SA110310808B1 - مثبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد (PI) 3- كينيز ß من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها - Google Patents

مثبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد (PI) 3- كينيز ß من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها Download PDF

Info

Publication number
SA110310808B1
SA110310808B1 SA110310808A SA110310808A SA110310808B1 SA 110310808 B1 SA110310808 B1 SA 110310808B1 SA 110310808 A SA110310808 A SA 110310808A SA 110310808 A SA110310808 A SA 110310808A SA 110310808 B1 SA110310808 B1 SA 110310808B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
morpholino
ethyl
chromene
carboxamide
oxo
Prior art date
Application number
SA110310808A
Other languages
English (en)
Inventor
بيرنارد ك بارلام
Bernard Christophe Barlaam
سباستين ل ديجورس
Sebastien Louis Degorce
ريمي ر مورجينتين
Remy Robert Morgentin
باتريك بلي
Patrick Ple
كريستين م بيرمبت
Christine Marie Paul Lambert-Van Der Brempt
Original Assignee
استرازينيكا ايه
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه, Astrazeneca Ab filed Critical استرازينيكا ايه
Publication of SA110310808B1 publication Critical patent/SA110310808B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بمشتقات chromenone من الصيغة (I)أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها، حيث يكون لكل من R1 وR2 وR3 وR4 وR5 وR6 وR7 وR8 وn وR9 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل في الوصف؛ وعملية لتحضيرها، وتركيات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها في تصنيع دواء للاستخدام في معالجة اضطرابات متكاثرة الخلايا cell proliferative disorders .

Description

- ؟ ‏ متبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد ‎(PI)‏ *- كينيز 8 من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها ‎Selective inhibitors of phosphoinositide (pi) 3-kinase ff of chromenone derivatives‏ ‎and pharmaceutically-acceptable salts thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمشتقات ‎chromenone‏ جديدة معينة؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء ‎Ally‏ تمتلك نشاط مضاد للسرطان وتكون تبعاً لذلك مفيدة في طرق علاج جسم الإنسان أو الحيوان. يتعلق الاختراع أيضاً بعمليات لتصنيع مشتقات ‎chromenone‏ المذكورة؛ وتركيبات صيدلائية محتوية عليها واستخدامها في طرق علاجية؛ على سبيل المثال في تصنيع أدوية للاستخدام في منع أو علاج حالات السرطان في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان؛ بما في ذلك للاستخدام في منع أو علاج السرطان ‎prevention or treatment of cancer‏ . يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎chromenone‏ والتي تكون ‎ble‏ عن مثبطات انتقائية ‎phosphoinositide (Pl) 3-Kinase 8‏ « وتكون؛ مفيدة على سبيل المثال لعلاج مضاد للورم ‎anti‏ ‎tumour therapy Ye‏ علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ ال ل ‎chromenone‏ ‏للاختراع والتي تكون عبارة عن مثبطات انتقائية 8 ‎phosphoinositide (PT) 3-kinase‏ « في علاج مضاد ‎anti tumour therapy ays‏ . قد تكون مثبطاتم ‎PI 3-kinase‏ 1 فعالة في علاج الأورام والتي تكون ناقصة في الجين ‎PTEN‏ (نظير ‎tensins phosphatase‏ ملغي على ‎chromosome‏ ‎)٠‏ ويتعلق هذا بميزة إضافية للاختراع. 5 في منطقة السرطان فلقد تم الاكتشاف في السنوات الحالية أنه قد تصبح خلية سرطانية بفضل التحول ‎DNA‏ لبروتينها إلى مولد أورام؛ والذي يكون عبارة عن ‎com‏ والذي يؤدي؛ عند التتشيط ‎YYYo‏
اس إلى تكوين خلايا ورم خبيث (91 ,1 ,1986 ‎(Bradshaw, Mutagenesis,‏ تتسبب مولدات ورم عديدة مثل هذه في إنتاج ‎peptides‏ ¢ والتي تكون عبارة عن مستقبلات لعوامل النمو. يؤدي تنشيط معقد مستقبل عامل النمو ‎Jab‏ إلى زيادة في تكاثر الخلايا .يكون من المعروف» على سبيل المثال؛ أن مولدات ورم عديدة ترمز إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ وأن تكون مستقبلات عامل نمو معينة أيضاً © إنزيمات ‎tyrosine kinase (Yarden et al., Ann.
Rev.
Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al,‏ ‎Lis Ann.
Reports in Med.
Chem., 1989, Chpt. 13)‏ المجموعة الأولى من إنزيمات ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ المراد تعيينها من مولدات الورم الفيروسية ‎Jia‏ هذه؛ على سبيل ‎tyrosine kinase + Jbl‏ “60م (معروف بطريقة أخرى باسم 5:6-» ) ؛» وانزيمات ‎tyrosine kinase‏ المناظرة في الخلايا الطبيعية؛ على سبيل المثال “5؟60مم ‎tyrosine kinase‏ (معروف بطريقة أخرى باسم 7-5:6 ).
‎٠‏ تعتبر إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل هامة في نقل الإشارات الحيوية الكيميائية التي تبدأ تضاعف الخلايا. وتكون عبارة عن إنزيمات كبيرة والتي تباعد غشاء الخلية وتمتلك مجال ربط خارج الخلية لعوامل النمو ‎Jie‏ عامل نمو بشروي ‎(EGF)‏ وجزء داخل الخلية والذي يعمل على هيئة ‎kinase‏ لفسفرة أحماض تيروسين ‎phosphorylate tyrosine amino‏ #4 بروتينات ذلك التأثير على تكاثر الخلايا. تُعرف فثات مختلفة من إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ) ‎Wilks,‏
‎(Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73 Vo‏ على أساس عائلات من عوامل ‎«sail‏ والتي تربط إلى إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل المختلفة. يشتمل التصنيف على إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل الفئة 1 المشتملة على العائلة ‎EGF‏ من إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل مثل المستقبلات ‎erbB 5 Neu s TGFa_s EGF‏ .
‏من المعروف أيضاً أن إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ معينة تنتمي إلى الفئة من إنزيمات ‎tyrosine‏ ‏ه١77‏
‎kinase‏ غير المستقبل والتي يتم وجودها داخل الخلية ويتم تضمنها في ‎Ju‏ الإشارات الحيوية الكيميائية مثل تلك التي تؤثر على تحرك وانتشار وقدرة غزو خلية الورم وبالتالي نمو الورم الانبثاثي. تُعرف فئات مختلفة من إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبل ‎ley‏ في ذلك العائلة ‎Src‏ ‎Jie‏ إنزيمات ‎Yess Fyn s Lyn s tyrosine kinase Src‏ . © علاوة على ذلك؛ من المعروف ‎Load‏ أن إنزيمات ‎tyrosine Kinase‏ معينة تنتمي إلى الفئة من إنزيمات ‎serine/threonine kinase‏ والتي تُجد داخل الخلية وبعد تنشيط ‎Kinase‏ التيرروسين ويتم تضمنها في نقل الإشارات الحيوية الكيميائية ‎Jie‏ تلك التي تؤثر على نمو خلية الورم. تشتمل مسارات إرسال إشارات ‎Jie serine/threonine‏ هذه على الشلال ‎Raf-MEK-ERK‏ وتلك بعد ‎Pl‏ ‎PDK-1 Jie 3-KINASE‏ و ‎Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, ( mTOR 3 AKT‏ ‎٠‏ 355( من المعروف ‎Lad‏ أن إنزيمات ‎kinase‏ أخرى معينة تنتمي إلى الفئة إنزيمات ‎kinase‏ دهنية؛ والتي توجد داخل الخلية ويتم أيضاً تضمنها في نقل الإشارات الحيوية الكيميائية مثل تلك التي تؤثر على نمو ‎$y‏ غزو خلية الورم. تعرف فئات مختلفة من إنزيمات ‎kinase‏ دهنية بما في ذلك ‎3-KINASE Alka)‏ ]#المشار ‎lel)‏ من قبل؛ والتي تكون معروفة بصورة بديلة اسم عائلة ‎phosphatidylinositol-3-kinase Yo‏ . من المفهوم الآن جيداً أن يساهم إضعاف مولدات الورم وجينات كابتة للورم في تكوين الأورام الخبيثة؛ على سبيل المثال عن طريق تكاثر الخلايا الزائد والبقاء على قيد الحياة الزائد للخلايا. من المعروف الآن أيضاً أن يكون لمسارات إرسال الإشارات المسببة بواسطة ‎3-kinasealilal)‏ 111 دور مركزي في عدد من عمليات الخلية بما في ذلك التكاتر والبقاء على قيد الحياة؛ ويكون إضعاف هذه
ها المسارات عامل مسبب لمجال واسع من السرطانات البشرية والأمراض الأخرى ( ‎Katso et al,‏ ‎Annual Rev.
Cell Dev.
Biol., 2001, 17: 615-617‏ و ,2003 ‎Foster et al., J.
Cell Science,‏ 3037-3040 :116( تعتبر العائلةم3-11086 11 من إنزيمات 8 الدهنية هي مجموعة من الإنزيمات التي تفسفر © الموضع ؟ من حلقة ‎inositol‏ لل ‎phosphatidylinositol (PT)‏ تتم معرفة ثلاث مجموعات رئيسية من إنزيمات ‎lly PI 3-kinase‏ يتم تصنيفها طبقاً ‎sale desl‏ الأساس الفسيولوجية لها ‎Trends in Biol.
Sci., 1997, 22, 267)‏ ملة ‎٠ (Vanhaesebroeck et‏ تفسفر الفئة 111 لإنزيمات ‎PI‏ ‎3-kinase‏ بمفردها. على العكس؛ تفسفر الفئة ‎II‏ لإتزيمات ‎PI DS PI 3-kinase‏ و -4 ‎PI‏ ‎phosphate‏ [مختصرة من الآن فصاعداً إلى ‎[PIP‏ تفسفر الفئة 1 لإنزيمات ‎I PI 3-kinase‏ ‎٠‏ و1)4(0ط و ‎PI 4,5-bisphosphate‏ [مختصرةٍ من الآن فصاعداً إلى 0144,502]؛ بالرغم أنه يعتقد أن تكون ‎PI(4,5)P2‏ فقط مادة أساس خلوية فسيولوجية. تنتج فسفرة ‎PI(4,5)P2‏ المرسال الدهني الثاني ‎PI 3.4,5-triphosphate‏ [مختصرة من الآن فصاعداً إلى 016,4,5703]. تكون أعداد متعلقة أكثر بعداً من هذه العائلة العليا لإنزيمات ‎kinase‏ هي الفئة ‎kinases mTOR Jie IV‏ معتمد على ‎DNA‏ والذي يفسفر الوحدات البنائية ‎serine/threonine‏ داخل مواد الأساس البروتينية. ويكون ‎Ve‏ الأكثر دراسة وفهماً من إنزيمات ‎kinase‏ الدهنية هذه هي الفئة لإنزيمات ‎3-kinase‏ 171. تكون الفئة 1 لإنزيم ‎3-kinase‏ 1ط 1 ‎Ble‏ عن ‎eld‏ غير متجانس مكون من وحدة فرعية تحفيزية 0 ووحدة فرعية تنظيمية؛ ويتم إضافياً تقسييم العائلة إلى إنزيمات الفئة ‎Ta‏ والفئة ‎Th‏ على أساس المشاركات التنظيمية وآلية التنظيم. تشتمل إنزيمات الفئة 8 على 8 ‎oI PI 3-kinase‏ وتتكون من ثلاثة وحدات فرعية تحفيزية منفصلة )100 ‎pl‏ و1108 و01105) والتي تكوّن دايمر مع الخمس ‎٠‏ وحدات فرعية التنظيمية المنفصلة (850م و0558 و0508 و858م و857م)؛ على أن تكون كل ه١77‏
اا الوحدات الفرعية التحفيزية قادرة على التفاعل مع كل الوحدات الفرعية التنظيمية لتكوين تشكيلة متنوعة من دايمرات غير متجانسة. يتم بصفة عامة تنشيط الفئة ‎Ia‏ لإنزيمات ‎3-kinase‏ 101 في استجابة لتحفيز عامل النمو لإنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل» عن طريق ‎Jeli‏ المجالات 2 للوحدة الفرعية التنظيمية مع الوحدات البنائية ‎—phospho‏ تيروسين المحددة لبروتينات © المستقبل أو المهايء المنشط مثل 185-1. يتم بصورة تكوينية تعبير كلا من 1108م و1108 في كل أنواع الخلاياء ينما يكون تعبير 01105 أكثر تقييداً إلى عدد من الكيات البيضاء وبعض الخلاي البطانية. على ‎call‏ يتكون إنزيم الفئة المفردة ‎Tb‏ من وحدة فرعية تحفيزية 1107م والتي تتفاعل مع وحدة فرعية تنظيمية 101م. علاوة على ذلك؛ يتم تنشيط إنزيمات الفئة 15 في استجابة إلى أنظمة مستقبل مقرن مع بروتين © ‎(GPCR)‏ وأيضاً بواسطة الآليات المشروحة من قبل. ‎Ve‏ يوجد الآن دليل كبير يبين أن الفئة ‎la‏ لإنزيمات ‎kinase = PI‏ ؛ التي تشتمل على ‎3-kinase‏ 171 تساهم في تكوين الورم في تشكيلة متنوعة واسعة من حالات السرطان البشري؛ إما بصورة مباشرة أو غير مباشرة )489-501 ,2 ,2002 ‎.(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer,‏ على سبيل ‎(JOA‏ يتم تضخيم الوحدة الفرعية 1108م في بعض الأورام ‎Jia‏ تلك للمبيض ‎(Shayesteh et al., Nature Genetics, | 999, 21: 99-102)‏ والرقبة ( ,2000 ‎Ma et al., Oncogene,‏ ‎Vo‏ 2739-2744 :19( لقد تم ارتباط تنيط الطفرات داخل الموقع التحفيزي 1108م مع أورام أخرى مختلفة ‎Jue‏ تلك لمنطقة القولون والمستقيم ‎colorectum‏ والتدي والرثة ‎Samuels et al, ) lung‏ 4 ,2004 ,5016066). ولقد تم أيضاً تعيين طفرات متعلقة بالورم في حالات سرطان ‎Jie‏ تلك للمبيض والقولون )7426-7429 ,61 ,2001 ‎Cancer Research,‏ .له ‎daly (Philp et‏ إلى التأثيرات المباشرة؛ يتم الاعتقاد أن تنشيط الفئة ‎Ia‏ لإنزيم ‎3-kinase‏ 11 يساهم في أحداث توليد ‎٠‏ _الورم والتي تحدث قبل في مسارات إرسال ‎(SY)‏ على سبيل المثال عن طريق تنشيط معتمد ما
على المركب الترابطي أو مستقل عن المركب الترابطي لإنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل أو أنظمة ‎GPCR‏ أو انتجرينات )193-204 ,30 ,2004 ‎.(Vara et al., Cancer Treatment Reviews,‏ تشتمل أمثلة لمسارات قبل إرسال الإشارات هذه على التعبير المفرط ‎tyrosine kinase apy‏ المستقبل 15:02 في تشكيلة متنوعة من الأورام مما يؤدي إلى تنشيط مسارات بواسطة إنزيم-3 ‎IPI‏ ‎Lis (Harari et al, Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) kinase ©‏ تعبير مولد الورم ‎Ras‏ ‎-(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)‏ بالإضافة إلى ذلك؛ قد يساهم إنزيم الفئة 18 من ‎PI 3-kinase‏ 1 بصورة غير مباشرة في تكوين الورم المسبب بواسطة أحداث إسال إشارات تالية مختلفة؛ على سبيل المثال» فقد تأثير أن يتم ارتباط ‎phosphate)‏ كابت الورم ‎PTEN‏ ‏تحويل تحفيزي 01)3,4,5(03 ‎ye‏ ثانية إلى 11)4,5902 مع مدى واسع جداً من الأورام عن ‎Sub‏
Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.,) 11 3-kinasedlaulsy PI(3,4,5)P3 ‏إضعاف إنتاج‎ ٠ ‏الإشارات‎ Jud ‏علاوة على ذلك؛ يتم الاعتقاد أن تساهم زيادة تأثيرات أحداث‎ .)2001, 264, 29-41 ‏أخرى في تشكيلة متنوعة من حالات السرطان؛ على سبيل المثال؛‎ T PI 3-kinase ‏بواسطة‎ .(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381 -395) Akt ‏بواسطة تنشيط‎ بالإضافة إلى دو في توسيط إسال إشارات تكاثرية والبقاء على قيد الحياة في خلايا الورم؛ يوجد ‎٠‏ أيضاً دليل جيد أن الفئة ‎Ta‏ لإنزيمات 3-08 1171 سوف تساهم أيضاً في تولد الورم عن طريق وظيفته في الخلايا سدوية مرتطة بالورم. على سبيل المثال؛ من المعروف أن تلعب إرسال إشارات ‎PI 3-kinase‏ © دور هام في توسيط أحداث وعائية الأصل في خلايا بطانية في استجابة إلى عوامل قبل وعائية الأصل ‎Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, ( VEGF Jie‏ 294-300 ,24). بينما يتم ‎Lad‏ تورط الفئة 1 لإنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 في الحركة والارتحال ‎1PI3- ‏مثبطات‎ jig ‏يجب أن‎ ٠» (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-1 9) ٠
YYYo
م - ‎Kinase‏ فائدة علاجية عن طريق تثبيط غزو خلايا الورم والانبثاث. بالإضافة إلى ذلك؛ تلعب الفئة ! لإنزيمات ‎3-kinase‏ 1 1 دوراً ‎Lele‏ في تتنظيم الخلايا المناعية مع مساهمة نشاط ‎3-kinase‏ 111 في تأثيرات ما قبل تولد الورم لخلايا التهابية ( ‎Coussens and‏ ‎-(Werb, Nature, 2002, 420, 860-867‏ © توحي هذه الاكتشافات أن المثبطات الدوائية للفئة 1 لإنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 يجب أن تكون ذات قيمة علاجياً لعلاج الصور المختلفة من مرض السرطان المشتمل على أورام صلبة كأورام سرطانية وسركومات ولوكيميا وحالات خبيثة. بصفة خاصة؛ يجب أن تكون مثبطات الفئة 1 لإنزيمات 101 ‎3-kinase‏ ذات قيمة علاجية لعلاج سرطان الثدي ‎breast‏ وسرطان_القولون والمستقيم ‎colorectum‏ وسرطان الرئة ‎Ly) lung‏ في ذلك سرطان الرئة ‎WAL‏ صغيرة ‎small cell lung‏ ‎cancer ٠‏ وسرطان الرئة ‎WAL‏ غير صغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان شعبي حويصلي ‎bronchioalveolar cancer‏ ) وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ + وسرطان القناة المرارية ‎cancer of the bile duct‏ وسرطان العظام ‎bone‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ وسرطان الكلية ‎kidney‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ وسرطان نسيج معدي معوي ‎gastrointestinal tissue‏ وسرطان المريء ‎oesophagus‏ وسرطان ‎ovary‏ المبيض وسرطان ‎١٠5‏ البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‏وسرطان الرحم ‎uterus‏ وسرطان العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج يران واللوكيميا ‎leukaemias‏ ‎Ley)‏ في ذلك ‎(CML ALL‏ والميلانوم المتعدد والأورام اللمفية. بصفة عامة؛ لقد استعرض الباحثون الأدوار الفسيولوجية والمرضية لعائلة إنزيم ‎I PI 3-kinase‏ باستخدام مثبطات ‎IPI 3-kinase‏ المشار ‎le)‏ من قبل137294002 ‎wortmannin‏ . بالرغم أن م 77
و - استخدام هذه المركات قد يوحي دور ل 3-0088 ‎PI‏ 1 في حدث خلوي؛ فإنها لا تكون انتقائية بدرجة كافية داخل عائلة ‎IPI 3-kinase‏ لإتاحة تشريح الأدوار كل على ‎san‏ لأعضاء العائلة. لهذا السببء سوف تكون مثبطات ‎3-kinase‏ 111 صيدلانية قوية وانتقائية أكتر مفيدة لإتاحة فهم أكثر كمالاً لوظيفة ‎3-kinase‏ 111 وتوفير عوامل علاجية مفيدة. © بالإضافة إلى توليد الأورام» يوجد دليل أن الفئة 1 لإنزيمات ©3048 01 1 تلعب دوراً في أمراض أخرى )366-376 ,24 ,2003 ‎-(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science,‏ يكون لكلا الفئة ‎la‏ لإنزيمات ‎Aull, 111 3-kinase‏ المفردة لإنزيم ‎Tb‏ أدوار هامة في خلايا الجهاز المناعي )313-319 ,4 ,2003 ‎(Koyasu, Nature Immunology,‏ وتكون بذلك أهداف علاجية لأعراض التهاية وتحساسية. يكون تثبيط ‎3-kinase‏ 01 1 أيضاًء كما هو مشروح من قبل؛ مفيداً ‎٠‏ ا لعلاج مرض قلبي وعائي عن طريق تأثيرات مضادة للالتهاب أو مباشرة بواسطة التأثير على خلايا ‎iliac‏ القلب )206-212 ,13 ,2003 ‎Trends in Cardiovascular Medicine,‏ .له ‎«(Prasad et‏ يكون تثبيط ‎3-kinase‏ 101 أيضاً مفيداً لعلاج الجلطة. يوفر الطلب الدولي رقم 70054013581 طريقة لتمزيق تكتل صفائح والتصاق ‎dala‏ تحت ظروف قص عالية؛ وطريقة لتثبيط تنشيط صفائح محدث بواسطة القص؛ حيث تشتمل كلا الطريقتين على إعطاء مثبط انتقائي ‎1PI3-kinase)‏ 8. يوفر الطلب الدولي رقم 00501775097 أيضاً طريقة مضادة للجلطة مشتملة على إعطاء كمية فعالة من مثبط انتقائي ‎3-kinased‏ 111 8. طبقاً للطريقة؛ يمكن الحصول على تثبيط جلطة محدد بدون التأثير على ركود الدم الطبيعي بواسطة استهداف0] ‎3-kinase‏ 111 والذي يكون هاماً لتنشيط الصفائح المحدث بواسطة القص. لا تتضمن الطريقة المضادة للجلطة المذكورة لذلك آثار جانبية مسببة بواسطة تمزيق ركود الدم الطبيعي؛ مثل امتداد زمن النزيف. م7
و١١‏ - الوصف العام للا ختراع يتم التوقع بذلك أن تكون مثبطات ‎IPI 3-kinaseoleyy)‏ من الفئة 1 بما في ذلك ‎PI 3-kinase‏ 1 ذات قيمة في منع وعلاج تشكيلة متنوعة واسعة من الأمراض بالإضافة إلى السرطان.
لقد ثم ‎OY)‏ بصورة مدهشة اكتشاف أن المركبات»؛ أي مشتقات ‎chromenone‏ «¢ للاختراع تمتاك © نشاط قوي مضاد للورم؛ وتكون مفيدة في تثبيط التكاثر الخلوي غير المتحكم فيه والذي ‎Lay‏ من
مرض خبيث. بدون الرغبة في تضمين أن تمتلك المركبات المكشوف عنها في الاختراع الحالي نشاط دوائي فقط بفضل تأثير على عملية حيوية مفردة؛ يتم الاعتقاد أن المركبات توفر تأثير مضاد للورم عن طريق تثبيط إنزيمات ‎TPI 3-kinase‏ الفئة ‎cla‏ وبصفة خاصة عن طريق تثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ [ ‎Ve‏ ال و/أو إنزيم ‎IPI 3-kinase‏ الفئة ‎Jb‏ وأكثر تحديداً عن طريق تثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة ‎Ta‏ عن طريق تثبيط إنزيمات ‎3-kinase‏ 171 الفئة ‎¢la‏ والذي يشتمل على تثبيط ‎I PI 3-kinase‏
0 تعتبر مركبات الاختراع الحالي مفيدة أيضاً في تثبيط التكاثر الخلوي غير المتحكم فيه والذي ينشأ من أمرراض غير خبيثة مختلفة ‎Jie‏ أمراض التهابية (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل ‎٠‏ الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ومرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ (« وأمراض متليفة ‎fibrotic diseases‏ (على سبيل المثال؛ تليف كبدي ‎hepatic cirrhosis‏ وتليف الرئة
« multiple sclerosisamie ‏؛ تصلب‎ glomerulonephritis ‏التهاب كلوي كبيبي‎ «(lung fibrosis ‏تفاعلات‎ benign prostatic hypertrophy (BPH) ues ‏تضخم بروستاتي‎ ¢ psoriasis ‏الصدفية‎ ‎blood ‏وأمراض الأوعية الدموية‎ » hypersensitivity reactions of the skin ‏الجلد مفرطة الحساسية‎ ‏جم ب با‎
‎١١ -‏ - ‎vessel diseases‏ (على سبيل_المثال؛ التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ والتنكس الشبكي ‎«(restenosis‏ والربو التحساسي ‎allergic asthma‏ ؛ والداء السكري المعتمد على الإنسولين ‎insulin-‏ ‎dependent diabetes‏ « والاعتلال الشبكي السكري ‎«diabetic retinopathy‏ والاعتلال العصبي السكري ‎.diabetic nephropathy‏ © بصفة عامة؛ تمتلك مركات الاختراع الحالي نشاط تثبيطي قوي ضد إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة © وبصفة خاصة ضد إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ الفئة 8]؛ بما في ذلك ‎«I PI 3-kinase Pa‏ بينما تمتلك نشاط تثبيطي أقل قوة ضد إنزيمات ‎Jie tyrosine kinase‏ إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل» على سبيل المثال ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ‎tyrosine kinase sl/ 5 EGF‏ المستقبل ‎«VEGF‏ أو ضد إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبل مثل ‎Src‏ علاوة على ذلك؛ تمتلك ‎Ye‏ مركبات معينة للاختراع الحالي قوة أفضل إلى حد كبير ضد ضد إنزيمات ‎3-kinase‏ 171 الفئة ‎J‏ ‏وبصفة خاصة ضد إنزيمات ‎[PI 3-kinase‏ الفئة ‎da‏ بما في ذلك ‎<I PI 3-kinase fam‏ منها ضد ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ‎tyrosine kinase ss EGF‏ المستقبل ‎«VEGF‏ أو ‎aca‏ إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبل مثل ©:5. تمتلك ‎Jie‏ هذه المركبات قوة كافية ضد إنزيمات -3 ‎[PI‏ ‎kinase‏ الفئة 1 والتي قد يتم استخدامها بكمية كافية لتثبيط إنزيمات ‎3-kinase‏ 101 الفئة ‎of‏ وبصفة ‎eo‏ خاصة ضد إنزيمات ‎IPI 3-kinase‏ الفئة ‎cla‏ بما في ذلك ‎PI 3-kinase Pas‏ 1 بينما توضح نشاط قليل ضد ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ‎tyrosine kinase ss EGF‏ المستقبل ‎VEGF‏ أو ضد إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبل مثل ‎Src‏ ‏طبقاً لإحدى سمات الاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‎¥yYYo‏
_— ¥ 3 — 0 0 ‎AN‏ ‎®R%),‏ ‎Rr?‏ ‎ON >‏ > من ‎N—R’‏ ‎RY R® 0‏ أ 5 ‎RS‏ ‎RS‏ ‏والذي فيه: تكون أب عبارة عن 11 أو ‎alkyl (Cr)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو 7 أو ¥ مجموعة استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو (مدر0) ‎alkoxy‏ ؛ و
© تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎alkyl (Cio)‏ أو ‎alkoxy (Cra)‏ يمكن أن تكون أي منهما بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو أو ¥ مجموعة استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎cyano 5 alkoxy (C13) sl alkynyl (C23) alkenyl (Cas)‏ أو أر ‎(Ci)‏
‎alkylamino‏ أو داي- 0 ‎amino ] alkyl (C;.3)‏ ؛ أو تشكل 18و12 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؟ إلى ‎nitrogen 33 A‏ ¢ والذي ‎٠‏ يحتوي اختيارياً على ‎١‏ أو ‎AY‏ غير متجانسة إضافية مختارة من ‎nitrogen ys oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ ‎Cus‏ يتم اختيارياً أكسدة )5 كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين ‎¢S-oxide(s)‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو 7 أو ؟ مجموعة استبدال مختارة بصورةٍ مستقلة من ‎alkenyl (Cas) alkyl (Ci3)s hydroxy s halogeno‏ و(يث) ‎alkoxy (Ci) alkynyl‏ ‎alkyl (C13) — alkoxy (Ci) alkyl (Cia) - halogeno s alkyl (C3) = hydroxy s oxo‏ ع ب ب
- ١ gt halogeno s H ‏من‎ RP 3R* ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ ¢ alkyl (Cra) SH ‏تكون 183 عبارة عن‎ ‏؛ أو‎ cyanos alkoxy (Ci.3)s alkynyl (C23) 5 alkenyl (Cas) 5 alkyl (Cia) ‏أو حلقة سيكليل غير متجانس من © أو 6 ذرات أو حلقة أريل‎ phenyl ‏تشكل 17و85 سوياً حلقة‎ ‏غير متجانس من 0 أو > ذرات؛ حيث تحتوي حلقة السيكليل غير المتجانس أو الأريل غير‎ © ‏و«ع01008 ؛ وتكون حلقة‎ oxygen ‏أو ؟ أو ؟ ذرة غير متجانسة مختارة من‎ ١ ‏المتجانس على‎ ‏أو السيكليل غير المتجانس أو الأريل غير المتجانس المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة‎ phenyl (Cas) 5 alkyl ‏و(در©)‎ halogeno ‏أو ؟ أو ¥ مجموعة استبدال مختارة بصورة مستقلة من‎ ١ ‏؛ و‎ cyano alkoxy (Ci) alkynyl ‏و(مد)‎ alkenyl alkenyl (C23) alkyl (Ci.3)s halogenoy H ‏وج من‎ R75 RE ‏يتم بصورة مستقلة اختيار‎ ٠ ‏و‎ ¢ cyano alkoxy (Ci.3)s alkynyl (Cos) ‏“أو ؛؛و‎ HY ‏أو‎ ١ ‏عن صفر أو‎ ple ‏تكون‎ « ‏؛ أو ملح مقبول صيدلانياً.‎ alkyl (Crs) ‏عبارة عن‎ RY ‏تكون كل مجموعة‎ ‏مستقيمة‎ alkyl ‏على كلا مجموعتي‎ "alkyl )©1-8(" ‏في هذه المواصفة يشتمل التعبير العام‎ )03-8( ‏وأيضاً مجموعات‎ t butyls isopropyls propyl Jie ‏السلسلة ومتفرعة السلسلة‎ VO « cycloheptyl s cyclohexyl s cyclopentyl s cyclobutyl s cyclopropyl Jie cycloalkyl : Jie alkyl (C12) — cycloalkyl (Cs) ‏مجموعات‎ Lads cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and also (3-
YY a
6C)cycloalkyl-(1-2C)alkyl groups such as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl and 2-cyclohexylethyl. ‏محددة للنوع‎ " propyl’ Jie ‏كل على حده‎ alkyl ‏على أي حال تكون المرجعيات إلى مجموعات‎ ! isopropyl" Jie ‏كل على حده‎ alkyl ‏وتكون المرجعيات إلى مجموعات‎ Joss ‏مستقيم السلسلة‎ 2 cycloalkyl ‏متفرعة السلسلة محددة للنوع متفرعة السلسلة فقط وتكون المرجعيات إلى مجموعات‎ ‏محددة لتلك الحلقة من © ذرات فقط. ينطبق اتفاق مشابه على‎ " cyclopentyl’ Jie ‏كل على حده‎ (Cig) ‏على مجموعات‎ alkoxy (Cie) ‏التعبيرات العامة الأخرى؛ على سبيل المثال يشتمل‎ ‏ذات 4 إلى 1 ذرة كربون» على سبيل المثال‎ alkoxy - cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkoxycyclo ‏و‎ cyclopropyloxy ‏و‎ 1SOpropoxy s ethoxy s methoxy ٠١ cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethoxy, 2- cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, 2-cyclobutylethoxy and cyclopentylmethoxy; “N ‏ومجموعات‎ cycloalkyl amino (C3-6) ‏.على مجموعات‎ alkylamino (Ci) ‏ويشتمل‎ ‏؛ إلى 1 ذرات كربون»؛ على سبيل المثال‎ Le amino ( cycloalkyl alkyl) methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, Yo cyclohexylamino, cyclopropylmethylamino, 2-cyclopropylethylamino, cyclobutylmethylamino, 2-cyclobutylethylamino and cyclopentylmethylamino; di- ‏ومجموعات‎ di-[(3-6C)cycloalkyl]amino ‏على مجموعات‎ di-[(1-6Calkyljamino ‏ويشتمل‎ ‏ء إلى + ذرة كربون؛ على سبيل‎ cycloalkyl alkyl ‏مصنصو[ ابوالهابوالدماهره] يكون فيها لشق‎
‎١ oo —‏ _ المثال : ‎dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, N-cyclopropyl-N-methylamino, N-‏ ‎cyclobutyl-N-methylamino, N-cyclohexyl-N-ethylamino, N-cyclopropylmethyl-N-‏ ‎methylamino, N-(2-cyclopropylethyl)-N-methylamino and N-cyclopentylmethyl-N-‏ ‎methylamino. 9‏ سوف يدرك شخص ماهر في المجال أن التعبيرات ‎(Cis)'s ' alkyl (Ci4)'s " alkyl (Ci)‏ ‎alkyl (Ci2)'s "alkyl‏ " التي يتم استخدامها في هذا الطلب تشير إلى أي من مجموعات ‎alkyl‏ ‏المعينة من قبل والتي تمتلك ١إلى‏ 3 و١‏ إلى ؛ و١‏ إلى © و١‏ إلى ‎SY‏ على الترتيب. ينطبق نفس الاصطلاح على التعبيرات الأخرى المستخدمة في هذا الطلب؛ على سبيل المثال ‎alkoxy (Ci2)'s " alkoxy (Cis)'s ' alkoxy (Ci4)'s ' alkoxy (Cre) ٠‏ لتجنب ‎(lal‏ ‏عندما تشكل مجموعة ‎R*‏ وتعل كما هو معين في هذا الطلب من قبل ‘ سوياً حلقة ‎phenyl‏ أو ‎dala‏ ‏سيكليل غير متجانس من © أو 6 ذرات أو حلقة أريل غير متجانس من 0 أو > ذرات؛ تشتمل الحلقة المذكورة على ذرات الكربون لمجموعة ‎phenyl‏ القلب التي يتم إليها المجموعات ‎Ro, RY‏ على سبيل المثال؛ عندما تشكل مجموعة “18 و5 سوياً حلقة ‎phenyl‏ ؛ عندئذ سوف يكون نظام ‎٠‏ الحلقة الموصل مباشرةٍ إلى المجموعة ‎N(R?)‏ عبارة عن حلقة ‎napthyl‏ ‏0 0 ‎RL‏ ‏85 | % ‎oN‏ 8 ما . ‎N—R‏ ‎CCC‏ ‎Rr’‏ ‎Re‏ ‎wo Nm‏
- ١+
Le ‏كما هو معين في هذا الطلب من قبل؛ سوياً حلقة‎ R75 RY ‏بالمتل ؛ عندما تشكل مجموعة‎ ‏؛ عندئذ‎ pyridiny] ‏كما هو معين في هذا الطلب من قبل؛ سوياً حلقة‎ R75 RY ‏تشكل مجموعة‎ ‏أو‎ quinolinyl ‏عبارة عن حلقة‎ NR?) ‏سوف يكون نظام الحلقة الموصل مباشرة إلى المجموعة‎ ‏يجب أن يتم الفهم أنه حتى الآن قد توجد بعض المركبات من الصيفة (1) في‎ . isoquinoliny! ‏صور نشطة ضوئياً أو اسمية بفضل ذرة كربون غير متماثلة واحدة أو أكثرء يشتمل الاختراع في‎ © ‏نشاط تثبيطي‎ dig ‏تعريفه على أي مثل هذه الصورة الفعالة ضوئياً أو الراسمية والتي‎ ‏قد يتم تتفيذ تخليق الصور الفعالة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية‎ phosphoinositide (PT) 3-kinase ‏لكيمياء عضوية معروفة جيداً في المجال؛ على سبيل المثال بواسطة التخليق من مواد بداية فعالة‎ ‏ضوئياً أو بواسطة انحلال صورة راسمية. بالمثل؛ قد يتم تقييم النشاط المشا إليه من قبل باستخدام‎ ‏التقنيات المعملية القياسية.‎ Ve ‏قد يكون متشاكل خاص للمركبات المشروحة في هذا الطلب أكثر فعالية من متشاكلات أخرى‎ ‏(أي مركب المثال‎ ١6-7 ‏للمركب. على سبيل المثال؛ يكون المتشاكل )4( لمركب العنوان للمثال‎ ‏.أ حيث تدل (+) على الدوران الضوئي المقاس باستخدام الظروف المشروحة في المثال ؟*-‎ =v ‏عبارة عن المتشاكل بالنشاط الأضعف. لتجنب الشك؛ يكون المركز الكيرالي موضع الاهتمام‎ (fan (RY) phenyl (RY) NR®)=5 methyl ‏عبارة عن ذرةٍ الكربون التي يتم إليها توصيل المجمرعات‎ ٠ ‏قع.‎ R") ‏ضع‎ ‏من الصيغة ([)؛ أو ملح‎ chromenone ‏تبعاً لذلك؛ في سمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير مشتق‎ ‏و-‎ methyl ‏مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون المركز الكيرالي الذي يتم إليه توصيل المجموعات‎ ‏في الشكل الكيميائي الفراغي (8)-. في سمة إضافية‎ RY) ®)) (RY) (RY) phenyl (RY) NR) ‏من الصيغة (1)؛ 0 ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ chromenone ‏للاختراع؛ يتم توفير مشتق‎ Yo
Yew oa
- ١“ ‏كع‎ (R®) phenyl (RY) ‏ر-رتع)ل‎ methyl ‏المركز الكيرالي الذي يتم إليه توصيل المجمرعات‎ .- (S) ‏في الشكل الكيميائي الفراغي‎ (RY RY) ‏من الصيغة ([)؛ أو ملح مقبول‎ chromenone ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير مشتق‎ ‏من >35؛‎ ee) ‏صيدلانياً منه؛ والذي يكون عبارة عن متشاكل مفرد ويكون بزيادة تشاكلية‎ ‏نماذج هذه السمة للاختراع» يكون المركز الكيرالي الذي يتم إليه توصيل‎ wl Jaa @ ‏في الشكل الكيميائي الفراغي‎ RY) R) ‏كع‎ (R®) phenyl (R*) N(R*)—5 methyl ‏المجموعات‎ ‏توصيل‎ all ‏في نموذج إضافي لهذه السمة للاختراع» يكون المركز الكيرالي الذي يتم‎ .-)05( ‏في الشكل الكيميائي الفراغي‎ RY) (R) ‏كع‎ (R®) phenyl (RY) N(R*)~—5 methyl ‏المجموعات‎ ‎.-)9( ‎chromenone ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية؛ والتي تشتمل على مشتق‎ ٠ ‏من >15؛ أو‎ ee) (ALE ‏ويكون بزيادة‎ Vie ‏والذي يكون عبارة عن متشاكل‎ (I) ‏من الصيغة‎ ‏أو مادة‎ diluent ‏أو > 754 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في ارتباط مع مادة مخففة‎ 74 ‏مقبولة صيدلانياً. بصورة ملائمة؛ يكون المتشاكل المفرد موجود بزيادة‎ carrier carrier ‏حاملة‎ ‏من > 794. في أحد نماذج هذه السمة للاختراع؛ يكون المركز الكيرالي الذي يتم‎ ee) (ASL ‏في الشكل‎ RY ‏ع‎ RY) ‏ئع‎ phenyl RY NR’)=5 methyl ‏إليه توصيل المجموعات‎ ٠ ‏الكيميائي الفراغي (08)-. في نموذج إضافي لهذه السمة للاختراع؛ يكون المركز الكيرالي الذي يتم‎ ‏في الشكل‎ RY ‏ع‎ (RY (RY) phenyl RY) NR) methyl ‏إليه توصيل المجموعات‎ .- )5( ‏الكيميائي الفراغي‎ ‏م اا ابا تنح‎
قد تظهر بعض مركبات الصيغة )1( تعدد شكلي. يجب أن يتم الفهم أن الاختراع الحالي يشتمل على أي صورةٍ تعددية الشكل؛ أو خلائط منهاء حيث تمتلك الصورة خصائص مفيدة في تثبيط النشاط ‎«phosphoinositide (PI) 3-kinase‏ ويكون من المعروف جيداً في المجال كيفية تحديد كفاءة صورة تعددية الشكل لتثبيط النشاط ‎phosphoinositide (PI) 3-kinase‏ بواسطة اختبارات © قياسية مشروحة في هذا الطلب فيما بعد. من المعروف بصفة عامة أنه قد يتم تحليل مواد متبلرة باستخدام تقنيات تقليدية ‎(ie‏ تحليل حيود الأشعة السينية على المسحوق (من الآن فصاعداً ‎XRPD‏ )؛ قياس الحرارة بالمسح التبايني (من الآن فصاعداً050) » تحليل قياس الثقل النوعي الحراري (من الآن فصاعداً ‎(TGA‏ التحليل الطيفي لتحويل فوريير لأشعة تحت الحمراء لانعكاس الدمج (08177؛ التحليل الطيفي للأشعة تحت ‎Vo‏ الحمراء القريبة (018)»؛ الرنين المغنطيسي النووي لمحلول والحالة الصلبة. قد يتم تحديد محتوى الماء لمثل هذه المواد المتبلرة بواسطة تحليل ‎Karl Fischer‏ كمثال» يظهر مركب المثال 1-7٠ب‏ تعدد شكلي ولقد تم تعيين صورتين متبلرتين. تبعاً لذلك؛ تكون سمة إضافية للاختراع عبارة عن الصورة ‎A‏ من .؛ ‎_difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ 3,5(-1(-8-)-( ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ حيث يدل (-)- في الإسم الكيميائي على الدوران الضوئي المقاس باستخدام الظروف المشروحة في المثال 1-7 ‎vo‏ ‎lag‏ لذلك» تكون سمة إضافية للاختراع عبارة عن الصورة 3[ من : ‎vyYvyYyns‏
‎١ 8 —‏ م ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide.‏
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 8‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا -
‎4,4
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا =
‏و
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3.5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethy!-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide \o‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا =
‏د د م ابيا اا امح
- ١ : ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة‎ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morphol ino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide
CVV OVA = ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ؟- ثيتا‎ ‏ات ماف‎ CAVA ‏كرات مقت‎ CITY IAT ‏الك‎ 0 : ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية مماتل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين‎ dda ‏في‎ Ve : ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة‎ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide = ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا‎ ‏زائد أو ناقص 0,5 2 ؟- ثيتا.‎ V4 ٠5 : ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ ‏م انا ايا نم‎
‎١ _‏ ا — ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا =
‎VV‏ زائد أو ناقص 5 2 ؟- ثيتا. © طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = ‎IY 8‏ حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص ‎١,5‏ © ؟- ثيتا. ‎٠‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة م من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ؟- ثيئا = ‎CVV CVA‏ “رد ارقلا ‎IY‏ ارلا عرق ل ء ‎YT IV,‏ © حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ‎Jad -Y 2 «0 alls Vo‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎A‏ من : م اب اب ات
‎Y —‏ ا — ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyi-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 65-7 =
‏خراحاث.
‏© طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا =
‎٠ ‏ب‎ ١ 3 1 Y
‎: ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ ٠ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide = ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي 7- ثيتا‎
‏8 ولارتث.
‎: ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة‎ ١٠ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide
‎77١7ه‎
دمع والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎Vo v, q = ah -Y‏ :0 6 “سات اكت ‎VY CAE‏ فكت ‎CYT CAVA‏ ماف
طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة ‎lie‏ الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 5‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية مماتل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين
في شكل أ.
طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 3 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Ye‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا =
اح كات
طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 3[ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا =
مرت ف جم ‎١7 ٠‏
طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا =
‎VTA, 70,7 8‏ 2 طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورةٍ 13 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎٠‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎VELA YY = BE -١‏
‎CATA CIE Yo‏ لقت ‎CAS CY‏ كراا اه
‎: ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 8 من‎ ٠ (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية ممائل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين‎
‏في شكل ج.
