MX2012005027A - Derivados de la cromenona con actividad anti-tumoral. - Google Patents

Derivados de la cromenona con actividad anti-tumoral.

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Abstract

La invención se refiere a derivados de cromenona de Fórmula 1 (ver formula). o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en donde cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n y R9 tienen cualquiera de los significados mencionados anteriormente en la descripción; procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos de proliferación celular.

Description

DERIVADOS DE LA CROMENONA CON ACTIVIDAD ANTI- TUMORAL Campo de la Invención La invención se refiere a ciertos derivados novedosos de la cromenona o sales aceptables farmacéuticamente de lo mismo, que presenten actividad contra el cáncer y son por lo tanto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de tales derivados de cromenona, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el humano, incluido su uso en la prevención o tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la Invención La presente invención también se refiere a derivados de cromenona que son inhibidores selectivos de fosfoinositida (Pl) 3-quinasa ß y son, por ejemplo, útiles para la terapia antitumoral. La presente invención también se refiere al uso de derivados de cromenona de la invención que son inhibidores selectivos de la fosfoinositida (Pl) 3-quinasa ß, en terapia antitumoral. Los inhibidores de Pl 3-quinasa ß pueden ser efectivos en el tratamiento de tumores que son deficientes en el gen PTEN (homólogos de fosfatasa y tensina eliminados en el cromosoma 10) y esto se refiere a una característica adicional de la invención.
En el área del cáncer se descubrió en los últimos años que una célula puede convertirse en cancerosa mediante la transformación de una porción de su ADN en un oncogén, que es un gen que, al activarse, conduce a Formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1_, 91). Varios de tales oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para factores del crecimiento. La activación del complejo receptor del factor de crecimiento conduce a un aumento de la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina quinasa y que ciertos receptores de los factores de crecimiento son también enzimas tirosina quinasas (Yarden y colaboradores, Ann. Rev. Biochem.. 1988, 57., 443; Larsen y colaboradores, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Cap. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que se identificó surgió de tales oncogenes virales, por ejemplo pp60 " Src tirosina quinasa (también conocida como v-Src) y las tirosina quinasas en células normales, por ejemplo, pp60c Src tirosina quinasa (también conocida como c-Src).
Los receptores tirosina quinasa son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas largas que se extienden por la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y, por consiguiente, influir en la proliferación celular. Se conocen varias clases de tirosina quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60, 43-73) en base a familias de factores de crecimiento que se unen a las diferentes tirosina quinasas receptoras. La clasificación incluye tirosina quinasas receptoras clase I que comprende la familia EGF de tirosina quinasas receptoras como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbB.
También se sabe que ciertas tirosina quinasas pertenecen a la clase tirosina quinasas no receptoras que se localizan intracelularmente y participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen en la motilidad, diseminación e invasividad de células tumorales y posteriormente el crecimiento tumoral metastásico. Se conocen varias clases de tirosina quinasas no receptoras incluidas la familia Src como las tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn y Yes.
Además, también se sabe que ciertas quinasas pertenecen a la clase de serina/treonina quinasas que se localizan intracelularmente y corrientes abajo de la activación de tirosina quinasa y participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen el crecimiento de células tumorales. Tales vías de señalización serina/treonina incluyen la cascada de Raf-MEK-ERK y aquellas corriente abajo de Pl 3-QUINASA como PDK-1, AKT y mTOR (Blume-Jensen y Hunter, Nature. 2001, 411.
También se sabe que ciertas otras quinasas pertenecen a la clase de quinasas de lípidos que se localizan intracelularmente y también participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen el crecimiento y la invasividad de células tumorales. Se conocen varias clases de quinasas de lípidos, incluida la anteriormente mencionada familia de Pl 3-quinasa, que se conoce alternativamente como la familia fosfatidilinositol-3-quinasa.
Se sabe actualmente que la desregulación de oncogenes y genes supresores de tumores contribuye con Formación de tumores malignos, por ejemplo, mediante el aumento de la proliferación celular o el aumento de la supervivencia celular. También se sabe que las vías de señalización mediadas por la familia Pl 3-quinasa tienen un papel fundamental en distintos procesos celulares, incluidas la proliferación y supervivencia, y la desregulación de estas vías constituye un factor causante en una amplia gama de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso y colaboradores, Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 1_7: 615-617 y Foster y colaboradores, J. Cell Science. 2003, 116: 3037-3040).
La familia Pl 3-quinasa de quinasas de lípidos es un grupo de enzimas que fosforilan posición 3 del anillo de inositol de fosfatidilinositol (Pl). Se conocen tres grandes grupos de enzimas Pl 3-quinasa que se clasifican en función de su especificidad de sustrato fisiológico (Vanhaesebroeck y colaboradores, Trends in B i o I . ScL, 1997, 22., 267). La Clase III de enzimas Pl 3-quinasa fosforila solamente Pl. Por el contrario, la clase II de enzimas Pl 3-quinasa fosforila tanto Pl como 4-fosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(4)P]. La clase I de enzimas Pl 3-quinasa fosforila Pl, PI(4)P y 4,5-bisfosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(4,5)P2], aunque se cree que solo PI(4,5)P2 es el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de PI(4,5)P2 produce el segundo mensajero de lípido 3,4,5-trifosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(3,4,5)P3]. Integrantes de esta superfamilia con una relación más lejana son las quinasas de la clase IV, como mTOR y la quinasa dependiente del ADN que fosforilan residuos de serina/treonina en sustratos de proteínas. Las más estudiadas y comprendidas de estas quinasas de lípidos son las enzimas Pl 3-quinasa de la clase I.
La Pl 3-quinasa de la clase I es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora y la familia se divide además en enzimas de clase la y clase Ib en base a patrones reguladores y mecanismos de regulación. Las enzimas de clase la, incluida la Pl 3-quinasa ß, y consiste en tres subunidades catalizadoras catalíticas distintas (?110a, ?110ß y ?110d) que dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (?85a, ?55a, ?50a, ?85ß y ?55?), con todas las unidades catalizadoras capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. Las enzimas Pl 3-quinasa de clase la generalmente se activan en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de receptores tirosina quinasas receptoras a través de la interacción de sus dominios SH2 de subunidad reguladora con residuos de fosfo-tirosina específicos de proteínas receptoras o adaptadoras activadas, como IRS-1. Tanto la p110a como la ?110ß se expresan constitutivamente en todos los tipos de células, mientras que la expresión de la p 110d se encuentra más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la enzima de clase Ib simple consiste en una subunidad catalítica ?110? que interactúa con una subunidad reguladora p 101. Además, las enzimas de clase Ib se activan en respuesta a sistemas de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) así como mediante los mecanismos descritos anteriormente.
Actualmente existen considerables pruebas que indican que las enzimas Pl 3-quinasa de clase la, incluida la Pl 3-quinasa ß, contribuyen a la tumorigénesis de una amplia gama de cánceres humanos, ya sea directamente o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad p110a se amplifica en algunos tumores, como en los de ovario (Shayesteh y colaboradores, Nature Genetics. 1999, 21_: 99-102) y cuello de útero (Ma y colaboradores, Oncoqene, 2000, 19: 2739-2744). Se han asociado mutaciones activante dentro del sitio catalítico p110a con otros varios tumores, como los de la región colorectal y los de mama y pulmón (Samuels y colaboradores, Science, 2004, 304, 554). También se identificaron mutaciones relacionadas con tumores en p85a en cánceres como cáncer de ovario y colon (Philp y colaboradores, Cáncer Research, 2001, 61_, 7426-7429). Además de su participación en efectos directos, se cree que la activación de Pl 3-quinasa de clase la contribuye a eventos tumorogénicos que ocurren corrientes arriba en las vías de señalización, por ejemplo mediante la activación de receptores tirosina quinasa dependientes o independientes de ligandos, sistemas GPCR o integrinas (Vara y colaboradores, Cáncer Treatment Reviews. 2004, 30, 193-204). Los ejemplos de tales vías de señalización corriente arriba incluyen la sobreexpresión del receptor tirosina quinasa Erb2 en una variedad de tumores, lo que conduce a la activación de las sendas mediadas por Pl 3-quinasa (Harari y colaboradores, Oncogene, 2000, 1_9, 6102-6114) y la sobreexpresión del oncogén Ras (Kauffmann-Zeh y colaboradores, Nature. 1997, 385. 544-548). Además, la Pl 3-quinasa de clase la puede contribuir indirectamente con la tumorigénesis causada por diversos eventos de señalización corriente abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumores PTEN, que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 nuevamente a PI(4,5)P2, se asocia con una amplia gama de tumores a través de la desregulación de la producción de PI(3,4,5)P3 mediada por la PI3K (Simpson y Parsons, Exp. Cell Res. , 2001, 264, 29-41). Asimismo, se cree que el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por la Pl 3-quinasa contribuye a una variedad de cánceres, por ejemplo, mediante la activación de Akt (Nicholson y Anderson, Cellular Siqnalling, 2002, ü, 381-395).
Además de su papel en la mediación de la señalización proliferativa y de supervivencia en células tumorales, también existen pruebas que demuestran que las enzimas Pl 3-quinasa de clase la contribuirán también a través de su función con la tumorigénesis en células estromales asociadas a tumores. Por ejemplo, se sabe que la señalización de Pl 3-quinasa desempeña un papel importante en la mediación de eventos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos como VEGF (Abid / colaboradores , Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , 2004, 24., 294-300). Dado que las enzimas Pl 3-quinasa de clase I también participan en la motilidad y la migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs. 2004, 1_3, 1-19), los inhibidores de enzimas Pl 3-quinasa deberían proporcionar beneficios terapéuticos a través de la inhibición de la invasión y metástasis de células tumorales.
Además, las enzimas Pl 3-quinasa de clase I también desempeñan un papel importante en la regulación de células inmunes con actividad Pl 3-quinasa, lo que contribuye a efectos pro-tumorigénicos en las células inflamatorias (Coussens y Werb, Nature. 2002, 420. 860-867).
Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de enzimas Pl 3-quinasa de clase I deberían ser valiosos desde el punto de vista terapéutico para el tratamiento de distintas formas de cáncer que comprenden tumores sólidos como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. En particular, los inhibidores de enzimas Pl 3-quinasa de clase I deberían ser valiosos desde el punto de vista terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer bronquioloalveolar) y próstata y cáncer del conducto biliar, óseo, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y leucemias (incluidas LLA y LMC), mieloma múltiple y linfomas.
Generalmente, los investigadores han explorado las funciones fisiológicas y patológicas de la familia de enzimas Pl 3-quinasa utilizando los inhibidores de Pl 3-quinasa, LY294002 y wortmannina. Aunque el uso de esos compuestos puede sugerir un papel de Pl 3-quinasa en un evento celular, no son lo suficientemente selectivos dentro de la familia Pl 3-quinasa para permitir la disección de funciones individuales de los miembros de la familia. Por este motivo, los inhibidores farmacéuticos más potentes y selectivos de Pl 3-quinasa serían útiles para poder comprender más completamente la función de Pl 3-quinasa y así obtener agentes terapéuticos útiles.
Además de tumorigénesis, existen pruebas de que las enzimas Pl 3-quinasa de clase I desempeñan un papel en otras enfermedades (Wymann y colaboradores, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24_, 366-376). Tanto las enzimas Pl 3-quinasa de clase la como la enzima simple de clase Ib desempeñan importantes papeles en células del sistema inmune (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) y, Por consiguiente, son objetivos terapéuticos para indicaciones inflamatorias y alérgicas. La inhibición de Pl 3-quinasa es útil también, como se describió anteriormente, para tratar enfermedades cardiovasculares a través de efectos antiinflamatorios o directamente mediante la afección de miocitos cardíacos (Prasad y colaboradores, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 1_3, 206-212). La inhibición de Pl 3-quinasa es también de utilidad para tratar la trombosis. WO2004016607 proporciona un método para alterar la agregación y adhesión plaquetaria que ocurre en condiciones de alta fricción y un método para inhibir la activación plaquetaria inducida mediante fricción, donde ambos métodos comprenden la administración de un inhibidor de Pl 3-quinasa ß. WO2004016607 proporciona también un método antitrombóticos que comprende la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de Pl 3-quinasa ß selectivo. De conformidad con el método, la inhibición específica de la trombosis puede obtenerse sin afectar la hemostasia normal mediante direccionamiento de Pl 3-quinasa ß que es importante para la activación plaquetaria mediante fricción. Tal método antitrombóticos, por consiguiente, no involucra efectos secundarios causados por la alteración de la hemostasia normal, tal como extender el tiempo de sangrado. Por consiguiente, se espera que los inhibidores de enzimas Pl 3-quinasa de Clase I, incluidos los inhibidores de Pl 3-quinasa ß, sean valiosos en la prevención y tratamiento de una amplia gama de enfermedades, además de cáncer.
De manera sorprendente, se descubrió que los compuestos, es decir, los derivados de cromenona, presentan potente actividad antitumoral, y son útiles en la inhibición de la proliferación celular descontrolada que surge de enfermedades malignas. Sin insinuar que los compuestos descritos en la presente invención presenta actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan efectos antitumorales mediante la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa de Clase I, particularmente mediante la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa de clase la y/o enzimas Pl 3-quinasa de Clase Ib, más particularmente mediante la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa de clase la, que incluyen la inhibición de Pl 3-quinasa ß.
Los compuestos de la presente invención son también de utilidad en la inhibición de la proliferación celular descontrolada que surge de varias enfermedades no malignas como las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad del intestino irritable), enfermedades fibróticas (por ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, hipertrofia prostática benigna (BPH), reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedad de los vasos sanguíneos (por ejemplo, ateroesclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes insulino-dependiente, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente invención presentan una actividad inhibitoria potente contra enzimas Pl 3-quinasa de Clase I, particularmente contra enzimas Pl 3-quinasa de clase la, incluido contra enzimas Pl 3-quinasa ß, mientras que posee una actividad inhibitoria menos potente contra enzimas de tirosina quinasa como tirosina quinasas receptoras, por ejemplo tirosina quinasas receptoras EGF y/o tirosina quinasas receptoras VEGF o contra tirosina quinasas no receptoras tal como Src. Asimismo, ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mayor contra enzimas Pl 3-quinasa de Clase I, particularmente contra enzimas Pl 3-quinasa de clase la, incluido contra enzimas Pl 3-quinasa ß, que contra tirosina quinasas receptoras EGF o tirosina quinasas receptoras VEGF o tirosina quinasas no receptoras Src. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra enzimas Pl 3-quinasa de clase I para utilizarse en una cantidad suficiente para inhibir enzimas Pl 3-quinasa de Clase I, particularmente para inhibir enzimas Pl 3-quinasa de clase la, incluidas enzimas Pl 3-quinasa ß, mientras que demuestran poca actividad contra tirosina quinasas receptoras EGF o tirosina quinasas receptoras VEGF o tirosina quinasas no receptoras Src.
De conformidad con un aspecto de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cualquiera de ellos puede sustituirse opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o d i-[a Iq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R y R2 juntos forman un nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene un sistema anular heterociclilo, que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo anular de azufre se oxida opcionalmente para formar el S-óxido, tal anillo se sustituye opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, oxo, h id roxi l-a Iq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; o R4 y R5 juntos forman un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno y nitrógeno, tal anillo fenilo, heterociclilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es 0, 1, 2, 304; cada grupo R9 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
En esta especificación el término genérico "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" incluye tanto la cadena recta como la ramificada de grupos alquilo de cadena recta o ramificada como propilo, isopropilo y ferc-butilo, y también grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y también grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobuti letilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales como "ciclopentilo" son específicas solamente para los anillos de 5 miembros. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye grupos cícloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono y grupos cicloalquil-alcoxi que tienen 4 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono amino incluye grupos cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono y grupos W-(cicloalquilalquilo)amino que tienen de 4 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino, 2-ciclobutiletilamino y ciclopentilmetilamino; y di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojamino incluye grupos di-[cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono]amino y grupos di-[cicloalquilalquilojamino en los que el resto cicloalquilalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, /V-ciclopropil-/V-metilamino, N-ciclobutil-/V-metilamino, A/-ciclohexil-/\/-etilamino, N-ciclopropilmetil-/V-metilamino, A-(2-ciclopropiletil)-V- metilamino y A/-ciclopentilmetil-A/-metilamino.
Un experto en la técnica entenderá que los términos "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 2 átomos de carbono" que se utilizan en la presente denominan cualquier grupo alquilo definido anteriormente que posea 1 a 6, 1 a 4, 1 a 3 y 1 a 2 átomos de carbono respectivamente. La misma convención se aplica a otros términos que se utilizan en la presente, tales como, por ejemplo, "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", "alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" y "alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono".
A los efectos de evitar dudas, cuando, tal como se definieron anteriormente en la presente, un grupo R4 y R5 juntos forman un anillo fenilo o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, tal anillo incluye los átomos de carbono del núcleo del grupo fenilo a los que se unen los grupos R4 y R5. Por ejemplo, cuando el grupo R4 y R5 juntos forman un anillo fenilo, entonces el sistema anular directamente unido al grupo N(R3) sería un anillo naftilo: De manera similar, cuando, como se definió en la presente anteriormente, el grupo R4 y R5 juntos forman un anillo piridinilo, luego el sistema anular directamente unido al grupo N(R3) sería un anillo quinolinilo o isoquinolinilo.
Debe entenderse que, en la medida en que ciertos compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que presente actividad inhibitoria de la fosfoinositida (Pl) 3-quinasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de la química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse utilizando técnicas de laboratorio estándar.
Un enantiomero particular de los compuestos descritos en la presente pueden ser más activos que otros enantiómeros del compuesto. Por ejemplo, el enantiomero ( + ) del compuesto del título del Ejemplo 3.06 (es decir, el compuesto del Ejemplo 3.06a, donde ( + ) significa la rotación óptica medida utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3.06a) es el enantiomero que tiene la actividad más débil. A los efectos de evitar dudas, el centro quiral en cuestión es el átomo de carbono al que se une el grupo metilo y -A/(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8).
Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en donde el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -A/(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (R)-estereoquímica. En otro aspecto de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en donde el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -A/(R3)fenil(R )(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (S)-estereoquímica.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, que es un solo enantiómero en exceso enantiomérico (%ee) de = 95, = 98% ó = 99%. En una modalidad de este aspecto de la invención, el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -/V(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (R)-estereoquímica. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -/V(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (S)-estereoquímica.
De conformidad a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un derivado de cromenona de Fórmula I, que es un enantiómero simple en exceso enantiomérico (%ee) de = 95, = 98% ó = 99% ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente. De forma conveniente, el enantiómero simple está presente en un exceso enantiomérico (%ee) de = 99%. En una modalidad de este aspecto de la invención, el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -/V(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (R)-estereoquímica. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el centro quiral al que se unen los grupos metilo y -A/(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) está en la configuración (S)-estereoquímica.
Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención comprende cualquier forma polimórfica o mezcla de la misma que posea propiedades útiles en la inhibición de actividad de fosfoinositida (Pl) 3-quinasa, es bien conocido en la técnica cómo determinar la eficacia de una forma polimórfica para la inhibición de la actividad de la defosfoinositida (Pl) 3-quinasa mediante pruebas estándar descritas más adelante en el presente documento.
Es generalmente conocido que los materiales cristalinos pueden analizarse utilizando técnicas convencionales como análisis por difracción de rayos X en polvo (de aquí en adelante XRPD), calorimetría de barrido diferencial (de aquí en adelante DSC), Análisis Térmico Gravimétrico (de aquí en adelante TGA), espectro infrarroja de reflectancia difusa Transformación de Fourier (DRIFT), espectroscopia infrarroja cercana (NIR), espectrometría de resonancia magnética nuclear en estado de solución y/o sólido. El contenido de corriente de tales materiales cristalinos puede determinarse mediante análisis de Karl Fischer.
Como ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3.06b muestra polimorfismo y se identificaron dos formas cristalinas.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es Forma A de (-)-8-(1 -(3,5-d¡fluorofenilamino)et¡l)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, donde el (-)- en el nombre químico significa la rotación óptica medida utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3.06b.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es Forma B de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3 , 5-difluorofe ni lam i no)etil)-/N/, V-d imetil-2-morfol i no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.9°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3, 5-difluorofe nilam i no)etil)-/V,/\/-d imetil-2-morfolin 0-4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 16.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7.9° y 16.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo igual al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en Figura A.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etíl)-/\/; A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 7.9° más o menos a 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)et¡l)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 16.7° más o menos a 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 7.9° y 16.7° en donde tales valores pueden ser más o menos a 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°, en donde tales valores pueden ser más o menos a 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.9°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 16.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 7.9° y 16.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/v-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/\/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en Figura A.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 20.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8- (1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,AV-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 13.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/\/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en aproximadamente 2-theta = 20.7° y 13.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-Ay,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-Ay,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo igual al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en Figura C.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/S/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H- cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 20.7° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 13.8° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 20.7° y 13.8° en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°, en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8- (1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,A-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 20.7°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 13.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/\/>/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 20.7° y 13.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3, 5-difluorofe ni lamino)etil)-/\/,A/-dimetil-2-morfolin o-4-oxo-4 H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4°.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-\/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H- cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en Figura C.
Un ejemplo adicional de un compuesto que exhibe polimorfismo es el compuesto del Ejemplo 3.13b.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es Forma A de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfol¡no-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, donde el (-)-en el nombre químico significa la rotación óptica medida utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3.13b.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico especifico a aproximadamente 2-theta = 20.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,/\/-d¡metil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 18.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en aproximadamente 2-theta = 20.0° a 18.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo igual al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en Figura E.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 20.0° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,A/-dimetil-2- morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 18.0° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,A-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 20.0° y 18.0° en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-( 1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11,2, 27.8° en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 20.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V, S-d imetil-2- morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 18.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 20.0° y 18.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,/V-d¡met¡l-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en Figura E.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en aproximadamente 2-theta = 6.2° a 7.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo igual al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en Figura G.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-m o rf o lin o-4-oxo-8- ( 1 -(2, 3, 5-trifluorofen i lamín o)etil)-4H -cromen 0-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico especifico a aproximadamente 2-theta = 6.2° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.0° más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-A/,/V-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2, 3, 5-trifluorofen i lamí no)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 6.2° y 7.0° en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-A/,A/-dimetil-2-m o rfo lin 0-4-0X0-8- (1 -(2, 3, 5-trifluorofen i la mi no)etil)-4H-cromen o-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8° en donde tales valores pueden ser más o menos 0.5° 2-theta.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 6.2°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 7.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 6.2° a 7.0°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,/V-dimetil-2-morfolin-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos en 2-theta = 6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8°.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de (-)-/V,V-d imetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 - (2,3,5-trifluorofenilam¡no)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en Figura G.
