ，６０．１ミリモル）を加えた。生じる白色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。これをＤＣＭ中５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）溶液（２００ｍＬ）に溶かして、５分間撹拌した。沈殿（ＮＨ４Ｃｌ）を濾過によって除去して濾液を濃縮乾固させて、８−（１−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（単一エナンチオマー、１．８５ｇ，８９％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 346。［α］Ｄ ２０°：＋３５°、アセトニトリル中。
実施例８．０１
８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（単一エナンチオマー）
Figure 0005657010
実施例８．００の記載に似た手順を使用して８−（１−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．８７ミリモル、［α］Ｄ ２０°：＋３５°、アセトニトリル中）を３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（３８２ｍｇ，１．９１ミリモル）と反応させた。ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに続けて Waters X-Bridge システムでの分取用ＨＰＬＣによって精製を行った。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３３０ｍｇ，８２％）を澄明な白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 465。［α］Ｄ ２０°：−１２８°、ＭｅＣＮ中。NMR スペクトル (CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.78-3.93 (m, 4H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (ddd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例８．０２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（単一エナンチオマー）
Figure 0005657010
フラスコ中で８−（１−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２３２ｍｇ，０．６７ミリモル、［α］Ｄ ２０°：＋３５°、アセトニトリル中）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（２３６ｍｇ，１．３４ミリモル）、ジアセトキシ銅水和物（１４８ｍｇ，０．７４ミリモル）、及び分子篩い４Ａ（１ｇ）を秤量した。ジクロロエタン（４ｍＬ）に次いでピリジン（０．１０９ｍＬ，１．３４ミリモル）を加えて、生じる混合物を酸素雰囲気下に室温で２日間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１）中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド、単一エナンチオマー（１００ｍｇ，３１％）を白色のフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 476。［α］Ｄ ２０°：−１０８°、ＭｅＣＮ中。NMR スペクトル (CDCl3): 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
実施例９．０
８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）及び４−フルオロアニリン（０．１１３ｍＬ，１．１９ミリモル）を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってさらなる精製を行った。溶媒を蒸発乾固させてオイルを得て、これをペンタンで摩砕して、８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ，５９％）を白色の固形物として得た。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.16 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.66 (bs, 3H), 2.81 (ddd, 1H), 2.93 (bs, 3H), 3.14 (ddd, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 2H), 6.85 (t, 2H), 7.55 (d, 0.5H), 7.56 (d, 0.5H), 7.77 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７５ｇ，２５８ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（９０４ｍＬ，９０３．５８ミリモル）を窒素下に−５０℃で１５分の時間にわたって加えた。この暗色の溶液をそのまま−５〜０℃へ温めて、１時間撹拌した。この溶液へ二硫化炭素（２４．８ｍＬ，４１３ミリモル）を１分量で、−２０℃で加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて、２４時間撹拌した。この反応混合物を−５０℃へ冷やし、１５％ Ｈ２ＳＯ４水溶液（７５０ｍＬ）でゆっくり冷ました（生成するＨ２Ｓを捕捉する必要がある）。この反応物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３３．５ｇ，４１％）を黄色の固形物として得た。濾液を蒸発させて、生じる暗色のゴムを酢酸エチル（３００ｍＬ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの第二バッチ（１７．５ｇ，２２％）を橙色の固形物として得た。質量スペクトル: 両方のバッチで [M-H]- 314。
Figure 0005657010
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２．３ｇ，７．３０ミリモル）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７６ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液へヨードエタン（２．０４ｍＬ，２５．５４ミリモル）をアルゴン下に加えた。生じる混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭへ抽出して、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−ブロモ−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．８ｇ，７２％）を橙色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 343。
Figure 0005657010
温度を冷浴で２０℃付近に保ちながら、８−ブロモ−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．８ｇ，５．２４ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へ３−クロロベンゾペルオキシ酸（２．５９ｇ，１０．４９ミリモル）を滴下してから、そのまま室温で２時間撹拌した。この溶液を−１５℃へ冷やし、固形物を濾過して除き、冷たいＤＣＭで濯いだ。次いで、濾液をスルホチオ酸ナトリウム五水和物（０．６５１ｇ，２．６２ミリモル）の３０ｍＬ Ｈ２Ｏ溶液で洗浄して、ＮａＨＣＯ３の溶液で２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させて、ほぼ７０：３０のスルホン／スルホキシド混合物からなる８−ブロモ−２−（エチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．８５ｇ，９４％）を赤色の粉末として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
Figure 0005657010
８−ブロモ−２−（エチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．８５ｇ，２．２７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（０．４３６ｇ，３．１７ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１８４ｍＬ，６．８０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下に１０℃で滴下した。生じる溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで冷まし、相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、エーテルでの摩砕の後で、８−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７６０ｇ，８８％）を薄黄色のフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 382。この反応を同様のスケールで繰り返した後で、次の工程へ進めた。
Figure 0005657010
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．４５ｇ，３．７９ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ，０．１５ミリモル）、及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．３４６ｍＬ，３．９８ミリモル）を脱気し、アルゴンでパージして、９０℃まで４時間加熱した。室温へ冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１．９ｍＬ，３．７９ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３で中和して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をｎ−ヘプタンで摩砕し、濾過してエーテルで再び摩砕し、濾過して乾燥させて、８−アセチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．１５ｇ，８８％）を灰色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 346。
Figure 0005657010
８−アセチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．１５ｇ，３．３３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３９ｇ，３．６６ミリモル）を−１０℃で加えた。１５分後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で冷ました。揮発物質を除去して、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＤＣＭ（９／１）で摩砕して濾過によって採取して８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ，８６％）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。質量スペクトル: M+H+ 348。