‎: ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 8 من‎ V0 (-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyI-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide
‎YY ‏أده‎
ا مج ‎Y‏ — والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا - لأ 0 زائد أو ناقص مم مث أ ثيتا . طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 3 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 2‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا = ‎VELA‏ زائد أو ناقص ‎١,5‏ © 7- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎B‏ من ؛ ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Ve‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا = ‎ATLA YY‏ 5 حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص ‎ +,#‏ 7- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع ‎Jad)‏ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎GAYA CY = Gh =F‏ ‎TY 0‏ أرقت خرلات كرفلا ‎CAS CNY‏ 17,4 5 حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ‎٠ ,© alls‏ نت ‎Jad -Y‏ ‎YYYo‏
طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبارة» الصورة 8 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا = د طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 13 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا =
SAYA ٠ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 13 من : ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا =
SAYA ‏الا‎ 6 طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 3 من :
YYYo
(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N -dimethyl-2-morpholino-4-ox0-4H- chromene-6-carboxamide ‏مل‎ CY = EY ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي‎ ‏كفت لاحت ف كرا‎ GAYA CIR CY : ‏الصورة 13 من‎ lie ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة‎ © (-)-8-(1-(3.,5 -difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpho lino-4-oxo0-4H- chromene-6-carboxamide ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية ممائل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين‎ ‏في شكل ج.‎ ‏مثال إضافي لمركب يظهر تعددية شكلية عبارة عن مركب المثال '-اب.‎ ye : ‏من‎ A ‏تكون سمة إضافية للاختراع عبارة عن صورة‎ (ll ‏تبعاً‎ ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-o0x0-8-(1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide ‏حيث يدل (-)- في الإسم الكيميائي على الدوران الضوئي المقاس باستخدام الظروف المشروحة‎
LV VY ‏فى المثال‎ Ye : ‏من‎ B ‏تبعاً لذلك؛ تكون سمة إضافية للاختراع عبارة عن صورة‎ ‏م اب ب ا‎
(-)-N,N-dimethy!l-2-morpholino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide : ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة‎ (-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide 8 = ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا‎ ‏مات‎ ‎: ‏من‎ A ‏إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ ded ‏طبقاً‎ ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- ‎chromene-6-carboxamide Ve - ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا‎
SOYA
: ‏من‎ A ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة‎ (-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide ‘eo = ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي 7- ثيتا‎
EVA, ٠ ‏ع ب لاب‎
‎Y 3 —‏ — طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي» يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4 H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏الذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي 7- ثيتا ‎CVE CIA CY‏ © كرك الل خضلا لت لبك ‎COYVA CNY‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي» يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-ox0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4 H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية مماتل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين ‎Ye‏ في شكل ه. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا = ‎٠70 Ve‏ زائد أو ناقص ‎١#‏ 6 ؟- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة ‎lie‏ الصورة له من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-ox0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎WY A‏
د وس والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا - _زائد أو ناقص 5+ 4 7- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-ox0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 5‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي 7- ثيتا - ‎٠١‏ و8١‏ © حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص 0,0 © ؟- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide AR‏ ‎٠‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎CVA CY = EY‏ 6 كرك كل خرضا خردلء ارقلا 1ر1 لا ‎YYA‏ حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص 0 & ‎Jad -Y‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-o0x0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- Yo‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏م ابا ابا اتح
والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = ‎٠‏ 2. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎()-N,N-dimethy!-2-morpholino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏© والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ‎-Y‏ ثيتا = ‎AYA‏ ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎٠‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = ‎٠‏ وكات طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة ‎bli‏ الصورةٍ ‎A‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3, 5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎V0‏ الذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ؟- ثيتا ح ‎CVE IA CY‏ كت ال الملا منت لبك رات لاف طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎A‏ من : اب اب انب
_— و ا — ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2.3,5-trifl uorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية ‎Flee‏ إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين ٍِ في شكل ه. © طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = 7 0 طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع الحالي» يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2.3 ,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- Ve‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا - ل” طبقاً ‎ded‏ إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1 -(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- Vo‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎YY VY a‏
والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي = ثيتا - ‎CY NY‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-0x0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4 H-‏ ‎chromene-6-carboxamide ©‏ والذي يكون له نموذ ج حيود ‎J‏ لأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎A ١ 7 6 4 1 Y = jute! -Y‏ 6 راك كفت سات ااا كرات ‎COVA CYAN‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 3 من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Ve‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية ممائل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين في شكل ز. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 13 من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4 H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = "_زائد أو ناقص ‎١,9‏ 8 7- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ م ابا اا امح
دم الصورةٌ ‎B‏ من . ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-0x0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي ؟- ثيتا = © 7 زائد أو ناقص ‎١,8‏ © ؟- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 13 من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي 7- ثيتا = ‎TY ٠‏ ولا حيث قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص ‎١,5‏ © 7- ثيتا. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة ‎B‏ من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏الذي يكون له نموذج حيود «اشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ؟- ثيتا = آرت ات ارت ‎Vo‏ رالا حرمت ‎Cun VTA CAYCE CYYY (YE‏ قد تكون القيم المذكورة زائد أو ناقص ©, ‎٠‏ ب ¥- ‎Jad‏ ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 8 من : ‎Na‏ ابا الحا
‎Yo —‏ — ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylam ino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا = ‎SY ‎: ‏من‎ B ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ © (-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4 H- chromene-6-carboxamide ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمة محددة واحدة على الأقل عند حوالي 7- ثيتا - لا‎ : ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة؛ الصورة 8 من‎ ٠ (-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3, S-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide = ‏ثيتا‎ -Y ‏والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمتين محددتين على الأقل عند حوالي‎
REN
: ‏من‎ B ‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة‎ Vo (-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3, 5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide
MY VY a
_ خخ _ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية بقمم محددة عند حوالي ‎EY‏ = ارت ات ‎VOT‏ ‎(YY,‏ قف كات كران كرات ‎VTA CYAN‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي؛ يتم توفير صوة متبلرة» الصورة 13 من : ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 0‏ والذي يكون له نموذج حيود الأشعة السينية ممائل إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية المبين في شكل ز. سوف يتم الفهم أن قيم ؟- ثيتا لنماذج حيود الأشعة السينية على المسحوق قد تتغير قليلاً من ماكينة إلى أخرى أو من عينة إلى أخرى؛ ولذلك لا يجب أن يتم تفسير القيم بين الأقواس على أنها ‎Ye‏ مطلقة. من المعروف أنه قد يتم الحصول على نموذج حيود الأشعة السينية على المسحوق والذي يكون له ‎las‏ قياس واحد أو أكثر اعتماداً على ظروف القياس (مثل المعدة أو الماكينة المستخدمة). بصفة خاصة؛ من المعروف بصفة عامة أن قيم الشدة في نموذج حيود الأشعة السينية على المسحوق قد يضطرب اعتماداً على ظروف القياس.لذلك يجب أن يتم الفهم أن الصور المتبلرة للاختراع الحالي ‎٠‏ المشروحة من قبل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ لا يتم تحديدها على البللوات التي توفر نموذج حيود الأشعة السينية على المسحوق المبين في الأشكال أ وج وه وز وأي بللوات توفر نماذج حيود الأشعة السينية على المسحوق المماتلة إلى حد كبير لتلك المبينة في هذه الأشكال تقع داخل مجال الاختراع الحالي. يكون شخص ماهر في حيود الأشعة السينية على المسحوق قادراً على تقدير التطابق الأساسي لنماذج حيود الأشعة السينية على المسحوق. أ ‎wd‏
الا -— سوف يدرك الأشخاص ذوو المهارة في مجال حيود الأشعة السينية على المسحوق أنه يمكن أن يتم التأثير على الكثافة النسبية للقمم ؛» على سبيل المثال بواسطة الحبيبات بحجم أعلى ‎Foe‏ ‏ميكرون نسب باعية غير وحدوية؛ والذي قد يؤثر على تحليل العينات. سوف يدرك الشخص الماهر أيضاً أنه يمكن أن يتم التأثيررر على موضع الانعكاسات بواسطة الارتفاع الدقيق الذي تقع © عنده العينة في مقياس الحيود ومعايررةٍ الصفر لمقياس الحيود. قد يكون لاستواء سطح العينة أيضاً تأثي صغير. بذلك لا يجب أن يتم أخذ يانات نموذج الحيود على أنها قيم مطلقة (أنظر ‎Jenkins,‏ ‎R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons‏ ‎Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug,‏ ;1996 ‎(H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures‏ . ‎٠‏ بصفة ‎Ade‏ يكون خطأً قياس زاوية حيود في حيود الأشعة السينية على المسحوق تقريباً زائد أو ناقص ‎١,5‏ © ؟- ثيتاء ويج أن يتم الأخذ في الحسبان مثل هذه الدرجة لخطأً قياس عند اعتبار بيانات حيود الأشعة السينية على المسحوق. علاوة على ذلك؛ يجب أن يتم الفهم أن الكثافات قد تضطب اعتماداً على الظوف التجريبية وتجهيز العينة (التوجيه المفضل). مركبات خاصة للاختراع تكون كل منها للأمثلة وملح (أملاح) مقبول صيدلانياً منهاء يوفر كل منها ‎VO‏ سمة إضافية مستقلة للاختراع. طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ والذي يمكن الحصول عليه بواسطة اتباع أي من الأمثلة كما هو مكشوف عنها في هذا الطلب. توجد ميزة إضافية هي أي من المجالاات المعينة في هذا الطلب بشرط أن تكون أمثلة محددة؛ ‎Jie‏ ‏المثال ١ق ‎Eon (Foon (Yon‏ الخ متنازل عنها كل على حده. ام ابا انا أذ
يجب أن يتم الفهم أنه قد تظهر مركبات معينة من الصيغة ‎(I)‏ المعينة من قبل ظاهرة تكوين مركبات صنوية. يجب أن يتم الفهم أن الاختراع الحالي يشتمل في تعريفه على أي من مثل هذه الصور الصنوية؛ أو خليط منهاء والتي تمتلك نشاط تثبيطي ‎phospho‏ إينوسيتيد ‎kinase =% (PI)‏ ويجب ألا يتم التحديد فحسب على أي من الصور الصنوية المستخدمة داخل رسومات الصيغ أو © المسماة في الأمثلة. بصفة عامة؛ تتم تسمية أي من هذه الصور الصنوية فقط في الأمثلة التالية في هذا الطلب فيما بعد أو يتم تمثيلها في أي من رسومات الصيغ الملائمة التالية في هذا الطلب فيما بعد . تشتمل قيم مناسة للشقوق العامة المشار إليها من قبل على تلك المبينة فيما يلي. توجد قيمة مناسبة للنظام الحلقي سيكليل غير متجانس المحتوي على ¥ إلى ‎A‏ ذرة ‎nitrogen‏ ‎Ye‏ المتكون بواسطة المجموعات ‎R!‏ رثع من الصيغة ‎(I)‏ ¢ على سبيل المثال ؛ عبارة عن حلقة غير عطرية مشبعة أو مشبعة ‎[FN‏ محتوية على ‎nitrogen‏ من * إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي تحتوي اختيارياً على ‎١‏ أو ¥ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من ‎oxygen‏ و ‎nitrogen‏ وكبريت ‎us ¢ sulphur‏ تتم اختيارياً أكسدة ذرة كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين (5-0108)5. تشتمل أمثلة مناسبة على : ‎azepanyl, oxazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl,‏ ‎imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydro- Ve‏ ‎1,4-thiazinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl,‏ ‎piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl,‏ ‎dihydropyrimidinyl or tetrahydropyrimidinyl.‏ فى مجموعة خاصة من المركبات»؛ تشتمل أمثلة خاصة لحلقة السيكليل غير المتجانس على : ‎“YY‏ azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, and especially azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidine-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, piperidin-1-yl and piperazine-1 -yl.
RY ‏توجد قيمة مناسبة للحلقة سيكليل غير متجانس من © إلى 1 ذرات المتكون بواسطة المجموعات‎ ‏على سبيل المثال؛ عبارة عن حلقة غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً من‎ ٠ )1( ‏وت من الصيغة‎ © oxygen ‏أو 7 أو ؟ ذرة غير متجانسة مختارة من‎ ١ ‏إلى 6 ذرات؛ والتي تحتوي اختيارياً على‎ © : ‏تشتمل أمثلة مناسبة على‎ . nitrogen ‏و‎ ‎tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, Yo dihydropyrimidiny! or tetrahydropyrimidinyl. ‏توجد قيمة مناسبة للحلقة أريل غير متجانس من © إلى 1 ذرات المتكون بواسطة المجموعات 187و‎ + ‏عبارة عن مجموعة حلقية أحادية الحلقة من © إلى‎ (JE ‏على سبيل‎ ٠ (1) ‏من الصيغة‎ ‏تشتمل أمثلة مناسبة‎ . nitrogen oxygen ‏أو ؟ أو ؟ ذرةٍ غير متجانسة مختارة من‎ ١ ‏بها‎ eal : ‏على‎ ٠ furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or 1,3,5-triaziny!. ‏على:‎ Jad) ‏إلى *)؛ على سبيل‎ RY) 8” ‏تشتمل قيم مناسبة لأي من المجموعات‎ ‏ا اب بن‎ A
— ‏و‎ — ‏و‎ ¢ fluoro, chloro, bromo and iodo halogeno ‏لل‎ ‎cyclobutyl st butyl s isopropyls propyls ethyls methyl : alkyl (Cig) ‏ل‎ ‏و‎ ¢ ethyl 2-cyclopropyl s methyl cyclohexyl s cyclohexyl s ‏و‎ ¢ vinyl, isopropenyl, allyl and but-2-enyl : alkenyl (Cag) ‏ل‎ ‏و‎ ¢ ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl :alkenel (Cp) ‏ل‎ © isopropylamino and methylamino, ethylamino, propylamino : alkoxy (Cie) ‏لذ‎ ‏و‎ ¢ butylamino isopropyl s amino propyl s amino ethyls amino methyl : alkylamino (Cig) ‏لذ‎ ‏؛ و‎ butylamino s amino :di-[(1-6C)alkyljamino ‏ل‎ ٠ dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino and diisopropylamino; : alkyl (Ci) — halogeno ‏ل‎ ‎chloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 1-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3,3-difluoropropyl and 3,3,3- trifluoropropyl; Vo : alkyl (C6) — hydroxy ‏لذ‎ ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl; + ‏م ابا نبا‎
- y= : alkyl ‏(م0)‎ - alkoxy (Cs) ‏لذ‎ ‎2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl.
تكون أملاح مقبولة صيدلانياً مناسبة لمركب من الصيغة ‎oI)‏ على سبيل المثال؛ عبارة عن ملح © إضافة حمض لمركب من الصيغة ‎ol)‏ على سبيل المثال ملح إضافة حمض مع حمض غير hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, ‏أى‎ hydrochloric acid ‏عضوي أو عضوي مثل‎
‎trifluoroacetic or citric acid;‏ أو على سبيل المثال ملح لمركب من الصيغة ‎(I)‏ والذي يكون
‏حمضياً بدرجة كافية» على سبيل المثال ملح معدن قلوي أو معدن أقلاء أرضية ‎Jin‏ ملح ‎calcium‏
‏أى ‎magnesium‏ » أو ملح ‎ammonium‏ » أو ملح مع قاعدة عضوية ‎methylamine (ie‏ أو ‎dimethylamine | ٠‏ أو ‎trimethylamine‏ أو ‎piperidine‏ أو ‎morpholine‏ أو ‎tris-(2-‏
‎hydroxyethyl)amine‏ . يكون ملح مقبول صيدلانياً مناسب إضافي لمركب من الصيغة (1)؛ على
‏سبيل المثال؛ عبارة عن ملح مكوّن داخل جسم الإنسان أو الحيوان بعد إعطاء مركب من الصيغة
‎(1)
‏يجب أن يتم الفهم إضافياً أنه تشكل ذوابة مقبولة صيدلانياً مناسبة لمركب من الصيغة )1( أيضاً ‎٠‏ سمة للاختراع الحالي. تكون ذوابة مقبولة صيدلانياً مناسبة؛ على سبيل المثال عبارة عن ‎hydrate‏
‎hemi-hydrate, a mono-hydrate, a di-hydrate or a tri-hydrate (ie‏ أو كمية بديلة منها.
‏يجب أن يتم الفهم إضافياً أنه يشكل عقار أولي مقبول صيدلانياً لمركب من الصيغة )1( أيضاً سمة
‏للاختراع الحالي . تبعاً لذلك؛ قد يتم إعطاء مركبات الاختراع في صورة عقار أولي والذي يتم تكسيره
‎¥YYo
_ $ ¥ — في جسم الإنسان أو الحيوان لتحرير مركب الاختراع. قد يتم استخدام عقار أولي لتغيير الخصائس الطبيعية و/أو خصائص الحركية الدوائية لمركب الاختراع. يمكن أن يتم تكوين عقار أولي عندما يحتوي مركب الاختراع على مجموعة أو مجموعة استبدال مناسبة التي يمكن أن يتم إليها توصيل مجموعة تعديل خاصية. تشتمل أمثلة لعقلقير أولية على مشتقات ‎ester‏ ممكنة الانشطار في © الكائن الحي والتي قد يتم تكوينها عند مجموعة ‎A hydroxy‏ مركب من الصيغة ‎(I)‏ ومشتقات أميد ممكنة الانشطار في الكائن الحي والتي قد يتم تكوينها عند مجموعة كربوكسي أو مجموعة .)1( ‏في مركب من الصيغة‎ amino تبعاً لذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي على هذه المركبات من الصيغة (1) كما هي معينة في هذا الطلب من قبل عند جعلها متاحة بواسطة تخليق عضوي داخل جسم الإنسان أو الحيوان عن طريق ‎٠‏ شطر عقار أولي منها. تبعاً لذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي على هذه المركبات من الصيغة )1( والتي يتم إنتاجها بواسطة وسيلة تخليق عضوية وأيضاً مثل هذه المركبات التي يتم إنتاجها في جسم الإنسان أو الحيوان عن طريق ‎pal‏ مركب أولي؛ والذي يكون ‎Ble‏ عن مركب من الصيغة )1( قد يكون مركب منتج تخليقياً أو مركب منتج أيضياً. يكون عقار أولي مقبول صيدلانياً مناسب لمركب من الصيغة )1( عبارة عن مركب والذي يتأمس ‎VO‏ على تقدير طبي معقول على أنه يكون مناسباً للإعطاء إلى جسم الإنسان أو الحيوان بدون أنشطة دوائية غير مرغوبة وبدون سمية مفرطة. لقد تم شرح صور مختلفة من عقار أولي؛ على سبيل المثال في الوثائق التالية:
Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic 0 ‎‘Press, 1985)‏ و ‎YY WY a
‎Design of Pro-drugs, edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985) (=)‏ و ‎A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and (z)‏ م ‎H.
Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H.
Bundgaard‏ )1991( $113-191 5 8 د )1992( 1-38 ,8 ‎tH.
Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,‏ و ‎Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 5 (1988) (2)‏ .11؛ و (ى) )1984( 692 ,32 ‎¢N.
Kakeya, et al., Chem.
Pharm.
Bull,‏ و ‎T.
Higuchi and V.
Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. (J)‏ ‎{Symposium Series, Volume 14‏ و ‎E.
Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, ) ٠‏ .1987 يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً لمركب من الصيغة )1( والذي يمتلك مجموعة كربوكسي؛ على سبيل المثال عبارة عن ‎ester‏ قابل للانشطار في الكائن الحي منه. يكون ‎ester‏ قابل للانشطار في الكائن الحي لمركب من الصيغة ‎(I)‏ محتوي على مجموعة كربوكسي ‎٠‏ على سبيل ‎٠‏ المثال ‎le‏ عن ‎ester‏ مقبول صيدلانياً والذي يتم شطرهِ في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج الحمض الأصلي . تشتمل ‎ester‏ ات مناسبة مقبولة صيدلانياً : ‎esters for carboxy include (1-6C)alky! esters such as methyl, ethyl and tert-butyl, (1-‏ ‎6C)alkoxymethyl esters such as methoxymethyl esters, (1 -6C)alkanoyloxymethyl esters‏ ‎“YY a‏
‎such as pivaloyloxymethyl esters, 3-phthalidyl esters, (3-8C)cycloalkylcarbonyloxy-(1-‏ ‎6C)alkyl esters such as‏ ‎cyclopentylcarbonyloxymethyl and 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl esters,‏ ‎2-oxo-1,3-dioxolenylmethyl esters such as 5-methyl-2-ox0-1,3-dioxolen-4-ylmethyl‏ ‎esters and (1-6C)alkoxycarbonyloxy-(1-6C)alkyl esters such as 5‏ ‎methoxycarbonyloxymethyl and‏ ‎1-methoxycarbonyloxyethyl esters.‏ يكون عقار أولي مناسب مقبول صيد لانياً لمركب من الصيغة )1( والذي يمتلك مجموعة ‎hydroxy‏ ‎٠‏ على سبيل المثال ‎le‏ عن ‎ester‏ قابل للشطر في الكائن الحي أو «عطاء _منه. يكون ‎ester‏ ‎٠‏ قابل للشطر في الكائن الحي إو ‎ether‏ لمركب من الصيغة ( 0 محتوي على مجمرعة ‎hydroxy‏ ¢ على سبيل المثال؛ عبارة عن ‎ether fester‏ مقبول صيدلانياً والذي يتم شطره في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج مركب ‎١ hydroxy‏ لأصلي. تشتمل مجموعات مكونة ‎esterd‏ مناسب مقبول صيدلانياً لمجموعة ‎hydroxy‏ على ‎esters‏ غير عضوية ‎phosphate sester Jie‏ (بما في ذلك ‎(phosphoramidic cyclic esters‏ .
Se hydroxy ‏مناسب مقبول صيدلانياً لمجموعة‎ ester ‏تشتمل مجموعات إضافية مكونة‎ Vo benzoyl ‏ومجموعات‎ phenyl acetyl ‏والروعصط‎ acetyl Jie alkanoyl (Cio) ‏مجموعات‎ : ‏مجموعات‎ Jie alkoxycarbonyl ‏بها استبدال» ومجموعات (و::©)‎ phenyl acetyl 5 ethoxycarbonyl, N,N-[di-(1-4C)alkyl]carbamoyl, 2-dialkylaminoacety! and 2- carboxyacetyl
YY VY A
داج _ . تشتمل أمثلة مجموعات استبدال حلقة على مجموعات ‎phenyl acetyl‏ و ‎benzoyl‏ على ‎amino‏ ‎N-alkylaminomethyl 5 methy!‏ و ‎N,N-dialkylaminomethy]‏ و ‎piperazin-1-ylmethy!‏ ‏و ‎4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl‏ . تشتمل مجموعات مكونة ‎ether‏ مقبولة صيدلانياً مناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ على مجموعات ‎acyloxyalkyl =o‏ مثل مجموعات ‎acetoxymethyl‏ ٠ and pivaloyloxymethyl © يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً لمركب من الصيغة ‎(I)‏ والذي يمتلك مجموعة كربوكسي؛ على سبيل المثال عبارة عن أميد قابل للشطر منه في الكائن الحي » على سبيل المثال أميد مكون مع أمين مثل أمونيا 5 ‎Jie alkylamine (Cy) —di_s methylamine ie alkylamine (Cig)‏ ‎dimethylamine‏ أو ‎methylamine N- ethyl —N‏ أو ‎alkoxy (C4) ¢ diethyl amine‏ - ¢ N-ethyl-N-methylamine or diethylamine (Jie alkylamine ~~ (Coy) ٠
A ester ‏أو‎ glycine Jie benzylamine ‏مثل‎ (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkylamine يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً لمركب من الصيغة )1( والذي يمتلك مجموعة ‎amino‏ ؛ على سبيل المثال عبارة عن مشتق أميد قابل للانشطار في الكائن الحي منه. تشتمل مجموعات أميد مقبولة صيدلانياً مناسبة من مجموعة ‎«amino‏ على سبيل المثال على أميد مكون مع ‎VO‏ مجموعات ‎phenyl acetyl benzoyl acetyl Jie alkanoyl (Crip)‏ ومجموعات ‎benzoyl‏ ‎le phenyl acetyl‏ استبدال. تشتمل أمثلة مجموعات استبدال حلقة على مجموعات ‎phenyl‏
N-alkylaminomethyl ‏و‎ methyl amino ‏على‎ benzoyl ‏و‎ acetyl $ piperazin-1-ylmethyl 5 methyl morpholine N,N-dialkylaminomethyl ‏و‎ - 4-(1-4C)alkylpiperazin-1 -ylmethyl ‏ه777‎
— 5 ¢ — قد يتم بذل ‎hil‏ مركب من الصيغة ‎(I)‏ في الكائن الحي في جزءٍ بواسطة ناتج أيض واحد أو أكثر والذي يتم تكوينه داخل جسم الإنسان أو الحيوان بعد إعطاء مركب الصيغة (1). كما هو مذكور في هذا الطلب من قبل؛ قد يتم أيضاً بذل تأثيرات مركب الصيغة (1) في الكائن الحي عن طريق أيض مركب أولي (عقار أولي) . لتجنب الشك يجب أن يتم الفهم أنه حيثما تكون مجموعة © في هذه المواصفة مؤهلة بواسطة ‎died’‏ في هذا الطلب من قبل" تشتمل المجموعة المذكورة على الحدوث الأول والتعريف الأوسع وأيضاً كل وإجمالي التعريفات الخاصة لهذه المجموعة. تشتمل مركبات جديدة خاصة للاختراع؛ على سبيل المثال؛ على مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة (1) ‎٠‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً حيث؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ يكون لكل من 18و82 وثع ‎RY,‏ وئع وكج وت ‎rR’, ny R%,‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل أو في ‎٠‏ الفقرات (أ) إلى (ط ط) التالية: ا تكون !1 عبارة عن ‎stalkyl (Clu) STH‏ تكون لج عبارة عن 11؛ و تكون لعز عبارة عن ‎alkyl (Cra)‏ ؛ و تكون ‎R!‏ عبار عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛و ‎Vo‏ تكون ا عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ أو الإطاه ؛ و تكون ‎R'‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl (Cra)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎(C13)‏ ‎alkoxy‏ أو ‎cyano‏ أو ‎di i alkylamino (Ci)‏ [(ير©) ‎amino ] alkyl‏ ؛ و ‎YYYo‏
A
تكون “م عبارة عن ‎alkyl (C13)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎(Cys)‏ ‎sf alkoxy‏ نك- ‎amino ] alkyl (C13)‏ ؛ و تكون ‎ple RP‏ عن ‎alkyl (C13)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy 5 halogeno‏ أ ‎methoxy‏ أو ‎dimethylamine —N «N‏ و؛ و : ‏تكون 87 عبارة عن‎ © methyl, ethyl, propyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl or 1-(N,N-dimethylamino)ethyl; تكون ‎R?‏ عبارة ‎methylge‏ ¢ و تكون كلا ‎R?5R!‏ عبارة عن ‎methyl‏ ¢ و ‎Ye‏ تشكل ‎RZ, R!‏ سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ¢ إلى لا ذرة ‎nitrogen‏ ¢ والذي يحتوي اختيارياً على ‎١‏ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من ‎nitrogen s oxygen‏ وكبريت ‎«sulphur‏ حيث يتم اختيارياً أكسدة 355 كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين (58-0<10©)0؛ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ ولإ«صضلريط و(ير0) ‎alkyl‏ و(م0ن) ‎alkoxy‏ ‎alkyl (Cy.3) - hydroxy‏ ؛ و ‎: ‏مختار من‎ «nitrogen ‏تشكل ل« و82 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على‎ VO azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, halogeno ‏وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة‎ «piperidinyl and piperazinyl ‏؛ و‎ alkyl (Cy3) - hydroxy ‏و‎ alkoxy (Ci.3) 5 alkyl ‏و(ير6)‎ hydroxy ‎wo Nd Nd a
‎{A -‏ - تشكل !8 و82 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ مختار من : ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyt,‏ ‎piperidinyl and piperazinyl,‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎(Ci.s alkyl (C13) 5 hydroxy 5s halogeno‏ © (و ‎alkyl (C13) - hydroxy s alkoxy‏ ؛ و تكون “8 عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ ؛ و تكون 187 عبارة عن ‎5H‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار “8ج و18 من ‎halogenos H‏ و(ير6) ‎alkyl‏ و(ي:) ‎(C23)5 alkenyl‏ ‎alkynyl ٠‏ و(مر©0) ‎cyano s alkoxy‏ ؛ أو يتم بصورة مستقلة اختيار من ‎chloro fluoro H‏ و ‎methoxy 5 ethynyl s methyl‏ ‎cyano‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎R*‏ وثئع من 11 أو ‎halogeno‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار من ‎H‏ أو ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ ؛ و ‎Vo‏ يتم بصورة مستقلة اختيار “مج ول و ‎RY‏ من ‎ethynyls methyl 5 chloros fluoro s H‏ و ‎cyano methoxy‏ ؛ و م اا انا امح
و ~ يتم بصورةٌ مستقلة اختيار “1و7 ولج من 11 ‎halogeno sl‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار 1و7 و15 من ‎chloro si fluoro SH‏ ؛ و تكون 8 ‎RE,‏ عبارة عن 11 وتكون ‎RY‏ ولع[ ‎R75‏ عبارة عن ‎halogeno‏ ؛ و تكون 18 ‎RY‏ عبارة عن 11 وتكون ‎RY‏ و1 ولع عبارة عن 100:0 ؛ و © تكون *18و85 و85 عبارة عن ‎H‏ وتكون 187 و87 عبارة عن ‎fluoro‏ و « عبارة عن صفر؛ و ‎n‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ و « عبارة عن ١؛‏ و ا تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎ethyl simethy!‏ ؛و ‎٠‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو تكون « عبارة عن ‎١‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ موجودة في الموضع ؟ لحلقة ‎morpholine‏ . تكون مجموعة خاصة من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‏السابقة حيث: ‎٠‏ تكون ل8 عبارة عن 11 أو ‎stalkyl (Cio)‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl (Cia)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أى ‎hydroxy‏ أو ‎(C13)‏ ‎Yew oa‏
‎alkoxy‏ أو ‎cyano‏ أو (ب0) ‎alkylamino‏ أو ‎amino ] alkyl (C13) di‏ ¢ أو تشكل ‎RD‏ وّج سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؛ إلى ‎VY‏ ذرة ‎nitrogen‏ ¢ والذي يحتوي اختيارياً على ‎١‏ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من ‎nitrogen 5 oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ‏؛+ حيث يتم اختيارياً أكسدة 353 كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين ‎¢S-oxide(s)‏ وتكون الحلقة المذكورة © بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ و ‎alkyl (Ci3)5 hydroxy‏ و (بر©) ‎alkoxy‏ و ‎hydroxy‏ ‏- (ي:0) ‎alkyl‏ ؛ و تكون 183 عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار 4 من ‎(C23) alkenyl (Caz) 5 alkyl (C3) s halogenos H‏ ‎alkynyl‏ و( 0) ‎cyano s alkoxy‏ ؛ أو ‎0٠‏ يتم بصورة مستقلة اختيار و7 5 ‎R®‏ من ‎alkenyl (C23); alkyl (Ci3)5 halogeno s H‏ و(ي) ‎cyano alkoxy (Cis) 5 alkynyl‏ ؛ و 1 عبارة عن صفر 3 أو ملح مقبول ‎Ly Aa‏ منه. تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة (1) السابقة حيث: ‎Ve‏ تكون ‎RN‏ عبارة عن ‎methyl J H‏ أو ‎ethyl‏ ؛ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl (Cra)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy si halogeno‏ أر ‎(C13)‏ ‎alkoxy‏ أو ‎cyano‏ أو ‎alkylamino (C.3)‏ أو 1- ‎amino ] alkyl (C1.3)]‏ ¢ أو م ب ب
‎oy —‏ - تشكل ‎RHR!‏ سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ؛ مختار من ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl,‏ ‎«piperidinyl and piperazinyl‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ و ‎(Cis alkyl (C13) hydroxy‏ ‎alkyl (Ci3) - hydroxy s alkoxy 3) ©‏ ؛ و تكون 187 عبارة عن 1آ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار *18 و15 من 11 أو ‎chloro I fluoro‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار »و87 و8[من ‎H‏ أو ‎halogeno‏ ؛ و « عبارة عن صفر؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎٠‏ تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة (1) السابقة حيث: تكون ‎RGR‏ بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات )( إلى (ز) و(م) إلى (س) السابقة؛ و تكون 3ج بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (ع إلى (ف) السابقة؛ و ‎٠5‏ تكون ‎RGR‏ بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (ق)؛ (ش) إلى (ت) ‎GL‏ ‏وتكون بصفة خاصة كما هي معينة في أي من الفقرات (ش) إلى (ت) السابقة؛ و تكون ‎RP SRT SRE‏ بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (خ) إلى (ذ) السابقة؛ و م اا نا أ
الاج تكون “0 كما هي معينة في الفقرة (دد) السابقة. تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة )1( السابقة أو ملحها (أملاحها) المقبولة صيدلانياً حيث: تكون ‎RPGR!‏ بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات )1( إلى (س) السابقة؛ وبصفة 8 خاصة كما هي معينة في الفقرة (ل) السابقة؛ و تكون 3 بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (ع) إلى (ص) السابقة؛ و تكون 13و85 بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (ق) إلى (ت) السابقة وتكون بصفة خاصة كما هي معينة في الفقرة (ت) ‎ASL‏ و تكون 19و87 و85 بصورة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (ث) إلى (ج ج) السابقة؛ ‎٠‏ وتكون بصفة خاصة كما هي معينة في أي من الفقرات (ض) إلى (ج ج) السابقة؛ و تكون « و89 بصوة مناسبة كما هي معينة في أي من الفقرات (دد) إلى (ط ط) السابقة. تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارةٍ عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة 0 السابقة حيث: تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎H‏ أى ‎methyl‏ أى ‎ethyl‏ ؛ و ‎Ve‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن: ‎methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 3-‏ ‎methoxypropyl or 2-(dimethylamino)ethyl‏ م اا ابا تم
‎oY ~-‏ — تشكل ‎RI‏ و82 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ؛ مختار من: ‎azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azetidin-1-yl, 3-fluoroazetidin-1 -yl, 3-hydroxyazetidin-‏ ‎1-yl, pyrrolidin-1-yl, (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2-‏ ‎(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, piperidin-1 -yl, 4-‏ ‎hydroxypiperidin-1-yl, 4-methoxypiperidin-1 -yl, piperazin-1-yl or 4-methylpiperazin-1- 8‏ ‎yl;‏ ‏تكون ل عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RORY‏ من ‎fluoro JH‏ أو ‎chloro‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار و7 و5 من ‎H‏ أو ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ ؛ و ‎len ٠‏ عن صفر؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات 070780006 من الصيغة (1) السابقة حيث: تكون أب عبارة عن ‎methyl‏ ؛ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ‎Kas Vo‏ ا سوياً حلقة ‎pyrrolidin-1-yl‏ ؛ و تكون 18 عبارة عن 11؛ و م اا اا امج
‎os —‏ - يتم بصورة مستقلة اختيار “8 و15 من ‎H‏ أو 000:0 ؛ و تكون “8 عبارة عن 1!؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار و" من ‎H‏ أو ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ ؛ و ‎n‏ عبارة عن صفر ¢ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ منه. © تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة (1) السابقة حيث: تكون أ عبارة عن 11 أو ‎alkyl (C1-4)‏ ؛ و تكون 82 ‎Be‏ عن ‎alkyl (Cra)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎(Cr)‏ ‎alkoxy‏ أو ‎cyano‏ أو ‎alkylamino (C,.3)‏ أو داي- [رم) ‎amino ] alkyl‏ ¢ أو ‎٠‏ تشكل ل8 و12 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؛ إلى ‎١‏ ذرة ‎nitrogen‏ ؛ والذي يحتوي اختيارياً على ‎١‏ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من ‎nitrogen oxygen‏ وكبريت ‎Cua ¢ sulphur‏ يتم اختيارياً أكسدة ذرة كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين (5-0108)5؛ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎alkoxy (Ci3) 5 alkyl (C13) hydroxy s halogeno‏ ‎hydroxy‏ - (بر0) ‎alkyl‏ ؛ و ‎Ye‏ تكون ‎R3‏ عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار “و15 من ‎H‏ و 18108600 و(ير©) ‎(C23) 5 alkenyl (Cas) 5 alkyl‏ ‎cyano s alkoxy (Ci.3)s alkynyl‏ ؛ أو ‎VY Ya‏
يتم بصورة مستقلة ‎R RO lial‏ وئع من ‎alkenyl (Cas) alkyl (Cy) halogenos H‏ ‎eyanoss alkoxy (C13) s alkynyl (Ca) 5‏ ؛ أو « عبارة عن صفر أو ١؛‏ و تكون كل مجموعة 7 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. © تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة ‎(I)‏ السابقة حيث: تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ ¢ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎methyl or (2-hydroxy)ethyl‏ ؛ و ‎JS‏ !8 و82 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ من 6 ذرات؛ وتكون ‎٠‏ الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy‏ ؛ و تكون 83 عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ؛ و يتم بصورة ‎Addie‏ اختيار ‎R‏ وج من 11 أو ‎halogeno‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار ىو من ‎H‏ أى ‎halogeno‏ ؛ و « عبارة عن ١؛‏ و ‎V0‏ تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ موجودة في الموضع ‎Y‏ لحلقة ‎morpholine‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎YYVYo‏
_— + م ا تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات ‎١‏ لاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة )1( السابقة حيث: تكون أي عبارة عن 11 أى ‎methyl‏ أو الرطاء ؛ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl (Cra)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎(C13)‏ ‎alkoxy ©‏ أو ‎cyano‏ أو ‎alkylamino (C13)‏ أو ‎—di‏ [(ير©) ‎amino [ alkyl‏ ؛ أو تشكل »,2 سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ¢ مختار من : ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl,‏ ‎«piperidinyl and piperazinyl‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎(C1. alkyl (C13) hydroxy s halogeno‏ ‎٠‏ (و ‎alkyl (C3) - hydroxy s alkoxy‏ ؛ و تكون 83[ عبارة عن 11؛ و يتم بصورة مستقلة ‎Hw Ro; RY jloal‏ أو ‎halogeno‏ أو (مر0) ‎(Cys alkenyl (Cas) alkyl‏ ‎alkynyl 3)‏ و( 0) ‎alkoxy‏ ومصدن ¢ أو يتم بصورة مستقلة ‎RE Las)‏ و17 و1853 من ‎halogeno sf H‏ أر ‎alkenyl (C3) alkyl (C13)‏ ‎cyano s alkoxy (Cys) alkynyl (Caz) ٠‏ ¢ أو ‎len‏ عن صفر أو ١؛‏ و تكون كل مجموعة "18 عبارة عن ‎alkyl (C1-3)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎a‏ ابيا ابيا اناا
—- ‏يم‎ VY —
تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة 0 السابقة حيث :
تكون أ+ عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ و
تكون ‎R?‏ عبارة عن (4-,©) ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎(Ci.‏
‎alkoxy) ©‏ أو ‎cyano‏ أى ‎alkylamino (Ci.3)‏ أى ‎di-[(C:.s)alkyllamino‏ ¢ تشكل ل18 و83 _سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ¢ مختار من ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl,‏ ‎¢piperidinyl and piperazinyl‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ ‎hydroxy s‏ و( 0) ‎alkyl (Ci.3) - hydroxy s alkoxy (Ci.3)s alkyl‏ ؛ و ‎٠‏ لع عبارةٍ عن ‎¢H‏ أو ‎methyl‏ ؛ و
‏يتم بصورة مستقلة اختيار ‎R’sR*‏ من ‎chloros fluoroy H‏ والإطاعص ‎ethynyls‏ و ‎methoxy‏ ‏و ‎cyano‏ 3 و
‎ethynyl ‏و‎ methyl s chloros fluoro H ‏و15 من‎ R75 19 ‏يتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏؛ و‎ cyanos methoxy
‎VO‏ « عبارة عن صفر أو ١؛‏ و تكون كل مجموعة "18 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تكون مجموعة خاصة إضافية من مركبات الاختراع عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة )0 السابقة حيث: ‎oa‏ اا ‎YY‏
‎o A —‏ م تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ ¢ و تكون 18 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ و تكون م عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ¢ و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎R’ rR‏ من 11 أو ‎fluoro‏ ¢ و © تكون ‎RO‏ عبارة عن 11؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rs R’‏ من ‎H‏ أو ‎fluoro‏ ؛ و « عبارة عن صفر؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 1 عبارة عن صفر أو ملح مقبول صبد لانياً منه. تكون مركبات خاصة للاختراع؛ على سبيل ‎(Jha)‏ عبارة عن مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة ‎٠‏ (1) والتي يتم الكشف عنها ‎Jah‏ الأمثلة التي يتم بيانها من الآن فصاحداً. على سبيل المثال يكون مركب خاص للاختراع؛ عبارة عن مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة )1( مختارة من أي مما يلي: ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide;‏ ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(3-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- ~~ Y©‏ ‎chromene-6-carboxamide;‏ ‎wv Ny Na‏
-— 0 4 —_
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-ox0-8-(1 -(phenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1 -(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino- 4-0x0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(4-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morphol ino-4-oxo-4H-chromene-6- © carboxamide;
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1 -(4-fluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3 -chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1 -carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one; Ve 8-(1-(3 -chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1 -carbonyl)-2- Vo morpholino-4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-6-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholino-4H- chromen-4-one;
_ 4 ‏سج‎ ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino- ‎4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; ‎8-(1-((3,4-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-methyl-2- 8 morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,4-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene- 6-carboxamide; 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; Ve 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide; 8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Yo chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3 -chloro-4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- ox0-4H-chromene-6-carboxamide;
WY VY A
— ht ‏ب أ‎ 8-(1-(3-chlorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide; 8-(1-(2,3-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(3,4,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- 8 chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide Yo 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-diethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine- 1 -carbonyl)-4H- chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-2-morpholino- Yo 4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-6-(piperazine-1-carbonyl)-4H- chromen-4-one; أ ذلا ذا
-— ‏د"‎ Y — 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-6-(thiom orpholine-4-carbonyl)-4H- chromen-4-one; 6-(azepane-1-carbonyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylam ino)ethyl)-2~-morpholino-4H- chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylam ino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-morpholino-4- 5 oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 6-(azetidine- 1-carbonyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylam ino)ethyl)-2-morpholino-4H- chromen-4-one;
8-(1-(3 ,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1 -carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one: Yo 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-6-(piperidine-1 -carbonyl)-4H- chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-ethyl-N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-(3 -hydroxyazetidine-1 -carbonyl)-2-morpholino- Yo 4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-(3-fluoroazetidine-1 -carbonyl)-2-morpholino- 4H-chromen-4-one; ‏م انا ايا امح‎
8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-morpholino-4-ox0-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-N-propyl-4H-chromene-6- 2 carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N-ethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-(2-fluoroethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; Yo 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-(3-methoxypropyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-((R)-2-(hydroxymethy!)pyrrolidine-1 -carbonyl)- 2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-((S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1 -carbonyl)- Vo 2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide; ‏يم انا اا امح‎
N-(cyclopropylmethyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylam ino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo0-4H- chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methy! -2-morpholino-4- oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-6-(1 ,4-oxazepane-4-carbonyl)-4H- 8 chromen-4-one; and 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one; ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ chromenone ‏طبقاً لسمة إضافية أيضاً للاختراع؛ يكون مركب خاص للاختراع عبارة عن مشتق‎ ٠ ‏من الصيغة (1) مختار من أي مما يلي:‎ 8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide; 8-((1R)-1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; Yo 8-((1S)-1-(4-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide,
_ 5 ‏م‎ — 8-(1-(3,4-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3,4-difluorophenylamino)ethy!l)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4 H- chromene-6-carboxamide; 8-((15)-1-(3,4-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- 8 chromene-6-carboxamide; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; ١ 8-((18)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-((1R)-1 -(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- Yo chromene-6-carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-o0xo-8-((15)-1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide; we oa
- 11 = 8-(1-(3-ch loro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N.N-dimethyl-2-morphol ino-4-0xo0-4H- chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-d imethyl-2-morpholino-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide; 8-((15)-1 -(3-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- 8 chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyI-2-morpholino-4- 0x0-4H-chromene-6-carboxamide; Vo 8-((1S)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- 0x0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)am ino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1 -carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one; 8-((IR)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)am ino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1- Vo carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-((1S)-1-((3,5-d ifluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1- carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one;
YW Woe
—_ “4 7 ‏م‎ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- ‎morpholino-4-0x0-4H-chromene-6-carboxamide; ‎8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; ‎8-((1S)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- 8 morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one; 8-((1R)-1+((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1- carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; Ve 8-((1S)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1 - carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5 -difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-
ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3, 5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)- Yo 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((15)-1-(3, 5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorphol ino)- 4-0x0-4H-chromene-6-carboxamide;
“Yvon
— 4 A —_ 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((18)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((5)-2-methylmorpholino)- 5 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2- methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide;
8-(( 1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2- methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; Vo 8-((1S)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2- methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-((R)-2- methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- Vo ((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1S)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethy!)-N-methyl-2- ((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide;
8-(1-((3.5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- ((R)-2-methylmorpholino)-4H-chromen-4-one; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1- carbonyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4H-chromen-4-one; 8-((1S5)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1- 8 carbonyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4H-chromen-4-one; 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-3-methylmorpholino)- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; and Ye 8-((1S)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-3-methylmorpholino)- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎
طبقاً لسمة إضافية أيضاً للاختراع؛ يكون مركب خاص للاختراع عبارة عن مشتق ‎chromenone‏
‎VO‏ من الصيغة (1) مختار من أي مما يلي: ‎8-((1R)-1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide;‏
‎oN Na
—- ‏وخ‎ = 8-((1R)-1-(3,4-difl uorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide;
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-((1R)-1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H- © chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-(3-chloro-5-fluorophenylam ino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- oxo-4H-chromene-6-carboxamide; Ve 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)am ino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1- carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)am ino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1IR)-1-((3 ,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1- Yo carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; 8-((1R)-1-(3,5-di fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorphol ino)- 4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide;
YY ‏ابا‎
- Vy — 8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl -2-((S)-2-methylmorpholino)- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)am ino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2- methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1-((3.5-difluorophenyl)(methyl)ami no)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- 8 ((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-((1R)-1 -((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethy!)-6-(4-hydroxypiperidine- I- carbonyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4H-chromen-4-one; and 8-((1R)-1-(3,5 -difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-((S)-3 -methylmorpholino)- 4-0x0-4H-chromene-6-carboxamide; Ve أو ملح مقبول صيدلانياً منه. طبقاً لسمة إضافية للاختراع؛ يكون مرك خاص للاختراع عبارة عن مركب المثال 7,05 ب؛ أو طبقاً لسمة إضافية ‎ep a‏ يكون مركب خاص للاختراع هو : \o 8-((18)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-3 -methylmorpholino)- 4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide
NN Na
‎Y ¥ —‏ — أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تدل (-)- في الإسم الكيميائي على الدوران الضوئي المقاس باستخدام الظروف المشروحة في المثال ‎1,٠١1‏ . طبقاً لسمة إضافية للاختراع» يكون مركب خاص للاختراع هو: ‎(-)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 5‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. طبقاً لسمة إضافية للاختراع» يكون مركب خاص للاختراع هو : ‎8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. طبقاً لسمة إضافية للاختراع؛ يكون مركب خاص للاختراع هو مركب المثال ‎tal‏ أو ملح طبقاً لسمة إضافية ‎cp Lia‏ يكون مركب خاص للاختراع هو: ‎(-)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛ حيث تدل (-)- في الإسم الكيميائي على الدوران الضوئي المقاس م
طبقاً لسمة إضافية للاختراع» يكون مركب خاص للاختراع هو: ‎N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-((1 R)-1-(2,3,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏
أو ملح مقبول صيدلانياً منه. © طبقاً لسمة إضافية للاختراع» يكون مركب خاص للاختراع هو : ‎N.N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-((1)-1-(2,3,5 -trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. توفر سمة أخرى للاختراع عملية لتحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎Vo‏ يتم توضيح عملية مناسبة بواسطة الأشكال المختلفة للعملية الممثلة التالية والتي فيها؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ يكون للمجموعات ‎RY‏ و82 و83 و84 و87 و16 و87 ‎RS‏ و« و07 المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل. قد يتم الحصول على مواد البداية اللازمة ببواسطة إجراءات قياسية للكيمياء العضوية. يتم شرح تحضير مواد بداية مثل هذه في اتصال بالأشكال المختلفة التالية للعملية الممثلة ومن خلال الأمثلة المرفقة. بصورةٍ بديلة؛ تكون مواد البداية اللازمة ممكن الحصول عليها بواسطة ‎٠‏ إجراءات مشابهة لتلك الموضحة والتي تكون داخل قدرة فني كيمياء عضوية بمهارة عادية. تشتمل أشكال مختلفة لعملية مناسبة؛ على سبيل المثال؛ على التالي: ( )التفاعل» بصورةٍ ملائمة في وجود عامل تنشيط مناسب؛ لمركب من الصيغة ‎(ID)‏
0 0 ‎RN.‏ ‎y |‏ ‎R‏ ‎ON Be‏ 07 نا 0 1 حيث يكون ل 8 و12 و0 و85 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضررورة؛ مع مشتق أمين من الصيغة (111): ‎HN—R’®‏ ‏فج ‎RY‏ ‎RS rR’ Hl‏ ‎R®‏ ‏© حيث تكون 83 عبارة عن ‎H‏ ويكون ل 87 و85 و85 و87 ‎RG‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه ‎a‏ حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضررورة» في وجود قاعدة مناسبة؛ لتوفير مركب وسيط؛ من الصيغة ‎(AV)‏ ‏0 6 8 م5 | ‎I,‏ ‎R‏ ‏6ص 0 ‎N Ls‏ ~ ف ‎RY‏ ‎R® Rr’ Iv‏ ‎R®‏ ‎ely‏ يتم عندئذ اختزاله بواسطة عامل اختزال مناسب؛ لتكوين مركب من الصيغة )1( ‎dus‏ تتم ‎٠‏ بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية تكون موجودة.
‎Yo -‏ -— يشتمل عامل تنشيط مناسب ‎cde all‏ على سبيل المثال؛ على ‎Jie Lewis acid‏ تترا كلويد قصدير ‎av)‏ أى ‎aluminium trichloride‏ (011 أو ‎titanium(IV) tetrachloride‏ . بصورة تقليدية؛ يكون المحفز المناسب عبارة عن ‎٠ titanium(IV) tetrachloride‏ بصورة تقليدية؛ يتم تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة مثلاً قاعدة عضوية مثل : ‎pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine or N-methyl morpholine ~~ ©‏ بصورة تفليدية؛ تكون القاعدة المناسبة هي ‎٠ triethylamine‏ يتم بصورةٍ تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ + على سبيل ‎tetrahydrofuran | N,N-dimethylformamide «Jt‏ أى ‎14-dioxane‏ أو ‎1,2-dimethoxyethane‏ أو ‎benzene‏ أو ‎toluene‏ أو ‎xylene‏ أو مذيبات مهلجنة ‎Jie‏ ‎chloroform si dichloromethane ٠‏ أر ‎carbon tetrachloride‏ ¢ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل ‎Oe Jad‏ م إلى ‎Yoo‏ 2 6 ومن المفضل في المدى ‎FYE‏ إلى ‎op Ya‏ يكون عامل اختزال مناسب عبارة عن ‎metal borohydride‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎sodium‏ ‎cyanotrihydroborate‏ . يتم بصورة تقليدية تنفيذ تفاعل الاختزال في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ + على سبيل ‎«Jal‏ كحول ‎methanol Jie‏ أو ‎ethanol‏ أو خليط مذيبات محتوي ‎Yo‏ على كحولات؛بصفة عامة في وجود حمض ضعيف ‎acetic acid Jie‏ . يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال؛ صفزم إلى ‎To‏ م. قد يتم؛ على سبيل ‎(Jal‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تفاعل إقران متبادل لمركب من الصيغة ‎(Vv)‏ ‎YYYo‏
— = 7 —_— 0 0 ‎HO | ( RY),‏ ىا 0 نا ‎HC So‏ لا حيث يكون ل « و9 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ مع مركب أمين من الصيغة ‎HV)‏ ‏8 ‎NH‏ ‎lL.‏ ‎Vi‏ ‏© حيث يكون ل !8 و82 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من ‎eB‏ وجود عامل إقران مناسب» على سبيل المثال»؛ : ‎TSTU (2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate),‏ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية تكون موجودة. يتم بصورةً تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة. تكون قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثالء؛ ‎٠‏ قاعدة أمين عضوية؛ على سبيل المثال : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-‏ ‎methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene, diisopropylethyl amine‏ ‎of‏ على سبيل المثال كربونات معدن قلوي أو معدن أقلاء أرضية؛ على سبيل المثال ‎sodium‏ ‎carbonate‏ « أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ . ‎YYvo‏
_ Vv po
يتم بصورةٍ تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ؛ على سبيل
‎N,N-dimethylformamide «tll‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,4-dioxane‏ أو
‎1,2-dimethoxyethane‏ أو ‎benzene‏ أو ‎toluene‏ أو ‎xylene‏ أو ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ أو
‏مذيبات مهلجنة مثل ‎carbon tetrachloride sichloroform sl dichloromethane‏ وفي ‎day)‏ ‏2 حرارة في المدى؛ على سبيل المثال + رقم إلى ‎bp Yoo‏ ومن المفضل في المدى صفر م إلى
‏م.
‏قد يتم الحصول على مركبات الصيغة ‎(IN)‏ بواسطة إجراءات تقليدية أو تكون متاحة تجارياً؛ أو
‏معروفة في الوثائق» أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في المجال.
‏قد يتم الحصول على مركبات الصيغة ‎(V)‏ بواسطة إجراءات مشابهة لتلك المشروحة في المثال ‎١‏ ‎(v0 Ye‏ حيث ‎a‏ إعطاء الطريقة لتحضير ‎sale‏ البداية : .