Se entenderá que los valores 2-theta de los patrones de difracción de rayos X en polvo pueden variar levemente de una máquina a otra o de una muestra a otra y, así, los valores citados no deben considerarse como absolutos.
Se conoce que un patrón de difracción de rayos X en polvo puede obtenerse con uno o más errores de medición, en función de las condiciones de medición (tal como el equipo o la máquina utilizados). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar, en función de las condiciones de medición. Por consiguiente, debería entenderse que las Formas cristalinas de la presente invención descritas anteriormente, a menos que se especifique de otro modo, no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se muestran en Figuras A, C, E y G, y todo cristal que proporcione patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente iguales a los que se muestran en estas Figuras se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica de la difracción de rayos X en polvo es capaz de juzgar la igualdad sustancial de los patrones de difracción de rayos X en polvo.
Los expertos en la técnica de difracción de rayos X en polvo se darán cuenta también de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos por encima de los 30 micrones de tamaño y relaciones de aspectos no unitarios, los cuales pueden afectar el análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración de cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra puede también influir de manera leve. Por consiguiente, los datos de los patrones de difracción presentados no deben tomarse como valores absolutos (ver Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography , Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
En general, un error de medición en un ángulo de difracción en un difractograma rayos X en polvo es de aproximadamente más o menos 0.5° 2-theta, y tal grado de error de medición debe tomarse en cuenta al considerarse los datos de difracción de rayos X en polvo. Además, debe entenderse que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y de la preparación de las muestras (orientación preferida).
Los compuestos particulares de la invención son cada uno de los ejemplos y las sales aceptables farmacéuticamente de lo mismo, cada uno de los cuales proporciona un aspecto adicional independiente de la invención.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, que se obtiene siguiendo cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Una característica adicional es cualquiera de los alcances definidos en la presente con la condición de que los ejemplos específicos, como los ejemplos 1.00, 2.00, 3.00, 4.00 etc. se reivindican individualmente.
Debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden exhibir tautomerismo. Deberá entenderse que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica o mezcla de la misma que presente actividad inhibitoria de la fosfoinositida (Pl) 3-quinasa y no se limita solamente a cualquier forma tautomérica utilizada en las Fórmulas ilustradas o mencionadas en los ejemplos. En general, solo una de cualquiera de tales formas tautoméricas se menciona en los ejemplos que figuran a continuación en la presente en cualquier ilustración correspondiente incluida a continuación en la presente.
Los valores adecuados para radicales genéricos a los que se hace referencia anteriormente incluyen aquellos descritos a continuación.
Un valor adecuado para el nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene un sistema anular heterociclilo formado por los grupos de Fórmula I es, por ejemplo, un nitrógeno que contiene un anillo aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el S-óxido. Los ejemplos adecuados incluyen azepanilo, oxazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo. En un grupo particular de compuestos, los ejemplos particulares del anillo heterociclilo incluyen azepanilo, oxazepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y especialmente azepan-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidina-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo y piperazina-1 -ilo.
Un valor adecuado para el anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros formado por los grupos R4 y R5 de Fórmula I es, por ejemplo, un anillo no aromático saturado o parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno y nitrógeno. Ejemplos adecuados incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo.
Un valor adecuado para el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros formado por los grupos R4 y R5 de Fórmula I es, por ejemplo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos adecuados incluyen furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 ,3,5-triazinilo.
Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a R9), incluyen, por ejemplo: para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de 1 a 8 átomos metilo, etilo, propilo, de carbono: isopropilo, ferc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 30 ciclohexilmetilo y 2- ciclopropiletilo; para alquenilo de 2 a 8 vinilo, isopropenilo, alilo y átomos de carbono: but-2-enilo; para alquinilo de 2 a 8 átomos etinilo, 2-propinilo y but-2-de carbono: 35 inilo; para alcoxi de 1 a 6 átomos metoxi, etoxi, propoxi, de carbono: isopropoxi y butoxi; para alquilamino de 1 a 6 metilamino, etilamino, átomos de carbono: propilamino, isopropilamino y 40 butilamino; para di-[alquilo de 1 a 6 dimetilamino, dietilamino, N-átomos de carbono]amino: etil-A/-metilamino y diisopropilamino; para halógeno-alquilo de 1 a20 clorometilo, 2-fluoroetilo, 2-6 átomos de carbono: cloroetilo, 1 -cloroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3,3- 25 difluoropropilo y 3,3,3- trifluoropropilo; para hidroxi-alquilo de 1 a 6 hidroximetilo, 2-hidroxietilo, átomos de carbono: 1 -hidroxietilo y 3- hidroxipropilo; y para alcoxi-alquilo de 1 a 630 metoximetilo, etoximetilo, 1-á áttoommooss d dee ccaarrbboonnoo:: metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo y 3-metoxipropilo. Una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético o cítrico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo, una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)am¡na. Una sal adicional aceptable farmacéuticamente adecuada de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal que se forma dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula I.
Deberá entenderse, además, que un solvato aceptable farmacéuticamente adecuado de un compuesto de Fórmula I también constituye un aspecto de la presente invención. Un solvato aceptable farmacéuticamente adecuado es, por ejemplo, un hidrato como un hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato o tri-hidrato o una cantidad alternativa de los mismos.
Deberá entenderse además que un profármaco aceptable farmacéuticamente adecuado de un compuesto de Fórmula I también constituye un aspecto de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un profármaco, que es un compuesto que se desintegra en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco puede utilizarse para alterar las propiedades farmacocinéticas y/o las propiedades físicas de un compuesto de la invención. Un profármaco puede formarse cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede unirse un grupo modificador de las propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de ésteres escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de Fórmula I y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de Fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de Fórmula I, tal como se definieron anteriormente en la presente, cuando se obtienen mediante síntesis orgánica y cuando se obtienen en el cuerpo humano o animal mediante escisión de un profármaco de los mismos. Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula I que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante el metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco aceptable farmacéuticamente de un compuesto de Fórmula I es un profármaco que, según el criterio médico razonable, es adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin presentar actividades farmacológicas indeseables ni una toxicidad indebida.
Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos: a) Methods in Enzymoloqv, Vol. 42, p. 309-396, publicado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, publicado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, publicado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", de H. Bundgaard, pág. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliverv Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, y colaboradores, Chem. Pharm. B u 11. , 32 , 692 (1984); g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco aceptable farmacéuticamente adecuado de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster aceptable farmacéuticamente, que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido base. Los ésteres aceptables farmacéuticamente adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como metilo, etilo y terc-butilo, ésteres alcoximetílicos de 1 a 6 átomos de carbono tal como ésteres metoximetílicos, ésteres alcanoiloximetílicos de 1 a 6 átomos de carbono tal como ésteres pivaloiloximetílicos, ésteres de 3-fta I id i lo , ésteres de cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 2-oxo-1 ,3-dioxolenilmetílicos tal como ésteres 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetílicos y ésteres de alcoxicarboniloxialquí lo de 1 a 6 átomos de carbono tal como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1 -metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco aceptable farmacéuticamente de un compuesto de Fórmula I que presenta un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter aceptable farmacéuticamente, que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi base. Los grupos formadores de éster aceptable farmacéuticamente adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos como ésteres de fosfato (incluido los ésteres cíclicos fosforamídicos). Los grupos formadores de éster aceptables farmacéuticamente adicionales adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono tal como acetilo, benzoílo, grupos fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono tal como grupos etoxicarbonilo, /V,/V-[di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbonojcarbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, /V-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazin-1 -ilmetilo. Los grupos formadores de éter aceptables farmacéuticamente adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tal como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco aceptable farmacéuticamente adecuado de un compuesto de Fórmula I que tiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoníaco, un alquilamina de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilamina, una dialquilamina de 1 a 4 átomos de carbono tal como dimetilamina, /V-etil-/V-metilamina o dietilamina, una alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamina de 2 a 4 átomos de carbono tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina de 1 a 4 átomos de carbono tal como bencilamina y aminoácidos como glicina o un éster del mismo.
Un profármaco aceptable farmacéuticamente de un compuesto de Fórmula I que tiene un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo del mismo. Las amidas aceptables farmacéuticamente adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo una amida formada con grupos alcanoílo de 1 a 10 átomos de carbono tal como un acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoílo y fenilacetilo sustituidos.
Los ejemplos de sustituyentes en el anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, /V-alquilaminometilo, ?/,/V-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piperazin-1 -ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula I pueden producirse en parte por uno o más metabolitos que se forman en el cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula I. Tal como se mencionó anteriormente en la presente, los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula I también pueden producirse por el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
A los efectos de evitar dudas debe entenderse que donde un grupo se califique en esta especificación como "se definió anteriormente en la presente" o "definido anteriormente" tal grupo comprende la definición mencionada primero y la más amplia, así como todas y cada una de las definiciones particulares para tal grupo.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de cromenona de Fórmula I, o sales aceptables farmacéuticamente de estos, en donde, al menos que se indique lo contrario, cada R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en los párrafos (a) a (ii) que figuran a continuación: (a) R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (b) R es H; (c) R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (d) R1 es metilo o etilo; (e) R es H, metilo o etilo; (f) R1 es metilo; (g) R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbonojamino; (h) R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o d i - [a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbonojamino; (i) R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, metoxi o /V,/V-dimetilam¡no; (j) R2 es metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclopropilmetilo o " -{N,N-dimetilamino)etilo; (k) R2 es metilo; (I) R1 y R2 son ambos metilo; (m) R y R2 forman juntos un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre en el anillo está opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; (n) R1 y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de azepanilo, oxazepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos da carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; (o) R y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de azepan-1 -ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidina-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidina-1 -ilo y piperazina-1 -ilo, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; (p) R3 es H o metilo; (q) R3 es H; (r) R3 es metilo; (s) R4 y R5 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; (t) R4 y R5 se seleccionan independiente de H, fluoro, cloro, metilo, etinilo, metoxi y ciano; (u) R4 y R5 se seleccionan independiente de H o halógeno; (v) R4 y R5 se seleccionan independiente de H, fluoro o cloro; (w) R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H, fluoro, cloro, metilo, etinilo, metoxi y ciano; (x) R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H o halógeno; (y) R6 es H y R7 y R8 se seleccionan independiente de H, fluoro o cloro; (z) R6 y R8 son H y R4, R5 y R7 son halógeno; (aa) R6 y R8 son H y R4, R5 y R7 son fluoro; (bb) R4, R6 y R8 son H y R5 y R7 son halógeno; (ce) R4, R6 y R8 son H y R5 y R7 son fluoro; (dd) n es 0; (ee) n es 0 ó 1 ; (ff) n es 1 ; (gg) R9 es metilo o etilo; (hh) R9 es metilo; o (ii) n es 1 y R9 es un grupo metilo ubicado en la posición 2 del anillo de morfolina.
Un grupo particular de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di- [alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R y R2 forman juntos un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre en el anillo está opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es 0; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Un grupo en particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R es H, metilo o etilo; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o d¡-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R1 y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de azepanilo, oxazepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H o halógeno; n es 0; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R y R2 se definen de manera adecuada en cualquiera de los párrafos (a) a (g) y (m) a (o) que figuran anteriormente; R3 es adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (p) a (q) que figuran anteriormente; R4 y R5 son adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (s), (u) a (v) anteriores y particularmente es como se define en cualquiera de los párrafos (u) a (v) que figuran anteriormente; R6, R7 y R8 son adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (x) a (y) que figuran anteriormente; y n es adecuadamente como se define en el párrafo (dd) anterior.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R y R2 se definen de manera adecuada en cualquiera de los párrafos (a) a (o) anteriores, particularmente como se define en el párrafo (I) anterior; R3 es adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (p) a (r) que figuran anteriormente; R4 y R5 son adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (s) a (v) anteriores y particularmente es como se define en el párrafo (v) que figura anteriormente; R6, R7 y R8 son adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (w) a (ce) anteriores y particularmente es como se define en cualquiera de los párrafos (z) a (ce) que figuran anteriormente; y n y R9 son adecuadamente como se define en cualquiera de los párrafos (dd) a (ii) anteriores.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R es H, metilo o etilo; R2 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropil o 2-(dimetilamino)etilo; O R1 y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente, que se selecciona de azepan-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-metoxipiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -il ó 4-metilpiperazin-1 -ilo; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; n es 0; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo. Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R1 es metilo; R2 es metilo; o R1 y R2 forman juntos un anillo pirrolidin-1 -ilo; R3 es H; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H o fluoro; R6 es H ; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; n es 0; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo Un grupo particular de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R1 y R2 forman juntos un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre en el anillo está opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es O ó 1 ; cada grupo R9 es metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Un grupo particular de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R es metilo; R2 es metilo o (2-hidroxi)etilo; o R1 y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene un nitrógeno de 6 miembros, estando tal sistema de anillo sustituido opcionalmente por hidroxi; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independiente de H o halógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H o halógeno; n es 1 ; R9 es un grupo metilo ubicado en la posición 2 del anillo de morfolina; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R1 es H, metilo o etilo; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbonojamino; o R1 y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de azepanilo, oxazepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, estando tal anillo sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independiente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es 0 ó 1 ; cada grupo R9 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R es H, metilo o etilo; R2 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropil o 2-(dimetilamino)etilo; o R y R2 forman juntos un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente, que se selecciona de azepan-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azet¡din-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, (2R)-2-(hidrox¡metil)pirrol¡din-1-ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-metoxipiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -il o 4-metilpiperazin-1 -¡lo; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro, cloro, metilo, etinilo, metoxi y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, fluoro, cloro, metilo, etinilo, metoxi y ciano; n es 0 ó 1 ; R9 es metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de estos.
Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son derivados de cromenona de Fórmula I anterior, en donde: R1 es metilo; R2 es metilo; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H o fluoro; R6 es H; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H o fluoro; n es 0; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo. Compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, los derivados de la cromenona de Fórmula I que se describen con los ejemplos más adelante.
Por ejemplo, un compuesto particular de la invención es un derivado de cromenona de Fórmula I que se selecciona de cualquiera de los siguientes: /V-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(3-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida; /V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(fenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-(d i metí lamí no)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxa mida; 8-(1 - (4-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; /V-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-A/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona ; 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-/V-(2- idroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(morfolina-4-carbonil)-2- morfolino- H-cromeno-4-ona; A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -(3,4-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4 H-cromeno-6-carboxa mida; 8-(1 - (3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-m o rfo li n 0-4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxa mida; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/\/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - ((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - (3-clorofenilamino)etil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4 H -crome ??-6-carboxa mida; 8-(1 - (2,3-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/,A/-dimetM-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(3,4,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - (3-fluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dietil-2-morfolino-4-oxo-4 H-cromeno-6-carbo xa mida; 8-(1-(3,5-difluorofen¡lamino)etil)-2-morfolino-6-(p¡rrol¡dina-1 carbón i l)-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofen¡lam¡no)etil)-6-(4-met¡lp¡peraz¡na-1 -carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 -(3,5-d¡fluorofenilamino)etil)-2-morfol¡no-6-(p¡perazina-1-carbonil)-4H-cromeno-4-ona; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)et¡l)-2-morfol¡no-6-(tiomorfolina 4-carbonil)-4H-cromeno-4-ona; 6-(azepano-1-carbonil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)et¡l)-/\/-(2-hidrox¡etil)-/\/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 6-(azetidina-1 -carbón i l)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfol¡no-4H-cromeno-4-ona; 8-(1-(3,5-difluorofen¡lamino)etil)-6-(4-hidroxip¡per¡d¡na-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)et¡l)-2-morfol¡no-6-(piper¡dina-1 carbonil)-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)6til)-/\/-etil-/V-metil-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3,5-difluorofen¡lamino)etil)-6-(3-hidroxiazet¡dina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofenilam¡no)etil)-6-(3-fluoroazetidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 -(3,5-d¡fluorofenilam¡no)etil)-/V-(2-hidroxietil)-2-m o rfo li no-4-oxo-4H -crome ??-6-car oxa mida; 8-(1 - (3,5-difluorofen¡lamino)etil)-A/-(2-metoxietil)-2-m o rfo l¡ n o-4-oxo-4H -crome ??-6-carboxa mida; 8-( 1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-/V-propil-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-A/-etil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V-(2-fluoroetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V-(3-metoxipropil)-2-mo rfo lino-4-oxo-4H -cromen ?-6-carboxa mida ; 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carbox amida; A/-(ciclopropilmetil)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V-(2-metoxietil)-A/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(1 ,4-oxazepano-4-carbonil)-4H-cromeno-4-ona; y 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(4-metoxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es un derivado de cromenona de Fórmula I que se selecciona de cualquiera de los siguientes: 8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-A/,A/-d¡met¡l-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1 -(4-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1 -(4-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, 8-(1 - (3,4-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/\/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4 H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1 R)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1 S)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morf o lino -4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/\-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,/N/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/,A/-dimetil-2 morfolino-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/,A/-dimetil-2 morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiper¡dina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 - carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidrox¡piperidina-1 - carbo ni l)-2-morfolino-4H -crome ??-4-ona; 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/\/-metil-2-morf o lino -4-OXO-4 H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/-(2-h¡droxietil)-/\-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 - carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona ¡ 8-(1-(3l5-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-d¡met¡l-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/\/-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/\/,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/,A-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,/S/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-A/-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/\/-(2-hidroxietil)-/\/-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/-(2-hidroxietil)-A/-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 - carbonil)-2-((R)-2-met¡lmorfol¡no)-4H -cromen o 4-ona; 8-((1 R)-1-((3>5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromeno 4-ona; 8-((1 S)-1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-h idroxipiperid i na-1 -carbon¡l)-2-(( R)-2-metilmo rfolino)-4H -cromen o-4-ona; 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; y 8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es un derivado de cromenona de Fórmula I que se selecciona de cualquiera de los siguientes: 8-((1 R)-1 - (4-fluorofenilam¡no)etil)-/N/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,4-d¡fluorofen¡lam¡no)etil)-/V,A/-d¡met¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida ; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morf o lino -4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxamida; N,/v-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1 R)-1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1 - (3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/\/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/v-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromeno-4-ona; y 8-((1 R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de estos.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es un derivado de cromenona de Fórmula I que se selecciona de cualquiera de los siguientes: 8-((1 S)-1 -(4-fluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida¡ 8-((1 S)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-ca rboxamida ; 8-((1 S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolin 0-4-OXO-4 H-cromeno-6-ca rboxamida; N,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1 S)-1 -(2,3,5-trifluorofenilamino)etil) -4 H-cromeno-6-ca rboxamida; 8-((1 S)-1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H -cromen ?-6-ca rboxamida; 8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil) amino)etil)-A/,A/-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 - carbón i l)-2-morfolino-4H -cromen ?-4-?? a ; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-V-(2-h id roxietil)-A/-metil-2-morfol i no-4-oxo-4H-cromeno-6-ca rboxamida; 8-((1 S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 - carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; 8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-((R)-2-metilmorf o lino) -4 -o xo-4H-cromeno-6-ca rboxamida; 8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((S)-2-metilmo rf o lino) -4 -o xo-4H-cromeno-6-ca rboxamida; 8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/\/,/\/-dimetil-2- ((R)-2-met¡lmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/-(2-hidroxietil)-A/-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; 8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromeno-4-ona; y 8-((1 S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es el compuesto del ejemplo 3.06b; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es (-)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolina-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en donde el (-)- en el nombre químico significa la rotación óptica medida utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3.06b.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-((1 R)-1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/N/-dimetil-2-morfolina-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-((1 S)-1 -(3,5-difluorofen¡lamino)etU)-/V1/V-dimet¡l-2-morfolina-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es el compuesto del ejemplo 3.13b; ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es (-)-/V,A/-dimetil-2-morfolina-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en donde el (-)- en el nombre químico significa la rotación óptica medida utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3.13b.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es /V,/\/-dimetil-2-morfolina-4-oxo-8-((1R)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
De conformidad con otro aspecto de la invención, un compuesto particular de la invención es A/,/V-dimetil-2-morfolina-4-oxo-8-((1S)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo. Las variantes del proceso representativo siguientes ilustran un proceso apropiado, en el cual, a menos que se establezca lo contario, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente. Los materiales de inicio necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de inicio se describe junto con las siguientes variantes representativas del proceso y en los ejemplos que las acompañan. En forma alternativa, los materiales de inicio necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales se encuentran dentro de las habilidades comunes de un químico orgánico.
Las variantes apropiadas del proceso incluyen, por ejemplo, las siguientes: (a) La reacción de un compuesto de Fórmula II, convenientemente en presencia de un reactivo activador apropiado II en donde R , R2, n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con un derivado de amina de Fórmula III: en donde R3 es H y R4, R5, R6, R7 y R8 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, en presencia de una base apropiada, para proporcionar un compuesto intermediario, de Fórmula IV: la cual se reduce entonces mediante un agente reductor apropiado, para formar un compuesto de Fórmula I, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un reactivo activador apropiado para la reacción incluye, por ejemplo, un ácido de Lewis como tetracloruro de estaño (IV), tricloruro de aluminio (III) o tetracloruro de titanio (IV). Convenientemente, el catalizador apropiado es tetracloruro de titanio (IV).
Convenientemente, la reacción se realiza en presencia de una base apropiada como una base orgánica como piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o /V-metil morfolina. Convenientemente, la base apropiada es trietilamina.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, A/,A/-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Un agente reductor apropiado es un borohidruro de metal como por ejemplo cianotrihidroborato de sodio. La reacción de reducción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado, por ejemplo un alcohol como metanol o etanol o una mezcla de solventes que contienen alcoholes, generalmente en presencia de un ácido débil como ácido acético. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula II, se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de Fórmula V: V en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con un compuesto amina de Fórmula VI: en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base apropiada. Una base apropiada es, por ejemplo, una base amina orgánica como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, /V-metilmorfolina, d¡azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, diisopropiletil amina o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de calcio.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula III se pueden obtener mediante procedimientos convencionales o están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula V se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1.00 de la presente, donde se da el método para preparar el material de inicio 8-acetil-A/-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolina-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida. En particular, los compuestos de Fórmula V se pueden obtener mediante procedimientos de conformidad con el siguiente Esquema de Reacción: Por ejemplo, los compuestos de Fórmula V se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VII: VII en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con un estannano apropiado tal como, por ejemplo, tributil(1- etoxivinil)estannano bajo condiciones tipo de Stille (para más detalles sobre tales condiciones ver por ejemplo: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", segunda edición, editado por Armin eijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volumen 1, p125), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un catalizador apropiado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como paladio (0), paladio(ll) por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(ll), bromuro de paladio(ll), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I) , tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Opcionalmente, el catalizador se puede formar in-situ mediante la reacción de uno o más de los catalizadores mencionados anteriormente con una trialquilfosfina, como, por ejemplo, tri-A/-butilfosfina o triciclohexilfosfina.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20°C a 150°C, preferentemente en el intervalo de 60°C a 120°C.
