KR101738195B1 - 항종양 활성을 갖는 크로메논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112012039937749-pct00174

상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 R9는 상기 발명의 상세한 설명에서 정의된 임의의 의미를 갖는다.

Description

항종양 활성을 갖는 크로메논 유도체{CHROMENONE DERIVATIVES WITH ANTI-TUMOUR ACTIVITY}
본 발명은 항암 활성을 지녀서 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 유용한 특정한 신규 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 크로메논 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및, 예를 들면 암의 예방 또는 치료에서의 용도를 비롯한 사람과 같은 온혈 동물에서의 암의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 약제의 제조에서의 치료적 방법에서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 β의 선택적 억제제이며, 예를 들면 항암 요법에 유용한 크로메논 유도체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 항암 요법에서 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 β의 선택적 억제제인 본 발명의 크로메논 유도체의 용도에 관한 것이다. PI 3-키나제 β의 억제제는 유전자 PTEN(염색체 10에서 결실된 포스파타제 및 텐신 동종)이 부족한 종양의 치료에서 유용할 수 있으며, 이는 본 발명의 추가의 특징과 관련되어 있다.
암 분야에서, 최근 수년간 세포는 DNA의 한 부분이 종양유전자, 즉 활성화 시 악성 종양 세포의 형성을 유도하는 유전자로 변형되어 암에 걸리게 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91]. 이러한 수개의 종양유전자는 성장 인자에 대한 수용체인 펩티드를 생성시킨다. 성장 인자 수용체 착체의 활성화는 차후에 세포 증식에서의 증가를 초래한다. 예를 들면, 수개의 종양유전자는 티로신 키나제 효소를 암호화하고, 특정 성장 인자 수용체들은 또한 티로신 키나제 효소인 것으로 공지되어 있다. 문헌[Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443]; [Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13]. 식별하고자 하는 티로신 키나제의 제1군은 이러한 바이러스성 종양유전자, 예를 들면, pp60v-Src 티로신 키나제(또는 v-Src로 공지됨) 및 정상 세포에서의 해당 티로신 키나제, 예를 들면 pp60c-Src 티로신 키나제(또는 c-Src로 공지됨)로부터 발생된다.
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 생화학 신호의 전달에서 중요하다. 이들은 세포막에 걸쳐 있고, 표피 성장 인자(EGF)의 성장 인자에 대해 세포 외 결합 영역을 갖고, 단백질에서 티로신 아미노산을 인산화시키고, 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로서 작용하는 세포내 부분을 갖는 거대 효소이다. 각종 수용체 티로신 키나제에 결합되는 성장 인자의 부류를 기초로 한 다양한 유형의 수용체 티로신 키나제가 공지되어 있다. 문헌[Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73]. 분류에 의하면, EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체와 같은 수용체 티로신 키나제의 EGF 패밀리를 포함하는 유형 I 수용체 티로신 키나제를 포함한다.
또한, 특정 티로신 키나제는 세포내에 위치하며 그리고, 종양 세포 운동성, 파종 및 침투성 및 그에 따른 전이성 종양 성장에 영향을 미치는 것과 같은 생화학적 신호의 전달에 관여하는 비-수용체 티로신 키나제의 유형에 속하는 것으로 공지되어 있다. Src, Lyn, Fyn 및 Yes 티로신 키나제와 같은 Src 패밀리를 비롯한 각종 유형의 비-수용체 티로신 키나제가 공지되어 있다.
추가로, 특정 키나제는 티로신 키나제 활성화의 세포내 그리고 하류에 위치하며 그리고, 종양 세포 성장에 영향을 미치는 것과 같은 생화학적 신호의 전달에 관여하는 세린/트레오닌 키나제의 유형에 속하는 것으로 공지되어 있다. 이와 같은 세린/트레오닌 신호전달 경로는 Raf-MEK-ERK 다단계 및, PDK-1, AKT 및 mTOR과 같은 PI 3-키나제의 하류의 것을 포함한다. 문헌[Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355].
또한, 특정의 기타 키나제는 종양 세포 성장 및 침습성에 영향을 미치는 것과 같은 생화학적 신호의 전달에 관여하며 또한 세포내에 위치하는 지질 키나제의 유형에 속하는 것으로 공지되어 있다. 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리로서 또한 공지되어 있는 전술한 PI 3-키나제 패밀리를 비롯한 각종 유형의 지질 키나제가 공지되어 있다.
종양유전자 및 종양 억제제 유전자의 조절완화는 예를 들면 증가된 세포 증식 또는 증가된 세포 생존에 의하여 악성 종양의 형성에 기여하는 것으로 이해된다. 또한, PI 3-키나제 패밀리에 의하여 매개되는 신호전달 경로는 증식 및 생존을 비롯한 다수의 세포 과정에서 중추적인 역할을 하며, 이러한 경로의 조절완화는 다양한 범위의 사람 암 및 기타의 질환의 원인이 되는 인자인 것으로 공지되어 있다. 문헌[Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617] 및 [Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040].
지질 키나제의 PI 3-키나제 패밀리는 포스파티딜이노시톨(PI)의 이노시톨 고리의 3-위치를 인산화시키는 효소의 군이다. PI 3-키나제 효소의 3종의 주요한 군은 생리학적 기질 특수성에 의하여 분류되는 것으로 공지되어 있다. 문헌[Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267]. 유형 III PI 3-키나제 효소는 PI만을 인산화한다. 반대로, 유형 II PI 3-키나제 효소는 PI 및 PI 4-포스페이트(이하에서 PI(4)P로 약칭함) 모두를 인산화시킨다. PI(4,5)P2만이 생리학적 세포 기질인 것으로 밝혀지기는 하였으나, 유형 I PI 3-키나제 효소는 PI, PI(4)P 및 PI 4,5-비스포스페이트(이하에서 PI(4,5)P2로 약칭함)를 인산화시킨다. PI(4,5)P2의 인산화는 지질 2차 메신저 PI 3,4,5-트리포스페이트(이하에서 PI(3,4,5)P3으로 약칭함)를 생성한다. 이와 같은 아패밀리의 더욱 멀리 관련된 요인은 단백질 기질내에서 세린/트레오닌 잔기를 인산화하는 유형 IV 키나제, 예컨대 mTOR 및 DNA-의존성 키나제이다. 이들 지질 키나제의 가장 많이 연구되고 그리고 인식되고 있는 것은 유형 I PI 3-키나제 효소이다.
유형 I PI 3-키나제는 p110개의 촉매 서브유니트 및 조절 서브유니트로 이루어진 이질이합체이며, 패밀리는 조절 파트너 및 조절 기전에 기초하여 유형 Ia 및 유형 Ib 효소로 추가로 나뉜다. 유형 Ia 효소는 PI 3-키나제 β를 포함하며, 5종의 별개의 조절 유니트(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)로 이량체화되는 3종의 별개의 촉매 서브유니트(p110α, p110β 및 p110δ)로 이루어지며, 모든 촉매 서브유니트는 모든 조절 서브유니트와 상호작용하여 각종 이질이합체를 형성할 수 있다. 유형 Ia PI 3-키나제 효소는 일반적으로 수용체 티로신 키나제의 성장 인자-자극에 반응하여 IRS-1과 같은 활성화된 수용체 또는 적합기 단백질의 특이성 포스포-티로신 잔기를 갖는 조절 서브유니트 SH2 도메인의 상호작용에 의하여 활성화된다. p110α 및 p110β 둘다는 모든 세포 유형에서 구조적으로 발현되는 한편, p110δ 발현은 백혈구 모집단 및 일부 상피 세포로 더욱 제한된다. 반대로, 단일 유형 Ib 효소는 p101 조절 서브유니트와 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유니트로 이루어진다. 추가로, 유형 Ib 효소는 상기 기재된 바와 같은 기전뿐 아니라, G-단백질 결합된 수용체(GPCR) 시스템에 반응하여 활성화된다.
이제, PI 3-키나제 β를 포함한 유형 Ia PI 3-키나제 효소는 다양한 사람 암에서의 종양형성에 직접적으로 또는 간접적으로 기여한다는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다. 문헌[Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501]. 예를 들면 p110α 서브유니트는 난소암[Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102] 및 자궁경부암[Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744]과 같은 일부 종양에서 증폭된다. p110α의 촉매 부위내에서의 활성화 변이는 결장직장 부위 및 유방 및 폐의 종양과 같은 각종 기타 종양과 관련되어 있다. 문헌[Samuels et al., Science, 2004, 304, 554]. p85α에서의 종양 관련된 변이는 또한 난소 및 결장의 암과 같은 암에서 확인되었다. 문헌[Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429]. 직접적인 효과 이외에, 유형 Ia PI 3-키나제의 활성화는 예를 들면 수용체 티로신 키나제, GPCR 시스템 또는 인테그린의 리간드-의존성 또는 리간드-독립성 활성화에 의하여 신호전달 경로에서의 상류에 발생하는 종양형성 상황에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204]. 이러한 상류 신호전달 경로의 예로는 PI 3-키나제-매개된 경로의 활성화[Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114] 및 종양유전자 Ras의 과발현[Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548]을 초래하는 각종 종양에서의 수용체 티로신 키나제 Erb2의 과발현을 들 수 있다. 또한, 유형 Ia PI 3-키나제는 각종 하류 신호전달 경우에 의하여 야기되는 종양형성에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들면 PI(3,4,5)P3을 다시 PI(4,5)P2로의 전환을 촉매화하는 PTEN 종양 억제제 포스파타제 효과의 상실은 PI(3,4,5)P3의 PI 3-키나제-매개된 생성의 조절완화를 통하여 다양한 범위의 종양과 관련되어 있다. 문헌[Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41]. 게다가, 기타 PI 3-키나제-매개된 신호전달 상황의 효과 증가는 예를 들면 Akt의 활성화에 의하여 각종 암에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395].
종양 세포에서의 증식성 및 생존 신호절달을 매개하는데 있어서의 역할뿐 아니라, 유형 Ia PI 3-키나제 효소는 종양 관련 간질 세포에서의 작용을 통하여 종양형성에 기여한다는 우수한 증거가 존재한다. 예를 들면 PI 3-키나제 신호전달은 VEGF와 같은 전-혈관형성 인자에 반응하는 내피 세포에서의 혈관형성 상황을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 문헌[Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300]. 유형 I PI 3-키나제 효소로서 또한 운동성 및 이동에 관련되어 있으므로[Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19], PI 3-키나제 억제제는 종양 세포 침습 및 전이의 억제를 통하여 치료적 잇점을 제공하여야 한다.
또한, 유형 I PI 3-키나제 효소는 염증 세포의 전-종양형성 효과에 기여하는 PI 3-키나제 활성을 갖는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867].
이러한 발견은 유형 I PI 3-키나제 효소의 약리학적 억제제가 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프구 악성 종양을 포함하는 암의 질환의 다양한 형태의 치료에 대한 치료적 중요성을 지녀야한다는 것을 시사한다. 특히, 유형 I PI 3-키나제 효소의 억제제는 예를 들면 유방암, 직장결장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암 및, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발골수종 및 림프종의 치료를 위한 치료적 중요성을 지녀야 한다.
일반적으로, 연구자들은 전술한 PI 3-키나제 억제제 LY294002 및 워트만닌(wortmannin)을 사용한 PI 3-키나제 효소 패밀리의 생리학적 및 병리학적 역할을 연구하였다. 이들 화합물의 사용이 세포성 상황에서 PI 3-키나제에 대한 역할을 시사할 수 있기는 하나, 이들은 패밀리 구성원의 개개의 역할의 분석을 가능케 하기에 PI 3-키나제 패밀리내에서 충분히 선택성이 아니다. 이러한 이유로, 더욱 유효한 그리고 선택적 약학적 PI 3-키나제 억제제는 PI 3-키나제 작용의 완전한 이해가 가능도록 그리고 유용한 치료제를 제공하는데 유용하다.
종양형성 이외에, 유형 I PI 3-키나제 효소가 기타의 질환에서 역할을 하는 증거가 존재한다. 문헌[Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376]. 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및 단일 유형 Ib 효소 모두는 면역계의 세포에 중요한 역할을 하며[Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319], 그리하여 이들은 염증성 및 알러지 징조에 대한 치료적 표적이 된다. PI 3-키나제의 억제는 또한 이미 기재한 바와 같이 항염증성 효과를 통하여 또는 직접적으로 심근 세포에 영향을 미쳐 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다. 문헌[Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212]. PI 3-키나제의 억제는 또한 혈전증의 치료에 유용하다. WO2004016607은 고 전단 조건하에서 발생하는 혈소판 응집 및 유착을 파열시키는 방법 및, 전단에 의하여 유도되는 혈소판 활성화를 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법 모두는 선택성 PI 3-키나제 β 억제제의 투여를 포함한다. WO2004016607은 또한 선택성 PI 3-키나제 β 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 항혈전 방법을 제공한다. 이러한 방법에 의하면, 혈전증의 특이성 억제는 전단 유도된 혈소판 활성화에 중요한 PI 3-키나제 β를 표적화하여 정상의 지혈에 영향을 미치지 않으면서 얻을 수 있다. 그러므로, 상기 항혈전 방법은 정상의 지혈을 파괴하여 야기되는 부작용, 예컨대 출혈 시간의 연장을 수반하지 않는다. 그래서, PI 3-키나제 β의 억제제를 비롯한 유형 I PI 3-키나제 효소의 억제제는 암 이외에 다양한 질환의 예방 및 치료에서의 중요성을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물, 즉 크로메논 유도체는 이제 놀랍게도, 유효한 항종양 활성을 가지며, 악성 질환으로부터 야기되는 조절되지 않는 세포 증식을 억제하는데 있어서 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일 생물학적 과정에 대한 효과에 의하여서만 약리학적 활성을 갖는다는 것을 의미하고자 하는 것은 아니며, 화합물은 유형 I PI 3-키나제 효소의 억제, 특히 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소의 억제, 보다 특히 PI 3-키나제 β의 억제를 포함한, 유형 Ia PI 3-키나제 효소의 억제에 의하여 항종양 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 비-악성 질환, 예컨대 염증성 질환(예를 들면 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환), 섬유성 질환(예를 들면 간 경변증 및 폐 섬유증), 사구체신염, 다발성 경화증, 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 피부의 과민성 반응, 혈관 질환(예를 들면 죽상경화증 및 재협착), 알러지성 천식, 인슐린 의존성 당뇨병, 망막병 및 당뇨 신장병으로부터 야기되는 조절되지 않는 세포성 증식을 억제하는데 있어서 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 티로신 키나제 효소, 예컨대 수용체 티로신 키나제, 예를 들면 EGF 수용체 티로신 키나제 및/또는 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 또는 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Src에 대한 덜 유효한 억제 활성을 가지면서, PI 3-키나제 β를 비롯한 유형 I PI 3-키나제 효소, 특히 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대한 유효한 억제 활성을 갖는다. 추가로, 본 발명의 특정 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 Src 비-수용체 티로신 키나제에 대하여보다는 PI 3-키나제 β를 비롯한 유형 I PI 3-키나제 효소, 특히 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대하여 실질적으로 더 우수한 효능을 갖는다. 이러한 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 Src 비-수용체 티로신 키나제에 대한 적은 활성을 나타내면서, PI 3-키나제 β를 비롯한 유형 I PI 3-키나제 효소를 억제하는, 특히 유형 Ia PI 3-키나제 효소를 억제하는데 충분량으로 사용될 수 있는, 유형 I PI 3-키나제 효소에 대한 충분한 효능을 갖는다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112012039937749-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 할로게노, 히드록시 또는 (1-3C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-4C)알킬 또는 H이고;
R2는 할로게노, 히드록시, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이거나;
R1 및 R2는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 3원 내지 8원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시, 옥소, 히드록시-(1-3C)알킬, 할로게노-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 (1-3C)알킬이고;
R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 페닐 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 산소 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하며, 상기 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7 및 R8은 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R9 기는 (1-3C)알킬이다.
본 명세서에서, 일반적인 용어 "(1-8C)알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 또한 (3-8C)시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 또한 (3-6C)시클로알킬-(1-2C)알킬 기, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 및 2-시클로헥실에틸을 들 수 있다. 그러나, 개개의 알킬 기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄형만을 위한 것이며, 개개의 분지쇄 알킬 기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 언급은 분지쇄형만을 위한 것이며, 개개의 시클로알킬 기, 예컨대 "시클로펜틸"에 대한 언급은 5-원 고리만을 위한 것이다. 유사한 규정이 기타의 일반적인 명칭에도 적용되며, 예를 들면 (1-6C)알콕시로는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 (3-6C)시클로알킬옥시 기 및 시클로알킬-알콕시 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 2-시클로부틸에톡시 및 시클로펜틸메톡시를 들 수 있으며; (1-6C)알킬아미노로는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 (3-6C)시클로알킬아미노 기 및 N-(시클로알킬알킬)아미노 기, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 2-시클로부틸에틸아미노 및 시클로펜틸메틸아미노를 들 수 있으며; 디-[(1-6C알킬]아미노로는 시클로알킬알킬 부분이 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디-[(3-6C)시클로알킬]아미노 기 및 디-[시클로알킬알킬]아미노 기, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노, N-시클로헥실-N-에틸아미노, N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노, N-(2-시클로프로필에틸)-N-메틸아미노 및 N-시클로펜틸메틸-N-메틸아미노를 들 수 있다.
당업자라면, 본원에 사용된 용어 "(1-6C)알킬", "(1-4C)알킬", "(1-3C)알킬" 및 "(1-2C)알킬"가 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개 및 1 내지 2개의 탄소 원자를 각각 갖는 상기 정의된 임의의 알킬기를 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 동일한 규정은 본원에 사용된 기타의 용어, 예를 들면 "(1-6C)알콕시", "(1-4C)알콕시", "(1-3C)알콕시" 및 "(1-2C)알콕시"에도 적용된다.
혼동을 피하기 위하여, 상기 정의된 바와 같이 R4 및 R5 기가 함께 페닐 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성할 때, 상기 고리는 R4 및 R5 기가 결합되어 있는 중심 페닐 기의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면 R4 및 R5 기가 함께 페닐 고리를 형성할 때, N(R3) 기에 직접 결합된 고리계는 나프틸 고리가 될 수 있다:
Figure 112012039937749-pct00002
유사하게, 상기 정의된 바와 같이 R4 및 R5 기가 함께 피리디닐 고리를 형성할 때, N(R3) 기에 직접 결합된 고리계는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 고리가 될 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 1종 이상의 비대칭 탄소 원자에 의하여 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그 정의내에서 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 억제 활성을 갖는 임의의 상기 광학적 활성 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해한다. 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의하여, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하여 또는 라세미 형태의 분해에 의하여 실시될 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 특정한 거울상이성체는 화합물의 기타의 거울상이성체보다 훨성이 더 클 수 있다. 예를 들면 실시예 3.06의 표제 화합물의 (+) 거울상이성체(즉, 실시예 3.06a의 화합물, 여기서 (+)는 실시예 3.06a에 기재된 조건을 사용하여 측정한 광회전을 나타냄)는 활성이 더 약한 거울상이성체이다. 혼동을 피하기 위하여, 해당 키랄 중심은 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 탄소 원자이다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 키랄 종심이 (R)-입체화학 구조로 존재하는 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 탄소 중심이 (S)-입체화학 구조로 존재하는 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 95 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 거울상이성체 과량(%ee)으로 존재하는 단일 거울상이성체인 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 이러한 구체예의 하나의 실시양태에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 키랄 중심은 (R)-입체화학 구조에 있다. 본 발명의 이러한 구체예의 추가의 실시양태에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 키랄 중심은 (S)-입체화학 구조로 존재한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 95 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 거울상이성체 과량(%ee)으로 존재하는 단일 거울상이성체인 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 간편하게는, 단일 거울상이성체는 99% 이상의 거울상이성체 과량(%ee)으로 존재한다. 본 발명의 이러한 구체예의 하나의 실시양태에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 키랄 중심은 (R)-입체화학 구조로 존재한다. 본 발명의 이러한 구체예의 추가의 실시양태에서, 기 메틸 및 -N(R3)페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 키랄 중심은 (S)-입체화학 구조로 존재한다.
