KR20210141214A - 3원환 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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KR20210141214A
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권혁준
최광현
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서행란
송연화
최인희
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Abstract

본 발명은 암 세포의 성장을 억제하는 3원환 구조 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는, 암, 특히 간암의 치료를 위한 의약 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암, 특히 간암의 치료 방법을 제공한다.

Description

3원환 화합물 및 이의 의약 용도{3-membered ring compounds and medical use thereof}
본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 유용한 3원환 화합물 및 이들의 항암 용도에 관한 것이다.
간암은 세계적으로 10위 안에 드는 흔한 악성 종양이며, 5위 내에 속하는 사망 원인이다. 특히 간암은 일반적인 화학요법제에 내성이 잘 발생하며, 간암 환자는 기본적으로 간 기능 장애로 인해 전신 화학 요법에 대한 내성이 불량하다.
따라서, 간세포 암종(Hepatocellular carcinoma)을 표적으로 하고 정상 간세포에 대한 부작용을 적게 유발하는 효과적인 약물에 대한 필요성이 꾸준하다.
J.C.S Perkin I, 1980, 1335-1337
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 암, 특히, 간암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이러한 화합물들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, CF3, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C12 알킬아미노기, C(O)OR5, 또는 C(O)NR6R7이며,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, CF3, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C12 알킬아미노기, -C(O)OR5, 또는 -C(O)NR6R7이며,
R5, R6, 및 R7는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이다,
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 -C(O)OR5이며, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소 또는 F이고, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명의 여러 목적상 보다 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로, 수소 또는 -C(O)OR5이며, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소 또는 F이고, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬기인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 이러한 화합물이 본 발명의 여러 목적상 보다 바람직하다. 보다 바람직하게, 본 발명은 본 발명의 일 태양으로 R1, R3, 및 R4는 수소이고, R2는 -C(O)OR5이며, X1, X3, X4 및 X5는 수소이고, X2는 F이며, R5는 C1-C6 알킬기인 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 간암세포(Hepatocellular carcinoma)의 성장저해 효능이 탁월하여, 간암, 특히 간암 중에서도 간세포암종의 예방 또는 치료 효과를 기대할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 다양한 간암세포(예를 들어, Hep3B, Huh 7, SNU 449, SNU 475)의 억제에 유용하며, 정상간세포(예를 들어, Fa2N-4)에서는 큰 부작용이 없다. 즉, 본 발명의 화합물들은 정상간세포보다 간암세포에서 차별성 있게 세포성장을 저해하는 장점을 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 "C1-6", "C1-C6", 또는 "C1 내지 C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 할로겐은 플루오린이다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
2-(3-플루오로페닐)-9-메틸-3,10a-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
7-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
7-(tert-부틸)-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온, 또는
에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트.
본 발명에 따른 다양한 화합물들 중에 특이하게도, 8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온, 또는 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과가 다른 화합물들 대비 좋았으며, 특히 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과가 매우 탁월하였다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 원발, 국소성 또는 전이성(metastatic) 암세포 또는 암조직을 파괴, 변형, 통제 또는 제거하거나; 암의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 암, 신생물 질환, 또는 종양의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 또한 암 또는 신생물 세포 사멸을 야기하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 암 세포, 특히 간암의 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 암, 특히 간암이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암, 특히 간암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.0001 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
암, 특히 간암의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 암, 특히 간암 세포 억제 활성을 갖는 새로운 3원환 구조의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포, 특히 간암에 존재하는 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있으며, 특히 정상 간세포에 미치는 부작용은 작다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간암 치료 또는 예방에 유용하다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 양태인 화합물들에 의한 간암세포의 세포성장저해 효능을 보여주는 실험 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 일 양태인 화합물의 처리 후 정상 간세포 Fa2N-4와 악성 간암세포 Hep3B의 세포핵 염색 이미지를 보여주는 실험 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식 1로 나타낸 방법을 참고하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
실시예 1: 2-(3-플루오로페닐)-9-메틸-3,10a-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00003
단계 1) 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (8.19 mmol)와 2-시아노아세트아미드 (1당량)의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 45℃로 가열하고 피페리딘 (49 mL)를 첨가하였다. 15분간 교반하고 상온으로 식힌 후 여과하였다. 2-프로판올로 씻고 50℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 1.1 g (수율: 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.54 (br d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.75 (br d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.29 (s, 3H)
단계 2) 2-(3-플루오로페닐)-9-메틸-3,10a-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 (1.59 mmol)과 3-플루오로벤즈알데히드 (2 당량)의 1,4-다이옥산 (16 mL)의 혼합물에 ZnCl2 (0.15 당량)를 넣고 100℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 식힌 후 물을 넣어 고체를 석출시켰다. 여과 후 진공 건조하고 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 90 mg (수율: 18%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)
실시예 2: 8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00004
단계 1) 7-클로로-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-클로로-2-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.3 g (수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (d, 1H)
단계 2) 8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 7-클로로-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 115 mg (수율: 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)
실시예 3: 2-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00005