Los compuestos de Fórmula VII se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VIII: VIII en donde R 0 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo, con un compuesto de Fórmula IX: en donde n y R tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, en presencia de un agente activador apropiado tal como, por ejemplo, un ácido de Lewis, como por ejemplo trifluoruro-dietil eterato de boro, para proporcionar un compuesto de Fórmula Villa: Vlüa después de lo cual se puede utilizar una reacción de saponificación para formar el compuesto de Fórmula VII.
La reacción de los compuestos de Fórmula VIII con los de Fórmula IX se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20°C a 150°C, preferentemente en el intervalo de 60°C a 120°C.
La reacción de saponificación se puede realizar por ejemplo mediante el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino o alcalino terreo como hidróxido de litio, potasio o sodio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, metanol o una mezcla de etanol y agua o un solvente miscible con agua, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 0°C a -100°C, preferentemente en el intervalo de 20-40°C.
Los compuestos de formula VIII se han descrito en la bibliografía (Ger. Offen, DE 4318756, 1994 y Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099) o se pueden preparar mediante procesos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de formula Villa se pueden obtener alternativamente mediante procedimientos de conformidad con el siguiente Esquema de Reacción, el cual fue descrito con mayor detalle en el ejemplo 1.00 de la presente, en donde se proporciona el método para preparar metil-8-bromo-2-morfolina-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxilato utilizando tal método: en donde DCM es diclorometano, LiHMDS es bis(trimetil s¡lil)amida de litio, EtOH es etanol, Dppf es 1 , 1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno, TEA es trietilamina, THF es tetrahidrofurano y Tf20 es anhídrido trifluorometanosulfónico.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula Villa se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VIII: en donde R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo, con un compuesto de Fórmula IXa: en donde n y R tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, en presencia de un agente activador apropiado tal como, por ejemplo, una base fuerte, tal como por ejemplo bis(trimetil silil)amida de litio, para proporcionar un compuesto de Fórmula Vlllb: Vlllb después de lo cual se puede realizar una reacción de cierre de anillo para formar el compuesto de Fórmula Villa.
La reacción de los compuestos de Fórmula VIII con los de Fórmula IXa se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno, y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -100°C a temperatura ambiente, preferentemente en el intervalo de -80°C a 20°C.
La reacción de cierre de anillo para convertir un compuesto de Fórmula Vlllb en un compuesto de Fórmula Villa se puede realizar por ejemplo mediante el tratamiento con un agente deshidratante, tal como por ejemplo anhídrido trifluorometanosulfónico, en un solvente apropiado tal como por ejemplo dicloroetano a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0°C a -100°C, convenientemente en el intervalo de 20-60°C.
En forma alternativa, el compuesto de Fórmula Villa se puede preparar de conformidad con el siguiente Esquema de Reacción, el cual fue descrito con mayor detalle en el ejemplo 9.0 del presente documento, el cual describe la preparación de metil-á-bromo-2-((R)-2-metilmorfolina)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato: forma alternativa, los compuestos de Fórmula pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción compuesto de Fórmula XVI: XVI en donde R , R2, n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con un estannano apropiado tal como, por ejemplo, tributil(1-etoxivinil)estannano bajo condiciones tipo Stille (para más detalles sobre tales condiciones ver por ejemplo: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", segunda edición, editado por Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volumen 1, p125), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un catalizador apropiado para la reacción de Stille incluye, por ejemplo, un catalizador metálico como paladio (0), paladio (II), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Opcionalmente, el catalizador se puede formar in-situ mediante la reacción de uno o más de los catalizadores mencionados anteriormente con una trialquilfosfina, tal como, por ejemplo, tri-/V-butilfosfina o triciclohexilfosfina.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20°C a 150°C, convenientemente en el intervalo de 60°C a 120°C.
En forma alternativa, los compuestos de Fórmula II se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XVI: XVI en donde R1, R2, n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con un alqueno apropiado tal como, por ejemplo, (1 -viniloxi)butano bajo condiciones tipo Heck, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un catalizador apropiado para la reacción Heck incluye, por ejemplo, un catalizador metálico como paladio (0), paladio (II), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Opcionalmente, el catalizador se puede formar in-situ mediante la reacción de uno o más de los catalizadores mencionados anteriormente con una trialquilfosfina tal como, por ejemplo, tri-W-butilfosfina o triciclohexilfosfina. Convenientemente, el catalizador es acetato de paladio (II) en presencia de bis(1,3-difenilfosfino)propano.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno o alcoholes, y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20°C a 150°C. Convenientemente el etilenglicol se utiliza y la reacción se realiza a una temperatura entre 90-130°C.
El siguiente es un ejemplo de un Esquema de Reacción de proceso que se puede utilizar para la síntesis de un compuesto de la Fórmula XVI, tal como por ejemplo 8-bromo-A/,/V-dimetil-2-(morfolin-4-il)-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida: en donde DCM es diclorometano, LiHMDS es b¡s(tr¡metil silil)am¡da de litio, EtOH es etanol, DIPEA es diisopropiletilamina, THF es tetrahidrofurano, Tf20 es anhídrido trifluorometanosulfónico y TBTU es tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1 ,3,3-tetrametilisouronio. (b) La reacción de acoplamiento cruzado, convenientemente en presencia de un catalizador apropiado tal como se definió anteriormente en el presente documento, de un compuesto de Fórmula X: en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8, n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, convenientemente en presencia de una base apropiada, con una amina de Fórmula VI: VI en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolid¡n-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio), o TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1 ,3,3-tetrametilisouronio), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base apropiada. Una base apropiada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 ,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, /V-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, diisopropiletil amina o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula X se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de saponificación, de un compuesto de Fórmula Xa: en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8 n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo.
La reacción de saponificación se puede realizar por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula Xa con un hidróxido de metal alcalino o alcalino terreo como hidróxido de litio, potasio o sodio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, una mezcla de etanol y agua o un solvente miscible con agua, como tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 0°C a -100°C, preferentemente en el intervalo de 20-40°C.
Los compuestos de Fórmula Xa se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XI, convenientemente en presencia de un catalizador apropiado tal como se definió anteriormente: XI en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo, y L es un grupo desplazable, con un derivado de amina de Fórmula III . en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un grupo desplazable L apropiado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como cloro, bromo, grupo yodo, trifluorometanosulfonilo o metanosulfonilo. Convenientemente, el grupo desplazable L es bromo.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula XI se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 2.00 del presente documento, en donde se presenta el método para preparar el material de inicio ácido carboxílico de 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolin-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida. En particular, los compuestos de Fórmula XI se pueden obtener mediante procedimientos de conformidad con el siguiente Esquema de Reacción: Por ejemplo, los compuestos de Fórmula XI, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XII: XII en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y R 0 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo, con un agente tal como un agente halogenante, por ejemplo un agente de bromación, tal como por ejemplo tribromuro de fósforo.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados tal como DCM, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula XII se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XIII: XIII en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo, con un agente reductor tal como un hidruro, por ejemplo reactivo derivado de borohidruro, como borohidruro de sodio.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado tal como por ejemplo alcoholes (metano, etanol) o una mezcla de solventes que contienen alcoholes y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 50°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 20°C.
Los compuestos de Fórmula XIII se pueden obtener acoplando compuestos de Fórmula Villa con un estannano apropiado tal como, por ejemplo, tributil(1 -etoxivinil)estannano bajo condiciones tipo Stille utilizando condiciones que se informan en la variante del proceso (a). En forma alternativa, los compuestos de Fórmula XIII se pueden obtener acoplando compuestos de Fórmula Villa con un alqueno apropiado tal como, por ejemplo, (1 -viniloxi)butano bajo condiciones tipo Heck (ver las condiciones que se informan en la variante del proceso (a)). (c) La reacción de acoplamiento cruzado, convenientemente en presencia de un catalizador apropiado tal como se definió anteriormente en la variante de proceso (b), de un compuesto de Fórmula XIV: xiv en donde R1, R2, n R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, y L es un grupo desplazable, con un derivado de amina de Fórmula en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Un grupo desplazable L apropiado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como cloro, bromo, grupo yodo, un grupo metanosulfonilo o un grupo trifluorometanosulfonilo. Convenientemente, el grupo desplazable L es bromo.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 50°C. Convenientemente, el solvente inerte apropiado es A/,A/-dimetilformamida.
Los compuestos de Fórmula XIV se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador apropiado como se definió anteriormente, de un compuesto de Fórmula XV: XV en donde R1, R2, n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, con un agente tal como un agente halogenante, por ejemplo un agente de bromacion, tal como por ejemplo tribromuro de fósforo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, /V,/V-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula XV se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento cruzado, convenientemente en presencia de un catalizador apropiado como se definió anteriormente en la variante de proceso (b), de un compuesto de Fórmula XVa: XVa en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, convenientemente en presencia de una base apropiada, con una amina de Fórmula VI: VI en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio), o TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente- La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base apropiada. Una base apropiada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidína, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, /V-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, diisopropiletil amina o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, A/-metilpirrolidona , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Los compuestos de Fórmula XVa se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de saponificación de un compuesto de Fórmula XII: XII en donde n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, convenientemente metilo o etilo.
La reacción de saponificación se puede realizar por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula XII con un hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo tal como hidróxido de litio, potasio o sodio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, metanol !o una mezcla de etanol y agua o un solvente miscible con agua, tal como tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 0°C a -100°C, preferentemente en el intervalo de 20-40°C.
En forma alternativa, los compuestos de Fórmula XV se pueden preparar, por ejemplo mediante una reacción de reducción de un compuesto de Fórmula II, en donde se utiliza un agente reductor apropiado, por ejemplo un borohidruro de metal tal como por ejemplo borohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente apropiado, por ejemplo un alcohol como metanol o etanol o una mezcla de solventes que contienen alcoholes, generalmente en presencia de un ácido débil tal como ácido acético. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 0°C a 30°C. (d) La reacción de un compuesto de Fórmula XVII: en donde R , R2, R3, n y R9 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege, con un compuesto de Fórmula Illa en donde R4, R5, R6, R7 y R8 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, y LG es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, un grupo halógeno tal como cloro, bromo, un grupo yodo (convenientemente bromo o yodo), después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Las reacciones apropiadas de lo mismo tipo se describen como reacciones de acoplamiento Buchwald tipo paladio en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', Segunda edición, publicado por Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volumen 1, p699).
En forma alternativa, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento tipo Chan-Lam, en las cuales se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula lllb: en donde, R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o H. Tal reacción se cataliza convenientemente mediante una fuente de cobre, tal como por ejemplo acetato de cobre (II) en DCM. y se realiza mediante la exposición a oxígeno atmosférico a temperatura ambiente (Tetrahedron Letters, 1998, 2933).
Los compuestos de Fórmula XVII, se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de aminación reductiva de un compuesto de Fórmula II: II en donde R1, R2, n y R9 tienen cualquiera de los significados que se definieron anteriormente excepto que cualquier grupo funcional que esté presente se protege si es necesario, con una amina de Fórmula R3NH2 o un equivalente, en donde R3 tiene cualquiera de los significados mencionados anteriormente, en presencia de un agente reductor, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente.
Cuando el compuesto de Fórmula I es un enantiomero único ópticamente activo (cuyo centro quiral es el átomo de carbono al cual los grupos metilo y -/V-fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) están unidos), se podrían utilizar procedimientos análogos a los delineados en el siguiente Esquema de Reacción, para preparar compuestos de Fórmula XVII (para más detalles de un ejemplo particular de esto, ver ejemplo 8.00 del presente documento): donde, Ti(OEt)4 es titanio (IV) tetraetóxido, (R)-H2NSOtBu es (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, DCM es diclorometano, MeOH es metanol y THF es tetrahidrofurano.
Por ejemplo, un enantiómero único, ópticamente activo de Fórmula XVII, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula II con un equivalente quiral de R3NH2 como una sulfinamida quiral por ejemplo, (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, para producir una ¡mina correspondiente. Esta reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido de Lewis como tetraetóxido de titanio (IV). La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, /V,/V-d¡met¡lformam¡da, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 100°C, preferentemente en el intervalo de 0°C a 30°C.
Después se realiza la reducción de la imina correspondiente utilizando un agente reductor tal como un borohidruro, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido débil. Un ácido débil es, por ejemplo, ácido acético. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un alcohol tal como metanol o etanol, o una mezcla de un alcohol y un solvente o diluyente inerte apropiado tal como, por ejemplo, ?/,/V-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, solventes halogenados tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -50°C a 20°C, preferentemente alrededor de -15°C.
Se debe entender que son posibles otras permutaciones de las etapas del proceso en las variantes del proceso descritas anteriormente. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula I utilizando procedimientos análogos a los descritos en las variantes de proceso (a) a (d), pero en los cuales la etapa final del procedimiento es la introducción del grupo morfolina- (R9)n- Se debe entender que cualquier compuesto de Fórmula I obtenido mediante cualquiera de los procesos descritos anteriormente en la presente se puede convertir en otro compuesto de Fórmula I si fuera necesario. Por ejemplo, un compuesto de formula I en donde R3 es H se puede convertir en un compuesto de Fórmula I en el cual R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono mediante alquilación con un agente alquilante. Por ejemplo, cuando R3 es metilo, se podría utilizar un agente alquilante apropiado tal como sulfato de dimetilo o yoduro de metilo. La reacción se puede realizar en presencia de una base fuerte, tal como por ejemplo bis(trimetilsiquil)amida de sodio opcionalmente en presencia de un éter-corona apropiado (por ejemplo 1 ,4,7, 10, 13-pentaoxaciclopentadecano, también conocido como 15-corona-5 para sodio) a baja temperatura (-78°C a 0°C) en un solvente inerte tal como por ejemplo THF.
Cuando se requiere una sal aceptable farmacéuticamente de un derivado de cromenona de Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, ésta se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar tal derivado de cromenona con un ácido apropiado.
Cuando se requiere un profármaco aceptable farmacéuticamente de un derivado de cromenona de Fórmula I, se puede obtener utilizando un procedimiento convencional. Por ejemplo, se puede obtener un éster escindible in vivo de un derivado de cromenona de Fórmula I mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi con un alcohol aceptable farmacéuticamente o mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, se puede obtener una amida escindible in vivo de un derivado de cromenona de Fórmula I, mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi con una amina aceptable farmacéuticamente o mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico aceptable farmacéuticamente.
Los expertos en la técnica sintética orgánica también podrán apreciar que algunos de los sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándar o se los puede generar mediante modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes o inmediatamente luego de los procedimientos mencionados anteriormente y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes, acilación de sustituyentes, amidación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son muy conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en las condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con calor de hierro en presencia de un ácido clorhídrico; la oxidación de alquiltio en un alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas anteriormente en el presente documento, puede ser necesario o deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los expertos en la técnica conocen los casos en los que la protección es necesaria o deseable y métodos apropiados para la protección. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (por ejemplo, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas.
Un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede ser retirado, por ejemplo, por medio de hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Alternativamente, se puede retirar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por medio del tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o trifluoroacético y se puede retirar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por medio de la hidrogenación sobre un catalizador tal como el paladio sobre carbono, o por medio de un tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector apropiado alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, el cual se le puede retirar por medio del tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector apropiado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede ser retirado, por ejemplo, por medio de hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. En forma alternativa, se puede retirar un grupo arilmetilo tal como ser un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenacion sobre un catalizador como paladio sobre carbono. .
Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ser un ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede retirar por ejemplo, por hidrogenacion sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Algunos de los intermediarios (por ejemplo, los compuestos de Fórmula II, IV, V, VII, Villa, Vlllb, X, Xa, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVa, XVI, XVII) definidos en el presente documento son nuevos y se proporciona como otra característica de la invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula Villa (en donde n, R9 y R10 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente) pueden ser útiles como intermedios en la preparación de compuestos particulares de la invención: Villa Además, el siguiente compuesto puede ser útil como intermedio en la preparación de compuestos particulares de la invención: 8-bromo-2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo Ensayos Biológicos Se pueden utilizar los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de las enzimas Pl 3-quinasa, como inhibidores in vitro de fosfo AKT (ser473) en las células MAD-MB-468, como inhibidores in vivo de fosfo AKT (ser473) en ratones atímicos nu/nu Suizos y como inhibidores in vivo del crecimiento celular en ratones atímicos nu/nu Suizos trasplantados con la línea celular del adenocarcinoma prostético humano, PC3. (a) Ensayo de inhibición enzimática in vitro Se evaluó la inhibición de ??3?ß, ??3?a, ??3?? y PI3K5 en un ensayo de actividad enzimática basado en la quinasa Glo con el uso de enzimas recombinantes humanas. El ensayo mide el agotamiento de ATP después de la incubación con enzima, PIP2 y ATP más compuesto. Se detectó ATP al final de la reacción mediante la adición de reactivo de Quinasa Glo; en esta, la Ultra Glo™ luciferasa (Promega) utiliza el ATP como un sustrato para catalizar la mono-oxigenación de luciferina y la generación de luz. Existe una relación directa entre la luminiscencia medida con la reacción de la Quinasa-Glo Plus y la cantidad de ATP restante en una reacción de quinasa completa y la luminiscencia guarda una relación inversa con la actividad de la quinasa. Se sometieron a prueba doce concentraciones diferentes y se graficaron los datos sin procesar de la inhibición de PI3Kb, ??3?a, ??3?? y PI3K6 frente a la concentración de inhibidor.
Detalles del método: Se añadieron compuestos en DMSO al 100% a las placas de ensayo mediante suministro acústico.
Se añadió ??3?ß en un amortiguador Tris (Tris 50 mM pH 7.4, CHAPS al 0.05%, MDTT 2.1 mM y MgCI2 10 mM) y se dejó preincubar con compuesto durante 20 minutos antes de la adición de la solución de sustrato que contenía PIP2 y ATP. Se detuvo la reacción enzimática después de 80 minutos mediante la adición de una solución de detección de Quinasa Glo. Se dejaron reposar las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se leyeron en un instrumento Pherastar (programa Luminescence ATP 384) configurando la ganancia en el pocilio máx. La concentración final de DMSO, ATP y PIP2 en el ensayo fue del 1%, 8 µ y 80 µ?, respectivamente.
Análisis de datos Se calcularon los valores de Cl50 utilizando un ajuste de la curva logaritmo a un paquete de regresión no lineal, ajustando los datos no procesados a la concentración del inhibidor. El valor de Cl50 es la concentración de compuesto de prueba que inhibe el 50% de la actividad enzimática. (b) Protocolo para la detección de fosfo AKT (ser473) en células MAD-MB-468 Se sembraron células M DA-M B-468 (adenocarcinoma mamario humano ATCC HTB 132) en placas de fondo plano negro de 384 pocilios Greiner 384 con un robot para cultivo celular automático (Selec T). También, es posible mantener las células manualmente y sembrarlas en placas que utilizan multiderivación o Wellmate. Se sembraron las células a razón de 1500 células/pocilio en 40 µ? de DMEN que contenía FCS al 10% y glutamina al 1%. Se incubaron las placas celulares durante 18 horas en una incubadora a 37°C.
Se dosificaron los compuestos en las células utilizando un dispensador acústico Echo, que dispensa cantidades ni de compuesto o DMSO. Se dosificaron los compuestos en un intervalo de concentración de 12 puntos a partir de una dosis máxima de 30 µ?; se dosificaron 28 compuestos en una placa. Había 17 pocilios de control positivo sólo con DMSO por placa y 16 pocilios de control negativo dosificados con una concentración de compuesto de referencia que no expresaba la señal pAKT.
Se incubaron las placas a 37°C durante 2 horas, se fijaron entonces las células mediante la adición de 10 pl.de una solución de formaldehido al 3.7% en una campana de gases utilizando un Wellmate.
Después de 30 minutos para permitir la fijación, se eliminaron el fijador y el medio y se lavaron las placas con Proclin PBS/A utilizando una lavadora de placas Tecan PW384 en una campana de gases.
Se bloquearon los pocilios y se permeabilizaron con la adición de 40 µ? de PBS que contenía Tween20 al 0.5% y marvel al 1% utilizando un Wellmate y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Se eliminó la permeabilización y el amortiguador de bloqueo con el uso de una lavadora de placas Tecan PW384, después se añadió una solución de anticuerpo primario 20 µ? con el uso de un Wellmate. La solución de anticuerpo primario es una dilución de anti-fosfo AKT Ser 473 de conejo 1:500 (tecnologías de señalización celular, catálogo número #3787) en PBS/T que contenía marvel al 1% (leche en polvo) y se incubó durante la noche a 4°C.
Se lavaron las placas con una lavadora de placas Tecan PW384 tres veces con una solución salina amortiguada con fosfato + Polisorbato 20 al 0.05% (v/v) y Proclin300 (Supelco). Se añadieron entonces 20 µ? de una solución de anticuerpos secundarios a cada pocilio utilizando un Wellmate y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de anticuerpos secundarios es una solución 1:1000 de Alexa Fluor 488 anti-conejo (Molecular Probes cat. No. A11008) diluida en una solución salina amortiguada con fosfato + Polisorbate20 al 0.05% (v/v) que contenía marvel al 1%. Se lavaron las placas tres veces como antes, después se añadió 20 µ? de PBS a cada pocilio y las placas se sellaron con un sellador de placas negro.
Se leyeron las placas en un lector Acumen tan pronto como fue posible. Con este sistema es posible generar valores de Cl50 y determinar la calidad de las placas a través de los pocilios de control. Se ejecutan los compuestos de referencia cada vez para evaluar el rendimiento del ensayo. (c) Protocolo para la detección de fosfo AKT (ser473) en ratones atímicos nu/nu suizos Se puede trasplantar s.c. a los ratones atímicos nu/nu suizos la línea celular del adenocarcinoma prostético humano PC3 (ATCC CRL1435) para determinar la actividad antitumoral de los inhibidores de Pl 3-quinasa. El día 0, se inyectaron s.c. 1X 106 células en Matrigel™ al 50% (BD Biosciences #354234) en el muslo izquierdo de los animales. Se dividieron los animales aleatoriamente en los tamaños de grupo necesarios (típicamente 5 por grupo de tratamiento) cuando los tumores alcanzaron un volumen de -400-600 mm3 y se inició el tratamiento. Al finalizar, se extrajeron los tumores y se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C hasta su análisis.