화학식 I의 일부 화합물은 다형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 다형태 또는 이의 혼합물을 포함하며, 상기 형태는 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 활성의 억제에서 유용한 성질을 갖는 것으로 이해하여야 하며, 하기에 기재된 표준 테스트에 의하여 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 활성의 억제를 위한 다형태의 효능을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
일반적으로, 결정질 물질은 X선 분말 회절(이하, XRPD) 분석, 시차 주사 열량법(이하, DSC), 열 중량 분석(이하, TGA), 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 분광학, 근적외선(NIR) 분광학, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광학과 같은 통상의 기술을 사용하여 분석할 수 있다. 이러한 결정질 물질의 수분 함유량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의하여 측정할 수 있다.
예로서, 실시예 3.06b의 화합물은 다형태를 나타내며, 2종의 결정질 형태가 확인되었다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예는 (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이며, 여기서 화학명에서의 (-)-는 실시예 3.06b에 기재된 조건을 사용하여 측정한 광회전을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예는 (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형인 결정질 형태가 제공되며, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 약 2θ = 7.9°에서 1종 이상의 특정한 피이크를 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 이는 약 2θ = 16.7°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 7.9° 및 16.7°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 16.7° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9° 및 16.7°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 16.7°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9° 및 16.7°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 20.7°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 13.8°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 20.7° 및 13.8°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 도 3에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 13.8° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7° 및 13.8°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 13.8°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7° 및 13.8°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 도 3에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다형태를 나타내는 화합물의 추가의 예는 실시예 3.13b의 화합물이다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예는 (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이며, 여기서 화합물 명칭에서의 (-)-는 실시예 3.13b에 기재된 조건을 사용하여 측정한 광회전을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예는 (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 20.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 18.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 20.0° 및 18.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 약 2θ = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 18.0° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0° 및 18.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 18.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0° 및 18.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 2θ = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 A형이 제공되며, 도 5에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 6.2°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 7.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 6.2° 및 7.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 약 2θ = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 도 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 7.0° + 또는 - 0.5° 2θ에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2° 및 7.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 + 또는 - 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 7.0°에서 1종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2° 및 7.0°에서 2종 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 2θ = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 결정질 형태, (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 B형이 제공되며, 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
X선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 기기에 따라 또는 샘플에 따라 약간 변동될 수 있으며, 그래서, 인용된 값은 절대값으로 간주되어서는 안되는 것으로 이해한다.
X선 분말 회절 패턴은 측정 조건(예컨대 사용한 기기 또는 기계)에 의존하는 1종 이상의 측정 오차를 갖는 것을 얻을 수 있는 것으로 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건에 의존하여 변동될 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 그러므로, 상기 기재된 본 발명의 결정질 형태는 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 도 1, 3, 5 및 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정 및 본 발명의 범주내에 포함되는 이들 도면에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정으로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. X선 분말 회절 업계의 당업자는 X선 분말 회절 패턴의 실질적인 정체를 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자는 또한 피크의 강도가 예를 들면 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 크기가 30 미크론보다 크며 비-단일의 종횡비를 갖는 그레인에 의하여 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업자는 또한 샘플이 회절계내에 위치하는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의하여 영향받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도는 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그래서, 제시된 회절 패턴 데이타는 절대값으로 간주하지 않아야 한다. 문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons 1996]; [Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; [Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures]을 참조한다.
일반적으로, X선 분말 회절도에서의 회절 각도의 측정 오차는 약 + 또는 - 0.5° 2θ이며, 이러한 측정 오차 정도는 X선 분말 회절 데이타의 고려시 참조하여야만 한다. 게다가, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조(바람직한 배향)에 따라 변동될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 특정의 화합물은 각각의 실시예의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이며, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적 구체예를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 실시예를 수행하여 얻을 수 있는 화학식 I의 크로메논 유도체를 제공한다.
추가의 특징은 특정한 실시예, 예컨대 실시예 1.00, 2.00, 3.00, 4.00 등이 개별적으로 포기되는 한 본원에서 정의되는 임의의 범주가 된다.
상기 정의된 화학식 I의 특정의 화합물은 호변이성체 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 이의 정의내에서 포스포이노시티드(PI) 3-키나제 억제 활성을 갖는 임의의 상기 호변이성체 형태 또는 이의 혼합물을 포함하며, 화학식에서 사용되거나 또는 실시예에서 명명된 임의의 하나의 호변이성체 형태로 단지 국한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 일반적으로, 임의의 상기 호변이성체 형태 중 단 하나는 하기의 실시예에 명명되어 있으며, 하기의 임의의 관련 화학식으로 제시된다.
상기 언급된 일반적인 라디칼에 적절한 값은 하기에 제시된 것을 포함한다.
화학식 I의 R1 및 R2 기로 형성된 3원 내지 8원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계의 적절한 예로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 질소 함유 비방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 8원 고리이며, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성한다. 적절한 예로는 아제파닐, 옥사제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐을 들 수 있다. 특정군의 화합물에서, 헤테로시클릴 고리의 특정예로는 아제파닐, 옥사제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 특히 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일을 들 수 있다
화학식 I의 R4 및 R5 기로 형성된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리의 적절한 예로는 산소 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 고리를 들 수 있다. 적절한 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐을 들 수 있다.
화학식 I의 R4 및 R5 기로 형성된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리의 적절한 예로는 산소 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 갖는 방향족 5- 또는 6원 단일환 고리를 들 수 있다. 적절한 예로는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 들 수 있다.
임의의 'R' 기(R1 내지 R9)의 적절한 예로는 하기를 들 수 있다:
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-8C)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 2-시클로프로필에틸;
(2-8C)알케닐: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(1-6C)알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
할로게노-(1-6C)알킬: 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필; 및
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염의 예로는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 구연산과의 산 부가 염; 또는 예를 들면 충분하게 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염 또는 암모늄 염 또는, 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물의 추가로 적절한 약학적으로 허용되는 염의 예로는 화학식 I의 화합물의 투여후 사람 또는 동물 신체내에서 형성된 염을 들 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 용매화물은 또한 본 발명의 구체예를 형성하는 것으로 이해하여야 한다. 적절한 약학적으로 허용되는 용매화물의 예로는 수화물, 예컨대 헤미-수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물 또는 이의 대안의 양을 들 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물은 또한 본 발명의 구체예를 형성하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전구약물, 즉 사람 또는 동물 신체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 물리적 성질 및/또는 약물동태학적 성질을 변경시키는데 사용될 수 있다. 성질 변경 기가 결합될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 본 발명의 화합물이 포함하는 경우 전구약물이 형성될 수 있다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물에서의 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내 분해 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물에서 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체내 분해 가능한 아미드 유도체를 들 수 있다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의하여 이용 가능하게 될 때 그리고 이의 전구약물의 분해에 의하여 사람 또는 동물 신체내에서 이용 가능하게 될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의하여 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의하여 사람 또는 동물 신체내에서 생성되는 상기 화합물을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성에 의하여 생성되는 화합물 또는 대사에 의하여 생성되는 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물은 바람직하지 못한 약리학적 활성 없이 그리고 과도한 독성 없이 사람 또는 동물 신체에 투여하기에 적절한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구약물은 예를 들면 하기에 기재되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물은 예를 들면 이의 생체내 분해 가능한 에스테르이다. 카르복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르는 예를 들면 사람 또는 동물 신체내에서 분해되어 모 산을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르의 예로는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있다.
히드록시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물의 예로는 이의 생체내 분해 가능한 에스테르 또는 에테르를 들 수 있다. 히드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르 또는 에테르의 예로는 사람 또는 동물 신체내에서 분해되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기에 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기의 예로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 고리형 에스테르 포함)를 들 수 있다. 히드록시 기의 추가의 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기의 예로는 (1-10C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, (1-10C)알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 들 수 있다. 페닐아세틸 및 벤조일 기상의 고리 치환기의 예로는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 들 수 있다. 히드록시 기에 적절한 약학적으로 허용되는 에테르 형성기의 예로는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 들 수 있다.
카르복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물의 예로는 이의 생체내 분해 가능한 아미드, 예를 들면 아민, 예컨대 암모니아, (1-4C)알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디-(1-4C)알킬아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-(1-4C)알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노 산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르와 형성된 아미드를 들 수 있다.
아미노 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구약물의 예로는 이의 생체내 분해 가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터 적절한 약학적으로 허용되는 아미드의 예로는 (1-10C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 들 수 있다. 페닐아세틸 및 벤조일 기상의 고리 치환기의 예로는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효능은 화학식 I의 화합물의 투여후 사람 또는 동물 신체내에서 형성되는 1종 이상의 대사물에 의하여 부분적으로 나타날 수 있다. 상기 명시한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효능은 전구체 화합물(전구약물)의 대사에 의하여 나타날 수 있다.
혼동을 피하기 위하여, 본 명세서에서 "상기 정의된" 또는 "상기에서 정의된"에 의하여 기를 한정하는 경우, 상기 기는 첫번째로 나타나며 그리고 광의의 정의뿐 아니라, 상기 기에 대한 특정한 정의 각각 및 전부를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 특정한 신규 화합물의 예로는 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있으며, 여기서 반대의 의미로 명시하지 않는다면 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 R9는 상기에서 정의되거나 또는 하기의 (a) 내지 (ii)에서의 의미 중 임의의 것을 갖는다:
(a) R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
(b) R1은 H이고;
(c) R1은 (1-4C)알킬이고;
(d) R1은 메틸 또는 에틸이고;
(e) R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
(f) R1은 메틸이고;
(g) R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이고;
(h) R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
(i) R2는 할로게노, 히드록시, 메톡시 또는 N,N-디메틸아미노로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
(j) R2는 메틸, 에틸, 프로필, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시클로프로필메틸 또는 1-(N,N-디메틸아미노)에틸이고;
(k) R2는 메틸이고;
(l) R1 및 R2는 모두 메틸이고;
(m) R1 및 R2는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
(n) R1 및 R2는 함께 아제파닐, 옥사제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
(o) R1 및 R2는 함께 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
(p) R3은 H 또는 메틸이고;
(q) R3은 H이고;
(r) R3은 메틸이고;
(s) R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
(t) R4 및 R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
(u) R4 및 R5는 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
(v) R4 및 R5는 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
(w) R6, R7 및 R8은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
(x) R6, R7 및 R8은 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
(y) R6은 H이고, R7 및 R8은 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
(z) R6 및 R8은 H이고, R4, R5 및 R7은 할로게노이고;
(aa) R6 및 R8은 H이고, R4, R5 및 R7은 플루오로이고;
(bb) R4, R6 및 R8은 H이고, R5 및 R7은 할로게노이고;
(cc) R4, R6 및 R8은 H이고, R5 및 R7은 플루오로이고;
(dd) n은 0이고;
(ee) n은 0 또는 1이고;
(ff) n은 1이고;
(gg) R9는 메틸 또는 에틸이고;
(hh) R9는 메틸이거나;
(ii) n은 1이고, R9은 모르폴린 고리의 2-위치에 위치하는 메틸 기이다.
본 발명의 화합물의 특정의 군은
R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 기는
R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 아제파닐, 옥사제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
R3은 H이고;
R4 및 R5는 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 특정한 군은
R1 및 R2가 적절하게는 상기 (a) 내지 (g) 및 (m) 내지 (o) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며;
R3은 적절하게는 상기 (p) 내지 (q) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며;
R4 및 R5는 적절하게는 상기 (s), (u) 내지 (v) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며, 특히 상기 (u) 내지 (v) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며;
R6, R7 및 R8은 적절하게는 상기 (x) 내지 (y) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며;
n은 적절하게는 상기 (dd)에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 I의 크로메논 유도체이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1 및 R2는 적절하게는 상기 (a) 내지 (o) 중 임의의 것에서 정의된 바와 같으며; 특히 상기 (l)에서 정의된 바와 같으며;
R3은 적절하게는 상기 (p) 내지 (r) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며;
R4 및 R5는 적절하게는 상기 (s) 내지 (v) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며; 특히 상기 (v)에서 정의된 바와 같으며;
R6, R7 및 R8은 적절하게는 상기 (w) 내지 (cc) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며; 특히 상기 (z) 내지 (cc) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며;
n 및 R9는 적절하게는 상기 (dd) 내지 (ii) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 메틸, 에틸, 시클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 또는 2-(디메틸아미노)에틸이거나;
R1 및 R2는 함께 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 임의로 치환된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이거나;
R1 및 R2는 함께 피롤리딘-1-일 고리를 형성하며;
R3은 H이고;
R4 및 R5는 H 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 H이고;
R7 및 R8은 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 특정한 군은
R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R9 기는 메틸인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 특정한 군은
R1은 메틸이고;
R2는 메틸 또는 (2-히드록시)에틸이거나;
R1 및 R2는 함께 6원 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 상기 고리계는 히드록시로 임의로 치환되며;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 1이고;
R9는 모르폴린 고리의 2-위치에 위치하는 메틸 기인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알콕시, 시아노, (1-3C)알킬아미노 또는 디-[(1-3C)알킬]아미노로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 아제파닐, 옥사제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며, 상기 고리는 할로게노, 히드록시, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 히드록시-(1-3C)알킬로 임의로 치환되며;
R3은 H이고;
R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R9 기는 (1-3C)알킬인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 메틸, 에틸, 시클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 또는 2-(디메틸아미노)에틸이거나;
R1 및 R2는 함께 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 임의로 치환된 질소 함유 헤테로시클릴 고리계를 형성하며;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이고;
R9는 메틸인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정한 군은
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 H 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 H이고;
R7 및 R8은 H 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0인 상기 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정한 화합물의 예로는 하기에 명시된 실시예에서 개시된 화학식 I의 크로메논 유도체를 들 수 있다.
예를 들면 본 발명의 특정한 화합물은 하기 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(3-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,4-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(2,3-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디에틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(피페라진-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(티오모르폴린-4-카르보닐)-4H-크로멘-4-온;
6-(아제판-1-카르보닐)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
6-(아제티딘-1-카르보닐)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(피페리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-에틸-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-N-프로필-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-에틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-플루오로에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N-(시클로프로필메틸)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-4H-크로멘-4-온; 및
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정한 화합물은 하기 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드,
8-(1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1R)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1S)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4H-크로멘-4-온;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4H-크로멘-4-온;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4H-크로멘-4-온;
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드; 및
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정한 화합물은 하기 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
8-((1R)-1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1R)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1R)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4H-크로멘-4-온; 및
8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정한 화합물은 하기 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
8-((1S)-1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1S)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드;
8-((1S)-1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4H-크로멘-4-온; 및
8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 실시예 3.06b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 (-)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 화합물 명칭에서의 (-)-는 실시예 3.06b에 기재된 조건을 사용하여 측정한 광회전을 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 8-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 실시예 3.13b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 (-)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 화합물 명칭에서의 (-)-는 실시예 3.13b에 기재된 조건을 사용하여 측정한 광회전을 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1R)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 발명의 특정의 화합물은 N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-((1S)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다. 적절한 방법은 반대의 의미로 명시하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 R9가 상기에서 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는 하기의 대표적인 방법 변형예에 의하여 예시된다. 필수 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의하여 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기의 대표적인 방법 변형예에 의하여 그리고 하기의 실시예에서 설명된다. 대안으로, 필수 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 범위내에서 예시된 것과 유사한 절차에 의하여 얻을 수 있다.
적절한 방법 변형예의 예로는 예를 들면 하기를 들 수 있다:
(a) 간편하게는 적절한 활성화제의 존재하에서 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 아민 유도체의 반응에 의하여 하기 화학식 IV의 중간체 화합물을 제공하고, 그후 적절한 환원제에 의하여 환원시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 II>
Figure 112012039937749-pct00003
(상기 화학식에서, R1, R2, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐)
<화학식 III>
Figure 112012039937749-pct00004
(상기 화학식에서, R3은 H이고, R4, R5, R6, R7 및 R8은 임의의 작용기가 적절한 염기의 존재하에서 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure 112012039937749-pct00005
반응에 적절한 활성화제의 예로는 루이스산, 예컨대 사염화주석(IV), 삼염화알루미늄(III) 또는 사염화티탄(IV)을 들 수 있다. 간편하게는 적절한 촉매는 사염화티탄(IV)이다.
간편하게는, 반응은 적절한 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린의 존재하에서 실시된다. 간편하게는, 적절한 염기는 트리에틸아민이다.
반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
적절한 환원제는 금속 붕수소화물, 예를 들면 나트륨 시아노트리히드로보레이트이다. 환원 반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 알콜을 포함하는 용매 혼합물의 존재하에서, 일반적으로 약산, 예컨대 아세트산의 존재하에서 실시된다. 반응은 간편하게는 예를 들면 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면 적절한 커플링제, 예를 들면 TSTU(2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민 화합물과의 교차 커플링 반응에 의하여 생성될 수 있으며, 그후 존재하는 임의의 보호기는 제거된다:
<화학식 V>
Figure 112012039937749-pct00006
(상기 화학식에서, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐);
<화학식 VI>
Figure 112012039937749-pct00007
(상기 화학식에서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐).
반응은 간편하게는 적절한 염기의 존재하에서 실시된다. 적절한 염기의 예로는 유기 아민 염기, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필에틸 아민 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 들 수 있다.
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 그리고 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 III의 화합물은 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있거나 또는 시판중이며, 문헌에 공지되어 있거나 또는 이들은 당업계에 공지된 표준의 방법에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 본원의 실시예 1.00에 기재된 바와 유사한 절차에 의하여 얻을 수 있으며, 여기서 출발 물질 8-아세틸-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드를 제조하는 방법이 제시된다. 특히, 화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 의한 절차에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112012039937749-pct00008
예를 들면 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 스틸(Stille)형 조건하에서 적절한 스탄난, 예를 들면 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난과 반응시켜 생성될 수 있으며(상기 조건의 추가의 세부 사항의 경우, 예를 들면 문헌[Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Second Edition, Edited by Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p125]을 참조함), 그후 존재하는 임의의 보호기는 제거한다.
<화학식 VII>
Figure 112012039937749-pct00009
(상기 화학식에서, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐).
반응에 적절한 촉매의 예로는 금속 촉매, 예컨대 팔라듐(0), 팔라듐(II) 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 들 수 있다. 임의로, 촉매는 상기 촉매중 1종 이상과 트리알킬포스핀, 예컨대 트리-N-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀과 반응시켜 현장내에서 형성될 수 있다.
반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌의 존재하에서 그리고 예를 들면 20℃ 내지 150℃ 범위내, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 VII의 화합물은 적절한 활성화제, 예를 들면 루이스산, 예를 들면 삼불소화붕소-디에틸 에테레이트의 존재하에서 예를 들면 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIIIa의 화합물을 제공할 수 있으며, 그후 비누화 반응을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure 112012039937749-pct00010
(상기 화학식에서, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임);
<화학식 IX>
Figure 112012039937749-pct00011
(상기 화학식에서, n 및 R9는 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐)
<화학식 VIIIa>
Figure 112012039937749-pct00012
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서, 예를 들면 20℃ 내지 150℃ 범위내, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 범위내의 온도에서 실시한다.