‎8-acetyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
‏بصفة خاصة؛ قد يتم الحصول على مركبات الصيغة ‎(V)‏ بواسطة إجراءات طبقاً للمخطط التالي:
0 0 0 0 0 ‎~o ~o 0 HO‏ ) ,)0 ‎OH OH EN OH‏ > ‎Br Br Br‏ ‎cr‏ ~— ‎AJ pS on iI |‏ ‎Cl‏ 5 ‎OH 0 0” 0 | - 9 0‏ ‎OH‏ ور يرح ‎methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ‎OH 0‏ ان ‎N‏ 0 ‎CQ‏ ‏0 0 ‎HO | RY).‏ ‎ON Be‏ ”0 من ‎Br‏ ‎VII‏ ‏حيث يكون ل « و15 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ مع ستانان مناسب»؛ على سبيل المثال؛ عصعصصه(انإدا<10101)1-8©110 تحت ظروف من نوع ‎Stille‏ (لتفصيلات إضافية لمتل هذه الظروف أنظر « على سبيل المثال: ‎‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Second‏ ‎Edition, Edited by Armin Meijere, Frangois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1,‏ ‎YYYo‏
5م ) حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. يشتمل محفز مناسب ‎Jolin‏ على سبيل المثال؛ على محفز معدني ‎palladium(0), palladium(Il) Jie‏ » على سبيل المثال: ‎bromide,‏ (لل مستا مالهم ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(lI) chloride,‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) chloride, [1,1’- 8‏ ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il),‏ ‎tris(dibenzilideneacetone)dipalladium.‏ ‏بصورة اختيارية؛ يمكن تكوين المحفز في مكانه بواسطة تفاعل واحد أو أكثر من المحفزات السابقة مع ‎trialkylphosphine‏ ؛ على سبيل المثال؟؛: ‎tri-N-butylphosphine or‏ ‎.tricyclohexylphosphine ٠‏ يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ¢ على سبيل المثال» ‎1,2-dimethoxyethane « 1,4-dioxane « tetrahydrofuran ¢« N,N-dimethylformamide‏ ‎xylene ¢ toluene ¢ benzene‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال ٠م‏ إلى ‎‘a ١ Oa‏ ومن المفضل في المدى ‎٠‏ 1 م إلى ‎١ Y ٠‏ م ‎١١‏ قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎Je (VID)‏ سبيل المثال» بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (17111): ‎YYYo‏
‎A. —‏ - 0 0 ‎Rr"‏ ‎So CH,‏ ‎OH‏ ‎Br‏ ‎Vill‏ ‎dua‏ تكون "ا عبارة عن ‎alkyl (C1-6)‏ ¢ بصورة تقليدية ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ مع مركب ‎Oo‏ ‏الصيغة ‎(IX)‏ ‏3ج ‎da‏ م ‎nN‏ ‎A‏ ‏ا ‎Ci cl‏ © حيث يكون ل « و85 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل في وجود عامل تنشيط مناسب»؛ على سبيل المثال» ‎Lewis acid‏ ¢ على سبيل المثال؛ ‎boron trifluoride-diethyl etherate‏ لتوفير مركب من الصيغة (ه17111): 0 0 ‎R'‏ ‎RY,‏ | 0 ىا 0 ‎Br (Lo‏ ‎Villa‏ ‏بعد ذلك يمكن استخدام تفاعل تصبين لتكوين مركب من الصيغة ‎(VII)‏ . ‎١ ٠‏ يتم بصورة تفليدية تنفيذ تفاعل مركبات الصيغة ‎(vii)‏ مع تلك للصيغة ‎IX)‏ في وجود مذيب مناسب أو ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ ¢ على سبيل المثال؛ ‎N\N-dimethylformamide‏ ¢ ‎YYYo‏
_ A - ¢ xylene ¢ toluene « benzene ¢ 1,2-dimethoxyethane ٠ 1.4-dioxane + tetrahydrofuran da) ‏وفي‎ carbon tetrachloride sichloroform ‏أو‎ « dichloromethane (fie ‏مذيبات مهلجنة‎ aed) ‏70م إلى 50م ومن المفضل في‎ cdl ‏حرارة في المدى؛ على سبيل‎ ٠ ‏أ أ م‎ 2 ‏معدن قلوي أو‎ hydroxide ‏يمكن تنفيذ تفاعل التصبينء على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة مع‎ © ‏في‎ hydroxide such as lithium, potassium or sodium hydroxide Jie ‏معدن أقلاء أرضية‎ ‏أو مذيب قابل للامتزاج‎ elas ethanol ‏أو خليط من‎ methanol ‏مذيب مناسب» على سبيل المثال»‎ ‏في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل‎ » dioxane ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏بالماء؛ على سبيل المثال‎ te ead ‏م ومن المفضل في‎ ٠٠١ ‏صفرام إلى‎ oJ
Ger. Offen, DE 4318756, 1994 and Aust. J. ) ‏في الوثائق‎ (VII ‏تم شرح مركبات الصيغة‎ al Ve ‏أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في المجال.‎ (Chem. 2003, 56, 1099 ‏بواسطة إجراءات طبقاً لالمخطط التالي؛‎ (Villa) ‏قد يتم بصورة بديلة الحصول على مركبات الصيغة‎ ‏حيث يتم توفير طريقة‎ clk) ‏هذا‎ vem) ‏والتي قد تم شرحها بتفصيل أكثر في المثال‎ : ‏لتحضير‎ ‎Jie ‏باستخدام طريقة‎ methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate Yo ‏هذه:‎ ‏م لم‎ o a 0 Bu 2 | Pd(OA 1 1
Br,, DCM ~o (OAc), 000- ‏و‎ > dppf, TEA 0
OH Br or EtOH OH
Br, pyridine 0” 0 Ci Cl 0 0 ‏ب ااي‎ 0
CO
6 ‏ا‎ 7 toluene OH
Br _ 0 Br 700 dichloroethane 2 50°C CI” N™ 0 0 0 0 5 LIHMDS 0 NT THF, cooling
OH ‏نأ‎ 0
Br ‏عبارة عن‎ LIHMDS ‏وتكون‎ «dichloromethane ‏عن‎ Sle 0034 ‏يكون‎ dua : ‏عبارة عن‎ Dppf ‏؛ وتكون‎ ethanol ‏عبارة عن‎ EtOH ‏وتكون‎ » bis(trimethylsilyl)amide
THF ‏وتكون‎ triethylamine ‏عبارة عن‎ TEA ‏وتكون‎ 1,1'-bis (diphenylphosphino)ferrocene -Trifluoromethanesulfonic anhydride ‏عبارة عن‎ THO ‏وتكون‎ tetrahydrofuran ‏عبارة عن‎ © ‏بواسطة تفاعل مركب من الصيغة‎ (VIIa) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ a ‏على سبيل المثال » قد‎ :)17117( 0 0 ‏أ‎ ‎So CH,
OH
Br
Vili
YYYo
حيث تكون "لع عبارة عن ‎«alkyl (Cro)‏ بصورة تقليدية ‎methyl‏ أوانرطا» ؛ مع مركب من الصيغة ‎(Xa)‏ ‏3ج ‎a‏ م ‎N‏ ‎No IXa‏ حيث يكون ل « و1852 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ في وجود عامل تنشيط © مناسب»؛ على سبيل المثال؛ قاعدة قوية؛ على سبيل المثال ع010ة(71ا:515)01060:15 » لتوفير مركب من الصيغة (171115): 0 0 i RY,
R
So ‏مص‎ ‎: ‏نا‎ ‎OH ‎Br ‎Villb حيث يمكن إجراء تفاعل إغلاق حلقة لتكوين مركب من الصيغة (ه7111 ). يتم بصورة تقليدية تنفيذ تفاعل مركبات من الصيغة ‎(VII)‏ مع تلك من الصيغة ‎(IXa)‏ في وجود ‎Vo‏ مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ؛ على سبيل المثال» ‎1,4-dioxane ¢ tetrahydrofuran‏ ¢ ‎toluene ١ benzene « 1,2-dimethoxyethane‏ أو ‎xylene‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على ‏سبيل المثال» ‎a ٠٠١-‏ درجة حرارة الجو المحيط؛ ومن المفضل في المدى -80 إلى ‎٠١‏ م. ‎YYYo
‎A $ —‏ — يمكن أن يتم تتفيذ إغلاق الحلقة لتحويل مركب من الصيغة ‎(VID)‏ إلى مركب من الصيغة ‎(VIIa)‏ على سبيل ‎(JA‏ بواسطة ‎dallas‏ مع عامل إزالة ‎ond‏ على سبيل المثال ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ¢ في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال؛ ‎dichloroethane‏ ‏في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال صفرام إلى ‎٠٠١‏ م؛ بصورة تقليدية في المدى ‎“Yo‏ ‎a o‏ 4 م ° بصورة بديلة؛ قد يتم تحضير المركب من الصيغة ‎(Vila)‏ طبقاً للمخطط التالي؛والذي قد تم شرحه بتفصيل أكثر في المثال 4,0 في هذا الطلب؛ والذي يشرح تحضير : ‎methyl 8-bromo-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ‎OH Q 0‏ 0 0 0 ‎OH 0” 5s 07s‏ ‎Br Br Br‏ 0 0 0 0 ‎lo‏ به ع ‎NY o‏ 0 ‎Br 0‏ ما ‎Br‏ ‎Ve‏ بصورة بديلة؛ قد يتم تحضير مركب الصيغة ‎oll)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎H(XVI)‏ ‏ه١١7‏
_ A ‏اج‎ — 0 0 1
R NN 1 ‏م8‎ ‎Rr? ‎0” ON Ba
Br ‏ا نا‎
XVI
حيث يكون ل ‎nsRIGRN‏ و83 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ مع ستانان مناسب 6 على سبيل المثال ‎tributyl(1- ٠‏ ‎ethoxyvinyl)stannane‏ تحت ظروف من نوع ‎Stille‏ (لتفصيلات إضافية لمثل هذه الظروف © أنظر على سبيل المثال: ‎‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Second Edition,‏ ‎«(Edited by Armin Meijere, Frangois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, 5‏ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. يشتمل محفز مناسب للتفاعل 56 على سبيل المثال؛ محفز معدني ‎palladium(0), ie‏ : ‏على سبيل المثال‎ paliadium(Il) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) chloride, palladium(II) bromide, Ve bis(triphenylphosphine)palladium(1I) chloride, [1,1° -bis(diphenylphosphino) ferrocene]dichloropalladium(1l), tris(dibenzilideneacetone)dipalladium. ‏بصورةٍ اختيارية؛ يمكن تكوين المحفز في مكانه بواسطة تفاعل واحد أو أكثر من المحفزات السابقة‎ : ‏؛ على سبيل المثال‎ trialkylphosphine ‏مع‎ ‎. tri-N-butylphosphine ortricyclohexylphosphine ٠ ¥YYo
‎AT —‏ _ يتم بصورة تقليدية تتفيذ التفاعل في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ © على سبيل ‎1,2-dimethoxyethane ¢ 1.4-dioxane ¢ tetrahydrofuran « N.N-dimethylformamide¢ JCal)‏ ‎xylene + toluene ٠» benzene +‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال ‎٠‏ ثم إلى ‎cp ٠‏ بصورة تقليدية في المدى ١٠م‏ إلى ‎AY‏ ‏© بصورة بديلة؛ قد يتم تحضير مركبات الصيغة (11)؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎XVI)‏ ): 0 0 1 ‎R NN :‏ ‎(RY),‏ ‎R?‏ ‎TN “A‏ ”0 ‎Br (Lo‏ ‎XVI‏ ‏حيث يكون ل ل1و182و « و83 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ مع ‎alkene‏ مناسب ‘ على سبيل المثال « -1 ‎vinyloxy)butane ٠‏ تحت ظروف من نوع ‎Heck‏ حيث تتم بعد ذلك ‎ally‏ أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. يشتمل محفز مناسب لتفاعل ‎(Heck‏ على سبيل المثال ؛ على محفز معدني ‎Jie‏ ‎palladium(0), palladium(ll)‏ على سبيل المثال؛: ا ايا ‎YY‏ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(1l) chloride, palladium(Il) bromide, bis(triphenylphosphine)palladium(IT) chloride, [1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium(ll), tris(dibenzilideneacetone)dipalladium; ‏واحد أو أكثر من المحفزات السابقة‎ Jeli ‏بصورة اختيارية؛ يمكن تكوين المحفز في مكانه بواسطة‎ ‏؛ على سبيل المثال:‎ trialkylphosphine ‏مع‎ © . tri-N-butylphosphine or tricyclohexylphosphine ‏وجود:‎ Sb palladium (1D) acetate ‏بصورة تقليدية؛ يكون المحفز عبارة عن‎ . bis (1,3-diphenylphosphino)propane ‏؛ على سبيل‎ diluent ‏يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة‎ 1,2-dimethoxyethane « 1,4-dioxane « tetrahydrofuran ¢ N,N-dimethylformamide «Jbl ٠ ‏م‎ 5١ ‏أو كحولات وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال‎ xylene « toluene « benzene + ‏ويتم تنفيذ التفاعل في درجة حرارة بين‎ ethyleneglycol ‏م .بصورة تقليدية يتم استخدام‎ No. ‏إلى‎ ‎. ‏م‎ ١ 7 ٠ ‏و‎ 5 ٠ ‏على سبيل‎ (XVI) ‏يكون مثال لمخطط عملية والتي قد يتم استخدامها لتخليق مركب من الصيغة‎ ‏المثال:‎ Vo ‏هو‎ « 8-bromo-N,N-dimethyl-2-(morpholin-4-yl)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‏التالي:‎ ‏م اب ب‎
9 كي ‎DCM‏ ,720 ."8" 0 ° ‎JR —‏ > ‎N‏ 0 ين 8 ‎CL‏ ‎Br‏ ‏) ‎NaOH, EtOH toluene | Yor .‏ ‎oF‏ ”0“ ‎Lo‏ ‎ TBTUDIPEA 1 1 THE 70°C 1 ]‏ § 0 ‎HO Me2NH N —_— 0 NY‏ ا | لني ناماب ‎hort EE‏ عه لما ‎Br Br Br‏ حيثء؛ يكون ‎Ble DCM‏ عن ‎«dichloromethane‏ وتكون ‎LIHMDS‏ عبارة عن ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ » وتكون ‎EtOH‏ عبارة عن ‎ethanol‏ ؛ وتكون ‎Dppf‏ عبارة عن: ‎diisopropylethylamine‏ وتكون ‎TEA‏ عبارة عن ‎triethylamine‏ وتكون ‎THF‏ عبارة عن ‎tetrahydrofuran ©‏ وتكون ‎THO‏ عبارة عن ‎anhydride‏ 1]0016وعصهط1© 1711000 وتكون ‎dle TBTU‏ عن : ‎.2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyli souronium tetrafluoroborate‏ (ب) تفاعل ‎١‏ لإقران المتبادل ¢ بصورة تقليدية في وجود محفز مناسب كما هو معين في هذا الطلب من قبل؛ لمركب من الصيغة (30): 0 0 ‎H‏ ‎RY).‏ | 0 ‎TN “A‏ ”0 ‎(Lo‏ 3 ‎TN—R‏ عي ‎RY R®‏ ‎rR? rR’ X‏ ‎R® ١‏ ‎“YVo‏
‎A 8 _‏ _ حيث يكون ل 3ج وتئع وت و ‎R®‏ و ‎is RY Rr’‏ ولع أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ مع أمين من الصيغة ‎(V1)‏ : ‎RN.‏ ‎NH‏ ‎Le‏ ‎Vi‏ ‏© حيث يكون ل 18و12 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية حسب الضرورة؛ في وجود عامل إقران مناسب؛ على سبيل المثال: ‎TSTU (2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yI)-1,1,3,3 -tetramethylisouronium tetrafluoroborate) or‏ ‎TBTU (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-y1)-1,1 .3,3-tetramethylisouronium‏ ‎tetrafluoroborate),‏ ‎٠‏ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. يتم بصورة تقليدية تتفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة. تكون قاعدة مناسبة؛ على سبيل ‎Jaa)‏ ‏قاعدة أمين عضوية ‘ على سبيل المثال : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-‏ ‎methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene, diisopropylethyl amine,‏ ‎٠‏ على سبيل المثال ‎carbonate or hydroxide‏ معدن قلوي أو معدن أقلاء أرضية؛ على سبيل المثال ‎sodium hydroxide ١ calcium carbonate ¢ potassium carbonate« sodium carbonate‏ أو ‎potassium hydroxide‏ . ‎“vy‏
‎a, -‏ - يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ على سبيل المثال: ‎N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane,‏ ‎1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, methanol ethanol, halogenated solvents‏ © وفي درجة ‎Sha‏ في ‎A‏ على سبيل المثال- فم إلى ‎You‏ م ؛» ومن المفضل في المدى صفر م إلى ‎١‏ م. قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(X)‏ 6 على سبيل المثال ‎٠‏ بواسطة تفاعل تصبين»؛ لمركب من الصيغة (و6ة): 0 0 ‎NY‏ أ , 0 م85 ‎ON 4‏ ”0 نا 3 ‎N—R‏ مي ‎R* R®‏ ‎RS Rr Xa‏ ‎R®‏ ‎٠١‏ حيث يكون ل 3ج ‎RY,‏ وت 3 ‎R’ 3 RS‏ رتئع ‎rR ns‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل وتكون ‎Ble RY‏ عن ‎alkyl (Cre)‏ ؛ بصورة تقليدية ‎ethyl sl methyl‏ . يمكن تنفيذ تفاعل التصبين» على سبيل المثال ؛» بواسطة معالجة مع ‎hydroxide‏ معدن قلوي أو معدن أقلاء أرضية ‎lithium, potassium or sodium hydroxide Jie‏ في مذيب مناسب» على و ا ابا
سبيل المثال ‎methanol‏ أو خليط من ‎ethanol‏ وماء أو مذيب قابل للامتزاج بالماء؛ على سبيل المثال ‎dioxane tetrahydrofuran‏ ؛ في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال؛ صف م إلى ٠م‏ ومن المفضل في ‎egal)‏ 7- 6 أم. قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎«(Xa)‏ على سبيل المثال » بواسطة التفاعل ؛ بصورة تقليدية في وجود محفز مناسب كما هو معين في هذا الطلب من قبل؛ لمركب من الصيغة ‎(XI)‏ ‏0 0 كاج ‎(RY),‏ | 0 ‎ON A‏ ”0 نا ا ‎HC”‏ ‏ار ‏حيث يكون ل « و8 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل» وتكون "!8 عبارة عن ‎(Cre)‏ ‎alkyl‏ ؛ بصورة تقليدية ‎«ethyl sh methyl‏ وتكون .1 ‎Ble‏ عن مجموعة ممكنة الإزاحة؛ مع مشتق أمين من الصيغة )1( ميري ‎R? R®‏ ‎R® Rr? i‏ ‎R® ٠١‏ حيث يكون ل 183 و18 و17 وك و87 و 8 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ ‎Cun‏ ‏تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. ام ايا ليا انح
تكون مجموعة ‎I‏ قابلة للإزاحة؛ على سبيل المثال» عبارة عن ‎chloro fic halogeno de seas‏ أو ‎bromo‏ ¢ أو مجموعة ‎iodo‏ ¢ أى ‎trifluoromethanesulphonyl or methanesulphony!‏ . بصورة تقليدية؛ تكون المجموعة القابلة للإزاحة ‎L‏ عبارة عن ‎bromo‏ . يتم بصورةٍ تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎Jie diluent‏ على © سبيل المثالء ‎l,4-dioxane + tetrahydrofuran ١ NN-dimethylformamide‏ ¢ ‎ethanol «methanol xylene ¢ toluene « benzene ¢ 1,2-dimethoxyethane‏ ¢ مذيبات ‎carbon tetrachloride 5 chloroform ١ dichloromethane dale‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال- ‎٠‏ م إلى ‎٠٠١‏ م؛ ومن المفضل في المدى صفر م إلى ‎٠١‏ م. قد يتم الحصول على مركبات الصيغ ‎(XT)‏ بواسطة إجراءات مشابهة لتلك المشروحة فيالمثال ‎٠.٠١0‏ ‎Ye‏ في هذا الطلب»؛ حيث يتم إعطاء الطريقة لتحضير مادة البداية : ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid‏ بصفة خاصة؛ قد يتم الحصول على مركبات الصيغ ‎(XT)‏ بواسطة إجراءات طبقاً للمخطط التالي: ‎YYYo‏
—- AY - 0 0 0 0 0 ‏ال‎ ~o So HO
TOL, ‏ين ” از‎
Br Br Br —~ ct 03 af - ‏قل‎ © 0 OH
Br 3 Br methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ‏و‎ ٍ 0 0 N
ARS
~o 0 07 NY . OH Lo ~ 9 0 N
Br @! 64 0 0 ‏كاج‎ ‎0 | RY, 0 ‏مص‎ ‏ذأ‎ ‏مربي‎ OH
Xi
YYYo
م85 - حيث يكون ل « و89 أي من المعاني وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl (Cr)‏ ¢ بصورة تقليدية ‎methyl‏ ‎ethyl |‏ 6 مع عامل ‎Jie‏ عامل هلجنة؛ على سبيل المثال؛ عامل إدخال ‎bromine‏ « على سبيل ‎٠ phosphorus tribromide Jill ‏يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎«diluent‏ على سبيل © المقال؟؛ ‎1,2-dimethoxyethane ¢ 1,4-dioxane « tetrahydrofuran ٠ N,N-dimethylformamide‏ ‎carbon chloroform DCM ‏مذيبات مهلجنة مثل‎ « xylene ‏؛‎ toluene « 602606 ٠» ‎tetrachloride‏ وفي درجة حرارة في المدى» على سبيل المثال- .5 م إلى ‎ca Ne‏ ومن المفضل ‏في المدى صفرام إلى ‎٠‏ م. ‏قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XT)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XI) Ye‏ ‎0 0 18 oy
HC” So ‏ما‎ ‎Xl ‏حيث يكون ل ‎R750‏ أي من المعاني وتكون "8 عبارة عن ‎alkyl (Cre)‏ بصورة تقليدية ‎methyl‏ ‎« borohydride ‏؛ على سبيل المثال عامل مشتق من‎ hydride Jie ‏؛ مع عامل مختزل‎ ethyl sl ‎sodium borohydride (Jie‏ .يتم بصورة تقفليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب مناسب أو مادة ‎٠‏ مخففة ‎diluent‏ ؛ على سبيل المثال كحولات ‎ethanol « methanol)‏ ( أو خليط مذيبات محتوي ‏على كحولات وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال؛ = ١2م‏ إلى ‎٠.‏ م؛ ومن المفضل
— مج 8 _ في المدى صفرام إلى ‎7٠‏ م. قد يتم الحصول على مركبات الصيغة (6111) بواسطة إقران مركبات من الصيغة ‎(Xa)‏ مع ستانان مناسب»؛ على سبيل المثال؛ ‎tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane‏ ‏تحت ظروف من نوع ‎Stille‏ باستخدام ظروف مذكورة في شكل العملية المختلف 0( . بصورة بديلة؛ قد يتم الحصول على مركبات الصيغة ‎(XT)‏ بواسطة إقران مركبات من الصيغة (0110) مع ‎alkene ©‏ مناسب»؛ على سبيل المثال؛ ) ‎-١‏ فنيل أوكسي) بيوتان تحت ‎aga‏ من نوع ‎Heck‏ ‏(أنظر الظروف المذكورة في شكل العملية المختلف (أ)).. (ج التفاعل 6 بصورة تقليدية في وجود محفز مناسب كما هو معين في هذا الطلب من قبل في شكل العملية المختلف (ب) السابق؛ لمركب من الصيغة ‎HXIV)‏ ‏0 0 ‎RAL‏ ‏ع8 ‎R?‏ : ‎ON he‏ ”0 فنا ‎L‏ 6 ‎Xv‏ ‎٠‏ حيث يكون ل لج شود ‎Rs‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة وتكون ‎L‏ عبارة عن مجموعة ‎ALE‏ للإزاحة؛ مع مشتق أمين من الصيغة ‎(I)‏ ‎HN—R®‏ ‎RY R®‏ ‎rR’ rR’ i‏ ‎R®‏ ‎YYYo‏
—_ 4 = —_ حيث يكون ل 183 و1847 و85 و85 و87 و ‎RP‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. تكون مجموعة ‎L‏ قابلة للإزاحة؛ على سبيل المثال» مجموعة ‎bromoe chloro Jie halogeno‏ ¢ مجموعة ‎jodo‏ ¢ أو مجموعة ‎.methanesulphonyl or a trifluoromethanesulphonyl‏ بصورة © تقليدية؛ تكون المجموعة القابلة للإزاحة ‎Hle L‏ عن . ‎bromo‏ يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ ¢ على سبيل المثال :
N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, methanol ethanol, halogenated solvents ‏ومن المفضل في المدى‎ Gp Yoo ‏وفي درجة حرارة في المدى» على سبيل المثال- فم إلى‎ Ye صفرام إلى ‎aor‏ بصورة_تقليدية؛ يكون المذيب الخامل المناسب عبارة عن ‎NN-‏ . dimethylformamide قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XIV)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة التفاعل» بصورة تقليدية في وجود محفز مناسب كما هو معين في هذا الطلب من قبل ‘ لمركب من الصيغة ‎(XV)‏ : 0 0
RNS
\ | RY),
R? 0> ‏ير‎ A
Lo
H,C OH
XV Vo ¥YYo
‎ay —‏ _ حيث يكون ل أ18و12و ‎n‏ و87 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ مع عامل ‎Jie‏ ‏عامل هلجنة؛ على سبيل المثال؛ عامل إدخال ‎bromine‏ ؛ على سبيل المثال ‎phosphorus‏ ‎tribromide‏ . يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ¢ على سبيل المثال ‎l,4-dioxane « tetrahydrofuran « N,N-dimethylformamide‏ ¢ ‎xylene «toluene «benzene ٠> 1,2-dimethoxyethane ©‏ + مذيبات ‎dates‏ مثل ‎carbon tetrachloride slchloroform > dichloromethane‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال - 5 2 إلى ند ‎te ١‏ ومن المفضل في المدى صفر ع إلى ‎Tv e‏ م قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XV)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل إقران متبادل» بصورة تقليدية في وجود محفز مناسب كما هو معين في هذا الطلب من قبل؛ في شكل العملية المختلف ‎Ye‏ (ب) السابق»؛ لمركب من الصيغة ‎:(XVa)‏ ‏0 0 ‎HO | (RY),‏ 6ص 0 ‎(_s‏ ‎OH‏ عيمه ‎XVa‏ ‏حيث يكون ل « و85 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ مع أمين من الصيغة ‎(VI)‏ : ‎AN‏ ‎NH‏ ‎I‏ ‎VI ١ o‏
‎A —‏ 8 — حيث يكون ل ‎RTS RD‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ‎hele‏ أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية حسب الضرورة؛في وجود عامل إقران مناسب» على سبيل المثال»؛ : ‎tetrafluoroborate) or‏ للالاتصوسناه وا لطاع 0ء1.1,3,3-1-(1-71حصة2/11011م2,5-010*0)-2) ‎TSTU‏ ‎TBTU (2-(1H-benzo[d][1.2,3]triazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethylisouronium‏ ‎tetrafluoroborate), 2‏ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة. يدم بصورة تقليدية تتفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة. تكون قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ قاعدة أمين عضوية مثل»؛ على سبيل المثال؟ ‎pyridine‏ ¢ ‎2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine,‏ ‎diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene Ve‏ ‎sl » diisopropylethyl amine ٠‏ ¢ على سبيل المثال ‎carbonate or hydroxide‏ معدن قلوي أو معدن أقلاء أرضية؛ على سبيل المثال ‎calcium ¢ potassium carbonate¢ sodium carbonate‏ ‎sodium hydroxide ¢ carbonate‏ أو . ‎potassium hydroxide‏ يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ + على سبيل ‎٠‏ المثالء ‎N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane,‏ ‎1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, methanol ethanol‏ مذيبات مهلجنة ‎Jie‏ ‎carbon tetrachloride si chloroform ١ dichloromethane‏ وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال - ‎Ca‏ 2 إلى ‎١ ٠‏ م ومن المفضل في المدى صفر م إلى ‎٠‏ 2 .
‎aq —‏ - قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎o(XVa)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل تصبين؛ لمركب من الصيغة ‎(XT)‏ ‏0 0 ‎(R),‏ 6ص 0 نا ‎oH‏ عي ال حيث يكون ل « و17 أي من المعاني وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl (Cro)‏ » بصورة تقليدية ‎methyl‏ ‏© أو. ‎ethyl‏ ‏يمكن تنفيذ تفاعل التصبين؛ على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة مع ‎Jase hydroxide‏ قلوي أو معدن أقلاء أرضية ‎lithium, potassium or sodium hydroxide (fic‏ في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال» ‎methanol‏ أو خليط من ‎ethanol‏ وماء أو مذيب قابل للامتزاج ‎celal‏ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎dioxane‏ ؛ في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال صفر م إلى ‎٠٠١٠‏ م؛ ومن المفضل في المدى١7-‏ 50 م. بصورة بديلة؛ قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XV)‏ على سبيل المثال» تفاعل اختزال لمركب من الصيغة (11)؛ حيث يتم استخدام عامل اختزال مناسب»؛ على سبيل المثال؛ ‎metal borohydride‏ « على سبيل المثال؛ ‎sodium borohydride‏ + يتم بصورة تقليدية تنفيذ تفاعل الاختزال في وجود مذيب مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ؛ على سبيل المثال» كحول ‎methanol ie‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎١‏ خليط مذيبات محتوي على كحولات؛ بصفة عامة في وجود حمض ضعيف مثل ‎acetic acid‏ . يتم
‎Ye. —‏ - بصورة تقليدية ‎is‏ التفاعل في درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال؛ صفزم إلى ‎"٠‏ م. )2( التفاعل لمركب من الصيغة ‎(XVI)‏ ‏0 0 ‎RN‏ ‎RY,‏ ‎R?‏ ‎ON ©‏ ”0 0 _( 3ج ‎N—‏ ‎XVI‏ ‎H‏ ‏حيث يكون ل »روت و83 و« و18 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل ماعدا أنه تتم © حماية أي مجموعة وظيفية موجودة؛ مع مركب من الصيغة ‎(Ila)‏ ‎LG‏ ‎RY R®‏ ‎rR’ R’ la‏ = حيث يكون ‎ROR, RE‏ و87 ‎RY,‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل وتكون ‎HG‏ ‏عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎halogeno‏ مثل ‎bromo« chloro‏ ¢ مجموعة ‎iodo‏ (بصورة تقليدية ‎bromo‏ أو 1000 ) »؛ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية ‎٠‏ والتي تكون موجودة. يتم شرح تفاعلات من هذا النوع على هيئة تفاعلات إقران ‎palladium Buchwald‏ في ‎‘Metal-‏ ‎Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Second Edition, Edited by Armin Meijere,‏ ‎(Frangois Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p699‏ .
‎١ ٠ \ —‏ — بصورة بديلة؛ يمكن تحضير مركبات من الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تفاعلات من نوع إقران ‎Chan-‏ ‎(Lam‏ والذي يتم فيه تفاعل مركب من الصيغة ‎(XVII)‏ مع مركب من الصيغة (1115): و(808 فج ‎RY‏ ‎lil‏ 7 = ‎R®‏ ‏حيث تكون ‎Ble RY‏ عن ‎alkyl (Cra)‏ أو 11. يتم بصورة تقليدية تحفيز تفاعل ‎Jie‏ هذا بواسطة © مصدر نحاس؛ على سبيل المثال أسيتات نحاس (1) في ‎DCM‏ ويتم تنفيذه عن طريق التعرض إلى ‎oxygend!‏ الجوي في درجة حرارة الجو المحيط (2933 ,1998 ‎(Tetrahedron Letters,‏ قد يتم تحضير مركبات الصيغة (711)؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل أمينة اختزالية لمركب من الصيغة )11( ‎١‏ ‏0 0 د ‎RY,‏ ‎rR?‏ ‎ANY Be‏ ‎(so‏ ‏0 ‎I‏ ‎٠‏ حيث يكون ل ل8 و82 و 8 و82 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ ماعدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة حسب الضرورة؛ مع أمين من الصيغة:11011ي8 أو مكافئ؛ حيث يكون ل 183 أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل؛ في وجود عامل اختزال؛ حيث تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون موجودة.
‎VY —‏ - حيث يكون المركب من الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن متشاكل فعال ضوئياً مفرد (ويكون المركز الكيرالي عبارة عن ذرة الكربون التي يتم إليها توصيل المجموعات ‎methyl‏ و 59ع)(1)87)087708907ره»ام-1 ؛ ويمكن استخدام إجراءات مشابهة لتلك المخططة في المخطط التالي لتحضير مركبات الصيغة ‎(XVID)‏ (لتفصيلات أكث لمثال خاص ‎dad‏ أنظر مثال 8.00 © في هذا الطلب): 0 0 0 0 ب | 7 ‎TOE | 5 |‏ به ‎15°C, MeOH, DCM ONT‏ شا ‎NaBH,CN yo . Lo THF ref.‏ 0 121501 9 مح 0 0 ‎N‏ ‎HCl-dioxanne TOL‏ ا وال ‎NY‏ 0 : 0 0 ‎HN‏ ‏ما ‎A H,N‏ 0 ‎single enantiomer‏ ٍ : ‎single enantiomer‏ ‎«ua‏ تكون ‎Ti(OEt);e‏ عبارة عن ‎titanium (IV) tetraethoxide‏ « وتكون ‎(R)-H2NSOtBu‏ ‏عبارةة عن ‎(R)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ « وتكون ‎DCM‏ عبارة عن ‎dichloromethane‏ ‏» وتكون ‎MeOH‏ عبارة عن ‎methanol‏ ؛ وتكون ‎THF‏ عبارة عن ‎tetrahydrofuran‏ على سبيل ‎٠‏ المثال؛ قد يتم تحضير متشاكل فعال ضوئياً مفرد من الصيغة ‎(XVID)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (11) مع مكافئ ‎ES‏ من ‎Jie RINH,‏ سلفين ‎JIS‏ على سبيل ‎«Jal‏ -2-(8) ‎methylpropane-2-sulfinamide‏ ؛ ليعطي الإيمين المناظر. يتم بصورة تقليدية تتفيذ هذا التفاعل في وجود ‎Lewis acid‏ مثل ‎titanium (IV) tetraethoxide‏ . يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في
- ١.
NN- Jad ‏على سبيل‎ Jie diluent ‏مخففة‎ sole ‏وجود مذيب خامل مناسب أو‎ benzene ¢ 1,2-dimethoxyethane ¢ 1,4-dioxane ¢ tetrahydrofuran ٠ dimethylformamide carbon ‏أو‎ chloroform ¢ dichloromethane ‏؛» مذيبات مهلجنة‎ xylene ¢ toluene « ‏م؛ ومن المفضل‎ ٠٠١ ‏م إلى‎ #٠ ‏وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال-‎ tetrachloride ‏م.‎ "٠ ‏صفرام إلى‎ sad ‏في‎ 8 ‏؛ على سبيل‎ borohydride Jie ‏يتم عندئذ إجراء اختزال الإيمين المناظر باستخدام عامل اختزال‎ ‏تتم بعد ذلك إزالة أي مجموعة حماية والتي تكون‎ Cus » sodium cyanoborohydride ‏المثال»‎ ‏ضعيف مناسب؛‎ aes ‏موجودة. يتم بصورة تقليدية تتفيذ التفاعل في وجود حمض ضعيف. يكون‎ methanol Jie ‏يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل في وجودكحول‎ «acetic acid ‏على سبيل المثال»‎ ‏على سبيل‎ + diluent ‏؛ أو خليط من كحول ومذيب خامل مناسب أو مادة مخففة‎ ethanol ‏أو‎ ٠ 1,2-dimethoxyethane ٠ 1,4-dioxane » tetrahydrofuran « N,N-dimethylformamide ‏المثال‎ ‎slchloroform «dichloromethane Jie ‏مذيبات مهلجنة‎ + xylene « toluene + benzene « ‏ومن‎ a ¥ ٠ ‏إلى‎ a0 ٠ - ‏وفي درجة حرارة في المدى؛ على سبيل المثال‎ carbon tetrachloride ‏المفضل حوالي - © م. يجب أن يتم الفهم أن تبديلات أخرى لخطوات العملية في الأشكال‎ ‏المختلفة للعملية المشروحة من قبل تكون ممكنة أيضاً. على سبيل المثال؛ يمكن تحضير مركب‎ ١ ‏باستخدام إجراءات مشابهة لتلك المشرروحة في الأشكال المختلفة للعملية (أ) إلى‎ (I) ‏من الصيغة‎ . ‏م187‎ = morpholine ‏؛ ولكن حيث تكون الخطوة النهائية في الإجراء إدخال المجموعة‎ (3) ‏يجب أن يتم الفهم أنه يمكن تحويل أي مركب من الصيغة )1( المتحصل عليه بواسطة أي من‎
‎١. —‏ - العمليات المشروحة في هذا الطلب من قبل إلى مركب آخر من الصيغة (1) حسب المطلوب. على سبيل المثال؛ يمكن تحويل مركب من الصيغة (1) حيث تكون ‎RP‏ عبارة عن 11 إلى مركب من الصيغة ‎(I)‏ تكون فيه ‎B®‏ عبارة عن (01-3) ‎alkyl‏ بواسطة ألكلة مع عامل ‎AS‏ على سبيل المثال» حيث تكون ‎RP‏ عبارةة عن ‎methyl‏ ؛ يمكن استخدام عامل ألكلة مناسب ‎dimethyl (Jie‏ ‎sulfate ©‏ أو ‎methyl iodide‏ . يمكن ‎chal‏ التفاعل في وجود قاعدة قوية؛ على سبيل المثال ‎lis) sodium bis(trimethylsikylamide‏ في وجود ‎(Je) aL ether‏ سبيل_المثال؛ ‎1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecane‏ ¢ معروف أيضاً بأاسم ‎15-crown-5 for sodium‏ ( في درجة حرارة منخفضة ‎YAS)‏ م إلى صفر م) في مذيب خامل على سبيل المثال 711 . عندما يتم تطلب ملح مقبول ‎LV ara‏ من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ على سبيل ‎٠‏ المثالء قد يتم الحصول على ملح إضافة حمض؛ على سبيل المثال» بواسطة تفاعل مشتق ‎chromenone‏ المذكو مع حمض مناسب. عندما يتم تطلب عقار أولي مقبول صيدلانياً من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎(I)‏ فقد يتم الحصول عليه باستخدام إجراء تقليدي. على سبيل المثال؛ قد يتم الحصول على ‎ester‏ قابل للانشطار في الكائن الحي من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ على سبيل المثال» بواسطة ‎٠‏ تفاعل مركب من الصيغة )1( محتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ مع ‎carboxylic acid‏ مقبول صيدلانياً. على سبيل المثال؛ قد يتم الحصول على أميد قابل للانشطار في الكائن الحي من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ على سبيل ‎(JEN‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(I)‏ محتوي على مجموعة كربوكسي مع أمين مقبول صيدلانياً أو بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (1) محتوي على مجموعة ‎amino‏ مع ‎carboxylic acid‏ مقبول صيدلانياً.
Cee — سوف يتم الإدراك ‎Lad‏ بواسطة شخص ماهر في مجالات التخليق العضوي أنه قد يتم إدخال بعض مجموعات استبدال الحلقة في مركبات الاختراع الحالي بواسطة تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو مولدة بواسطة تعديلات مجموعة وظيفية تقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات المشار إليها من قبل ويتم الاشتمال عليها كما هي في سمة العملية للاختراع. تشتمل مثل هذه التفاعلات © والتعديلات؛ على سبيل المثال؛ على إدخال مجموعة استبدال عن طريق تفاعل استبدال ‎whe‏ ‏واختزال مجموعات الاستبدال وألكلة مجموعات الاستبدال مجموعات الاستبدال وأميدة مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. تكون المواد المتفاعلة والظروف لمثل هذه الإجراءات معروفة جيداً في المجال الكيميائي.تشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات الاستبدال العطرية على إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركزء وادخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام؛ على سبيل المثال؛ ‎٠‏ علتلقط ‎Lewis acids acyl‏ (مثل ‎trichloride‏ «ناصتنصسدلة ) تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ؛ وادخال مجموعة ‎alkyl‏ باستخدام ‎Lewis acids alkyl halide‏ (مثل ‎aluminium trichloride‏ ( تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ¢ وادخال مجموعة ‎halogeno‏ . تشتمل أمثلة خاصة لتعديلات على اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ على سبيل المثال؛ بواسطة هدرجة حفزية مع محفز نيكل أو معالجة مع حديد في وجود ‎hydrochloric acid‏ =& تسخين؛ أو أكسدة ‎alkylthio‏ إلى . alkylsulphonyl ‏أو‎ alkylsulphinyl ٠ ‏في بعض التفاعلات المشار إليها في هذا الطلب من قبل؛ أنه قد يكون‎ Lad ‏سوف يتم الإدراك‎ ‏من الضروري أو المرغوب حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. تكون الحالات حيث يكون‎ ‏من الضروري أو المرغوب والطرق المناسبة للحماية معروفة لذوي المهارة في المجال. قد يتم‎
T.W. Green, Protective ‏استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً لممارسة تقليدية (للتوضيح أنظر‎ ‏إذا اشتملت المواد‎ «lll (Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ٠
YYYo
- ١١.1 ‏قد يكون من المرغوب حماية‎ ¢ hydroxy ‏أو‎ carboxy ‏أو‎ amino ‏المتفاعلة على مجموعات مثل‎ ‏المجموعة في بعض من التفاعلات المشار إليها في هذا الطلب.‎
من مجموعات الحماية المناسبة لمجموعة ‎amino‏ أو مجموعة ‎alkylamino‏ ؛ على سبيل المثال ‎acyl group, alkanoyl group such as acetyl, an alkoxycarbonyl group, methoxycarbonyl,‏ ‎ethoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group, an arylmethoxycarbonyl group, 5‏ ‎benzyloxycarbonyl, or an aroyl group, benzoyl.‏ تتغير ظروف إزالة الحماية لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. بذلك؛ على سبيل ‎JB‏ قد تتم ‎A‏ مجموعة ‎acyl‏ مثل مجموعة ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ أو مجموعة. ‎aroyl‏ على سبيل المثال؛ التحلل المائي مع قاعدة مناسبة ‎Jie‏ ‎hydroxide ٠‏ معدن قلوي؛ على سبيل المثال ‎lithium or sodium hydroxide‏ بصورة بديلة قد تتم إزالة مجموعة ‎Jie acyl‏ مجموعة ‎butoxycarbonyl‏ + ؛ على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة مع حمض مناسب مثل ‎hydrochloric acid‏ أو ‎sulphuric‏ أو ‎phosphoric acid‏ أو ‎trifluoroacetic‏ ‏0 وقد تتم إزالة مجموعة ‎١ benzyloxycarbonyl (Jie arylmethoxycarbonyl‏ على سبيل ‎(Jbl‏ بواسطة هدرجة باستخدام محفز ‎palladium Jie‏ على كربون؛ أو بواسطة معالجة مع ‎le Lewis acid Yo‏ سببيل المثال ‎tris(trifluoroacetate)‏ 000 تكون مجموعة حماية ‎aby‏ ‏مناسبة لمجموعة ‎amino‏ أولية؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎phthaloyl‏ والتي قد تتم ‎Lally‏ بواسطة ‎dallas‏ مع ‎alkylamine‏ ؛ على سبيل المثال ‎dimethylaminopropylamine‏ » أو مع ‎hydrazine‏ ‏. تكون مجموعة حماية مناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ ¢ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎«acyl‏ على سبيل المثال مجموعة ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ ؛ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ «
- ١والا‎ أو ‎arylmethyl de sane‏ ؛ على سبيل المثال سوف تتغير ظروف إزالة الحماية لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. بذلك؛ على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة ‎acyl‏ ‏مثل مجموعة ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ بواسطة التحليل المائي مع قاعدة مناسبة ‎hydroxide (fie‏ معدن قلوي؛ على سبيل المثال0:0*106ر1 ‎«lithium or sodium‏ بصورة © بديلة قد تتم إزالة مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل مجموعة ‎benzyl‏ ؛ على سبيل المثال»؛ بواسطة هدرجة باستخدام محفز ‎palladium Jie‏ على كربون. تكون مجموعة حماية مناسبة لمجموعة كربوكسي؛ على سبيل ‎(JU‏ مجموعة ‎ester‏ ة؛ على سبيل المثال مجموعة ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ والتي قد تتم ‎olga)‏ على سبيل ‎(JEN‏ بواسطة التحليل المائي مع قاعدة ‎sodium hydroxide Jie‏ ¢ أو على سبيل المثال» مجموعة ‎butyl‏ + والتي قد تتم إزالتهاء
Jie ‏المثال؛ حمض عضوي‎ dis ‏على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة مع حمض؛ على‎ ٠ ‏على سبيل‎ dal) ‏مجموعة بنزيل والتي قد تتم‎ (JB ‏أو على سبيل‎ ¢ trifluoroacetic acid ‏على كربون.‎ palladium Jie ‏بواسطة هدرجة باستخدام محفز‎ (JU ‏مجموعات الحماية في أي مرحلة ملائمة في التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة‎ Ally) ‏قد تتم‎ ‏جيداً في المجال الكيميائي.‎ ‎٠6‏ تكون بعض من المركبات الوسيطة (على سبيل المثال؛ مركبات من الصيغ 17611 170 711 ؛ ‎X¢ 7111711‏ عدت ار الصا الور ‎XVe XIV‏ دنر ‎XVII XVIe‏ المعينة في هذا الطلب جديدة ويتم توفير هذه كميزة إضافية للاختراع. على سبيل المثال؛ قد تكون مركبات من الصيغة 8 (حيث يكون ‎nd‏ و85 ‎R™5‏ أي من المعاني المعينة في هذا الطلب من قبل) مفيدة كمركبات وسيطة في تحضير مركبات خاصة للاختراع:
م١١‏ - 0 0 باج ‎RY,‏ | 0 ‎ON Be‏ ”0 ‎Br (Lo‏ ‎Villa‏ ‏علاوة على ذلك؛ قد يكون المركب التالي مفيداً كمركب وسيط في تحضير مركبات خاصة للاختراع: 0 0 يرح 0 ل ‎Br‏ ‎metRyl 8-bromo-2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏
التجارب الحيوية
يمكن استخدام التجارب التالية لقياس تأثيرات مركبات الاختراع الحالي كمثبطات إنزيمات 13م
‘MAD-MB-468 ‏في خلايا‎ AKT (ser473) phospho ‏وكمثبطات في المعمل‎ » kinase
وكمثبطات في الكائن الحي ‎AKT (ser473) phospho‏ في فئران ضعيفة العقل ‎«Swiss nu/nu‏ ‎٠‏ وكمثبطات في الكائن الحي لنمو ورم في فئران ضعيفة العقل ‎Swiss nu/nu‏ مغروسة بسلالة خلايا
- PC3 « human prostatic adenocarcinoma cell line ‏بروستاتية بشرية لورم غدي سرطاني‎
)( تجربة تثبيط إنزيم في المعمل
_ 83 3 — تم تقييم تثبيط م0137 و ‎PI3Ka‏ و 13167 و0131658 في تجربة نشاط إنزيم مكون أساساً من ‎Glo‏ ‎kinase‏ باستخدام إنزيمات نتاج عودة الاتحاد الجيني البشري. تقيس التجربة استنفاد ‎ATP‏ بعد تحضين مع إنزيم» ‎ATP PIP2‏ بالإضافة إلى مركب. يتم اكتشاف ‎ATP‏ في نهاية التفاعل بواسطة إضافة كاشف ‎kinase Glo‏ في هذه يستخدم ‎(Promega) Ultra Glo™ luciferase‏ ال ‎ATP ©‏ كمادة أساس لتحفيز ‎mono-oxygenation of luciferin‏ وتوليد الضوء. توجد علاقة مباشرة بين الوميض المقاس بواسطة ‎kinase -Glo‏ با لإضافة إلى كاشف ويثم تتناسب كمية ‎ATP‏ المتبقية في تفاعل ‎kinase‏ كامل والوميض عكسياً مع نشاط ‎Kinase‏ .تم اختبار ‎١١‏ تركيز مركب مختلف وتم رسم البيانات الخام من تثبيط 013165 ‎PI3Kas‏ و ‎PI3Ky‏ و013168_مقابل تركيز المثبط. تفصيلات الطريقة: ‎٠‏ تمت إضافة مركبات في ‎7٠٠١ DMSO‏ إلى أطباق تجربة بواسطة توزيع صوتي. : تمت إضافة 013168 في منظم ‎Tris) Tris‏ © ملي مولار رقم هيدروجيني 4 ‎CHAPS;‏ ‎Y, DTT « / 0,0 0‏ ملي مولار « 5 ‎Ye MgCl;‏ ملي مولار) واتاحة تحضين أولي مع مركب لمدة ‎Ys‏ دقيقة قبل إضافة محلول أساس محتوي على ‎ATP 5 PIP2‏ تم إيقاف تفاعل الإنزيم بعد ‎Av‏ ‏دقيقة بواسطة إضافة محلول اكتشاف ‎kinase Glo‏ . تم ترك الأطباق ‎Vo sad‏ دقيقة في درجة ‎sa YO‏ الغرفة عندئذ قراءته على جهاز ‎Pherastar‏ (برنامج 384 ‎ATP‏ وامض) ضبط الاكتساب على العين القصوى. كان التركيز النهائي ل ‎ATP DMSO‏ و0102 في التجربة 71 ‎Ay‏ ميكرو مولار ‎Avg‏ ميكرو مولار على الترتيب. تحليل البيانات ثم حساب قيم 15 باستخدام توفيق منحنى لوغاريتمي إلى مجموعة نكوص غير خطي ‎٠‏ توفيق
سب ان \ \ —
بيانات خام إلى تركيز مثبط. تكون القيمة ».16 عبارة عن تركيز مركب الاختبار الذي ‎lov Li‏
من نشاط ‎١‏ لإنزيم .
ب - بروتوكول لاكتشاف ‎AKT phospho‏ (56:473) في خلايا ‎MAD-MB-468‏
تم بذر خلايا ‎MDA-MB-468‏ (سرطان غدي لثدي بشري 132 ‎(ATCC HTB‏ في أطباق مسطحة القاعدة سوداء 4 عين ‎Greiner‏ بواسطة روبوت الي لمزرعة خلايا ‎(Selec T)‏ يمكن أن يتم
أيضاً الحفاظ على الخلايا يدوياً وبذرها في الأطباق باستخدام قطرات متعددة أو ‎-Wellmate‏ بذر
الخلايا عند ‎١50١0‏ خلية/عين في ٠؛‏ ميكرو لتر من ‎DMEN‏ محتوي على ‎7٠١ FCS‏ وجلوتامين
‎.١‏ يتم تحضين أطباق الخلايا لمدة ‎VA‏ ساعة في حضانة ‎TY‏ م.