Figure 0005657010
８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９８８ｍｇ，２．８４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＮａＯＨ（３．５６ｍＬ，７．１１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（７．６８ｍＬ，７．６８ミリモル）でｐＨ２〜３へ酸性化した。生じる沈殿を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（９００ｍｇ，９５％）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 334。
Figure 0005657010
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（０．８８ｇ，２．６４ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３８０ｍＬ，７．９２ミリモル）へテトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（２．３８ｇ，３．９６ミリモル）を窒素下に１０℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（３．９６ｍＬ，７．９２ミリモル）を１０℃で加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をシリカゲルカラム上へ注いで、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させてフォームを得て、これを酢酸エチルより結晶化させて、固形物を濾過によって採取し、真空オーブン中で一定重量まで乾燥させて、８−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．８００ｇ，８４％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 361。
Figure 0005657010
１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）に懸濁させた８−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（７５０ｍｇ，２．０８ミリモル）へトリブロモホスフィン（０．２１５ｍＬ，２．２９ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を窒素下に１０℃で滴下した。生じる懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を撹拌下にそのまま室温へ冷やして、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して一定の重量まで乾燥させて、８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１．３ｇ，１２４％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 424。
実施例９．０１
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩（１ｇ，１．９８ミリモル）及び３，５−ジフルオロアニリン（１．０２４ｇ，７．９３ミリモル）を実施例９．０に記載のように反応させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（０．５５０ｇ，５７％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 472。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.16 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.95 (bs, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 3H), 4.97-5.08 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.12-6.19 (m, 2H), 6.22 (t, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 6.54 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 7.81 (s, 1H)。
以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって、上記のジアステレオ異性体の混合物（４９５ｍｇ）を精製した：
Figure 0005657010
第一溶出ジアステレオ異性体、２３４ｍｇ（実施例９．０１ａ）［α］Ｄ ２０°：＋１３６°、ＭｅＣＮ中。
第二溶出ジアステレオ異性体、２４０ｍｇ（実施例９．０１ｂ）［α］Ｄ ２０°：−９９°、ＭｅＣＮ中。
実施例９．０２
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６７０ｍｇ，１．４２ミリモル）及び３，５−ジフルオロアニリン（７３６ｍｇ，５．７０ミリモル）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液を５０℃で４時間、次いで室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、得られたフォームをジエチルエーテルで摩砕して白色の固形物を得て、これを濾過によって採取して真空下に乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４００ｍｇ，６０％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 472。NMR スペクトル (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.61 (d H2Oによって一部隠れている, 3H), 2.83 (ddd, 1H), 2.90 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.18 (dddd, 1H), 3.63-3.82 (m, 4H), 4.02 (ddd, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
以下の条件を使用するキラル分取用ＨＰＬＣによって、上記のジアステレオ異性体の混合物（３７０ｍｇ）を精製した：
Figure 0005657010
第一溶出ジアステレオマー、１２２ｍｇ（実施例９．０２ａ）［α］Ｄ ２０°：＋１１１°、ＭｅＣＮ中。
第二溶出ジアステレオマー、１０５ｍｇ（実施例９．０２ｂ）［α］Ｄ ２０°：−１６３°、ＭｅＣＮ中。
実施例９．０３
８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の８−（１−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２０ミリモル）及び４−フルオロアニリンを５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を Waters X-Bridge システムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を濃縮した。入手したゴムをジエチルエーテルと石油エーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４５ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 545。NMR スペクトル (CDCl3): 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.61 (d, 3H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.83 (bs, 3H), 3.06 (bs, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 4H), 3.97 (bs, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 6.82 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
実施例１０．０
Figure 0005657010
実施例１０．０１〜１０．０３の化合物（表ＩＩＩに示す）の製造には、所望のアミン試薬（０．３０ミリモル）、８−（１−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．２７ミリモル）、及び４−メチルモルホリン（０．０６６ｍＬ，０．６０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＴＢＴＵ（９６ｍｇ，０．３０ミリモル）を１分量で加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、Waters X-Bridge システムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させた。
表ＩＩＩ
Figure 0005657010
実施例１０．０１：DMSOd6, 323°K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.57 (d, 3H), 2.63 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.65-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.83 (m, 0.5H), 2.98 (bs, 6H), 3.31-3.55 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。
実施例１０．０２：DMSOd6, 323°K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.56 (d, 3H), 2.46-2.51 (m, 0.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.64-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.82 (m, 0.5H), 2.94-3.00 (m, 0.5H), 3.00 (bs, 3H), 3.27-3.90 (m, 9H), 4.74 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H)。
実施例１０．０３：DMSOd6, 323°K: 1.02 (d, 1.5H), 1.05 (d, 1.5H), 1.39 (bs, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.79 (bs, 2H), 2.48-2.55 (m, DMSOd6によって一部隠れている, 0.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.66-2.71 (m, 0.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.76-2.84 (m, 0.5H), 2.95-3.03 (m, 0.5H), 3.21 (bs H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.31-3.56 (m, 2H), 3.63-3.81(m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H)。
実施例１１