비누화 반응은 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 메탄올 또는, 에탄올과 물의 혼합물 또는 수 혼화성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산중에서 예를 들면 0℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 범위내의 온도에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 리튬, 칼륨 또는 나트륨 수산화물로 처리하여 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 문헌[Ger. Offen, DE 4318756, 1994] 및 [Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099]에 기재되어 있거나 또는 이는 당업계에 공지된 표준 방법에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 VIIIa의 화합물은 대안으로 본원의 실시예 1.00에서 구체적으로 기재되어 있는 하기 반응식에 의한 절차에 의하여 얻을 수 있으며, 여기서 이러한 방법을 사용한 메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112012039937749-pct00013
상기 반응식에서, DCM은 디클로로메탄이고, LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드이고, EtOH는 에탄올이고, Dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, TEA는 트리에틸아민이며, THF는 테트라히드로푸란이고, Tf2O는 트리플루오로메탄설폰산 무수물이다.
예를 들면 화학식 VIIIa의 화합물은 적절한 활성화제, 예를 들면 강염기, 예를 들면 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 VIIIb의 화합물을 제공하고, 그후 폐환 반응을 실시하여 화학식 VIIIa의 화합물을 얻을 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure 112012039937749-pct00014
(상기 화학식에서, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임)
<화학식 IXa>
Figure 112012039937749-pct00015
(상기 화학식에서, n 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
<화학식 VIIIb>
Figure 112012039937749-pct00016
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IXa의 화합물의 반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌의 존재하에서 예를 들면 -100℃ 내지 상온 범위내, 바람직하게는 -80℃ 내지 20℃ 범위내의 온도에서 실시할 수 있다.
화학식 VIIIb의 화합물을 화학식 VIIIa의 화합물로 전환시키는 폐환 반응은 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 디클로로에탄중에서 예를 들면 0℃ 내지 100℃ 범위내, 간편하게는 20℃ 내지 60℃ 범위내의 온도에서 탈수제, 예를 들면 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 실시될 수 있다.
대안으로, 화학식 VIIIa의 화합물은 하기의 반응식에 의하여 생성될 수 있으며, 이는 메틸 8-브로모-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트의 제조에 대하여 기재하고 있는 본원의 실시예 9.0에 더욱 상세하게 기재되어 있다:
Figure 112012039937749-pct00017
대안으로, 화학식 II의 화합물은 예를 들면 스틸형 조건하에서 하기 화학식 XVI의 화합물을 적절한 스탄난, 예를 들면 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난과 반응시켜 생성될 수 있으며, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XVI>
Figure 112012039937749-pct00018
(상기 화학식에서, R1, R2, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐)(상기 조건에 대한 추가의 세부사항은 예를 들면 문헌[Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Second Edition, Edited by Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p125]을 참조한다).
스틸 반응에 적절한 촉매의 예로는 금속 촉매, 예컨대 팔라듐(0), 팔라듐(II), 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 들 수 있다. 임의로, 촉매는 상기 촉매중 1종 이상과 트리알킬포스핀, 예를 들면 트리-N-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀의 반응에 의하여 현장내에서 형성될 수 있다.
반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌의 존재하에서 예를 들면 20℃ 내지 150℃ 범위내, 간편하게는 60℃ 내지 120℃ 범위내의 온도에서 실시될 수 있다.
대안으로, 화학식 II의 화합물은 예를 들면 헥(Heck) 타입 조건하에서 하기 화학식 XVI의 화합물을 적절한 알켄, 예를 들면 (1-비닐옥시)부탄과 반응시켜 생성될 수 있으며, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XVI>
Figure 112012039937749-pct00019
(여기서 R1, R2, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐).
헥 반응에 적절한 촉매의 예로는 금속 촉매, 예컨대 팔라듐(0), 팔라듐(II) 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 들 수 있으며; 임의로, 촉매는 상기 촉매중 1 종 이상과 트리알킬포스핀, 예를 들면 트리-N-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀의 반응에 의하여 현장내에서 형성될 수 있다. 간편하게는, 촉매는 비스(1,3-디페닐포스피노)프로판의 존재하에서의 아세트산팔라듐(II)이다.
반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 알콜의 존재하에서 예를 들면 20℃ 내지 150℃ 범위내의 온도에서 실시된다. 간편하게는 에틸렌 글리콜을 사용하며, 반응은 90℃ 내지 130℃ 범위내에서 실시한다.
화학식 XVI의 화합물, 예를 들면 8-브로모-N,N-디메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드의 합성에 사용될 수 있는 반응식의 예는 하기와 같다:
Figure 112012039937749-pct00020
상기 반응식에서, DCM은 디클로로메탄이고, LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드이며, EtOH는 에탄올이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, THF는 테트라히드로푸란이고, Tf2O는 트리플루오로메탄설폰산 무수물이고, TBTU는 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트이다.
(b) 상기에서 정의된 바와 같은 적절한 촉매의 존재하에서 하기 화학식 X의 화합물의 교차 커플링 반응은 적절한 커플링제, 예를 들면 TSTU(2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 TBTU(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재하에서 간편하게는 적절한 염기의 존재하에서 화학식 VI의 아민과 반응시키며, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 X>
Figure 112012039937749-pct00021
(상기 화학식에서, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐),
<화학식 VI>
Figure 112012039937749-pct00022
(상기 화학식에서, R1 및 R2는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐).
반응은 간편하게는 적절한 염기의 존재하에서 실시된다. 적절한 염기의 예로는 유기 아민 염기 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필에틸 아민 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있다.
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시한다.
화학식 X의 화합물은 예를 들면 화학식 Xa의 화합물의 비누화 반응에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 Xa>
Figure 112012039937749-pct00023
(상기 화학식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 n 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가지며, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임).
비누화 반응은 예를 들면 화학식 Xa의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면, 에탄올과 물의 혼합물 또는 수 혼화성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산중에서 예를 들면 0℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 20-40℃ 범위내의 온도에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 리튬, 칼륨 또는 나트륨 수산화물로 처리하여 실시될 수 있다.
화학식 Xa의 화합물은 예를 들면 간편하게는 상기에서 정의된 바와 같은 적절한 촉매의 존재하에서 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 III의 아민 유도체와 반응시켜 생성될 수 있으며, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XI>
Figure 112012039937749-pct00024
(상기 화학식에서, n 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가지며, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸이고, L은 치환 가능한 기임)
<화학식 III>
Figure 112012039937749-pct00025
(상기 화학식에서, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐).
적절한 치환 가능한 기 L은 예를 들면 할로게노 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 기, 트리플루오로메탄설포닐 또는 메탄설포닐이다. 간편하게는, 치환 가능한 기 L은 브로모이다.
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 XI의 화합물은 본원의 실시예 2.00에 기재된 바와 유사한 절차에 의하여 얻을 수 있으며, 여기서 출발 물질 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산의 제조 방법이 제시된다. 특히, 화학식 XI의 화합물은 하기 반응식에 의한 절차에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112012039937749-pct00026
예를 들면 화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 제제, 예컨대 할로겐화제, 예를 들면 브롬화제, 예를 들면 삼브롬화인과 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 XII>
Figure 112012039937749-pct00027
(상기 화학식에서, n 및 R9는 임의의 의미를 가지며, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임).
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시한다.
화학식 XII의 화합물은 예를 들면 화학식 XIII의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화물, 예를 들면 붕수소화물 유래 제제, 예컨대 붕수소화나트륨과 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 XIII>
Figure 112012039937749-pct00028
(상기 화학식에서, n 및 R9는 임의의 의미를 가지며, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임).
반응은 간편하게는 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 알콜(메탄올, 에탄올) 또는 알콜을 함유하는 용매의 혼합물의 존재하에서, 예를 들면 -50℃ 내지 50℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물을 적절한 스탄난, 예를 들면 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난으로 스틸 타입 조건하에서 방법 변형예 (a)에 보고된 조건을 사용하여 커플링시켜 얻을 수 있다. 대안으로, 화학식 XIII의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물을 적절한 알켄, 예를 들면 (1-비닐옥시)부탄으로 헥 타입 조건하에서(방법 변형예 (a)에 보고된 조건을 참조함) 커플링시켜 얻을 수 있다.
(c) 반응은 간편하게는 상기 방법 변형예 (b)에서 상기에서 정의된 바와 같은 적절한 촉매의 존재하에서 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 III의 아민 유도체로 반응시키고, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XIV>
Figure 112012039937749-pct00029
(상기 화학식에서, R1, R2, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기를 필요할 경우 보호한 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가지며, L은 치환 가능한 기임);
<화학식 III>
Figure 112012039937749-pct00030
(상기 화학식에서, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 갖는다).
적절한 치환 가능한 기 L은 예를 들면 할로게노 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 기, 메탄설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐 기이다. 간편하게는, 치환 가능한 기 L은 브로모이다.
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 범위내의 온도에서 실시된다. 간편하게는, 적절한 불활성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
화학식 XIV의 화합물은 예를 들면 간편하게는 상기에서 정의된 바와 같은 적절한 촉매의 존재하에서 하기 화학식 XV의 화합물을 제제, 예컨대 할로겐화제, 예를 들면 브롬화제, 예를 들면 삼브롬화인과 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 XV>
Figure 112012039937749-pct00031
(상기 화학식에서, R1, R2, n 및 R9 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐). 반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
화학식 XV의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 XVa의 화합물을, 간편하게는 적절한 염기의 존재하에서 적절한 커플링제, 예를 들면 TSTU(2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 TBTU(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재하에서 간편하게는 상기 방법 변형예 (b)에서 상기에서 정의된 바와 같은 적절한 촉매의 존재하에서 하기 화학식 VI의 아민과 교차 커플링 반응으로 생성하고, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XVa>
Figure 112012039937749-pct00032
(상기 화학식에서, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐),
<화학식 VI>
Figure 112012039937749-pct00033
(상기 화학식에서, R1 및 R2는 임의의 작용기를 필요할 경우 보호한 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐).
반응은 간편하게는 적절한 염기의 존재하에 실시한다. 적절한 염기는 예를 들면 유기 아민 염기, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필에틸 아민 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시한다.
화학식 XVa의 화합물은 예를 들면 화학식 XII의 화합물의 비누화 반응에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 XII>
Figure 112012039937749-pct00034
(상기 화학식에서, n 및 R9는 임의의 의미를 가지며, R10은 (1-6C)알킬, 간편하게는 메틸 또는 에틸임).
비누화 반응은 예를 들면 화학식 XII의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 메탄올 또는, 에탄올과 물의 혼합물 또는 수 혼화성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산중에서 예를 들면 0℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 범위내의 온도에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 리튬, 칼륨 또는 나트륨 수산화물로 처리하여 실시될 수 있다.
대안으로, 화학식 XV의 화합물은 예를 들면 적절한 환원제, 예를 들면 금속 붕수소화물, 예를 들면 붕수소화나트륨을 사용하여 화학식 II의 화합물의 환원 반응으로 생성될 수 있다. 반응은 간편하게는 일반적으로 약산, 예컨대 아세트산의 존재하에서 적절한 용매 또는 희석제, 예를 들면 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 알콜을 함유하는 용매의 혼합물의 존재하에서 실시된다. 반응은 간편하게는 예를 들면 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
(d) 하기 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 XVII>
Figure 112012039937749-pct00035
(상기 화학식에서, R1, R2, R3, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐)
<화학식 IIIa>
Figure 112012039937749-pct00036
(상기 화학식에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가지며, LG는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로게노 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 기(간편하게는 브로모 또는 요오도)임).
이러한 유형의 적절한 반응은 문헌[Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Second Edition, Edited by Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p699]에서의 팔라듐 타입 커플링 부치왈드(Buchwald) 반응으로서 기재된다.
대안으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키는 챤-램(Chan-Lam) 커플링 타입 반응에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 IIIb>
Figure 112012039937749-pct00037
(상기 화학식에서, R11은 (1-3C)알킬 또는 H임). 상기 반응은 간편하게는 DCM중에서 구리 공급원, 예를 들면 아세트산구리(II)에 의하여 촉매화되고, 상온에서 대기 산소에 노출시켜 실시된다. 문헌[Tetrahedron Letters, 1998, 2933].
화학식 XVII의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 화학식 R3NH2(여기서 R3은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐)의 아민 또는 등가물과 환원성 아민화 반응으로 처리하여 생성될 수 있으며, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
<화학식 II>
Figure 112012039937749-pct00038
(상기 화학식에서, R1, R2, n 및 R9는 존재하는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호되는 것을 제외하고 상기에서 정의된 임의의 의미를 가짐).
화학식 I의 화합물이 단일 광학 활성 거울상이성체(키랄 중심이 기 메틸 및 -N-페닐(R4)(R5)(R6)(R7)(R8)이 결합되어 있는 탄소 원자임)인 경우, 하기 반응식에 개략적으로 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 XVII의 화합물을 생성할 수 있다(이의 특정 예의 세부사항은 본원의 실시예 8.00을 참조함):
Figure 112012039937749-pct00039
(상기 반응식에서, Ti(OEt)4은 티탄(IV) 테트라에톡시드이고, (R)-H2NSOtBu는 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드이고, DCM은 디클로로메탄이고, MeOH는 메탄올이고, THF는 테트라히드로푸란임).
예를 들면 화학식 XVII의 단일 광학 활성 거울상이성체는 화학식 II의 화합물을 R3NH2의 키랄 등가물, 예컨대 키랄 설핀아미드, 예를 들면 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 반응시켜 해당 이민을 생성하여 생성될 수 있다. 이러한 반응은 간편하게는 루이스산, 예컨대 티탄(IV) 테트라에톡시드의 존재하에서 실시된다. 반응은 간편하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 100℃ 범위내, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시된다.
그후, 해당 이민의 환원은 환원제, 예컨대 붕수소화물, 예를 들면 시아노붕수소화나트륨을 사용하여 실시하고, 그후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다. 반응은 간편하게는 약산의 존재하에서 실시된다. 적절한 약산의 예로는 아세트산이다. 반응은 간편하게는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 알콜의 혼합물 및 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에서 예를 들면 -50℃ 내지 20℃ 범위내, 바람직하게는 약 -15℃의 온도에서 실시된다.
상기 기재된 방법 변형예의 방법 단계의 기타 순서도 또한 가능한 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 화학식 I의 화합물은 절차에서의 최종 단계가 모르폴린-(R9)n 기의 투입인 것을 제외하고, 방법 변형예 (a) 내지 (d)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성될 수 있다.
상기에서 기재된 임의의 방법에 의하여 얻은 화학식 I의 임의의 화합물은 필요할 경우 화학식 I의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다. 예를 들면 R3이 H인 화학식 I의 화합물은 R3이 (1-3C)알킬인 화학식 I의 화합물로 알킬화제를 사용한 알킬화에 의하여 전환될 수 있다. 예를 들면 R3이 메틸인 경우, 적절한 알킬화제, 예컨대 디메틸 설페이트 또는 요오드화메틸을 사용할 수 있다. 반응은 임의로 적절한 크라운-에테르(예를 들면 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸, 또한 나트륨의 경우 15-크라운-5로 공지됨)의 존재하에서 저온(-78℃ 내지 0℃)에서 불활성 용매, 예를 들면 THF중에서 강염기, 예를 들면 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 I의 크로메논 유도체의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 산 부가 염이 필요할 경우, 예를 들면 상기 크로메논 유도체를 적절한 산과 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 I의 크로메논 유도체의 약학적으로 허용되는 전구약물이 요구될 경우, 통상의 절차를 사용하여 얻을 수 있다. 예를 들면 화학식 I의 크로메논 유도체의 생체내 분해 가능한 에스테르는 예를 들면 카르복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 알콜과 반응시키거나 또는 히드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 카르복실산과 반응시켜 얻을 수 있다. 예를 들면 화학식 I의 크로메논 유도체의 생체내 분해 가능한 아미드는 예를 들면 카르복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 아민과 반응시키거나 또는 아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 카르복실산과 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물에서 특정의 고리 치환기가 표준 방향족 치환 반응에 의하여 생성될 수 있거나 또는 상기 언급된 공정 이전에 또는 직후에 통상의 작용기 변형에 의하여 생성될 수 있으며, 그리하여 본 발명의 방법의 구체예에 포함된다는 것을 숙지할 것이다. 이러한 반응 및 변형의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 투입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화, 치환기의 아실화, 치환기의 아미드화 및 치환기의 산화를 들 수 있다. 이러한 절차를 위한 제제 및 반응 조건은 화학업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정한 예로는 진한 질산을 사용한 니트로 기의 투입, 예를 들면 프리델 크래프트 조건하에서 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실 기의 투입; 프리델 크래프트 조건하에서 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬 기의 투입; 및 할로게노 기의 투입을 들 수 있다. 변형의 특정예로는 예를 들면 니켈 촉매를 사용한 촉매 수소화 또는 가열과 함께 염산의 존재하에서 철을 사용한 처리에 의하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 언급한 일부 반응에서, 화합물에서의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 요구될 수 있거나 또는 바람직할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 보호가 요구되거나 또는 바람직한 경우 그리고, 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다(예시를 위하여, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다). 그리하여, 반응물이 기, 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함할 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기의 예로는 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 또는 아로일 기, 예를 들면 벤조일을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필요에 따라 보호기의 선택에 의하여 변경된다. 그리하여, 예를 들면 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 리튬 또는 나트륨 수산화물을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용하여 제거할 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 또는 루이스산, 예를 들면 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적절한 대안의 보호기의 예로는 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 프탈로일 기를 들 수 있다.
히드록시 기에 적절한 보호기의 예로는 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들면 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면 벤질을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 변경될 것이다. 그래서, 예를 들면 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 리튬 또는 나트륨 수산화물을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적절한 보호기의 예로는 에스테르화 기, 예를 들면 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기 또는, 예를 들면 산, 예를 들면 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 t-부틸 기 또는, 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있는 벤질 기를 들 수 있다.
보호기는 화학업계에 공지된 통상의 기법을 사용한 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 정의된 특정한 중간체(예를 들면 화학식 II, IV, V, VII, VIIIa, VIIIb, X, Xa, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVa, XVI, XVII의 화합물)는 신규하며, 이들도 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 예를 들면 하기 화학식 VIIIa(여기서 n, R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 의미를 가짐)의 화합물은 본 발명의 특정한 화합물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다:
<화학식 VIIIa>
Figure 112012039937749-pct00040
추가로, 하기 화합물은 본 발명의 특정한 화합물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다:
Figure 112012039937749-pct00041
메틸 8-브로모-2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트
생물학적 분석
하기의 분석은 PI3 키나제 효소의 억제제로서, MAD-MB-468 세포에서 시험관내 포스포 AKT(ser473)의 억제제로서, 스위스 무흉션 nu/nu 마우스에서 생체내 포스포 AKT(ser473)의 억제제로서 및 사람 전립선 선암종 세포주, PC3로 이식한 스위스 무흉션 nu/nu 마우스에서의 생체내 종양 성장의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는데 사용될 수 있다.
(a) 시험관내 효소 억제 분석
PI3Kβ, PI3Kα, PI3Kγ 및 PI3Kδ의 억제는 사람 재조합 효소를 사용하여 효소 활성 분석에 기초한 키나제 Glo로 평가하였다. 분석은 효소, PIP2 및 ATP와 화합물을 사용한 배양후 ATP의 고갈을 측정한다. 반응의 종료시 ATP는 키나제 Glo 제제를 첨가하여 검출하고, 여기서 울트라 글로(Ultra Glo)™ 루시퍼라제(프로메가)는 기질로서 ATP를 사용하여 루시페린의 단일산소화 및 광의 생성을 촉매화한다. 키나제-글로 플러스(Glo Plus) 제제를 사용하여 측정한 발광과 완료된 키나제 반응에서 잔존하는 ATP의 양 사이에는 직접적인 관계가 존재하며, 발광은 키나제 활성에 역비례의 관계에 있다. 12종의 상이한 화합물 농도를 테스트하고, PI3Kβ, PI3Kα, PI3Kγ 및 PI3Kδ의 억제로부터의 미가공 데이타를 억제제 농도에 대하여 플롯하였다.