‏يتم إعطاء جرعة المركبات على الخلايا باستخدام موزع صوتي ‎Echo‏ والذي يوزع كميات نانو لتر ‎٠‏ من مركب أو ‎DMSO‏ يتم إعطاء جرعة مركبات في مدى تركيز من ‎١١‏ نقطة من جرعة أعلى
‎٠‏ ميكرو مولار؛ يتم إعطا ء جرعة من ‎YA‏ مركب على طبق واحد. يوجد ‎VY‏ عين مقارنة موجبة
‎DMSO‏ فقط لكل طبق؛ و١١‏ عين مقارنة سالبة والتي تم إعطاؤها جرعة بتركيز من مركب
‏مرجعي والذ سوف يقضي على إشارة ال ‎PAKT‏
‏تم تحضين الأطباق في درجة ‎7١7‏ م لمدة ساعتين ؛ وتكون الخلايا هي المثبتة بواسطة إضافة ‎٠١‏ ‏© ميكرو لتر من محلول فورمالدهيد 77,7 في صوان تدخين باستخدام 170110816. بعد ‎Ve‏ دقيقة
‏لإتاحة التثيت؛ تتم إزالة المثبت والأوساط وغسل الأطباق بواسطة ‎Proclin PBS/A‏ استخدام غسالة
‏أطباق ‎Tecan PW384‏ في خزنة تدخين.
‏تم إغلاق العيون وجعلها منفذة بإضافة £4 ميكرو لتر من ‎PBS‏ محتوي على ‎Tween20‏ 75
‎7١ marvel‏ باستخدام ‎Wellmate‏ وتحضينها لمدة ‎١0‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة.
‎1١١ -‏ - إزالة منظم ‎day)‏ والإغلاق باستخدام غسالة أطباق 117384 ‎Tecan‏ عندئذ إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر محلول جسم مضاد أولي باستخدام ‎Wellmate‏ يكون محلول الجسم المضاد الأولي عبارة عن تخفيف ‎:١‏ 5900 من مضاد ‎AKT Ser 473 phospho‏ لأرتب ) ‎Cell signalling technologies‏ ‎(catalogue number #3787‏ في ‎PBS/T‏ محتوي على ‎marvel‏ 71 (مسحوق لبن مجفف) © وتحضينها طوال الليل في درجة 2 تم غسل الأطباق باستخدام غسالة أطباق 717384 ‎Tecan‏ ثلاث مرات بواسطة محلول ملحي منظم الرقم الهيدروجيني ‎٠١ Polysorbate + phosphate pH‏ 7.08 (حجم/حجم) 5 ‎Proclin300‏ ‎a. (Supelco)‏ عندئذ إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر محلول جسم مضاد ثانوي إلى كل عين باستخدام ‎Wellmate‏ وتحضينها ‎sad‏ ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. يكون محلول الجسم المضاد ‎٠‏ التثانوي عبارة عن تخفيف ‎VV een‏ من 488 ‎alias Alexa Fluor‏ لأرنب ‎(Molecular Probes cat‏ ‎no A11008)‏ مخفف 4 محلول ملحي منظم الرقم الهيدروجيني ‎phosphates pH‏ + ‎٠١ Polysorbate‏ 70.08 (حجم/حجم) محتوي على ‎AZ) marvel‏ غسل الأطباق ثلاث مرات كما سبق وعندئذ إضافة 70 ميكرو لتر ‎PBS‏ إلى كل عين وإحكام الأطباق ‎wiley‏ تسرب ‎Gib‏ ‏أسود . ‎Vo‏ تتم قراءة الأطباق على قارئ ‎Acumen‏ بأسرع ما يمكن. باستخدام هذا النظام يمكن أن يتم توليد قيم ‎ICs‏ وتحديد نوعية الأطباق بواسطة عيون المقارنة. يتم تشغيل مركبات مرجعية كل مرة لمتابعة أداء التجربة. (ب) بروتوكول لاكتشاف ‎(serd73) AKT phospho‏ في فثئران ناقصة ‎nu/nu Swiss Jill‏ يمكن أن يتم غرس الفثران ناقصة العقل السويسرية ‎nu/nu‏ تحث الجلد ‎Aly‏ خلايا سرطان غدي
‎WY -‏ = روستاتي بشري ‎past (ATCC CRLI435) PC3‏ النشاط المضاد للورم لمثتبطات ‎kinase PI3‏ + في اليوم صفرء يتم حقن ‎"Ve XV‏ خلية في ‎(BD Biosciences #354234)/0 + Matrigel™‏ تحت الجلد على الجانب الأيسر للحيوانات. يتم وضع الحيوانات بعشوائية في أحجام المجموعة المطلوبة (بصورة نمطية © لكل مجموعة معالجة) عندما تصل الأوام إلى ‎Yao Toe =o aan‏ © وتبدأ المعالجة. يتم أخذ الأوام في إنهاء وتجميد سريع في ‎nitrogen‏ سائل وتخزينها في درجة - ‎٠‏ م حتى التحليل. تتم إضافة ‎١‏ مل منظم تحلل بالإضافة إلى مثبطات ‎phosphatase Sigma #P2850‏ و ‎Sigma‏ ‏6 (مخفف ‎)٠٠١ :١‏ ومثبطات بروتييز ‎Sigma #P8340‏ (مخفف ‎)٠٠١ :١‏ إلى كل ورم في أنبوبة التجهيز السريع. تتم مجانسة الأوام لمدة دقيقة واحدة على ماكينة ‎Fastprep‏ وعندئذ تركها ‎٠‏ على ثلج لمدة ‎٠١‏ دقائق. يتم لف العينات لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎١٠١٠١‏ لفة في الدقيقة في طرد مركزي مبرد. تم عندئذ أخذ نواتج تحلل ‎WA‏ مصفاة في أنابيب جديدة واستخدام © ميكو لتر لتجربة تحديد بروتين. يتم تخفيف كل عينات الورم إلى نفس التركيز بحيث يتم تشغيل 15 ميكرو جرام لكل مسار على ‎=f‏ 716 مواد جل ‎sad (Invitrogen) NuPAGE Bis-Tris‏ 0 دقيقة عند ‎٠‏ فولت. يتم جعل العينات عشوائية بحيث يتم تقليل تأثيرات الجل. بعد التلطيخ على أغشية ‎nitro VO‏ سيليولوز فإنه يتم إغلاقها لمدة ساعة واحدة ثم تحضينها طوال الليل مع تخفيف ‎Vices‏ ‏لجسم مضاد إما إلى ‎AKT‏ كلي )9272 # ‎(CST‏ أى 473 ‎(CST # 9271) phospho AKT-ser‏ . يتم غسل البقع ثلاث مرات في 2 قبل التحضين ‎sad‏ ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة بتخفيف ‎١‏ 7000 لجسم مضاد ثانوي مضاد للأرنب موصل بواسطة ‎HRP‏ )7074 # 0571).يكون منظم الإغلاق وتحضين الجسم المضاد عبارة عن مسحوق لبن مجفف 75 في ‎PBS‏ مع ‎Polysorbate‏ ‎Ye‏ #.,ء ‎J‏ يتم ‎Jue‏ البقع * مرات في ‎PBS/T‏ ثم الفحص النظري باستخدام مجموعة ‎Pierce‏
‎West Dura ECL‏ وال ‎.ChemiGenius‏ يتم التقدير الكمي للنطاقات ويتم الحصول على نسبة ‎phospho‏ إلى الإشارة الكلية لكل عينة. يتم عمل المتوسط للمقارنات ويتم تطبيع كل عينة معالجة لكل قيمة المقارنة المتوسطة. ج ) بروتوكول لاكتشاف تثبيط نمو الورم في سلالة خلايا سرطان غدي بروستاتي بشري ‎PC3‏ ‏© مغروسة ‎oh)‏ سويسرية ناقصة العقل يمكن أن يتم غرس فثئران سويسرية ناقصة العقل ‎nu/mu‏ ‏تحت الجلد بسلالة سرطان غدي بروستاتي بشري ‎CRLI1435) PC3‏ ©70)_لتحديد النشاط المضاد للورم لمثبطات ‎kinase PI3‏ . في اليوم صفرء يتم تحت الجلد حقن ‎٠١7١‏ خلية في ‎(BDM) 750 Matrigel‏ . على الجانب اليسار للحيوانات . يتم الاختيا العشوائي للحيوانات في مجموعات من ‎Laie Yo -٠‏ يصل حجم ‎٠‏ الورم ‎Yaa ©٠0٠١ 7٠٠‏ تقريباً وتبدأ المعالجة. يتم إعطاء الحيوانات الجرعة لمدة = § أسابيع عن طريق مسارات الفم أو الوريد أو ‎Jala‏ البريتون بالمركب (وبصورة اختيارية ‎(1-aminobenzotriazole Jie cyp adie‏ في ناقل مناسب بجرعات يتم في العادة قياس الأورام مرتين أسبوعياً بواسطة عيار وحجم الأورام محسوبة باستخدام صيغة ‎٠‏ بيضاوية ‎Xpif6)‏ عرض*عرض” طول). بالرغم أنه تتغير الخصائص الدوائية لمركبات من الصيغة ‎(D‏ مع التغير البنائي كما هو متوقع ¢ قد يتم توضيح النشاط بصفة عامة المكتسب للصيغة )1( عن التركيزات التالية أو الجرعات في اختببار واحد أو أكثر من الاختبارات السابقة (أ) و(ب): الاختبار (أ): 1050 مقابل 01168 في المدى ؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ نانو مولا- ‎TO‏ ميكرو مولآر؛
- ١١62 -
الاختبار (ب): 1050 مقابل ‎phospho AKT‏ خلوي ‎(serd73)‏ في الخلايا ‎MAD-MB-468‏ .في المدى؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ نانو ‎YO = se‏ ميكرو مولآار؛ بصورة تقليدية؛ تمتلك مركات خاصة للاختراع نشاط عند التركيزات أو الجرعات التالية في واحد أو أكثر من الاختبارات (أ) و(ب):
© الاختبار ‎of)‏ 1050 مقابل 01168 في المدى ؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ نانو مولا- ‎٠١‏ ميكرو مولار؛ الاختبار (ب): 1050 مقابل ‎phospho AKT‏ خلوي ‎(serd73)‏ في الخلايا ‎MAD-MB-468‏ .في المدى؛ على سبيل المثال» ‎١‏ نانو مولار - ‎Ye‏ ميكرو مولار؛ بصورة تقليدية؛ تمتلك مركات خاصة للاختراع نشاط عند التركيزات أو الجرعات التالية في واحد أو أكثر من الاختبارات (أ) و(ب) د(ج) 3(
‎٠‏ الاختبار (أ): 1050 مقابل 01168 في المدى ؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ نانو مولا- ‎٠١‏ ميكرو مولار؛ الاختبار (ب): 0 ‎phospho AKT Jie‏ خلوي ‎(serd73)‏ في الخلايا 1410-318-468 .في ‎sll‏ على سبيل ‎١ (JE‏ نانو مولار- ‎٠١‏ ميكرو مولار؛ الاختبار (ج) : تثبيط > +70 ‎phospho AKT‏ خلوي ‎(serd73)‏ في الكائن الحي؛ على سيل المثال» ‎Your -١‏ مجم /كجم/يوم؛
‎. ‏مجم إكجم/يوم‎ ٠٠١ -١ ‏الاختبار )3( : نشاط طعم مغاير في المدىء؛ على سبيل المثال؛‎ ١ ‏نشاط في الاختبار‎ 6 0- ١ ‏كالمثال‎ die ‏المكشوف‎ chromenone ‏على سبيل المثال؛ يمتلك مركب‎ ‏نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1650 مقابل‎ ١ ‏(أ) مع 1650 مقابل 013168 من‎
‎YYYo
- ١١و‎ —
‎phospho‏ خلوي ‎(ser473) AKT‏ في ‎MAD-MB-468 Wa‏ 9 نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه ‎7,٠5 JUS‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من © نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 ‎Jia‏ ‎phospho‏ خلوي ‎(ser473) AKT‏ في ‎١١7 MAD-MB-468 WA‏ نانو مولار تقريباً.
‏© على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎3,٠١‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من 9 نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(ser473) AKT‏ في خلايا ‎(TV) Yo MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. تكون القيمة بين القوسين عبارة عن قيمة 1050 محسوبة من عدد أكبر تضاعفات عما تم استخدامه لحساب القيمة الأولى بين القوسين لمركب المثال المعطى.
‎Ne‏ على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف ‎ase‏ كالمثال ؛ ‎Fe‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 0 مقابل 213168 من ‎١١‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 10650 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎١١ MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎7,٠6‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من ‎١‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل
‎phospho ٠‏ خلوي ‎(ser473) AKT‏ في خلايا ‎MAD-MB-468‏ 9 نانو مولار تقريباً. على سبيل ‎(JU‏ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه ‎١ JUS‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1050 مقابل 013168 من ‎YY‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎١,5 MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال» يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ,ب نشاط في الاختبار (أ) مع
‎YYYo
- ١١١ - ‏ا‎
مقابل 013168 من ‎Y‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎MAD-MB-468‏ © (©) نانو مولار تقريباً. عدد أكبر تضاعفات عما تم استخدامه لحساب القيمة الأولى بين القوسين لمركب المثال المعطى. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎Fev‏ نشاط في الاختبار
© () مع 1650 مقابل 213168 من 79 نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1650 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎١,08 MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎FV‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من 79 نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎١,08 MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً.
‎A‏ على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎3,٠١٠‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من 79 نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎+,0A MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎7,١١‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1650 مقابل 013168 من ؛ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1650 مقابل
‎phospho ٠‏ خلوي ‎(ser473) AKT‏ في خلايا ‎YY MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف ‎aie‏ كالمثال 07,؛ نشاط في الاختبار )1( مع 1050 مقابل 013168 من ؛ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع ‎IC50‏ مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎AKT‏ ‏(473:©) في خلايا ‎)١( ١ MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. تكون القيمة بين القوسين عبارة عن قيمة 1050 محسوبة من عدد أكبر تضاعفات عما تم استخدامه لحساب القيمة الأولى بين القوسين
‎YYYo
‎١١97 -‏ - لمركب المثال المعطى. على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف ‎fr, VY JUS aie‏ نشاط في الاختبار (أ) مع 1050 مقابل 013168 من 0,£ ميكرو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1650 مقابل ‎phospho‏ خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎MAD-MB-468‏ 7,؟ ميكرو مولار تقريباً. © على سبيل المثال؛ يمتلك مركب ‎chromenone‏ المكشوف عنه كالمثال ‎٠‏ ,أ نشاط في الاختبار 0( مع 10 مقابل 213168 من © نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) مع 1050 مقابل ‎phospho‏ ‏خلوي ‎(serd73) AKT‏ في خلايا ‎١١ MAD-MB-468‏ نانو مولار تقريباً. على سبيل المثال؛ تمتلك مركبات ‎chromenone‏ المكشوف عنها ‎Jab‏ الأمثلة نشاط في الاختبار (أ) عند المستويات الموضحة في جدول أ. ‎Ve‏ جدول ا رقم المثال تثبيط ‎ICsp P13KP‏ (ميكرو مولار) ‎YYYo‏
]اا - > م
- ١١8 - ‏مال‎ ‎eet ER a eee eT ee
YYYo
ا ااا
ااام ااا
ان ااا ‎YYYo‏
‎١7١٠ -‏ - رقم المثال تثبيط 13168 ‎[Cs‏ (ميكرو مولار) م قر ‎eee ee‏ ‎eee‏ ‎ae‏ # ااا ‎YYYo‏
‎١1797 -‏ - رقم المثال تثبيط ‎ICs «PI3KP‏ (ميكرو مولار)
‏* يكون هذا عبارة قيمة 0م16 المتوسطة المحسوبة من عدد أكبر من التضاعفات عما تم استخدامه
‏لحساب القيمة الأولى بين الأقواس لمركب المثال المعطى.
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفيرتركيبة صيدلانية؛ ‎lly‏ تشتمل على مشتق ‎chromenone‏ من 0 الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في ارتباط مع
‎: ‏مقبولة صيدلانياً‎ carrier ‏أو حاملة‎ diluent ‏مخففة‎ sala
‏قد تكون التركيبات للاختراع في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل المثال على
‏هيئة أقراص ‎٠‏ أو قريصات أو كببسولات طرية أو صلبة؛ أو معلقات مائية أو زيتية؛ أو مستحلبات
‏أو حبيبات أو مساحيق قابلة للتشتيت؛ أو أشربة أو إكسيرات)؛ وللاستخدام الموضعي (على سبيل ‎Judi Ye‏ كريمات أو مراهم أو مواد جل أو محاليل أو معلقات مائية أو زيتية)؛ للإعطاء بواسطة
‏الاستنشاق (على سبيل ‎(Ji‏ مسحوق ‎Bae‏ بدقة أو أيروسول سائل) أو الإعطاء عن ‎Gob‏ النفخ
‏(على سبيل المثال؛ مسحوق مجزا بدقة) ؛ او
‏الإعطاء عن طريق غير معوي (على سبيل المثال؛ محلول مائي أو زيتي معقم لإعطاء الجرعة في
‏الوريد أو تحت الجلد أو داخل البريتون أو في العضل) أو على هيئة تحاميل للإعطاء عن طيق
‎١17 -‏ - المستقيم . قد يتم الحصول على تركيبات الاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً في المجال. بذلك؛ قد تحتوي التركيات المقصودة للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل ‎Jad‏ على عامل واحد أو أكثر لإكساب طعم و/أو إكساب لون و/أو تحلية و/أو
‏© حفظ. سوف تتغير الضرورة الكمية من المكون الفعال التي يتم دمجها مع سواغ واحد أو أكثر لإنتاج صورةٍ جرعة مفردة اعتماداً على المضيف المعالج والمسار المحدد للإعطاء. على سبيل المثال؛ سوف تحتوي الصيغة المقصودة للإعطاء البشري عن طريق الفم بصفة عامة على من ‎١‏ مجم إلى ‎١‏ جرام من العامل الفعال (وأكثر مناسبة من ‎١‏ إلى ‎Yoo‏ مجم؛ وعلى سيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏
‎FAA ‏قد تتغير من حوالي © إلى حوالي‎ lly ‏مجم) مركب مع كمية ملائمة ومناسبة من سواغات‎ ٠ ‏بالوزن من التركية الكلية.‎ ‏سوف يتغير حجم الجرعة بصورة طبيعية للأغراض الوقائية من مركب من الصيغة )1( طبقاً لطبيعة‎ ‏لمبادئ دواء‎ ahs ‏وخطورة الحالة المرضية؛ وسن وجنس الحيوان أو المريض ومسار الإعطاء؛‎ ‏معروفة جيداً.‎
‎٠‏ في استخدام مركب من الصيغة ‎(I)‏ لأغراض علاجية أو وقائية فإنه سوف يتم بصفة عامة إعطاؤها بحيث يتم تلقي جرعة يومية في ‎cell‏ على سبيل المثال؛ ‎١‏ مجم/كجم إلى ‎Yeu‏ مجم/كجم ‘ معطاة حسب الطلب في جرعات مجزأة. بصفة ‎dale‏ سوف يتم إعطاء جرعات ‎Lovie Jil‏ يتم استخدام مسار عن طريق غير معوي. بذلك؛ على سبيل المثال؛ للإعطاء في الوريد؛ سوف يثم بصفة عامة استخدام جرعة في المدى؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ مجم/كجم إلى ‎Yo‏ مجم/كجم ‎Cs‏
‎YYYo
‎١+ -‏ - الجسم. بالمتل؛ للإعطاء بواسطة الاستتشاق؛ سوف يتم استخدام جرعة في المدى؛ على سبيل ‎١ (Jal‏ مجم/كجم إلى ‎Yo‏ مجم/كجم وزن الجسم. يتم على أي حال تفضيل الإعطاء عن طريق ‎dll‏ وبصفة خاصة في صوررة قرص. بصورة نمطية؛ سوف تحتوي صور وحدة الجرعة على حوالي ‎٠١‏ مجم إلى ‎١,8‏ جرام من مركب هذا الاختراع. © كما هو مذكور من قبل؛ يكون من المعروف أن إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 تساهم في تولد أورام بواسطة واحد أو أكثر من تأثيرات توسيط تكاثر سرطان وخلايا أخرى؛ وتوسيط أحداث تولد أوعية وتوسيط الحركة والارتّحال وقدرةٍ الغزو لخلايا السرطان. لقد اكتشفنا أن مشتقات ‎chromenone‏ ‏للاختراع تمتلك نشاط قوي مضاد للورم والتي يتم الاعتقاد أن يتم الحصول عليها عن طريق تثبيط واحد أو أكثر من الإنزيمات الفئة 1 من ‎kinase PI‏ (مثل الفئة ‎Ta‏ لإنزيمات 3-1066 11 و/أو ‎٠‏ الفئة ‎Ib‏ لإنزيمات ‎kinase -3 PI‏ ) والتي يتم تضمنها في خطوات تحويل طاقة الإشارة والتي تؤدي إلى تكاتر والبقاء على قيد الحياة لخلايا الورم وقدرة الغزو والارتحال لخلايا الورم الانتشارية. ‎lag‏ لذلك؛ تكون مشتقات الاختراع الحالي ذات قيمة كعوامل مضادة للورم؛ وبصفة خاصة كمثبطات انتقائية للتكاثر والبقاء على ‎ad‏ الحياة والحركة والانتشار والغزو لخلايا سرطان كائن ثديي مما يؤدي إلى تثبيط نمو الورم والبقاء على قيد الحياة وتثبيط نمو الورم الانتشاري. بصفة خاصة؛ ‎Vo‏ تكون مشتقات ‎chromenone‏ للاختراع الحالي ذات قيمة كعوامل مضادة للتكاثر ومضادة للغزو في منع انتشار و/أو علاج مرض الورم الصلب ‎tumour disease‏ 50110 . بصفة خاصة؛ يتم التوقع أن تكون مركات الاختراع الحالي مفيدة في منع أو علاج هذه الأورام والتي تكون حساسة لتثبيط واحد أو أكثر من إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 المتعددة ‎(Jie‏ الفئة ‎la‏ لإنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 والفئة ‎Ib‏ ‏لإنزيم ‎PI 3-kinase‏ 1_والتي يتم تضمنها في خطوات تحويل طاقة الإشارة ‎Ally‏ تؤدي إلى تكاثر ‎٠‏ ولبقاء على قيد الحياة لخلايا الوم وقدرة الغزو والارتحال لخلايا الورم الانتشارية. علاوة على ذلك؛ ‎YYYo‏
=~ V¥o -
يتم توقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في منع أو علاج هذه الأورام التي يتم إحداثها
فقط أو جزئياً بواسطة تثبيط إنزيمات ‎Jie 1 PI 3-kinase‏ الفئة ‎Ta‏ لإنزيمات ‎PI kinase‏ 1 والفثة
1 01 3- ‏قد يتم استخدام المركبات لإحداث تأثير تثبيطي لإنزيم‎ ool ‏؛‎ 1 PI 3-kinase ‏لإنزيم‎ Ib
‎Kinase‏ في حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة إلى ‎Jie‏ هذا العلاج. كما هو مذكور في هذا
‏© الطلب من ‎(Jd‏ يجب أن تكون مثبطات إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ ذات ‎dad‏ علاجية لعلاج؛ على
‏سبيل المثال؛ سرطان الثدي ‎breast‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectum‏ وسرطان الرئة ‎lung‏
‏(بما في ذلك سرطان الرئة لخلايا صغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطان شعبي حويصلي
‎cancer of the ‏وسرطان القناة المرارية‎ » prostate ‏وسرطان البروستاتا‎ ) bronchioalveolar cancer
‎head and ‏وسرطان الرأس والرقبة‎ bladder ‏وسرطان المثانة‎ bone ‏وسرطان العظام‎ bile duct
‎gastrointestinal ‏وسرطان نسيج معدي معوي‎ liver ‏وسرطان الكبد‎ kidney ‏وسرطان الكلية‎ neck ٠
‎pancreas ‏المبيض وسرطان البنكرياس‎ ovary ‏وسرطان المريء 5 وسرطان‎ tissue
‏وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ وسرطان الرحم
‏5 وسرطان العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج ان»”» واللوكيميا ‎leukaemias‏ (بما في ذلك
‎(CML 5 ALL‏ والميلانوم المتعدد والأورام اللمفية ‎.multiple myeloma and lymphomas‏ طبقاً
‎V0‏ لسمة إضافية للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه
‏؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام كدواء في حيوان من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ ‏إنسان.
‏طبقاً ‎ded‏ إضافية للاختراع؛ يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (0)؛ أو ملح مقبول
‏صيدلانياً ‎die‏ ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في إنتاج تأثي مضاد للتكاثر في
‎Yo‏ حيوان من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ إنسان. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير مشتق
‎YYYo
‎chromenone‏ من الصيغة] ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان كعامل مضاد للغزو في منع الانتشار و/أو معالجة مرض الورم الصلب ‎solid tumour disease‏ + طبقاً ‎ded‏ إضافية للاختراع؛ يتم توفير استخدام ‎chromenone (Fide‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح © مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎Se (I)‏ ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان. ‎Yo‏ طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان كعامل مضاد للغزو في منع الانتشار و/أو معالجة مرض الورم الصلب ‎solid tumour disease‏ . طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد ‎Al‏ في حيوان من ‎Vo‏ ذوات الدم الحار ‎Jie‏ إنسان؛ في ‎Jil dala‏ هذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد للغزو بواسطة منع الانتشار و/أو معالجة مرض الورم الصلب ‎solid tumour disease‏ في حيوان من ذوات الدم الحار ‎lag) Jie‏ في حاجة لمثل هذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء
- \YV -
الحيوان المذكور كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة )1(¢ أو ملح مقبول صيدلانياً
منه؛ أو عقار أولي أو ذوابة؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل.
‎lis‏ لسمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول
‏صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في منع أو علاج سرطان في © حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان.
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎(I)‏ ؛ أو ملح مقبول
‏صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في منع أو علاج
‏سرطان في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان.
‏طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لمنع أو علاج سرطان في حيوان من ذوات ‎Ve‏ الدم الحار ‎ie‏ إنسان؛ في ‎dala‏ لمثل هذا العلاج ‎lly‏ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور كمية
‏فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎Se (I)‏ ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في
‏هذا الطلب من قبل.
‏طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول
‏صيد لانياً منه » كما هو معين في هذا الطلب م قبل في تصنيع دوا ع للاستخدام في منع أو علاج ‎YO‏ مرض الورم الصلب ‎solid tumour disease‏ في حيوان من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ إنسان.
‏طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لمنع أو علاج مرض الورم الصلب في
‏حيوان من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ إنسان؛ في ‎dala‏ إلى ‎ie‏ هذا العلاج ‎lly‏ تشتمل على إعطاء
‎YYYo
— ا - الحيوان المذكور كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل. طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في منع أو علاج هذه الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ (متل © إنزيمات الفئة ‎Ja‏ و/أو الفئة ‎Ib‏ لإنزيم ‎3-kinase‏ ) والتي يتم تضمنها في خطوات تحويل طاقة الإشارة والتي تؤدي إلى تكاثر وبقاء على قيد الحياة وقدرة غزو وارتحال خلايا الورم. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في منع أو علاج هذه الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ (مثل إنزيمات الفئة ‎la‏ ‎Ve‏ و/أو الفئة 15 لإنزيم 3-086 ) والتي يتم تضمنها في خطوات تحويل طاقة الإشارة ‎Ally‏ تؤدي إلى تكاثر وبقاء على ‎ad‏ الحياة وقدرة غزو وارتحال خلايا الورم. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لمنع أو علاج هذه الأورام التي تكون حساسة اتثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ (مثل إنزيمات الفئة ‎la‏ و/أو ‎Ib dail‏ لإنزيم ‎(3-kinase‏ والتي يتم تضمنها في خطوات تحويل طاقة الإشارة والتي تؤدي إلى تكاثر وبقاء على قيد الحياة وقدرة ‎٠‏ غزو وارتحال ‎dll WA‏ والتي ‎dads‏ على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎¢(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aie‏ ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في توفير تأثير تثبيطي لإنزيم 1[ ‎YYYo‏
‎١78 -‏ - ‎Ja) 3-kinase‏ تأثير تثبيطي الإنزيم ‎I PI 3-kinase‏ الفئة ‎la‏ أو إنزيم ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة ‎(1b‏ ‏طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام توفير تأثير تثبيطي لإنزيم ‎3-kinase‏ 111 (متل تأثير تثبيطي لإنزيم ل إنزيم ‎IPI‏ ‎(Ib 4%) 3-kinase ©‏ طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم أيضاً توفير طريقة لتوفير تأثير تثبيطي الإنزيم ‎IPI 3-kinase‏ ‎J)‏ تأثير تثبيطي لإنزيم ‎Ja 438) 1 PI 3-kinase‏ أو إنزيم ‎PI 3-kinase‏ الفئة ‎(Ib‏ والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من ‎[all‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل. ‎Vo‏ كما هو مذكور في هذا الطلب من ‎(Jd‏ تمتلك بعض مركبات الاختراع الحالي؛ قوة أفضل إلى - كبير ضد إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 _الفئة ‎Ja‏ منها ضد إنزيم3-107856 1 1 الفئة ‎Ib‏ أو ضد إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ‎EGF‏ أو ‎tyrosine kinase‏ المستقل ‎VEGF‏ أى ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ غير المستقل ©:5. تمتلك مثل هذه المركبات قوة كافية ضد إنزيمات ‎TPI3-kinase‏ والتي يمكن أن يتم استخدامها بكمية كافية لتثبيط إنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة ‎Ta‏ بينما توضح نشاط ‎Ye‏ قليل ضد إنزيمات ‎I PI 3-kinase‏ الفئة ‎Ib‏ أو ضد إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ‎EGF‏ أو ‎tyrosine kinase‏ المستقل ‎VEGF‏ أى ‎tyrosine kinase‏ غير المستقل ‎Src‏ أى ‎tyrosine kinase‏ المستقل ‎VEGF‏ أو ‎tyrosine kinase‏ غير المستقل ©:5. من المحتمل أن تكون ‎Jie‏ هذه المركبات مفيدة للتشبيط الانتقائي لإنزيمات ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة 18 ومن المحتمل أن تكون مفيدة للعلاج ‎ola‏ على سبيل المثال أوام مدفوعة بواسطة إنزيم ‎PI 3-kinase‏ 1 الفئة ‎Ja‏ طبقاً لهذه السمة ‎YYYo‏
- ١. —
للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎¢(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو
معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في توفير تأثير تثبيطي انتقائي لإنزيم ‎TPI3-kinase‏ الفئة
8
طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة )1( ‘ أو © ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في
توفير تأثير تثبيطي انتقائي لإنزيم ‎3-kinase‏ 1171 الفئة ‎Ja‏
طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم أيضاً توفير طريقة لتوفير في توفير تأثير تثبيطي انتقائي لإنزيم ]
‎PI 3-kinase‏ الفئة ‎la‏ والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة
‏()؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل.
‎٠‏ يتم القصد بواسطة التعبي 'تأثير تثبيطي انتقائي للفئة ‎Ta‏ لإنزيم 3-0056 ‎"PI‏ أن تكون مشتقات ‎chromenone‏ من الصيغة (() أكثر قوة ضد الفئة ‎fa‏ لإنزيمات ‎IPI 3-kinase‏ منها ضد إنزيمات ‎kinase‏ أخرى. بصفة خاصة؛ تكون بعض المركبات طبقاً للاختراع أكثر قوة ضد الفئة ‎la‏ ‏لإنزيمات ‎I PI 3kinase‏ منها ضد إنزيمات ‎kinase‏ أخرى مثل إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبل أو غير المستقل. أو إنزيمات ‎serine/threonine kinase‏ . على سبيل المثال يكون مثبط انتقائي
‎Ta dll Vo‏ لإنزيم ‎PI 3-kinase‏ 1 طبقاً للاختراع قوي أكثر من 0 مرات على الأقل؛ بصورة تقليدية أقوى أكثر من ‎٠١‏ مرات على الأقل » وبصورة تقليدية أكثر أقوى أكثر من ‎٠٠١‏ مرة على الأقل؛ ‎aa‏ الفئة ‎Ja‏ لإنزيمات ‎3-kinase‏ 111 منها ضد إنزيمات ‎kinase‏ أخرى. ‎Gk‏ لميزة إضافية للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في علاج سرطان الثدي ‎breast‏
‎YYYo
روس - وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectum‏ وسرطان الرئة ‎lung‏ (بما في ذلك سرطان الرثة لخلايا صغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطان الرئة لخلايا غير صغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان شعبي حويصلي ‎bronchioalveolar cancer‏ ) وسرطان البروستاتا . ‎prostate‏ طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1)» أو ملح مقبول © صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل للاستخدام في علاج سرطان القناة المرارية ‎cancer of the bile duct‏ وسرطان العظام ‎bone‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ وسرطان الكلية ‎kidney‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ وسرطان نسيج معدي معوي ‎gastrointestinal tissue‏ وسرطان المريء ‎oesophagus‏ وسرطان ‎ovary‏ المبيض وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎٠‏ وسرطان الرحم ‎uterus‏ وسرطان العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج ‎vulva‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ ‏(بما في ذلك ‎(CML 5 ALL‏ والميلانوم المتعدد والأورام اللمفية. : طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ()؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في علاج سرطان الثدي ‎breast‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectum‏ وسرطان الرئة ‎lung‏ (بما ‎Yo‏ في ذلك سرطان الرئة لخلايا صغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطان الرئة ‎WAY‏ غير صغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان شعبي حويصلي ‎bronchioalveolar cancer‏ ) وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ . طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير استخدام مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة (1؛ أو ‎YYYo‏
‎1٠37 -‏ - ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في علاج سرطان القناة المرارية ‎cancer of the bile duct‏ وسرطان العظام ‎bone‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ وسرطان الكلية ‎Kidney‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ ‏وسرطان نسيج معدي معوي ‎gastrointestinal tissue‏ وسرطان المريء ‎oesophagus‏ وسرطان ‎ovary 8‏ المبيض وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ ‏وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ وسرطان الرحم ‎uterus‏ وسرطان العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج ‎cvulva‏ واللوكيميا ‎Ly) leukaemias‏ في ذلك ‎(CML ALL‏ والميلانوم المتعدد والأورام اللمفية. طبقاً لميزة إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لعلاج سرطان الثدي ‎breast‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectum‏ وسرطان الرئة ‎Jung‏ (بما في ذلك سرطان الرئة ‎WAY‏ صغيرة ‎small cell lung cancer | ٠‏ وسرطان_الرئة لخلايا غير صغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان شعبي حويصلي ‎bronchioalveolar cancer‏ ( وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ في حيوان من ذوات الدم الحار مثل إنسان والذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة] ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل. ‎VO‏ طبقاً ‎sad‏ إضافية لهذه السمة للاختراع يتم توفير طريقة لعلاج سرطان القناة المرارية ‎cancer of‏ ‎the bile duct‏ وسرطان العظام ‎bone‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head‏ ‎and neck‏ وسرطان _ الكلية ‎kidney‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ وسرطان نسيج معدي معوي ‎gastrointestinal tissue‏ وسرطان المريء. ‎oesophagus‏ وسرطان ‎ovary‏ المبيض وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎٠‏ وسرطان الرحم ‎uterus‏ وسرطان العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج ‎cvulva‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ ‎YYYo‏
- FY -
‎Le)‏ في ذلك ‎(CML ALL‏ والميلانوم المتعدد والأورام اللمفية في حيوان من ذوات الدم الحار مثل
‏إنسان والذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مشتق
‎chromenone‏ من الصيغة] ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ كما هو معين في هذا الطلب من قبل.
‏كما هو مذكو في هذا الطلب من قبل؛ قد يتم بذل تأثيرات مركب من الصيغة (1) في الكائن الحي © في جزء بواسطة ناتج أيض واحد أو أكثر والذي يتم تكوينه داخل جسم الإنسان أو الحيوان بعد
‏إعطاء مركب الصيغة )1(
‏تمتلك مركبات خاصة للاختراع قوة أفضل ضد 8 ‎3-kinase‏ 1171 منها ضد أشكال مساوية أخرى
‎. 89 vs a Jw IPI3-kinase pe I ‏للفئة‎
‏يتوقع الاختراع الحالي لذلك أيضاً طريقة لتثبيط 8 ‎phosphoinositide 3-kinase‏ في مريض؛ ‎٠‏ مشتملة على إعطاء مريض كمية من مركب الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.فعالة في
‎phosphoinositide 3-kinase 8 Jats‏ في المريض.
‏يكون للمركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لكونه مثبط ‎kinase —=Y PI‏ ؛ إمكانية
‏استخدامات علاجية في تشكيلة متنوعة من الحالات المرضية الأخرى. على سبيل المثال؛ يلعب ]
‎PI 3-kinase‏ دو هام في تعزيز تكاثر عضلة ملساء في ‎small‏ الوعائية؛ أي خلايا العضلة ‎Yo‏ الملساء الوعائية» 76(1):33-42 ‎«Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology‏ وفي
‎Krymskaya, V.P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85- ¢( Als ‏العضلة الملساء لمسلك‎ LNA) ‏الرئتين‎
‏5. يلعب التكاثر المفرط لخلايا العضلة الملساء الوعائية دوراً هاماً في تكوين لويحات التصلب
‏العصيدي وفي تكوين كثرة التنسج الجديد بعد إجراءات وعائية متعدية؛ ,1984 ‎Scwartz et al,‏
‎Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372; Clowes et al., 1978, Laboratory
‎YYYo
- ATE ‏يؤدي التكاثر المفرط للخلايا الملساء لمسلك هوائي‎ lly ‏علاوة على‎ Investigations 39:141-150
IPI ‏في الربو المستقر والتهاب الشعب المزمن. قد يتم استخدام مثبطات نشاط‎ COPD ‏إلى تكوين‎ . COPD 5 ‏لذلك لمنع معاودة التضيق والتصلب العصيدي‎ 3-kinase ‏أيضاً في تنظيم خلايا الورم وفي نزوع هذه الخلايا إلى‎ Lola ‏دوراً‎ 111 3-kinase ‏تلعب إنزيمات‎
Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-( ‏فناء‎ sail ‏الخضوع‎ © ‏بالإضافة‎ (1661 Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-1661 ‏و‎ PI(3,4,5)P; ‏الدهني‎ I PI 3-kinase JI ‏إلى ذلك» يلعب التنظيم غير المحكوم لمنتجات‎ ‏دوراً هاماً في تقدم عدد الأورام الخبيثة في البشر‎ PTEN ‏الدهن‎ phosphatase ‏بواسطة‎ PI(3,4)P ‏ثم شرح دور محدد‎ asl, (Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11:21 9-225) ‏في هذه الأنواع من حالات السرطان‎ (PI3KP) Pp kinase ‏إينوسيتيد ؟-‎ phospho ‏ا لنمط مساوي‎ ٠ . (ia S et al, 2008, Nature 454(7205):776-9; Wee et al., 2008, PNAS 105(35):1 3057-62)
IPI 3- ‏لذلك؛ قد يتم استخدام المركب من الصيغة (؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لكونه مثبط‎ ‏لعلاج ناميات شاذة في البشر.‎ Kinase
Fuller et ‏ملة‎ 1999, The ) ‏دوراً هاماً في وظيفة الكرية البيضاء‎ Lad 1 PI 3-kinase ‏يلعب‎ ‎Journal of Immunology 162(11):6337-6340; Eder et al., 1998, The Journal of Biological ٠
Vicente-Manzanares et al., 1999, ) ‏ووظيفة الخلية اللمفية؛‎ (Chemistry 273(43):28025-31 ‏على سبيل المثال؛ يتضمن التصاق كرية‎ -(The Journal of Immunology 163(7):4001-4012 ‏بواسطة عملية إرسال إشارات‎ Lined) ‏بيضاء إلى بطانة ملتهبة تنشيط انتجرينات كرية بيضاء داخلية‎
Nishioka et al., 1998, FEBS ( ‏علاوة على ذلك؛ انفجار مؤكسد‎ PI 3-kinase ‏معتمدة على‎ ‏واعادة‎ (Letters 441(1):63-66 and Condliffe, A.M, et al, Blood, 2005. 106(4):1432-40 ٠
YYYo
دام أ ‎١‏ _ تنظيم خلايا الهيكل ( ‎Kirsch et al., 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA‏ 96(11):6211-6216 ) يبدو أن تتضمن العدلات إرسال إشارات ‎kinase =F PI‏ .ارتحال والحركة الاتجاهية ‎Loaf‏ معتمدة على نشاط ‎Camps, M., et al., Nat Med, 2005. 11(9): ) IPI 3-kinase‏ ‎and Sadhu, C., et al., J Immunol, 2003. 170)5(: 2647-54‏ 936-43 0 بذلك؛ قد تكون مثبطات ‎©PI3-kinase ©‏ مفيدة في تخفيض التصاق الكرية البيضاء وتنشيط في مواقع الالتهاب ولذلك قد يتم استخدامها لعلاج اضطرابات حادة و/أو مزمنة. يلعب »و3008 01 1 ‎Lad‏ دوراً هاماً في تكاثر تتشيط كريات بيضاء ¢ 393-397 :)5400( 283 ‎Fruman et al., 1999, Science‏ بمعلومية الد و )5400( يه الدور الهام للكريات البيضاء في أمراض المناعة الذاتية؛ قد يتم استخدام مثبط ‎3-kinasedhslis‏ 111 في علاج مثل هذه الاضطرابات. ‎Ve‏ قد يتم تطبيق العلاج المضاد للسرطان المعين في هذا الطلب من قبل كعلاج فردي أو قد يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ جراحة تقليدية؛ أو علاج إشعاعي أو علاج كيميائي. ‎Jie‏ هذا العلاج الكيميائي على واحدة أو أكثر من الفئات التالية من العوامل المضادة للورم: )1( عقاقير أخرى مضادة لتكاثر الخلايا/مضادة للورم وتوليفات منهاء كالمستخدمة في معالجة مسببات الورم على سسبيل المثال : ‎cis-platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, ١‏ ‎chlorambucil, busulphan, temozolamide and nitrosoureas‏ ومضادات أيض (على سبيل المثال ‎gemcitabine and antifolates such as fluoropyrimidines‏ ‎like 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate‏ وتوليفات منها. ‎Jie antioestrogens (ii)‏ عوامل مسكنة للخلايا ‎«Jil Jaw Je) antioestrogens‏ ‎YYYo‏
- ١5 - ‎tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene‏ ¢ ومضادات أندروجين ‎Ae) antiandrogens‏ سبيل المثال ‎bicalutamide, flutamide, nilutamide and‏ ‎cyproterone acetate‏ ( . ‎Jel se (iii)‏ مضادة للغزوء على سبيل المثال؛ مثبطات عائلة ‎Jie kinase c-Src‏ : ‎4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- © ‎tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline (AZD0530; 64 ١ // ¢ 7 ٌ ١ ‏طلب البراءة الدولي رقم‎ ‏هذه المثبطات على أجسام‎ Jie ‏مثبطات وظيفة عامل النمو: على سبيل المثال؛ تشتمل‎ (iv) ‏مضادة لعامل النمو وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال المضاد الجسم المضاد‎ erbB2 antibody trastuzumab ‏المضاد ل‎ ٠ ‏علاجات مضادة للإحساس؛ على سبيل المثال تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف المدونة‎ (vii) . ‏من قبل‎ ‏طبقاً لهذه السمة للاختراع يتم توفير توليفة مناسبة للاستخدام في علاج السرطان مشتملة على مركب‎ ‏وأي من العوامل‎ ain ‏من الصيغة (1)كما هو معين في هذا الطلب من قبل أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏السابقة.‎ (ix) - )1( ‏المضادة للورم المدونة تحت‎ ١٠ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه في‎ (I) ‏لذلك في سمة إضافية للاختراع يتم توفير مركب من الصيغة‎ ‏السابقة في هذا الطلب.‎ (ix) - (1) ‏توليفة مع عامل مضاد الورم مختار من واحد مدون تحت‎ ‏في سمة إضافية للاختراع يتم توفير توليفة مناسبة للاستخدام في علاج السرطان مشتملة على مركب‎
YYYo
- ١7١7 -
من الصيغة (1) كما هو معين في هذا الطلب من قبل أو ملح مقبول صيدلانياً منه وأي من العوامل
المضادة للورم المدونة تحت (]) السابقة.
في سمة إضافية للاختراع يتم توفير توليفة مناسبة للاستخدام في علاج السرطان مشتملة على مركب
من الصيغة (1) كما هو معين في هذا الطلب من قبل أو ملح مقبول صيدلانياً منه و ‎taxoid‏ ؛ على
© سبيل المثال ‎taxotere taxol‏ ؛ بصورة تقليدية ‎.taxotere‏
طبقاً ‎dad‏ إضافية للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية ‎Ay‏ تشتمل على مركب من الصيغة () أو
ملح مقبول صيدلانياً منه في توليفة مع عامل مضاد الورم مختار من ‎daly‏ مدون تحت ‎(ix) = (I)‏
السابقة في هذا الطلب»؛ في ارتباط مع م مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية ‎Aly‏ تشتمل على مركب من الصيغة ‎SO)‏ ‎Yo‏ ملح مقبول صيدلانياً منه في توليفة مع عامل مضاد الورم مختار من واحد مدون تحت ‎(ix) = (I)‏
السابقة في هذا الطلب»؛ في ارتباط مع 8 مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج
السرطان .
طبقاً لميزة أخرى للاختراع يتم توفير الاستخدام لمركب من الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه
في توليفة مع عامل مضاد الورم مختار من واحد مدون تحت ‎(ix) = (I)‏ السابقة في هذا الطلب؛ ‎VO‏ في تصنيع دواء للاستخدام في سرطان في حيوان من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ إنسان.
لذلك في ميزة إضافية للاخترا ع يتم توفيرطريقة لعلاج سرطان في حيوان من ذوات الدم ‎Jie yall‏
إنسان» في حاجة لمثل هذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب
تحت )1( - ‎(ix)‏ السابقة في هذا الطلب.