Se añadió 1 mi de amortiguador de lisis más inhibidores de fosfatasa Sigma #P2850, Sigma #P5726 (diluidos 1:100) e inhibidores de proteasa Sigma #P8340 (diluidos 1:200) a cada tumor en un tubo Fastprep. Los tumores se homogenizaron durante 1 minuto en la máquina Fastprep y después se dejaron en hielo durante 10 minutos. Se centrifugaron las muestras durante 10 minutos a 13,000 rpm en una centrifugadora refrigerada. Se colocaron entonces los lisados limpios en tubos nuevos y se utilizaron 5 µ? para un ensayo de determinación de proteínas. Se diluyeron todas las muestras tumorales a la misma concentración de modo de ejecutar 15 \jg por pista en geles Bis-Tris NuPAGE al 4-15% (Invitrogen) durante 90 minutos a 140 voltios. Se aleatorizaron las muestras de modo de minimizar los efectos del gel. Después de la transferencia a las membranas de nitrocelulosa, se bloquearon durante una hora y después se incubaron durante la noche con una dilución 1:500 de anticuerpo a AKT total (CST # 9272) o fosfo AKT-ser 473 (CST # 9271). Se lavaron las membranas de transferencia tres veces en PBST antes de la incubación durante una hora a temperatura ambiente con una dilución 1:2,000 de anticuerpo de HRP secundario antiratón (CST # 7074). El bloqueo y el amortiguador de incubación de anticuerpo fue leche en polvo al 5% en PBS con polisorbato al 0.05%. Se lavaron tres veces las membranas de transferencia en PBS/T, después se visualizaron con ayuda de un kit Pierce West Dura ECL y el ChemiGenius. Se cuantificaron las bandas y se obtuvo una relación de fosfo a señal total para cada muestra. Se promediaron los controles y se normalizó la muestra de tratamiento al valor de control medio. (d) Protocolo para la detección de la inhibición del crecimiento tumoral en ratones atímicos nu/nu suizos trasplantados con la línea celular del adenocarcinoma prostatico humano PC3 Es posible trasplantar s.c. a los ratones atímicos nu/nu suizos la línea celular del adenocarcinoma prostético PC3 (ATCC CRL1435) para determinar la actividad antitumoral de los inhibidores de Pl 3-quinasa. El día 0, se inyectaron s.c. 1X 106 células en Matrigel (BDM) al 50% en el muslo izquierdo de los animales. Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos de 10 a 15 cuando los tumores alcanzaron un volumen de -200-300 mm3 y se inició el tratamiento. Se dosificó a los animales durante 2 a 4 semanas por vía oral, intravenosa o intraperitoneal con compuesto (y opcionalmente con un inhibidor de cyp como 1-aminobenzotriazol) en un vehículo adecuado a dosis definidas.
Habitualmente, los tumores se medían dos veces por semana con un calibrador y se calculaba el volumen de los tumores con la Fórmula elíptica (pi/6 x ancho x ancho x largo).
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I pueden variar con el cambio estructural de acuerdo a lo esperado, en general, se puede demostrar la actividad de los compuestos de Fórmula I a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a) y (b): Prueba (a): Cl50 frente a ??3?ß en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 25 µ?; Prueba (b): Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468, en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 25 µ?; Convenientemente, los compuestos particulares de la invención poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a) y (b): Prueba (a): Cl50 frente a ??3?ß en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 10 µ?; Prueba (b): Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468, en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 20 µ?; Convenientemente, los compuestos particulares de la invención poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), (c) y (d): Prueba (a): Cl50 frente a ??3?ß en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 10 µ?; Prueba (b): Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468, en el intervalo, por ejemplo, de 1 nM a 20 µ?; Prueba (c): inhibición in vivo >50% de fosfo AKT (ser473) en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 200 mg/kg/día; Prueba (d): actividad del xenoinjerto en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 200 mg/kg/día.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 1.00 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 2 nM; y actividad en la Prueba (b) con una CI5o frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 9 nM.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 2.05 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 5 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468 de aproximadamente 17 nM.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.03 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 9 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 35 (37) nM. El valor proporcionado entre paréntesis es un valor medio de Cl50 calculado a partir de un número mayor de réplicas que las utilizadas para calcular el primer valor citado para el compuesto ejemplar proporcionado.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.04 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 11 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468 de aproximadamente 12 nM.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.06 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 6 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a la fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 9 nM.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.06a posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 3.7 µ?; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 13.5 µ?.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.06b posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 2 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468 de aproximadamente 5 (3) nM. El valor proporcionado entre paréntesis es un valor medio de Cl50 calculado a partir de un número mayor de réplicas de las que se utilizaron para calcular el primer valor citado para el compuesto ejemplar proporcionado.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.07 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 29 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en células MAD-MB-468 de aproximadamente 0.58 µ?.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.11 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 4 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 27 nM.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 4.02 posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 4 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 1 (2) nM. El valor proporcionado entre paréntesis es un valor medio de Cl50 calculado a partir de un número mayor de réplicas de las utilizadas para calcular el primer valor citado para el compuesto ejemplar proporcionado.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 3.13a posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 4.5 µ?; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 4.3 µ?.
Por ejemplo, el compuesto de cromenona descrito como Ejemplo 5.0a posee actividad en la Prueba (a) con una Cl50 frente a ??3?ß de aproximadamente 5 nM; y actividad en la Prueba (b) con una Cl50 frente a fosfo AKT celular (ser473) en las células MAD-MB-468 de aproximadamente 15 nM.
Por ejemplo, los compuestos de cromenona descritos en los Ejemplos poseen actividad en la Prueba (a) a los niveles ilustrados en la Tabla A.
Tabla A * Este es un valor medio de Cl50 calculado a partir de un número mayor de réplicas que las efectivamente utilizadas para calcular el primer valor citado para el compuesto ejemplar proporcionado.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones de la invención pueden presentarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular) o como un supositorio para dosificación rectal.
Es posible obtener las composiciones de la invención mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación unitaria variará necesariamente en función del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, entre 1 mg y 1 g de agente activo (más adecuadamente, entre 1 y 250 mg, por ejemplo entre 1 y 100 mg) compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que varía entre alrededor de 5 y alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y la gravedad de la patología, la edad y el sexo del animal o el paciente y la vía de administración, de conformidad con principios conocidos en el área de la medicina.
Al utilizar un compuesto de Fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma tal de que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg en peso corporal, suministrada, si es necesario, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores si se utiliza la vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg en peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg en peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimido. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 10 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Como se indica anteriormente, se conoce que las enzimas Pl 3-quinasa contribuyen con la tumorigénesis mediante uno o más de los efectos de la mediación de la proliferación de las células cancerosas y de otro tipo, la mediación de los eventos angiogénicos y la mediación de la motilidad, la migración y la invasividad de las células cancerosas. Hemos descubierto que los derivados de cromenona de la presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se cree que se obtiene a través de la inhibición de una o más de las enzimas Pl 3-quinasa de clase I (tal como las enzimas Pl 3-quinasa de clase la y/o la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib involucradas en las etapas de transducción de señales que llevan a la proliferación y la supervivencia de las células tumorales y la invasividad y la capacidad migratoria de las células tumorales metastásicas.
De conformidad, los derivados de la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en particular, como inhibidores selectivos de la proliferación, supervivencia, motilidad, diseminación e invasividad de las células cancerosas mamíferas que provocan la inhibición del crecimiento tumoral y la supervivencia y la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. En particular, los derivados de cromenona de la presente invención resultan valiosos como agentes antiproliferativos y antiinvasivos para contener y/o tratar la enfermedad de tumores sólidos. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención resulten útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples enzimas Pl 3-quinasa como las enzimas Pl 3- quinasa de clase la y las enzimas Pl 3-quinasa de clase Ib que están involucradas en las etapas de transduccion de señales que conducen a la proliferación y la supervivencia de las células tumorales y la capacidad migratoria y la invasividad de las células tumorales metastásicas. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de esos tumores mediados total o parcialmente por la inhibición de las enzimas Pl 3-quinasa de clase la y las enzimas Pl 3-quinasas de clase Ib, es decir se pueden utilizar los compuestos para producir un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa en un animal de sangre caliente que necesita tal tratamiento.
Como se indica anteriormente en el presente documento, los inhibidores de las enzimas Pl 3-quinasa deberían tener valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, el cáncer de mama, el cáncer colorectal, de pulmón (inclusive el cáncer de pulmón de célula pequeña, el cáncer de pulmón de célula no pequeña y el cáncer bronquioalveolar) y próstata, y del cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de leucemias [inclusive la leucemia linfocítica (ALL) y la leucemia mielógena crónica (C L)], el mieloma múltiple y los linfomas.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento para uso como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento para uso en un animal de sangre caliente tal como el humano, como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumores sólidos.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la intención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en un animal de sangre caliente tal como el humano, como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o el tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, un solvato o un profármaco, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para uso en la prevención o tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el humano.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas Pl 3-quinasa (tal como las enzimas de clase la y/o las enzimas Pl 3-quinasa de clase Ib) que están involucradas en las etapas de transducción de las señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas Pl 3-quinasa (tal como las enzimas de clase la y/o la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib) involucradas en las etapas de transducción de las señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas Pl 3-quinasa (tal como las enzimas de clase la y/o la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib) involucradas en las etapas de transducción de las señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y capacidad migratoria de las células tumorales que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para uso para proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa (tal como el efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa de clase la o la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib).
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa (tal como un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa de clase la o la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib).
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona también un método para producir un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa (tal como un efecto inhibitorio de una enzima Pl 3-quinasa de clase la o una enzima Pl 3-quinasa de clase Ib) que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
Como se indica anteriormente aquí, ciertos compuestos de la presente invención, poseen sustancialmente una mayor potencia frente a las enzimas Pl 3-quinasa de clase la que frente a la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib o frente a la tirosina quinasa de tipo receptor de EGF, la tirosina quinasa de tipo receptor del VEGF o las enzimas tirosina quinasa de tipo no receptor Src. Se pueden utilizar tales compuestos que poseen suficiente potencia contra las enzimas Pl 3-quinasa de clase la para inhibir las enzimas Pl 3-quinasa de clase la aunque muestran poca actividad frente a la enzima Pl 3-quinasa de clase Ib o frente a la tirosina quinasa de tipo receptor del EGF, la tirosina quinasa de tipo receptor del VEGF o las enzimas tirosina quinasa de tipo no receptor Src. Es posible que estos sean útiles para la inhibición selectiva de las enzimas Pl 3-quinasa de clase la y es probable que sean útiles para el tratamiento efectivo de, por ejemplo, los tumores impulsados por la enzima Pl 3-quinasa de clase la.
De conformidad con este aspecto de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, para uso en la producción de un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Pl 3-quinasa de clase la.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Pl 3-quinasa de clase la.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona también un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima Pl 3-quinasa de clase la que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
Por "un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Pl 3-quinasa de clase la" se entiende que los derivados de cromenona de Fórmula I son más potentes contra las enzimas Pl 3-quinasa de clase la que contra otras enzimas quinasa. En particular, algunos de los compuestos de conformidad con la invención son más potentes contra las enzimas Pl 3-quinasa de clase la que contra otras quinasas como las tirosina quinasas de tipo receptor o no receptor o las serina/treonina quinasas. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la enzima Pl 3-quinasa de clase la de conformidad con la invención es al menos 5 veces más potente, convenientemente al menos 10 veces más potente, más convenientemente al menos 100 veces más potente, frente a las enzimas Pl 3-quinasa de clase la que frente a otras quinasas.
De conformidad con una característica adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorectal, pulmón (inclusive el cáncer de pulmón de célula pequeña, el cáncer de pulmón de célula no pequeña y el cáncer bronquioalveolar) y próstata.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento para uso en el tratamiento del cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de leucemias (inclusive ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorectal, pulmón (inclusive el cáncer de pulmón de célula pequeña, el cáncer de pulmón de célula no pequeña y el cáncer bronquioalveolar) y próstata.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de leucemias (inclusive ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, cáncer colorectal, pulmón (inclusive el cáncer de pulmón de célula pequeña, el cáncer de pulmón de célula no pequeña y el cáncer bronquioalveolar) y próstata en un animal de sangre caliente tal como el humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y leucemias (inclusive ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas en un animal de sangre caliente tal como el humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
Como se indica anteriormente en el presente documento, los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula I pueden producirse parcialmente a través de uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula I.
Los compuestos particulares de la invención poseen una mayor potencia frente a la Pl 3-quinasa ß que frente a cualquier otra isoforma de Pl 3-quinasa de clase I como a, ? y d.
Por lo tanto, la presente invención también contempla un método para inhibir la fosfoinositida 3-quinasa ß en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad del compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, eficaz para inhibir la fosfoinositida 3-quinasa en el paciente.
El compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, puesto que es un inhibidor de Pl 3-quinasa, también tienen potenciales usos terapéuticos en unos diversos estados patológicos. Por ejemplo, la Pl 3-quinasa desempeña un papel importante en la promoción de la proliferación del músculo liso en el árbol vascular, es decir las células del músculo liso vascular, Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1):33-42, y en los pulmones (células del músculo liso de las vías respiratorias), Krymskaya, V.P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85-95. La proliferación excesiva de las células del músculo liso vascular desempeña un papel importante en Formación de las placas ateroscleroticas y en el desarrollo de la hiperplasia de la íntima después de procedimientos vasculares invasivos, Scwartz y colaboradores, 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372; Clowes y colaboradores, 1978, Laboratory Investigations 39:141-150. Además, la proliferación excesiva de las células del músculo liso de las vías respiratorias contribuye con el desarrollo de la COPD en la consolidación del asma y bronquitis crónica. Los inhibidores de la actividad de la Pl 3-quinasa pueden, por tanto, utilizarse para prevenir la restenosis vascular, aterosclerosis y COPD.
Las Pl 3-quinasas también desempeñan un papel importante en la regulación de las células tumorales y en la propensión de estas células para experimentar crecimiento apoptótico (Sellers y colaboradores, 1999, The Journal of Clinical Investigaron 104:1655-1661). Además, la regulación incontrolada de los productos de lípidos de Pl 3-quinasa PI(3,4,5)P3 y PI(3,4)P2 por la fosfatasa de lípidos PTEN desempeña un papel importante en el progreso de una cantidad de tumores malignos en humanos (Leevers y colaboradores, 1999, Current Opinión in Cell Biology 11:219-225). Se ha descrito un papel específico para la isoforma de la fosfoinositida 3-quinasa ß (??3?ß) en estos tipos de cánceres (Jia S y colaboradores, 2008, Nature 454(7205):776-9; Wee y colaboradores, 2008, PNAS 105(35):13057-62). Por lo tanto, puede utilizarse el compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, puesto que es un inhibidor de Pl 3-quinasa, para tratar los neoplasmas en humanos.
La Pl 3-quinasa también desempeña un papel importante en la función de los leucocitos (Fuller y colaboradores, 1999, The Journal of Immunology 162(11 ):6337-6340; Eder y colaboradores, 1998, The Journal of Biológica! Chemistry 273(43):28025-31 ) y la función de linfocitos (Vicente-Manzanares y colaboradores, 1999, The Journal of Immunology 163(7):4001 -4012). Por ejemplo, la adhesión leucocitaria al endotelio inflamado involucra la activación de las integrinas leucocitarias endógenas mediante un proceso de señalización dependiente de Pl 3-quinasas. Además, la ruptura oxidativo (Nishioka y colaboradores, 1998, FEBS Letters 441(1):63-66 y Condliffe, A.M., y colaboradores, Blood, 2005. 106(4) : 1432-40) y la reorganización citoesqueleto (Kirsch y colaboradores, 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA 96(11 ):6211-6216) en los neutrófilos parece involucrar la señalización de Pl 3-quinasa. La migración de neutrófilos y el movimiento direccional también dependen de la actividad de Pl 3-quinasa (Camps, M., y colaboradores, Nat Med, 2005. 11(9): p. 936-43 y Sadhu, C, y colaboradores, J Immunol, 2003. 170(5): 2647-54). Así, los inhibidores de Pl 3-quinasa pueden ser útiles para reducir la adhesión leucocitaria y la activación en los sitios de inflamación y, por tanto, pueden utilizarse para tratar los trastornos inflamatorios agudos y/o crónicos. La Pl 3-quinasa también desempeña un papel importante en la proliferación y la activación de linfocitos, Fruman y colaboradores, 1999, Science 283 (5400): 393-397. Debido al papel importante desempeñado por los linfocitos en las enfermedades autoinmunes, puede utilizarse un inhibidor de la actividad de Pl 3-quinasa para tratar tales trastornos.
Es posible aplicar el tratamiento oncológico definido anteriormente en la presente como terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, una cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatinos, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, melfalán, temozolamida y n itrosou reas) ; antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tal como fluorq irimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (i¡) los agentes citostáticos tal como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) los agentes antiinvasivos [por ejemplo, inhibidores de la familia de c-Src quinasa como 4-(6-cloro-2 ,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341), A/-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxiet¡l)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, inhibidores de la función receptora del activador uroquinasa plasminógeno o anticuerpos de Heparanasa]; (iv) los inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento y los anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo trastuzumab anti-erbB2 [Herceptin™], el anticuerpo panitumumab anti-EGFR, el anticuerpo cetuximab anti-erbB1 [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo del receptor del factor de crecimiento o el factor de crecimiento descrito en Stern y colaboradores Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, Vol. 54, págs. 11 a 29); tales inhibidores también incluyen los inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de la familia tirosina quinasa del EGFR tal como /V-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6.7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tal como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf tal como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de señalización celular a través de quinasas MEK y/o AKT, inhibidores c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de Pl 3-quinasa, inhibidores de Plt3 quinasa, inhibidores de CSF-1R quinasa, inhibidores de quinasa del receptor FCI (factor de crecimiento similar a insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tal como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4; (v) los agentes antiangiogénicos tal como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular [por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab (Avastin™) y, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa de tipo receptor del VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212); los compuestos como estos se describen en las Solicitud de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 así como los compuestos que trabajan con otros mecanismos (por ejemplo, la linomida, los inhibidores de la función integrina a?ß3 y angiostatina)]; (vi) los agentes dañinos vasculares tal como la Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo zibotentán (ZD4054) o atrasentán; (viii) las terapias antisentido, por ejemplo las dirigidas a los objetivos enumerados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (ix) las estrategias de terapia génica, inclusive por ejemplo, las estrategias para reemplazar genes aberrantes, p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, la GDEPT (terapia de profármaco de enzima dirigida por genes), las estrategias tal como los que utilizan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y las estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y (x) las estrategias inmunoterapéuticos, inclusive por ejemplo las estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citoquinas, tal como la interleuquina 2, la interleuquina 4 ó el factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos, las estrategias para disminuir la anergia de células T, las estrategias que utilizan células inmunes transfectadas como las células dendríticas transfectadas con citoquina, las estrategias que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y las estrategias que utilizan anticuerpos antiidiotípicos.
De conformidad con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación adecuada para uso en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente en el presente documento, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados en (i) - (ix) anteriores.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de uno de los enumerados en (i) - (ix) anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para uso en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente en el presente documento, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados en (i) anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para uso en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente en el presente documento, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo y un taxoide, como por ejemplo taxol o taxotere, convenientemente taxotere.
En el presente documento, cuando se utiliza el término "combinación" se entiende que este se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención "combinación" se refiere una administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en el suministro de un segundo componente no debería invalidar el efecto beneficioso de la combinación.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) a (ix) en el presente documento anterior, en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) a (ix) en el presente documento anterior, en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente para uso en el tratamiento del cáncer.
De conformidad con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) - (ix) en el presente documento anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el humano.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) - (ix) en el presente documento anterior.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) - (ix) en el presente documento anterior.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agente antitumoral seleccionado de un listado en (i) - (ix) en el presente documento anterior en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio contenedor para contener tales primera y segunda formas de dosificación.
Aunque los compuestos de Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en un animal de sangre caliente (inclusive el humano), también son útiles siempre que sea necesario para inhibir los efectos de la enzima Pl 3-quinasa de clase I, en particular una enzima Pl 3-quinasa de clase la y/o enzima Pl 3-quinasa de clase Ib, más en particular una enzima Pl 3-quinasa de clase la, que incluye Pl 3-quinasa ß. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora con los siguientes ejemplos en los que, generalmente: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25°C y en una atmósfera de gas inerte como nitrógeno, a menos que se indique lo contrario; (ii) las evaporaciones se realizaron mediante evaporación rotatoria o con equipos Genevac in vacuo y los procedimientos de preparación se realizaron después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración; (iii) las purificaciones por cromatografía instantánea se realizaron en un Armen Glider Flash: Spot II Ultímate (Armen Instrument, Saint-Ave, Francia) utilizando cartuchos de sílice Si60 fase normal Merck preempaquetados (granulometría: 15 a 40 ó 40 a 63 µ??) obtenidos de Merck, Darmstad, Alemania; (iv) se realizó la cromatografía preparativa en un instrumento Waters (600/2700 ó 2525) equipado con un espectrómetro de masas ZMD o ZQ ESCi y una columna en fase inversa Waters X-Terra o una Waters X-Bridge o una Waters SunFire (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, largo de 100 mm, tasa de flujo de 40 mi / minuto) utilizando mezclas decrecientemente polares de agua (con carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitrilo como eluyente; (v) los rendimientos, cuando explicitados, no son necesariamente los máximos obtenibles; (vi) en general, se confirmaron las estructuras de los productos finales de Fórmula I mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN); los valores de los cambios químicos de RMN se midieron en escala delta [se determinaron los espectros de la resonancia magnética protónica con un instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz)]; las medidas se tomaron a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario; se utilizaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; dt, triplete de doblete; bs, señal amplia; (vii) en general, también se caracterizaron los productos finales de Fórmula I mediante espectrometría de masas seguido de cromatografía líquida (LCRS); la LCRS se llevó a cabo con un Waters Alliance HT (2790 & 2795) equipado con un espectrómetro de masas Waters ZQ ESCi o ZMD ESCi y una columna C18 X Bridge de 5 pm (2.1 x 50 mm) a una tasa de flujo de 2.4 ml/min, utilizando un sistema de solventes de A al 95% + C al 5% C a B al 95% + C al 5% durante 4 minutos, donde A = agua, B = metanol, C = metanol: agua 1:1 (que contenía carbonato de amonio al 0.2%); (viii) en general, los intermediarios no se caracterizaron por completo y se determinó la pureza mediante cromatografía de capa fina, masa espectral, HPLC y/o análisis por RMN; (ix) se determinaron los espectros de difracción de rayos X en polvo (con un Bruker D4 Analytical Instrument) fijando una muestra del material cristalino en un soporte de oblea en un cristal de silicona único (SSC) Bruker y esparciendo la muestra en una capa fina con ayuda del portaobjetos. Se centrifugó la muestra a 30 revoluciones por minuto (para mejorar las estadísticas de conteo) y se irradió con rayos X generados con un tubo de enfoque largo y fino de cobre operado a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1.5418 angstroms. Se hizo pasar la fuente de rayos X colimados a través de una ranura de divergencia variable automática fijada en V20 y la radiación reflejada se dirigió a través de una ranura antidispersión de 5.89 mm y una ranura detectora de 9.55 mm. Se expuso la muestra durante 0.03 segundos por incremento 0.00570° 2-theta (modo de exploración continua) en un intervalo de 2 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de ejecución fue de 3 minutos y 36 segundos. El instrumento fue equipado con un detector sensible a las posiciones (Lynxeye). El control y la captura de datos se realizó con una Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation que operaba con software Diffrac +. Los expertos en la técnica de la difracción de rayos X en polvo entenderán que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos mayores a 30 micrones en tamaño y proporciones de aspecto no unitarias que pueden afectar el análisis de las muestras. El experto en la técnica también entenderá que la posición de los reflejos también puede verse afectada por la altura precisa a la cual la muestra reposa en el difractómetro y la calibración cero de lo mismo. La planaridad superficial de la muestra también puede producir un leve efecto. Por consiguiente, no deberían tomarse los datos del patrón de difracción presentados como valores absolutos; (x) Se realizó la calorimetría diferencial de barrido utilizando un instrumento Q1000 DSC de TA Instruments. Típicamente, se calentaron menos de 5 mg del material contenido en un molde de aluminio estándar equipado con una tapa en un intervalo de temperatura de 25°C a 300°C a una tasa de calentamiento constante de 10°C por minuto. Se utilizó una purga de gas con nitrógeno a una tasa de flujo de 50 mi por minuto; y (xi) se utilizaron las siguientes abreviaturas: ac. acuoso CDCI3 deutero-cloroformo CHCI3 cloroformo DCM diclorometano DEA dietilamina DI PEA /V-et¡l-/V-isopropilpropan-2-amina DMF ?/,/V-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DSC calorimetría diferencial de barrido DTAD diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-íerc-butilo EDCI clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida Eter dietiléter %ee exceso enantiomérico porcentual HOPO n-óxido de 2-hidroxi-piridina IPA alcohol isopropílico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MTBE éter metil rerc-butílico NMP 1 -metil-2-pirrolidona sat. saturado sol. solución THF tetrahidrofurano TEA trietilamina TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio TSTU tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio Ejemplo 1.00 A-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofen¡lamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agregó cloruro de titanio(IV) (0.129 mi, 0.13 moles) a una suspensión agitada de 8-acetil-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.26 moles), 4-fluoroanilina (0.042 mi, 0.44 moles) y trietilamina (0.108 mi, 0.77 moles) en DCM (2 mi) bajo nitrógeno a 10°C. La solución resultante se agitó a 23°C durante 2 días. Se agregó una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con corriente, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar la imina bruta. La imina se diluyó con DCM y MeOH y se agregaron ácido acético (0.030 mi, 0.52 moles) y cianotrihidroborato de sodio (32.4 mg, 0.52 moles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó una solución de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con corriente, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en DCM seguido de amoníaco metanólico al 5% (7N) en DCM. El solvente se evaporó a sequedad y se realizó una segunda purificación en una HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Terra de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco que se trituró en MTBE y se secó al vacío para proporcionar N-(2-(dimet¡lamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolíno-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (73.0 mg, 58.6%).