방법의 세부사항:
100% DMSO중의 화합물을 분석 평판에 음향 분배에 의하여 첨가하였다. PI3Kβ를 트리스 완충액(50 mM 트리스 pH 7.4, 0.05% CHAPS, 2.1 mM DTT 및 10 mM MgCl2)에 첨가하고, 화합물과 함께 20 분 동안 예비배양한 후, PIP2 및 ATP를 포함하는 기질 용액을 첨가하였다. 효소 반응은 80 분후 키나제 글로 검출 용액을 첨가하여 중지시켰다. 평판을 30 분 동안 실온에서 방치한 후, 최대 웰에서의 이득을 설정하는 페라스타 기기(Pherastar Instrument)(발광 ATP 384 프로그램)상에서 판독하였다. 분석에서의 DMSO, ATP 및 PIP2의 최종 농도는 각각 1%, 8 μM 및 80 μM이었다.
데이타 분석
IC50 값은 비-선형 회귀 패키지에 대입한 로그 곡선을 사용하여 계산하고, 미가공 데이타를 억제제 농도에 대입하였다. IC50 값은 효소 활성의 50%를 억제하는 테스트 화합물의 농도이다.
(b) MAD-MB-468 세포에서의 포스포 AKT(ser473)의 검출을 위한 프로토콜
MDA-MB-468 세포(사람 유방 선암종 ATCC HTB 132)를 그레이너(Greiner) 384 웰 블랙 평평 바닥 평판에 자동화된 세포 배양 로봇(Selec T)에 의하여 파종하였다. 또한, 세포는 수동으로 유지하고, 멀티드롭 또는 웰메이트(Wellmate)를 사용하여 평판에 파종하였다. 세포를 1,500개의 세포/웰로 10% FCS 및 1% 글루타민을 포함하는 40 ㎕의 DMEN중에 파종하였다. 세포 평판을 18 시간 동안 37℃ 배양기내에서 배양하였다.
화합물을 nl 양의 화합물 또는 DMSO를 분배하는 에코(Echo) 음향 분배기를 사용하여 세포에 투여하였다. 화합물을 30 μM 최대 투여량으로부터 12 점 농도 범위로 투여하고, 28종의 화합물을 하나의 평판에 투여하였다. 평판당 17종의 DMSO 단독의 양성 대조군 웰이 존재하며, 16종의 음성 대조군 웰에는 pAKT 신호를 넉아웃시키는 기준 화합물의 농도로 투여하였다. 평판을 37℃에서 2 시간 동안 배양하고, 세포를 웰메이트를 사용한 통기 커보드(fume cupboard)에서 10 ㎕의 3.7% 포름알데히드 용액을 첨가하여 고정시켰다. 고정을 위하여 30 분후, 고정액 및 매체를 제거하고, 평판을 통기 커보드내에서 테칸(Tecan) PW384 평판 워셔를 사용하여 프로클린(Proclin) PBS/A로 세정하였다. 웰을 차단하고, 웰메이트를 사용하여 0.5% 트윈(Tween) 20 및 1% 마블(marvel)을 포함하는 40 ㎕의 PBS를 첨가하여 투과시키고, 60 분 동안 실온에서 배양하였다.
투과성 및 차단 완충액은 테칸 PW384 평판 워셔를 사용하여 제거한 후, 웰메이트를 사용하여 20 ㎕ 1차 항체 용액을 첨가하였다. 1차 항체 용액은 1% 마블(건조된 분유)을 포함하는 PBS/T중의 토끼 항-포스포 AKT Ser 473(세포 신호전달 기법 카타로그 번호 #3787)의 1:500 희석액이며, 이를 밤새 4℃에서 배양하였다.
평판을 테칸 PW384 평판 워셔를 사용하여 인산염 완충 염수+0.05% (v/v) 폴리소르베이트 20 및 프로클린 300[수펠코(Supelco)]로 3회 세정하였다. 20 ㎕의 2차 항체 용액을 각각의 웰에 웰메이트를 사용하여 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 2차 항체 용액은 1% 마블을 포함하는 인산염 완충 염수 + 0.05% (v/v) 폴리소르베이트 20에 희석된 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 항-토끼[몰레큘라 프로브(Molecular Probes) 카타로그 번호 A11008]의 1:1,000 희석액이다. 평판을 상기에서와 같이 3회 세정한 후, 20 ㎕ PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 검정색 평판 밀봉체로 밀봉시켰다.
평판을 가능한한 빨리 아큐멘(Acumen) 판독기상에서 판독하였다. 이러한 시스템을 사용하여 IC50 값을 생성하고, 평판의 품질을 대조용 웰에 의하여 측정하였다. 기준 화합물을 매번 실시하여 분석 평가를 모니터하였다.
(c) 스위스 무흉션 nu/nu 마우스에서 포스포 AKT(ser473)의 검출을 위한 프로토콜
스위스 무흉션 nu/nu 마우스를 사람 전립선 선암종 세포주 PC3(ATCC CRL1435)로 피하 이식하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있다. 0일차에 50% 마트리겔(Matrigel)™(BD 바이오사이언시즈 #354234)중의 1×106 개의 세포를 동물의 왼쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 부피가 약 400 내지 600 ㎣가 될 때 동물을 무작위로 필요한 군 크기로 (통상적으로 처치군당 5 마리) 나누고, 처치를 개시한다. 종양을 종료시 꺼내고, 액체 질소중에서 플래쉬 냉동시키고, 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
1 ㎖의 용해 완충액과 포스파타제 억제제 시그마(Sigma) #P2850, 시그마 #P5726(1:100 희석함) 및 프로테아제 억제제 시그마 #P8340(1:200 희석함)을 각각의 종양에 패스트프렙(Fastprep) 시험관내에서 첨가하였다. 종양을 1 분 동안 패스트프렙 기기상에서 균질화시키고, 얼음상에서 10 분 동안 방치하였다. 샘플을 10 분 동안 13,000 rpm에서 냉각된 원심분리관내에서 회전시켰다. 그후, 맑게 된 용해물을 새로운 시험관에 넣고, 5 ㎕를 단백질 측정 분석에 사용하였다. 4-15% NuPAGE 비스-트리스 겔(인비트로겐)상에서 90 분당 140 볼트에서 레인당 15 ㎍을 실시하도록 모든 종양 샘플을 동일한 농도로 희석하였다. 겔 효과가 최소가 되도록 샘플을 무작위로 처리하였다. 니트로셀룰로스 막으로 블로팅시킨 후, 이를 1 시간 동안 블로팅시키고, 밤새 항체 대 총 AKT(CST # 9272) 또는 포스포 AKT-ser 473(CST # 9271)의 1:500 희석액으로 배양하였다. 블롯을 PBST중에서 3회 세정한 후, 1 시간 동안 실온에서 항-토끼 2차 HRP-결합된 항체(CST # 7074)의 1:2,000 희석액으로 배양하였다. 블록 및 항체 배양 완충액은 0.05% 폴리소르베이트를 포함하는 PBS중의 5% 건조된 분유이다. 블롯을 3회 PBS/T중에서 세정한 후, 피어스 웨스트 듀라(Pierce West Dura ECL) 키트 및 케미지니어스(ChemiGenius)를 사용하여 가시화하였다. 밴드를 정량화하고, 포스포 대 전체 시그날의 비를 각각의 샘플에 대하여 얻었다. 대조군 값의 평균을 구하고, 각각의 처치군 샘플을 대조군 값의 평균값에 대하여 정규화시켰다.
(d) 사람 전립선 선암종 세포주 PC3 이식한 스위스 무흉션 nu/nu 마우스에서의 종양 성장 억제의 검출을 위한 프로토콜
스위스 무흉션 nu/nu 마우스에게 사람 전립선선암종 세포주 PC3(ATCC CRL1435)를 피하 이식하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있다. 0일차에 50% 마트리겔(BDM)중의 1×106 개의 세포를 동물의 왼쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 부피가 약 200 내지 300 ㎣가 될 때 동물을 10-15 마리의 군으로 무작위로 나누고, 처치를 개시한다. 2 내지 4 주 동안 경구, 정맥내 또는 복강내 경로에 의하여 적절한 비이클중의 화합물(및 임의로 cyp 억제제, 예컨대 1-아미노벤조트리아졸)을 소정의 투약량으로 동물에게 투약하였다. 종양은 일반적으로 1주당 2회로 캘리퍼로 측정하고, 종양 부피를 타원형 포뮬러(pi/6×폭×폭×길이)를 사용하여 계산하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 예상되는 바와 같이 구조적 변화와 함께 변경되기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 상기 테스트 (a) 및 (b) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 투여량으로 나타날 수 있다:
테스트 (a): PI3Kβ에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 25 μM 범위내;
테스트 (b): MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 25 μM 범위내;
간편하게는, 본 발명의 특정 화합물은 상기 테스트 (a) 및 (b) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 투여량에서 활성을 갖는다:
테스트 (a): PI3Kβ에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 10 μM 범위내;
테스트 (b): MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 20 μM 범위내;
간편하게는, 본 발명의 특정 화합물은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 투여량에서 활성을 갖는다:
테스트 (a): PI3Kβ에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 10 μM 범위내;
테스트 (b): MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50, 예를 들면 1 nM - 20 μM 범위내;
테스트 (c): 생체내 포스포 AKT(ser473)의 >50% 억제, 예를 들면 1-200 ㎎/㎏/일 범위내;
테스트 (d): 이종이식 활성, 예를 들면 1-200 ㎎/㎏/일 범위내.
예를 들면 실시예 1.00으로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 2 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 9 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 2.05로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 5 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 17 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 3.03으로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 9 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 35 (37) nM의 활성을 갖는다. 괄호안에 제시된 값은 제시된 실시예 화합물에 대하여 인용된 제1의 값을 계산하기 위하여 사용된 값보다 더 큰 반복수로 계산된 평균 IC50 값이다.
예를 들면 실시예 3.04로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 11 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 12 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 3.06로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 6 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 9 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 3.06a로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 3.7 μM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 13.5 μM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 3.06b로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 2 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 5 (3) nM의 활성을 갖는다. 괄호안에 제시된 값은 제시된 실시예 화합물에 대하여 인용된 제1의 값을 계산하기 위하여 사용된 값보다 더 큰 반복수로 계산된 평균 IC50 값이다.
예를 들면 실시예 3.07로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 29 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 0.58 μM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 3.11로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 4 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 27 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 4.02로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 4 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 1 (2) nM의 활성을 갖는다. 괄호안에 제시된 값은 제시된 실시예 화합물에 대하여 인용된 제1의 값을 계산하기 위하여 사용된 값보다 더 큰 반복수로 계산된 평균 IC50 값이다.
예를 들면 실시예 3.13a로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 4.5 μM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 4.3 μM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예 5.0a로서 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 PI3Kβ에 대한 IC50 약 5 nM의 활성을 가지며; 테스트 (b)에서 MAD-MB-468 세포 중에서 세포성 포스포 AKT(ser473)에 대한 IC50 약 15 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면 실시예에 개시된 크로메논 화합물은 테스트 (a)에서 하기 표 A에 예시된 레벨에서 활성을 갖는다:
<표 A>
Figure 112012039937749-pct00042
Figure 112012039937749-pct00043
Figure 112012039937749-pct00044
Figure 112012039937749-pct00045
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들면 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 그래뉼, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예를 들면, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들면, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 주입에 의한 투여(예를 들면, 미분 분말), 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 투약) 또는 직장 투약용 좌제로서 적절한 제형으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하는 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
단일 투여 제형으로 생성하기 위한 1종 이상의 부형제와 결합한 활성 성분의 양은 처치된 숙주 및 투여의 특정한 경로에 따라서 변경되어야만 한다. 예를 들면 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 적절하고 그리고 편리한 양의 부형제와 예를 들면 1 ㎎ 내지 1 g의 활성제 화합물(보다 적절하게는 1 내지 250 ㎎, 예컨대 1 내지 100 ㎎)을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 크기는 공지된 약제의 원칙에 따라 동물 또는 환자의 질환 상태의 성질 및 경중도, 연령 및 성별에 따라 변경될 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 사용함에 있어서, 분할 투여가 요구되는 경우 체중 1 kg 당 1 mg 내지 100 mg 범위내의 1일 투약량이 수용되도록 투여될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용할 경우에는 더 적은 투약량을 투여한다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 kg 당 1 mg 내지 25 mg 범위내의 투약량으로 사용되는 것이 일반적이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우 예를 들면 체중 1 kg당 1 mg 내지 25 mg 범위의 투약량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하고, 특히 정제 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 단위 투여 제형은 약 10 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다.
상기 명시한 바와 같이, PI 3-키나제 효소는 암 및 기타의 세포의 증식을 매개하며, 혈관형성 상황을 매개하며, 암 세포의 운동성, 이동성 및 침습성을 매개하는 효과중 1종 이상에 의하여 종양형성에 기여하는 것으로 공지되어 있다. 본 출원인은 본 발명의 크로메논 유도체가 종양 세포의 증식 및 생존 및 전이중인 종양 세포의 침습성 및 이동성을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하는 유형 I PI 3-키나제 효소(예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소) 중 1종 이상의 억제에 의하여 얻을 수 있는 것으로 밝혀진 유효한 항종양 활성을 갖는다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 유도체는 항종양제, 특히 종양 성장 및 생존의 억제 및, 전이성 종양 성장의 억제를 초래하는 포유동물 암 세포의 증식, 생존, 운동성, 퍼짐 및 침습성의 선택적 억제제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 크로메논 유도체는 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서의 항증식제 및 항침습제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존 및 전이중인 종양 세포의 이동성 및 침습성을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 복수의 PI 3-키나제 효소 중 1종 이상, 예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및 유형 Ib PI 3-키나제 효소의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 PI 3-키나제 효소, 예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및 유형 Ib PI 3-키나제 효소의 억제에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상되며, 즉 화합물은 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서의 PI 3-키나제 효소 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, PI 3-키나제 효소의 억제제는 예를 들면 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암 및, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병(급성 림프구 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함), 다발골수종 및 림프종의 치료를 위한 치료적 중요성을 지녀야 한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양 질환의 예방 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈 동물, 예컨대 사람에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항증식성 효과의 생성을 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양 질환의 예방 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈 동물, 예컨대 사람에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서의 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양 질환의 예방 및/또는 치료에 의하여 항침습성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동성을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하게 되는 PI 3-키나제 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동성을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하게 되는 PI 3-키나제 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동성을 초래하는 신호 전달 단계에 관여하게 되는 PI 3-키나제 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, PI 3-키나제 효소 억제 효과(예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소 억제 효과)를 제공하는데 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, PI 3-키나제 효소 억제 효과(예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소 억제 효과)를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 또한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PI 3-키나제 효소 억제 효과(예컨대 유형 Ia PI 3-키나제 효소 또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소 억제 효과)를 제공하는 방법이 제공된다.
상기에서 명시한 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 유형 Ib PI 3-키나제 효소에 대하여 또는 EGF 수용체 티로신 키나제, VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 Src 비-수용체 티로신 키나제 효소에 대하여보다는 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대하여 실질적으로 더 우수한 효능을 갖는다. 이러한 화합물은 유형 Ib PI 3-키나제 효소에 대한 또는 EGF 수용체 티로신 키나제, VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 Src 비-수용체 티로신 키나제 효소에 대한 적은 활성을 나타내면서, 유형 Ia PI 3-키나제 효소를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있는 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대한 충분한 효능을 갖는다. 이러한 화합물은 유형 Ia PI 3-키나제 효소의 선택적 억제에 유용할 것이며, 예를 들면 유형 Ia PI 3-키나제 효소 유도된 종양의 효과적인 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 선택적 유형 Ia PI 3-키나제 효소 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 선택적 유형 Ia PI 3-키나제 효소 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 또한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 선택적 유형 Ia PI 3-키나제 효소 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
"선택적 유형 Ia PI 3-키나제 효소 억제 효과"라는 것은 화학식 I의 크로메논 유도체가 기타의 키나제 효소에 비하여 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대하여 더 효과적이라는 것을 의미한다. 특히, 본 발명에 의한 일부 화합물은 기타의 키나제, 예컨대 수용체 또는 비-수용체 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제에 대하여서보다 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대하여 더욱 효과적이다. 예를 들면, 본 발명에 의한 선택적 유형 Ia PI 3-키나제 효소 억제제는 기타의 키나제에 대하여서보다는 유형 Ia PI 3-키나제 효소에 대하여 5배 이상, 간편하게는 10배 이상, 더욱 간편하게는 100배 이상 더욱 유효하다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유방암, 직장결장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암의 치료에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 유방암, 직장결장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 유방암, 직장결장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 크로메논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발골수종 및 림프종의 치료 방법이 제공된다.
상기에서 명시한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여후 사람 또는 동물 신체내에서 형성되는 1종 이상의 대사물에 의하여 부분적으로 나타날 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 기타의 유형 I PI 3-키나제 이소형태, 예컨대 α, γ 및 δ에 대하여서보다 PI 3-키나제 β에 대하여 더 우수한 효능을 갖는다.
그러므로, 본 발명은 또한 환자에서의 포스포이노시티드 3-키나제 β를 억제하는데 유효한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 포스포이노시티드 3-키나제 β의 억제 방법에 관한 것이다.
PI 3-키나제의 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 각종 기타의 질환 상태에서 잠재적인 치료 용도를 갖는다. 예를 들면 PI 3-키나제는 혈관계, 즉 혈관 평활근 세포[Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1):33-42] 및 폐(기도 평활근 세포)[Krymskaya, V.P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85-95]에서의 평활근 증식을 촉진하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 혈관 평활근 세포의 과도한 증식은 침습성 혈관 시술후 죽상경화판의 형성 및 신생내막 비후의 발생에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Scwartz et al., 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372]; [Clowes et al., 1978, Laboratory Investigations 39:141-150]. 게다가, 기도 평활근 세포의 과도한 증식은 천식 및 만성 기관지염의 환경에서 COPD의 발생을 초래한다. 그러므로, PI 3-키나제 활성의 억제제는 혈관 재협착, 죽상동맥경화증 및 COPD의 예방에 사용될 수 있다.
PI 3-키나제는 또한 종양 세포의 조절에서 그리고 이들 세포가 세포소멸 성장을 겪게 되는 경향에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-1661]. 추가로, 지질 포스파타제 PTEN에 의한 PI 3-키나제 지질 생성물 PI(3,4,5)P3 및 PI(3,4)P2의 조절되지 않은 조절은 사람에서의 다수의 악성 종양의 진행에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11:219-225]. 포스포이노시티드 3-키나제 β(PI3Kβ) 이소형태에 대한 특이적 역할은 이러한 유형의 암에 기재되어 있다. 문헌[Jia S et al., 2008, Nature 454(7205):776-9]; [Wee et al., 2008, PNAS 105(35):13057-62]. 그러므로, PI 3-키나제의 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 사람에서의 신생물을 치료하는데 사용될 수 있다.