‎AYA =‏ - طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة مشتملة على مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه في توليفة مع عامل مضاد الورم مختار من واحد مدون تحت ‎(ix) = (I)‏ السابقة في هذا الطلب. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة مشتملة على: © () مركب من الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانياً منه في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) عامل مضاد للورم مختار من واحد مدون تحت ([) - ‎(ix)‏ في هذا الطلب من قبل في صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) وسيلة احتواء لاحتواء صور الجرعة الأولى والثانية المذكورة. تم إجراء القياس الحراري بالمسح التبايني باستخدام ‎DSC lea‏ 01000 ‎Ye‏ قد تم استخدام الاختصارات التالية: ‎deutero-chloroform CDCl;‏ ‎chloroform |" CHCB‏ ‎dichloromethane‏
‎a —‏ 7 3 __ ‎diethyl amine‏ ‎N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine DIPEA‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎dimethyl sulphoxide DMSO‏ قب الحا اسع الاي ‎(E)-di-tert-butyl diazene-1,2-dicarboxylate DTAD‏ ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride EDCI‏ ‎diethyl ether‏ ‎-hydroxy-pyridine n-oxide HOPO‏ ‎isopropyl alcohol‏ ‎methyl tert-butyl ether MTBE‏ ‎1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎Sat‏ - ‎ee‏ ‎ee‏ ‎tetrahydrofuran‏ ‎2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium TBTU‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‎2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethylisouronium 1511‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‏شرح مختصر للرسومات شكل ‎١‏ : يوضح نموذج حيود الاشعة السينية على المسحوق من المثال ,ب شكل ‎١‏ : يوضح الرسم الحراري ‎DSC‏ للصورة ‎j‏ للمثال ‎FT‏ ‏شكل ‎AY‏ يوضح ‎z J gad‏ حيود الاشعة السينية على المسحوق الصورة ب للمثال أدصي ب ‎e‏ شكل ؛ : يوضح الرسم الحراري ‎DSC‏ للصورة ب للمثال ‎١‏ راب شكل 0 يوضح نموذج حيود الاشعة السينية على المسحوق الشكل أ للمثال 3,1 ب شكل + : يوضح الرسم الحراري ‎DSC‏ للصورة أ للمثال ‎7,١١‏ ب شكل أ : يوضح نموذج حيود الاشعة السينية على المسحوق الصورة ب للمثال ‎VY‏ ب شكل / : يوضح الرسم الحراري ‎pall DSC‏ )3 ب للمثال ‎YY‏ ب ‎YYYo‏
سسا ¢ \ — شكل ‏ ؛: يوضح الرسم الحراري ‎TGA‏ للصورة ب للمثال ‎«PT‏ ‏مثال ‎١‏ مه ‎N-(2-(dimethylamino)ethy!)-8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide ©‏ 0 0 | 0 0 سس لأ ‎AN N N‏ ب 0 ‎NY‏ 07 ‎NH ©‏ ذا ‎F‏ ‏تمت إضافة ‎Titanium(IV) chloride‏ )14+ مل؛ ‎١,17‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎8-acetyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎٠٠١(‏ مجم؛ 7 ‎Le‏ مول) 3 ‎(da 7 ( 4-fluoroaniline‏ 44 ملي مول) ‎ ,٠ A) triethylamine Yo‏ مل» ‎VV‏ ملي مول) في ‎(Ja Y ) DCM‏ في جو ‎nitrogen‏ في درجة ٠أم.‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة 77م لمدة يومين. تمت إضافة محلول مشبع من ‎sodium carbonate‏ واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ . تم غسل الطور العضوي بواسطة ماء ومحلول ‎«ale‏ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وتركيزه ليعطي الإيمين الخام. تم تخفيف الإيمين بواسطة ‎MeOH 5 DCM‏ « وتمت إضافة ‎«Ja +, 4%) acetic acid‏ 7*,» ملي مول) و ‎sodium‏ ‎١,57 cans YY, €) cyanotrihydroborate ٠‏ ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة ‎YYYo‏
‎VEY -‏ - الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة محلول من ‎odium carbonate‏ واستخلاصه بواسطة/701 . تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة ‎ele‏ ومحلول ملحي» وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ¢ وتركيزه حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة ‎Ze methanol‏ في ‎DCM‏ متبوعاً براسطة ‎v) Zo methanolic ammonia‏ © عياري) ‎DCM‏ تم تبخير المذيب حتى الجفاف وتم عمل تنقية ثانية على ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎Waters X-Terra‏ معكوس ‎«C- 18( shall‏ سيليكا © ميكرون؛ قطر ‎cae ١9‏ طول ‎٠‏ مم؛ معدل التدفق ‎6٠0‏ مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium‏ ‎acetonitrile 5 )7 7 carbonate‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف لتعطي مادة صلبة بيضاء والتي تم سحنها في ‎MTBE‏ وعندئذ تجفيفها في جو مفرغ ‎Ve‏ لتعطي ‎YY)‏ مجم؛ ‎(LOAN‏ ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎Mass Spectrum: M+H" 483. NMR Spectrum: (CDCl) 1.60 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.50‏ ‎(t, 2H), 3.45-3.58 (m, 6H), 3.79-3.89 (m, 4H), 4.02 (bs, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.56 (s,‏ ‎1H), 6.40 (dd, 2H), 6.81 (dd, 2H), 6.91 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (d, 1H). Yo‏ تم تحضير المركب : ‎8-acetyl-N-(2-(dimethylamino)ethy!l)-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏المستخدم كمادة بداية كما يلي:
‎Vey -‏ - 0 0 0 0 0 ‎10-٠ 2 No 0 3 HO‏ 1 ‎OH OH EN OH‏ ‎Br Br Br‏ ‎cr‏ ~— 5 0 6 0 لابه ‎AS “yr‏ ‎Cl‏ 5 0 0 | هم 7 9 ‎OH‏ ‎CL SLE “CL LAA CL‏ ‎oH‏ يرح 07 9 ‎OH 0 10 | 0 0‏ ‎pes)‏ ل ‎pos ee AN‏ 0 ‎ON 0 NY‏ 0 ما ‎o‏ !@ 0 خطوة ‎١‏ ‏إلى معلق مقلب من ‎YA) methyl 4-hydroxybenzoate‏ جرام» ‎١١87‏ ملي مول) في ‎Y) DCM‏ ‎Cae (Je‏ قطرة قطرة إضافة ‎bromine‏ ) “+ مل « ‎١١7‏ ملي مول) في جو ‎nitrogen‏ وفي درجة © صفرام وتم ترك خليط التفاعل للتقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TU‏ ساعة. تمت عندئذ إضافة محلول من ‎sodium thiosulfate‏ (0 50 مل من محلول ‎)7٠١‏ مع الحفاظ على درجة الحرارة حول ١م‏ متبوعاً بواسطة إضافة ‎YO +) MeOH‏ مل). تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ماء ثم محلول ‎ala‏ ¢ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ « وترشيحها وتركيزها حتى الجفاف لتعطي ‎methyl‏ ‎٠ )3-bromo-4-hydroxybenzoate‏ جرام) على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎Mass Spectrum:‏ ‎[M-H] 229 ٠‏ خطوة ‎١‏ ‏إلى معلق مقلب من ‎١١648 ala TV ( methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate‏ ملي مول) في ‎YYYo‏
‎16٠ -‏ - ‎Y,0) DCM‏ لتر) تمت إضافة ‎pyridine‏ (150 مل). تمت عندئذ قطرة قطرةة إضافة كلوريد ‎Je AY ) acetyl‏ 6 اح ملي مول) في درجة حرارة الغرفة وفي جو ‎٠ nitrogen‏ ثم ترك الخليط للتقليب لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة وتمت عندئذ إضافة ماء ‎١(‏ لتر) متبوعاً بواسطة ‎HCI‏ ‏" عياري حتى رقم هيدروجيني ‎.١ pH‏ تم عندئذ غسل الطبقة العضوية بواسطة ماء ومحلول © ملحي» وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ » وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف لتعطي ‎methyl‏ ‎Too) d-acetoxy-3-bromobenzoate‏ جرام» 794) على هيئة مسحوق أبيض. ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20‏ ‎1H).‏ ,( خطوة ؟ ‎٠‏ إلى ‎(se Glo 245,7 pla 190( methyl 4-acetoxy-3-bromobenzoate‏ تمت إضافة ‎YTEV, A aha YY ( aluminum trichloride‏ ملي مول) وتم تسخين الخليط في درجة ‎Vee‏ مم في غياب المذيب لمدة ؟ ساعات. عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم طحن المادة الصلبة واضافتها بحرص إلى الماء ‎٠,5(‏ لتر) مع التقليب. تمت عندئذ إضافة ‎You) HCI‏ مل؛ من ‎VY‏ ‏عياري) وتم الحفاظ على التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم تجميع ‎sald)‏ الصلبة المتحصل عليها بواسطة ‎٠‏ الترشيح؛ وغسلها بواسطة ماء ‎YXY)‏ لتر) وتجفيفها طوال الليل لتعطي : ‎(ANE ala ٠٠ ) 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoic acid‏ على هيئة مسحوق أصفر. ‎Mass Spectrum: [M-H] 258.‏ خطوة ¢
‎Vig -‏ - إلى معلق مقلب من ‎Y£ +) 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoic acid‏ جرام» 977 ملي ‎(se‏ ‏في ‎(AY) MeOH‏ تمت قطرةٍ قطرةٍ إضافة ‎«Ja TA) sulfurous dichloride‏ 973,5 ملي مول) في جو ‎nitrogen‏ وتم تسخين الخليط في درجة ب م ‎¥osad‏ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه وتخفيفه بواسطة ‎Jug 23 DCM‏ الطبقة العضوية بواسطة محلول © ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ » وترشيحها وتركيزها لتعطي مركب خام؛ والذي تمت تنقيته على جل ‎(ha‏ والتصفية بواسطة 797/0 من ‎DCM‏ في ‎ether‏ بترولي. تم تبخير المذيبات حتى الجفاف لتعطي: ‎٠ A) methyl 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate‏ جرام» 47,7 7) على هيئة مسحوق أبيض .229 ‎Mass Spectrum: [M-H]‏ ‎Ve‏ خطوة © إلى محلول مقلب من ‎٠١٠١( morpholine‏ ملء ‎YY90‏ ملي مول) في ماء ‎(AY)‏ تمت إضافة ‎١ YA) carbon disulfide‏ لترء 98,59؟؟ ملي مول) في جو ‎nitrogen‏ . تمت عندئذ قطرةٍ قطرة إضافة ‎75٠١ (ala 1 ) sodium hydroxide‏ ملي مول في محلول في ‎١‏ لتر ماء). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تبريده إلى © م بواسطة حمام تلج وتمت ‎٠‏ قطرة قطرةٍ إضافة ‎(Jo YVV) dimethyl sulfate‏ 7795 ملي مول). تم تقليب الخليط ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة؛ وتم تجميع المادة الصلبة المتحصل عليها بواسطة الترشيح؛ وغسلها بواسطة ماء ‎(LEXY)‏ وتجفيفها في جو مفرغ باستخدام : ‎phosphorus pentoxide‏ في درجة ‎a0 ٠‏ لتعطي ‎methyl morpholine-4-carbodithioate‏ ‎(FAA Gaba YU)‏ ‎YYYo‏
- 1 o —
NMR Spectrum: (CDCls): 2.68 (s, 3H), 3.71-3.84 (m, 4H), 4.02 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H). + ‏خطوة‎ ‎methyl morpholine-4- ‏ملي مول) خلال محلول من‎ 1417 ahha 485( ‏تم نفخ غاز كلور‎ ‏لتر) على مدى فترة ساعتين»؛ مع‎ ٠,5( DCM ‏جرام؛ 409 ملي مول) في‎ VV) carbodithioate © الحفاظ على درجة الحرارة حول ‎-٠١‏ 10 م. بمجرد أن تم إكمال إضافة الكلور تم الحفاظ على التقليب لمدة 1,0 ساعة إضافية بينما حدث ترسيب. تم ‎Baie‏ إمرار ‎nitrogen‏ خلال الخليط لمدة © دقيقة. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح في جو ‎nitrogen‏ ؛ وغسلها بواسطة0] وتخزينها في جو ‎nitrogen‏ في الثلاجة. تم الحصول بذلك على : ‎«ab YA) obtained 4-(dichloromethylene)morpholin-4-ium chloride‏ 797)»؛على هيئة ‎Ye‏ مادة صلبة بيضاء مسترطبة. خطوة ‎V‏ ‏إلى محلول مقلب ‎YYA aha ٠١١( methyl 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate‏ ملي ‎(Use‏ في ‎١( toluene‏ لتر) تمت قطرة قطرة إضافة ‎+,Y +) (diethyloxonio)trifluoroborate‏ لترء ‎167١‏ ملي مول)؛ في جو ‎nitrogen‏ . ‎Vo‏ تم ترك الخليط الناتج للتقليب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة؛ عندئذ تمت إضافة : ‎TA «aba VEY) 4-(dichloromethylene)morpholin-4-ium chloride‏ ملي مول) وتسخين الخليط في درجة 0 م لمدة ‎VY‏ ساعة. عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎diethyl‏ ‎ether‏ )1,0 لتر) وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح. تم عندئذ تعليق هذه المادة الصلبة في
‎١457 -‏ - ‎١( MeOH‏ لتر) وتم تسخين الخليط في درجة ‎٠٠‏ م لمدة ساعتين. عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح ثم تذويبه في ‎DCM‏ ‎(A ١‏ وغسلها بواسطة ‎ele‏ ومحلول مشبع من ‎a> «sodium bicarbonate‏ تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف لتعطي-8 ‎methyl‏ ‎ha A) bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ~~ ©‏ 47,7 7)_ على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. .368 ‎Mass Spectrum: MAH"‏ يمكن أن يتم تحضير هذا المركب الوسيط بواسطة المسار البديل التالي (أنظر أدناه) خطوة ‎A‏ ‏تمت إضافة ‎ATA (de £,70) sodium hydroxide‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ٠‏ )1,7 جرام» 570 ملي ‎(Use‏ مذاب في ‎Yo) MeOH‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج في درجة ‎TY‏ م لمدة 176 ساعة. تم تخفيف الخليط بواسطة ماء وضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ‎Y‏ بواسطة ‎Y HCI‏ عياري . ثم تجميع الراسب بالترشيح؛ وغسله بواسطة ماء وتجفيفه باستخدام ‎phosphorus pentoxide‏ طوال الليل ليعطي ‎VY) 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ جرام؛ 784) ‎Ve‏ على هيئة مادة صلبة بيج. 356 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ خطوة 9 تمت إضافة ‎VY,VA) Bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride‏ مجمء ‎١.07‏ ملي مول) إلى خليط مقلب من ‎8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ ‎YYYo‏
‎١9 -‏ - ‎YY 0)‏ مجمء ‎١.11‏ ملي مول 5 ‎YY) tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane‏ ,+ مل 397 ملي مول) في ‎(Je ©) 1,4-dioxane‏ وتم تنظيف الخليط بواسطة ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة ٠م‏ لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة 116 عياري (©5,؛ ‎(Je‏ وتم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎٠‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة ثم إتاحة تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في جو مفرغ. تم تخفيف المنتج © بواسطة ‎diethyl ether‏ و ‎pentane‏ ليعطي مادة صلبة؛ والتي تم تجميعها بواسطة الترشيح وغسلها بواسطة 06/060180(8 لتعطي : ‎Vel coma ٠ ) 8-acetyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ 0 على هيئة مادة صلبة بيج. .318 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ خطوة ‎٠١‏ ‎٠‏ إلى معلق من ‎V+) 8-acetyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ مجم؛ 48 ملي مول) في ‎(Je ٠١( DCM‏ في درجة حرارة الغرفة؛تمت إضافته إلى ‎DIPEA‏ (76,؛ ‎٠,17 oa‏ ملي مول) ‎TSTU‏ (51؛ مجمء ‎٠,17‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎Addy Vo‏ تمت إضافة ‎«Je +, VV) NI, Nl-dimethylethane-1,2-diamine‏ 1,96 ملي مول) تم الحفاظ على التقليب لمدة ساعة إضافية. تم امتزاز الخليط على جل سيليكا وتنقيته بواسطة كروماتوجراف ‎Vo‏ الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة © إلى ‎DCM (4 methanol 7٠‏ ثم بواسطة ‎Vv) ZY + methanolic ammonia‏ عياري) في 4. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي : ‎8-acetyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide‏ ‎YOY )‏ مجم 771,7 على هيئة مادة صلبة بيج..388 11711 ‎Mass Spectrum:‏ ‎YYYo‏
- م١‏ - مسار بديل لتحضيرن ‎‘methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ 0 0 6 0 0 0 ‎OL Step 1 Or” Step 2 oe Step 3 0‏ ‎OH OH OH OH‏ ‎Br‏ ‏0 0 0 0 0 ‎Step 5 ~0 7) Step 4‏ | 0~ ‎N OH 0‏ 5< 077 ‎Br‏ ذا ‎Br‏ ‏خطوة ‎١‏ ‏تمت قطرة قطرة إضافة ‎(Jo 0,40) dibromine‏ 515,57 ملي مول) إلى معلق مقلب من ‎(aha 00 ( methyl 4-hydroxybenzoate ©‏ 77835 ملي مول) في ‎DCM‏ )£ لتر) في درجة صفر م في جو ‎N2‏ ‏تم ترك الخليط للتقليب ‎YE sad‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة في جو 102 (حاجة لحبس ‎(HBr‏ ‏تمت عندئذ إضافة محلول من ‎sodium metabisulfite‏ )17,0 جرام؛ 779 ملي مول) في ‎AY‏ ‎cole‏ مع الحفاظ على درجة الحرارة حول ‎١5‏ م؛ متبوعاً بواسطة ‎508١‏ مل من ‎MeOH‏ تم غسل ‎٠‏ الطبقة العضوية بواسطة ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتركيزها حتى الجفاف لتعطي ‎٠١( methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate‏ جرام» 794) على هيئة مادة صلبة بيضا ‎oe‏ ‎NMR Spectrum (CDCI3): 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d,‏ ‎1H).‏ ‎Yo‏ خطوة ‎١‏ ‎YYYo‏
_ 8 $ \ —_ إلى محلول مزال الغاز من ‎ala Too) methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate‏ 49ر6 ‎١9١‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ )7 لتر) تمت إضافة ‎0YA) triethylamine‏ + لترء ,77/1 ملي ‎(se‏ ‎«,9AA) I-(vinyloxy)butane‏ لترء 4944 ملي مول) و ‎1,1bis‏ ‎,١( (diphenylphosphino)ferrocene‏ 7 جرام»؛ 07 ملي ‎(Use‏ وداي أسيتوكسي ‎palladium‏ ‎AL) ©‏ جرام» 7,5 ملي ‎(Use‏ في جو ‎nitrogen‏ تم تسخين الخليط في درجة ‎Ve‏ م طوال الليل. تم تبريد الخليط» وترشيحه وتركيز ناتج الترشيح. تم تذويب المادة الصلبة الناتجة بواسطة ‎DCM‏ )¥ لتر) وتمت إضافة ‎HOI‏ ؛ عياري )501,06 £088 ملي مول) تحت تقليب. تم الحفاظ على التقليب لمدة ساعتين» تم فصل ‎shall‏ العضوي» وتجفيفه باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ ¢ وترشيحه وتركيزه ليعطي مادة صلبة والتي تم تقلييها في ‎diethyl ether‏ )© لتر) لمدة . ٠ ‏ساعتين‎ Ye methyl 3-acetyl-4- ‏تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح حتى الجفاف لتعطي‎ ‏على هيئة مسحوق بيج‎ )77 (aba 1 4٠0( hydroxybenzoate
Mass spectrum: [M-H]™ 193. . : ‎VO‏ خطوة ؟ إلى محلول ‎lia‏ من ‎YE) methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate‏ جرام»؛ ‎١7‏ ملي مول) في ‎Y) DCM‏ لتر) تمت إضافة ‎pyridine‏ )801 + لترء 944؛ ملي مول) متبوعاً بواسطة إضافة قطرة قطرة ‎Ve) dibromine‏ 0« لترء ‎١78‏ ملي مول) في درجة صف م. تم تقليب خليط التفاعل ‎YYYo
— وج 3 —
في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تبريده إلى © م وتمت قطرةٍ قطرة إضافة ‎HCI‏ ؛ ‎whe‏ magnesium ‏العضوي؛ وتجفيفه باستخدام‎ shall ‏_لترء 708 ملي مول). تم فصل‎ 7 vy
:١( ‏بترولي‎ ether ether ® ‏وترشيحه وتركيزه ليعطي مادة صلبة بنية والتي تم تقليبها‎ ¢ sulfate methyl 3- ‏ساعة واحدة. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفيفها لتعطي‎ sad ‏لتر)‎ ١١١ ‏على هيئة مسحوق بيج.‎ (% Ae aba YTV) acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate ~~ ©
خطوة §
إلى محلول من ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ ( 1 لترء ‎VET‏ ملي مول) في درجة م“ م في
جو ‎nitrogen‏ تمت قطرة قطرة إضافة ‎YY) methyl 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate‏
‎cola‏ £79 ملي ‎(Use‏ في ‎THF‏ (7, لتر). تمت إتاحة تدفئة المحلول إلى صفر م؛ والحفاظ على ‎٠‏ درجة الحرارة هذه ‎sad‏ ساعة واحدة. تم تبريد المحلول مرة ثانية إلى -15 م وتمت إضافة
‎ov 00) morpholine-4-carbonyl chloride‏ لترء ‎£AY‏ ملي مول). تم تقليب الخليط في درجة
‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تبريده إلى ‎cp Vom‏ وتمت إضافة ‎DCM‏ )0,) لتر) وماء ‎١(‏ لتر)
‏متبوعاً بواسطة إضافة قطرة قطرة من ‎HCI‏ 1 عياري ) ‎(Je Ou‏ وعندئذ ‎١ HCI‏ عياري حتى رقم
‏هيدروجيني 11م ‎١‏ وتم استخلاص المحلول المائي بواسطة ‎DCM‏ )¥ مرات). .تم تجفيف ‎Yo‏ الخلاصات المدمجة باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتبخيرها . تم سحن المنتج الخام في ‎MTBE‏
‏للحصول على :
‎VOY) methyl 3-bromo-4-hydroxy-5-(3-morpholino-3-oxopropanoyl)benzoate‏ جرام؛ ‎a.‏ 0 على هيئة مادة صلبة بيج. .388 ‎Mass Spectrum: M+H™‏ خطوة ©
‎Voy -‏ - تمت إضافة ‎Trifluoromethanesulfonic anhydride‏ )° دار لتنء ‎LEAVY‏ ملي مول) إلى محلول مقلب ‎YY) methyl 3-bromo-4-hydroxy-5-(3-morpholino-3-oxopropanoyl)benzoate‏ ¢ جرام؛ ‎١١77‏ ملي مولء مادة مجمعة من دفعات متعددة) مذابة في ‎١( L2-dichloroethane‏ لنر) في درجة حرارة الغرفة في جو ‎nitrogen‏ (طارد للحرارة). تم تقليب الخليط الناتج في درجة ‎٠‏ م © طوال الليل. تم جزئياً تبخير الخليط؛ وتم تخفيف المتبقي بواسطة ‎(ANN) MeOH‏ في درجة صفرم (طارد للحرارة) وتقليبه لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المذيب ‎Se‏ ثانية وتم تخفيف المتبقي في ‎DCM‏ ؛ واخماده بواسطة محلول ‎(Sle‏ مشبع من | ‎sodium carbonate‏ واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها لتعطي المنتج الخام. تم سحن الخام تحت ‎MTBE‏ ‎٠‏ (مرتين)؛ ‎ethyl acetate‏ (مرة واحدة) 5 ‎MTBE‏ (مرة واحدة). تم تجفيف المادة الصلبة-8 ‎methyl‏ ‎(Ze ٠ ¢aba YA) bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ على هيئة مادة صلبة بيج. ‎Mass Spectrum: 11+11 370.‏ ‎A=) ‏مثال‎ ٠
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(3-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide
— 3 o ‏أ‎ _ 0 0
Ny H 1 | NTT oY ©0 ‏!م‎ 0 o ‏ذا‎ NH - F : ‏تم تحضير‎
N-(2-(dimethylamino)ethy!)-8-(1-(3-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4 H- chromene-6-carboxamide
AFVAY aaa YA) ٠ ٠- ١ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك المشروح في مثال‎ | 8
Mass Spectrum: M+H" 483. NMR Spectrum: (CDCl) 1.62 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.44-3.58 (m, 6H), 3.78-3.89 (m, 4H), 4.55 (bs, 1H), 4.92-5.02 (in, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.14 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.03 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
YN ‏مثال‎ ٠
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-8-(1 -(phenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 ‏إ‎ 9 Q ‏يلام‎ ‏ل خض‎
H 07 ON 07 NY L_o
NH
> 0 ‏تم تحضير‎
YYYo
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-ox0-8-(1-(phenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide coma TN) ٠٠- ١ ‏لذلك المشروح في مثال‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎
Mass Spectrum: M+H" 465. NMR Spectrum: (CDCl) 1.62 (d, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.44-3.57 (m, 6H), 3.75-3.86 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.56 (s, © 1H), 6.58 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.11 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
Teo ‏مثال‎ ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino- ‎4-6x0-4H-chromene-6-carboxamide 0 0 0 0
HO AN
H
TQ oN
NH 0 ‏ما يبت‎ ‏ج‎ NH © cl i : ‏تمت إضافة‎ 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate : ‏ملي مول) إلى محلول مقلب من‎ ١7١ cane 1,“ ) 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid Ye
YYYo
— \ a $ —
‎(ane AO)‏ 14 ملي مول) و ‎0Y) 4-methylmorpholine‏ 0 ملء ‎١.44‏ ملي مول) و ‎ede 0 Y ©) N1,Nl-dimethylethane-1,2-diamine‏ 17 ملي ‎(Use‏ مذاب في ‎V,Y) NMP‏ مل) في درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط ‎Je tall‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Waters SunFirealasiuly‏ معكوس الطور (العمود0-18؛ سيليكا © ميكرون؛ قطر 2 8 مم طول ‎Yoo‏ مم معدل التدفق 2 مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ما ع (محتوي على ‎acetonitrile 5 )7 7 ammonium carbonate‏ كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على
‏المركب المرغوب» وسحنها بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفها لتعطي ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethy!)-2-morpholino-‏ ‎4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎s ¥ ) ٠١‏ 09 مجم؛ ¥ ° ‎A‏ على ‎da‏ مادة صلبة بيضاء. ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 1.57 (d, 3H), 2.15 (s, 6H),‏ .517 17ج ‎Mass Spectrum:‏ ‎(t, 2H), 3.26-3.34 (m partially hidden by H20, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.70-3.79‏ 2.37 ‎(m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (ddd, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.61 (t, IH).‏ 6.82 58 تتم تحضير : ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid‏ المستخدم كمادة بداية كما يلي: ه١7‏
‎Veo —‏ - 0 0 0 0 فم ا ‎Sd‏ ‎ON‏ 071 ‎Lo‏ 0 ذا ‎Br‏ ‏إلى معلق مقلب من ‎methyl 8-bromo-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ )£0 جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مول)؛ كما هو مشروح في مثال ‎)٠.٠١‏ في ‎(da Yoo) dioxane‏ تمت إضافة : ‎١١4 (Jo ¥'A,0) tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane °e‏ ملي مول) 5 ‎bis(triphenylphosphine)‏ ‎palladium (I) chloride‏ )00,¥ جرام» 70,£ ملي مول). تم تنظيف الخليط بواسطة ‎nitrogen‏ ‏وتسخينه في درجة ‎٠‏ م طوال الليل. تمت إضافة زيادة من ‎tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane‏ ‎(pla V,0) bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride (Ja Ye)‏ وتسخين ‎bis‏ ‏التفاعل ‎cele ¥ saa)‏ إضافية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة 0 ' ‎٠‏ عياري ‎de AY)‏ 167 ملي مول) وتسخين المعلق الداكن في درجة £0 أم لمدة ‎7١0‏ دقيقة. تم تبخير ‎dioxane‏ في جو مفرغ؛ وتمت إذابة المتبقي في ‎DCM‏ وتمت إضافة محلول مشبع من ‎a sodium bicarbonate‏ رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4 . تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتركيزها لتعطي مركب خام والذي تم سحنه في ‎diethyl ether‏ ؛ وترشيحه وتجفيفه ليعطي : ‎Yo) methyl 8-(1 -hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate Vo‏ جرام؛ 5,؟؟)) على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. .332 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ ‎YYYo‏
— 3 م 3 —_ 0 0 0 0 ‎~o | To |‏ 07-75 07-7 ‎OH ~~ ©‏ 0 ا 0 تمت إضافة ‎AY) sodium tetrahydroborate‏ مجم؛ ‎1,١‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎methyl 8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ) .10 مجمء 1,571 ملي مول) في ‎٠١( DCM (Je ٠١( methanol‏ مل) في درجة ‎٠-‏ ام. بعد © تقليب ‎١5‏ دقيقة في درجة - ‎a) ٠‏ تم إخماد ‎dada‏ التفاعل بواسطة ماء ‎(Je YO)‏ تمت إزالة المواد المتطايرة واستخلاص الطبقة المائية مرتين بواسطة ‎DCM‏ تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي» وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تم سحن المتبقي بواسطة«:©0» ‎diethyl‏ وتجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح لتعطي: ‎methyl 8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ) 0.68 ‎٠‏ مجمء ‎(IVY‏ على هيئة مادة صلبة بنية؛ والتي تم استخدامها للخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎Mass Spectrum: M+H" 334.‏ 0 0 0 0 ‎~o ~o‏ يب 07-07 07 0 ا ‎OH ~ © Br‏ تمت إضافة ‎V,10) tribromophosphine‏ ملء ‎٠,16‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من: ‎methyl ~~ 8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ) ات ‎١,5 pre ٠‏ ملي مول) في ‎٠١( DOM‏ مل) في حمام ثلج في جو 0100800 . تم تقليب الخليط م
‎yey —‏ - الناتج. في درجة حرارة الغرفة ‎YE sad‏ ساعة. كان التفاعل غير كامل وتمت إضافة ‎Ve «Ja ٠٠١( tribromophosphine‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة إضافية. تم تبخير المذيب؛ وتم تعليق المتبقي في ماء وثلج وتمت بعناية إضافة محلول ‎sodium‏ ‎Ja carbonate‏ رقم هيدروجيني ‎.١ pH‏ تم تجميع الراسب بالترشيح؛ وغسلها بواسطة ماء ثم ‎diethyl etherddaulss ©‏ وتجفيفه ‎methyl 8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎(IVA aan 7 ( chromene-6-carboxylate‏ على هيئة مادة صلبة ‎zu‏ داكنة. ‎Mass‏ ‎Spectrum: 11+11 398.‏ ‎o 0 0‏ ‎So I "o‏ مضو ‎Tho‏ ‎NH :‏ ذا 8 ‎x;‏ ‏تمت إضافة ‎7,١7 ee +, YY) 3-chloro-2-fluoroaniline‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من ‎tax» YV2) methyl 8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ٠‏ 4 ملي مول) مذاب في ‎(JaY) DCM‏ في درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المعلق الناتج لمدة 16 ساعة عندئذ تمت زيادة درجة الحرارة إلى 00 م لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل ميليكا والتصفية بواسطة ‎methanol‏ 7° في ‎DCM‏ تم تبخير المذيب حتى الجفاف لتعطي : ‎Yo‏ ‎methyl 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylate‏
- ل - ‎Yo)‏ مجم؛ ‎١‏ م7( على هيئة مادة صلبة بيضاء..461 11+11 ‎Mass Spectrum:‏ 0 0 0 0 ‎So | HO‏ 0-775 0-775 ‎NH Lo NH 0‏ 7 ٍ 7 - ‎Cl cl‏ تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ (لا ١آر‏ مل 4 ملي مول) إلى محلول مقلب: ‎methyl 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylate ©‏ ‎٠٠١(‏ مجم؛ء ‎١.47‏ ملي مول) مذاب في ‎Y) MeOH‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تمت إضافة ‎THF‏ وتم تقليب الخليط الناتج في درجة ‎oon‏ لمدة 8 ساعات. تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ¥ بواسطة ‎HCL‏ ¥ عياري؛ تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وتخفيف المتبقي بواسطة11:0 . ثم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح ‘ وغسلها بواسطة ‎Ne‏ ماء وتجفيفها لتعطي : ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎AA aaa YVY)‏ %( على هيئة مادة صلبة بيضاء. .447 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ مثال ‎٠ ١ - Y‏ م
8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N.N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide 0 0 0 0 "OL jee 07-07 07 0 7 0 ّ
F F
: ‏تم تفاعل‎ 8-(1-(4-fluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxylic 5 acid ‏ملء 74 ملي مول) باستخدام‎ V1) dimethylamine ‏ملي مول) مع‎ 7١ cane AY) : ‏َيه لتعطي‎ Y ‏للإجرا ع المشروح في مثال‎ Files ‏إجراء‎ ‎8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- ‎carboxamide ١ ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (% Ta WY cade oY)
Mass Spectrum: M+H" 440.
NMR Spectrum: (DMSOde) 1.50 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 4H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H). Vo
YYYo
- ١. : ‏ثم تحضير‎ 8-(1-(4-fluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid
Lee — ¥ ‏المشروح في مثال‎ ce ‏المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء ممائل للإجرا‎
Mass Spectrum: 114117 413. © مثال ‎١7‏ -؟. ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino-‏ ‎4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ 0 0 | 0 0 ٍ ا 0 ‎NY‏ 07 3 ذا ‎NH‏ ‎NH‏ ض ‎F F‏ تم تفاعل : ‎8-(1-(4-fluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid ٠‏ (80 مجم 14 ملي مول) مع ‎¢Ja +,+¥+) NLNILN2-trimethylethane-1,2-diamine‏ ‎YY‏ ملي مول) باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في مثال ؟ -.. ليعطي : ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino-‏ ‎4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏م
- 4 + \ — . ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ (% yo," ‏مجم؛‎ 3 °)
Mass Spectrum: M+H™ 497. NMR Spectrum: (DMSOde) 1.49 (d, 3H), 1.74 (bs, 3H), 2.01 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.66 (bs, 1.5H), 2.89 (bs, 2H), 3.05 (bs, 1.5H), 3.47 (bs, 1H). 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (im, 4H), 4.93-5.01 (im, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.46 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73 (d, 1H). © 8 ‏مثال 0 ل‎ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one 0 0 0 0 ro JQ 0-775 HO 0" NT
NH ‏مس "0 مأ‎ NH 0 ٍ Cl QL.
F F
: ‏تتم تفاعل‎ ٠ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid ‏ملي مول) باستخدام إجراء‎ ١,7 4 ‏مجم»‎ 7 4( piperidin-4-ol ‏مع‎ (Use ‏مجم؛ 74 ملي‎ VY) : ‏ممائل للإجراء المشروح في مثال ؟ -.. لتعطي‎ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- Vo morpholino-4H-chromen-4-one
YYYo
— \ 1 ¥ — oe ‏مادة صلبة بيضا‎ a ‏مجم أ , لا 8 على‎ YY )
Mass Spectrum: M+H" 530. NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.24 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.63-3.72 (im, 1H), 3.72-3.82 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). 2 : ‏ثم تحضير‎ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid
Mass Spectrum: . ٠ - ¥ ‏المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء مماثل للإجراء المشروح في مثال‎
M+H" 447. V» 4 ¢ - Y ‏مثال‎ ‎8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎0 0 0 0
HO HO ~
OTN 0-77 ‏شأ قب بن‎ _— NH
Cl C I
F
¥YYo
- ١ > ¥ - : ‏تم تفاعل‎ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid (dso ‏ملي‎ ١71 ‏ملء‎ ©, VV) 2-(methylamino)ethanol ‏مع‎ (Use ‏ملي‎ ١١ ‏مجم‎ VA) : ‏لتعطي‎ oem ‏للإجراء المشروح في مثال ؟‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎ © 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (1 TAY ‏مجمء‎ 10)
Mass Spectrum: ‏التجاا‎ 504. NMR Spectrum: (BMSOdg) at 323 °K: 1.51 (d, 3H), 2.82 (bs, 1.5H), 2.90 (bs, 1.5H), 3.42 (bs, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.60 Yo (bs, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). : ‏ثم تحضير‎ 8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6- carboxylic acid Vo
Mass Spectrum: .+ += ١ ‏للإجراء المشروح في مثال‎ las ‏المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء‎
M+H" 447. ‏م‎
- Vig - .#8- ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide 0 0 0 0
HO | ‏و10‎ ‎ 0 ‏حلا 0 خلا‎ ‏للا فب بن‎
NH
Cl 0 : ‏تتم تفاعل‎ © 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid (dso ‏ملي‎ 75 «da 0 YA) 2-(methylamino)ethanol ‏مع‎ (Use ‏مجمء؛ 795 ملي‎ VT) : ‏لتعطي‎ ٠ ٠- ١ ‏باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في مثال‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethy!)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- Vo morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide . ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ 8 ey ‏مجم؛‎ 1 5(
Mass Spectrum: 11711 504. NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.57 (d, 3H), 2.76 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H), 3.07 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.69 (bs, 0.5H), 4.78 (ns, 0.5H), 5.08 (bs, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.33-6.47 (bs, 2H), Vo
- ١١ه‎ — 6.65 (ddd. 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (bs, 0.5H), 7.61 (bs, 0.5H), 7.79 (bs, 0.5H), 7.81 (bs, 0.5H). : ‏ثم تحضير‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid ©
Mass Spectrum: + += ¥ ‏المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في مثال‎
M+H" 447. = ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one Ye 0 0 0 0
CL) La 07 ‏ل‎ HO 07175
NH Lo - NH Lo
Cl Cl : ‏ثم تفاعل‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid \o
YYYe
= 115 - ‏باستخدام‎ (Use ‏ملي‎ ١,725 cs ‏مجم‎ 75,9( piperidin-d-ol ‏مع‎ (Use ‏مجمء 79 ملي‎ VY) : ‏لتعطي‎ ٠٠<- ١ ‏إجراء مماتل للإجراء المشروح في مثال‎ 8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one ‏مادة صلبة بيضاء.‎ doa ‏مجم؛ 0 , 10 0 على‎ Yad ) e
Mass Spectrum: M+H"™ 530. NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.24 (bs, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.63 (bs, 2H), 2.99 (bs, 2H), 3.19 (bs partially hidden by 1120, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 4.62 (d, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H). Ye ٠ ‏مثال أ الا‎ 8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-6-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholino-4H- chromen-4-one
OH 0 0 0 © ‏لك‎ 0-7 0-0177
NH Lo NI Lo ‏ملي مول) في درجة 75م إلى‎ + TA ‏مجم؛‎ AS) TSTU ‏إضافة‎ cas 5
‎١ —‏ - ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎٠٠١‏ مجمء 14 ملي مول) 5 ‎YA «Ja ٠.0 £3) DIPEA‏ ,+ ملي ‎(Use‏ مذاب في ‎DCM‏ )1 مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة 75م لمدة ساعتين. تمت عندئذ إضافة ‎morpholine‏ ‎Ja nye FY) ٠‏ 47 ملي مول)؛ تم تقليب الخليط الناتج في درجة 75 م لمدة ‎٠‏ © دقيقة ثم تركيزه. تم تخفيف الخام بواسطة ‎١‏ مل من ‎DMA‏ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ‎Waters X-‏ ‎Bridge‏ معكوس ‎shall‏ (العمود0-18 ؛ سيليكا © ميكرون؛ قطر ‎١5‏ مم؛ طول ‎cae Veo‏ معدل التدفق 40 مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium carbonate‏ ‎acetonitrile 7‏ كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى ‎٠‏ الجفاف»؛ وسحنها في ‎diethyl ether‏ وتجميعها بواسطة الترشيح لتعطي : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-6-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholino-4H-‏ ‎chromen-4-one‏ ‏)1 مجم؛ ‎٠‏ 74( على هيئة مادة صلبة صفراء. ‎Mass Spectrum: M+H" 500. NMR Spectrum: (DMSOde) 1.53 (d, 3H), 3.11 (bs, 2H),‏ ‎(m, 10H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), \o‏ 3.37-3.71 ‎(ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).‏ 6.25 ثم تحضير ؛ ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-6-(morpholine-4-carbonyl)-2-morpholino-4H-‏ ‎chromen-4-one‏ ‎Ye‏ المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء ‎Silas‏ للإجراء المشروح في مثال ؟ ‎com‏
‎A _‏ “5 3 — مثال ل ‎A—‏ 0 ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏(المتشاكل ‎(Y‏ ‏0 0 0 0 ‎HO oC‏ | 0" ‎NY 0 NY‏ 0 ‎NH Lo NH Lo‏ 0 ,2 ‎enantiomer 2 enantiomer 2 o‏ ‎Cah‏ إضافة ‎٠١ ) EDCI‏ مجم؛ از ملي مول) في جزء واحد إلى : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎You)‏ مجم؛ ‎١75‏ ملي مول؛ المتشاكل ؟) )102°- ‎P00‏ ]71[ مشروح كمادة بداية في المثال ‎١.507 cde 0 47( (S)-pyrrolidin-3-ol «(V+ 0٠‏ ملي مول) و1100 (7,1؛ مجم؛ ‎١47‏ ملي مول) مذاب في ‎(Je Y) DOM‏ في قنينة بغطاء ملولب. تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق ثم ٠2م‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إضافة ‎EDCI‏ إضافي )04 مجم تقريباً) لإكمال التفاعل. تم ‎Jue‏ المحلول بواسطة محلول ‎citric acid‏ مائي ‎7٠١‏ وماء ومحلول ملحي وتجفيفه ‎٠‏ باستخدام . ‎magnesium sulfate‏ تم تبخير المذيب وتنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎YYYo‏
_ A 1 8 ‏م‎ ‏تم‎ . DCM ‏في‎ MeOH 7٠١ ‏الوميض على جل سيليكا )£0 جرام) والتصفية بواسطة صفر إلى‎ 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-6-((S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-2- morpholino-4H-chromen-4-one ‏على هيئة رغوة بيضاء مائلة إلى الصفرة.‎ (M90) 0
Mass Spectrum: M+H" 500. NMR Spectrum (CDCI3): 1.60 (d, 3H), 1.89-2.11 (m, 1H), 2.54 (bs, 0.5H), 2.81 (bs, 0.5H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.51 (bs, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 5H), 4.42 (bs, 0.5H), 4.54 (bs, 0.5H), 4.59 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 0.5H), 4.87-4.95 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.89-6.01 (m, 2H), 6.09 (dd, 1H), 7.85 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 8.18 (bs, 0.5H), 8.25 (bs, 0.5H). Yo ey ‏مثال‎ ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1 -((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino- 4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide 0 0 ‏نيل ص‎ N [ 0 0 H
ANo~y 0 NY
H ‏مما ~ جم‎ ‏ضيه‎ N
Br Lo 0 3 : ‏تتم تقليب محلول من‎
‎VV. -‏ - ‎8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide hydrobromide‏ ‎om 09)‏ 1+ ملي مول) و(09.» ‎a‏ 16 ملي مول) في ‎(Ue ١( NMP‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم في درجة £0 م لمدة ساعة واحدة. تمت ‎dal)‏ تريد خليط التفاعل © إلى درجة حرارة الغرفة وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ‎Waters X-Bridge‏ معكوس الطور (العمودة 1-© ‎hu‏ © ميكرون؛ قطر ‎ae ١14‏ طول ‎٠٠١‏ مم؛ معدل التدفق ‎Eo‏ ‎(Z ‏ا‎ ammonium carbonate ‏مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على‎ ‏كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف.‎ acetonitrile ‏على‎ 0 57,١ ‏مجم؛‎ £Y) ‏؛ وتجميعه بواسطة الترشيح وتجفيفه‎ diethyl ether ‏تم سحن المتبقي في‎ ‏هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ Ve
Mass Spectrum: M+H" 497. NMR Spectrum: (CDCls) 1.66 (d, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.33 (bs, 2H), 2.60 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 5.36 (q, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.75 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 7.14 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). : ‏تم تحضير‎ 5 8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- ‏المستخدم كمادة بداية كما يلي:‎ carboxamide hydrobromide 0 0 0 0
TL oo "TE
AQ on ‏شأ‎
- ١١ - إلى معلق من
YAY) methyl 8-(1 -hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate مجم ‎EY‏ ملي مول؛ كما هو مشروح في مثال ‎١‏ =+( في ‎methanol‏ (؟ ‎(Jo‏ تمت إضافة في درجة ‎Yo‏ م ‎١,4١ cana V0, €) sodium tetrahydroborate‏ ملي مول). تم تقليب المعلق الناتج © في درجة ‎Vom‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة محلول ‎NaOH‏ مائي ‎١‏ عياري ‎ca 0,8 A)‏ مه ملي ‎(Uso‏ واتاحة تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت ‏إضافة ‎ot A) NaOH‏ مل ‎AY‏ ملي ‎(Use‏ أكثر وتم الحفاظ على التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة ‏أخرى. تمت إضافة ‎Y) HCI‏ 0,81 مل؛ 1,87 ملي مول) لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ‎-١‏ ‏.تم تخفيف الراسب الناتج بواسطة حوالي ‎١‏ مل ‎cele‏ وتجميعه بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎ethyl acetate ٠‏ » وععطاء ‎diethyl‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت ليعطي : ‎anal YY ) 8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid ‎q¢‏ %( على هيئة مادة صلبة برتقالية والتي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎Mass Spectrum: M+H" 320. ‎OH 0 | 0 o ase ga
H
6 ‏ال م ل‎ ‏ما بن‎ ©
OH
‎Yo ‏تمت جزء جزء إضافة ‎Yo ) TSTU‏ مجم 4 ‎٠‏ ملي مول) في درجة 5 5 م إلى :
‎١77 -‏ - ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠٠ )‏ مجم؛ 4 ‎١7‏ ملي ‎DIPEA (Ise‏ )1 3 مره ملي مول) معلق في ‎(Je ) DCM‏ في جو «عع01000 . تم تقليب الخليط الناتج في درجة © كم لمدة ‎V,0‏ ساعة. تمت ‎Mae‏ إضافة ‎YA) NI NI-dimethylethane-1,2-diamine ~~ ©‏ ,+ مل»؛ ‎YE‏ + ملي مول) وتقليب الخليط في درجة © 7 م لمدة ‎Ye‏ دقيقة . تم صب الخليط على عمود جل سيليكا وتثنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض والتصفية بواسطة ‎VY) £0 methanolic ammonia‏ عياري) في ‎.DCM‏ تم تبخير المذيب ‏حتى الجفاف؛ وتم سحن المتبقي في ‎«diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح وتجفيفه ليعطي : ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide Ye‏ ‎Ae )‏ مجم؛ ‎١‏ و ملي مول 4+4 1 09 /( على هيئة ‎Lay ila sala‏ ع ضاربة إلى الصفرة. ‎Mass‏ ‎Spectrum: M+H" 390.