Espectro de masa: M + H+ 483.
Espectro RMN: (CDCI3) 1.60 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (t, 2H), 3.45 - 3.58 (m, 6H), 3.79 - 3.89 (m, 4H), 4.02 (s amplio, 1H), 4.88 - 4.98 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.40 (dd, 2H), 6.81 (dd, 2H), 6.91 (s amplio, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
La 8-acetil-A/-(2-(dimetilamino)etíl)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida que se usa como material de inicio se preparó como se indica a continuación: Etapa 1 A una suspensión agitada de 4-hidroxibenzoato de metilo (180 g, 1183 moles) en DCM (3 I) se agregó por goteo bromo (64 mi, 1242 moles) bajo nitrógeno y a 0°C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 36 horas. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio (500 mi de a 10% solución) mientras se mantenía la temperatura en el entorno de los 15°C seguido por la adición de MeOH (250 mi). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró a sequedad para proporcionar 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (290 g) como un sólido blanco.
Espectro de masa: [M-H]" 229.
Etapa 2 A una suspensión agitada de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (270 g, 1168 moles) en DCM (1.5 I) se agregó piridina (150 mi). Se agregó por goteo cloruro de acetilo (87 mi, 1227 moles) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (1 I) seguido de HCI 2N hasta pH 1. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y evaporó a sequedad para proporcionar 4-acetoxi-3-bromobenzoato de metilo (300 g, 94%) como un polvo blanco.
Espectro RMN: (DMS0c/6) 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
Etapa 3 A 4-acetoxi-3-bromobenzoato de metilo (150 g, 549.3 moles) se agregó tricloruro de aluminio (220 g, 1647.9 moles) y la mezcla se calentó a 140°C en ausencia del solvente durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente el sólido se trituró y se agregó cuidadosamente agua (1.5 I), agitándose. Se agregó HCI (250 mi, 12N) y la agitación se mantuvo durante 30 minutos. El sólido que se obtuvo se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 2 I) y se secó durante la noche para proporcionar ácido 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoico (120 g, 84%) como un polvo amarillo.
Espectro de masa: [M-H]" 258.
Etapa 4 A una suspensión agitada de ácido 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoico (240 g, 926 moles) en MeOH (2 I) se agregó por goteo dicloruro sulfuroso (68 mi, 926.5 moles) bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción concentrada se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para proporcionar un compuesto bruto, que se purificó sobre sílice, eluyendo con un 70% de DCM en éter de petróleo. Los solventes se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (108 g, 42.7%) como un polvo blanco.
Espectro de masa: [M-H]" 229.
Etapa 5 A una solución agitada de morfolina (201 mi, 2295 moles) en agua (2 I) se agregó disulfuro de carbono (0.138 I, 2295.67 moles) bajo nitrógeno. Se agregó por goteo hidróxido de sodio (96 g, 2410 moles en solución en 1 I de agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió a 5°C con un baño de hielo y se agregó por goteo sulfato de dimetilo (217 mi, 2295 moles). La mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente, el sólido que se obtuvo se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1 I) y secó al vacío sobre pentóxido de fósforo a 50°C para proporcionar morfolina-4-carboditioato de metilo (360 g, 88%).
Espectro RMN: (CDCI3): 2.68 (s, 3H), 3.71 - 3.84 (m, 4H), 4.02 (s amplio, 2H), 4.30 (s amplio, 2H).
Etapa 6 Se insufló gas de cloro (455 g, 6417 moles) a través de una solución de morfolina-4-carboditioato de metilo (170 g, 959 moles) en DCM (1.5 I) durante un periodo de 2 horas, mientras se mantenía la temperatura en el entorno de los 10-15°C. Una vez que la adición de cloro se completó, la agitación se mantuvo durante 1.5 horas adicionales mientras ocurrió precipitación. Se pasó nitrógeno a través de la mezcla durante 30 min. El sólido se recogió por filtración bajo nitrógeno, se lavó con DCM y se almacenó bajo nitrógeno en la refrigeradora. De esta manera se obtuvo cloruro de 4-(diclorometileno)morfolin-4-io (180 g, 92%) como un sólido higroscópico blanco.
Etapa 7 A una solución agitada de 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (106 g, 388 moles) en tolueno (1 I) se agregó por goteo (dietiloxonio)trifluoroborato (0.201 I, 1630 moles), bajo nitrógeno. La solución resultante se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente, se agregó cloruro de 4-(diclorometileno)morfolin-4-io (143 g, 698 moles) y se calentó la mezcla a 90°C durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó dietil éter (1.5 I) y el sólido se recogió por filtración. Este sólido se suspendió en MeOH (1 I) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se solubilizó en DCM (1 I) y se lavó con agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (68.0 g, 47.6%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 368. Este intermediario también puede prepararse mediante una ruta alternativa (ver a continuación) .
Etapa 8 Se agregó hidróxido de sodio (4.35 mi, 8.69 moles) a una suspensión agitada de 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.6 g, 4.35 moles) disuelto en MeOH (30 mi). La suspensión resultante se agitó a 23°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a 3 con HCI 2N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y secó sobre pentóxido de fósforo durante la noche para proporcionar ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (1.30 g, 84%) como un sólido beige.
Espectro de masa: M + H+ 356.
Etapa 9 Se agregó cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (12.78 mg, 0.02 moles) a una mezcla agitada de ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (215 mg, 0.61 moles) y tr i bu ti I ( 1 -etoxivinil)estannano (0.226 mi, 0.67 moles) en 1,4-dioxano (5 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 3 horas. Se agregó HCI 2N (0.5 mi), la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 25 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se diluyó con dietil éter y pentano para proporcionar un sólido, que se recogió por filtración y se lavó con éter/pentano para proporcionar ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 104%) como un sólido beige.
Espectro de masa: + H+ 318.
Etapa 10 A una suspensión de ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (470 mg, 1.48 moles) en DCM (10 mi) a temperatura ambiente, se agregaron DIPEA (0.284 mi, 1.63 moles) y TSTU (491 mg, 1.63 moles). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se agregó N1 ,N1-dimetiletano-1 ,2-diamina (0.171 mi, 1.56 moles) y la agitación se mantuvo durante una hora adicional. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5 a 10% de metanol en DCM y con 10% de amoníaco metanólico (7N) en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-acetil-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (352 mg, 61.3%) como un sólido beige.
Espectro de masa: M + H+ 388.
Ruta alternativa para preparar 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo: Etapa 1 Se agregó por goteo dibromo (0.185 I, 3614.92 moles) a una suspensión agitada de 4-hidroxibenzoato de metilo (500 g, 3286 moles) en DCM (4 I) a 0°C bajo N2. La mezcla se dejó en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente bajo N2 (se necesita captar HBr). Se agregó una solución de metabisulfito de sodio (62.5 g, 329 moles) en 2 I de agua mientras se mantenía la temperatura en el entorno de los 15°C, seguido de 500 mi de MeOH. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró a sequedad para proporcionar 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (710 g, 94%) como un sólido blanco.
Espectro RMN (CDC ): 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H).
Etapa 2 A una solución desgasificada de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (350 g, 1514.87 moles) en etanol (3 I) se agregaron trietilamina (0.528 I, 3787.17 moles), 1 -(viniloxi)butano (0.588 I, 4544.60 moles), 1 , 1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno (33.1 g, 60.6 moles) y diacetoxipaladio (8.50 g, 37.9 moles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y concentró el filtrado. El sólido resultante se solubilizó con DCM (2 I) y se agregó HCI 4N (1.14 I, 4544 moles) bajo agitación. La agitación se mantuvo durante 2 horas, la fase orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para proporcionar un sólido que se agitó en dietil éter (5 I) durante 2 horas. El sólido se filtró y concentró el filtrado a sequedad para proporcionar 3-acetil-4-hidrox¡benzoato de metilo (240 g, 82%) como un polvo beige.
Espectro de masa: [M-H]" 193.
Etapa 3 A una solución agitada de 3-acetil-4-hidroxibenzoato de metilo (240 g, 1236 moles) en DCM (2 I) se agregó piridina (0.400 I, 4944 moles) seguido de la adición por goteo de dibromo (0.070 I, 1360 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió a 5°C y se agregó por goteo HCI 4N (0I927 I, 3708 moles). La fase orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para proporcionar un sólido marrón que se agitó en éter/éter de petróleo (1:1, 1 I) durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y secó para proporcionar 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (270 g, 80%) como un polvo beige.
Etapa 4 A una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1.41 I, 1406 moles) a -65°C bajo nitrógeno se agregó por goteo 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (120 g, 439 moles) en THF (1.2 I). La solución se dejó calentar a 0°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La solución se volvió a enfriar a -65°C y se agregó cloruro de morfolina-4-carbonilo (0.055 I, 483 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió a -30°C, se agregaron DCM (1.5 I) y agua (1 I) seguido de la adición por goteo de HCI 6N (500 mi) y HCI 2N (300 mi) hasta un pH 7. La solución acuosa se extrajo con DCM (3X). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El producto en bruto se trituró en MTBE para obtener 3-bromo-4-hidroxi-5-(3-morfolino-3-oxopropanoil)benzoato de metilo (153 g, 90%) como un sólido beige.
Espectro de masa: M + H+ 388.
Etapa 5 Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.755 I, 4487 moles) a una solución agitada de 3-bromo-4-hidroxi-5-(3-morfolino-3-oxopropanoil)benzoato de metilo (433 g, 1122 moles, material reunido de varios inicios) disuelto en 1 ,2-dicloroetano (1 I) a temperatura ambiente bajo nitrógeno (exotermia). La solución resultante se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se evaporó parcialmente y el residuo se diluyó con MeOH (1.6 I) a 0°C (exotermia) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó nuevamente y el residuo se diluyó en DCM, se desactivó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron para proporcionar el producto en bruto. El producto un bruto se trituró bajo MTBE (2x), acetato de etilo (1x) y MTBE (1x). El sólido se secó para proporcionar 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (208 g, 50%) como un sólido beige.
Espectro de masa: M + H+ 370.
Ejemplo 1.01 A-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(3-f luorofenilamino)et¡l)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(3-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.00 (28.0 mg, 18.7%).
Espectro de masa: + H+ 483.
Espectro RMN: (CDCI3) 1.62 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 6H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 4.55 (s amplio, 1H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.14 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.95 (s amplio, 1H), 7.03 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1 H).
Ejemplo 1.02 A-(2-(dimetilamino)et¡l)-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(fenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; /V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(fenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxam¡da se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.00 (36.0 mg, 25%).
Espectro de masa: M + H+ 465.
Espectro RMN: (CDCI3) 1.62 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.44 - 3.57 (m, 6H), 3.75 - 3.86 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 4.95 -5.05 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.90 (s amplio, 1H), 7.11 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
Ejemplo 2.00 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agregó tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol- 1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (73.3 mg, 0.23 moles) a una solución agitada de ácido 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (85 mg, 0.19 moles), 4-metilmorfolina (0.052 mi, 0.48 moles) y N1 ,N 1 -dimetiletano-1 ,2-diamina (0.025 mi, 0.23 moles) disuelto en NMP (1.2 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters SunFire de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron, se trituraron con dietil éter y se secaron para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (59.2 mg, 60.2%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 517.
Espectro RMN: (DMSOd6) 1.57 (d, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 3.26 - 3.34 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.50 - 3.62 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 5.03 - 5.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.61 (t, 1H).
El ácido 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: A una suspensión agitada de 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (40 g, 108 moles, como se describe en el ejemplo 1.00) en dioxano (300 mi) se agregó tributi I ( 1 -etoxivinil)estannano (38.5 mi, 114 moles) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (3.05 g, 4.35 moles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. Se agregaron más tributil(1 -etoxivinil)estannano (20 mi) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1.5 g) y la mezcla de reacción calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó HCI 2N (81 mi, 163 moles) y la suspensión oscura se calentó a 45°C durante 30 min. Se evaporó el dioxano al vacío, el residuo se disolvió en DCM y se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 4. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para proporcionar un compuesto bruto que se trituró en dietiléter, se filtró y secó para proporcionar 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (25.0 g, 69.5%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: + H+ 332.
Se agregó tetrahidroborato de sodio (82 mg, 2.16 moles) a una solución de 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (650 mg, 1.96 moles) en metanol (20 mi) y DC (10 mi) a -10°C. Después de 15 min de agitación a -10°C, la mezcla de reacción se inactivo con agua (25 mi). Los extractos volátiles se eliminaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron. El residuo se trituró con dietiléter y el sólido recogió por filtración para proporcionar 8-(1 -hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (500 mg, 76%) como un sólido marrón, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 334.
Se agregó tribromofosfina (1.65 mi, 1.65 moles) a una suspensión agitada de 8-(1 -hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1.50 moles) en DCM (10 mi) en un baño de hielo bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción no se completó y se agregó tribromofosfina adicional (0.300 mi, 0.30 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas adicionales. El solvente se evaporó, el residuo se suspendió en agua y hielo y una solución de carbonato de sodio se agregó cuidadosamente hasta pH 6. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y con dietiléter y se secó para proporcionar 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (470 mg, 79%) como un sólido beige oscuro.
Espectro de masa: M + H+ 398.
Se agregó 3-cloro-2-fluoroanilina (0.239 mi, 2.17 moles) a una suspensión agitada de 8-(1 -bromoetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (215 mg, 0.54 moles) disuelto en DC (3 mi) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 16 horas y la temperatura se incrementó a 50°C durante 16 horas. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol 5% en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (206 mg, 82%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 461.
Se agregó hidróxido de sodio (0.217 mi, 0.43 moles) a una solución agitada de 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0.43 moles) disuelto en MeOH (2 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó THF y la solución resultante se agitó a 50°C durante 8 horas. El pH se ajustó a 3 con HCI 2N, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con H20. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y secó para proporcionar ácido 8-( -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (171 mg, 88%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 447.
Ejemplo 2.01 8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar ácido 8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (82 mg, 0.20 moles) con dimetilamina (0.119 mi, 0.24 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar 8-(1 - (4-fluorofeni lam i no)etil)-/N,A-d i metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (53 mg, 60.7%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 440.
Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.50 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.50 - 3.65 (m, 4H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1H).
El ácido 8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00.
Espectro de masa: M + H + 413.
Ejemplo 2.02 A-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -(4-fluorofeni lamí no)etil )-A-meti I-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar ácido 8-(1 -(4-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (80 mg, 0.19 moles) con N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1 ,2-diamina (0.030 mi, 0.23 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-( 1 -(4-fluorofenilamino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (15.0 mg, 15.6%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 497.
Espectro RMN: (DMSOd6) 1 49 (d, 3H), 1.74 (s amplio, 3H), 2.01 (s amplio, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.66 (s amplio, 1.5H), 2.89 (s amplio, 2H), 3.05 (s amplio, 1.5H), 3.47 (s amplio, 1H), 3.50 -3.64 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.93 - 5.01 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (s amplio, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.54 (d, 1 H), 6.73 (d, 1H).
Ejemplo 2.03 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; Se hizo reaccionar ácido 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxíl¡co (125 mg, 0.28 moles) con piperidin-4-ol (34.0 mg, 0.34 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar 8-( 1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (110 mg, 74.2%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 530.
Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.24 (s amplio, 2H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (s amplio, 2H), 3.30 (s amplio, 2H), 3.37 (s amplio, 2H), 3.49 - 3.63 (m, 4H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.82 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 4.92 - 5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.36 -6.46 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1 H).
El ácido 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00.
Espectro de masa: M + H+ 447.
Ejemplo 2.04 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-W-(2-hidroxietil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; reaccionar ácido 8-(1 -(3-cloro-4- fluorofen¡lamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (78 mg, 0.17 moles) con 2-(metilamino)etanol (0.017 mi, 0.21 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60.0 mg, 68.2%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 504.
Espectro RMN: (DMSOcf6) a 323 °K: 1.51 (d, 3H), 2.82 (s amplio, 1.5H), 2.90 (s amplio, 1.5H), 3.42 (s amplio, 4H), 3.49 -3.63 (m, 4H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 4.60 (s amplio, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
El ácido 8-( 1 -(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.0.
Espectro de masa: M + H+ 447.
Ejemplo 2.05 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar ácido 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0.29 moles) con 2-(metilamino)etanol (0.028 mi, 0.35 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-A-(2-hidroxietil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (65.0 mg, 44.3%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 504.
Espectro RMN: (DMSOcí6) 1.57 (d, 3H), 2.76 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H), 3.07 (s amplio, 1H), 3.27 (s amplio, 1H), 3.45 (s amplio, 1H), 3.51 - 3.64 (m, 5H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 4.69 (s amplio, 0.5H), 4.78 (ns, 0.5H), 5.08 (s amplio, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.33 - 6.47 (s amplio, 2H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (s amplio, 0.5H), 7.61 (s amplio, 0.5H), 7.79 (s amplio, 0.5H), 7.81 (s amplio, 0.5H).
El ácido 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00.
Espectro de masa: M + H+ 447.
Ejemplo 2.06 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; Se hizo reaccionar ácido 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0.29 moles) con piperidin-4-ol (35.3 mg, 0.35 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00 para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbón il)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (101 mg, 65.5%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 530.
Espectro RMN: (DMSOcf6) a 323 °K: 1.24 (s amplio, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.63 (s amplio, 2H), 2.99 (s amplio, 2H), 3.19 (s amplio parcialmente oculta por H20, 2H), 3.49 - 3.63 (m, 4H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H).
Ejemplo 2.07 8-(1 -(3,5-dif luorofenilamino)etil)-6-(morfol¡na-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona Se agregó TSTU (84 mg, 0.28 moles) a ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morf o lino -4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxílico (100 mg, 0.14 moles) a 25°C y DIPEA (0.049 mi, 0.28 moles) disuelta en DCM (1 mi). La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. Se agregó morfolina (0.037 mi, 0.42 moles). La solución resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos y se concentró. El producto un bruto se diluyó con 1 mi de DMA y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 ml/minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, se trituraron en dietil éter y recogieron por filtración para proporcionar 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (63.0 mg, 90%) como un sólido amarillo.
Espectro de masa: M + H+ 500.
Espectro RMN: (DMSOd6) 1.53 (d, 3H), 3.11 (s amplio, 2H), 3.37 - 3.71 (m, 10H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.82 (d, 1H).
El ácido 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2.00.
Ejemplo 2.08 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (enantiómero 2); enantiómero 2 enantiómero 2 Se agregó en una porción EDCI (102 mg, 0.53 moles) a ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 0.35 moles, enantiómero 2 ([a]°2?° -102°, que se describe como un material de inicio en el ejemplo 7.0a), (S)-pirrolidin-3-ol (0.043 mi, 0.53 moles) y HOPO (47.1 mg, 0.42 moles) disuelto en DCM (2 mi) en un recipiente con tapa rosca. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a 50°C durante 30 min. Se agregó más EDCI (~50 mg) para completar la reacción. La solución se lavó con a solución 10% ac. de ácido cítrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (95%) como una espuma blancuzca.
Espectro de masa: M + H+ 500.
Espectro RMN: (CDCI3) 1.60 (d, 3H), 1.89 - 2.11 (m, 1H), 2.54 (s amplio, 0.5H), 2.81 (s amplio, 0.5H), 3.29 - 3.43 (m, 2H), 3.51 (s amplio, 4H), 3.64 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.91 (m, 5H), 4.42 (s amplio, 0.5H), 4.54 (s amplio, 0.5H), 4.59 (s amplio, 0.5H), 4.70 (s amplio, 0.5H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 5.54 (s amplio, 1H), 5.89 - 6.01 (m, 2H), 6.09 (dd, 1H), 7.85 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 8.18 (s amplio, 0.5H), 8.25 (s amplio, 0.5H).