PI 3-키나제는 또한 백혈구 작용([Fuller et al., 1999, The Journal of Immunology 162(11):6337-6340]; [Eder et al., 1998, The Journal of Biological Chemistry 273(43):28025-31]) 및 림프구 작용[Vicente-Manzanares et al., 1999, The Journal of Immunology 163(7):4001-4012]에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면 염증성 내피로의 백혈구 유착은 PI 3-키나제-의존성 신호전달 과정에 의한 내인성 백혈구 인테그린의 활성화를 포함한다. 게다가, 중성구에서의 산화 분출[Nishioka et al., 1998, FEBS Letters 441(1): 63-66] 및 [Condliffe, A.M., et al., Blood, 2005. 106(4):1432-40] 및 세포골격 재구성[Kirsch et al., 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA 96(11):6211-6216]은 PI 3-키나제 신호전달을 포함하는 것으로 보인다. 중성구 이동 및 방향성 이동은 또한 PI 3-키나제 활성에 의존한다. 문헌[Camps, M., et al., Nat Med, 2005. 11(9): p. 936-43] 및 [Sadhu, C., et al., J Immunol, 2003. 170(5): 2647-54]. 그래서, PI 3-키나제의 억제제는 염증 부위에서의 백혈구 유착 및 활성화를 감소시키는데 있어서 유용할 수 있으며, 그리하여 급성 및/또는 만성 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. PI 3-키나제는 또한 림프구 증식 및 활성화에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Fruman et al., 1999, Science 283 (5400): 393-397]. 자가면역 질환에서의 림프구의 중요한 역할을 고려한다면, PI 3-키나제 활성의 억제제는 상기 장애의 치료에 사용될 수 있다.
상기에서 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는, 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항종양제 카테고리 중 1종 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 종양학에 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항신생물 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들면 겜시타빈 및 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티로마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들면 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄), 및 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침습제[예를 들면 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606) 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 작용 억제제: 예를 들면, 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 의하여 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함하며; 상기 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함하며;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 예를 들면 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바타라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물 및 기타의 기전에 의하여 작용되는 화합물(예를 들면 리노마이드, 인테그린 αvβ3 작용 및 혈관생성억제인자의 억제제)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들면 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(ix) 예를 들면 미주 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대 미주 p53 또는 미주 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용한 것 및, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 요법 접근법; 및
(x) 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨을 사용한 전달감염, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식구 집락 자극 인자, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 전달감염된 면역 세포, 예컨대 시토킨-전달감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨-전달감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항이디오타입 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 (i) - (ix)에 제시된 항종양제 중 임의의 하나를 포함하는 암의 치료에 사용하는데 적절한 병용이 제공된다.
그러므로, 본 발명의 추가의 구체예에서, 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 (i)에 제시된 항종양제중 임의의 하나를 포함하는, 암의 치료에 사용하기에 적절한 병용이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 탁소이드, 예를 들면 탁솔 또는 탁소테레, 간편하게는 탁소테레를 포함하는 암의 치료에 사용하기에 적절한 병용이 제공된다.
여기서, 용어 "병용"을 사용할 경우, 이는 동시, 별도의 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 한 구체예에서, "병용"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, "병용"은 별도의 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 구체예에서, "병용"은 순차 투여를 지칭한다. 투여가 순차적 또는 별도인 경우, 제2의 성분의 투여에서의 지연은 예컨대 병용의 이로운 효능을 상실하지 않아야만 한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
그러므로, 본 발명의 추가의 특징에서, 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제와 병용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면,
a) 제1의 단위 투약 제형에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
b) 제2의 단위 투약 제형에서의 상기 (i) - (ix)에 제시된 것으로부터 선택된 항종양제; 및
c) 상기 제1의 및 제2의 투약 제형을 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
화학식 I의 화합물이 주로 온혈 동물(사람 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 중요하기는 하나, 또한 유형 I PI 3-키나제 효소, 특히 유형 Ia PI 3-키나제 효소 및/또는 유형 Ib PI 3-키나제 효소, 보다 특히 PI 3-키나제 β를 포함하는 유형 Ia PI 3-키나제 효소의 효능을 억제하는데 요구될 때 유용하다. 그래서, 이들은 신규한 생물학적 테스트의 전개에서 그리고 신규한 약리학적 제제에 대한 조사에서의 사용을 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
이제, 본 발명은 일반적으로 하기의 실시예에서 예시될 것이다:
(i) 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 조작은 상온, 즉, 17℃ 내지 25℃의 범위에서 불활성 기체, 예컨대 질소의 대기하에서 실시하였다.
(ii) 증발은 진공에서 회전식 증발에 의해서 또는 진공하에서 지네박(Genevac) 기기를 사용하여 실시하며, 워크업 절차는 여과에 의하여 잔류 고체를 제거한 후 실시하였다.
(iii) 플래쉬 크로마토그래피 정제는 자동화된 아르멘 글라이더 플래쉬(Armen Glider Flash): 스폿 II 얼티메이트(Spot II Ultimate)[프랑스 셍 따베에 소재하는 아르멩 인스트루먼트(Armen Instrument)]상에서 독일 다름슈타트에 소재하는 머크로부터 입수한 프리팩트 머크 정상 Si60 실리카 카트리지(입도 측정: 15-40 또는 40-63 ㎛)를 사용하여 수행하였다.
(iv) 분취용 크로마토그래피는 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 점차로 감소되는 혼합물을 사용하여 ZMD 또는 ZQ ESCi 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 기기(600/2700 또는 2525) 및 워터스 X-테라(Terra) 또는 워터스 X-Bridge 또는 워터스 썬파이어(SunFire) 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 유속 40 ㎖/분)상에서 수행하였다.
(v) 수율이 존재할 경우, 이는 반드시 최대로 얻을 수 있는 것은 아니다.
(vi) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 분광학에 의하여 확인하였으며; NMR 화학 이동은 델타 등급으로 측정하였으며[양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 500(500 MHz) 기기를 사용하여 측정하며]; 측정은 반대의 의미로 명시하지 않는 한 상온에서 실시하며; 하기의 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; dd, 이중선의 이중선; ddd, 이중선의 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; bs, 넓은 시그날.
(vii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피(LCMS)에 이어서 질량 분광학으로 특성화하며; LCMS는 워터스 ZQ ESCi 또는 ZMD ESCi 질량 분광계 및 X Bridge 5 ㎛ C-18 컬럼(2.1×50 ㎜)이 장착된 워터스 얼라이언스(Alliance) HT (2790 & 2795)를 사용하여 2.4 ㎖/min의 유속에서 95% A + 5% C 내지 95% B + 5% C의 용매계를 사용하여 4 분에 걸쳐 수행하였으며, 여기서 A = 물, B = 메탄올, C = 1:1 메탄올:물(0.2% 탄산암모늄 함유)이다.
(viii) 중간체는 일반적으로 완전하게 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, 질량 스펙트럼, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의하여 평가하였다.
(ix) X선 분말 회절 스펙트럼은 브루커 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 장착물상에서의 결정질 물질의 샘플을 장착하고, 그리고 현미경 슬라이드를 사용하여 샘플을 박층으로 펼쳐서 (브루커 D4 분석 기기를 사용하여) 측정한다. 샘플을 분당 30회 회전으로 회전하고(그리하여 계수 통계학을 개선시키고), 40 ㎸ 및 40 ㎃에서 1.5418 Å의 파장으로 작동하는 구리의 길고 미세한 촛점 튜브에 의하여 생성되는 X선으로 조사하였다. 조준된 X선 공급원을 V20에서 설정된 자동 변수 발산 슬릿을 통과하고, 반사된 방사선은 5.89 ㎜ 산란방지 슬릿 및 9.55 ㎜ 검출기 슬릿을 통하여 보낸다. 샘플을 0.03 초 동안 2° 내지 40 ° 2θ 범위내에 걸쳐서 θ-θ 방식으로 0.00570° 2θ 증분당(연속 주사 방식) 노출시켰다. 실시 시간은 3분 및 36초이다. 기기에는 위치 민감성 검출기[링스아이(Lynxeye)]가 장착되어 있다. 조절 및 데이타 수집은 Diffrac+ 소프트웨어로 작동하는 델 옵티플렉스(Dell Optiplex) 686 NT 4.0 워크스테이션에 의하여 실시하였다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대적 강도가 예를 들면 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비-단일 종횡비 및 크기가 30 미크론보다 큰 그레인에 의하여 영향을 받을 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 샘플이 회절계에서 위치하는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의하여 영향받을 수 있다는 것도 숙지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도는 또한 작은 영향을 미칠 것이다. 그래서, 제시된 회절 패턴 데이타는 절대값으로 취급하지 않아야 한다.
(x) 시차 주사 열량법은 TA 인스트루먼츠(Instruments) Q1000 DSC 기기를 사용하여 수행하였다. 통상적으로 뚜껑이 장착된 표준 알루미늄 팬에 수용된 5 ㎎ 미만의 물질을 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 가열하였다. 질소를 사용한 퍼징 기체는 분당 50 ㎖의 유속으로 사용하였다.
(xi) 하기의 약어를 사용하였다:
aq.: 수성
CDCl3: 듀테로-클로로포름
CHCl3: 클로로포름
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DIPEA: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
DSC: 시차 주사 열량법
DTAD: (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
에테르: 디에틸 에테르
%ee: % 거울상이성체적 과량
HOPO: 2-히드록시-피리딘 n-옥시드
IPA: 이소프로필 알콜
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
sat.: 포화
sol.: 용액
THF: 테트라히드로푸란
TEA: 트리에틸 아민
TBTU: 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트
TSTU: 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트.
실시예 1.00
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00046
염화티탄(IV)(0.129 ㎖, 0.13 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중의 8-아세틸-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(100 ㎎, 0.26 mmol), 4-플루오로아닐린(0.042 ㎖, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민(0.108 ㎖, 0.77 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에서 10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 2 일 동안 교반하였다. 탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 이민을 얻었다. 이민을 DCM 및 MeOH으로 희석하고, 아세트산(0.030 ㎖, 0.52 mmol) 및 나트륨 시아노트리히드로보레이트(32.4 ㎎, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산나트륨의 용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 5% 메탄올에 이어서 DCM중의 5% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 2차 정제를 워터스 X-테라 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 유속 40 ㎖/분) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 수행하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이를 MTBE중에서 분쇄시킨 후, 진공하에서 건조시켜 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(73.0 ㎎, 58.6%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 483. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.60 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (t, 2H), 3.45-3.58 (m, 6H), 3.79-3.89 (m, 4H), 4.02 (bs, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.40 (dd, 2H), 6.81 (dd, 2H), 6.91 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-아세틸-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드는 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00047
단계 1
DCM(3 ℓ)중의 메틸 4-히드록시벤조에이트(180 g, 1,183 mmol)의 교반된 현탁액에 브롬(64 ㎖, 1,242 mmol)을 질소하에서 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반되도록 하였다. 온도를 약 15℃로 유지하면서 티오황산나트륨의 용액(500 ㎖의 10% 용액)을 첨가한 후, MeOH(250 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물에 이어서 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켜 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트(290 g)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: [M-H]- 229.
단계 2
DCM(1.5 ℓ)중의 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트(270 g, 1,168 mmol)의 교반된 현탁액에 피리딘(150 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 염화아세틸(87 ㎖, 1,227 mmol)을 실온에서 및 질소하에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 그후, 물(1 ℓ)에 이어서 HCl 2N을 pH 1까지 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 메틸 4-아세톡시-3-브로모벤조에이트(300 g, 94%)를 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
단계 3
메틸 4-아세톡시-3-브로모벤조에이트(150 g, 549.3 mmol)에 삼염화알루미늄(220 g, 1,647.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 용매의 부재하에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키자마자, 고체를 분쇄하고, 물(1.5 ℓ)에 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 그후, HCl(250 ㎖의 12N)을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 유지하였다. 얻은 고체를 여과로 수집하고, 물(2×2 ℓ)로 세정하고, 밤새 건조시켜 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조산(120 g, 84%)을 황색 분말로서 얻었다. 질량 스펙트럼: [M-H]- 258.
단계 4
MeOH(2 ℓ)중의 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조산(240 g, 926 mmol)의 교반된 현탁액에 설푸러스 이염화물(sulfurous dichloride)(68 ㎖, 926.5 mmol)을 질소하에서 적가하고, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 석유 에테르중의 70%의 DCM으로 용출시키는 실리카상에서 정제하고, 무수 상태로 증발시켜 메틸 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조에이트(108 g, 42.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: [M-H]- 229.
단계 5
물(2 ℓ)중의 모르폴린(201 ㎖, 2,295 mmol)의 교반된 용액에 이황화탄소(0.138 ℓ, 2,295.67 mmol)를 질소하에서 첨가하였다. 수산화나트륨(96 g, 1 ℓ의 물중의 용액중의 2,410 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5℃로 얼음 배쓰를 사용하여 냉각하고, 디메틸 설페이트(217 ㎖, 2,295 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 얻은 고체를 여과로 수집하고, 물(2×1 ℓ)로 세정하고, 진공하에서 오산화인에서 50℃에서 건조시켜 메틸 모르폴린-4-카르보디티오에이트(360 g, 88%)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3): 2.68 (s, 3H), 3.71-3.84 (m, 4H), 4.02 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H).
단계 6
온도를 약 10℃ 내지 15℃에서 유지하면서 염소 기체(455 g, 6,417 mmol)를 DCM(1.5 ℓ)중의 메틸 모르폴린-4-카르보디티오에이트(170 g, 959 mmol)의 용액을 통하여 2 시간에 걸쳐 버블링 처리하였다. 염소 첨가를 완료하면, 침전이 발생하는 동안 교반을 추가의 1.5 시간 동안 유지하였다. 그후, 질소를 혼합물을 통하여 30 분 동안 통과시켰다. 고체를 여과로 질소하에서 수집하고, DCM으로 세정하고, 질소하에서 냉장고내에서 보관하였다. 그리하여 염화4-(디클로로메틸렌)모르폴린-4-이늄(180 g, 92%)을 백색 흡습성 고체로서 얻었다.
단계 7
톨루엔(1 ℓ)중의 메틸 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조에이트(106 g, 388 mmol)의 교반된 용액에 (디에틸옥소니오)트리플루오로보레이트(0.201 ℓ, 1,630 mmol)를 질소하에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반되도록 한 후, 염화4-(디클로로메틸렌)모르폴린-4-이늄(143 g, 698 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키자마자, 디에틸 에테르(1.5 ℓ)를 첨가하고, 고체를 여과로 수집하였다. 그후, 이 고체를 MeOH(1 ℓ)에 현탁시키고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다.
실온으로 냉각시키자마자, 고체를 여과로 수집한 후, DCM(1 ℓ)에 용해시키고, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(68.0 g, 47.6%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 368. 이 중간체를 또한 또다른 경로(하기 참조)에 의하여 생성할 수 있다.
단계 8
수산화나트륨(4.35 ㎖, 8.69 mmol)을 MeOH(30 ㎖)에 용해된 메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.6 g, 4.35 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 23℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하고, HCl 2N을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 오산화인에서 밤새 건조시켜 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(1.30 g, 84%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 356.
단계 9
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(12.78 ㎎, 0.02 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(215 ㎎, 0.61 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.226 ㎖, 0.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. HCl 2N(0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 25 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 희석하여 고체를 얻고, 이를 여과로 수집하고, 에테르/펜탄으로 세정하여 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(200 ㎎, 104%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 318.
단계 10
DCM(10 ㎖) 중의 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(470 ㎎, 1.48 mmol)의 현탁액에 실온에서 DIPEA(0.284 ㎖, 1.63 mmol) 및 TSTU(491 ㎎, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(0.171 ㎖, 1.56 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가의 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 흡착시키고, DCM중의 5 내지 10% 메탄올에 이어서 DCM중의 10% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 8-아세틸-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(352 ㎎, 61.3%)를 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 388.
메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트를 생성하는 또다른 경로:
Figure 112012039937749-pct00048
단계 1
디브롬(0.185 ℓ, 3,614.92 mmol)을 DCM(4 ℓ)중의 메틸 4-히드록시벤조에이트(500 g, 3,286 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 N2하에서 적가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 N2하에서 교반되도록 하였다(HBr을 포획시키는데 필요함). 온도를 약 15℃에서 유지하면서 2 ℓ의 물중의 메타중아황산나트륨(62.5 g, 329 mmol)의 용액을 첨가한 후, 500 ㎖의 MeOH를 첨가한다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켜 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트(710 g, 94%)를 백색 고체로서 얻었다. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H).
단계 2
에탄올(3 ℓ)중의 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트(350 g, 1,514.87 mmol)의 탈기된 용액에 트리에틸아민(0.528 ℓ, 3,787.17 mmol), 1-(비닐옥시)부탄(0.588 ℓ, 4,544.60 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(33.1 g, 60.6 mmol) 및 디아세톡시팔라듐(8.50 g, 37.9 mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM(2 ℓ)으로 용해시키고, HCl 4N(1.14 ℓ, 4,544 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 교반을 2 시간 동안 유지하고, 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르(5 ℓ) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 무수 상태로 농축시켜 메틸 3-아세틸-4-히드록시벤조에이트(240 g, 82%)를 베이지색 분말로서 얻었다. 질량 스펙트럼: [M-H]- 193.
단계 3
DCM(2 ℓ)중의 메틸 3-아세틸-4-히드록시벤조에이트(240 g, 1,236 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.400 ℓ, 4,944 mmol)을 첨가한 후, 디브롬(0.070 ℓ, 1,360 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 5℃로 냉각시키고, HCl 4N(0.927 ℓ, 3,708 mmol)을 적가하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 에테르/석유 에테르(1:1, 1 ℓ) 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 메틸 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조에이트(270 g, 80%)를 베이지색 분말로서 얻었다.
단계 4
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.41 ℓ, 1,406 mmol)의 용액에 -65℃에서 질소하에서 THF(1.2 ℓ)중의 메틸 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조에이트(120 g, 439 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃로 가온되도록 하고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 용액을 다시 -65℃로 냉각시키고, 염화모르폴린-4-카르보닐(0.055 ℓ, 483 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, -30℃로 냉각시키고, DCM(1.5 ℓ) 및 물(1 ℓ)을 첨가한 후, HCl 6N(500 ㎖)에 이어서 HCl 2N(300 ㎖)으로 pH 7까지 적가하고, 수용액을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합한 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 MTBE중에서 분쇄하여 메틸 3-브로모-4-히드록시-5-(3-모르폴리노-3-옥소프로파노일)벤조에이트(153 g, 90%)를 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 388.
단계 5
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.755 ℓ, 4,487 mmol)을 1,2-디클로로에탄(1 ℓ)에 용해시킨 메틸 3-브로모-4-히드록시-5-(3-모르폴리노-3-옥소프로파노일)벤조에이트(433 g, 1,122 mmol, 여러 배취로부터 푸울링 처리된 물질)의 교반된 용액에 실온에서 질소하에서 (발열) 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 MeOH(1.6 ℓ)로 0℃에서 (발열) 희석하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 다시 증발시키고, 잔류물을 DCM에 희석하고, 탄산나트륨의 포화 수용액으로 종결시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 MTBE(2회), 에틸 아세테이트(1회) 및 MTBE(1회)하에서 분쇄하였다. 고체를 건조시켜 메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(208 g, 50%)를 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 370.
실시예 1.01
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(3-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00049
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(3-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드를 실시예 1.00에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다(28.0 ㎎, 18.7%).
질량 스펙트럼: M+H+ 483. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.44-3.58 (m, 6H), 3.78-3.89 (m, 4H), 4.55 (bs, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.14 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.03 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
실시예 1.02
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00050
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드를 실시예 1.00에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다(36.0 ㎎, 25%).