Q 0 ١ 0 0
H | ~~ H 0” °N 07 NY
OH Lo Br (Lo ‏مولار‎ ١ ‏مل»؛ 159 ملي مول)‎ N08 ( tribromophosphine se ‏تمت قطرةٍ قطرةٍ إضافة محلول‎ : ‏في 004 في درجة 75م إلى‎ ٠
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide
- VY — ‎Te )‏ مجم؛ أ ملي مول) وتعليقه في ‎(de ١ ) DCM‏ . ثم ‎lds‏ هذا المعلق في درجة 5 ‎a‏ ‏لمدة ¢ أيام . ثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفه ليعطي ه: ‎8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- ‎carboxamide hydrobromide © ‏تنقية‎ pn ‏تم استخدامها‎ ally ‏صلبة بيضاء؛‎ sale ‏على هيئة‎ )77٠00 ‏مجم؛ أكبر من‎ 4A) ‎Mass Spectrum: 11+11 454. ‏إضافية.‎ ‎١١ ‏مثال‎ ‎8-(1-((3,4-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye 0 0 0 0 Ny ‏و‎ H
Ay ‏أ‎ HN 0 NY 0 NY NT ‏ا‎ ‏مقن‎ Br Lo F
F
F
F
: ‏مع‎ (Use ‏ملي‎ 1,١ ‏مجم؛‎ 11) 3,4-difluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6- carboxamide hydrobromide ‏ليعطي‎ ٠,٠٠0 ‏ملي مول) باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في مثال‎ YA ‏مجم؛‎ ٠ ) Yo
YYYo
— \ Vv $ —_ 8-(1-((3.4-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2- morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide .)7 48,1 ‏مجم‎ 11)
Mass Spectrum: M+H" 515. NMR Spectrum: (DMSOde) 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.34-3.41 (m partially hidden by H20, © 4H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 5.53 (q, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.74 (t, 1H). «Y= ‏مثال ؟‎
N-(2-(dimethylamino)ethy!)-8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-0xo0-4H-chromene-6-carboxamide Yo 0 0 0 AN
N N
2 ‏و‎ pes! | | ~ 00 'N 07 INT _ - ‏مما‎ ‎8 8 ‏ذا‎ N
F
: ‏مع‎ (Use ‏مجم؛ 15 ملي‎ AY) 4-fluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide hydrobromide ‏ليعطي:‎ 1,٠٠ ‏ملي مول) باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في مثال‎ VIA ‏مجم‎ ٠ ) Yo
YYYo
- ١75 -
N-(2-(dimethylamino)ethyl)-8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
Mass ‏مجم؛ 45,4 7) على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ T4)
Mass Spectrum: M+H" 511. NMR Spectrum: (DMSOds) at 323 °K: 1.55 (d, 3H), 2.04 (bs, 6H), 2.40 (bs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.22-3.36 (m, 4H), 3.37 (bs, 2H), © 3.44-3.58 (m, 4H), 5.45 (q, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.82 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H). ‏ثم تحضير ؛‎ 8-(1-bromoethyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide hydrobromide Ve ‏ماعدا أنه تم استخدام‎ ©, ٠٠ ‏المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في مثال‎
N1,NI-dimethylethane-1,2-diamine ‏من‎ Ya NI,NI,N2-trimethylethane-1,2-diamine
Ye ‏مثال‎ ‎8-(1-(3,4-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- ‎6-carboxamide Yo
YYYo
- ١75 - 0 0 ‏يت‎ 07 ONT
HBr Br ‏ما‎ ‎3 ‎F ‎: Jeli ‏تم‎ ‎3.,4-difluoroaniline (0.105 mL, 1.06 mmol) was reacted with 8-(1 -bromoethyl)-N,N- dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide 8- ‏ليعطي‎ 5,٠ ‏ملي مول) باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في مثال‎ ١ ‏مجم‎ ٠ © (1-(3,4-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyi-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide ‏صلبة بيضاء.‎ sale ‏على هيئة‎ (7X AA cana vo)
Mass Spectrum: M+H" 458. NMR Spectrum: (DMSOde) 1.50 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.92-5.01 (m, 1 H), 5.60 (s, IH), 6.25 ٠ (d, TH), 6.46 (ddd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, TH). ‏كيرالي تحضيري باستخدام الظروف‎ HPLC ‏تم حل دفعة كبيرة من المركب الراسمي السابق بواسطة‎ ‏التالية:‎
‎١/9 -‏ - ‎١ ١ ox ' ° Cel : uCoat‏ ميكرر متر التصفية ‎TEA/ EtOH/ heptane‏ 8 م ‎٠‏ م 3 و 0 مجمإمل نت ‎Hon)‏ / ْ تم فصل ‎7,١9‏ جرام من المركب الراسمي باستخدام الظروف السابقة لتعطي: متشاكل التصفية الأولى ‎٠١١١‏ مجم (مثال ¥ ‎(ee 2930) + 115+ : [a] (Y=‏ ‎MeCN‏ ‏© متشاكل التصفية الثانية ‎٠05980‏ مجم (مثال ؟ -١«ب) ‎ee ZR9Y) 2 VY = : [0] he‏ ‎MeCN‏ ‏ثم تحضير : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4 H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎YYYo‏
- ١١/8 - ‏المستخدم كمادة بداية كما يلي:‎
OH 0 0 0 0 | 7 0" NT ‏مب‎ 0" NY on NO ‏بن‎ NO تمت جزء جزء إضافة ‎Yo A) TSTU‏ مجم؛ 73 ملي ‎(Use‏ إلى : ‎١10( 841 -hydroxyethyl)-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ مجم © 35 ملي مول؛ ‎WS‏ هو مشروح في مثال ‎DIPEA (Vor‏ )60,018 450 ملي مول) معلق ‏في ‎١( DCM‏ مل) في جو ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة ‎Yo‏ م لمدة ‎١,8‏ ساعة. ‏تمت عندئذ إضافة ‎oF cde 0 VA ( dimethylamine‏ ملي مول) وتم الحفاظ على التقليب ‏لمدة ‎Fe‏ دقيقة إضافية. تم صب الخليط على عمود جل سيليكا وتنقيته بواسطة كروماتوجراف ‏الوميض والتصفية بواسطة ‎V) 78 methanolic ammonia‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ . تم ‎Ye‏ تبخير المذيب حتى الجفاف 6 وتم سحن المتبقي في ‎diethyl ether‏ 6 وتجميعه بواسطة الترشيح ‏وتجفيفه ليعطي . ‎8-(1-hydroxyethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎VY ¥)‏ مجمء ¥00,+ ملي مول» 14 7( على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. ‎Mass‏ ‎Spectrum: M+H" 347.‏ 0 0 0 0 7 | 7 ‎i‏ — 077 ب 0 0 ‎Vo‏ ا ‎OH Br‏
‎a —‏ 7 \ _ تمت قطرةٍ قطرةة إضافة محلول ‎١ tribromophosphinese‏ مولا في ‎«de +, VE) CH2CI2‏ ‎o‏ ا ‎٠‏ ملي مول) في درجة ‎Yo‏ م إلى ‎8-(1-hydroxyethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎١7٠(‏ مجم؛ ‎To‏ ,0 ملي مول) معلق في ‎١( DCM‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج في درجة ‎Yo‏ م © لمدة ؛ أيام. تم سحن الصمغ الناتج في ‎ether‏ ليعطي راسب والذي تم تجميعه بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎ether‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎٠ )‏ مجم؛ ‎(AY‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء ‎lly‏ تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎Mass Spectrum: M+H" 409. Yo‏ مثال ‎f=‏ ‎-chloro-2-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ 3(-1(-8 ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 < 07701 ‎NNO‏ ‏0 ‎Cl‏ ‎YYYo‏
— .را - تم تفاعل ‎3-chloro-2-fluoroaniline‏ ) 4 مل 1,07 ملي مول) مع ؛ ‎-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎Yoo )‏ مجم ‎4٠‏ ملي مول»؛ كما هو مشروح في مثال ؟ -؟ ‎١‏ ( باستخدام إجراء ممائل للإجراء © ا لمشروح في مثال مما ليعطى : ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylam ino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎١١ )‏ مجم؛ 1 17 0 على ‎Aa‏ مادة صلبة بيضاء . ‎Mass Spectrum: M+H" 474. NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.58 (d, 3H), 2.70 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 5.60 (m, 1H), Yo‏ 2.94 ‎(dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.78 (d, 1H).‏ 6.37 تم حل دفعة كبيرة من المركب الراسمي السابق بواسطة ‎JS HPLC‏ تحضيري باستخدام الظروف التالية: ‎Te Co‏ ميتو مر ‎role‏ ‏اجو ‎nd‏ ‏محل افق لل مرجي > مج في ‎noe‏ ‏م
‎YAY -‏ = تم فصل ‎VA‏ جرام من المركب الراسمي باستخدام الظوف السابقة ليعطي: متشاكل التصفية الأولى ‎VEY‏ مجم (مثال ‎(ee /18>( & Yod+ : [oar (feg-v‏ في ‎MeCN‏ ‏متشاكل التصفية ‎Aull‏ 177 مجم (مثال ‎=F‏ 0( مضو : ‎AAS) 4 vod=‏ »ه) في ‎MeCN‏ ‏© مثال ؟ -8. ‎8-(1-(3-chloro-4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-d imethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 'ّ 5 07-17 ا با 0 م0 ‎F‏ ‏تم تفاعل ‎Y YA) 3-chloro-4-fluoroaniline‏ مجمء ‎VY‏ ملي مول) مع : ‎-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye‏ 1(-8 ‎hydrobromide‏ ‎١٠‏ مجم 6+ )8 ملي مول »كما هو مشروح في مثال ‎YF‏ ( ليعطي : ‎-chloro-4-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ 3(-1(-8 ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎YYYo‏
- VAY - ‏مجمء؛ ,457( على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ ١"١(
Mass Spectrum: M+H" 474. NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.51 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.94-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.55 (d. 1H), 7.79 (d, 1H). =F ‏مثال‎ © 8-(1 -(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- 6-carboxamide 0 0 ~ N vo NO : ‏إلى معلق من‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Yo hydrobromide ‏في جو‎ (Je YO) DMF ‏مول؛ كما هو مشروح في مثال ¥ -07) في‎ LV, 8) ‏جرام؛‎ 7,17) ‏ملي مول). تم تقليب المحلول‎ 7 tela ¥,AY) 3,5-difluoroaniline ‏تمت إضافة‎ nitrogen ‏م لمدة © ساعات. تم تركيز خليط التفاعل حتى الجفاف؛ ثم تنقيته‎ 2٠١ ‏الأصفر الناتج في درجة‎ ‏في‎ methanol /V ‏إلى‎ ١ ‏بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة‎ VO ‏م‎
- YAY -
11 . تم تبخير المذيب حتىي الجفاف ليعطي : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxamide‏
‎cola 1,77(‏ 14,0( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر باهت. ‎Mass Spectrum: M+H" 458. NMR Spectrum: (DMSOds) 1.52 (d, 3H), 2.74 (s, 3H), 5‏ ‎(s, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.60 (m, 1H),‏ 2.95 ‎(dd, 2H), 6.22 (tt, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).‏ 6.15 ثم حل دفعة كبيرة من المركب الراسمي السابق بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي تحضيري باستخدام الظروف التالية: ‎Merck‏ +© مم ‎5١‏ ميكرو ‎Chiralpak IC jie‏ ‎٠١ DEA /MeOH/MeCN‏ رت ‎os‏ ‎5٠‏ ‎om‏ ‎١‏ مجم/مل في ‎١/١ DEA/MeOH/MeCN‏ رق ‎YYYo‏
- VASE - متشاكل التصفية الأولى (زمن الاحتجاز بي أ دقيقة) © ‎٠ AY‏ مجم (مثال ؟ ‎(I. i=‏ مذضله] :
EtOH ‏في‎ 2 VY1,A+ متشاكل التصفية الثانية (زمن الاحتجاز: ‎١9,4‏ دقيقة) ‎AVY‏ مجم (مثال ‎٠١‏ حترب) ملل] : 4177-8 في ‎EtOH‏ تكون أزمنة الاحتجاز ‎(rit)‏ من ‎HPLC‏ تحليلي بعد فصل كيرالي ‎١(‏ مل/دقيقة؛ ‎Chiralpak AD‏ ‎٠‏ ميكرر ‎١٠١ DEA/MeOH/ MeCN jie‏ رق ‏تمت بلورةٍ متشاكل التصفية الثانية (المثال ؟ ‎(eV‏ في ‎ethanol‏ ؛ قبل التجفيف تحت الظروف ‏المحيطة لإنتاج مادة الصورة أ. ‎٠‏ تم تحديد أن تكون هذه الصورة متلرة بواسطة ‎XRPD‏ (أنظر شكل أ) وكان لها قمم حيود الأشعة ‏السينية على المسحوق المميزة التالية: ‏الزاوية ‎—Y‏ ثيتا (20) الشدة 7 7
— \ A o —
تم أيضاً تنفيذ تحليل ‎DSC‏ للصورة أ (شكل ب) وأظهر حدث أولي مع بدء في درجة ‎YOM‏ 2
وقمة في درجة ‎١74,7‏ م متبوعاً بواسطة حدث طارد للحرارة قبل انصهار مع بدء من 777,8 م
وقمة في درجة ‎FY1,V‏ م
تم إنتاج مادة الصورة ب بواسطة تكوين ملاط مادة الصورة أ في ‎acetonitrile‏ « أى ‎ethyl acetate‏ أو ‎methanol‏ . مع كل مذيب معلوم تم وضع ‎Yo‏ مجم تقريباً من المادة الأصلية في قنينة بمقلب
مغنطيسي؛ واضافة 7 مل تقريباً من المذيب؛ تم عندئذ إحكام القنينة بغطاء وتركها لتقليب على
طبق بمقلب مغنطيسي؛ بعد ؟ أيام؛ تمت إزالة العينة من الطبق»وفصل الغطاء وترك الملاط يجف
تحت ظروف الجو المجيط قبل أن يتم التحليل بواسطة ‎XRPD‏ و©05 . تم تحديد أن تكون هذه
الصورة (الصورة ب) متبلرة بواسطة ‎XRPD‏ (شكل ج) ورؤية أنها تكون مختلفة عن الصورة أ. كان ‎٠‏ الهذه الصورة قمم حيود الأشعة السينية على المسحوق المميزة التالية:
الزاوية 7- ثيتا (20) الشدة 7 / وض
- ١85 - ‏(شكل د) أنه كان لمادة الصورة ب درجة انصهار 78,48 م (يدء).‎ DSC ‏أظهر تحليل‎ v= ‏مثال ؟‎ 8-(1-((4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4 H- chromene-6-carboxamide © 0 0 07 ON
F
: ‏مع‎ (Use ‏ملي‎ LIF ‏مجم؛‎ ٠4 ) 4-fluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide : ‏مق مجم + )8 ,+ ملي مول »كما هو مشروح في مثال ا ليعطي‎ ) ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide ‏مجم؛ 01,9( على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 4 1)
Mass Spectrum: M+H" 454. NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.55 (d, 3H), 2.65 (Gs, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.27-3.33 (m partially hidden by H20, Vo
YYYo
- YAY - 2H), 3.42-3.48 (ms, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 5.48 (q, 1H), 5.54 (s, 111(, 6.83 (dd, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (d, 1H). ® ‏حم‎ Tv ‏مثال‎ ‎8-(1-((3-chloro-4-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- ‎oxo-4H-chromene-6-carboxamide © 0 0
TO
0” ON 0
F
: ‏مع‎ (Use ‏مجم؛ 1,17 ملي‎ ¥1 0) 3-chloro-4-fluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide : ‏ليعطي‎ )٠7- ١ ‏ملي مول؛ كما هو مشروح في مثال‎ ١4١ cana ٠٠١( ٠١ 8-(1-((3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 7١ ‏مجم؛‎ ٠ ‏(ل‎ ‎Mass Spectrum: 11111 488. NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.30-3.37 (m partially hidden by H20, Vo
YYYo
مما - ‎2H), 3.42-3.49 (ms, 2H), 3.49-3.57 (m, 211(, 5.54 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.79 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, IH).‏ 6.98 الأمثلة ؟ حق سر لتحضير مركبات الأمثلة 7 ‎d=‏ إلى © ‎١9-‏ (المبينة في جدول ١)؛‏ تم تعليق ‎,7١(‏ ملي ‎(Use‏ ‏5 من الأنيلين الملاثم و( ‎vy, VY‏ جرام ¢ ¥ 8 ملي ‎(Use‏ : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‏في ‎(Ja ١( NMP‏ واحكامها في أنبوبة. تم تنظيف خليط التفاعل بواسطة ‎argon‏ وتسخينه في درجة ‎VO‏ م لفترة ‎١١‏ ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎X-Bridge ٠‏ ئعاو17امعكوس الطور )8 0-1؛ سيليكا © ميكرون؛ قطر ‎V4‏ مم طول ‎٠‏ مم؛ معدل التدفق ‎6٠0‏ مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium carbonate‏ ‎acetonitrile s 7‏ كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف.
- ‏قا‎ - ١ ‏جدول‎ ‎: ‏إسم المادة المتفاعلة كتلة‎ ْ
MH | ‏الحصيلة‎ ١ 0 ew 1 0 \ ‏(جرام)‎ ‎3 0 0 chloroaniline - 8-(1-(3- N i chlorophenylamino)ethy 1)-N,N-dimethyl-2- 077077 ‏ا‎ ‎436} 49.7 [| 8 morpholino-4-oxo-4H- NH L_O wr chromene-6- carboxamide je { cli 2,3- 0 0 8-01-2.3- difluoroaniline “N difluorophenylamino)et hyl)-N,N-dimethyl-2- ~ 0 Nl _
S458) 43.0 0.059 morpholino-4-oxo-4H- “NH Ngo oy chromene-6- F carboxamide ‏حب‎ ‏لل‎ ‎3,4,5- 0 0 trifluoroaniline) ‏ب‎ : N 1
N,N-dimethyl-2- ) morpholino-4-0xo-8-(1- 0 NY (3,4,5- A 0 - 476) 519 0.074 trifluorophenylamino)et NH ~ ner hyl)-4H-chromene-6- carboxamide
FY OF
F
3-fluoroaniline ? 0 8-(1-(3- i SNOT fluorophenylamino)ethy ll ONT 1)-N,N-dimethyl-2- ١7 ‏م‎ ‎440) 71.3 | 4 morpholino-4-oxo-4H- NH L_O chromene-6- carboxamide 0
F
YYYo
- V8. — 2,3.5- 7 0 trifluoroaniline “
N,N-dimethyl-2- “N (Tr) morpholino-4-0xo-8- ! ‏لخي‎ NT 476] 74 | 0.049 | 3.5 0 ١ 0 ١ trifluorophenylamino)e AN H ~_0O ١- ‏؟‎ ‎thyl)-4H-chromene-6- ‎carboxamide oY F
CF F
‏ملاحظات: يتم إعطاء بيانات تمييز إضافية للمنتجات فيما يلي.‎
HE
NMR Spectrum: (CDCl) 1.62 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.76-3.77 (m, 4H), 4.14 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.54 (s, IH), 6.34 (dd, 1H), 6.45 Ye (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
You ‏مثال ؟‎
NMR Spectrum: (CDCls) 1.67 (d, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 4H), 4.38 (bs, 1 H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). Vo
Y= ‏مثال ؟‎
NMR Spectrum: ‏(ل00)‎ 6 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 4H), 4.39 (d, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.01 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
YY-v ‏مثال‎
- ١٠1١ -
NMR Spectrum: ‏(ط0020)‎ 1.60(d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 4H), 4.22 (d, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.13 (ddd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). ١؟- ‏مثال ؟‎
NMR Spectrum: (CDCl): 1.67 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), © 3.81-3.90 (m, 4H), 4.53 (bs, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H). ‏تم تحضير دفعة كبيرة من هذه المركبات وتم فصل المتشاكلات كما يلي:‎ ‏كرد مر‎ ٠١ Chic 1 i ١,6١٠ TEAHOAS/EOH]DCM ‏الج لمجا‎ so py onion gin ‏في عمليتي حقن باستخدام الظروف‎ Y= © ‏تم فصل 4,9 جرام كروماتوجافياً من مركب المثال‎ ٠ ‏تم تنظيف العمود بواسطة‎ SCX ‏السابقة. تمت إذابة كل متشاكل في 3 واضافته على عمود‎ ‏تم تبخير المذيبات؛ مما يعطي‎ MeOH ‏مولار في‎ ١ ‏ثم تصفية المنتج بواسطة أمونيا‎ 3
YYYo
- ١ 9 ‏أ‎ - زجاج والذي تم تكوين ملاط منه في ‎(Je VO) MTBE‏ لمدة ‎£A‏ ساعة حتى تحول بالكامل إلى مادة صلبة مسحوقية . ثم تجميع هذا بواسطة الترشيح وغسله بواسطة ‎MTBE‏ وتجفيفه في جو مفرغ في درجة ‎٠‏ م. - ٠3 ‏مثال‎ )١ ‏(المتشاكل‎ DOM ‏في‎ oot: [a] ‏معزولة‎ aha ¥ ‏متشاكل التصفية الأولى:‎
Jive متشاكل التصفية الثانية: 1,4 جرام معزولة ‎[oP‏ : - 8 في ‎DOM‏ (المتشاكل ‎(Y‏ مثال ‎=F‏ أب تمت بلورة متشاكل التصفية الثانية (المثال ؟ ‎(VF‏ في ‎DCM‏ قبل التجفيف تحت الظروف المحيطة لإنتاج مادة الصورة أ. تم تحديد أن تكون هذه الصورة متلرة بواسطة ‎XRPD‏ (أنظر شكل ‎٠‏ ه) وكان لها قمم حيود الأشعة السينية على المسحوق المميزة التالية: الزاوية ‎=Y‏ ثيتا (20) الشدة 7 7
‎A —‏ 3 3 — تم أيضاً تنفيذ تحليل ‎DSC‏ للصورة أ (شكل و) وأظهر أن لهذه المادة درجة انصهار 576١م‏ (بدء). تم إنتاج مادة الصورة ب بواسطة تكوين ملاط مادة الصورة أ في خليط ‎methanol/sle‏ . تم وضع ‎٠‏ مجم تقريباً من المادة الأصلية في ‎di‏ بمقلب مغنطيسي؛ واضافة ‎٠٠١‏ مل تقريباً من ‎methanol ©‏ و7 مل ماء؛ تم عندئذ إحكام القنينة بغطاء وتركها لتقليب على طبق بمقلب مغنطيسي؛ بعد ؟ أيام؛ تمت إزالة العينة من الطبق؛وفصل الغطاء وترك الملاط يجف تحت ظروف الجو المجيط قبل أن يتم التحليل بواسطة ‎XRPD‏ و0506 . تم تحديد أن تكون هذه الصورة (الصورة ب) متبلرة بواسطة ‎XRPD‏ (شكل ز) ورؤية أنها تكون مختلفة عن الصورة أ. كان لهذه الصورة قمم حيود الأشعة السينية على المسحوق المميزة التالية: وأ الزاوية ‎—Y‏ ثيتا (20) الشدة 7 7 كان لهذه المادة بدء ذوبان في درجة 58:7 (بدء) (أنظر شكل ح) وأظهر تحليل قياس الوزن ‎YYYo‏
‎١86 —‏ - النوعي الحراري أن يكون للمادة فقد كتلة متمشي مع ذوابة ‎١ :١ methanol‏ (شكل ط). مثال ؟ - 1 ‎8-(1-(3-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide 5‏ 0 0 ‎N‏ ~ 07-7 فب بن ‎F Cl‏ تم تفاعل ‎YF ede +, VE) 3-chloro-5-fluoroaniline‏ ملي مول) مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎٠١‏ ) ؛ ‎YA aba‏ ملي مول))؛ باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في المثال ؟ -7؛ ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‏)° 1 م جرام « ‎(Lv OS‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء . ‎Mass Spectrum: M+H" 474. NMR Spectrum (CDCI3): 1.61 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.09 ١‏ ‎YYYo‏
اج 8 \ اسم ‎(bs, 3H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 5.56 (s.‏ ‎1H), 6.03 (ddd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.39 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).‏ مثال ؟ ‎Yo—‏ ‎8-(1-(2,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxamide ©‏ 0 0 ! 5 0175 ‎NH (Lo‏ ‎or‏ ‎F‏ ‏تم تفاعل ‎VE) 2,5-difluoroaniline‏ 0,0 ملء ‎١77‏ ملي ‎(Use‏ مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎١٠8 aha » 4 ) ٠١‏ ملي مول) ؛ باستخدام إجراء مماثل للإجراء المشروح في المثال ؟ -7. ليعطي : ‎8-(1-(2,5-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏)° ال جرام؛ ‎(Lye‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎Mass Spectrum: M+H" 458. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.57 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), Vo‏ ‎YYYo‏
- ١٠97 - 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.61 (s, IH), 6.19-1.33 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).
Yi ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-fluoro-5-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- A chromene-6-carboxamide © 0 0 . ّ 075
NH Lo ‏يي‎ ‎|ّ : ‏ملي مول) مع‎ AY ‏مل‎ +, +41) 3-fluoro-5-methylaniline Jeli ‏تم‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎hydrobromide ‏ليعطي‎ Yr ‏باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال‎ ‘ (Use ‏ملي‎ ١6 ‏جرام‎ +) ) ٠١ 8-(1-(3-fluoro-5-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 78 JEN ye oY)
Mass Spectrum: M+H" 454. ©
—_ ١ 4 ‏أ‎ __
NMR Spectrum (CDCI3): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.87 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45- 3.54 (m, 4H), 3.79-3.85 (mm, 4H), 4.11 (d, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.92 (ddd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Y= ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-cyano-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ° chromene-6-carboxamide 0 0
AAS g 0 NY “~~ “NH ‏ا‎ ‏لا‎ ‎: ‏ملي مول) مع‎ ١,87 ‏جرام»؛‎ oY) V) 3-amino-5-fluorobenzonitrile ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide Yo ‏ملي مول) » باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في المثال ؟ -؟. ليعطي‎ Ye ‏جرام؛‎ ١ ) 8-(1-(3-cyano-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H- chromene-6-carboxamide ‏جرام؛ 00 0 على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ ت١‎ ) Yo
YYYo
_ \ 8 A —
Mass Spectrum: M+H" 465.
NMR Spectrum (CDCI3): 1.62 (d, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.82-3.91 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (ddd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
YAY ‏مثال‎ © 8-(1-(3-cyanophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide 0 0 ‎Nn‏ ‎NY‏ 07 ‎NH Lo‏ ‎A‏ ‎SN‏ ‏ثم تفاعل ‎amino =v‏ بنزرو ‎١ Jag‏ و جرام؛ ‎Y‏ م ‎٠‏ ملي مول) مع . ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye‏ ‎hydrobromide‏ ‏) ١ر٠‏ جرام؛ ‎٠,٠١‏ ملي مول) « باستخدام إجراء مماثل للإجراء المشروح في المثال ‎=v‏ ‏ليعطي : ‎8-(1-(3-cyanophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide Yo‏ ) 22 مجم د 0 على ‎oa‏ مادة صلبة بيضاء . ‎YYYo‏
_ 8 8 أ _—
Mass Spectrum: M+H" 447.
NMR Spectrum (CDCI3): 1.63 (d, 3H), 2.88 (bs, 3H), 3.07 (bs, 3H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H). 2 19-1 ‏مثال‎ ‎8-(1-(2,3-dichlorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ‎0 0 ْ 0-17
NH Lo <4
Cl : ‏ملي مول) مع‎ AY ede +, AY) 2,3-dichloroaniline ‏تم تفاعل‎ ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide ‏ليعطي‎ ١- ‏ملي مول)»؛ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال ؟‎ ١.7٠١ ‏جرام»‎ ١ 8-(1-(2,3-dichlorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- \o chromene-6-carboxamide
YYYo
- ‏وو‎ —
Mass Spectrum: M+H" 490. ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (% 5١ ‏مجم؛‎ 0)
NMR Spectrum (CDCI3): 1.69 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.79-3.88 (mm, 4H), 4.86 (d, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Yeo ‏مثال ؟‎ © 8-(1-(3 -ethynylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide 0 0 0-1 <5
NH Lo
AN
: ‏مل؛ لا ملي مول) مع‎ 0 AY) 3ethynylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1 -bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye hydrobromide ٠ ‏باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال سل‎ ¢ (Use ‏ملي‎ ٠ ١ A ‘ aba LI) q ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3-ethynylphenylamino)ethyl)-N,N-di methyl-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6- carboxamide Vo ‏مادة صلبة بيضاء.‎ da ‏مجم؛ 7714) على‎ 0 7
—_ ‏أ‎ ٠ 3 —
Mass Spectrum: M+H" 446.
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.68 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). ‏مثال ؟ -7؟‎ © 8-(1-(5-cyano-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 ‏ب‎ 0-175
NH Lo : ‏ملي مول) مع‎ + AY ‏مجم؛‎ Vr A)3-amino-4-methylbenzonitrile ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ve hydrobromide =v ‏باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال‎ ‘ (Use ‏ملي‎ ١ ‏مجم‎ Yeo ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(5-cyano-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ١
Mass Spectrum: 11711 461. ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ )707 (ana ٠ 777 ‏م‎
‎Y.y —‏ ل ‎NMR Spectrum (DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H),‏ ‎(m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.61 (s, 1H),‏ 3.51-3.64 ‎(dd, 1H), 6.24 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H).‏ 5.96
‏© مثال ؟ -؟ ‎8-(1-(5-fluoro-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 ‎N‏ ~ ‎NY‏ 07 ‎NO‏ بن ‎a,‏ ‏تم تفاعل ‎cana ٠ 5-fluoro-2-methylaniline‏ 87 ملي مول) مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ve‏ ‎hydrobromide‏ ‎You )‏ مجم؛ أ ملي مول)؛ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال ؟ -؟. ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide Yo‏ ه١7‏
= الو ‎oh )‏ مجم؛ ‎١‏ 71( على ‎Lon‏ مادة صلبة ببضاء. ‎Mass Spectrum: M+H" 454. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.60 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.69‏ ‎(bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.53-3.65 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 5.08-5.18 (m, 1H), 5.62‏ ‎(s, 1H), 5.73 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d,‏ ‎1H). ©‏ مثال ؟ -؟؟ ‎8-(1-(3-cyano-5-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0
‎NY‏ 07 ‎NH Lo‏ ‎Sn‏ ‎٠‏ تتم ‎Vv A) 3-amino-5-methylbenzonitrile Jeli‏ مجم؛ ‎AY‏ + ملي مول) مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎٠٠١(‏ مجمء ‎١57٠0‏ ملي مول) ؛ باستخدام ‎chal‏ مماثل للإجراء المشروح في المثال ؟ -7. ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Vo‏ ‎YYYo‏
- ‏؟‎ 4 — hydrobromide
Mass Spectrum: 11+11 461. ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 0 EA ‏مجم‎ £0)
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.53 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). © ‏مثال ؟ -؛؟‎ 8-(1-(5-fluoro-2-methoxyphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 ْ 07-07 ْ NH Lo ion
F
: ‏مع‎ (Use ‏ملي‎ + AY ‏مجمء‎ VY 0) 5-fluoro-2-methoxyaniline ‏تتم تفاعل‎ ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide .7- ‏؟‎ JR ‏ملي مول) ¢ باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في‎ ٠١ Cans ١ ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Vo hydrobromide
YYYo
— م ا — . ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ ( on ‏مجم؛‎ o¢ )
Mass Spectrum: M+H" 470. NMR Spectrum (DMSQd6): 1.58 (d, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). 5 مثال ؟ ‎Yo—-‏ ‎8-(1-(5-cyano-2-methoxyphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 ْ ب 0 ‎NH Lo‏ ‎Jen‏ ‎NZ‏ ‎٠‏ تم تفاعل ‎V YY) 3-amino-4-methoxybenzonitrile‏ مجم؛ ‎١87‏ ملي ‎(Use‏ مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎Yoo )‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) ‘ باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في المثال ؟ -؟. ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide Yo‏ ‎hydrobromide‏ ‏مجلم
- ١.1 ٠ ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ (Z 251 (ada Oe )
Mass Spectrum: M+H" 477.
NMR Spectrum (DMSQOd6): 1.60 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). ©
Yi- ‏مثال ؟‎ 8-(1-(2-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 !( 0-7 5
NH Lo “QL
F
: ‏ملي مول) مع‎ + AY ‏مجم‎ V4) 2-chloro-5-fluoroaniline Jeli ‏تم‎ ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide .7- ‏ملي مول)؛ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال ؟‎ ١78 ‏مجمء‎ ٠٠١( : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(2-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Vo chromene-6-carboxamide
_ ‏أ‎ ٠ 7 _ . ‏بيضاء‎ ala ‏عاد مجم 59 ( على هيئة مادة‎ )
Mass Spectrum: M+H" 474. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.40 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
YY Jue ©
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-0x0-8-(1-(2,3,6-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 ! . 0-15 ‎NH 9‏ 7 - 2 ‎F‏ ‏تم تفاعل ‎ve AR )2,3,6-triflucroaniline‏ مل ‎GAY‏ ملي مول) مع : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide Ye‏ ‎hydrobromide‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎١,٠١‏ ملي مول)ء باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في المثال ‎YF‏ ‏ليعطي : ‎N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-8-(1-(2,3,6-trifluorophenylamino)ethyl)-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Vo‏ ‎£Y)‏ مجم؛ 47 7) على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎YYYo‏
—- ‏هآ‎ ‎Mass Spectrum: M+H" 476. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.56 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.38-5.47 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). ‏مثال ؟ حم‎ © 8-(1-(5-chloro-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 hy “a © AA , 0 NY ~~ "NH ‏ا‎ ‎: Cl ‏ملي مول) مع ؛‎ GAY ‏مل‎ », A) ‏أنيلين‎ methyl ‏؟-‎ = chloro —° ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye hydrobromide
FeV ‏ملي مول)؛ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال‎ 0,٠0 ‏مجمء‎ ٠ ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(5-chloro-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ١ +++ ٠ ‏ج‎
- Y.8 — ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (Zon ‏مجم‎ °1)
Mass Spectrum: M+H" 470. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (bs, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). 5
Ya- ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-cyano-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 01
NH Lo
Sn : ‏ملي مول) مع‎ + AY ‏مجم؛‎ ٠١ A) 3-amino-2-methylbenzonitrile ‏تم تفاعل‎ Ve 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide
Y= ‏باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال ؟‎ ¢ (Use ‏مجم 6 قار ملي‎ ٠ ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3-cyano-2-methylphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Vo chromene-6-carboxamide
YYYo
- YY. —
Mass Spectrum: 11+11 461. ‏مجم؛ 00 %( على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ OF)
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (bs, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.05-5.14 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). ‏مثال ؟ -.؟‎ © 8-(1-(3-fluoro-5-methoxyphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 . 0” N >< 0
NH
F Q 0 : ‏ملي مول) مع‎ ١.87 ‏مجم؛‎ 110) 3-fluoro-5-methoxyaniline Jel ‏تم‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ye hydrobromide
FoF ‏ملي مول)؛ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال‎ ١٠0 ‏مجمء‎ ٠ ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎YYYe
- YY - hydrobromide . ‏مجم؛ 17 %( على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ Te )
Mass Spectrum: M+H" 470. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.50 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68-3.79 (in, 4H), 4.94-5.03 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.93 (ddd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 8 (d, 1H). i- ‏مثال ؟‎ 8-(1-(3-fluoro-2-methoxyphenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4 H- chromene-6-carboxamide 0 0
SN
0” N - ‏شا‎ ‎NH ‎xX ;
F ١ : ‏ملي مول) مع‎ AY ‏مجم؛‎ VV 0) 3-fluoro-2-methoxyaniline ‏ثم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide .- ‏للإجراء المشروح في المثال ؟‎ Silas ‏ملي مول) 6 باستخدام إجراء‎ +, Yo (aaa ٠
YYYo
: ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3-fluoro-2-methoxyphenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ‏على هيثة مادة صلبة بيضاء.‎ (7 ٠ ‏مجم؛‎ ov)
Mass Spectrum: M+H" 470. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.59 (d, 3H), 2.70 (bs, 3H), 8 2.93 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.72(ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). ‏؟ -؟‎ Ji 8-(1-(3-chloro-2,6-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Ve chromene-6-carboxamide 0 0 ‏ل‎ ‎ 0 NT 0
NH
Fo - ’
Cl : ‏ملي مول) مع‎ AY ‏مجم؛‎ ١ YY’) 3-chloro-2,6-difluoroaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
YYYo
- YY - hydrobromide
FoF ‏ملي مول) » باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشروح في المثال‎ ١.٠١ ‏مجمء‎ ٠٠ : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3-chloro-2,6-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide © . ‏مادة صلبة بيضاء‎ a ‏(لا $ مجم 9 %( على‎
Mass Spectrum: M+H" 492. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.56 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.97 (bs, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). ‏مثال ؟ -؟‎ ٠ 8-(1-(3,5-dichlorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 07 NY
NH (Lo cl QL, : ‏مجم؛ 7 ملي مول) مع‎ ١ YY) 3,5-dichloroaniline ‏تم تفاعل‎
‎١6 -‏ - ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎hydrobromide‏ ‎Yeo )‏ مجم ¢ ‎Yo‏ 4 ملي مول) 6 باستخدام إجراء ‎Silas‏ للإجراء المشروح في المثال 1 لا ‎٠‏ ‎: ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3,5-dichlorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- © chromene-6-carboxamide ‏بيضاء.‎ Ada ‏مجم؛ 78( على هيئة مادة‎ veo)
Mass Spectrum: M+H" 490. NMR Spectrum (DMSOQd6): 1.52 (d, 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.51-3.63 (mm, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 5.01-5.09 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) Ve
Yi-v ‏مثال‎ ‎8-(1-(3-ethynyl-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ‎0 0 ْ 07717 5
NH Lo
F >
YYYo
—_ ‏داج أ أ‎ : ‏ملي مول) مع‎ ٠,77 ‏مجم»‎ 118( 3-ethynyl-5-fluoroaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide
FY ‏ملي مول)؛ باستخدام إجراء ممائل للإجراء المشر وح في المثال‎ ٠,٠١ cane ٠ ) ‏هت‎ ‎: ‏ليعطي‎ ‎8-(1-(3-ethynyl-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ‎. ‏مادة صلبة بيضاء‎ Alia ‏مجم؛ 295 %( على‎ As )
Mass Spectrum: M+H" 464. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.52 (d, 3H), 2.72 (bs, 3H), ٠١ 2.94 (bs, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). yo- ‏مثال ؟‎ 8-(1-(2-cyano-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- \o chromene-6-carboxamide
- ؟١١-‎ 0 0 ~ N 07-17
Lo
NH
‏ض‎ Z N
F
: ‏ملي مول) مع‎ © AY ‏مجم؛‎ ١١١( 2-amino-4-fluorobenzonitrile ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide
T= ‏للإجراء المشروح في المثال ؟‎ Silo ‏ملي مول) 6 باستخدام إجراء‎ ٠ ‏ممأ مجم؛‎ ) © : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎hydrobromide ‎os ‏مادة صلبة بيضا‎ Ala ‏مجم 7 0 على‎ $e )
Mass Spectrum: M+H" 465. 0 ٠
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.62 (d, 3H), 2.76 (bs, 3H), 2.96 (bs, 3H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.67-3.79 (m, 4H), 5.12-5.22 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.52 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H). =v ‏مثال‎ ‎8-(1-(2-cyano-3-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Vo
YYYo
- ١ - chromene-6-carboxamide 0 0 75 0 ‏ب‎ ‎0 ‎NH N g F : ‏ملي مول) مع‎ ١,87 ‏مجمء‎ ١١١ ( 2-amino-6-fluorobenzonitrile ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide © a= Jad ‏للإجراء المشروح في‎ Silas ‏ملي مول) ¢ باستخدام إجراء‎ a, Yu 6 ‏مجم‎ Yo ) ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى‎ ethyl ‏تم تبخير المذيب حتى الجفاف. تمت بلورة الزيت الناتج من‎ .DCM ‏في‎ 74 JN : ‏ليعطي‎ acetate 8-(1-(2-cyano-3-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Ve chromene-6-carboxamide ‏مجم 7 1 على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ ¢ °)
Mass Spectrum: M+H" 465. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.61 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 4H), 5.17-5.26 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.99 (d, IH), 7.32 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H). Yo
YYVYo
- YYA - مثال ؟ -ب؟ ‎8-(1-((3-chloro-5-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ 0 0 ‏ممه‎ ] - -07 ‏ل‎ ‏مما بل‎
N
Cl F : ‏ملي مول) مع‎ 1, YY p20 140) 3-chloro-5-fluoro-N-methylaniline Jeli ‏"تم‎ © 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide ‏للإجراء المشروح في المثال سا‎ Silas ‏ملي مول) ‘ باستخدام إجراء‎ A 6 ‏مجم‎ Yo. ) : ‏ليعطي‎ ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ve hydrobromide ‏صلبة بيضاء.‎ sole ‏على هيئة‎ 0 YO (ana YA)
Mass Spectrum: M+H" 488. NMR Spectrum (DMSQd6): 1.55 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.93 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.33-3.37 (m partially hidden by H20, 2H), 7١ه‎ po ‏أ‎ ١ 8 — 3.42-3.48 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d, 1H). ‏مثال ؟ رخ‎
N,N-dimethyl-8-(1-(methyl(3,4,5-trifluorophenyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide © 0 0 ~ N 07 NY
NT _ 0
F
: ‏ملي مول) مع‎ ٠,77 ‏مجم‎ 14 Y) 3.,4,5-trifluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyi-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide .-- ١ ‏ملي مول) ‘ باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح في المثال‎ YY ‏مجم‎ You ) ٠١ : ‏ليعطي‎ ‎N,N-dimethyl-8-(1-(methyl(3,4,5-trifluorophenyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ )777,١ ‏مجم؛‎ 0%)
— ¥ Y 0 —
Mass Spectrum: 1411 490.
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.54 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.24-3.31 (m partially hidden by 1120, 2H), 3.33-3.42 (m partially hidden by 1120, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 5.55 ‏,و‎ 1H), 5.56 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H). © ra- ‏مثال ؟‎
N,N-dimethyl-8-(1-(methyl(2,3,5-trifluorophenyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 0 0 07-075 ‏ذا م‎
ZX
F F
: ‏ملي مول) مع‎ ٠,77 ‏مجم؛‎ YAY) 2,3 5-trifluoro-N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide
Y= ‏للإجراء المشروح في المثال ؟‎ Blas ‏ملي مول) ؛ باستخدام إجراء‎ 0071 aaa Vo) : ‏ليعطي‎ ‎N,N-dimethyl-8-(1-(methyl(2,3,5-trifluorophenyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- ٠ chromene-6-carboxamide
- YY - 06 ‏مادة صلبة بيضا‎ Aan ‏على‎ (7 Ae ‏مجم‎ VY )
Mass Spectrum: M+H" 490.
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.63 (d, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.02 (bs, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.22-3.37 (m partially hidden by H20, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.56- 3.63 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.88-6.96 (im, 1H), 7.78 (d, 5 1H), 7.86 (d, IH). fom ‏مثال أ‎
N,N-dimethyl-8-(1-(methyl(phenyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide . 0 0 0-1 ‏ذا صم‎ ٍ oe : ‏مع‎ (Use ‏ملي‎ ٠,47 ‏مجم؛‎ VOY) N-methylaniline ‏تم تفاعل‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyi-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide hydrobromide .7- ‏للإجراء المشروح في المثال ؟‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ ‘ (Use ‏مجم ا ملي‎ ١٠١ ) : ‏ليعطى‎ ٠ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
YYYo
- ١7 - hydrobromide ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (ATV ‏مجمء‎ OV)
Mass Spectrum: M+H" 436. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.57 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.00 (bs, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (m partially hidden by 1120, ZH), 5 3.36-3.42 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). ؛ء١- ‏مثال ؟‎ 8-(1-((3-ethynyl-5-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4- oxo-4H-chromene-6-carboxamide Ve 0 0 . ! 077
Ng ‏ذا‎ ‎: ‏تم تقليب‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamid 3- ‏ملي مول) و‎ ٠,٠١ ‏ميكرو لترء‎ 4 ) N,N-diethylaniline ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ١.7١7 ‏مجم؛‎ YAO) ‏م لمدة يومين.‎ ٠٠ ‏مجمء 460 ملي مول) في درجة‎ ٠١( ethynyl-5-fluoro-N-methylaniline ٠ ١7١7ه‎
- YYY - تم عمل التنقية باستخدام إجراء ‎Biles‏ للإجراء المشروح في المثال ‎VF‏ ليعطي : ‎8-(1-((3-ethynyl-5-fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ 0 ‏مادة صلبة بيضاء‎ An ‏على‎ 0 Te ‏مجم؛‎ Te )
Mass Spectrum: M+H" 478. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.55 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.92 © (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.28-3.33 (m partially hidden by 1120, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H). : 711 —¢,.) ‏الأمثلة‎ ‎0 0 0
Cl Q Q Rix 0 8 | R2 0 | NY 017 — ‏ما‎ ‎NH Lo WH ‏و‎ A,
F F ٠١٠ : ‏من قبل من‎ pase ‏ثم إدخال ال ملي مول من محلول‎ 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H- chromene-6-carboxylate ‏هو‎ LS) ‏في 776 قنينة؛ تحتوي كل منها على الأمين الملائم )100+ ملي مول) لكل مركب مثال‎ ‏مبين تحت العمود المسمى "اسم المادة المتفاعلة" في جدول 7). تم تقليب المحلول الناتج في درجة‎ VO
- )؟؟ - ‎Yo‏ م لمدة ساعتين» وتركيزه حتى الجفاف وتخفيفه بواسطة ‎(Je 1,0) DMF‏ تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎Waters X-Bridge‏ معكوس الطور ‎«C-18)‏ ‏سيليكا © ميكرون» قطر 8 مم طول ‎Yoo‏ مم ¢ معدل التدفق ف مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium carbonate‏ آ 0 وع!20800101 كمادة التصفية. ‎jana ٠‏ الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف لتعطي المنتج المرغوب. ‎Yds‏ ‏اسم المادة كتلة ريسم | يلة المثال الصيغة البنائية المتفاعلة المنتج المنتج 0 ‎MH+‏ (جرام») ‎diethylamine‏ -3,5(-1(-8 ‎difluorophenylami 0 0‏ ا + ‎no)ethyl)-N,N-‏ ‏بض 0 ‎diethyl-2- J‏ 0 لش“ ‎morpholino-4- NH‏ | 23 باه 486 ‎oxo~4H- 0‏ ‎chromene-6- F F‏ ‎carboxamide‏ ‎pyrrolidine‏ -3,5(-1(-8 ‎difluorophenylami 0 0‏ ض باوب 0 ‎no)ethyl)-2-‏ ‎8١ of morpholino-6- NH 5 "١‏ | 484 ‎(pyrrolidine-1- | 0‏ ‎carbonyl)-4H- F F‏ ض ‎chromen-4-one‏ ‎1-methyl‏ -3,5(-1(-8 ‎difluorophenylami piperazine ;‏ ‎N‏ ‎no)ethyl)-6-(4- |‏ ‎un AN 0 NY‏ ‎TAF 1. [| methylpiperazine- NH LO | ¢,v‏ 513 ‎1-carbonyl)-2- 0‏ ‎morpholino-4H- F F‏ ‎chromen-4-one‏ ‎YYYo‏
— Y ‏اج أ‎ 8-(1-(3.5- tert-butyl difluorophenylamill piperazine-1- Q 5 ‏و ا‎ AN no)ethyl)-2- carboxylate H N N Th Ly ~ © NY 499 $1 va morpholino-6- (2 steps) AN H OJ ¢,.¢ (piperazine-1- 2 carbonyl)-4H- ‏لمح‎ F chromen-4-one 8-(1-(3,5- thiomorpholine difluorophenylami ] no)ethyl)-2- ‏ري‎ oN ~ 516 | oA, ov morpholino-6- NH L_O | ¢,.0 (thiomorpholine- 0 4-carbonyl)-4H- F F chromen-4-one 6-(azepane-1- azepane carbonyl)-8-(1- 0 0 o> 0 ON 512 1 11 ‏ده‎ | difluorophenylami NH LO | ¢, . no)ethyl)-2- je! morpholino-4H- F F chromen-4-one 8-(1-(3,5- 2-(methylamino) difluorophenylami ethanol no)ethyl)-N-(2- 0 hydroxyethyl)-N- ¥ 0 | NTS 488 | 1,0 | oY methyl-2- OH ANH SO | 69 morpholino-4- 10 ox0-4H- F F chromene-6- carboxamide 6-(azetidine-1- azetidine carbonyl)-8-(1-
ZF
(3,5 [N J 0 ‏لم إٍ‎ 470 | ‏رةه‎ ¢ A [difluorophenylami NH L_O £0 A no)ethyl)-2- 10 morpholino-4H- F F chromen-4-one ¥YYo
Cp] | sees ‏اتح‎ SE difluorophenviami no)ethyl)-6-(4- | Neha tl ‏مده ض 1 514 ض‎ [|hydroxypiperidine NH ‏اقل‎ 4 -1-carbonyl)-2- Je 0 morpholino-4H- F ‏بال‎ ‎chromen-4-one ‎| 8-(1-(3,5- piperidine difluorophenylami no)ethyl)-2- 2 ‏و‎ ‎498 | 1..¥ 0) morpholino-6- NH L_O £9 (piperidine-1- carbonyl)-4H- Bgl chromen-4-one 8-(1-(3,5- N-methyl difluorophenylami|| ethanamine no)ethyl)-N-ethyl- “N og
N-methyl-2- S © N™ 472 | 4 5١ morpholino-4- NH ‏نب“‎ 4.11 ’ oxo-4H- 0 chromene-6- F F carboxamide 8-(1-(3.5- azetidin-3-ol difluorophenylami|| hydrochloride no)ethyl)-6-(3- H AO, 486 14,9 hydroxyazetidine- NH L_ Ol 7 ; 1-carbonyl)-2- morpholino-4H- Nel chromen-4-one 8-(1-(3,5- 3-fluoroazetidine difluorophenylamij| hydrochloride 0 0 no)ethyl)-6-(3- AN ‏جلما‎ ~ 488 oA,4 ¢q | fluoroazetidine-1- NH LO | ¢,y carbonyl)-2- 0 morpholino-4H- F F chromen-4-one
YYYe
8-)[-)3,.5- 2-aminoethanol : difluorophenylami 0 0 no)ethyl)-N-(2- H N ‏ا‎ ‎ْ hydroxyethyl)-2- N YOUN 474 | ١ £9 ١ morpholino-d- 0 NH LO ١ 4 oxo-4H- 1 chromene-6- F F carboxamide 8-(1-(3,5- 2- difluorophenylamijmethoxyethanam Hp no)ethyl)-N-(2- ine i methoxyethyl)-2- =~ 488 ) 58 °F morpholino-4- 0 ‏م‎ He ] oxo-4H- 10 chromene-6- FF carboxamide 8-(1-(3,5- propan-1-amine difluorophenylami H 0 0 no)ethyl)-2- gen 2 472 of $s morpholino-4- Ng $01 oxo-N-propyl-4H- chromene-6- OL carboxamide 8-(1-(3,5- ethanamine difluorophenylami| hydrochloride H 0 no)ethyl)-N-ethyl- FO 458 $Y vy | 2-morpholino-4- NH ‏ل وا‎ 0:0-411- ٍ chromene-6- gu carboxamide 8-(1-(3,5- 2- difluorophenylami | fluoroethanamin no)ethyl)-N-(2- | ‏ع‎ hydrochloride YO fluoroethyl)-2- N ON" 476 | 7 al morpholino-4- F NH ‏فل نل“‎ oxo-4H- 0 chromene-6- F F ‏ّم‎ carboxamide
YYYo
- YYA - ْ ِ 8-(1-(3,5- 5 3-methoxy CC 0 | difluorophenylami| propan-1-amine 0 ‏ض‎ i ‏ض‎ i no)ethyl)-N-(3- H iN A methoxypropyl)- 7 NOUN 502 | 5 ْ te 2-morpholino-4- 0 AN H NO ١ 4 oxo-4H- chromene-6- F F carboxamide 8-(1-(3,5- (R)-pyrrolidin-2- ‏ض‎ difluorophenylamij ylmethanol no)ethyl)-6-((R)- i ? Q Chiral ) > 84 ‏لمت‎ ‎514 | ١ ov | (hydroxymethyl)p HO JN H ‏ما‎ 7 yrrolidine-1- 0) carbonyl)-2- = F morpholino-4H- chromen-4-one 8-(1-(3,5~ (S)-pyrrolidin-2- difluorophenylami} ylmethanol 0 9 Chiral no)ethyl)-6-((S)-2- ‏ير‎ 0 1 (hydroxymethyl)p he 7 ‏وح‎ NY ] 514 | ey oY yrrolidine-1- HO ‏ل‎ H ‏م‎ 5 carbonyl)-2- 7 7 morpholino-4H- FF chromen-4-one 8-(1-(3,5- methanamine difluorophenylami 0 no)ethyl)-N- OO methyl-2- NOUN 444) va,0 YY morpholino-4- NH Oey oxo-4H- 0 ١ chromene-6- F F carboxamide ¥YYo
- ١79 - ْ | N- cyclopropyl- {(cyclopropylmeth | methanamine y1)-8-(1-(3,5- | Y 24 difluorophenylami N bod os Ho S20 Ny 484) ra | ov | nojethyh-2- ANH SO 7" morpholino-4- 0 oxo-4H- F N | F chromene-6- carboxamide 8-(1-(3,5- 2-methoxy-N- difluorophenylami methyl no)ethyi)-N-(2- ethanamine “NO methoxyethyl)-N- Oy 7) ~ 502 | ave | ev | methyl2- ONY | ere morpholino-4- ‏ا‎ H oxo-4H- JQ
FF chromene-6- carboxamide 8-(1-(3,5- 1,4-oxazepane difluorophenylami| hydrochloride 0 nojethyl)-2- Cr 0 To ‏لا‎ ‎514 o1,Y $9 morpholino-6- NH LO §,Yo (1,4-oxazepane-4- 0 ‏مجع‎ ‎carbonyl)-4H- ‎chromen-4-one ‎8-(1-(3,5- 4-methoxy difluorophenylami piperidine 0 no)ethyl)-6-(4- 1 )
SL oo 0-1 7 528١ 4 oA [methoxypiperidine NH 0 ‏ص1‎ ‎-1-carbonyl)-2- ‏يخ‎ ‎: FF morpholino-4H- chromen-4-one ‏ملاحظات: يتم إعطاء بيانات تمييز إضافية للمنتجات فيما يلي.‎ eV — ¢ ‏مثال‎ ‎YYYo
— رس ‎at 353 °K: 1.01 (t, 6H), 1.56 (d, 3H), 3.25 (bs, 4H), 3.52-‏ (و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.98-5.06 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.11-6.22 (m, 3H),‏ 3.65 ‎(d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).‏ 6.72 © مثال ¢ —¥ ‎so‏ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.52 (d, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.78-1.91 (m,‏ ‎2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 3.37-3.49 (m partially hidden by 1120, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H),‏ ‎(m, 4H), 4.98-5.08 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.97‏ 3.69-3.81 ‎(d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).‏ ‎Ye‏ مثال ؛ -.: ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 1.52 (d, 3H), 1.93 (bs, 1H), 2.08 (bs, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41‏ ‎(bs, 2H), 3.05 (bs, 2H), 3.50-3.64 (m, SH), 3.68 (bs, 1H), 3.72-3.80 (ms, 4H), 4.98-5.06‏ ‎(m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.78 (d,‏ ‎1H).‏ ‎٠‏ مثال ؛ -:.: ‎(d, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.69 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H),‏ 1.52 (و1011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(bs partially hidden by H20, 2H), 3.50-3.65 (m, 5H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.97-5.05‏ 3.46 ‎(m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.78 (d,‏ ‎1H).‏ ‎YYYo‏
- ١ - ‏كما يلي:‎ tert-butyl-carboxylate ‏تم القيام بإزالة مجموعة الحماية‎ ‏تقريباً)؛‎ ¢ pH ‏(رقم هيدروجيني‎ citric acid ‏من‎ 7٠١0 ‏تم غسل المحلول الخام بواسطة محلول‎ ‏عياري في‎ 4( HCI ‏وتركيزه. تمت إضافة‎ magnesium sulfate ‏وماء» وتجفيفه باستخدام‎ ٠١ ‏ميكرو لترء 4.597 ملي مول) وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١5 ¢ dioxane ‏في‎ 7٠١ methanolic ammonia ‏دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ واذابة المتبثي في‎ © ‏مل). تمت إزالة المواد غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح؛ وثم تركيز ناتج الترشيح‎ ©) DCM . ‏تحضيري كما هو مشروح من قبل‎ HPLC ‏وثمث تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏مثال ؛ -#ه.:‎
NMR Spectrum: ‏و011500)‎ 1.52 (d, 3H), 2.32 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H), 3.45 (bs partially hidden by 1120, 1H), 3.50-3.64 (m, 5H), 3.68 (bs, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 3.96 (bs, 1H), ٠ 4.96-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H). 6.14 (dd, 2H), 6.25 (ddd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). ‏مثال 6 -ح.:‎
NMR Spectrum: ‏و011800)‎ 1.11-1.22 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.37-3.45 (m Vo partially hidden by 1120, 1H), 3.51-3.70 (m, 5H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H). ‏مثال ع -لاء:‎
NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ at 323 °K: 1.54 (d, 3H), 2.90 (bs, 3H), 3.20 (bs partially hidden by H20, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 4H), 4.61 (bs, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H). ° se ‏مثال ) حم‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.51 (d, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H), 3.49-3.64 (m, 4H), 3.70- 3.79 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.03 (d, 1H). , ted 4 ‏مثال‎ Ve
NMR Spectrum: (DMSOde) at 323 °K: 1.27 (bs, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.64 (bs, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.63 (bs, 1H), 3.66-3.74 (bs, 1H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.66 (d, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). :٠١- + ‏مثال‎ Yo
NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ at 323 °K: 1.39 (bs, 4H), 1.54 (d, 3H), 1.54-4.64 (m, 2H), 3.31 (bs partially hidden by 1120, 4H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.68-3.84 (m, 4H), 4.96-5.07 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.79 (d, 1H).