Ejemplo 3.00 A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Una solución de hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/\/-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (85 mg, 0.16 moles) y 4-fluoro-/V-metilanilina (0.077 mi, 0.64 moles) en NMP (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad. El residuo se trituró en dietil éter, se recogió por filtración y se secó para proporcionar A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (42.0 mg, 53.1%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 497.
Espectro RMN: (CDCI3) 1.66 (d, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.33 (s amplio, 2H), 2.60 (s amplio, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.09 - 3.24 (m, 4H), 3.44 - 3.57 (m, 4H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 5.36 (q, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.14 (s amplio, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
El hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: A una suspensión de 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (193 mg, 0.41 moles, como se describe en el ejemplo 2.00) en metanol (2 mi) se agregó a -15°C tetrahidroborato de sodio (15.4 mg, 0.41 moles). La suspensión resultante se agitó a -15°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaOH 2N (0.408 mi, 0.82 moles) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó más NaOH (0.408 mi, 0.82 moles) y se continuó agitando durante otros 15 min. Se agregó HCI (0.917 mi, 1.83 moles) para ajustar el pH a 2-3. El precipitado resultante se diluyó con aproximadamente 1 mi de agua, se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, dietil éter y secó a un peso constante para proporcionar ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (122 mg, 94%) como un sólido anaranjado que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 320.
Se agregó en porciones TSTU (104 mg, 0.34 moles) a 25°C a ácido 8-(1 -hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (110 mg, 0.34 moles) y DIPEA (0.066 mi, 0.38 moles) suspendida en DCM (1 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó á 25°C durante 1.5 horas. Se agregó N1 ,N1 -dimetiletano-1,2-diamina (0.038 mi, 0.34 moles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con amoníaco metanólico al 5% (7 N) en DCM. El solvente se evaporó a sequedad, el residuo se trituró en dietil éter, se recogió por filtración y secó para proporcionar N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 0.205 moles, 59.6%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 390.
A una solución de tribromofosfina 1M en DCM (0.154 mi, 0.15 moles) a 25°C, se agregó por goteo A/-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 - hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 0.15 moles) suspendida en DCM (1 mi). Esta suspensión se agitó a 25°C durante 4 días. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y secó para proporcionar hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (98 mg, >100%) como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 454.
Ejemplo 3.01 8-(1-((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A/-(2- (dimetilamino)etil)-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3,4-difluoro-A/-metilanilina (161 mg, 1.13 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0.28 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 3.00 para proporcionar 8-(1-((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (66.0 mg, 45.6%).
Espectro de masa: M + H+ 515.
Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.21 - 3.28 (m, 2H), 3.34 - 3.41 (m parcialmente oculto por H20, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 5.53 (q, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
Ejemplo 3.02 W-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1 -((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 4-fluoro-A/-metilanilina (82 mg, 0.66 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/-(2-(dimetilamino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (90 mg, 0.16 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 3.00 para proporcionar N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (39.0 mg, 46.4%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 511.
Espectro RMN: (DMSOcf6) a 323 °K: 1.55 (d, 3H), 2.04 (s amplio, 6H), 2.40 (s amplio, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.22 -3.36 (m, 4H), 3.37 (s amplio, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 5.45 (q, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.82 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
El hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/ -(2-(dimetilamino)etil)-A/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el material de inicio en el ejemplo 3.00 salvo que se usó N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1 ,2-diamina en lugar de N1 ,N1-dimetiletano-1 ,2-diamina.
Ejemplo 3.03 8-(1 -(3,4-dif luorofenilamino)etil)-A/,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3,4-difluoroanilina (0.105 ml, 1.06 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (130 mg, 0.27 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 3.00 para proporcionar 8-(1 -(3,4-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (35.0 mg, 28.8%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 458.
Espectro RMN: (DMSOd6) 1.50 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.46 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Un inicio mayor del compuesto racémico anterior se resolvió mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: Se separó 2.19 g de compuesto racémico utilizando las condiciones anteriores para proporcionar: Enantiómero de primera elución 1100 mg (Ejemplo 3.03a) [a]D2< : +119° (99.1% ee) en MeCN Enantiómero de segunda elución 1090 mg (Ejemplo 3.03b) [a]D2o° 120° (99.3% ee) en MeCN El hidrobromuro de 8-( -bromoetil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en porciones TSTU (108 mg, 0.36 moles) a ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (115 mg, 0.36 moles, como se describe en el ejemplo 3.00) y DIPEA (0.069 mi, 0.40 moles) suspendida en DCM (1 mi) a 25°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1.5 horas. Se agregó dimetilamina (0.180 mi, 0.36 moles) y la agitación se mantuvo durante 30 min adicionales. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con amoníaco metanólico al 5% (7N) en diclorometano. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en dietil éter, se recogió por filtración y se secó para proporcionar 8-(1 - hidroxietil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (123 mg, 0.355 moles, 99%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 347.
A una solución de tribromofosfina 1 M en CH2CI2 (0.346 mi, 0.35 moles) a 25°C, se agregó por goteo 8-(1 - h id roxietil)-A/, ?/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (120 mg, 0.35 moles) suspendida en DCM (1 mi). La suspensión resultante se agitó a 25°C durante 4 días. La goma resultante se trituró en éter para proporcionar un precipitado que se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a un peso constante para proporcionar hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (140 mg, 82%) como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 409.
Ejemplo 3.04 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-W,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-2-fluoroanilina (0.179 mi, 1.63 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0.41 moles, como se describe en el ejemplo 3.03) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 3.00 para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (121 mg, 62.6%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 474.
Espectro RMN: (DMSOd6) 1 58 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Un inicio mayor del compuesto racémico anterior se resolvió mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: 1.8 g de compuesto racémico se separó utilizando las condiciones anteriores para proporcionar: Enantiómero de primera elución 741 mg (Ejemplo 3.04a) [a]D2o°: +159° (>98% ee) en MeCN Enantiómero de segunda elución 622 mg (Ejemplo 3.04b) [a]D20°:-159° (>98% ee) en MeCN Ejemplo 3.05 8-(1 -(3-cloro-4-f luorofenilamino)et¡l)-A,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-4-fluoroanilina (238 mg, 1.63 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0.41 moles, como se describe en el ejemplo 3.03) para proporcionar 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (122 mg, 63.1%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 474.
Espectro RMN: (DMSOcí6) 1.51 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 4.94 - 5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.06 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A ,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; A una suspensión de hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (3.63 g, 7.41 moles, como se describe en el ejemplo 3.03) en DMF (35 mi) bajo nitrógeno se agregó 3,5-difluoroanilina (3.82 g, 29.62 moles). La solución amarilla resultante se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 7% de metanol en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2.32 g, 68.5%) como un sólido amarillo claro.
Espectro de masa: M + H+ 458.
Espectro RMN: (DMSO<_/6) 1 52 (d, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (tt, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
Este compuesto racémico se resolvió mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: Instrumento Gilson Prep (cabezas de 200 mi) Columna Merck 50 mm 20 µ?t? Chiralpak IC Eluyente MeCN/MeOH/DEA 90/10/0.2 Temperatura de horno Ambiente Flujo 60 ml/min Longitud de onda 254 nm Conc. de la muestra 12 mg/ml en MeCN/MeOH/DEA 90/10/0.5 Volumen de inyección 30 mi Tiempo de ejecución 50 min Enantiomero de primera elución (temperatura ambiente: 10.8 min) 0.820 g (Ejemplo 3.06a) [a]D20 = + 121.8° en EtOH.
Enantiomero de segunda elución (temperatura ambiente: 15.4 min) 0.923 g (Ejemplo 3.06b) [a]D20= - 122.6° en EtOH.
Los tiempos de retención (temperatura ambiente) son de separación HPLC analítica post quiral (1 ml/min, 20 µ?? Chiralpak AD MeCN/MeOH/DEA 90/10/0.5).
El enantiómero de segunda elución (Ejemplo 3.06b) se cristalizó en etanol antes de secarse bajo condiciones ambiente para proporcionar Forma A del material. Esta forma se determinó que era cristalina mediante XRPD (ver figura A) y que tenía los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo: Se realizó también el análisis DSC de Forma A (figura B) y mostró un evento inicial con un inicio a 125.8°C y un pico a 129.2°C, seguido de un evento exotérmico antes de una fusión con un inicio de 223.8°C y un pico a 226.7°C.
La forma B del material se produjo mediante la suspensión de Forma A del material en acetonitrilo, etilacetato o metanol. Se colocó en un recipiente con una barra de agitación magnética aproximadamente 20 mg del material original con cada uno de los solventes y se agregó aproximadamente 2 mi del solvente. El recipiente se selló con una tapa y se dejó en agitación sobre una bandeja de agitación magnética. Después de 3 días, la muestra se eliminó de la bandeja, se retiró la tapa y la suspensión se dejó secar bajo condiciones ambiente antes de analizarse mediante XRPD y DSC. Se determinó que esta forma (forma B) era cristalina mediante XRPD (figura C) y se observó que era diferente a Forma A. Esta forma tenía los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo: El análisis DSC (figura D) mostró que Forma B del material tenía un punto de fusión de 225.8°C (inicio).
Ejemplo 3.07 -((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,/V-d¡metil-2-morfolino- 4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 4-fluoro-/V-metilanilina (204 mg, 1.63 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0.41 moles, como se describe en el ejemplo 3.03), utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.00, para proporcionar 8-(1 -((4-fluorofenil)(met¡l)amino)etil)-/V,W-dimet¡l-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (96 mg, 51.9%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 454.
Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.55 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.33 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.42 - 3.48 (ms, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 5.48 (q, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.83 (dd, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (d, 1H). 8-(1 -((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-V, V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-4-fluoro-/V-metilanilina (260 mg, 1.63 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0.41 moles, como se describe en el ejemplo 3.03), utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.00, para proporcionar 8-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (107 mg, 53.7%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 488.
Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.30 - 3.37 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.42 - 3.49 (ms, 2H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
Ejemplos 3.09 - 3.13 Para la preparación de los compuestos de los ejemplos 3.09 a 3.13 (que se muestran en la Tabla I), se suspendieron la anilina apropiada(1.20 moles) e hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/- d¡metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.123 g, 0.3 moles) en NMP (1.0 mi) y se selló en un tubo. La reacción se purgó con argón y se calentó a 75°C durante un período de 15 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad.
Tabla I Notas A continuación se proporcionan datos característicos adicionales de los productos.
Ejemplo 3.09: Espectro RMN: (CDCI3) 1.62 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 4H), 3.76 - 3.77 (m, 4H), 4.14 (d, 1H), 4.90 -5.00 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.10: Espectro RMN: (CDCI3) 1.67 (d, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44 - 3.57 (m, 4H), 3.79 - 3.88 (m, 4H), 4.38 (s amplio, 1H), 4.94 - 5.02 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.11: Espectro RMN: (CDCI3) 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.45 - 3.59 (m, 4H), 3.78 - 3.92 (m, 4H), 4.39 (d, 1H), 4.77 -4.88 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.01 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.12: Espectro RMN: (CDCI3) 1.60 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 4H), 3.76 - 3.87 (m, 4H), 4.22 (d, 1H), 4.89 -4.99 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.13 (ddd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
Ejemplo 3.13: Espectro RMN: (CDCI3): 1.67 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46 - 3.58 (m, 4H), 3.81 - 3.90 (m, 4H), 4.53 (s amplio, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.80 - 5.88 (m, 1H), 6.17 - 6.27 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
Se preparó un inicio más grande del mismo compuesto y se separaron los enantiómeros como se indica a continuación: Se sometió a cromatografía 4.2 g del compuesto del ejemplo 3.13 en 2 inyecciones utilizando las condiciones anteriores. Cada enantiómero se disolvió en MeOH y se cargó a una columna SCX. La columna se lavó con MeOH y el producto se eluyó con amoníaco 7M en MeOH. Los solventes se evaporaron para proporcionar un cristal que se agregó con MTBE (75 mi) durante 48 horas hasta que se volvió un polvo blanco y sólido. Este se recogió por filtración, se lavó con MTBE y se secó al vacío a 50°C.
Enantiómero de primera elución: 2.0 g aislados [a]D2o°: +50° en DCM (enantiómero 1) Ejemplo 3.13a.
Enantiómero de segunda elución: 1.9 g aislados [a]°2?°: -50° en DCM (enantiómero 2) Ejemplo 3.13b.
El enantiómero de segunda elución (Ejemplo 3.13b) se cristalizó en DCM, antes de secarse bajo condiciones ambiente para proporcionar Forma A del material. Esta forma se determinó que era cristalina mediante XRPD (ver figura E) y que tenía los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo: También se realizó el análisis DSC de Forma A (figura F) y mostró que este material tenía un punto de fusión de 156, 0°C (inicio).
La forma B del material se produjo mediante la suspensión de Forma A del material en una mezcla de agua/metanol . Se colocó aproximadamente 20 mg del material original en un recipiente con una barra de agitación magnética y se agregaron aproximadamente 100 mcL de metanol y 2 mi de agua, el recipiente se selló con una tapa y se dejó en agitación sobre una bandeja de agitación magnética. Después de 3 días, la muestra se eliminó de la bandeja, se retiró la tapa y la suspensión se dejó secar bajo condiciones ambiente antes de analizarse mediante XRPD y DSC. Esta forma (forma B) se determinó que era cristalina mediante XRPD (figura G) y se observó que era diferente a Forma A. La forma tenía los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo: Este material tuvo un inicio de desolvatación a 98.6°C (inicio) (ver figura H) y el análisis termo-gravimétrico mostró que el material tenía una masa coherente con 1:1 de solvato de metanol (figura I).
Ejemplo 3.14 8-(1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-W,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-5-fluoroanilina (0.074 mi, 0.73 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.09 g, 0.18 moles)) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.065 g, 75%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 474.
Espectro R N (CDC ): 1.61 (d, 3H), 2.90 (s amplio, 3H), 3.09 (s amplio, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 4H), 3.80 - 3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (ddd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.39 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.15 8-(1 -(2,5-difluorofenilamino)etil)-/V,A-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2,5-difluoroanilina (0.074 mi, 0.73 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.09 g, 0.18 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 - (2,5-difluorofenilamino)etil)-A/, V-d¡metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.055 g, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 458.
Espectro RMN (DMSOcffi): 1.57 (d, 3H), 2.72 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 5.02 - 5.11 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.19 - 1.33 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.16 8-(1 -(3-fluoro-5-metilfenilamino)etil)-/V,V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-fluoro-5-metilanilina (0.091 mi, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,/V-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.1 g, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(3-fluoro-5-metilfenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.053 g, 57%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 454.
Espectro RMN (CDC ): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.87 (s amplio, 3H), 3.07 (s amplio, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 4H), 3.79 - 3.85 (m, 4H), 4.11 (d, 1H), 4.90 - 4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.92 (ddd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.17 8-(1 -(3-ciano-5-f luorofenilamino)etil)-W,W-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-amino-5-fluorobenzonitrilo (0.111 g, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.1 g, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(S-ciano-S-fluorofenilaminoJetiO-A/.A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.052 g, 55%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 465.
Espectro RMN (CDC ): 1.62 (d, 3H), 2.92 (s amplio, 3H), 3.08 (s amplio, 3H), 3.45 - 3.58 (m, 4H), 3.82 - 3.91 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
Ejemplo 3.18 8-(1 -(3-cianofenilamino)etil)-A,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-aminobenzonitrilo (96 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.1 g, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 - (3-cianofenilamino)etil)-/V, V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (44 mg, 48%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 447, Espectro RMN (CDCU): 1.63 (d, 3H), 2.88 (s amplio, 3H), 3.07 (s amplio, 3H), 3.45 - 3.58 (m, 4H), 3.81 - 3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
Ejemplo 3.19 8-(1 -(2,3-diclorofenilamino)etil)-A,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2,3-dicloroanilina (0.097 mi, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.1 g, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(2 ,3-diclorofenilamino)etil)-/V,A-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (51 mg, 51%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 490, Espectro RMN (CDC ): 1.69 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.79 - 3.88 (m, 4H), 4.86 (d, 1H), 4.93 -5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 3.20 8-(1 -(3-etinilfenilamino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-etinilanilina (0.083 mi, 0.73 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.09 g, 0.18 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 - (3-etinilfe ni lamín o)etil)-/V,/V-d imetil-2-mo rfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxam¡da (52 mg, 64%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 446, Espectro RMN (DMSOdfi): 1.52 (d, 3H), 2.68 (s amplio, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.46 - 6.54 (m, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 3.21 8-(1 -(5-ciano-2-metilfenilamino)etil)-/V,/V-d¡metil-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-amino-4-metilbenzonitrilo (108 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(5-ciano-2-metilfenilamino)etil)-/\/,/\/- dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxarnida (50 mg, 53%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 461.
Espectro RMN (DMSOcf6): 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (s amplio, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.70 -3.80 (m, 4H), 5.00 - 5.08 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.96 (dd, 1H), 6.24 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.22 8-(1 -(5-fluoro-2-metilfenilamino)etil)-A/,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 5-fluoro-2-metilanilina (102 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V, V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(5-fluoro-2-metilfenilamino)etil)-/\/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (56 mg, 61%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 454.
Espectro RMN (DMSOc6): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.69 (s amplio, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.53 - 3.65 (m, 4H), 3.72 -3.80 (m, 4H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Ejemplo 3.23 8-(1 -(3-ciano-5-metilfenilamino)etil)-A,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-amino-5-metilbenzonitrilo (108 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/N,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxam¡da (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo similar al que se describe en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1-(3-ciano-5-metilfenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 48%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 461.
Espectro RMN (DMSOd*): 1.53 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.69 - 3.80 (m, 4H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.24 8-(1 -(5-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-A,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 5-fluoro-2-metoxianilina (115 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(5-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-/N/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (54 mg, 56%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 470.
Espectro RMN (DMSOcífi): 1.58 (d, 3H), 2.71 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.25 8-(1 -(5-ciano-2-metoxifenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-amino-4-metoxibenzonitrilo (121 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(5-ciano-2-metoxifenilamino)etil)-A/,/\/- dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (50 mg, 51%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 477.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.60 (d, 3H), 2.72 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.05 - 5.13 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.26 8-(1 -(2-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-A/,A-dimetil-2-morfolino- 4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoroanilina (119 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(2-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/V- dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 47%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 474.
Espectro RMN (DMSOde): 1.62 (d, 3H), 2.74 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 4H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.40 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Ejemplo 3.27 A/, V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,6-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromano-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2,3,6-trifluoroanilina (0.086 mi, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(2,3,6-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida (42 mg, 43%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 476.
Espectro RMN (DMSOc : 1.56 (d, 3H), 2.75 (s amplio, 3H), 2.97 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 4H), 3.69 - 3.80 (m, 4H), 5.38 - 5.47 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.60 - 6.70 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
Ejemplo 3.28 8-(1 -(5-cloro-2-metilfenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida Se hizo reaccionar 5-cloro-2-metilanilina (0.098 mi, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(5-cloro-2-metilfenilamino)etil)-A/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (56 mg, 58%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 470.
Espectro RMN (DMSOc/fi): 1.61 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s amplio, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 5.03 - 5.11 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.29 8-(1 -(3-ciano-2-metilfenilamino)etil)-A,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carbox amida; Se hizo reaccionar 3-amino-2-metilbenzonitrilo (108 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1-(3-ciano-2-metilfenilamino)etil)-/\/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (52 mg, 55%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 461.
Espectro RMN (DMSOd6) : 1.61 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (s amplio, 3H), 2.92 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 5.05 - 5.14 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 3.30 8-(1 -(3-fluoro-5-metoxifenilamino)etil)-A/,M-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-fluoro-5-metoxianilina (115 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(3-fluoro-5-metoxifenilamino)etil)-/\/,/\/- dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 63%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 470.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.50 (d, 3H), 2.74 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 -3.79 (m, 4H), 4.94 - 5.03 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 3.31 8-(1 -(3-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-/V,A-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-fluoro-2-metoxianilina (115 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(3-fluoro-2-metoxifenilamino)et¡l)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (57 mg, 60%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 470.
Espectro RMN (DMSOd6): 1.59 (d, 3H), 2.70 (s amplio, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.5 - 3.63 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.02 - 5.11 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 3.32 8-(1 -(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)etil)-A/,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-2,6-difluoroanilina (133 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (47 mg, 47%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 492.
Espectro RMN (DMSOdfi¾: 1.56 (d, 3H), 2.74 (s amplio, 3H), 2.97 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.58 (m, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 5.37 - 5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
Ejemplo 3.33 8-(1 -(3,5-diclorofenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3,5-dicloroanilina (132 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 - (3,5-diclorofenilamino)etil)-A/,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (75 mg, 75%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 490.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.52 (d, 3H), 2.75 (s amplio, 3H), 2.95 (s amplio, 3H), 3.51 - 3.63 (m, 4H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (d, 1 H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1 H) Ejemplo 3.34 8-(1 -(3-etinil-5-fluorofenilamino)etil)-V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-etinil-5-fluoroanilina (165 mg, 1.22 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V-dimet¡l-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(3-etintl-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 56%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 464.
Espectro RMN (DMSOcf*): 1.52 (d, 3H), 2.72 (s amplio, 3H), 2.94 (s amplio, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 4H), 3.69 - 3.78 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Ejemplo 3.35 8-(1 -(2-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2-amino-4-fluorobenzonitrilo (111 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1 -(2-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-/\/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (40 mg, 42%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 465.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.62 (d, 3H), 2.76 (s amplio, 3H), 2.96 (s amplio, 3H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 3.67 - 3.79 (m, 4H), 5.12 - 5.22 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.52 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
Ejemplo 3.36 8-(1 -(2-ciano-3-fluorofenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo- H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (111 mg, 0.82 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0.20 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03.
El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad. El aceite resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 8-(1-(2-ciano-3-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45.0 mg, 64.3%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 465.
Espectro RMN (DMSOd*) : 1.61 (d, 3H), 2.74 (s amplio, 3H), 2.95 (s amplio, 3H), 3.49 - 3.62 (m, 4H), 3.69 - 3.77 (m, 4H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.99 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
Ejemplo 3.37 8-(1 -((3-cloro-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-W,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 3-cloro-5-fluoro-A/-metilanilina (195 mg, 1.22 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0.31 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1-((3-cloro-5-fluorofenil)(metil)am¡no)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (38 mg, 25%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 488.
Espectro RMN (DMSOde): 1.55 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.01 (s amplio, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.33 - 3.37 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.49 -3.55 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
Ejemplo 3.38 A/,yV-dimetil-8-(1 -(metil(3,4,5-trif luorofenilJaminoJetilJ^-morfolino^-oxo^H-cromeno-S-carboxamida; Se hizo reaccionar 3,4,5-trifluoro-/V-metilanilina (197 mg, 1.22 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0.31 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar A/,/N-dimetil-8-(1 -(metil(3,4,5-trifluo roten il)amino)etil)-2-morf o lino -4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxamida (54.0 mg, 36.1%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 490.