단계 1) 2-이미노-6-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.4 g (수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.59 (br d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.32 (s, 3H)
단계 2) 2-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 2-이미노-6-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 98 mg (수율: 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.23 (s, 1H)
실시예 4: 7-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00006
단계 1) 6-플루오로-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.2 g (수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.55 (br d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.85 (br d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.24 (dd, 1H)
단계 2) 7-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 6-플루오로-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 124 mg (수율: 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.17 (td, 1H), 6.25 (s, 1H)
실시예 5: 7-(tert-부틸)-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00007
단계 1) 6-(tert-부틸)-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 5-(tert-부틸)-2-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.1 g (수율: 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.59 (br d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.28 (s, 9H)
단계 2) 7-(tert-부틸)-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 6-(tert-부틸)-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 140 mg (수율: 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 1.26 (s, 9H)
실시예 6: 2-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00008
단계 1) 2-이미노-6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복스아미드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.3 g (수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.62 (br d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H)
단계 2) 2-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 2-이미노-6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 77 mg (수율: 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)
실시예 7: 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트의 제조
Figure pat00009
단계 1) 에틸 3-카르바모일-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 에틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.2 g (수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.70 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)
단계 2) 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 사용한 2-이미노-8-메틸-2H-크로멘-3-카르복스아미드 대신 에틸 3-카르바모일-2-이미노-2H-크로멘-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 122 mg (수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.33 (t, 3H)
실험예 1: 정상 간세포와 간암세포의 세포성장저해 효과 평가
본 발명에 사용한 간세포는 정상간세포(Fa2N-4)와 간암세포(Hep3B, Huh 7, SNU 449, SNU 475)를 사용하였으며, 표 1에 정리하였다.
또한 세포성장저해 효능에 대한 약효평가 결과를 A~D등급으로 구분하였고, 등급에 대한 기준은 표 2에 세포성장저해능 IC50의 농도 구간으로 나타내었다.
실시예에서 사용한 간세포 목록
세포주 종류
Fa2N-4 Human immortalized hepatocyte
Hep3B Human hepatocellular carcinoma
Huh7 Human hepatocellular carcinoma
SNU449 Human hepatocellular carcinoma
SNU475 Human hepatocellular carcinoma
세포성장저해능 약효평가 등급 기준
세포성장저해능
약효평가 등급 		A B C D
IC50 0.2 μM 이하 0.2~0.4 μM 0.4~1 μM 1 μM 이상
Fa2N-4 세포는 XenoTech (Lenexa, KS, USA)에서 구입하였다. 콜라겐 코팅된 플레이트(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)에 혈청이 함유된 플레이팅 배지 (plating media; XenoTech)로 Fa2N-4 세포를 seeding하여, 3~6시간 지나 세포가 플레이트에 부착된 것을 확인하였다. 그 후, 배양유지 배지 (supporting culture medium ; XenoTech)로 교체하여 유지하였다. Hep3B는 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (Welgene, Daegu, Korea)에서 유지 및 계대배양하였다. Huh7, SNU449와 SNU475는 Roswell Park Memorial Institute 1640 (RPMI1640) medium에서 유지 및 계대배양하였다. 모든 세포는 37℃, 5% CO2의 가습된 조건에서 유지하였고, DMEM과 RPMI 배지는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)와 1× penicillin-streptomycin (P/S; Gibco)가 첨가하여 사용하였다.
정상 간세포와 간암세포는 2.5 × 103 cells/well 을 384-well plate에 분주 한 후, 16시간 CO2 incubator에서 배양하였다. 시험 화합물은 정해진 농도에 맞게 처리하여 48시간 추가배양하여 약물의 세포성장저해 효능을 분석하였다. 구체적으로 본 발명 화합물을 10-11~10-5M 농도로 처리가 완료된 후, Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline (DPBS; Welgene) 로 3번 세척하여, 4% paraformaldehyde (PFA; Biosesang)로 고정하였다. Hoechst 33342 dye (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA) 로 세포 핵을 염색한 형광이미지를 Operetta HCS system과 Harmony software (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA) 를 이용하여 분석하였다.
본 발명에 따른 실시예의 화합물에 대해 정상세포와 간암세포에서 세포성장저해 효과를 평가하였으며, 그 결과를 도 1에 정리하였다. 세포핵 염색 이미지는 도 2에 제시하였다. 표 3에서는 본 발명 3원환 화합물의 구조와 세포성장저해능에 대한 약효평가를 A~D 등급으로 분류하여 정리하였다.
정상 간세포의 성장저해도보다 악성암세포의 성장저해 정도가 큰 약물이 바람직한 화합물로 판단되었다.
표 3에서 보듯이 정상세포보다 악성암세포에서의 성장저해가 우수한 화합물은 실시예 2와 실시예 7이며, 이중에서도 실시예 7의 화합물의 약효가 더 탁월하였다.
도 2의 세포핵 사진에서 312nM의 실시예 7 처리 시 정상세포 FA2N-4의 세포수가 더 많은 것을 관찰하여, 독성 대비 약효가 우수함을 확인하였다.
3원환 구조 화합물의 구조와 세포성장저해능 약효평가 평가
Figure pat00010

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    상기 화학식 1에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, CF3, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C12 알킬아미노기, C(O)OR5, 또는 C(O)NR6R7이며,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, CF3, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C12 알킬아미노기, C(O)OR5, 또는 C(O)NR6R7이며,
    R5, R6, 및 R7는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C(O)OR5이며,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소 또는 F이고,
    R5는 수소 또는 C1-C6 알킬기인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-(3-플루오로페닐)-9-메틸-3,10a-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    7-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    7-(tert-부틸)-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온, 또는
    에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-4H-크로메노[2,3-d]피리미딘-4-온, 또는 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로메노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  7. 유효 성분으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 간암인, 약학 조성물.
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