YYYo
- YYY - y= ¢ ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 0.96 (bs, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.85 (bs, 3H), 3.23 (bs partially hidden by 1120, 2H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.97-5.06 (im, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H). o :١7- ‏مثال ؛‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.53 (d, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.16 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H). :1- ¢ ‏مثال‎ Ye
NMR Spectrum: (DMSOdg) 323 °K: 1.53 (d, 3H), 3.52-3.66 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.29-4.51 (m, 2H), 4.98-5.09 (m, 1H), 5.39 (ddddd, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.17 (dd, 2H), 6.20 (ddd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.81(s, 1H), 8.06 (d, 1H).
Ne— ‏مثال ؛‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.53 (d, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.52- Vo 3.63 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (t, 1H).
YYYo
- Te - yo— ¢ ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.52 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.35-3.42 (m partially hidden by
H20, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.78 © (t, TH). = ‏مثال ؛‎
NMR Spectrum: ‏(و1011500)‎ 0.88 (t, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (t, 1H). Ve :17- 6. ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: ‏(و1011500)‎ 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.69-3.80 (mm, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (1, 1H). ‏مثال ؟؛ حم1:‎ ٠
NMR Spectrum: (DMSOds) 1.52 (d, 3H), 3.48-3.64 (m, 6H), 3.70-3.78 (m, 4H), 4.53 (dt, 2H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
YYYo
— Yyo — :15- ¢ ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ 1.52 (d, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.36-3.42 (m partially hidden by H20, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (t, 1H). 8
Nom + ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOds) 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48- 3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s. ٠١ 0.5H), 7.95 (s, 1H). :؟٠-‎ ¢ ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ 1.54 (d, 3H), 1.56-1.98 (m, 4H), 2.75-3.47 (m, 2H), 3.48- 3.65 (m, 6H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.11 (bs, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.95-5.07 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H) 7.64 (s, 0.5H), 7.68 (s, Yo 0.5H), 7.95 (s, 1H). ‏مثال ؛ -؟:‎
NMR Spectrum: ‏(ء011500)‎ 1.51 (d, 3H), 1.75 (d, 3H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H), 6.22 (ddd, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.07
YYYo
(d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (q, 1H).
مثال 6 -؟؟: ‎2H), 0.39-0.48 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 1H),‏ مس 0.18-0.27 (و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(d, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.97-5.06 (m,‏ 1.51 ‎1H), 5.63 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.38 (d, IH), ©‏ ‎(t, 1H).‏ 8.86
مثال ؛ -؛ 7؟: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.52 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.02-3.50 (m partially‏ ‎hidden by 1120, 7H), 3.50-3.68 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 5.01(bs, 1H), 5.63 (s, 1H),‏ ‎(dd, 2H), 6.23 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.78 (d, 1H). Ye‏ 6.14
:Yo- ¢ ‏مثال‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.43 (bs, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.87 (bs, 1H), 3.27- 3.89 (m, 15H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.59, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.80 (d, 1H).
‎٠‏ مثال + -؟: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) at 323 °K: 1.34 (bs, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.72 (bs, 2H), 3.08‏ ‎(bs, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), (m, 4H), 3.67 (bs, 2H), 3.69-3.82 (m, 4H),‏ ‎(m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 2H), 6.21 (ddd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.52(d, 1H),‏ 4.97-5.07
‎YYYo
- لإلا ‏ ‎(d, 1H).‏ 7.80 تم تحضير المركب : ‎2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxylate‏ ‏© المستخدم كمادة بداية لتحضير مركبات الأمثلة ؛ ‎YI eh‏ كما يلي: ‎OH 0 0 0 0‏ ‎Ch ١‏ 2 0 0 07-8 07-7 —_— 0 ما ‎po‏ ‎NH‏ ‎A, 21‏ تمت إضافة ‎A) TSTU‏ ا جرام ‎1,4Y‏ ملي مول) في درجة حرارة الغرفة إلى : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎Ye‏ (محضر باستخدام إجراء مماتل للإجراء المشروح لتخليق : ‎8-(1-(3-chloro-2-fluorophenylamino) ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid‏ في مثال ¥ -60؛ ‎aba Y,0‏ 7,45 ملي مول) ‎HAY «Ja V,YVE) DIPEA‏ ملي مول) في ‎Y °) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين. تم استخدام هذا المحلول من المركب ‎٠‏ الوسيط كما هو للخطوة التالية. ‎¥YYo‏
‎YVA -‏ - مثال ‎or‏ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-‏ ‎4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 0 0 ‎QL TLL‏ ‎N‏ 07 .1 0 ال > ‎NT‏ ‎A, 2,‏ © تمت إضافة ‎2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate‏ ‎YTS)‏ جرام؛ 7.04 ملي مول) في جزء واحد إلى محلول مقلب من : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎aba VV)‏ 54,77 ملي مول) ‎«Ja 1,1€1) N-ethyl-n-isopropylpropan-2-aminey‏ 1,80 ‎٠‏ ملي مول) في ‎(de Yo) DCM‏ في درجة حرارة الغرفة وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ ‏دقيقة. تمت عندئذ إضافة ‎«Ja YY) dimethylamine‏ 9,80 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة. تمت إضافة ماء ‎DCM‏ تم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة0024 ‎)١ :١( MeCN/‏ ثم صفر ‎٠‏ إلى ‎MeOH 7٠‏ في ‎DCM‏ تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي رغوة والتي تبلورت من ‎ethyl‏ ‎٠١( acetate‏ مل). تمت إضافة ‎(Jo V+) ether‏ لإكمال البلورة وتم تجميع المادة الصلبة البيضاء بواسطة الترشيح وتجفيفها لتعطي : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl) amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-‏ ‎¥YYo‏
- yr - 4H-chromene-6-carboxamide
VAR: cela 1,70) ass Spectrum: M+H" 472. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.55 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.92 (bs, 3H), 3.01 (bs, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.31-3.39 (in partially hidden by 1120, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.58 (q. 1H), 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, © 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 1H). تم حل هذا المركب الراإسمي السابق بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي تحضيري باستخدام الظروف التالية: 7 ميكرو متر ‎YYYo‏
سا $ ¥ _ تم فصل ‎٠,8‏ جرام من الراسمي باستخدام الظروف السابقة لتعطي: متشاكل التصفية الأولى ‎٠.١7‏ جرام (مثال 10,0( ‎(ee 718>( © o+ : [a]‏ في ‎MeCN‏ ‏متشاكل التصفية الثانية ‎٠,١7‏ جرام (مثال ٠١,دب) ‎[a] ae‏ : -ه © (>71 ‎(ee‏ في ‎MeCN‏ ‏ثم تحضير :
Oo 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid المستخدم كمادة بداية كما يلي: 0 0 0 0 ً 8 عه | ‎o‏ ‎NY 07 NY‏ 07 ‎Br Lo nN” Lo‏ ‎ial‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎potassium iodide‏ )1,0 جرام؛ 9,13 ملي مول) إلى معلق من : ‎AYY cal YY) 8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ملي مول؛ ‎WS‏ هو مشروح في المثال +«,¥( 5 ‎cal» ¥,0A) 3,5-difluoro-N-methylaniline‏ 4 ملي مول) في ‎MeOH (Je V1) CHCL‏ )£ مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة على مدى نهاية الأسبوع. تم تركيز خليط التفاعل حتى الجفاف وتم سحن الزيت الداكن ‎٠‏ الناتج بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي مادة صلبة والتي تم تجميعها بواسطة الترشيح. تم تعليق هذه ‎YYYo‏
‎Yé&y -‏ - المادة الصلبة في ماء وتم ضبط الرقم الهيدروجيتي ‎pH‏ إلى + لا بواسطة ‎NaGCH‏ ¥ عياري . م ترشيح وغسل المنتج الخام بواسطة ‎ether‏ وتجفيفه وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎MeOH 7٠١‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- ©‏ ‎carboxylate‏ ‏)1,0 جرام» ‎(LAY‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء..459 ‎Mass Spectrum: M+H+‏ 0 0 0 0 ‎OTN 070175‏ ذا و ‎N‏ ذا م تمت قطرة قطرة إضافة ‎NaOH‏ ؟ عياري )1,08 مل؛ ‎١,١‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- AK‏ ‎carboxylate‏ ‎aha (‏ 1,9 ملي مول)؛ في ‎٠ ) MeOH/(J» V+) THF‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ماء؛ وثتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ¥ بواسطة ‎HCI‏ محلول مائي ؟ مولار. تمت إزالة المذيبات وتم تجميع الراسب الأبيض ‎VO‏ بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ماء ثم تجفيفه وغسله بواسطة ‎ethers ethyl acetate‏ ليعطي : ‎YYYo‏
- YY - 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyijamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid
‎AT aha Y,0)‏ %( والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎Mass Spectrum: M+H" 445.‏ © يمكن تحضير مركب المثال ‎fo, ٠‏ أيضاً باستخدام الطريقة البديلة التالية: تمت إضافة ‎١ ( bis(trimethylsilyl)amide‏ عياري في ‎YULYY «Jo Y1,¥) (THF‏ ملي مول) إلى محلول مقلب من : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxamide‏
‎YY = [aff ‏ملي مول»؛ محضر كما هو مشروح في مثال تأ ب؛‎ ١,١١ ha) ٠ ‏تمت إتاحة‎ . argon ‏م في جو‎ Vem ‏في درجة‎ (de 10( ‏لا مائي‎ THF ‏في 81011) مذاب في‎ ‏م قبل‎ Tem ‏دقيقة ثمم تبريده إلى‎ V0 55 ‏م على مدى‎ ١٠١ ‏تدفئة المحلول الأخم الفاتح إلى درجة‎ ‏ملي مول) . تمت إتاحة تدفئة المحلول الأصفر‎ YLYY «Ja Y,£AY) dimethyl sulfate ‏إضافة‎ ‏الفاتح الناتج إلى صفرم وتقليبه لمدة 10 دقيقة.‎
‎٠5‏ تم تبريد خليط التفاعل إلى -١٠م‏ قبل إضافة محلول مائي مشبع من 1011401 (0 7 مل) متبوعاً بواسطة استخلاص بواسطة ‎DCM‏ تمت تنقية المنتج الخام ‎(pha V)‏ بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى 715 ‎EtOH‏ في ‎:١( ethyl acetate/DCM‏ ‎)١‏ ثم 715 ‎EtOH‏ في ‎DCM‏ . تم تبخير المذيب حتى الجفاف ‎aad‏ (4,7؛ ‎AY aha‏ ملي
‎YYYo
— م = مول ( على هيئة رخوة ‎Lag‏ ِ ضاربة إلى الصفرة ) ‎Tv,4‏ 0 . مثال 3 50 ‎o‏ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1 -carbonyl)-2-‏ ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‏0 0 0 0 مل ل ملا 7 ‎OTN HO 07 NY‏ ذا ‎Nid Lo NT‏ 2 10 ‎F F °‏ تمت إضافة : ‎tetrafluoroborate‏ ممتسانط 15001 ابطا© 117 1,1,3,3-11-(1,2,3[018201-1-71 |[111-6802010)-2 ‎١١ )‏ مجم « ا ملي مول إلى محلول مقلب : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylic acid Ve‏ ‎٠ )‏ مجم ‎+,Y3‏ ملي مول) 5 ‎YY «Je »,eAv) d-methylmorpholine‏ + ملي مول) ‎piperidine s‏ - ¢— أول )¥1 مجم؛ 70+ ملي مول) مذاب في ‎V,Y) NMP‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة 77 م لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام نظام ‎Waters SunFire‏ .تم تبخير ‎١‏ لأجزاء المحتوية على المركب ‎cee yall‏ وسحنها ‎Vo‏ بواسطة:ع611 وتجفيفها لتعطي : ‎YYYo‏
8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2~ morpholino-4H-chromen-4-one
) .9 مجم؛ ‎oA‏ %( على هيئة ‎ila sale‏ بيضاء. ‎Mass Spectrum: M+H" 528. NMR Spectrum (DMSOd6 at 323 °K): 1.38 (bs, 2H), 1.57‏ ‎(d, 3H), 1.75 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 5‏ ‎(bs, 4H), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.36 (1, 1H),‏ 3.65 ‎(d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).‏ 6.50 ‎Jl‏ 5,067
8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-2- ٠ morpholino-4H-chromen-4-one
0 0 >-0» ‎NY‏ 07 ما ‎NT‏ ‎A,‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام إجراء مماثل للإجراء المشروح في المثال )0 8.0 استخدام ‎١758 «Ja +, + YA) Pyrrolidin-3-ol‏ ملي ‎Ya (Use‏ من 010621010-4-01 ليعطي : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-2- Vo‏ ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏
- Yto - . ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ (% oy ‏مجم؛‎ Ae )
Mass Spectrum: M+H" 514. NMR Spectrum (DMSOd6 at 323 °K): 1.57 (d, 3H), 1.82 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.62 (m, 12H), 4.25 (bs, 0.5H), 4.33 (bs, 0.5H), 4.86 (bs, 0.5H), 4.92 (bs, 0.5H), 5.51 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 7.76 (d, 0.5H), 7.78 (bs, 0.5H), 8.02 (bs, 1H). © 0, ¥ ‏مثال‎ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-((R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1- ‎carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one ‎a o o ‏ل‎ 07175 . 2 ‏ذا‎ ‎N ‎0 F (R)- ‏للإجراء المشروح في مثال )0,0. تم استخدام‎ Silas ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام إجراء‎ ٠ : ‏ليعطي‎ piperidin-4-ol ‏من‎ Va ‏ملي مول)‎ 7# ١7 *( pyrrolidin-2-ylmethanol 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-((R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1- carbonyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one . ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ (% oy ‏مجم؛‎ AN )
Mass Spectrum: M+H™ 528. NMR Spectrum (DMSOd6 at 323 °K): 1.57 (d, 3H), 1.72 Vo (bs, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.61 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 3.22-3.68 (m, 12H), 4.17 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.51 (s, 0.5H), 5.52 (s, 0.5H), 5.53-5.60 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.47- ‏م‎
‎a =‏ ¢ ¥ - ‎(m, 2H), 6.74 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.5H), 8.01 (bs, 1H).‏ 6.55 مثال ,1 ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino) ethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-‏ ‎carbonyl)-4H-chromen-4-one‏ ‏0 0 0 0 ا املح ل 0 07-17 ما - 0-77 ‎N‏ ذا ‎Br 0‏ ‎F F o‏ تم تقليب ‎YY) 3,5-difluoro-N-methylaniline‏ مجم؛ 1100 ملي مول) و ‎8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4H-chromen-4-one‏ ‎hydrobromide‏ ‎You)‏ مجم؛ ‎١79‏ ملي مول) ‎١.79 cane 1£,¥) potassium iodide‏ ملي مول) في 011013 ‎١7( MeOH, (Jo +A) ٠‏ مل) في درجة ١٠م‏ لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل حتى الجفاف»؛ وتخفيفه بواسطة ‎(Jo Vo) DCM‏ وغسله بواسطة ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه ليعطي المنتج الخام. تم القيام بالتنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة ‎١‏ إلى 74 ‎MeOH‏ في 4. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي رغوة ‎Ally‏ تمت إذابتها في ‎acetonitrile ٠‏ - ماء وتركيزه في جو مفرغ ليعطي :
- YEV — 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino) ethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1- carbonyl)-4H-chromen-4-one ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 0“ Te ‏ال مجم؛‎ °)
Mass Spectrum: M+H" 498. NMR Spectrum (DMSQd6): 1.56 (d, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 10H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (gq, 1H), © 6.40 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (d, 1H). : ‏ثم تحضير‎ 8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4 H-chromen-4-one hydrobromide ‏المستخدم كمادة بداية كما يلي:‎ ١ 0 0 0 0 0 | ‏ل‎ 07 NY 0” NY
OH Lo OH Lo . ‏جزء جزء إضافة‎ Cad
Y.¥¢) 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate : ‏ملي مول) في درجة 75م إلى‎ ١١,09 ‏جرام»‎ ‏جرام؛‎ V,YV) 8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid Vo ‏ملي مول)‎ ١,14 «de ٠,0 YA) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine 5 ‏ملي مول)‎ 4
‎YEA -‏ - معلق في ‎(Je ١ °) DCM‏ في جو 01060860 ‎١‏ & تقليب الخليط الناتج في درجة © "م لمدة © ساعات. تمت عندئذ إضافة ‎Je) 7,37 Jo 1, TAA) pyrrolidine‏ مول) إلى الخليط و تم تقليب الخليط الناتج في درجة 75 م طوال الليل. تم صب الخليط على جل سيليكا العمود وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض والتصفية بواسطة ‎V) 77 methanolic ammonia‏ عياي) في ‎.DCM ©‏ تم تبخير المذيب حتى الجفاف»؛ تم سحن المتبقي في ‎٠١( ethyl acetate‏ مل)؛ وتجميعه بواسطة الترشيح وتجفيفه ليعطي : ‎8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4H-chromen-4-one‏ ) 13 جام ‎Ae‏ 8 على هيئة مادة صلبة بيج. .373 ‎Mass Spectrum: M+H+‏ 0 | ل سس . ب ‎N‏ 0 ب 0 ‎OH © Br Lo‏ ‎٠‏ تمت قطرةٍ قطرة إضافة محلول من ‎0,YY «Je +,€9Y) tribromophosphine‏ ملي مول) في ‎(de £) 1,2-dichloroethane‏ في درجة ١٠م‏ إلى : ‎8-(1-hydroxyethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4H-chromen-4-one‏ ) ىو ‎aba‏ 70,£ ملي مول) معلق في ‎A (Je ١ A) 1,2-dichloroethane‏ جو ‎nitrogen‏ . تم تقليب المعلق الناتج في درجة ‎ou‏ م لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة تبريد خليط التفاعلإلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة تحت تقليب وتخفيفه بواسطة ‎VA) diethyl ether‏ مل). تم تجميع الراسب بالترشيح؛ وغسله بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-2-morpholino-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4H-chromen-4-one‏
- F¢4 - ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء؛ والتي تم استخدامها بدون تنقية إضافية.‎ )7٠٠١ ‏جرام؛‎ ¥, £0)
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.79-1.93 (m, 4H), 2.11 (d, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.46- 3.53 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 5.92 (q, 1H), 7.99- 8.03 (m, 2H). o .- 7 ‏مثال‎ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎0 0 0 0
HO ‏ال‎ ّ ١ 7 ‏م ما‎ Ae
N NT ‏ذا‎ ‎0 0 : ‏مجم 4 ملي مول) في جزء واحد إلى محلول مقلب من‎ ٠ A) TBTU ‏تمت إضافة‎ Vo 8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyt)amino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxylic acid ‏ملي مول) و‎ ١ ‏مجم‎ ١١٠ ) ‏و‎ (Use ‏ملي‎ 84 «da +, 1 + ¥) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine
ا وي ¥ _ ‎١ TV) 2-(methylamino)ethanol‏ 4 7 ملي مول) في ‎(Je V) DMF‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام عمود معكوس الطور (18 -0؛ سيليكا © ‎es Sie‏ قطر ‎١5‏ مم؛ طول ‎Veo‏ ‎cas‏ معدل التدفق £0 مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium‏ ‎acetonitrile 0 ٠١ carbonate ©‏ كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف لتعطي : ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethy!)-N-methyl-2-‏ ‎morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏) .9 مجم ‎TE‏ %( على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. ‎Mass Spectrum: 11+11 502. NMR Spectrum (DMSOd6 at 323 °K): 1.58 (d, 3H), 2.65 Vo‏ ‎(s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, SH), 3.4-3.71 (m, 7H), 4.74 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H),‏ ‎(q, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H).‏ 5.57 ‎fom Vt‏ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-‏ ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide (enantiomer 1) \o‏ (متشاكل 0 م
‎Yo —‏ - ‎oo oo‏ » ‎HO‏ ‎HE Tr‏ ‎N 07 NY‏ 07 ‎NT @! NT 0‏ 35 ,2 ,2 ‎enantiomer 1 enantiomer 1‏ تمت إضافة ‎(Ja 0,01 A) tetrabutylammonium fluoride‏ لأقى ملي مول) إلى محلول مقلب من ؟ ‎N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethy!)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-‏ ‎N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide 8‏ ) ٠؟ ‎١778 cane‏ ملي مول؛ متشاكل ‎)١‏ مذاب في ‎THF‏ (؟ مل) في درجة حرارة الغرفة في جو ‎nitrogen‏ وتقليب المحلول الناتج لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبخير الخليط حتى الجفاف» وتخفيفه بواسطة ‎DCM‏ وغسله بواسطة ‎ole‏ ومحلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ « وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة ‎٠‏ # إلى 77 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير ‎ddl‏ حتى الجفاف وتم سحن الصمغ في ‎ether/pentane‏ ؛ تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفيفه لتعطي : ‎8-(1-((3,5-di fluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethy!)-N-methyl-2-‏ ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide enantiomer‏ ‎cana v4 )‏ 25 %( المتشاكل 1 على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎Mass Spectrum: M+H" 502. ٠‏ ‎YYYo‏
‎Y —‏ > ¥ — موقل أ يو في ‎‘MeCN‏ ‏ثم - . 3 1 ‎ee‏ اكل ‎١‏ : ‎N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-‏ ‎N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏© المستخدم كمادة بداية كما يلي: ‎QL Oy”‏ يب صن ص0 0 إلى محلول من ‎2-(methylamino)ethanol‏ )£ ),¥ مل» ‎YT,‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Jo 1+) DCM‏ تمت إضافة ‎«Jo £,V) triethylamine‏ 74,7 ملي مول) 5 ‎N,N-dimethylpyridin-4-amine‏ ‏)1,17 جرام» ‎٠,7‏ ملي مول) ‎YAY «Ja V,T) tert-butylchlorodiphenylsilane‏ ملي مول). ‎٠‏ .تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة 40 م. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethers (Uo ٠١( ele‏ مل). تم غسل الطور العضوي بواسطة ‎ele‏ ‏ومحلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه ليعطي المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎MeOH 71١‏ ‎2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-N-methylethanamine | ٠‏ ) 4 جرام؛ ‎(oF‏ على هيئة زيت عديم اللون. ‎NMR Spectrum (DMSOd6): 0.99 (s, 9H), 2.27 )6, 3H), 2.63 ) 2H), 3.68 (1, 2H), 7.40-‏ ‎YYYo‏
‎Yov —‏ — ‎(m, 6H), 7.60-7.65 (m, 4H). NMR Spectrum (DMSQd6): 0.99 (s, 9H), 2.27 (s, 3H),‏ 7.49 ‎(t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.60-7.65 (m, 4H).‏ 2.63 تم تحضير : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‏هت ‎acid‏ ‏كما هو مشروح في مثال ‎٠,٠٠0‏ وتم فصل المتشاكلين بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي تحضيري باستخدام الظروف الثالية: ‎Fat ves co‏ ‎[Xo or TEAHOAC/IPAJDCM‏ لجو لمجا دل لفق الطول الموجي ‎Yo‏ نانو مترء ‎YA‏ نانو ‎Jaa‏ ‎oe 1 n‏ تم فصل 58,1 جرام من المركب الراسمي باستخدام الظروف السابقة لتعطي: ‎٠‏ متشاكل التصفية الأولى ؛ ؟ ‎aba‏ (قوة ‎١١٠+ : [a] (AV‏ + في ‎MeCN‏ (المتشاكل ‎)١‏ ‏متشاكل التصفية الثانية ‎4,١‏ ؟ ‎aba‏ (قوة 741) ١مو”"زه] ‎Vo Y=:‏ + في ‎MeCN‏ (المتشاكل ‎(Y‏ ‎YYYo‏
‎Yo —‏ - نسي ب ‎HO Om‏ ‎Bre‏ ‎NY‏ 0 حيست ‎NY‏ 0 ‎NH No NH Lo‏ ,2 0 ‎enantiomer 1 enantiomer 1‏ تمت إضافة ‎Y¥0) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride‏ مجم تأ ملي مول) في جزء واحد إلى : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid 8‏ ‎Yoo )‏ مجم؛ ‎«Vo‏ ملي مول « متشاكل ١؛‏ مضله] :و ‎١5+‏ :0 6و ‎YYY)2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-N-methylethanamine‏ مجم ١لا‏ ملي مول) 2-5 ‎YA) hydroxy-pyridine N-oxide‏ مجمء ا ملي مول) مذاب في ‎Y) DCM‏ مل) في جو ‎argon‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخي المحلول حتى ‎Ye‏ الجفاف ؛ ‎Cade‏ إضافة ماء وثم استخلاص المنتج بواسطة ‎.DCM‏ ثم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وتم تبخير المذيب ليعطي : ‎N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-8-(1-(3,5-d ifluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-‏ ‎2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎if)‏ %( على هيئة مادة صلبة بيضاء.726 21411 ‎Mass Spectrum:‏ .
— 50 ¥ _ 1 9 > 1 .0 ‎ETE ETO‏ 07-0 يب ‎١‏ 0 ‎ge SX‏ ‎A, 2,‏ ‎enantiomer 1 enantiomer 1‏ تمت إضافة ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ )2,074 ملء 0,08 ملي مول) إلى محلول مقلب من : ‎N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-‏ ‎2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎FY cane YY) 0‏ ,+ ملي مول) مذاب في ‎TY) THF‏ مل). تم تقليب المحلول لفترة ‎٠١‏ دقائق في درجة ‎Y.‏ م في جو ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎«a 0 0٠( dimethyl sulfate‏ 108+ ملي مول) إلى الخليط وتم ترك المحلول الناتج ليرتفع إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة و0" دققيقة في جو ‎nitrogen‏ . تمت إضافة محلول مائي مشبع من 1111401 وتم استخلاص خليط التفاعل بواسطة ‎.DCM‏ تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate ٠‏ وتركيزه. تم تخفيف المنتج الخام بواسطة0014 وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة ‎ZL ethyl alcohol‏ في ‎.DCM‏ تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي : ‎N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-‏ ‎N-methyl-2-morpholino-4-ox0-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎7٠١( No‏ مجم؛ ‎Te‏ %( متشاكل ‎١‏ على هيئة مادة صلبة ‎Mass Spectrum: 11711 740..¢ Lay‏ ‎YYYo‏
— ‏أ‎ o 7 —_ c= ١ ‏مثال‎ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- ‎morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎(1 ‏(المتشاكل‎ ‏رب‎ 0 0 0 0
HO
NO ‏و‎ 07 NY 0" NY
NT Lo Ng ‏نا‎ ‎0 A, enantiomer 2 enantiomer 2 o ‏ولكن بدلا من ذلك‎ Tom ١7 ‏لذلك المشروح للمثال‎ les ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام إجراء‎ : ‏باستخدام‎ ‎8-(1-(3,5-d ifluorophenylamino)ethyi)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid : ‏بذلك أعطى‎ .)2 ٠١7- : ‏(ريلزن]‎ ٠
N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-8-(1-((3,5 -difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-
N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide : ‏جام 7 ملي مول» المتشاكل ؟)‎ VA) 8-(1-((3,5 -difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2- morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide Vo
= Yov ~
MeCN ‏في‎ 1٠١+ : [0] pms Lin ‏على هيئة مادة صلبة‎ )7850 oY ‏جرام؛ متشاكل‎ +,3A0)
Mass Spectrum: M+H" 502. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.54 (bs, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.41-3.58 (m, 7H), 3.65 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.54 (t, tH), 7.70 (bs, 0.5H), 7.77 (bs, 0.5H), 7.90 (bs, 0.5H) 7.93 (bs, 0.5H). © i a 3 - 7 ‏مثال‎ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- ‎morpholino-4H-chromen-4-one ‎. (Y ‏(المتشاكل‎ ‎0 0 ‏حلم ل جوام ض‎ ‏ا .أ‎ HO 0" N 0 ‏ما 6 ميب ذا صلم‎ enantiomer 2 enantiomer 2 Ye «Je VAY) (THF ‏عياري في‎ V) tetrabutylammonium fluoride ‏تمت قطرة قطرة إضافة‎ : ‏ملي مول) إلى محلول مقلب من‎ 7 6-(4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)piperidine-1-carbonyl)-8-(1-((3,5-difluorophenyl) (methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one ‏مذاب في‎ (BV Y= [oP «Tem ١7 ‏في المثال‎ ١ ‏ملي مول)؛ المتشاكل‎ 2,97 aba ¥) | 5
‎YeA -‏ - ‎(de Yo) THF‏ في درجة حرارة الغرفة في جو ‎nitrogen‏ وتفليبه لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط حتى الجفاف؛ وتخفيفه بواسطة ‎DCM‏ ؛ وغسلها بواسطة ماء. تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي» وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا ‎Av)‏ جرام) © والتصفية بواسطة ؟ إلى ‎MeOH ZY‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي رغوة والتي تم سحنها في إيث (7- © مل).تم تجميع المادة الصلبة البيضاء الناتجة بواسطة الترشيح وتجفيفها لتعطي : ‎8-(1-((3,3-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1-carbonyl)-2-‏ ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‎Ve‏ (1,7 جرام؛ المتشاكل 7 ‎(FAY‏ على هيئة مادة صلبة ‎Mass MeCN 5 V + : [a]Pypee linn‏ ‎Spectrum: M+H" 528.‏ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2-‏ ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‎yo‏ فى المثال )0,0 تم تحضير المركب : ‎6-(4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)piperidine- 1-carbonyl)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)‏ ‎YYYo‏
‎o 4 -‏ ¥ _ ‎(methyl)amino)ethyl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‎٠‏ المتشاكل ‎oF‏ المستخدم كمادة بداية باستخدام إجراء ‎Blas‏ للإجراء المشروح لتخليق مادة البداية في ‎٠ Jie‏ دا ..766 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ مثال ل - ا ‎eo‏ ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-2- ©‏ ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‏(المتشاكل 1 0 0 0 ‎QL ~‏ ل ‎OY Cro)‏ ‎Si.
HO 0” N‏ 07 0 ‎MY a‏ ا ,2 ,2 ‎enantiomer 1 enantiomer 1‏ تم تحضير هذا المركب باستخدام إجراء مماثل لذلك المشروح في مثال ‎Y= ١‏ ماعدا أنه كانت ‎٠‏ - مادة البداية للحمض الكيرالي هي : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4 H-chromene-6-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏المتشاكل ‎Ge VY 0+ : [0]Pe) ١‏ المثال ‎V‏ -+أ. تم الحصول بذلك على المتشاكل: ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-6-(4-hydroxypiperidine- 1-carbony!)-2-‏ ‎YYYo‏
م4١‏ - ‎morpholino-4H-chromen-4-one‏ ‎cone £0)‏ المتشاكل )¢ £79( على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎[a]%%0e‏ .:- ؟ في ‎Mass -MeCN‏ ‎Spectrum: M+H" 528.‏ مخال أ حا ‎6-(azetidine-1-carbonyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4H-1 5‏ ‎chromen-4-one‏ ‏(المتشاكل ؟) . 0 9 0 0 ب ‎HO‏ ‏ا 7 مب ‎NY‏ ض ‎NH Lo NH‏ ع 6 7ح 0 تمت إضافة : ‎2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate AR‏ ) 4 مجم 1 را ملي مول) جزء جزء إلى معلق من ‎Poe Yo SLad‏ ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic‏ ‏(وموكزت]: -7١٠؛‏ المتشاكل ‎oY‏ أنظر مثال ‎(T= ١7‏ )£00 مجم؛ ‎٠١#‏ ملي مول) و ‎«YY +) N-ethyl-n-isopropylpropan-2-amine‏ ملء 1,724 ملي مول) في ‎DCM‏ )© مل) في م
- YU - درجة حرارة الغرفة في جو 0100880 . تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت عندئذ إضافة 20006 ‎TV E cde ,111١(‏ ملي مول) إلى الخليط وتم الحفاظ على التقليب طوال الليل. تم تخفيف الخليط بواسطة ‎DMF‏ وتركيزه لإزالة 0014. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة. ‎HPLC‏ تحضيري على نظام ‎Waters X- Bridge‏ . تم تبخير الأجزاء حتى 0 الجفاف لتعطي ‎sale‏ صلبة بيضاء : ‎6-(azetidine-1-carbonyl)-8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-morpholino-4H-‏ ‎chromen-4-one‏
EY ‏مجم‎ Ye)
Mass Spectrum: M+H" 470. ] Poe -113° in MeCN. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.50 (d, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, Yo 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
Ae ‏مثال‎ ‎8-(1-(3-chloro-5-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ‎chromene-6-carboxamide Vo (متشاكل مفرد) م
_ أ 1 أ _ ‎Chiral‏ 0 0 ‎Chiral ~‏ 0 0 ‎N‏ ‏2 | ْ 5 ‎N‏ 0 - م وى ‎L_o NH‏ ‎NH,‏ ‎Single enantiomer Ci F‏ ‎Single enantiomer‏ إلى خليط من : ‎8-(1-aminoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‎٠,١٠ cama ٠ )‏ ملي مول)؛ متشاكل ‎Yor [0] 20°) De‏ في ‎acetonitrile‏ (¢ وى ‎cesium‏ ‎YYAA) carbonate‏ مجم؛ 90,¥ ملي مول) و ‎VEY) (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine)‏ مجم ‎Yo‏ ملي ‎(Use‏ ب ‎Y) 1-bromo-3-chloro-5-fluorobenzene‏ £71 مجمء 7,77 ملي مول) في ‎1,4-dioxane‏ ‏مزال الغاز ‎(de Y)‏ تمت إضافة ‎“i+ A cane ٠١( tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ ملي مول) . ثم تسخين المعلق في وعا ع محكم في دررجة ‎a q0‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال وسادة قصيرة رقيقة وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎isopropanol ZA‏ في ‎.DCM‏ ‏تم تبخير المذيب حتى الجفاف؛ وسحن المنتج بواسطة ‎diethyl ether - DCM‏ )24 ١)؛‏ وتجميعه بواسطة الترشيح وتجفيفه ليعطي : ‎8-(1-(3-chloro-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎lv Cada YY. )‏ %( على هيئة مادة صلبة صفراء رائقة. ‎YYYo‏
- ¥iy -
Mass Spectrum: M+H" 474. ‏مررت]‎ -138°. NMR Spectrum (DMSOd6): 1.52 ) 3H), 2.75 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.49-3.63 (in, 4H), 3.70-3.79 (mn, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.43 (ddd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). : ‏تم تحضير‎ © 8-(1-aminoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‏المستخدم كمادة بداية كما يلي:‎ (acetonitrile ‏في‎ 720+ : [0] yr) ‏متشاكل مفرد»‎
OH 0 0 0 0 | 7 i 0" N ‏ب‎ — 0 N ™ (Lo Lo 0 0 : ‏ملي مول) إلى‎ 8,4 «de 1,4( N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول)‎ YA ‏جرام»؛‎ ©,Y) 8-acetyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid ٠
Y,4) dimethylamine hydrochloride ‏بعد خمس دقائق تمت إضافة‎ (de ٠٠١( DCM ‏في‎ ‏جرام؛ 73 ملي مول) و‎ 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate ‘ NaHCO34kau gs ‏وغسله‎ « DCM ‏جام؛ ايض ملي مول). ثم تخفيف الخليط بواسطة‎ 4١ ) ‏وتركيزه ليعطي المنتج الخام والذي تمت تنقيته بواسطة‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفه باستخدام‎ ٠ ‏تم تبخير‎ . DCM/MeOH 75 ‏كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى‎
YYYo
‎١4 -‏ - المذيب حتى الجفاف ليعطي " ‎Y,Y0) 8-acetyl-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ جرام؛ 1 ) على هيئة مادة صلبة صفراء. ‎Mass Spectrum: M+H" 345.‏ 0 9 - 0 0 ‎od‏ ا ‎'N‏ 0 ‎Oo N‏ ممأ -. )
‎o*‏ ‏1 ‏تمت إضافة ‎VY,0) tetraethoxytitanium‏ جام؛ £7,0 ملي مول) إلى محلول مقلب من : ‎8-acetyl-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏؛ ‎١١,6 cabin‏ ملي ‎(Use‏ و ‎Yo, 8 alin Y,£A) (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ملي مول) في ‎٠٠١( THE‏ مل) في جو ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة الارتجاع لمدة ‎YE‏ ‎Ye‏ ساعة. تمت إتاحة تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ واخماده بواسطة محلول ملحي ‎(Ja ٠ )‏ وتخفيفه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تمت إزالة الراسب بواسطة الترشيح على سيلايت وغسله بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . ثم دمج ‎J‏ لأطوار العضوية ‘ وغسلها بواسطة ماء (مرتين) ‘ ومحلول ملحي ¢ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها حتى الجفاف لتعطي (؟ ‎(pba‏ من المنتج المرغوب. تم ‎١٠‏ استخلاص منتج ‎(aha 7,8( JST‏ من الطور المائي بواسطة استخلاص ‎DCM‏ تم دمج الدفعتين لتعطي :
‎8-(1-(tert-butylsulfinylimino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide‏ ‏)0,£ جرام»؛ ‎(AY‏ على هيئة رغوة صفراء؛ ؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية . Mass Spectrum: M+H" 448. ‏إضافية.‎ 0 0 0 0 1 | 1 07-75 0-075
N Lo HN ‏ذا‎ ‎2 S
SN ‏ب‎ o ثم تخفيف المركب : 8-(1-(tert-butylsulfinylimino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide في ‎«(Je Y©) MeOH (Je Yo) DCM‏ وتمت إضافة ‎ede £1) acetic acid‏ 80.4 ملي ‎٠‏ مول) ‎7٠7 aba ,5( sodium cyanotrihydroborate s‏ ملي مول) في ‎dan‏ = 0 ام. تم تقليب الخليط الناتج في دررجة - ١7م‏ لمدة 0 ساعات ثم إتاحة تدفئته إلى درجة صفرام. تمت إضافة محلول مشبع من ‎Na2CO3‏ في ‎ia dap‏ م حتى رقم هيدروجيني ‎pH‏ 8- 9 تقريباً واستخلاصه بواسطة ‎DOM‏ (مرتين). تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎Vo‏ على جل سيليكا (عمود 2 + ‎-١٠‏ 56 ميكرو ‎(aba ١٠5١ Merck jie‏ والتصفية بواسطة © إلى 715 ‎EtOH‏ في 0014. تم تركيز الأجزاء المحتوية على المنتج غير النقي ‎solely‏ تنقيتها
— = >“ أ — باستخدام نفس النظام. تم دمج الأجزاء المحتوية على : ‎8-(1-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‏النقي وتم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي 7,48 جرام؛ )0,07 ملي ‎ose‏ 108,9( على هيئة © رغوة بيضاء. تم دمج الأجزاء المحتوية على خليط من مزدوجات التجاسم وتركيزها وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على نظام ‎X- Bridge‏ 185ه/17._تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب ‎8-(1-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide Yo‏ ‎٠ Yo)‏ جرام»؛ 0,001 ‎Le‏ مول؛ ‎(M0,0F‏ على هيئة رغوة بيضاء. تم دمج هاتين الدفعتين ‎Y 1 £ A)‏ جام) )© ‎٠ ,Y‏ جرام) لتعطي : ‎8-(1-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎YY) yo‏ ؟ جام ‎(Ze‏ )334 مزدوجات التجاسم > 6 450.:)74 ‎Mass Spectrum: M+H"‏
‎Yiv -‏ - 0 0 0 0 4 ‎N‏ ‏| 0 ~ ميته ‎Oo N‏ وى ل ا 2 1 ‎X‏ ”0 ‎Single enantiomer Single enantiomer‏ تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ € مولار ‎00٠ ede V0)‏ ملي مول) إلى : ‎8-(1-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide‏ ‎Y) ©‏ ¥ جرام؛ + ملي مول) مذاب في ‎dioxane‏ ) 6 مل). تم تقليب المعلق الأبيض في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة؛ وتجميعه بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفه. تمت إذابته في محلول ‎V) Zo methanolic ammonia‏ عياري) في ‎(Je Yoo) DCM‏ وتقليبه لمدة © دقائق. تمت إزالة الراسب ‎(NHACT)‏ بواسطة الترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي : ‎8-(1-aminoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo0-4H-chromene-6-carboxamide Ve‏ (متشاكل مفرد) ‎(TAS (ala ١ AO)‏ على هيثة مادة صلبة ‎clay‏ ضاربة إلى الصفرة. ‎Mass‏ ‎:Spectrum: M+H" 346. [a] 50‏ جو في ‎acetonitrile‏ . مثال ‎AY‏ ‎8-(1-(3-cyano-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-6-carboxamide yo‏ ‎YYYo‏
- YA - ‏(متشاكل مفرد)‎ 0 0 Chiral 0 0 Chiral ~~ 7
My — XO 0
NH, Lo NH
QL F
Single enantiomer
Single enantiomer : ‏تم تفاعل‎ 8-(1-aminoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‏مع:‎ acetonitrile ‏نا في‎ [0] 206 (Use ‏ملي‎ © AY ‏مجم‎ Yoo) 8 ‏باستخدام إجراء مماتل للإجراء‎ (Use ‏ملي‎ 1,9١ cane YAY) 3-bromo-5-fluorobenzonitrile ‏تم القيام بالتنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا‎ Ay ‏المشروح في مثال‎ ‏تحضيري على نظام‎ HPLC ‏متبوعاً بواسطة‎ DCM ‏في‎ MeOH 78 ‏إلى‎ ia ‏والتصفية بواسطة‎ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف لتعطي:‎ Waters X- Bridge 8-(1-(3-cyano-5-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- Ye chromene-6-carboxamide
Mass Spectrum: M+H" 465. ‏على هيئة مادة صلبة يضاء صافية.‎ (AY ‏مجمء‎ YY) ‏موة[0]‎ -128° in MeCN. NMR Spectrum (CDCI3): 1.51 (d, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.78-3.93 (m, 4H), 4.85-4.94 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.56 (s,
YYYo
- ‏قال‎ ‎1H), 6.38 (ddd, 111(, 6.51 (s, !11(, 6.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
٠ Y-—- A ‏مثال‎ ‎N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-8-(1-(3,4,5-trifluorophenylamino)ethy!)-4 H- chromene-6-carboxamide
© (متشاكل مفرد) 0 0 ‎N |‏ > 0 0 إْ ~ ‎N‏ ‎Cy LO‏ ‎NT NH‏ 0 ‎NH, Lo‏ ‎F F‏ ‎F‏ ‎Single enantiomer Single enantiomer‏ تم وزن : ‎8-(1-aminoethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏7 مجم؛ ‎1١‏ ملي مول 35°+ مرا[ه] في ‎acetonitrile‏ 1 و ‎٠١7 4 cane Y¥1) 3.4 5-trifluorophenylboronic acid ٠‏ ملي ‎diacetoxycopper hydrate 5 (Use‏ ‎YEA)‏ مجمء ‎VE‏ ملي مول) ومناخل جزيئة ‎(pba ١( 4A‏ في دورق. ‏ تمت إضافة ‎(Js £) dichloroethane‏ ثم ‎«Ja ©1٠04( pyridine‏ 1,74 ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين في جو ‎OXygen‏ . تم تخفيف الخليط بواسطة ‎DCM‏ ؛ وترشيحه خلال طبقة سيلايت؛ تم غسل ناتج الترشيح بواسطة
_ Y 7 ‏سو‎ محلول ماثي ‎١, NaOH‏ عياري واستخلاص الطور المائي بواسطة ‎DCM‏ تم تجفيف المواد العضوية المدمجة باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎MeOH 79١0‏ في ‎ethyl‏ : ‏تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي‎ .)١ :١( 0©4/ acetate
N,N-dimethyl-2-morpholino-4-ox0-8-(1-(3,4,5-trifluorophenylamino)ethyl)-4H- 8 chromene-6-carboxamide ‎Yoo )‏ مجم « متشاكل مفرد ‎١‏ %( على هيئة رغوة بيضاء. ‎Mass Spectrum: M+H" 476. Py: -108° in MeCN. NMR Spectrum (CDCI3): 1.56 (d,‏ ‎3H), 2.91 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.35 (d, 1H), 4.79-‏ ‎(m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.03 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). Yo‏ 4.88 مثال 9 -. ‎8-(1-(4-fluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethy!-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-‏ ‎4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏0 0 > 0 0 ‎SN‏ ‎TOOL — LY‏ ‎NH‏ برح ‎Lo 6‏ ‎Br‏ ‎F‏ ‏5 تتم تقليب :
‎YY -‏ - ‎8-(1-bromoethyl)-N.N-dimethyl-2-((R)-2 -methylmorpholino)-4-ox0-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide hydrobromide‏ ‎pan ٠‏ 70 ملي مول) و ‎ode 1 ¥) 4-fluoroaniline‏ 1,19 ملي مول) في ‎DMA‏ ‎(Je ١ )‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. ثم ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏© تحضيري باستخدام عمود معكوس الطور )8 0-1؛ سيليكا © ميكرون» قطر 18 مم طول ‎Yoo‏ مم؛ معدل التدفق ‎5٠0‏ مل/دقيقة) ‎Lda,‏ قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium‏ ‎acetonitrile (% +, carbonate‏ كمادة التصفية. تم القيام بالتنقية الإضافية بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎MeOH 71٠١‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف لتعطي زيت والذي تم سحنه بواسطة ‎pentane‏ ليعطي : ‎-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo- Yo‏ 1(-8 ‎4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏) ف مجم؛ 5 م( على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء . ‎NMR Spectrum (DMSOd6): 1.16 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.66 (bs, 3H), 2.81 (ddd, 1H),‏ ‎(bs, 3H), 3.14 (ddd, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H),‏ 2.93 د ‎(s, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 2H), 6.85 (t, 2H), 7.55 (d, 0.5H), 7.56 (d,‏ 5.62 ‎0.5H), 7.77 (d, 1H).‏ ثم تحضير : ‎-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorphol ino)-4-ox0-4H-chromene-6-‏ 1(-8 ‎YYYo‏
‎YVY -‏ - ‎carboxamide hydrobromide‏ المستخدم كمادة بداية كما يلي: ‎OH‏ 0 0 0 ‎OH 0 5‏ ‎Br Br‏ إلى معلق من ‎VO) methyl 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate‏ جرام»؛ ‎YOA‏ ملي مول) في ‎To.) THF ©‏ مل) في درجة — .0 م في جو ‎nitrogen‏ تمت إضافة : ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ )1 مولار في ‎(THF‏ (4 0 مل» ‎le 407,0A‏ مول) لفترة ‎Vo‏ دقيقة. تمت إتاحة تدفئة المحلول الداكن إلى ©- صفرام وتقليبه لمدة ‎dele‏ واحدة. تمت إضافة ‎YEA) carbon disulfide‏ ملء ‎4٠‏ ملي مول) في جزء واحد إلى المحلول في درجة + ٠ل‏ م. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتفليبه لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبريد خليط ‎٠‏ التفاعل إلى درجة 00 ‎ca‏ وإخماده ببطء بواسطة محلول مائي 719 من 112504 ‎(Je Vor)‏ (والاحتياج لحبس 1125 المتكون). تم استخلاص خليط التفاعل ؟ مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ‎ale‏ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه. تم سحن هذا المتبقي بواسطة ‎DCM‏ )+ © مل)؛ وتجميعه بواسطة ‎es il‏ وغسله بواسطة ‎ether‏ ‏وتجفيفه في جو مفرغ ليعطي : ‎«ays YY,0) methyl 8-bromo-4-hydroxy-2-thioxo-2H-chromene-6-carboxylate ٠‏ )£8( على هيئة مادة صلبة صفراء. تم تبخير ناتج الترشيح وتم سحن الصمغ الداكن الناتج بواسطة ‎(Je Yoo) ethyl acetate‏ ليعطي مادة صلبة ‎Ally‏ تم تجميعها بواسطة الترشيح وغسلها بواسطة
_ لا 1 _ ‎Ledisi ether‏ في جو مفرغ لتعطي دفعة ثانية من : (ZYY ‏جرام»‎ VV,0) methyl 8-bromo-4-hydroxy-2-thioxo-2H-chromene-6-carboxylate على هيئة مادة صلبة برتقالية. 314 ‎Mass Spectrum: [M- HY‏ لكلا الدفعتين. ‎OH 0 0‏ 0 ° ال جيهي وض ‎So Ng‏ : ‎Br Br‏ © تمت إضافة ‎٠4 iodoethane‏ مل 7,4 ملي مول) إلى معلق مقلب ‎methyl 8-bromo-(ye‏ ‎4-hydroxy-2-thioxo-2H-chromene-6-carboxylate‏ )¥,¥ جرام» ‎7,7٠‏ ملي مول) و ‎potassium‏ ‎V,YY) carbonate‏ جرام»؛ 731 ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( acetone‏ في جو ‎Sargon‏ تقليب الخليط الناتج في درجة مم لمدة سا عثين. ثم تركيز الخليط في جو مفرغ ؛ وثم تقسيم المتبقي بين ماء و0011 . ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية في ‎DCM‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي وتم دمج الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة محلول ملحي» وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎ethyl acetate ٠‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي : ‎٠ 8( methyl 8-bromo-2-(ethylthio)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ جرام؛ 1 على ‎Mass Spectrum: 11+11 343. ‏هيئة مادة صلبة برتقالية.‎ VO ‎0 0 0 0 ~ > 0 0 | ‏يه‎ | 0 07s 07s
Br Br 0
- ١7/62
إلى محلول مقلب من ‎methyl 8-bromo-2-(ethylthio)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏
3- ‏إضافة‎ pli ‏تمت قطرة‎ (de ‏(0؛‎ DOM ‏ملي مول) في‎ 5,74 aha VA)
‎chlorobenzoperoxoic acid‏ )04,¥ جرام» ‎٠٠,44‏ ملي مول) مع الحفاظ على درجة الحرارة حول
‏١٠م‏ بواسطة ‎ples‏ بارد ثم تركه للتقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبريد المحلول إلى -5١م‏ وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح وشطفها بواسطة ‎DCM‏ بارد. تم عندئذ غسل ناتج
‏الترشيح بواسطة محلول من ‎sodium sulfothioate pentahydrate‏ (161,» جرام» 1,17 ملي مول)
‏في 1120 ‎7١(‏ مل) ومرتين بمحلول 248011003. تم تجفيف المادة العضوية باستخدام ‎magnesium‏
‎: ‏وتبخيرها لتعطي‎ sulfate
‎Ac) methyl 8-bromo-2-(ethylsulfonyl)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ جرام؛ ‎٠‏ 0 794) على هيئة مسحوق أحمر مكون تقريباً من خليط ‎sulfone/ sulfoxide Yo Ve‏ والذي تم
‏استخدامه كما هو في الخطوة التالية.