질량 스펙트럼: M+H+ 465. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.44-3.57 (m, 6H), 3.75-3.86 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.11 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
실시예 2.00
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00051
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(73.3 ㎎, 0.23 mmol)를 NMP(1.2 ㎖)에 용해된 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(85 ㎎, 0.19 mmol), 4-메틸모르폴린(0.052 ㎖, 0.48 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(0.025 ㎖, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워터스 썬파이어 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 건조시켜 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(59.2 ㎎, 60.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 517. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.57 (d, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 3.26-3.34 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.61 (t, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산을 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00052
디옥산(300 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(40 g, 108 mmol, 실시예 1.00에 기재된 바와 같음)의 교반된 현탁액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(38.5 ㎖, 114 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐(II)(3.05 g, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징 처리하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 더 많은 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(20 ㎖) 및 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐(II)(1.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl 2N(81 ㎖, 163 mmol)을 첨가하고, 짙은 현탁액을 45℃에서 30 분 동안 가열하였다. 디옥산을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 pH 4까지 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸에테르중에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 메틸 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(25.0 g, 69.5%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 332.
Figure 112012039937749-pct00053
나트륨 테트라히드로보레이트(82 ㎎, 2.16 mmol)를 메탄올(20 ㎖) 및 DCM(10 ㎖) 중의 메틸 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(650 ㎎, 1.96 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. -10℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(25 ㎖)로 종결시켰다. 휘발물을 제거하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, 메틸 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(500 ㎎, 76%)를 갈색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 334.
Figure 112012039937749-pct00054
트리브로모포스핀(1.65 ㎖, 1.65 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 메틸 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(500 ㎎, 1.50 mmol)의 교반된 현탁액에 얼음 배쓰 중에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았으며, 추가의 트리브로모포스핀(0.300 ㎖, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 얼음에 현탁시키고, 탄산나트륨 용액을 조심스럽게 pH 6까지 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 메틸 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(470 ㎎, 79%)을 짙은 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 398.
Figure 112012039937749-pct00055
3-클로로-2-플루오로아닐린(0.239 ㎖, 2.17 mmol)을 DCM(3 ㎖) 중의 메틸 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(215 ㎎, 0.54 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 50℃로 16 시간 동안 승온시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(206 ㎎, 82%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
Figure 112012039937749-pct00056
수산화나트륨(0.217 ㎖, 0.43 mmol)을 MeOH(2 ㎖) 중의 메틸 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(200 ㎎, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. THF를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. HCl 2N으로 pH를 3으로 조절하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 H2O로 희석하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(171 ㎎, 88%)을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 2.01
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00057
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(82 ㎎, 0.20 mmol)을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 디메틸아민(0.119 ㎖, 0.24 mmol)과 반응시켜 8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(53 ㎎, 60.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 440.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.50 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 4H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 413.
실시예 2.02
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00058
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(80 ㎎, 0.19 mmol)을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민(0.030 ㎖, 0.23 mmol)과 반응시켜 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(15.0 ㎎, 15.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 497. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.49 (d, 3H), 1.74 (bs, 3H), 2.01 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.66 (bs, 1.5H), 2.89 (bs, 2H), 3.05 (bs, 1.5H), 3.47 (bs, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.93-5.01 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73 (d, 1H).
실시예 2.03
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00059
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(125 ㎎, 0.28 mmol)을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 피페리딘-4-올(34.0 ㎎, 0.34 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(110 ㎎, 74.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 530. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.24 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산은 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 2.04
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00060
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(78 ㎎, 0.17 mmol)을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-(메틸아미노)에탄올(0.017 ㎖, 0.21 mmol)와 반응시켜 8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(60.0 ㎎, 68.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 504. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.51 (d, 3H), 2.82 (bs, 1.5H), 2.90 (bs, 1.5H), 3.42 (bs, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.60 (bs, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 2.05
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00061
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(130 ㎎, 0.29 mmol)을 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-(메틸아미노)에탄올(0.028 ㎖, 0.35 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(65.0 ㎎, 44.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 504. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.57 (d, 3H), 2.76 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H), 3.07 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.69 (bs, 0.5H), 4.78 (ns, 0.5H), 5.08 (bs, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.33-6.47 (bs, 2H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (bs, 0.5H), 7.61 (bs, 0.5H), 7.79 (bs, 0.5H), 7.81 (bs, 0.5H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산은 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 2.06
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00062
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(130 ㎎, 0.29 mmol)은 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 피페리딘-4-올(35.3 ㎎, 0.35 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(101 ㎎, 65.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 530. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.24 (bs, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.63 (bs, 2H), 2.99 (bs, 2H), 3.19 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H).
실시예 2.07
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00063
TSTU(84 ㎎, 0.28 mmol)를 25℃에서 DCM(1 ㎖)에 용해된 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(100 ㎎, 0.14 mmol) 및 DIPEA(0.049 ㎖, 0.28 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 모르폴린(0.037 ㎖, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 1㎖의 DMA로 희석하고, 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 워터스 X-Bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하여 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(63.0 ㎎, 90%)을 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 500. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.53 (d, 3H), 3.11 (bs, 2H), 3.37-3.71 (m, 10H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산은 실시예 2.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
실시예 2.08
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(거울상이성체 2)
Figure 112012039937749-pct00064
EDCI(102 ㎎, 0.53 mmol)를 스크류캡이 있는 바이알 내에서 DCM(2 ㎖)에 용해된 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(200 ㎎, 0.35 mmol, 거울상이성체 2([α]D 20° -102°, 실시예 7.0a에서 출발 물질로서 기재함), (S)-피롤리딘-3-올(0.043 ㎖, 0.53 mmol) 및 HOPO(47.1 ㎎, 0.42 mmol)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 50℃ 30 분 동안 교반하였다. 더 많은 EDCI(약 50 ㎎)를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 용액을 10% 구연산 수용액, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 실리카 겔(40 g)상에서 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(95%)을 회백색 발포체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 500. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 1.89-2.11 (m, 1H), 2.54 (bs, 0.5H), 2.81 (bs, 0.5H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.51 (bs, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 5H), 4.42 (bs, 0.5H), 4.54 (bs, 0.5H), 4.59 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 0.5H), 4.87-4.95 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.89-6.01 (m, 2H), 6.09 (dd, 1H), 7.85 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 8.18 (bs, 0.5H), 8.25 (bs, 0.5H).
실시예 3.00
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00065
NMP(1 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(85 ㎎, 0.16 mmol) 및 4-플루오로-N-메틸아닐린(0.077 ㎖, 0.64 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안에 이어서 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 워터스 X-Bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(42.0 ㎎, 53.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 497. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.66 (d, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.33 (bs, 2H), 2.60 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 5.36 (q, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.14 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염은 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00066
메탄올(2 ㎖) 중의 메틸 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(193 ㎎, 0.41 mmol, 실시예 2.00에 기재된 바와 같음)의 현탁액에 -15℃에서 나트륨 테트라히드로보레이트(15.4 ㎎, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -15℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액(0.408 ㎖, 0.82 mmol)으로 종결시키고, 실온으로 1 시간 동안 가온되도록 하였다. 더 많은 NaOH(0.408 ㎖, 0.82 mmol)를 첨가하고, 교반을 또다른 15 분 동안 유지하였다. HCl(0.917 ㎖, 1.83 mmol)을 첨가하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 생성된 침전물을 약 1 ㎖의 물로 희석하고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세정하고, 일정한 중량으로 건조시켜 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(122 ㎎, 94%)을 오렌지색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 320.
Figure 112012039937749-pct00067
TSTU(104 ㎎, 0.34 mmol)를 25 ℃에서 일부분씩 DCM(1 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(110 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.066 ㎖, 0.38 mmol)에 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(0.038 ㎖, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 붓고, DCM중의 5% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(80 ㎎, 0.205 mmol, 59.6%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 390.
Figure 112012039937749-pct00068
DCM 중의 트리브로모포스핀 1M의 용액(0.154 ㎖, 0.15 mmol)을 25℃에서 DCM(1 ㎖)에 현탁된 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(60 ㎎, 0.15 mmol)에 적가하였다. 이 현탁액을 25℃에서 4 일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(98 ㎎, >100%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 454.
실시예 3.01
8-(1-((3,4-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00069
3,4-디플루오로-N-메틸아닐린(161 ㎎, 1.13 mmol)을 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(150 ㎎, 0.28 mmol)과 반응시켜 8-(1-((3,4-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(66.0 ㎎, 45.6%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 515. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.34-3.41 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 4H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 5.53 (q, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
실시예 3.02
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00070
4-플루오로-N-메틸아닐린(82 ㎎, 0.66 mmol)은 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(90 ㎎, 0.16 mmol)과 반응시켜 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(39.0 ㎎, 46.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 511. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.55 (d, 3H), 2.04 (bs, 6H), 2.40 (bs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.22-3.36 (m, 4H), 3.37 (bs, 2H), 3.44-3.58 (m, 4H), 5.45 (q, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.82 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-브로모에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염을 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 3.00에서 출발 물질에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
실시예 3.03
8-(1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00071
3,4-디플루오로아닐린(0.105 ㎖, 1.06 mmol)을 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(130 ㎎, 0.27 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3,4-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(35.0 ㎎, 28.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 458. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.50 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.92-5.01 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.46 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
상기 라세미 화합물의 더 큰 배취는 키랄 분취용 HPLC에 의하여 하기의 조건을 사용하여 분해하였다:
Figure 112012039937749-pct00072
2.19 g의 라세미 화합물은 상기 조건을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다:
1차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 1,100 ㎎(실시예 3.03a) [α]D 20°: +119°(99.1% ee)
2차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 1,090 ㎎(실시예 3.03b) [α]D 20°: -120° (99.3% ee).
출발 물질로서 사용한 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염은 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00073
TSTU(108 ㎎, 0.36 mmol)를 DCM(1 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(115 ㎎, 0.36 mmol, 실시예 3.00에 기재된 바와 같음) 및 DIPEA(0.069 ㎖, 0.40 mmol)에 25℃에서 질소하에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 디메틸아민(0.180 ㎖, 0.36 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가의 30 분 동안 유지하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 붓고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-히드록시에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(123 ㎎, 0.355 mmol, 99%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 347.
Figure 112012039937749-pct00074
CH2Cl2중의 트리브로모포스핀 1M(0.346 ㎖, 0.35 mmol)의 용액을 25℃에서 DCM(1 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(120 ㎎, 0.35 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 4 일 동안 교반하였다. 생성된 껌을 에테르 중에서 분쇄시켜 침전물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고, 일정한 중량으로 건조시켜 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(140 ㎎, 82%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
실시예 3.04
8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00075
3-클로로-2-플루오로아닐린(0.179 ㎖, 1.63 mmol)은 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(200 ㎎, 0.41 mmol, 실시예 3.03에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(121 ㎎, 62.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 474. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.58 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.05-5.15 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
상기 라세미 화합물의 더 큰 배취는 키랄 분취용 HPLC에 의하여 하기의 조건을 사용하여 분해하였다:
Figure 112012039937749-pct00076
1.8 g의 라세미 화합물은 상기 조건을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다:
1차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 741 ㎎(실시예 3.04a) [α]D 20°: +159°(>98% ee)
2차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 622 ㎎(실시예 3.04b) [α]D 20°: -159° (>98% ee).
실시예 3.05
8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00077
3-클로로-4-플루오로아닐린(238 ㎎, 1.63 mmol)을 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(200 ㎎, 0.41 mmol, 실시예 3.03에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(122 ㎎, 63.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 474. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.51 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.94-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.06
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00078
DMF(35 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(3.63 g, 7.41 mmol, 실시예 3.03에 기재된 바와 같음)의 현탁액에 질소하에서 3,5-디플루오로아닐린(3.82 g, 29.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시킨 후, DCM중의 1 내지 7% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(2.32 g, 68.5%)를 담황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 458. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (tt, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
상기 라세미 화합물은 키랄 분취용 HPLC에 의하여 하기의 조건을 사용하여 분해하였다:
Figure 112012039937749-pct00079
1차 용출되는 EtOH중의 거울상이성체(r.t: 10.8 min) 0.820 g (실시예 3.06a) [α]D 20°: +121.8°.
2차 용출되는 EtOH중의 거울상이성체(r.t: 15.4 min) 0.923 g (실시예 3.06b) [α]D 20°: -122.6°.
체류 시간(r.t.)은 분석용 HPLC 포스트 키랄 분리(1 ㎖/min, 20 ㎛ Chiralpak AD MeCN/MeOH/DEA 90/10/0.5)으로부터이다.
2차로 용출되는 거울상이성체(실시예 3.06b)는 에탄올중에서 결정화시킨 후, 상온 조건하에서 건조시켜 A형 물질을 얻었다. 이러한 형태는 XRPD(도 1 참조)에 의하여 결정질인 것으로 결정되었으며, 하기의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다:
Figure 112012039937749-pct00080
또한, A형의 DSC 분석을 실시하였으며(도 2), 이는 125.8℃에서의 개시 및 129.2℃에서의 피크의 초기 상황에 이어서 223.8℃에서의 개시 및 226.7℃에서의 피크를 갖는 용융 이전의 발열 상황을 나타낸다.
B형 물질은 A형 물질을 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 메탄올에 슬러리 형성하여 생성되었다. 각각의 소정의 용매를 사용하여 약 20 ㎎의 초기 물질을 자기 플리(flea)가 있는 바이알에 넣고, 약 2 ㎖의 용매를 첨가한 후, 바이알을 마개로 꼭 밀봉시키고, 자기 교반기 플레이트상에서 교반되도록 하였다. 3일 후, 샘플을 플레이트로부터 꺼내고, 마개를 제거하고, 슬러리가 상온 조건하에서 건조되도록 한 후, XRPD 및 DSC로 분석하였다. 이러한 형태(B형)는 XRPD에 의하여 결정질인 것으로 결정되었으며(도 3), 이는 A형과는 상이한 것으로 보인다. 이러한 형태는 하기와 같은 X선 분말 회절 피이크를 갖는다:
Figure 112012039937749-pct00081
DSC 분석(도 4)은 B형 물질의 융점이 225.8℃(개시)인 것으로 나타났다.
실시예 3.07
8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00082
4-플루오로-N-메틸아닐린(204 ㎎, 1.63 mmol)을 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(200 ㎎, 0.41 mmol, 실시예 3.03에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 8-(1-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(96 ㎎, 51.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 454. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.55 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.27-3.33 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.42-3.48 (ms, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 5.48 (q, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.83 (dd, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (d, 1H).
실시예 3.08
8-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00083
3-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린(260 ㎎, 1.63 mmol)을 실시예 3.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(200 ㎎, 0.41 mmol, 실시예 3.03에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 8-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐) (메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(107 ㎎, 53.7%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 488. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.30-3.37 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.42-3.49 (ms, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
실시예 3.09-3.13
실시예 3.09 내지 3.13의 화합물의 제조의 경우(하기 표 I 참조), 적절한 아닐린(1.20 mmol) 및 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.123 g, 0.3 mmol)을 NMP(1.0 ㎖)에 현탁시키고, 튜브로 밀봉시켰다. 반응을 아르곤으로 퍼징 처리하고, 75℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 워터스 X-Bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 아세토니트릴 및 0.2% 탄산암모늄을 포함하는 물의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다.
<표 I>
Figure 112012039937749-pct00084
실시예 3.09:
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.62 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.76-3.77 (m, 4H), 4.14 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.10:
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.67 (d, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 4H), 4.38 (bs, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.11:
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 4H), 4.39 (d, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.01 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.12:
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.60(d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 4H), 4.22 (d, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.13 (ddd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
실시예 3.13:
NMR 스펙트럼: (CDCl3): 1.67 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 4H), 4.53 (bs, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
상기 화합물의 더 큰 배취를 생성하고, 분리된 거울상이성체는 하기와 같다:
Figure 112012039937749-pct00085
4.2 g의 실시예 3.13의 화합물을 상기 조건을 사용하여 2회 주입으로 크로마토그래피 처리하였다. 각각의 거울상이성체를 MeOH에 용해시키고, SCX 컬럼상에 첨가하였다. 컬럼을 MeOH로 플러쉬 처리한 후, 생성물을 MeOH중의 7M 암모니아로 용출시켰다. 용매를 제거하고, 전부 백색 분말 고체가 될 때까지 MTBE(75 ㎖)로 슬러리를 형성하는 유리를 생성하였다. 이를 여과로 수집하고, MTBE로 세정하고, 진공하에서 50℃에서 건조시켰다.
1차로 용출된 거울상이성체: 2.0 g 분리됨 DCM중의 [α]D 20°: +50°(거울상이성체 1) 실시예 3.13a.
2차로 용출된 거울상이성체: 1.9 g 분리됨 DCM중의 [α]D 20°: -50°(거울상이성체 2) 실시예 3.13b.
2차로 용출되는 거울상이성체(실시예 3.13b)를 DCM 중에서 결정화시킨 후, 주위 조건하에서 건조시켜 A형 물질을 얻었다. 이러한 발포물은 XRPD에 의하여 결정질인 것으로 결정되었으며(도 5 참조), 하기와 같은 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다:
Figure 112012039937749-pct00086
또한, A형의 DSC 분석을 실시하고(도 6), 이러한 물질은 융점이 156.0℃(개시)인 것으로 밝혀졌다.
B형 물질은 A형 물질을 물/메탄올 혼합물 중에 슬러리를 형성하여 생성하였다. 약 20 ㎎의 초기 물질을 자기 플리가 있는 바이알에 넣고, 약 100 ㎖의 메탄올 및 2㎖의 물을 첨가한 후, 바이알을 마개로 꼭 밀봉시키고, 자기 교반기 플레이트상에서 교반되도록 하였다. 3 일후, 샘플을 플레이트로부터 꺼내고, 마개를 벗기고, 슬러리가 주위 조건하에서 건조되도록 한 후, XRPD 및 DSC에 의하여 분석하였다. 이러한 형태(B형)는 XRPD에 의하여 결정질이 되도록 결정하고(도 7), A형과는 상이한 것으로 보인다. 형태는 하기와 같은 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다:
Figure 112012039937749-pct00087
이러한 물질은 98.6℃(개시)에서의 탈용매화의 개시를 가지며(도 8 참조), 열무게 측정법 분석에 의하면, 물질은 1:1 메탄올 용매화물과 일치하는 중량 손실을 갖는 것으로 나타났다(도 9).