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
Figure 0005657010
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１６ミリモル）、ジメチルアミン（０．０９５ｍＬ，０．１９ミリモル）、及び４−メチルモルホリン（０．０３８ｍＬ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（５５．６ｍｇ，０．１７ミリモル）を１分量で加えた。生じる溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて残渣を得て、これをＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過して乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４５ｍｇ，６１％）を薄橙色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 471。NMR スペクトル (CDCl3): 1.37 (d, 1.5H), 1.41 (d, 1.5H), 1.59 (d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 7.71 (d, 0.5H), 7.73 (d, 0.5H), 8.13 (d, 1H)。
出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
Figure 0005657010
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（８５０ｍｇ，２．２９ミリモル、実施例９に記載のように製造）及び３，５−ジフルオロアニリン（６２１ｍｇ，４．８１ミリモル）を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水／酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ，５７％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 420。
Figure 0005657010
水／氷浴で冷やしたＤＣＭ（５ｍＬ）中の８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４７５ｍｇ，１．１３ミリモル）の撹拌懸濁液へ３−クロロベンゾペルオキシ酸（３２６ｍｇ，１．１３ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この懸濁液を−１５℃へ冷やして濾過し、固形物を冷たいＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を、チオ硫酸ナトリウム五水和物の水（１０ｍＬ）溶液と、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と水の混合物（１：１，１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（エチルスルフィニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの粗生成物（５００ｍｇ，１００％）を赤色がかったフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 436。
Figure 0005657010
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（エチルスルフィニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．５７ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５０ｍＬ，０．８６ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の撹拌溶液へ（Ｓ）−３−メチルモルホリン（８７ｍｇ，０．８６ミリモル）を室温で加えた。生じる茶褐色の混合物を７５℃で７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，３４％）を黄色のフォームとして得た。スペクトル: [M-H]-457。
Figure 0005657010
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ２Ｎ ＮａＯＨ（０．２０６ｍＬ，０．４１ミリモル）を加えて、氷水浴で冷やした。生じる懸濁液を室温で２時間撹拌した。この反応が不完全であったので、温度を３５℃へ高めて、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷やし、ｐＨを１Ｍ塩酸で２〜３へ調整して、揮発物質を蒸発させた。生じる沈殿を濾過によって採取し、乾燥させ、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって採取して真空下に再び乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（７５ｍｇ，８６％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 445。

Claims (22)

  1. 以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
    Figure 0005657010
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｈであるか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、又は（１−３Ｃ）アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシであり、そのいずれも、ハロゲノ、ヒドロキシ、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
    Ｒ３は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される；又は
    Ｒ４とＲ５は、一緒に、フェニル環、又は５若しくは６員ヘテロシクリル環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、酸素及び窒素より選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、前記フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環は、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい；
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    それぞれのＲ９基は、（１−３Ｃ）アルキルである］。
  2. Ｒ１が、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アル
    キルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ４とＲ５が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアより独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. ｎが１であって、Ｒ９がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１がＨ又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜７員の窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を生成してもよく、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
    Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより独立して選択され；
    ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
    Ｒ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルより選択される窒素含有ヘテロシクリル環系を形成し、前記環は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、又はヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ又はハロゲノより独立して選択され；
    ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
    Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルである；又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルより選択される、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環系を形成する；
    Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；
    Ｒ４とＲ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈ、フルオロ、又はクロロより独立して選択され；
    ｎは、０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. ８−（１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. ８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  12. ８−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  13. 鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上である単一のエナンチオマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
  15. 療法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用。
  17. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、の乳房、結直腸、肺、及び前立腺の癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
  18. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造における使用。
  19. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、タキソイドとを組合せてなる、癌の治療における使用に適した医薬。
  20. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、抗アンドロゲンとを組合せてなる、癌の治療における使用に適した医薬。
  21. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤とを組合せてなる、癌の治療における使用に適した医薬。
  22. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、免疫療法とを組合せてなる、癌の治療における使用に適した医薬。
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