Espectro RMN (DMSOde): 1.54 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.91 (s amplio, 3H), 3.00 (s amplio, 3H), 3.24 - 3.31 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.33 - 3.42 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 2H), 5.55 q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
Ejemplo 3.39 A/, V-dimetil-8-(1 -(metil(2,3,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar 2,3,5-trifluoro-A/-metilanilina (197 mg, 1.22 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0.31 moles) utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar /V,A/-dimetil-8-(1-(metil(2,3,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (12 mg, 8%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 490.
Espectro RMN (D SOd*): 1.63 (d, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (s amplio, 3H), 3.02 (s amplio, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.37 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 3.56 -3.63 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
Ejemplo 3.40 A,A/-dimetil-8-(1 -(metil(fenil)am¡no)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hizo reaccionar W-metilanilina (153 mg, 1.43 moles) con hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (175 mg, 0.36 moles) utilizando un procedimiento análogo al déscrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar /V,/V-dimetil-8-(1 - (metil(fenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (57 mg, 37%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 436.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.57 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.90 (s amplio, 3H), 3.00 (s amplio, 3H), 3.16 - 3.22 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.42 -3.49 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
Ejemplo 3.41 8-(1 -((3-etinil-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,yV-dimetil-2-morf olino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agitaron 8-(1 -bromoetil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (185 mg, 0.37 moles), ?.?/-dietilanilina (174 µ?, 1.10 moles) y 3-etinil-5-fluoro-/V-metilanilina (60 mg, 0.40 moles) en DMF (1043 µ?) a 50°C durante 2 días.
La purificación se realizó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3.03 para proporcionar 8-(1-((3-etinil-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 34%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 478.
Espectro RMN (DMSOd : 1.55 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.92 (s amplio, 3H), 3.01 (s amplio, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.40 - 3,48 (m, 2H), 3.48 -3.57 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
Ejemplos 4.01 - 4.26 Se introdujeron 0.17 moles de una solución preparada previamente de 8-(1-(3,5-difluorofen¡lamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo en 26 recipientes, donde cada uno contenía la amina apropiada (0.51 moles) para cada compuesto ejemplar (tal como se muestra en la columna "Nombre de reactivo" en la Tabla II). La solución resultante se agitó a 35°C durante 2 horas, se concentró a sequedad y se diluyó con DMF (1.5 mi). La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado.
Tabla II Notas A continuación se proporcionan datos característicos adicionales de los productos.
Ejemplo 4.01: Espectro RMN: (DMSOd6) a 353 °K: 1.01 (t, 6H), 1.56 (d, 3H), 3.25 (s amplio, 4H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 3.73 - 3.81 (m, 4H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.11 - 6.22 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 4.02: Espectro RMN: (DMSOcf6) a 323 °K: 1.52 (d, 3H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 3.07 - 3.23 (m, 2H), 3.37 - 3.49 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
Ejemplo 4.03: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.52 (d, 3H), 1.93 (s amplio, 1H), 2.08 (s amplio, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (s amplio, 2H), 3.05 (s amplio, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 5H), 3.68 (s amplio, 1H), 3.72 - 3.80 (ms, 4H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 4.04: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.52 (d, 3H), 2.43 (s amplio, 2H), 2.69 (s amplio, 2H), 3.00 (s amplio, 2H), 3.46 (bs parcialmente oculta por H20, 2H), 3.50 - 3.65 (m, 5H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
La eliminación del grupo de protección de ferc-butil-carboxilato se realizó como se indica a continuación: La solución bruta se lavó con una solución de 10% de ácido cítrico (pH~4), agua, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. Se agregó HCI (4N en dioxano; 1066 µ?, 4.27 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los restos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en un 10% de amoníaco metanólico en DCM (5 mi). Los elementos insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa como se describe anteriormente.
Ejemplo 4.05: Espectro R N: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 2.32 (s amplio, 2H), 2.66 (s amplio, 2H), 3.45 (s amplio parcialmente oculta por H20, 1H), 3.50 - 3.64 (m, 5H), 3.68 (s amplio, 1H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 3.96 (s amplio, 1H), 4.96 - 5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1 H).
Ejemplo 4.06: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.43 (m, 2H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m parcialmente oculto por H20, 1H), 3.51 - 3.70 (m, 5H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H).
Ejemplo 4.07: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.54 (d, 3H), 2.90 (s amplio, 3H), 3.20 (bs parcialmente oculta por H20, 2H), 3.47 (s amplio, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.61 (s amplio, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
Ejemplo 4.08: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.51 (d, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 3.97 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.03 (d, 1H). Ejemplo 4.09: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.27 (s amplio, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.64 (s amplio, 2H), 3.04 (s amplio, 2H), 3.49 (s amplio, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.63 (s amplio, 1H), 3.66 - 3.74 (s amplio, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 4H), 4.66 (d, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Ejemplo 4.10: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.39 (s amplio, 4H), 1.54 (d, 3H), 1.54 - 4.64 (m, 2H), 3.31 (s amplio parcialmente oculta por H20, 4H), 3.49 - 3.66 (m, 4H), 3.68 - 3.84 (m, 4H), 4.96 - 5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 4.11: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 0.96 (s amplio, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.85 (s amplio, 3H), 3.23 (s amplio parcialmente oculta por H20, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 4H), 3.75 - 3.82 (m, 4H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H).
Ejemplo 4.12: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.53 (d, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s amplio, 2H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 4.43 - 4.52 (m, 1H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H).
Ejemplo 4.13: Espectro RMN: (DMSOd6) 323 °K: 1.53 (d, 3H), 3.52 - 3.66 (m, 4H), 3.71 - 3.82 (m, 4H), 4.04 - 4.24 (m, 2H), 4.29 - 4.51 (m, 2H), 4.98 - 5.09 (m, 1H), 5.39 (ddddd, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.17 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.81(s, 1H), 8.06 (d, 1H).
Ejemplo 4.14: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.53 (d, 3H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (t, 1 H).
Ejemplo 4.15: Espectro RMN: (DMSOcfg) 1.52 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.35 - 3.42 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
Ejemplo 4.16: Espectro RMN: (DMSOc/6) 0.88 (t, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 3.13 - 3.24 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (t, 1H).
Ejemplo 4.17: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 3.69 - 3.80 (m, 4H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
Ejemplo 4.18: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 3.48 - 3.64 (m, 6H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 4.53 (dt, 2H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Ejemplo 4.19: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.52 (d, 3H), 1.70 - 1.79 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.50 - 3.63 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (t, 1H). Ejemplo 4.20: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.54 (d, 3H), 1.56 - 1.98 (m, 4H), 2.75 - 3.47 (m, 2H), 3.48 - 3.65 (m, 6H), 3.68 - 3.82 (m, 4H), 4.11 (s amplio, 1H), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 4.95 - 5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H).
Ejemplo 4.21: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.54 (d, 3H), 1.56 - 1.98 (m, 4H), 2.75 - 3.47 (m, 2H), 3.48 - 3.65 (m, 6H), 3.68 - 3.82 (m, 4H), 4.11 (s amplio, 1H), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 4.95 - 5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, 0.5H), 7.95 (s, 1H).
Ejemplo 4.22: Espectro RMN: (DMSOcf6) 1.51 (d, 3H), 1.75 (d, 3H), 3.51 - 3.62 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (q, 1H).
Ejemplo 4.23: Espectro RMN: (DMSOd6) 0.18 - 0.27 (m, 2H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.98 - 1.08 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.86 (t, 1H).
Ejemplo 4.24: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 ° : 1.52 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.02 - 3.50 (m parcialmente oculto por H20, 7H), 3.50 - 3.68 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 5.01 (s amplio, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Ejemplo 4.25: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.43 (s amplio, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.87 (s amplio, 1H), 3.27 - 3.89 (m, 15H), 4.97 -5.06 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Ejemplo 4.26: Espectro RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1.34 (s amplio, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.72 (s amplio, 2H), 3.08 (s amplio, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), (m, 4H), 3.67 (s amplio, 2H), 3.69 -3.82 (m, 4H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
El 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo utilizado como material de inicio para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 4.01- 4.26 se preparó como se indica a continuación: agregó TSTU (2.098 g, 6.97 moles) a temperatura ambiente a ácido 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino) etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (que se produjo utilizando un procedimiento similar al descrito en la síntesis del ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico en el ejemplo 2.00; 2.5 g, 3.49 moles) y DI PEA (1.214 mi, 6.97 moles) en DCM (25 mi). La solución resultante se agitó durante 2 horas. Esta solución de intermediario se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo 5.0 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A,iV-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agregó en una porción tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (2.134 g, 7.09 moles) a una solución agitada de ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (2.1 g, 4.73 moles) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (1.646 mi, 9.45 moles) en DCM (20 mi) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregó dimetilamina (4.73 mi, 9.45 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregaron agua y DCM, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeCN (1:1) y un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar una espuma que cristalizó a partir de acetato de etilo (10 mi). Se agregó éter (10 mi) para completar la cristalización y el sólido blanco se recogió por filtración y secó para proporcionar 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V,A/-dimetil-2-morf o lino -4-0X0-4 H-cromeno-6-carboxamida (1.65 g, 74%).
Espectro de masa: M + H+ 472.
Espectro RMN (D SOdB): 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.92 (s amplio, 3H), 3.01 (s amplio, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.31 - 3.39 (m parcialmente oculto por H20, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.49 -3.57 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
Este compuesto racémico se resolvió mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: Se separó 1.5 g de racémico utilizando las condiciones anteriores para proporcionar: Enantiómero de primera elución 0.7 g (ee>98%) (Ejemplo 5.0a) [a]°2o°: +5° en MeCN Enantiómero de segunda elución 0.7 g (ee>98%) (Ejemplo 5.0b) [a]D2o°:5° en MeCN El ácido 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se agregó yoduro de potasio (1.521 g, 9.16 moles) a una suspensión de 8-(1 -bromoetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (3.3 g, 8.33 moles, como se describe en el ejemplo 2.00) y 3,5-difluoro-/V-metilanilina (3.58 g, 24.99 moles) en CHCI3 (16 mi) y MeOH (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el aceite oscuro resultante se trituró con dietil éter para proporcionar un sólido que se recogió por filtración. Este sólido se suspendió en agua y el pH se ajustó a 6-7 con NaOH 2N. El producto en bruto se filtró y lavó con éter, se secó y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metilo (3.1 g, 81%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 459.
Se agregó por goteo NaOH 2N (6.54 mi, 13.1 moles) a una suspensión agitada de 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (3 g, 6.54 moles), en THF (30 ml)/MeOH (30 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 3 con una solución ac. de HCI 2M. Los solventes se eliminaron y el precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y lavó con acetato de etilo y éter para proporcionar ácido 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (2.5 g, 86%) que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 445.
El compuesto del ejemplo 5.0a también puede prepararse utilizando el siguiente método alternativo: Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (1N en THF) (26.2 mi, 26.23 moles) a una solución agitada de 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H- cromeno-6-carboxamida (6 g, 13.12 moles, que se preparó como se describe en el ejemplo 3.06b; [a]D20= -122.6° en EtOH) disuelta en THF anhidro (60 mi) a -60°C bajo argón. La solución roja clara se dejó calentar a -10°C durante un período de 15 minutos y se enfrió a -60°C antes de agregar sulfato de dimetilo (2.482 mi, 26.23 moles). La solución amarilla clara resultante se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 15 minutos.
La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -10°C antes de agregar una solución ac. sat. de NH4CI (30 mi) seguido de la extracción con DCM. El producto en bruto (7 g) se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 15% de EtOH en DCM/acetato de etilo (1/1) y 15% de EtOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar (4.2 g, 8.91 moles, 67.9%) como una espuma blancuzca.
Ejemplo 5.01 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbón ¡l)-2-m o rfol i no-4H -cromen ?-4-? na; Se agregó tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2 ,3]triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (113 mg, 0.35 moles) a una solución agitada de ácido 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0.29 moles), 4-metilmorfolina (0.080 mi, 0.73 moles) y piperidin-4-ol (36 mg, 0.35 moles) disuelto en NMP (1.2 mi). La solución resultante se agitó a 23°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un sistema Waters SunFire. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron, se trituraron con éter y se secaron para proporcionar 8-(1-((3,5-d i fluorofe nil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbón ¡I)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (90 mg, 58%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 528.
Espectro RMN (DMSOd* a 323 °K): 1.38 (s amplio, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.75 (s amplio, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.65 (s amplio, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
Ejemplo 5.02 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona; Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5.01. Se usó pirrolidin-3-ol (0.028 mi, 0.35 moles) en lugar de piperidin-4-ol para proporcionar 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(3-hidroxipirrolidina-1 - carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (80 mg, 53%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 514.
Espectro RMN (DMSOtf6 a 323 ° ): 1.57 (d, 3H), 1.82 (s amplio, 1H), 1.96 (s amplio, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22 - 3.62 (m, 12H), 4.25 (s amplio, 0.5H), 4.33 (s amplio, 0.5H), 4.86 (s amplio, 0.5H), 4.92 (s amplio, 0.5H), 5.51 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 7.76 (d, 0.5H), 7.78 (s amplio, 0.5H), 8.02 (s amplio, 1H).
Ejemplo 5.03 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-l -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno- Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 5.01. Se usó (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0.035 mi, 0.35 moles) en lugar de piperidin-4-ol para proporcionar 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H- cromeno-4-ona (81 mg, 53%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 528.
Espectro RMN (DMSOcí6 a 323 °K): 1.57 (d, 3H), 1.72 (s amplio, 1H), 1.83 - 2.01 (m, 3H), 2.61 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22 - 3.68 (m, 12H), 4.17 (s amplio, 1H), 4.68 (s amplio, 1H), 5.51 (s, 0.5H), 5.52 (s, 0.5H), 5.53 - 5.60 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.74 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.5H), 8.01 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 6.0 8-(1 -((3,5-dif luorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-6-(pirrolidina-1-carbonil)- H-cromeno-4-ona; Se agitaron 3,5-difluoro-/\/-metilanilina (222 mg, 1.55 moles), hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-2-morfolino-6-(pirrolid¡na-1 -carbonil)-4H-cromeno-4-ona (200 mg, 0.39 moles) y yoduro de potasio (64.3 mg, 0.39 moles) en CHCI3 (0.8 mi) y MeOH (0.2 mi) a 20°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar el producto en bruto. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 2 a 4% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar una espuma que se disolvió en acetonitrilo-agua y concentró al vacío para proporcionar 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-6-(pirrolidina-1 -carbonil)-4H-cromeno-4-ona (115 mg, 60%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: + H+ 498.
Espectro RMN (DMSOcf^: 1.56 (d, 3H), 1.78 - 1.93 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.35 - 3.56 (m, 10H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (d, 1 H).
El hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-2-morfolino-6-(pirrolidina-1 -carbonil)-4H-cromeno-4-ona, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en porciones tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (3.34 g, 11.09 moles) a 25°C a ácido 8-(1 -hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (1.77 g, 5.54 moles) y N-e\'\\-N-isopropilpropan-2-amina (2.028 mi, 11.64 moles) suspendida en DCM (15 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 5 horas. Se agregó pirrolidina (1.388 mi, 16.63 moles) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un 2 a 7% de amoníaco metanólico (7N) en DCM. El solvente se evaporó a sequedad, el residuo se trituró en etilacetato (10 mi), se recogió por filtración y secó para proporcionar 8-(1 -h¡droxietil)-2-morfolino-6-(pirrolidina-1 -carbonil)-4H-cromeno-4-ona (1.66 g, 80%) como un sólido beige.
Espectro de masa: + H+ 373.
A una solución de tribromofosfina (0.491 mi, 5.22 moles) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi) a 10°C se agregó por goteo 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-6-(pirrolidina-1-carbonil)-4H-cromeno-4-ona (1.62 g, 4.35 moles) suspendida en 1 ,2-dicloroetano (18 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo agitación y se diluyó con dietil éter (18 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y se secó a un peso constante para proporcionar hidrobromuro de 8-(1 - bromoeti l)-2-morfol i no-6-(p¡rrolidina-1 - carbón il)-4H-cromen o-4-ona (2.45 g, 100%) como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro RMN (DMSOd6): 1.79 - 1.93 (m, 4H), 2.11 (d, 3H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 4H), 3.73 - 3.80 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 5.92 (q, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H).
Ejemplo 7.0 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A-(2-hidroxietil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agregó en una porción TBTU (108 mg, 0.34 moles) a una solución agitada de ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (125 mg, 0.28 moles), A/-etíl-A/-isopropilpropan-2-amina (0.103 mi, 0.59 moles) y 2-(metilam¡no)etanol (0.027 mi, 0.34 moles) en DMF (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (90 mg, 64%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 502.
Espectro RMN (DMSOd6 a 323 °K): 1.58 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 5H), 3.4 - 3.71 (m, 7H), 4.74 (s amplio, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.74 (s amplio, 1H), 7.93 (s, 1H).
Ejemplo 7.0a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-A-(2-hidroxietil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero 1 ); enantiómero 1 enantiómero 1 Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.568 mi, 0.57 moles) a una solución agitada de N-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-8-(1 - ((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-metil-2-morf o lino -4-OXO-4 H-cromeno-6-carboxa mida, enantiómero 1 (210 mg, 0.28 moles) disuelto en THF (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 5 a 7% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad, la goma se trituró en éter/pentano, el sólido se recogió por filtración y se secó para proporcionar 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-(2-hidroxietil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, enantiómero 1 (79 mg, 56%), como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 502, [a]D2o»:-9° en MeCN.
El /V-(2-(rerc-butildifenilsililoxi)etil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, enantiómero 1, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: A una solución de 2-(metilamino)etanol (2.14 mi, 26.6 moles) en DCM (60 mi) se agregó trietilamina (4.1 mi, 29.3 moles), N,/V-dimetilpiridin-4-amina (1.63 g, 13.3 moles) y terc-butilclorodifenilsilano (7.6 mi, 29.3 moles). La reacción se agitó durante la noche a 40°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivo con agua (20 mi) y éter (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 2-(terc-butildifenilsililoxi)-/V-metiletanamina (4.4 g, 53%) como un aceite incoloro.
Espectro RMN (DMSOc : 0.99 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 6H), 7.60 - 7.65 (m, 4H).
Se preparó ácido 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico como se describe en el ejemplo 2.00 y los dos enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: 48.1 g de compuesto racémico se separó utilizando las condiciones anteriores para proporcionar: Enantiómero de primera elución 24 g (fortaleza 76%) [a]D2o°-+ 115° en MeCN (enantiómero 1).
Enantiómero de segunda elución 24.1 g (fortaleza 81%) [a]D2o°:-102° en MeCN (enantiómero 2). enantiómero 1 enantiómero 1 Se agregó hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (135 mg, 0.71 moles) en una porción a ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 0.35 moles, enantiómero 1; [a]D2o°: +115°), 2-(ferc-butildifenilsililoxi)-/V-metiletanam¡na (221 mg, 0.71 moles) y /V-óxido de 2-hidroxi-piridina (78 mg, 0.71 moles) disuelto en DCM (2 mi) bajo argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad, se agregó agua y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se evaporó para proporcionar N-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-8-(1-(3,5-difluorofen¡lamino)etil)-A/-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (94%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 726. enantiómero 1 enantiómero 1 Se agregó bis(tr¡metilsilil)amida de litio (0.539 mi, 0.54 moles) a una solución agitada de N-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (230 mg, 0.32 moles) disuelta en THF seco (3 mi). La solución se agitó durante un período de 10 minutos a -20°C bajo nitrógeno. Se agregó sulfato de dimetilo (0.051 mi, 0.54 moles) a la mezcla y se permitió que la suspensión resultante alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos bajo nitrógeno. Se agregó una solución ac. sat. de NH4CI y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron. El producto en bruto se diluyó con DCM y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con alcohol etílico al 4% en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar N-(2-(rerc-butildifenilsililoxi)etil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-/V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, enantiómero 1 (210 mg, 90%), como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 740.
Ejemplo 7.0b 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-yV-(2-hidroxietil)-A-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero 2); enantiómero 2 enantiómero 2 Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7.0a pero utilizando ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, enantiómero 2 ([a]D2o° 102°). De este modo N-(2-(íerc-b utild ife ni Isil i loxi)eti l)-8-( 1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-V-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, enantiómero 2 (1.8 g, 2.43 moles), proporcionó 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-V-(2-hidroxietil)-A-met¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, enantiómero 2 (0.985 g, 80%), como un sólido blanco [a]D2o°: + 10°in MeCN.
Espectro de masa: M + H+ 502.
Espectro RMN (DMS0c/fi): 1.54 (s amplio, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 3.20 - 3.30 (m, 4H), 3.41 - 3.58 (m, 7H), 3.65 (s amplio, 1H), 4.68 (s amplio, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.70 (s amplio, 0.5H), 7.77 (s amplio, 0.5H), 7.90 (s amplio, 0.5H) 7.93 (s amplio, 0.5H).
Ejemplo 7.01a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (enantiómero 2); enantiómero 2 enantiómero 2 Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1N en THF) (7.83 mi, 7.83 moles) a una solución agitada de 6-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)piperidina-1-carbonil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (3 g, 3.92 moles, enantiómero 2 en el ejemplo 7.0a, [a]D2o°:-102° ) disuelto en THF (20 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (80 g) eiuyendo con un 3 a 7% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar una espuma que se trituró en éter (2-5 mi). El sólido resultante blanco se recogió por filtración y se secó para proporcionar 8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbón i l)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona enantiómero 2 (1.7 g, 82%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 528, [a]D2o-: +7° en MeCN.
La preparación de la 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona racémica se describe en el ejemplo 5.01.
El 6-(4-(rerc-butildifenilsililoxi)piperidina-1 -carbón i l)-8-(1 -((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona, enantiómero 2, utilizado como material de inicio, se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en la síntesis del material de inicio en el ejemplo 7.0a.
Espectro de masa: M + H+ 766.
Ejemplo 7.01b 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (enantiómero 1 ); enantiómero i enantiómero 1 Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7.01a salvo que el material de inicio ácido quiral fue ácido 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, enantiómero 1 ([a]D2o°: + 115°) del ejemplo 7.0a. De esta manera se obtuvo: 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona, enantiómero 1 (45 mg, 69%), como un sólido blanco. [a]02?<·:-30 en MeCN.
Espectro de masa: M + H+ 528.