실시예 3.14
8-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00088
3-클로로-5-플루오로아닐린(0.074 ㎖, 0.73 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.09 g, 0.18 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.065 g, 75%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 474. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.61 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.09 (bs, 3H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (ddd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.39 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.15
8-(1-(2,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00089
2,5-디플루오로아닐린(0.074 ㎖, 0.73 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.09 g, 0.18 mmol)과 반응시켜 8-(1-(2,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.055 g, 66%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 458. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.57 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.19-1.33 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.16
8-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00090
3-플루오로-5-메틸아닐린(0.091 ㎖, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.1 g, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.053 g, 57%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 454. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.87 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45-3.54 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.11 (d, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.92 (ddd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.17
8-(1-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00091
3-아미노-5-플루오로벤조니트릴(0.111 g, 0.82 mmol)은 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.1 g, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.052 g, 55%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 465. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.62 (d, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.82-3.91 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
실시예 3.18
8-(1-(3-시아노페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00092
3-아미노벤조니트릴(96 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.1 g, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-시아노페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(44 ㎎, 48%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 447. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.63 (d, 3H), 2.88 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
실시예 3.19
8-(1-(2,3-디클로로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00093
2,3-디클로로아닐린(0.097 ㎖, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.1 g, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(2,3-디클로로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(51 ㎎, 51%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 490. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.69 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 4H), 4.86 (d, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 3.20
8-(1-(3-에티닐페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00094
3-에티닐아닐린(0.083 ㎖, 0.73 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(0.09 g, 0.18 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-에티닐페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(52 ㎎, 64%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.52 (d, 3H), 2.68 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 3.21
8-(1-(5-시아노-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00095
3-아미노-4-메틸벤조니트릴(108 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(5-시아노-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(50 ㎎, 53%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.96 (dd, 1H), 6.24 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.22
8-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00096
5-플루오로-2-메틸아닐린(102 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(56 ㎎, 61%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 454. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.69 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.53-3.65 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 5.08-5.18 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 3.23
8-(1-(3-시아노-5-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00097
3-아미노-5-메틸벤조니트릴(108 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-시아노-5-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(45 ㎎, 48%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 461. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.53 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.24
8-(1-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00098
5-플루오로-2-메톡시아닐린(115 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(54 ㎎, 56%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 470. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.58 (d, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.25
8-(1-(5-시아노-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00099
3-아미노-4-메톡시벤조니트릴(121 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(5-시아노-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(50 ㎎, 51%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 477. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.60 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.26
8-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00100
2-클로로-5-플루오로아닐린(119 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(45 ㎎, 47%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 474. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.62 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.40 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 3.27
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00101
2,3,6-트리플루오로아닐린(0.086 ㎖, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드(42 ㎎, 43%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 476. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.56 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.38-5.47 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
실시예 3.28
8-(1-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00102
5-클로로-2-메틸아닐린(0.098 ㎖, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(56 ㎎, 58%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 470. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.61 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.29
8-(1-(3-시아노-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00103
3-아미노-2-메틸벤조니트릴(108 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-시아노-2-메틸페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(52 ㎎, 55%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 461. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.61 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (bs, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.05-5.14 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 3.30
8-(1-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00104
3-플루오로-5-메톡시아닐린(115 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(60 ㎎, 63%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 470. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.50 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68-3.79 (m, 4H), 4.94-5.03 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 3.31
8-(1-(3-플루오로-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00105
3-플루오로-2-메톡시아닐린(115 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-플루오로-2-메톡시페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(57 ㎎, 60%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 470. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.59 (d, 3H), 2.70 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.72(ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 3.32
8-(1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00106
3-클로로-2,6-디플루오로아닐린(133 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(47 ㎎, 47%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 492. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.56 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
실시예 3.33
8-(1-(3,5-디클로로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00107
3,5-디클로로아닐린(132 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3,5-디클로로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(75 ㎎, 75%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 490. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.52 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.51-3.63 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 5.01-5.09 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)
실시예 3.34
8-(1-(3-에티닐-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00108
3-에티닐-5-플루오로아닐린(165 ㎎, 1.22 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(3-에티닐-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(80 ㎎, 56%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 464. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.52 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 3.35
8-(1-(2-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00109
2-아미노-4-플루오로벤조니트릴(111 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켜 8-(1-(2-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(40 ㎎, 42%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 465.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.62 (d, 3H), 2.76 (bs, 3H), 2.96 (bs, 3H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.67-3.79 (m, 4H), 5.12-5.22 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.52 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
실시예 3.36
8-(1-(2-시아노-3-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00110
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴(111 ㎎, 0.82 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(100 ㎎, 0.20 mmol)과 반응시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 8-(1-(2-시아노-3-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(45.0 ㎎, 64.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 465. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.61 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 4H), 5.17-5.26 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
실시예 3.37
8-(1-((3-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00111
3-클로로-5-플루오로-N-메틸아닐린(195 ㎎, 1.22 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(150 ㎎, 0.31 mmol)과 반응시켜 8-(1-((3-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(38 ㎎, 25%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 488. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.55 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.33-3.37 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
실시예 3.38
N,N-디메틸-8-(1-(메틸(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00112
3,4,5-트리플루오로-N-메틸아닐린(197 ㎎, 1.22 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(150 ㎎, 0.31 mmol)과 반응시켜 N,N-디메틸-8-(1-(메틸(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(54.0 ㎎, 36.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 490. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.54 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.24-3.31 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.33-3.42 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 5.55 q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
실시예 3.39
N,N-디메틸-8-(1-(메틸(2,3,5-트리플루오로페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00113
2,3,5-트리플루오로-N-메틸아닐린(197 ㎎, 1.22 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(150 ㎎, 0.31 mmol)과 반응시켜 N,N-디메틸-8-(1-(메틸(2,3,5-트리플루오로페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(12 ㎎, 8%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 490. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.63 (d, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.02 (bs, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.22-3.37 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
실시예 3.40
N,N-디메틸-8-(1-(메틸(페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00114
N-메틸아닐린(153 ㎎, 1.43 mmol)을 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(175 ㎎, 0.36 mmol)과 반응시켜 N,N-디메틸-8-(1-(메틸(페닐)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(57 ㎎, 37%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 436. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.57 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
실시예 3.41
8-(1-((3-에티닐-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00115
DMF(1,043 ㎕)중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(185 ㎎, 0.37 mmol), N,N-디에틸아닐린(174 ㎕, 1.10 mmol) 및 3-에티닐-5-플루오로-N-메틸아닐린(60 ㎎, 0.40 mmol)을 50℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실시예 3.03에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 정제를 실시하여 8-(1-((3-에티닐-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(60 ㎎, 34%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 478. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.55 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.28-3.33 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
실시예 4.01 - 4.26
Figure 112012039937749-pct00116
0.17 mmol의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트의 상기 제조된 용액을 26 개의 바이알에 투입하고, 바이알 각각은 각각의 실시예 화합물(하기 표 II에서 '제제 명칭'으로 지칭된 컬럼에 제시함)에 대하여 적절한 아민(0.51 mmol)을 포함한다. 생성된 용액을 35℃에서 2 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, DMF(1.5 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 워터스 X-Bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적 생성물을 얻었다.
<표 II>
Figure 112012039937749-pct00117
Figure 112012039937749-pct00118
Figure 112012039937749-pct00119

Figure 112012039937749-pct00120
Figure 112012039937749-pct00121
Figure 112012039937749-pct00122
실시예 4.01: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) at 353°K: 1.01 (t, 6H), 1.56 (d, 3H), 3.25 (bs, 4H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.11-6.22 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 4.02: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.52 (d, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 3.37-3.49 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.98-5.08 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
실시예 4.03: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 1.93 (bs, 1H), 2.08 (bs, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (bs, 2H), 3.05 (bs, 2H), 3.50-3.64 (m, 5H), 3.68 (bs, 1H), 3.72-3.80 (ms, 4H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 4.04: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.69 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 3.46 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 2H), 3.50-3.65 (m, 5H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
tert-부틸-카르복실레이트 보호기의 제거는 하기와 같이 수행하였다:
미정제 용액을 구연산의 10% 용액(pH 약 4), 물로 세정하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. HCl(디옥산중의 4N; 1,066 ㎕, 4.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM중의 10% 메탄올성 암모니아(5 ㎖)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 상기 기재한 바와 같은 분취용 HPLC로 정제하였다.
실시예 4.05: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 2.32 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H), 3.45 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 1H), 3.50-3.64 (m, 5H), 3.68 (bs, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 3.96 (bs, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 4.06: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.11-1.22 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.37-3.45 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 1H), 3.51-3.70 (m, 5H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H).
실시예 4.07: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.54 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.20 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.61 (bs, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
실시예 4.08: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.51 (d, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
실시예 4.09: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.27 (bs, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.64 (bs, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.63 (bs, 1H), 3.66-3.74 (bs, 1H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.66 (d, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 4.10: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.39 (bs, 4H), 1.54 (d, 3H), 1.54-4.64 (m, 2H), 3.31 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 4H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.68-3.84 (m, 4H), 4.96-5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 4.11: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 0.96 (bs, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.85 (bs, 3H), 3.23 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 2H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H).
실시예 4.12: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.53 (d, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H).
실시예 4.13: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K: 1.53 (d, 3H), 3.52-3.66 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.29-4.51 (m, 2H), 4.98-5.09 (m, 1H), 5.39 (ddddd, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.17 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.81(s, 1H), 8.06 (d, 1H).
실시예 4.14: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.53 (d, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (t, 1H).
실시예 4.15: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.35-3.42 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
실시예 4.16: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.88 (t, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (t, 1H).
실시예 4.17: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
실시예 4.18: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 3.48-3.64 (m, 6H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.53 (dt, 2H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
실시예 4.19: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.52 (d, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.36-3.42 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (t, 1H).
실시예 4.20: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H).
실시예 4.21: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H).
실시예 4.22: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.51 (d, 3H), 1.75 (d, 3H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (q, 1H).
실시예 4.23: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.18-0.27 (m, 2H), 0.39-0.48 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.86 (t, 1H).
실시예 4.24: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.52 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.02-3.50 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 7H), 3.50-3.68 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 5.01(bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.78 (d, 1H).
실시예 4.25: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.43 (bs, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.87 (bs, 1H), 3.27-3.89 (m, 15H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59(s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 4.26: NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 323°K에서: 1.34 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.72 (bs, 2H), 3.08 (bs, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), (m, 4H), 3.67 (bs, 2H), 3.69-3.82 (m, 4H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.80 (d, 1H).
실시예 4.01-4.26의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용한 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트를 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00123
TSTU(2.098 g, 6.97 mmol)를 실온에서 DCM(25 ㎖) 중의 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산[실시예 2.00에서 8-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산의 합성에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성함; 2.5 g, 3.49 mmol] 및 DIPEA(1.214 ㎖, 6.97 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이러한 중간체의 용액을 그 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 5.0
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00124
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(2.134 g, 7.09 mmol)를 DCM(20 ㎖) 중의 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(2.1 g, 4.73 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.646 ㎖, 9.45 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 한번에 첨가하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 그후, 디메틸아민(4.73 ㎖, 9.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM/MeCN(1:1)에 이어서 DCM중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 발포체를 생성하고, 이를 에틸 아세테이트(10 ㎖)로부터 결정화시켰다. 에테르(10 ㎖)를 첨가하여 결정화를 완료하고, 백색 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(1.65 g, 74%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 472. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.31-3.39 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
상기 라세미 화합물은 키랄 분취용 HPLC에 의하여 하기의 조건을 사용하여 분해하였다:
Figure 112012039937749-pct00125
1.5 g의 라세미는 상기 조건을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다:
1차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 0.7 g (ee >98%) (실시예 5.0a) [α]D 20°: +5°,
2차 용출되는 MeCN 중의 거울상이성체 0.7 g (ee >98%) (실시예 5.0b) [α]D 20°: -5°.
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산은 출발 물질로서 사용한 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00126
요오드화칼륨(1.521 g, 9.16 mmol)을 CHCl3(16 ㎖) 및 MeOH(4 ㎖) 중의 메틸 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(3.3 g, 8.33 mmol, 실시예 2.00에 기재된 바와 같음) 및 3,5-디플루오로-N-메틸아닐린(3.58 g, 24.99 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 생성된 짙은 오일을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 고체를 얻고, 이를 여과로 수집하였다. 이러한 고체를 물에 현탁시키고, 2N NaOH로 pH를 6-7로 조절하였다. 미정제 생성물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시키고, DCM중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(3.1 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 459.
Figure 112012039937749-pct00127
2N NaOH(6.54 ㎖, 13.1 mmol)를 THF(30 ㎖)/MeOH(30 ㎖) 중의 메틸 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(3 g, 6.54 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 pH를 3으로 조절하였다. 용매를 제거하고, 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세정하여 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(2.5 g, 86%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 445.
실시예 5.0a의 화합물은 또한 하기와 같은 대안의 방법을 사용하여 생성할 수 있다:
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1N)(26.2 ㎖, 26.23 mmol)를 무수 THF(60 ㎖)에 용해된 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(6 g, 13.12 mmol, 실시예 3.06b에 기재된 바와 같이 생성함; EtOH중에서 [α]D 20=-122.6°)의 교반된 용액에 -60℃에서 아르곤하에서 첨가하였다. 담적색 용액을 -10℃로 15 분에 걸쳐 가온되도록 한 후, -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸 설페이트(2.482 ㎖, 26.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 0℃로 가온되도록 하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -10℃로 냉각시킨 후, NH4Cl의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가한 후, DCM으로 추출하였다. 미정제 생성물(7 g)을 DCM/에틸 아세테이트(1/1)중의 0 내지 15% EtOH에 이어서 DCM중의 15% EtOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 (4.2 g, 8.91 mmol, 67.9%)를 회백색 발포체로서 얻었다.
실시예 5.01
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00128
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(113 ㎎, 0.35 mmol)를 NMP(1.2 ㎖)에 용해된 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(130 ㎎, 0.29 mmol), 4-메틸모르폴린(0.080 ㎖, 0.73 mmol) 및 피페리딘-4-올(36 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워터스 썬파이어 시스템(Waters SunFire system)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 증발시키고, 에테르로 분쇄시키고, 건조시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(90 ㎎, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 528. NMR 스펙트럼 (323°K에서 DMSO-d6): 1.38 (bs, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.75 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.65 (bs, 4H), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
실시예 5.02
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00129
상기 화합물은 실시예 5.01에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 피롤리딘-3-올(0.028 ㎖, 0.35 mmol)은 피페리딘-4-올 대신에 사용하여 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(80 ㎎, 53%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 514. NMR 스펙트럼 (323°K에서 DMSO-d6): 1.57 (d, 3H), 1.82 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.62 (m, 12H), 4.25 (bs, 0.5H), 4.33 (bs, 0.5H), 4.86 (bs, 0.5H), 4.92 (bs, 0.5H), 5.51 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 7.76 (d, 0.5H), 7.78 (bs, 0.5H), 8.02 (bs, 1H).
실시예 5.03
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00130
상기 화합물은 실시예 5.01에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. (R)-피롤리딘-2-일메탄올(0.035 ㎖, 0.35 mmol)을 피페리딘-4-올 대신에 사용하여 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(81 ㎎, 53%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 528. NMR 스펙트럼 (323°K에서 DMSO-d6): 1.57 (d, 3H), 1.72 (bs, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.61 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.68 (m, 12H), 4.17 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.51 (s, 0.5H), 5.52 (s, 0.5H), 5.53-5.60 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.74 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.5H), 8.01 (bs, 1H).
실시예 6.0
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온
Figure 112012039937749-pct00131
CHCl3(0.8 ㎖) 및 MeOH(0.2 ㎖) 중의 3,5-디플루오로-N-메틸아닐린(222 ㎎, 1.55 mmol), 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온 브롬화수소산염(200 ㎎, 0.39 mmol) 및 요오드화칼륨(64.3 ㎎, 0.39 mmol)을 20℃에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, DCM(30 ㎖)으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. DCM중의 2 내지 4% MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 실리카 겔상에서 정제를 실시하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 발포체를 얻고, 이를 아세토니트릴-물에 용해시키고, 진공하에서 농축시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온(115 ㎎, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 498. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.56 (d, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 10H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온 브롬화수소산염을 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00132
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(3.34 g, 11.09 mmol)를 25℃에서 DCM(15 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(1.77 g, 5.54 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.028 ㎖, 11.64 mmol)에 질소하에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하고, 그후 피롤리딘(1.388 ㎖, 16.63 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 붓고, DCM중의 2 내지 7% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중에서 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온(1.66 g, 80%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 373.
Figure 112012039937749-pct00133
1,2-디클로로에탄(4 ㎖) 중의 트리브로모포스핀(0.491 ㎖, 5.22 mmol)의 용액을 10℃에서 1,2-디클로로에탄(18 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온(1.62 g, 4.35 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 교반하에 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르(18 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 일정한 중량으로 건조시켜 8-(1-브로모에틸)-2-모르폴리노-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온 브롬화수소산염(2.45 g, 100%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.79-1.93 (m, 4H), 2.11 (d, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 5.92 (q, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H).
실시예 7.0
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00134
TBTU(108 ㎎, 0.34 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중의 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(125 ㎎, 0.28 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.103 ㎖, 0.59 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(0.027 ㎖, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(90 ㎎, 64%)를 회백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 502. NMR 스펙트럼 (323°K에서 DMSO-d6): 1.58 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 5H), 3.4-3.71 (m, 7H), 4.74 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 7.0a
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(거울상이성체 1)
Figure 112012039937749-pct00135
불소화테트라부틸암모늄(0.568 ㎖, 0.57 mmol)을 THF(2 ㎖)에 용해된 N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 1(210 ㎎, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소하에서 첨가하고, 생성된 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 5 내지 7% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 껌을 에테르/펜탄 중에서 분쇄시키고, 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 1(79 ㎎, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 502. MeCN 중의 [α]D 20°: -9°.
출발 물질로서 사용한 N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 1을 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00136
DCM(60 ㎖) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(2.14 ㎖, 26.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.1 ㎖, 29.3 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(1.63 g, 13.3 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란(7.6 ㎖, 29.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물(20 ㎖) 및 에테르(100 ㎖)로 종결시켰다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-메틸에탄아민(4.4 g, 53%)을 무색 오일로서 얻었다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 0.99 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.60-7.65 (m, 4H).
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산은 실시예 2.00에 기재된 바와 같이 생성하고, 2개의 거울상이성체를 키랄 분취용 HPLC로 하기 조건을 사용하여 분리하였다:
Figure 112012039937749-pct00137
48.1 g의 라세미 화합물은 상기 조건을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다:
1차 용출되는 거울상이성체 24 g(강도 76%) MeCN 중의 [α]D 20°: +115°(거울상이성체 1),
2차 용출되는 거울상이성체 24.1 g (강도 81%) MeCN 중의 [α]D 20°: -102°(거울상이성체 2).
Figure 112012039937749-pct00138
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(135 ㎎, 0.71 mmol)을 DCM(2 ㎖)에 용해된 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(200 ㎎, 0.35 mmol, 거울상이성체 1; [α]D 20°: +115°, 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-메틸에탄아민(221 ㎎, 0.71 mmol) 및 2-히드록시-피리딘 N-옥시드(78 ㎎, 0.71 mmol)에 아르곤하에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(94%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 726.
Figure 112012039937749-pct00139
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.539 ㎖, 0.54 mmol)를 무수 THF(3 ㎖)에 용해된 N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(230 ㎎, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 10 분에 걸쳐 -20℃에서 질소하에서 교반하였다. 디메틸 설페이트(0.051 ㎖, 0.54 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 시간 30 분 동안 질소하에서 실온으로 승온되도록 하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM으로 희석하고, DCM중의 4% 에틸 알콜로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 1(210 ㎎, 90%)을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 740.
실시예 7.0b
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(거울상이성체 2)
Figure 112012039937749-pct00140
상기 화합물은 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산([α]D 20°: -102°)의 거울상이성체 2를 사용한 것을 제외하고, 실시예 7.0a에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 그리하여, N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 2(1.8 g, 2.43 mmol)는 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 거울상이성체 2(0.985 g, 80%)를 백색 고체로서 얻었다. MeCN 중의 [α]D 20°: +10°.
질량 스펙트럼: M+H+ 502. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.54 (bs, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.41-3.58 (m, 7H), 3.65 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.70 (bs, 0.5H), 7.77 (bs, 0.5H), 7.90 (bs, 0.5H) 7.93 (bs, 0.5H).
실시예 7.01a
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(거울상이성체 2)
Figure 112012039937749-pct00141
불소화테트라부틸암모늄(THF중의 1N)(7.83 ㎖, 7.83 mmol)을 THF(20 ㎖)에 용해된 6-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피페리딘-1-카르보닐)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(3 g, 3.92 mmol, 실시예 7.0a에서의 거울상이성체 2, [α]D 20°: -102°)의 교반된 용액에 실온에서 질소하에서 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 3 내지 7% MeOH로 용출시키는 실리카 겔(80 g)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 발포물을 얻고, 이를 에테르(2-5 ㎖) 중에서 분쇄하였다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온 거울상이성체 2(1.7 g, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 528. MeCN 중의 [α]D 20°: +7°.
라세미 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온의 제조는 실시예 5.01에 기재되어 있다.