‏0 0 0 0 و0 1 ‎“CL‏ ‏4 ا 2 ا
‏تمت قطرة قطرة إضافة خليط من ‎taba +,£Y71) (R)-2-methylmorpholine hydrochloride‏
‎١١‏ ملي ‎(Jse‏ ى ‎TAL «de ١ 84( Neethyl-n-isopropylpropan-2-amINE‏ ملي مول) ‎Vo‏ في ‎(Jeo) DCM‏ إلى محلول مقلب من :
‎77١ cabs +,A0) methyl 8-bromo-2-(ethylsulfonyl)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate
‏ملي ‎(Use‏ في ‎(de ٠١( DOM‏ في درجة ١٠م‏ في جو ‎argon‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة
‏حرارةٍ الغرفة ‎sad‏ ؟ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة 1101 ‎١‏ مولار؛ وتم فصل ‎BBY)‏
- Yvo —
وتم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه ليعطي المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎MeOH 7٠١‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي بعد سحن بواسطة ‎ether‏ ¢
‎methyl 8-bromo-2- ((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate 8‏ ‎,70٠(‏ جرام» ‎(AAA‏ على هيئة رغوة صفراء. .382 14711 ‎Mass Spectrum:‏ تم تكرار التفاعل على نطاق ‎le‏ قبل الاستمرار إلى الخطوة التالية..
‎0 0 0 0 deh ‏مدا‎
‏تمت إزالة الغاز من :
‎V, £0) Methyl 8-bromo-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ٠ ‏جام؛‎ +, +V) bis(triphenylphosphine) palladium(Il) chlorides ¢(Jse ‏ملي‎ 2.79 aba 1,4- ‏ملي مول) في‎ 7,54 «Je 1,7 £7) tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane ‏ملي مول)‎ 58 ‏وتسخينه إلى 8 م لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد إلى‎ argon ‏مل)؛ وتنظيفه بواسطة‎ ٠١( dioxane ‏ملي مول) وتم ترك الخليط‎ 7,75 cde 1,8) ‏؟ عياري‎ HCI ‏درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة‎
‎NaHCO3 ‏ومعادلته بواسطة‎ cole ‏للتقليب لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل» وتعليقه في‎ Vo ‏ومحلول ملحي؛‎ elo ‏.تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة‎ DCM ‏واستخلاصه بواسطة‎ ‏؛ وترشيحه‎ n-heptane ‏وتركيزه. تم سحن المنتج بواسطة‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفه باستخدام‎ : ‏؛ وترشيحه وتجفيفه ليعطي‎ ether ‏واعادة سحنه بواسطة‎
‎YYYo
—_— = 7 أ — ‎٠١١ °) methyl 8-acetyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ جرام م ‎(Z‏ على هيئة مادة صلبة رمادية. .346 11+11 ‎Mass Spectrum:‏ 0 0 0 0 ‎~o | _ <> ْ‏ ‎CY Mey‏ ‎OH Lo‏ © 0 إلى محلول من : ‎methyl 8-acetyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate ©‏ ‎١ 5(‏ جرام» 7,7 ملي ‎(Use‏ في ‎(Je ٠ ) DCM/(Je Ye ) MeOH‏ تمت إضافة ترا ‎sodium‏ ‎tetrahydroborate‏ ( 4 , ؛ ‎aha‏ 7,13 ملي مول) في درجة ‎Nem‏ م. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ماء )+0 ‎(Je‏ بعد ‎١5‏ دقيقة. تمت ‎A)‏ المواد المتطايرة وتم استخلاص الطبقة المائيّة مرتين بواسطة ‎DCM‏ تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة محلول ‎ale‏ وتجفيفها ‎٠‏ باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تم سحن المتبقي بواسطة ‎)١ :3) DCM/ MTBE‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي : ‎methyl 8-(1-hydroxyethyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate‏ ‎١(‏ جرام» ‎AT‏ %( على هيئة مادة صلببة رمادية والتي تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية ‎Vo‏ إضافية. .348 111117 ‎Mass Spectrum:‏ 0 0 6 0 ‎~o HO‏ ‎NY 0 NY‏ 0 ‎OH Lo OH Lo‏ ‎YYYe‏
- لالالا - تمت إضافة ‎NaOH‏ )07,¥ مل؛ ‎7,١١‏ ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎methyl 8-(1-hydroxyethyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate‏ ‎AAA)‏ مجم؛ 7,484 ملي مول) في ماء ‎٠١( MeOH/(de Ve)‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في © درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تحميضه إلى رقم هيدروجيني ‎-١ pH‏ © بواسطة ‎HCI‏ ‏مائي ¥ عياري ‎V1 A)‏ مل مكلا ملي ‎(Js‏ . ثم تجميع ‎yl‏ الناتج بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفه ليعطي : ‎8-(1-hydroxyethyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid‏ )400 مجم؛ 740( على هيئة مادة صلبة رمادية؛ والتي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎Mass‏ ‎٠‏ .334 للج ‎Spectrum:‏ ‏0 0 0 ‎HO | ~ N‏ صصح ررض = رو تمت جزء جزء إضافة . ‎2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate‏ ‎YA)‏ ؟ ‎aba‏ 7,575 ملي مول) إلى : ‎8-(1-hydroxyethyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylic acid Vo‏ ‎+,AN)‏ جرام» 7,14 ملي مول) 5 ‎«Je V,YA+) N-ethyl-n-isopropylpropan-2-amine‏ كرا ‎YYYo‏
يلالا - ملي مول) معلق في ‎DCM‏ )10 مل) في درجة ‎Vo‏ م في جو ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين. تمت عندئذ إضافة ‎dimethylamine‏ (13, مل 37,/ا ملي ‎(Use‏ في درجة ١٠م‏ وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط على عمود جل سيليكا وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض والتصفية بواسطة صفر إلى ‎1٠١0‏ ‎(whe VY) 7٠١ methanolic ammonia ©‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي رغوة ‎All‏ تبلرت من ‎ethyl acetate‏ »؛ تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفيفها إلى وزن ثابت في فرن تفريغ لتعطي : ‎8-(1-hydroxyethy!)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide‏ ‎Avo) ٠١‏ جرام» ‎AE‏ %( على هيئة مادة صلبة بيضاء. .361 ‎Mass Spectrum: M+H"‏ 0 0 9 ‎Ty TTR‏ ‎I‏ ‎OH Lo Br Lo‏ 1,2- ‏ملء 1,79 ملي مول) في‎ +,Y 12) tribromophosphine sw ‏قطرة قطرة إضافة محلول‎ cua : ‏في درجة و م إلى‎ (Je ١( dichloroethane 8-(1-hydroxyethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide yo ‏تم‎ . nitrogen ‏في جو‎ (Je 4) 1,2-dichloroethane ‏ملي مول) معلق في‎ Yio A cana Vou ) ‏م لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة تبريد خليط التفاعل إلى درجة‎ ٠ ‏تقليب المعلق الناتج في درجة‎ ‏مل). تم تجميع الراسب بالترشيح؛‎ £4) diethyl etherddauls ‏حرارة الغرفة تحت تقليب وتخفيفه‎
YYYo
— ¥ 7 3 — وغسله بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت ليعطي : ‎8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxamide hydrobromide‏ )1,7 جرام» € 717) على هيئة مادة صلبة ‎celimy‏ والتي تم استخدامها بدون 485 إضافية. ‎Mass‏
Spectrum: ‏ترجا‎ 424. ©
Y— 4 ‏مثال‎ ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4- ‎oxo-4H-chromene-6-carboxamide ‎6 0 > N ~
Thy — ‏ايد‎ ‏ب يحو‎ NH ~ 2
Br
F F
: ‏تم تفاعل‎ ٠١ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide hydrobromide
DMA ‏ملي مول) في‎ 7,57 aba ٠,١ 4( 3,5-diflucroaniline s ‏ملي مول)‎ ٠,548 caba V) : ‏كما هو مشروح في مثال 5 -. ليعطي‎ (Je °) 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((R)-2-methylmorpholino)-4- Vo
YYYo
- YA: — oxo-4H-chromene-6-carboxamide (Lev ‏جرام»‎ 00 + )
NMR Spectrum (DMSOd6): 1.16 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.74 (bs, 3H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.95 (bs, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.56-3.68 (in, 2H), 3.86-4.04 (m, 3H), 4.97-5.08 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.12-6.19 (m, 2H), 6.22 (t, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 5 6.54 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 7.81 (s, 1H). ‏كيرالي تحضيري‎ HPLC ‏تنقية الخليط السابق من مزدوجات التجاسم )£90 مجم) بواسطة‎ cu ‏باستخدام الظروف التالية:‎
Ye ‏ميكرو مترء‎ ٠١ CelluCoat ‏العمود‎ ‏.هت‎ ٠
Jo TEA ep nd ‏لجو‎ ‏عل اناق‎ ‏اطول سرحي‎ ‏ميل 000/50 اذا‎
MeCN ‏في‎ 4 1771+ : [a] )أ١‎ ١٠- 9 ‏متشاكل التصفية الأولى ؛ 77 مجم (مثال‎
MeCN ‏في‎ 4 49= : [0] pe (0 = 4 ‏متشاكل التصفية الثانية 3460 مجم (مثال‎
YYYo
- YAY - مثال 4 -؟. ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-‏ ‎4H-chromene-6-carboxamide‏ 0 0 ‎i TOL‏ بحا 0 ‎SN‏ ‏— | إٍ ‎NH Lo‏ “مح جي 07 2 0 أ ‎Br‏ ‎F F‏ 8 تتم تقليب محلول من : 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6- carboxamide
DMA ‏ملي مول) في‎ 5,76 ana ‏الف‎ 3,5-difluoroaniline s (Use ‏ملي‎ VEY ‏مجمء‎ TV ) ‏م لمدة ؛ ساعات ثم في درجة حرارة الغرفة على مدى نهاية الأسبوع. تم‎ 2٠١ ‏(؟ مل) في درجة‎ sodium ‏؛ وغسله بواسطة محلول مائي مشبع من‎ ethyl acetate ‏تخفيف خليط التفاعل بواسطة‎ ٠ ‏وتركيزه ليعطي المنتج الخام؛‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفه باستخدام‎ «ale ‏؛ وماء‎ bicarbonate ‏والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى‎ ‎MeOH 7) «‏ في 10014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف وتم سحن الرغوة المتحصل عليها بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي ‎: ‏-_مادة صلبة بيضاء والتي تم تجميعها بواسطة الترشيح وتجفيفها في جو مفرغ لتعطي‎ ٠5 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-
YYYo
- YAY - 4H-chromene-6-carboxamide (7 4 ° ‏مجم‎ ¢ ee )
Mass Spectrum: M+H" 472. NMR Spectrum (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 1.61 (d partially hidden by H20, 3H), 2.83 (ddd, 1H), 2.90 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H), 3.18 (dddd, 1 H), 3.63-3.82 (m, 4H), 4.02 (ddd, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.97 © (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). ‏كيرالي تحضيري‎ HPLC ‏مجم) بواسطة‎ ٠ ( ‏تمت تنقية الخليط السابق من مزدوجات التجاسم‎ ‏باستخدام الظروف التالية:‎ ‏مم‎ 190770 ¢ jis ‏ميكرو‎ ٠١ ©0181 IC ‏العمود‎ ‏م‎ ‏ض‎ to sabe i (4) 060006011 dg
MeCN ‏في‎ 4 11+ : [a]%0 (1 7- 4 ‏مجم (مثال‎ ١77 ‏متشاكل التصفية الأولى‎ V
MeCN ‏في‎ & 37- : [a] (0 Y= 4 ‏مجم (مثال‎ ٠١١ ‏متشاكل التصفية الثانية‎ 4 ‏أ‎ q ‏مثال‎
- YAY - 8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide 5 0 0 oN
TA — LO ‏ج07‎ NH
Br ‏ما‎ 0
F
: ‏تم تقليب محلول من‎ 8-(1-bromoethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-6- 5 carboxamide ‏لمدة‎ ao ٠ ‏في درجة‎ (Je ١( DMA ‏في‎ 4-fluoroaniline 5 ‏ملي مول)‎ 7١ ‏مجم؛‎ ١١١( ‏تم‎ «Waters X- Bridge ‏تحضيري على نظام‎ HPLC ‏ساعات. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة‎ diethyl ether ‏تركيز الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب. تم سحن الصمغ المتحصل عليه في‎ : ‏وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وتجفيفها لتعطي‎ «of ethers ٠ 8-(1-(4-fluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H- chromene-6-carboxamide ‏مجمء )10( على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ £0)
Mass Spectrum: M+H" 545. NMR Spectrum (CDCI13): 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.61 (d, 3H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.83 (bs, 3H), 3.06 (bs, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.64- Yo 3.82 (m, 4H), 3.97 (bs, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 6.82 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). ٠٠.١ ‏مثال‎
— د 0 0 0 ‎HO RA‏ أ ل ) ‎O° 'N R‏ ‎NT — oY‏ ذا م ‎N‏ ‎AQ, 2‏ ‎F F‏ تحضير مركبات الأمثلة ‎٠٠.١٠‏ إلى ‎٠٠.07‏ (مبيئة في جدول ‎oF‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )41 مجم 6 ‎Ve‏ ملي مول) في جزء واحد إلى محلول مقلب من كاشف ‎١‏ لأمين المرغوب ) فأ ملي ‎{Use‏ و ‎8-(1-((3,5-difluorophenyl)(methyl)amino)ethyl)-2-((R)-2-methylmorpholino)-4-oxo-4H- 8‏ ‎chromene-6-carboxylic acid‏ ‎VY J‏ مجم77. ملي مول) 5 ‎4-methylmorpholine‏ )0,011 ملء 0,10 ‎le‏ مول) في ‎١( DMF‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على نظام ‎Waters X- Bridge‏ تم تبخير الأجزاء المحتوية على ‎Ve‏ المركب المرغوب حتى الجفاف. جدول ¥ كاشف الصيغة البنا ا كثلة الحصيلة | ‎MH"‏ ‏َس 1 م وا ‎“a‏ اا المثال الأمين ‎HE‏ لمنتج الانتاج ّ -3,5))-1)-8 ‎difluorophenyl)(me 0 0‏ ‎thyDamino)ethyl)- | ~ N‏ ‎N,N-dimethyl-2- | |‏ ‎a ar @e ° Yr dimethyla | ٠0‏ | 71# | 486 ‎Nd 0 mine‏ مجم ‎١‏ ‎methylmorpholino)‏ ‎-4-ox0-4H- 0‏ ‎chromene-6- F F‏ ا ‎carboxamide‏ ‎YYYo‏
- YAo — 8-(1-((3,5- difluorophenyl)(me thyl)amino)ethyl)- 0 0 va Tr hydroxyethyl)-N- 0 NTP meth ! 76 yi | ٠٠١" 516 757 ‏مجم|‎ 4 ethyl 2-((R)-2- ‏ممأ اسن‎ ( amino methylmorpholino) ©. ethanol -4-ox0-4H- F F chromene-6- carboxamide 8-(1-((3,3- difluorophenyl)(me : 0 0 thyl)amino)ethyl)-
N
6-(4- I$ 0 0 N » ‘ge 542 || 758 || ame Ao hydroxypiperidine- os Tr 0 ‏“يرما‎ ‎1-carbonyl)-2-((R)- ‏ض‎ 7 2-
F F methylmorpholino) -4H-chromen-4-one ‏ملاحظات : يتم فيما يلي إعطاء بيانات تمييز إضافية للمنتجات.‎ ٠٠١ ١ ‏مثال‎ ‎101/5006 at 323 °K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.57 (d, 3H), 2.63 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.65-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.83 (m, 0.5H), 2.98 (bs, 6H), 3.31-3.55 (m, 2H), 3.61- ٠ 3.81 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (1, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). ٠٠١١7 ‏مثال‎ ‎YYYo
- YA - 1015006 at 323 °K: 1.01 (d, 1.5H), 1.02 (d, 1.5H), 1.56 (d, 3H), 2.46-2.51 (m, 0.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.64-2.71 (m, 0.5H), 2.74-2.82 (m, 0.5H), 2.94-3.00 (m, 0.5H), 3.00 (bs, 3H), 3.27-3.90 (m, 9H), 4.74 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.37 (1, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H). ٠٠١ ‏مثال‎ © 10115006 at 323 °K: 1.02 (d, 1.5H), 1.05 (d, 1.5H), 1.39 (bs, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.79 (bs, 2H), 2.48-2.55 m partially hidden by DMSOd6, 0.5H), 2.64 (s, 1.5H), 2.66-2.71 (m, 0.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.76-2.84 (m, 0.5H), 2.95-3.03 (m, 0.5H), 3.21 (bs partially hidden by H20, 2H), 3.31-3.56 (m, 2H), 3.63-3.81(m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 4.69 (d, 1 H), 5.56 (s, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H). Yo ١١ ‏مثال‎ ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-((S)-3 -methylmorpholino)-4-oxo- 4H-chromene-6-carboxamide 0 0 0 0 0 7) - 07 NY
NH WO NH EN
: ‏تمت إضافة‎ ٠ 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate
- YAY -
) 58,1 مجم ؟ اخ ملي مول) في جزء واحد إلى محلول مقلب من : ‎8-(1-(3,5-di fluorophenylamino)ethyl)-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylic acid‏
‎Ve)‏ مجمء ‎١17‏ ملي مول) 5 ‎dimethylamine‏ )© 8 ملء 15 ملي مول) و ‎«Je ١ 8( demethylmorpholine ©‏ 70 ملي ‎(Use‏ في ‎١( DMF‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود معكوس الطور )8 ‎«C-1‏ سيليكا ‎o‏ ميكرون 6 قطر ‎V4‏ مم 6 طول ‎Yeo‏ مم معدل التدفق ‎5٠0‏ مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (محتوي على ‎ammonium carbonate‏ ‎acetonitrile (7 +X‏ كمادة التصفية. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى ‎٠‏ الجفاف لتعطي متبقي والذي تم سحنه بواسطة 220؛ وتشيحه وتجفيفه ليعطي : ‎-difluorophenylamino)ethy!)-N,N-dimethyl-2-((S)-3 -methylmorpholino)-4-oxo-‏ 3,5(-1(-8 ‎4H-chromene-6-carboxamide‏ ‏)° ¢ مجم؛ ‎“١‏ 0 على ‎Aa‏ مادة صلبة رتقالي باهت. ‎Mass Spectrum: M+H" 471. NMR Spectrum (CDCI3): 1.37 (d, 1.5H), 1.41 (d, 1.5H),‏ ‎(d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, Vo‏ 1.59 ‎1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.75-3.83 (mm, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.85-4.96‏ ‎(m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 7.71 (d, 0.5H), 7.73 (d, 0.5H), 8.13 (d,‏ ‎1H).‏ ‎YYYo‏
— يم - تم تحضير الحمض : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylic acid‏ المستخدم كمادة بداية كما يلي: 0 0 0 0 وح ‎~o‏ ‎07s‏ يض ‎Br NH‏ ‎F o‏ 2 ‎a‏ تقليب ‎Methyl 8-bromo-2-(ethylthio)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxylate‏ ( 050 مجم؛ 4 ملي ‎(se‏ محضر كما هو مشروح في مثال 3( و ‎3,5-difluoroaniline‏ (171 مجم 6,81 ملي ‎(Use‏ في ‎٠١( DMA‏ مل) في درجة ‎5٠‏ م طوال الليل. تم تخفيف ‎dada‏ التفاعل بواسطة ‎ethyl acetate/sle‏ . تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎٠‏ 804 اوتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية بواسطة صفر إلى ‎ethyl acetate JAR‏ . ©187ا©1101101001تم تبخير المذيب حتى الجفاف ليعطي : ‎methyl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-(ethylthio)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate‏ ‎(LOY cama 004) Vo‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة ‎Mass Spectrum: M+H"‏ . 420 ‎YYYo‏
-قم/؟ - 0 0 - 0 0 ِ ‎o‏ | جه 0 ‎SHERI‏ ‎07s‏ ‎NH‏ ‎NH 2‏ ‎Q AL,‏ ‎F F‏ تمت إضافة ‎TY) 3-chlorobenzoperoxoic acid‏ مجم؛ ‎1,١‏ ملي ‎(Use‏ في جزء واحد إلى معلق مقلب من : ‎methyl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-(ethylthio)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate ©‏ ‎£V0)‏ مجمء ‎VT‏ ملي مول) في 0014 )© ‎(Je‏ مبرد بواسطة حمام ماء/ثلج. تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبريد المعلق إلى - 10 وترشيحه؛ وتم غسل المادة الصلبة بواسطة ‎DCM‏ بارد )© ‎(Ja‏ . تم ‎Nae‏ غسل ناتج الترشيح بواسطة محلول ‎(Pe‏ من ‎sodium thiosulfate pentahydrate‏ في ماء ‎V+)‏ مل)؛ وبواسطة خليط من محلول مشبع من ‎NaHCO3 ٠‏ وماء ‎)١ :١(‏ « وتم صفق الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام 148504 وتبخيرها لتعطي المنتج الخام : ‎methyl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-(ethylsulfinyl)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate‏ ‎Ou )‏ مجم ‎٠١١‏ %( على هيئة رغوة ضاربة للحمرة .\ ‎Mass Spectrum: M+H" 436. Yo‏ ‎YYYo‏
‎Yq. —‏ - 0 ‎~o‏ ‎iral |‏ لا بح م ‎Ts a,‏ ‎NH H NH wi 0‏ ‎A, 2‏ ‎F F‏ تمت إضافة ‎AV) (S)-3-methylmorpholine‏ مجم؛ ‎١87‏ ملي ‎(Use‏ إلى محلول مقلب من : ‎methyl 8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-(ethylsulfinyl)-4-oxo-4H-chromene-6-‏ ‎carboxylate‏ ‎Yor) ©‏ مجم “ادر ملي مول) 5 ‎«Je «,Y0¢) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine‏ تخ ملي مول) في ‎(Je ©( acetonitrile‏ في درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط البني الناتج في درجة ‎Ve‏ 2 لمدة ‎١‏ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل؛ وتخفيفه بواسطة ‎DCM‏ ؛ وغسله بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار ومحلول ملحي» وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه ليعطي المنتج الخام والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على جل سيليكا والتصفية ‎Ve‏ بواسطة صفر إلى 75 ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير المذيب حتى الجفاف لتعطي : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylate‏ ‏(560 مجم؛ ء ‎"١‏ على هيئة غوة صفراء. .457 ‎Spectrum: [M- H]‏
_ أ 4 أ -__ 0 0 0 0 ‎i HO‏ م 0-7175 يب ‎NY‏ 07 ‎NH ow Lo 0 NH ow Lo 0‏ ‎F 0 F‏ 0 تمث إضافة ‎NaOH‏ ؟ عياري ‎eda Ye)‏ 41 ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylate‏ ‎٠ ) 5‏ مجم؛ ‎٠.٠١‏ ملي مول) في ‎(Je ١ ) THF/(J» ١ MeOH‏ وتريده بواسطة حمام تلج- ‎ela‏ ‏تم تقليب المعلق الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. كان التفاعل غير كامل بذلك تمت زيادة درجة الحرارة إلى © م والتقليب لمدة ساعة إضافية. تم تبريد خليط التفاعل بواسطة حمام ثلج؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ‎=Y‏ ؟ بواسطة ‎hydrochloric acid‏ مولار وتم تبخير المواد المتطايرة. تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ وتجفيفه؛ وسحنه بواسطة ‎diethyl‏ ‎ether ٠‏ ؛ وتجميعه بواسطة الترشيح وتجفيفه مرةٍ ثانية في جو مفرغ لتعطي : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-2-((S)-3-methylmorpholino)-4-oxo-4H-chromene-‏ ‎6-carboxylic acid‏ ‎Yo)‏ مجم؛ ‎٠ Mass Spectrum: M+H+ 445. (An‏ ‎¥YYo‏

Claims (1)

  1. yay Abend) pelle (I) ‏مركب من الصيغة‎ -١ ١ 0 0 ‏رح"‎ GL RY) ‏م‎ lL 0 N A N—R® Lo RY R® 0 R® R’ bY ‏والذي فيه:‎ ¥ ‏أو ؟ أو ؟ مجموعة‎ ١ ‏بها استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl (Cro) ‏أو‎ H ‏عبارة عن‎ RY 088 f ‏؛ و‎ alkoxy ‏أو (در0)‎ hydroxy ‏أو‎ halogeno ‏استيدال مختارة بصورة مستفلة من‎ © ‏أن تكون أي منهما بها استبدال‎ Sa alkoxy (Cra) ‏أو‎ alkyl (Cry) ‏عبارة عن‎ RP ‏تكون‎ 0 ‏أو‎ halogeno ‏أو ؟ أو ¥ مجموعة استبدال مختارة بصورة مستقلة من‎ ١ ‏اختياري بواسطة‎
    (Cy. ‏أو‎ cyano ‏أو‎ alkoxy ‏أو (ب0)‎ alkynyl (Cz. 3) ‏أو‎ alkenyl (Cs. 3) ‏أو‎ hydroxy A ‏أو‎ ¢ (1-3C)alkylamino or di-[(1-3C)alkyl]jamino 3) A ¢ nitrogen 3 A ‏نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؟ إلى‎ Low RPGR ‏تشكل‎ 0٠ nitrogen s Oxygen ‏أو ؟ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من‎ ١ ‏والذي يحتوي اختيارياً على‎ ١ S-oxide(s) ‏الحلقة لتكوين‎ sulphur ‏حيث يتم اختيارياً أكسدة ذرة كبريت‎ ¢ sulphur ‏وكبريت‎ OY ‏أو ؟ أو ؟ مجموعة استبدال مختارة‎ ١ ‏وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة‎ ١" ‏ود(مي)‎ alkenyl ) ‏و(‎ alkyl (Ci. 3)s ‏ولألامتطنيط‎ halogeno ‏بصورة مستقلة من‎ Ve alkyl (C13) — halogenoalkyl (C;.3) - hydroxy s oxo alkoxy (Cis) alkynyl Ye YYYe
    ‎(Crs) - alkoxy (Crus) 5‏ لنلظلة ؛ و ‎WY‏ تكون ‎RP‏ عبارة عن 11 أو ‎stalkyl (Crs)‏ ‎YA‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RY‏ ون من ‎alkenyl (Cs. 3) alkyl (Ci.35)s halogenos H‏ ‎alkoxy (Ci.3) alkynyl (Cas) v4‏ وممع ؛ أو ‎Ye‏ تشكل ‎RO, RY‏ سوياً حلقة ‎phenyl‏ أو حلقة سيكليل غير متجانس من ‎gle‏ ذرات أو حلقة ‎heteroaryl ١‏ من © أو 1 ذرات؛ حيث تحتوي حلقة ‎heteroaryl | heterocyclyl‏ على ‎١‏ أو ‎YY‏ ؟ أو * ذرة غير متجانسة مختارة من ‎nitrogens oxygen‏ « وتكون حلقة ‎phenyl‏ أو ‎heterocyclyl TY‏ أو ‎heteroaryl‏ المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو ؟ أو مجموعة ؛؟ | استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎(Ca-3)s alkenyl (Ci. 3) alkyl (C13) 5 halogeno‏ ‎cyano s alkoxy (Ci.3)s alkynyl Yo‏ ؛ و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎R75 R®‏ و15 من ‎alkenyl (Cy. 3) alkyl (Cy.3) 5 halogenos H‏ الا و(مدىئ) ‎alkynyl‏ و(تن0) ‎cyano y alkoxy‏ ؛ و ‎YA‏ « تكون عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو "أو "أو ؛؛و ‎V8‏ تكون ‎JS‏ مجموعة "8 عبارة عن ‎alkyl (Crus)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً. ‎١‏ 7؟ - مركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث: ¥ تكون أي عبارة عن ‎stalkyl (Cig) SIH‏ 3 تكون 12 عبارة عن ‎alkyl (Chg)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو ¢ (ور6) ‎alkoxy‏ أن ‎cyano‏ أى ممتصد[اولله©1-30)]-نك ‎(1-3C)alkylamino or‏ ؛ أو 0 تشكل ‎RE, RD‏ سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؛ إلى ل ذرةٍ ‎nitrogen‏ ¢ 1 والذي يحتوي اختيارياً على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة إضافية مختارة من ‎oxygen‏ و ‎nitrogen‏ ‎YYYo‏
    ‎Y 4 5 —‏ —- 7 وكبريت ‎o sulphur‏ حيث يتم اختيارياً أكسدة ذرة كبريت ‎sulphur‏ الحلقة لتكوين ‎sSeoxide(s)‏ ‎A‏ وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎alkyl (Ci.3)5 hydroxy halogeno‏ 4 و( 0) ‎alky! (Ci.3) - hydroxy alkoxy‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎١‏ *- مركب من الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو )1 ‎of‏ حيث تكون 183 عبارة عن 11 أو ‎methyl Y‏ ؛ أو ملح مقبول صيد ‎ay‏ منه. )8 مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )1( حيث يتم بصورة ¥ مستقلة اختيار 4 و3 من 11 ‎halogenos‏ و(ب©) ‎alkyl‏ و(توع) ‎alkenyl‏ و(مى) ‎alkynyl ¥‏ و(تن©) ‎cyano alkoxy‏ ؛ أو ملح مقبول صيد لانياً منه. ‎١‏ © - مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (4)؛ حيث يتم بصورة ¥ مستقلة اختيار “1 ‎R¥SR75‏ من 11 ‎halogenos‏ و(د-©) ‎alkyl‏ و(د) ‎alkenyl‏ و(دى) ‎alkoxy (C;.3)s alkynyl ¥‏ ومصدن ؛ أو ملح مقبول صيد ‎LY‏ منه. ‎0١‏ - مركب من الصيغة () طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )0( حيث تكون ‎n‏ عبارة عن ‎١‏ وتكون “1 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎VY‏ - مركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث: 7 تكون ‎R'‏ عبارة عن ‎stalkyl )61-4( JH‏ 0 تكون ‎R?‏ عبارة عن (4 .©) ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏ أو
    ‎YYYo
    ‎alkoxy (Cy.3) ‘‏ أو ‎cyano‏ أو ‎aikviamino (Cy.3)‏ أو
    ‎di-[(C.3)alkyljamino 2‏ ¢ أو
    ‏4 تشكل ‎RY‏ رثع سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ؛ إلى 1 ذرة ‎nitrogen‏ ؛
    ‎nitrogen 5 oxygen ‏من‎ Slide ‏ذرة غير متجانسة إضافية‎ ١ ‏والذي يحتوي اختيارياً على‎ ١
    ‎¢S-oxide(s) ‏الحلقة لتكوين‎ sulphur ‏حيث يتم اختيارياً أكسدة ذرة كبريت‎ «sulphur ‏وكبريت‎ A
    ‎alkyl (C.3)s hydroxy halogeno ‏وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة‎ q
    ‎alkyl (Cp.3) — hydroxy alkoxy (Ci3)s ٠١‏ ؛ و
    ‎١‏ تكون 83 عبارة عن ‎methyl SH‏ ؛ و
    ‎alkenyl (Ca. ‏و(‎ alkyl (Ci.3)s halogenos H ‏ودع من‎ RY ‏يتم بصورة مستفلة اختيار‎ VY
    ‎cyano alkoxy (Ci.3) 5 alkynyl (Ca) VY‏ ¢ و
    ‎alkenyl (Ca. 3) s alkyl (Ci.3)s halogenos H ‏و15 من‎ R75 R® ‏يثم بصورة مستفلة اختيار‎ VE
    ‎cyano alkoxy (Ci.3)s alkynyl (Co.3)s Ve‏ ¢ و
    ‎VY‏ « تكون عبارة عن صفر؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
    ‎A)‏ = مركب من الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث:
    ‎Y‏ لج عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ و
    ‏7 تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl (Cra)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎halogeno‏ أو ‎hydroxy‏
    ‎¢ di-[(C).3)alkyl]amino ‏أى‎ alkylamino (Ci.5) sl cyano sl alkoxy (Ci.3) ¢
    ‎RJ °‏ و82 ‎Low‏ نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ¢ مختار من
    ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1 halogeno ‏اليصال عونم وتكون الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة‎ and piperazinyl ¥ ‏و‎ ¢ alkyl (Ci.3) — hydroxy alkoxy (C;.3)s alkyl (Ci.3}s hydroxy s A
    ‎ble RC 4‏ عن 11؛ و
    ‎٠‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rog RY‏ من ‎H‏ أر ‎chloro sl fluoro‏ ¢ و
    ‎١١‏ يتم بصورة مستقلة ‎ROS)‏ وج رثع من ‎halogeno of H‏ ؛ و
    ‎NY‏ « تكون عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً منه.
    ‎١‏ © - مركب من الصيغة () طبقاً لعنصر الحماية ‎»)١(‏ حيث:
    ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ و
    ‏" - تكون ‎RT‏ عبارة عن :
    ‎azepanyl, oxazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, ‏م‎ ‎piperidinyl and piperazinyl 8 0 1
    ‏7 تشكل اج رع سوياً نظام حلقة سيكليل غير متجانس محتوي على ‎nitrogen‏ ¢ مختار من:
    ‎azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azetidin-1-yl, 3-fluoroazetidin-1-yl, 3- A hydroxyazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (25)- 1 2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, piperidin-1- Ve yl, 4-hydroxypiperidin-1-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, piperazin-1-yl or 4- ١ methylpiperazin-1-yl; VY ‏؛ و‎ methyl ‏أو‎ H ‏تكون 13 عبارة عن‎ WY ‏؛ و‎ chloro sl fluoro ‏و15 من 11 أو‎ RY ‏يتم بصورة مستقلة اختيار‎ Ve
    ‎YYYo
    ‎Yay -‏ — يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RUS RT GR‏ من ‎chloro s fluoro H‏ ؛ و 13 « عبارة عن صفر؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. أ 1- مركب ‎Lad‏ للصيغة )0 ¢ أو ملح منه مقبول صيد ‎ay‏ وفقا لعنصر الحماية \ ؛ حيث ‎١"‏ يكون المركب عبارة عن : ‎8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- v‏ ‎chromene-6-carboxamide. :‏ ‎-١1 ١‏ مركب من الصيغة (0 6 ‎lad‏ للعنصر أ عبارة عن : ‎8-((1R)-1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H- ¥‏ ‎chromene-6-carboxamide. ¥‏ ‎١ ١‏ - مركب وفقا للصيغة )0 6 أو ملح ‎4a‏ مقبول صيد ‎lad Lay‏ لعنصر الحماية 0 عبارة عن ¥ : ‎8-(1-(3,5-difluorophenylamino)ethyl)-N-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene- ¥‏ ‎6-carboxamide. ¢‏ ‎١! 3‏ - مركب من الصيغة )0 ¢ أو ملح منه مقبول صيد ‎Lay‏ ¢ طبقاً لأي م عناصر الحماية ‎)١( |"‏ إلى ‎(VY)‏ حيث يكون المركب عبارة عن متشاكل مفرد ويكون بزيادة تشاكلية ‎(eel)‏ من ‎Ae >‏ ‎VE)‏ تركيبة صيدلانية؛ والتي تشتمل على مركب من الصيغة ‎ofl)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً
    - ١ 3 ‏سر‎
    : 6 طبقاً لأي من عناصر الحماية } ‎i‏ إلى ‎i)‏ 3 1 في ارتياط مع مادة مخففة ‎dituent‏ أو مادة
    ¥ حاملة ‎carrier carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
    ‎١‏ 90 - مركب من الصيغة )0 أو ملح منه مقبول صيد ‎Loy‏ 6 طبقاً لأي من عناصر الحماية
    ‎(OT) JO)‏ للاستخدام في علاج.
    ‎١‏ 1 = مشتق ‎chromenone‏ من الصيغة ‎oo)‏ ملح منه مقبول صيدلانياً .+ طبقاً لأي من ل عناصر الحماية )0 إلى ‎(Vv)‏ » للاستخدام في علاج أو منع أورام ‎prevention or treatment‏ ‎tumours ¥‏ والتي تكون حساسة لتتبيط أنزيمات ‎.PI 3-kinase‏
    ‎١‏ اف - ‎chromenone (Fide‏ الصيغة ] او ملح منه مقبول صيدليا وفقا لاي واحد من عناصر ؟ الحماية ‎١‏ الى ‎١7‏ للاستخدام في علاج سرطان الثدي 8 والقولون والمستقيم ‎colorectum‏ ‏7 والرثة ‎lung‏ والبروستاتة. : ‎١‏ - مشتق ‎chromenone‏ للصيغة 1 او ملح منه مقبول صيدليا ‎ad‏ لاي واحد من عناصر ‎١ Akal‏ الى ‎٠١‏ للاستخدام في علاج سرطان ‎sll‏ المرارية ‎cancer of the bile duct‏ ¥ وسرطان العظام ‎bone‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ وسرطان الكلية ‎kidney‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ وسرطان نسيج معدي معوي ‎gastrointestinal‏ ‏8 6 وسرطان المريء ‎oesophagus‏ وسرطان ‎ovary‏ المبيض وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ ‏1 وسرطان الجلد ‎skin‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الغدة الدرقية 8 وسرطان الرحم ‎uterus v‏ وسرطان_العنق ‎cervix‏ وسرطان الفرج ‎vulva‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ والميلانوم ‎A‏ المتعدد والأورام اللمفية ‎lymphomas‏ . ‎١ 95 ١‏ - مركب مؤتلف مناسب لعلاج سرطان يتضمن مركب الصيغة 1 او ملح منه مقبول صيدليا
    ‎YYYo
    _— © 9 5 _— وفقا لاي واحد من العناصر من ‎١‏ الى ‎١5‏ ومضاد للاندروجين ‎antiandrogen‏ ‎Ye 3‏ - مركب مؤتلف مناسب لعلاج سرطان يتضمن مركب الصيغة 1 او ملح منه مقبول صيدليا ‎YB, Y‏ واحد من العناصر من ‎١‏ الى ‎VF‏ و ‎Ctaxoid‏ ‎YYYo‏
SA110310808A 2009-10-27 2010-10-27 مثبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد (PI) 3- كينيز ß من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها SA110310808B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09306017 2009-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310808B1 true SA110310808B1 (ar) 2013-11-24

Family

ID=43085922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310808A SA110310808B1 (ar) 2009-10-27 2010-10-27 مثبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد (PI) 3- كينيز ß من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها

Country Status (41)

Country Link
US (5) US8399460B2 (ar)
EP (1) EP2493870B1 (ar)
JP (2) JP5657010B2 (ar)
KR (1) KR101738195B1 (ar)
CN (2) CN102712615B (ar)
AR (1) AR078786A1 (ar)
AU (1) AU2010311107B9 (ar)
BR (1) BR112012010124B8 (ar)
CA (1) CA2776994C (ar)
CL (1) CL2012001056A1 (ar)
CO (1) CO6541528A2 (ar)
CR (1) CR20120217A (ar)
CU (1) CU20120069A7 (ar)
CY (1) CY1116143T1 (ar)
DK (1) DK2493870T3 (ar)
DO (1) DOP2012000124A (ar)
EA (1) EA020523B9 (ar)
EC (1) ECSP12011838A (ar)
ES (1) ES2530943T3 (ar)
GT (1) GT201200126A (ar)
HK (2) HK1174027A1 (ar)
HN (1) HN2012000889A (ar)
HR (1) HRP20150146T1 (ar)
IL (1) IL219191A0 (ar)
IN (1) IN2012DN03328A (ar)
ME (1) ME02050B (ar)
MX (1) MX2012005027A (ar)
MY (1) MY179833A (ar)
NI (1) NI201200081A (ar)
NZ (1) NZ599457A (ar)
PE (1) PE20130149A1 (ar)
PL (1) PL2493870T3 (ar)
PT (1) PT2493870E (ar)
RS (1) RS53813B1 (ar)
SA (1) SA110310808B1 (ar)
SI (1) SI2493870T1 (ar)
SM (1) SMT201500036B (ar)
TW (1) TWI483939B (ar)
UA (1) UA107474C2 (ar)
UY (1) UY32978A (ar)
WO (1) WO2011051704A1 (ar)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US8399460B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
UY34013A (es) * 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
SG11201505631PA (en) 2013-01-23 2015-08-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2900136C (en) 2013-03-04 2021-05-04 Astrazeneca Ab Combination treatment
NZ726638A (en) 2014-06-13 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3154969B1 (en) 2014-06-13 2019-10-09 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6454736B2 (ja) 2014-06-13 2019-01-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
BR112016028876A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um ser humano, kit, e, uso de um composto, um sal, isômero ou uma mistura farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
KR20170012560A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
CN104803921A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种苯取代嘧啶衍生物的制备方法
CN104744376A (zh) * 2015-03-14 2015-07-01 长沙深橙生物科技有限公司 一种2-异丙基嘧啶衍生物的制备方法
KR101766731B1 (ko) 2015-06-23 2017-08-10 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물
BR112018007068B1 (pt) * 2015-10-09 2024-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3kbeta, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
AR121719A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
KR20210141214A (ko) * 2020-05-15 2021-11-23 제이투에이치바이오텍 (주) 3원환 화합물 및 이의 의약 용도
IL304895A (en) * 2021-02-01 2023-10-01 Geode Therapeutics Inc INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE 3 KINASE BETA Preparations containing them and their use for treatment
US11873295B2 (en) * 2021-05-03 2024-01-16 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) for the treatment of disease
JP2024516993A (ja) * 2021-05-03 2024-04-18 ペトラ・ファーマ・コーポレイション 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
BR112023022890A2 (pt) 2021-05-27 2024-01-23 Petra Pharma Corp Inibidores de cromenona alostéricos de fosfoinositídio 3-cinase (pi3k), composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos
WO2023104111A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Nanjing Zenshine Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused heterocyclic compounds as pi3kalpha inhibitors
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024081904A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6027A (en) * 1849-01-09 Rotary blacksmith s twyer
AU634994B2 (en) 1988-12-21 1993-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
DK0525123T3 (da) 1990-06-20 1998-05-04 Upjohn Co Antiatherosklerotiske og antithrombotiske 1-benzopyran-4-oner og 2-amino-1,3-benzoxazin-4-oner
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
NZ520300A (en) 2000-01-24 2004-05-28 Kinacia Pty Ltd Morpholino-substituted pyridopyrimidine, quinolone and benzopyranone derivatives that inhibit the enzyme phosphoinositide (PI) 3-kinase
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
HUP0301742A3 (en) 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
NZ538420A (en) * 2002-08-16 2007-06-29 Kinacia Pty Ltd Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
AU2006303037A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Chromenones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
SI2004654T1 (sl) * 2006-04-04 2013-11-29 The Regents Of The University Of California Pirazolopirimidinski derivati za uporabo kot kinazni antagonisti
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2112145A1 (en) 2008-04-24 2009-10-28 AxoGlia Therapeutics S.A. Chromenone derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2010134082A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Proteologics Ltd Chromenone derivatives for treatment of cancer
US8399460B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL2493870T3 (pl) 2015-04-30
GT201200126A (es) 2014-03-03
PT2493870E (pt) 2015-02-18
JP5872016B2 (ja) 2016-03-01
UA107474C2 (uk) 2015-01-12
CU20120069A7 (es) 2012-10-15
BR112012010124A2 (pt) 2016-06-07
HN2012000889A (es) 2015-08-03
HK1174027A1 (en) 2013-05-31
EA201200618A1 (ru) 2012-12-28
CA2776994C (en) 2017-10-31
US20140194419A1 (en) 2014-07-10
AU2010311107A1 (en) 2012-05-03
US9029374B2 (en) 2015-05-12
IL219191A0 (en) 2012-06-28
JP5657010B2 (ja) 2015-01-21
TW201121960A (en) 2011-07-01
NZ599457A (en) 2014-04-30
PE20130149A1 (es) 2013-03-10
CR20120217A (es) 2012-06-28
US20110098271A1 (en) 2011-04-28
US20160060240A1 (en) 2016-03-03
US8399460B2 (en) 2013-03-19
ES2530943T3 (es) 2015-03-09
TWI483939B (zh) 2015-05-11
CN102712615B (zh) 2014-12-17
HRP20150146T1 (hr) 2015-05-22
CY1116143T1 (el) 2017-02-08
CO6541528A2 (es) 2012-10-16
CN102712615A (zh) 2012-10-03
CA2776994A1 (en) 2011-05-05
EP2493870A1 (en) 2012-09-05
UY32978A (es) 2011-05-31
CN104447657B (zh) 2016-08-17
EA020523B9 (ru) 2015-01-30
HK1206335A1 (zh) 2016-01-08
JP2015078202A (ja) 2015-04-23
US8673906B2 (en) 2014-03-18
EA020523B1 (ru) 2014-11-28
EP2493870B1 (en) 2014-12-17
MX2012005027A (es) 2012-09-07
SI2493870T1 (sl) 2015-03-31
RS53813B1 (en) 2015-06-30
DOP2012000124A (es) 2012-07-15
AU2010311107B2 (en) 2014-03-27
IN2012DN03328A (ar) 2015-10-23
DK2493870T3 (en) 2015-02-23
ME02050B (me) 2015-05-20
BR112012010124B1 (pt) 2021-02-17
KR20120098724A (ko) 2012-09-05
JP2013508449A (ja) 2013-03-07
BR112012010124B8 (pt) 2021-05-25
KR101738195B1 (ko) 2017-05-19
AU2010311107B9 (en) 2014-06-19
MY179833A (en) 2020-11-17
NI201200081A (es) 2012-11-07
US20160272607A1 (en) 2016-09-22
WO2011051704A1 (en) 2011-05-05
ECSP12011838A (es) 2012-06-29
US9718800B2 (en) 2017-08-01
AR078786A1 (es) 2011-11-30
US20130158026A1 (en) 2013-06-20
CL2012001056A1 (es) 2012-10-05
SMT201500036B (it) 2015-05-05
CN104447657A (zh) 2015-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310808B1 (ar) مثبطات انتقائية لفوسفو إينوسيتيد (PI) 3- كينيز ß من مشتقات كرومينون و أملاح مقبولة صيدلانياً منها
AU2021200352B2 (en) Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2012241594B2 (en) Chromenone compounds as PI 3 -kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2007000118A (es) Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento de cancer.
TW202340189A (zh) 含有肼基的化合物