Ejemplo 7.02 6-(azetidina-1 -carbón i l)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (enantiómero 2); Se agregó en porciones tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (409 mg, 1.36 moles) a una suspensión del enantiómero 2 del ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico ([a]D2o°:-102°, enantiómero 2, ver Ejemplo 7.0a) (450 mg, 1.05 moles) y /V-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.310 mi, 1.78 moles) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó azetidina (0.211 mi, 3.14 moles) a la mezcla y la agitación se mantuvo durante la noche. La mezcla se diluyó con DMF y se concentró para eliminar el DCM. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa en un sistema Waters X-Bridge. Las fracciones se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco 6-(azetidina-1 -carbonil)-8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4H-cromeno-4-ona (300 mg, o 61%).
Espectro de masa: M + H+ 470, [a]D20.:-113° en MeCN.
Espectro RMN (DMSOdfi): 1.50 (d, 3H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 3.50 - 3.63 (m, 4H), 3.69 - 3.78 (m, 4H), 3.98 - 4.07 (m, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
Ejemplo 8.0 8-(1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-/V,W-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero único); Enantiómero único A una mezcla de 8-(1 -aminoetil)-/V,A/-dimet¡l-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (350 mg, 1.01 moles, enantiómero único, [a]D2o°: +35° en acetonitrilo), carbonato de cesio (1288 mg, 3.95 moles), (9,9-dimetil-9H-xantena-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (147 mg, 0.25 moles) y 1 -bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (467 mg, 2.23 moles) en 1,4-dioxano desgasificado (2 mi), se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (70 mg, 0.08 moles). La suspensión se calentó en un recipiente sellado a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla corta de dicalite y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 8% isopropanol en DC . El solvente se evaporó a sequedad, el producto se trituró con dietil éter - DCM (9:1), se recogió por filtración y secó para proporcionar 8-(1 -(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (320 mg; 67%) como un sólido amarillo transparente.
Espectro de masa: M + H+ 474, [a]D2o°:-138° .
Espectro RMN (DMSOdR): 1.52 (d, 3H), 2.75 (s amplio, 3H), 2.95 (s amplio, 3H), 3.49 - 3.63 (m, 4H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.43 (ddd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
La 8-(1 -aminoetil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero único, [a]D2o°: +35° en acetonitrilo), utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se agregó /V-etil-V-isoprop¡lpropan-2-amina (9.4 mi, 53.9 moles) a ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (5.7 g, 18 moles) en DCM (100 mi). Cinco minutos después se agregaron hidrocloruro de dimetilamina (2.9 g, 35.9 moles) y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (6.92 g, 21.6 moles). La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 5% de MeOH / DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-acetil-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2.75 g, 46%) como un sólido amarillo.
Espectro de masa: M + H+ 345.
Se agregó tetraetoxititanio (12.5 g, 46.5 moles) a una solución agitada de 8-acetil-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (4 g, 11.6 moles) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.48 g, 20.4 moles) en THF (100 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se desactivó con salmuera (100 mi) y se diluyó con acetato de etilo. El precipitado se eliminó por filtración sobre celite y se lavó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron a sequedad para proporcionar 2 g del producto deseado. Se recuperó más producto (2.8 g) de la fase acuosa mediante extracción DCM. Las dos inicios se combinaron para proporcionar 8-(1 -(rerc-butilsulfinilimino)etil)-A/,A/-dimetM-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (4.5 g, 87%) como una espuma amarilla, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 448.
La 8-(1 -(ferc-butilsulfinilimino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida se diluyó en DCM (35 mi) y se agregó MeOH (35 mi), ácido acético (4.6 mi, 80.4 moles) y cianotrihidroborato de sodio (1.9 g, 30.2 moles) a -15°C. La mezcla resultante se agitó a -15°C durante 5 horas y se dejó calentar a 0°C. Se agregó una sol. sat. de Na2C03 a 0°C hasta pH~ 8-9 y se extrajo con DCM (x2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (columna Si02, 15-40 µ??-150 g Merck) eluyendo con un 5 a 15% de EtOH en DCM. Las fracciones que contenían producto impuro se concentraron y se volvieron a purificar utilizando el mismo sistema. Las fracciones que contenían 8-(1 -((R)-1 ,1 -dimetiletilsulfinamido)etil)-/N/,/V-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida puro se combinaron y el solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 2.48 g, (5.52 moles, 54.9%) como una espuma blanca. Las fracciones que contenían una mezcla de diastereoisómeros se combinaron, concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa en un sistema Waters X-Bridge. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar una inicio adicional de 8-(1 -((R)-1 , 1 -dimetiletilsulfinamido)etil)-A/,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.25 g, 0.556 moles, 5.53%) como una espuma blanca. Estas dos inicios (2.48 g) y (0.25 g) se combinaron para proporcionar 8-(1-((R)-1 ,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-/V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2.73 g, 60%, exceso diastereomérico >95%).
Espectro de masa: M + H+ 450.
Enantiómero único Enantiómero único Se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano 4M (15 mi, 60.1 moles) a 8-(1 -((R)-1 , 1 -dimetiletilsulfinamido)etil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2.7 g, 6.0 moles) disuelta en dioxano (40 mi). La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y se secó. Se disolvió en una sol. de amoníaco metanolico al 5% (7 N) en DCM (200 mi) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado (NH4CI) se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 8-(1-aminoetil)-A/,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero único, 1.85 g, 89%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 346, [a]D2o°: +35° en acetonitrilo.
Ejemplo 8.01 8-(1 -(3-ciano-5-f luorofenilam ino)etil)-A,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero único); Enantiómero único Se hizo reaccionar 8-(1 -aminoet¡l)-/V,/\/-d¡metil-2-morfol¡no-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (300 mg, 0.87 moles, [a]D2o°: +35° en acetonitrilo) con 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (382 mg, 1.91 moles) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 8.00. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 5% de MeOH en DCM seguido de HPLC preparativa en un sistema Waters X- Bridge. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 8-(1 -(3-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (330 mg, 82%) como un transparente sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 465, [a]°20.>:-128° en MeCN.
Espectro RMN (CDCU): 1.51 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44 - 3.60 (m, 4H), 3.78 - 3.93 (m, 4H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (ddd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Ejemplo 8.02 /V,/V-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(3,4,5-trif luorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiómero único); Enantiómero único Enantiómero único Se pesaron 8-(1 -aminoetil)-/V,A/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (232 mg, 0.67 moles, [a]D2o°: +35" en acetonitrilo), ácido 3,4,5-trifluorofenilborónico (236 mg, 1.34 moles), hidrato de diacetoxicobre (148 mg, 0.74 moles) y tamices moleculares 4A (1 g) en un recipiente. Se agregaron dicloroetano (4 mi) y piridina (0.109 mi, 1.34 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días bajo una atmósfera de oxígeno. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró a través una almohadilla de celite, el filtrado se lavó con una sol. ac. de NaOH 0.5N y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre magnesio sulfato y concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en acetato de etilo/DCM (1:1). El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar /V,/\/-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1 -(3,4,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida enantiómero único (100 mg, 31%) como una espuma blanca.
Espectro de masa: M + H+ 476, [a]D20»:-108° en MeCN.
Espectro RMN (CDCI. : 1.56 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.82 - 3.90 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.79 -4.88 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1 H).
Ejemplo 9.0 8.(i-(4-fluorofenilamino)etil)-/V,A-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agitaron hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0.30 moles) y 4-fluoroanilina (0.113 mi, 1.19 moles) en DMA (1 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Una purificación adicional se realizó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite que se trituró con pentano para proporcionar 8-(1 - (4-fluorofenilamino)etil)-/V,A7-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 59%) como un sólido blanco.
Espectro RMN (DMSOdR): 1.16 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.66 (s amplio, 3H), 2.81 (ddd, 1H), 2.93 (s amplio, 3H), 3.14 (ddd, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 3H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.24 - 6.29 (m, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 2H), 6.85 (t, 2H), 7.55 (d, 0.5H), 7.56 (d, 0.5H), 7.77 (d, 1H).
El hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-S ,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: A una suspensión de 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (75 g, 258 moles) en THF (350 mi) a -50°C bajo nitrógeno se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (1M en THF) (904 mi, 903.58 moles) durante un periodo de 15 min. La solución oscura se dejó calentar a -5-0°C y se agitó durante 1 hora. Se agregó en una porción disulfuro de carbono (24.8 mi, 413 moles) a la solución a -20°C. La mezcla se dejó calentar a RT y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -50°C, se desactivó lentamente con una sol. ac. al 15% de H2S04 (750 mi) (se necesita captar el H2S que se forma). La reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. Este residuo se trituró con DCM (500 mi), se recogió por filtración, se lavó con éter y secó al vacío para proporcionar 8-bromo-4-hidroxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carbox¡lato de metilo (33.5 g, 41%) como un sólido amarillo. El filtrado se evaporó y la goma oscura resultante trituró con acetato de etilo (300 mi) para proporcionar un sólido que se recogió por filtración, se lavó con éter y secó al vacío para proporcionar una segunda inicio de 8-bromo-4-hidroxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carboxilato de metilo (17.5 g, 22%) como un sólido anaranjado.
Espectro de masa: [M-H]" 314 para ambas inicios.
Se agregó yodoetano (2.04 mi, 25.54 moles) a una suspensión agitada de 8-bromo-4-hidroxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carboxilato de metilo (2.3 g, 7.30 moles) y carbonato de potasio (1.21 g, 8.76 moles) en acetona (100 mi) bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo en DCM y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de acetato de etilo en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.8 g, 72%) como un sólido anaranjado.
Espectro de masa: M + H+ 343.
A una solución agitada de 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.8 g, 5.24 moles) en DCM (40 mi) se agregó por goteo ácido 3-clorobenzoperoxoico (2.59 g, 10.49 moles) mientras se mantenía la temperatura en el entorno de los 20°C con un baño de enfriamiento y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió a -15°C, el sólido se filtró y se lavó con DCM frío. El filtrado se lavó con una solución de pentahidrato de sulfotioato de sodio (0.651 g, 2.62 moles) en 30 mi H20 y dos veces con una solución de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó para proporcionar 8-bromo-2-(etilsulfonil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.85 g, 94%) como un polvo rojo que consistía aproximadamente de una mezcla 70:30 sulfona/sulfóxído que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Una mezcla de hidrocloruro de (R)-2-metilmorfolina (0.436 g, 3.17 moles) y /V-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (1.184 mi, 6.80 moles) en DCM (5 mi) se agregó por goteo a una solución agitada de 8-bromo-2-(etilsulfonil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílato de metilo (0.85 g, 2.27 moles) en DCM (10 mi) a 10°C bajo argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCI 1M, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar, después de la trituración con éter, 8-bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (0.760 g, 88%) como una espuma amarilla pálida.
Espectro de masa: M + H+ 382. La reacción se repitió en una escala similar antes de continuar con la etapa siguiente.
Se desgasificaron 8-bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo- 4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.45 g, 3.79 moles), bis(trifenilfosfina) cloruro de paladio (II) (0.107 g, 0.15 moles) y tributil(1 -etoxivinil)estannano (1.346 mi, 3.98 moles) en 1,4-dioxano (20 mi), se purgó con argón y se calentó hasta 90°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó HCI 2N (1.9 mi, 3.79 moles) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en agua, se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron. El producto en bruto se trituró con n-heptano, se filtró y se volvió a triturar con éter, filtró y secó para proporcionar 8-acetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.15 g, 88%) como un sólido gris.
Espectro de masa: M + H+ 346.
A una solución de 8-acetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.15 g, 3.33 moles) en MeOH (20 ml)/DCM (10 mi) se agregó tetrahidroborato de sodio (0.139 g, 3.66 moles) a -10°C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se inactivo con agua (50 mi). Los extractos volátiles se eliminaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron. El residuo se trituró con MTBE/DCM (9/1) y recogió por filtración para proporcionar 8-(1-hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (1.0 g, 86%) como un sólido gris, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H + 348.
Se agregó NaOH (3.56 mi, 7.11 moles) a una suspensión agitada de 8-(1 -hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (988 mg, 2.84 moles) en MeOH (10 ml)/agua (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se acidificó hasta un pH de 2-3 con HCI ac. 2N (7.68 mi, 7.68 moles). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y se secó para proporcionar ácido 8-(1 - hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (900 mg, 95%) como un sólido gris, que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 334.
Se agregó en porciones tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (2.38 g, 3.96 moles) a ácido 8-(1 -hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (0.88 g, 2.64 moles) y N-et \-N-isopropilpropan-2-amina (1.380 mi, 7.92 moles) suspendida en DCM (15 mi) a 10°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó dimetilamina (3.96 mi, 7.92 moles) a 10°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un 0 a 10% de amoníaco metanólico (7 N) en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar una espuma que cristalizó a partir de acetato de etilo, el sólido se recogió por filtración y secó a un peso constante en un horno de vacío para proporcionar 8-(1 -hidroxietil)-A/,/V-dimet¡l-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.800 g, 84%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 361.
Una solución de tribromofosfina (0.215 mi, 2.29 moles) en 1 ,2-dicloroetano (1 mi) a 10°C se agregó por goteo a e- inid roxietil)-N,/V-d ¡metil-2-((R)-2-metilmorfol i no)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (750 mg, 2.08 moles) suspendida en 1,2-dicloroetano (9 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo agitación y se diluyó con dietil éter (40 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y secó a un peso constante para proporcionar hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/N/,/V-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (1.3 g, 124%) como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de masa: M + H+ 424.
Ejemplo 9.01 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-W,A/-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se hicieron reaccionar hidrobromuro de 8-(1 -bromoetil)-/V,/V- dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (1 g, 1.98 moles) y 3,5-difluoroanilina (1.024 g, 7.93 moles) en DMA (5 mi) como se describe en el ejemplo 9.0 para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0.550 g, 57%).
Espectro de masa: + H+ 472.
Espectro RMN (DMSOcffi): 1.16 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.74 (s amplio, 3H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 2.95 (s amplio, 3H), 3.08 -3.16 (m, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 2H), 3.86 - 4.04 (m, 3H), 4.97 - 5.08 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.12 - 6.19 (m, 2H), 6.22 (t, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 6.54 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 7.81 (s, 1H).
La mezcla anterior de diastereoisómeros (495 mg) se purificó mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: Diastereoisómero de primera elución 234 mg (Ejemplo 9.01a) [a]°2?°: +136° en MeCN.
Diastereoisómero de segunda elución 240 mg (Ejemplo 9.01b) [a]D2o°:-99° en MeCN.
Ejemplo 9.02 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-W,W-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Una solución de 8-(1 -bromoetil)-/\/, V-d¡metil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (670 mg, 1.42 moles) y 3,5-difluoroanilina (736 mg, 5.70 moles) en DMA (4 mi) se agitaron a 50°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución ac. sat. de hidrógenocarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad y la espuma que se obtuvo se trituró con dietil éter para proporcionar un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/\/,A/-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (400 mg, 60%).
Espectro de masa: M + H+ 472.
Espectro RMN (CDC ): 1.25 (d, 3H), 1.61 (d parcialmente oculta por H20, 3H), 2.83 (ddd, 1H), 2.90 (s amplio, 3H), 3.08 (s amplio, 3H), 3.18 (dddd, 1H), 3.63 - 3.82 (m, 4H), 4.02 (ddd, 1H), 4.37 (s amplio, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
La mezcla anterior de diastereoisómeros (370 mg) se purificó mediante HPLC quiral preparativa utilizando las siguientes condiciones: Diastereómero de primera elución 122 mg (Ejemplo 9.02a) Diastereómero de segunda elución 105 mg (Ejemplo 9.02b) [a]D2( : -163° en MeCN Ejemplo 9.03 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-/V,A-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; Se agitaron 8-(1 -bromoetil)-A/,A/-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (110 mg, 0.20 moles) y 4-fluoroanilina en DMA (1 mi) a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa en un sistema Waters X-Bridge. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron. La goma que se obtuvo se trituró en dietil éter y éter de petróleo, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-A/,A/-d¡met¡l-2-((S)-2-met¡lmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 51%) como un sólido blanco.
Espectro de masa: M + H+ 545.
Espectro RMN (CDC ): 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.61 (d, 3H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (s amplio, 3H), 3.06 (s amplio, 3H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.64 - 3.82 (m, 4H), 3.97 (s amplio, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37 - 6.43 (m, 2H), 6.82 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
Ejemplo 10.0 Para la preparación de los compuestos de los ejemplos 10.01 a 10.03 (que se muestran en la Tabla III), se agregó en una porción TBTU (96 mg, 0.30 moles) a una solución agitada del reactivo de amina deseado (-, 0.30 moles), ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (125 mg, 0.27 moles) y 4-metilmorfolina (0.066 mi, 0.60 moles) en DMF (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en un sistema Waters X-Bridge. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad.
Tabla III Notas A continuación se proporcionan datos característicos adicionales de los productos.
Ejemplo 10.01: DMSOcf6 a 323 °K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.57 (d, 3H), 2.63 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.65 - 2.71 (m, 0.5H), 2.74 - 2.83 (m, 0.5H), 2.98 (s amplio, 6H), 3.31 - 3.55 (m, 2H), 3.61 - 3.81 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
Ejemplo 10.02: DMSOcf6 a 323 °K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.56 (d, 3H), 2.46 - 2.51 (m, 0.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.64 - 2.71 (m, 0.5H), 2.74 - 2.82 (m, 0.5H), 2.94 - 3.00 (m, 0.5H), 3.00 (s amplio, 3H), 3.27 - 3.90 (m, 9H), 4.74 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.74 (s amplio, 1H), 7.93 (s, 1H).
Ejemplo 10.03: DMSOd6 a 323 °K: 1.02 (d, 1.5H), 1.05 (d, 1.5H), 1.39 (s amplio, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.79 (s amplio, 2H), 2.48 - 2.55 m parcialmente oculto por DMSOde, 0.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.66 - 2.71 (m, 0.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.76 - 2.84 (m, 0.5H), 2.95 - 3.03 (m, 0.5H), 3.21 (bs parcialmente oculta por H20, 2H), 3.31 - 3.56 (m, 2H), 3.63 -3.81(m, 4H), 3.84 (s amplio, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.64 (s amplio, 1H), 7.89 (s, 1H).
Ejemplo 11 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-A,A-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida Se agregó en una porción tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (55.6 mg, 0.17 moles) a una solución agitada de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (70 mg, 0.16 moles), dimetilamina (0.095 mi, 0.19 moles) y 4-metilmorfolina (0.038 mi, 0.35 moles) en DMF (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 mi / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían 0.2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar un residuo que se trituró con Et20, se filtró y secó para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-/V,/V-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 61%) como un sólido naranja pálido.
Espectro de masa: M + H+ 471.
Espectro RMN (CDC ): 1.37 (d, 1.5H), 1.41 (d, 1.5H), 1.59 (d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 3.08 (s, 3H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.52 - 3.69 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.85 - 4.96 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 7.71 (d, 0.5H), 7.73 (d, 0.5H), 8.13 (d, 1H).
El ácido 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se agitaron 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (850 mg, 2.29 moles, que se preparó como se describe en el ejemplo 9) y 3,5-difluoroanilina (621 mg, 4.81 moles) en DMA (10 mi) a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua/acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 25% de acetato de etilo en diclorometano. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (550 mg, 57%) como un sólido blancuzco.
Espectro de masa: M + H+ 420.
Se agregó en una porción ácido 3-clorobenzoperoxoico (326 mg, 1.13 moles) a una suspensión agitada de 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (475 mg, 1.13 moles) en DCM (5 mi) que se enfrió con un baño de agua/hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se enfrió a -15°C y se filtró, el sólido se lavó con DCM frío (5 mi). El filtrado se lavó con una sol. ac. de tiosulfato de pentahidrato de sodio en agua (10 mi) y con una mezcla de una sol. sat. de NaHC03 y agua (1:1, 15 mi). La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04 y evaporó para proporcionar el producto 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-(etilsulf i nil)-4-oxo-4H -cromen o-6-carboxilato de metilo bruto (500 mg, 100%) como un espuma rojiza.
Espectro de masa: M + H+ 436.
Se agregó (S)-3-metilmorfolina (87 mg, 0.86 moles) a una solución agitada de 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- (etilsulfinil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (250 mg, 0.57 moles) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.150 mi, 0.86 moles) en acetonitrilo (3 mi) a RT. La mezcla marrón resultante se agitó a 75°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM, se lavó con ácido clorhídrico 1M, salmuera 1M, se secó sobre sulfato de magnesio y concentró para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 5% de MeOH en DCM. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (90 mg, 34%) como una espuma amarilla.
Espectro: G?-?G 457.
Se agregó NaOH 2N (0.206 mi, 0.41 moles) a una suspensión agitada de 8-(1 -(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metilo (90 mg, 0.20 moles) en MeOH (1 ml)/THF (1 mi) y se enfrió con un baño de hielo-agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción no se completó por lo que la temperatura se incrementó hasta 35°C y se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo, el pH se ajustó a 2-3 con ácido clorhídrico 1 M y los volátiles se evaporaron. El precipitado resultante se recogió por filtración, se secó, se trituró con dietil éter, se recogió por filtración y secó nuevamente al vacío para proporcionar ácido 8-(1 - (3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (75 mg, 86%).
Espectro de masa: M + H+ 445.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I: en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R y R2 juntos forman un nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el S-óxido, y tal anillo puede estar sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, oxo, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; o R4 y R5 juntos forman un anillo fenilo o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo heterociclilo o anillo heteroarilo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y tal anillo fenilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R9 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
2. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el S-óxido, y tal anillo puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
3. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 es H o metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
4. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de ¿ a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de s carbono y ciano; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
5. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 y R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 o átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
6. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde n es 1 y R9 es metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
7. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 0 R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di- [alquilo de 1 a 3 átomos de carbono]amino; o R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 4 a 7 miembros que 5 contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el S-óxido, y tal anillo puede estar sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano; n es 0; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
8. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R1 es H, metilo o etilo; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbonojamino; o R1 y R2 juntos forman un nitrógeno que contiene un sistema de anillo heterociclilo, seleccionado de azepanilo, oxazepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, y tal anillo se sustituye opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H o halógeno; n es 0; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
9. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R es H, metilo o etilo; R2 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo ó 2-(dimetilamino)etilo; o R y R2 juntos forman un nitrógeno sustituido opcionalmente que contiene un sistema de anillo heterociclilo, seleccionado de azepan-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, (2R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l - ilo, (2 S)-2-(h id roximetil) pirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-metoxipiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo o 4-metilpiperazin-1 -¡lo; R3 es H o metilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; n es 0; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.
10. Un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es un enantiomero único que está en un exceso enantiomérico (%ee) de = 95.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 1 ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
12. Un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
13. El uso de un compuesto de Fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de tumores que son sensibles a la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa.
14. Un derivado de cromenona de Fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento o prevención de tumores que son sensibles a la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa.
15. Un método para el tratamiento o prevención de un animal de sangre caliente que tenga tumores que sean sensibles a la inhibición de las enzimas Pl 3-quinasa, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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