출발 물질로서 사용한 6-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피페리딘-1-카르보닐)-8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온 거울상이성체 2는 실시예 7.0a에서의 출발 물질의 합성에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 766.
실시예 7.01b
8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(거울상이성체 1)
Figure 112012039937749-pct00142
키랄 산 출발 물질이 실시예 7.0a로부터의 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산 거울상이성체 1([α]D 20°: +115°)인 것을 제외하고, 상기 화합물은 실시예 7.01a에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. 그리하여 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온 거울상이성체 1(45 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 얻었다. MeCN 중의 [α]D 20°: -3°. 질량 스펙트럼: M+H+ 528.
실시예 7.02
6-(아제티딘-1-카르보닐)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(거울상이성체 2)
Figure 112012039937749-pct00143
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(409 ㎎, 1.36 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산의 거울상이성체 2([α]D 20°: -102°, 거울상이성체 2, 실시예 7.0a 참조)(450 ㎎, 1.05 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.310 ㎖, 1.78 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소하에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 아제티딘(0.211 ㎖, 3.14 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 교반을 밤새 유지하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 농축시켜 DCM을 제거하였다. 반응 혼합물을 워터스 X-Bridge 시스템상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 무수 상태로 증발시켜 백색 고체인 6-(아제티딘-1-카르보닐)-8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-모르폴리노-4H-크로멘-4-온(300 ㎎, 61%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 470. MeCN 중의 [α]D 20°: -113°. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.50 (d, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
실시예 8.0
8-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(단일 거울상이성체)
Figure 112012039937749-pct00144
탈기된 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 8-(1-아미노에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(350 ㎎, 1.01 mmol, 단일 거울상이성체, 아세토니트릴중의 [α]D 20°: +35°), 탄산세슘(1,288 ㎎, 3.95 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(147 ㎎, 0.25 mmol) 및 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(467 ㎎, 2.23 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(70 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 밀폐된 용기내에서 95℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 8% 이소프로판올로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 생성물을 디에틸 에테르-DCM(9:1)로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(320 ㎎; 67%)를 맑은 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 474. [α]D 20°: -138° NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.52 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.43 (ddd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-아미노에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(단일 거울상이성체, 아세토니트릴 중의 [α]D 20°: +35°)는 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00145
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(9.4 ㎖, 53.9 mmol)을 DCM(100 ㎖) 중의 8-아세틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(5.7 g, 18 mmol)에 첨가하였다. 5 분후, 디메틸아민 염산염(2.9 g, 35.9 mmol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(6.92 g, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, NaHCO3로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 0 내지 5% MeOH/DCM로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 8-아세틸-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(2.75 g, 46%)를 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 345.
Figure 112012039937749-pct00146
테트라에톡시티탄(12.5 g, 46.5 mmol)을 THF(100 ㎖) 중의 8-아세틸-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(4 g, 11.6 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.48 g, 20.4 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염수(100 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전물을 셀라이트상에서의 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(2회), 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켜 2 g의 목적하는 생성물을 얻었다. 더 많은 생성물(2.8 g)을 수성상으로부터 DCM 추출에 의하여 회수하였다. 2개의 배취를 합하여 8-(1-(tert-부틸설피닐이미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(4.5 g, 87%)를 황색 발포체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
Figure 112012039937749-pct00147
8-(1-(tert-부틸설피닐이미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드를 DCM(35 ㎖) 및 MeOH(35 ㎖)에 희석하고, 아세트산(4.6 ㎖, 80.4 mmol) 및 나트륨 시아노트리히드로보레이트(1.9 g, 30.2 mmol)를 -15℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 0℃로 가온되도록 하였다. Na2CO3의 포화 용액을 0℃에서 pH 약 8-9가 될 때까지 첨가하고, DCM(2회)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 5 내지 15% EtOH로 용출시키는 실리카 겔(컬럼 SiO2, 15-40 ㎛-150 g 머크)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, 동일한 시스템을 사용하여 다시 정제하였다. 순수한 8-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드를 포함하는 분획을 합하고, 용매를 무수 상태로 증발시켜 2.48 g(5.52 mmol, 54.9%)을 백색 발포체로서 얻었다. 부분입체이성체의 혼합물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시키고, 워터스 X-Bridge 시스템상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 8-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설폰아미도)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.25 g, 0.556 mmol, 5.53%)의 추가의 수확물을 백색 발포체로서 얻었다. 이러한 2개의 배취(2.48 g) 및 (0.25 g)를 합하여 8-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(2.73 g, 60%, 부분입체이성체 과량 >95%)를 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
Figure 112012039937749-pct00148
디옥산 4M중의 염화수소(15 ㎖, 60.1 mmol)를 디옥산(40 ㎖)에 용해된 8-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(2.7 g, 6.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 이를 DCM(200 ㎖) 중의 5% 메탄올성 암모니아(7 N) 용액에 용해시키고, 5 분 동안 교반하였다. 침전물(NH4Cl)을 여과로 제거하고, 여과액을 무수 상태로 농축시켜 8-(1-아미노에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(단일 거울상이성체, 1.85 g, 89%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 346. 아세토니트릴 중의 [α]D 20°: +35°.
실시예 8.01
8-(1-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(단일 거울상이성체)
Figure 112012039937749-pct00149
8-(1-아미노에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(300 ㎎, 0.87 mmol, 아세토니트릴 중의 [α]D 20°: +35°)를 실시예 8.00에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴(382 ㎎, 1.91 mmol)과 반응시켰다. DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 워터스 X-Bridge 시스템상에서 분취용 HPLC에 의하여 정제를 실시하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 8-(1-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(330 ㎎, 82%)를 맑은 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 465. MeCN중의 [α]D 20°: -128°. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.78-3.93 (m, 4H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (ddd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 8.02
N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드(단일 거울상이성체)
Figure 112012039937749-pct00150
8-(1-아미노에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(232 ㎎, 0.67 mmol, 아세토니트릴 중의 [α]D 20°: +35°), 3,4,5-트리플루오로페닐보론산(236 ㎎, 1.34 mmol), 디아세톡시구리 수화물(148 ㎎, 0.74 mmol) 및 분자체 4A(1 g)를 플라스크내에서 평량하였다. 디클로로에탄(4 ㎖)에 이어서 피리딘(0.109 ㎖, 1.34 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 일 동안 산소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 0.5N NaOH 수용액으로 세정하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/DCM(1:1) 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-8-(1-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)에틸)-4H-크로멘-6-카르복스아미드 단일 거울상이성체(100 ㎎, 31%)를 백색 발포체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 476. MeCN 중의 [α]D 20°: -108°. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 9.0
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00151
DMA(1 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(150 ㎎, 0.30 mmol) 및 4-플루오로아닐린(0.113 ㎖, 1.19 mmol)을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 추가의 정제를 실시하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 오일을 얻고, 이를 펜탄으로 분쇄시켜 8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(80 ㎎, 59%)를 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.16 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.66 (bs, 3H), 2.81 (ddd, 1H), 2.93 (bs, 3H), 3.14 (ddd, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 2H), 6.85 (t, 2H), 7.55 (d, 0.5H), 7.56 (d, 0.5H), 7.77 (d, 1H).
출발 물질로서 사용한 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염은 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00152
THF(350 ㎖) 중의 메틸 3-아세틸-5-브로모-4-히드록시벤조에이트(75 g, 258 mmol)의 현탁액에 -50℃에서 질소하에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M)(904 ㎖, 903.58 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 짙은 용액을 -5-0℃로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이황화탄소(24.8 ㎖, 413 mmol)를 용액에 한번에 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, H2SO4 15% 수용액(750 ㎖)(형성된 H2S를 포획하는데 필요함)으로 서서히 종결시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 DCM(500 ㎖)로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 메틸 8-브로모-4-히드록시-2-티옥소-2H-크로멘-6-카르복실레이트(33.5 g, 41%)를 황색 고체로서 얻었다. 여과액을 증발시키고, 생성된 짙은 껌을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 분쇄하여 고체를 얻고, 이를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 메틸 8-브로모-4-히드록시-2-티옥소-2H-크로멘-6-카르복실레이트(17.5 g, 22%)의 2차 배취를 오렌지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: 배취 모두에 대하여 [M-H]- 314.
Figure 112012039937749-pct00153
요오도에탄(2.04 ㎖, 25.54 mmol)을 아세톤(100 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-4-히드록시-2-티옥소-2H-크로멘-6-카르복실레이트(2.3 g, 7.30 mmol) 및 탄산칼륨 (1.21 g, 8.76 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-브로모-2-(에틸티오)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.8 g, 72%)를 오렌지색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 343.
Figure 112012039937749-pct00154
DCM(40 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-2-(에틸티오)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.8 g, 5.24 mmol)의 교반된 용액에 얼음 배쓰를 사용하여 약 20℃의 온도를 유지하면서 3-클로로벤조퍼옥소산(2.59 g, 10.49 mmol)을 적가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 저온의 DCM으로 헹구었다. 그후, 여과액을 30 ㎖ H2O 중의 나트륨 설포티오에이트 오수화물(0.651 g, 2.62 mmol)의 용액으로 세정하고, NaHCO3의 용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 8-브로모-2-(에틸설포닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.85 g, 94%)를 대략 70:30 설폰/설폭시드 혼합물로 이루어진 적색 분말로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112012039937749-pct00155
DCM(5 ㎖) 중의 (R)-2-메틸모르폴린 염산염(0.436 g, 3.17 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.184 ㎖, 6.80 mmol)의 혼합물을 DCM(10 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-2-(에틸설포닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(0.85 g, 2.27 mmol)의 교반된 용액에 10℃에서 아르곤하에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 종결시키고, 상을 분리하고, 유기상을 염으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 에테르로 분쇄시켜 에테르, 메틸 8-브로모-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(0.760 g, 88%)를 담황색 발포체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 382. 반응을 그 다음 단계로 진행시키기 이전에 유사한 규모로 반복하였다.
Figure 112012039937749-pct00156
1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.45 g, 3.79 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐(II)(0.107 g, 0.15 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(1.346 ㎖, 3.98 mmol)을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징 처리하고, 90℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl 2N(1.9 ㎖, 3.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 현탁시키고, NaHCO3로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄으로 분쇄하고, 에테르로 다시 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 메틸 8-아세틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.15 g, 88%)를 회색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 346.
Figure 112012039937749-pct00157
MeOH(20 ㎖)/DCM(10 ㎖) 중의 메틸 8-아세틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.15 g, 3.33 mmol)의 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트(0.139 g, 3.66 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 15 분 후 종결시켰다. 휘발물을 제거하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE/DCM(9/1)로 분쇄하고, 여과로 수집하여 메틸 8-(1-히드록시에틸)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(1.0 g, 86%)를 회색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 348.
Figure 112012039937749-pct00158
NaOH(3.56 ㎖, 7.11 mmol)를 MeOH(10 ㎖)/물(10 ㎖) 중의 메틸 8-(1-히드록시에틸)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(988 ㎎, 2.84 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2N 수성 HCl(7.68 ㎖, 7.68 mmol)로 pH 2-3으로 산성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 8-(1-히드록시에틸)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(900 ㎎, 95%)을 회색 고체로서 얻고, 이를 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 334.
Figure 112012039937749-pct00159
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(2.38 g, 3.96 mmol)는 DCM(15 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(0.88 g, 2.64 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.380 ㎖, 7.92 mmol)에 일부분씩 10℃에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민(3.96 ㎖, 7.92 mmol)을 10℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 붓고, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올성 암모니아(7 N)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 발포체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고, 고체를 여과로 수집하고, 일정한 중량으로 진공 오븐내에서 건조시켜 8-(1-히드록시에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.800 g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 361.
Figure 112012039937749-pct00160
1,2-디클로로에탄(1 ㎖) 중의 트리브로모포스핀(0.215 ㎖, 2.29 mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄(9 ㎖)에 현탁된 8-(1-히드록시에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(750 ㎎, 2.08 mmol)에 10℃에서 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하에 실온으로 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르(40 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 일정한 중량으로 건조시켜 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(1.3 g, 124%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 424.
실시예 9.01
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00161
DMA(5 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 브롬화수소산염(1 g, 1.98 mmol) 및 3,5-디플루오로아닐린(1.024 g, 7.93 mmol)을 실시예 9.0에 기재된 바와 같이 반응시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(0.550 g, 57%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 472. NMR 스펙트럼 (DMSO-d6): 1.16 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.95 (bs, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 3H), 4.97-5.08 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.12-6.19 (m, 2H), 6.22 (t, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 6.54 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 7.81 (s, 1H).
부분입체이성체의 상기 혼합물(495 ㎎)을 하기 조건을 사용하여 키랄 분취용 HPLC로 정제하였다:
Figure 112012039937749-pct00162
1차 용출되는 부분입체이성체 234 ㎎ (실시예 9.01a) MeCN 중의 [α]D 20°: +136°.
2차 용출되는 부분입체이성체 240 ㎎ (실시예 9.01b) MeCN 중의 [α]D 20°: -99°.
실시예 9.02
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00163
DMA(4 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(670 ㎎, 1.42 mmol) 및 3,5-디플루오로아닐린(736 ㎎, 5.70 mmol)의 용액을 50℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 얻은 발포체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에서 건조시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(400 ㎎, 60%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 472. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.61 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 d, 3H), 2.83 (ddd, 1H), 2.90 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.18 (dddd, 1H), 3.63-3.82 (m, 4H), 4.02 (ddd, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
부분입체이성체의 상기 혼합물(370 ㎎)을 하기 조건을 사용하여 키랄 분취용 HPLC로 정제하였다:
Figure 112012039937749-pct00164
1차 용출되는 부분입체이성체 122 ㎎ (실시예 9.02a) MeCN 중의 [α]D 20°: +111°,
2차 용출되는 부분입체이성체 105 ㎎ (실시예 9.02b) MeCN 중의 [α]D 20°: -163°.
실시예 9.03
8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00165
DMA(1 ㎖) 중의 8-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(110 ㎎, 0.20 mmol) 및 4-플루오로아닐린을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워터스 X-Bridge 시스템상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 농축시켰다. 얻은 껌을 디에틸 에테르, 석유 에테르로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 8-(1-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(45 ㎎, 51%)를 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 545. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.61 (d, 3H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.83 (bs, 3H), 3.06 (bs, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 4H), 3.97 (bs, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 6.82 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
실시예 10.0
Figure 112012039937749-pct00166
실시예 10.01 내지 10.03의 화합물(하기 표 III에 제시됨)을 제조하기 위하여 TBTU(96 ㎎, 0.30 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중의 목적하는 아민 제제(-, 0.30 mmol), 8-(1-((3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)에틸)-2-((R)-2-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(125 ㎎, 0.27 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.066 ㎖, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 워터스 X-Bridge 시스템상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다.
<표 III>
Figure 112012039937749-pct00167
실시예 10.01: DMSO-d6 323°K에서: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.57 (d, 3H), 2.63 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.65-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.83 (m, 0.5H), 2.98 (bs, 6H), 3.31-3.55 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 10.02: DMSO-d6 323°K에서: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.56 (d, 3H), 2.46-2.51 (m, 0.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.64-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.82 (m, 0.5H), 2.94-3.00 (m, 0.5H), 3.00 (bs, 3H), 3.27-3.90 (m, 9H), 4.74 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 10.03: DMSO-d6 323°K에서: 1.02 (d, 1.5H), 1.05 (d, 1.5H), 1.39 (bs, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.79 (bs, 2H), 2.48-2.55 (DMSO-d6로 부분적으로 감춰진 m, 0.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.66-2.71 (m, 0.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.76-2.84 (m, 0.5H), 2.95-3.03 (m, 0.5H), 3.21 (H2O에 의하여 부분적으로 감춰진 bs, 2H), 3.31-3.56 (m, 2H), 3.63-3.81(m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H).
실시예 11
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드
Figure 112012039937749-pct00168
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(55.6 ㎎, 0.17 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중의 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(70 ㎎, 0.16 mmol), 디메틸아민(0.095 ㎖, 0.19 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.038 ㎖, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용출제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 Et2O로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(45 ㎎, 61%)를 밝은 오렌지색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 471. NMR 스펙트럼 (CDCl3): 1.37 (d, 1.5H), 1.41 (d, 1.5H), 1.59 (d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 7.71 (d, 0.5H), 7.73 (d, 0.5H), 8.13 (d, 1H).
8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산을 출발 물질로서 사용한 하기와 같이 생성하였다:
Figure 112012039937749-pct00169
DMA(10 ㎖) 중의 메틸 8-브로모-2-(에틸티오)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(850 ㎎, 2.29 mmol, 실시예 9에 기재된 바와 같이 생성함) 및 3,5-디플루오로아닐린(621 ㎎, 4.81 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-(에틸티오)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(550 ㎎, 57%)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
Figure 112012039937749-pct00170
3-클로로벤조퍼옥소산(326 ㎎, 1.13 mmol)을 물/얼음 배쓰로 냉각시킨 DCM(5 ㎖) 중의 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-(에틸티오)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(475 ㎎, 1.13 mmol)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 -15℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 저온의 DCM(5 ㎖)로 세정하였다. 그후, 여과액을 물중의 티오황산나트륨 오수산화물(10 ㎖)의 수용액으로 세정하고, NaHCO3 및 물의 포화 용액의 혼합물(1:1, 15 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 기울려 따르고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-(에틸설피닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(500 ㎎, 100%)를 붉은색이 도는 발포체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 436.
Figure 112012039937749-pct00171
(S)-3-메틸모르폴린(87 ㎎, 0.86 mmol)을 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-(에틸설피닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(250 ㎎, 0.57 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.150 ㎖, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 75℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM로 희석하고, 1M 염산 1M, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(90 ㎎, 34%)를 황색 발포체로서 얻었다. 스펙트럼: [M-H]- 457.
Figure 112012039937749-pct00172
2N NaOH(0.206 ㎖, 0.41 mmol)를 MeOH(1 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 메틸 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실레이트(90 ㎎, 0.20 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 얼음-물 배쓰로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았으며, 그리하여 온도를 35℃로 승온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 냉각시키고, 염산 1M로 pH를 2-3으로 조절하고, 휘발물을 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하고, 다시 진공하에서 건조시켜 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2-((S)-3-메틸모르폴리노)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복실산(75 ㎎, 86%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 445.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112016124210584-pct00173

    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시클로프로필메틸 또는 1-(N,N-디메틸아미노)에틸이거나;
    R1 및 R2는 아제판-1-일,1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릴 고리계를 함께 형성하며;
    R3은 H 또는 (1-3C)알킬이고;
    R4 및 R5는 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R6, R7 및 R8은 H, 할로게노, (1-3C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-3C)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R9 기는 (1-3C)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R3은 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6, R7 및 R8은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에티닐, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1이고, R9는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, n은 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시클로프로필메틸 또는 1-(N,N-디메틸아미노)에틸이거나;
    R1 및 R2는 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릴 고리계를 함께 형성하며;
    R3은 H이고;
    R4 및 R5는 H, 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되며;
    R6, R7 및 R8은 H 또는 할로게노로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 8-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N,N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드인 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 8-(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 95 이상의 거울상이성체 과량(%ee)으로 존재하는 단일 거울상이성체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 2θ = 20.7° 및 13.8°에서 2개 이상의 특이적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 분석 패턴을 갖고, 상기 수치는 2θ=±0.5°인 것인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물인 (-)-8(1-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-N-N-디메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-크로멘-6-카복스아미드의 B형.
  13. 사람과 같은 온혈 동물에서의 고형 종양 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  14. 사람과 같은 온혈 동물에서의 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 유방암, 직장결장암, 폐암 및 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 음문암, 백혈병, 다발골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 탁소이드를 포함하는, 암 치료에 적합한 배합물.
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