BR112012010124B1 - composto derivado de cromenona ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo que possui atividade antitumor - Google Patents

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Remy Robert Morgentin
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Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, DERIVADO DE CROMENONA, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE TENDO TUMORES QUE SÃO SENSÍVEIS Á INIBIÇÃO DAS ENZIMAS DE PI3-CINASE. A invenção diz respeito aos derivados de cromenona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima na descrição; processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que as contenham e o seu uso na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de distúrbios de célula proliferativa.

Description

COMPOSTO DERIVADO DE CROMENONA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL DO MESMO QUE POSSUI ATIVIDADE ANTITUMOR
[0001] A invenção diz respeito a certos novos derivados de cromenona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possui atividade anticâncer e são consequentemente úteis nos métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditos derivados de cromenona, composições farmacêuticas que os contenham e o seu uso em métodos terapêuticos, por exemplo na fabricação de medicamentos para o uso na prevenção ou tratamento de cânceres em um animal de sangue quente tal como o ser humano, incluindo o uso na prevenção ou tratamento do câncer.
[0002] A presente invenção também diz respeito aos derivados de cromenona que são inibidores seletivos da fosfoinositida (PI) 3-cinase β e são, por exemplo, úteis para a terapia antitumor. Além disso, a presente invenção também diz respeito ao uso de derivados de cromenona da invenção que são inibidores seletivos da fosfoinositida (PI) 3-cinase β, na terapia antitumor. Os inibidores de PI 3-cinase β podem ser eficazes no tratamento de tumores que são deficientes no gene PTEN (fosfatase e homólogo de tensina deletados no cromossoma 10) e isto diz respeito a uma outra característica da invenção.
[0003] Na área do câncer, em anos recentes, foi descoberto que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção do seu DNA em um oncogene, isto é um gene que, na ativação, leva à formação de células de tumor maligno (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Vários de tais oncogenes dão origem à produção de peptídeos, que são receptores para fatores de crescimento. A ativação do complexo de receptor do fator de crescimento subsequentemente leva a um aumento na proliferação de célula. É conhecido, por exemplo, que vários oncogenes codificam as enzimas de tirosina cinase e que certos receptores do fator de crescimento também são enzimas de tirosina cinase (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Capítulo. 13). O primeiro grupo de tirosina cinases a ser identificado surge de tais oncogenes virais, por exemplo tirosina cinase de pp60v-SRc (de outro modo conhecido como v-Src) e as tirosina cinases correspondentes em células normais, por exemplo tirosina cinase de pp60c-SRc (de outro modo conhecida como c-Src).
[0004] As tirosina cinases receptoras são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação de célula. Estas são enzimas grandes que transpõem a membrana celular e possui um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tais como fator de crescimento epidérmico (EGF) e uma porção intracelular que funciona como uma cinase para fosforilar aminoácidos de tirosina em proteínas e consequentemente para influenciar a proliferação de célula. Várias classes de tirosina cinases receptoras são conhecidas (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) com base nas famílias de fatores de crescimento, que ligam a tirosina cinases receptoras diferentes. A classificação inclui tirosina cinases receptoras Classe I que compreendem a família de EGF de tirosina cinases receptoras tais como os receptores EGF, TGFα, Neu e erbB.
[0005] Também é conhecido que certas tirosina cinases pertencem à classe de tirosina cinases não receptoras que estão localizadas intracelularmente e estão envolvidas na transmissão de sinais bioquímicos tais como aqueles que influencia a motilidade de célula de tumor, a disseminação e invasivibilidade e subsequentemente o crescimento de tumor metastático. Várias classes de tirosina cinases não receptoras são conhecidas incluindo a família Src tais como as tirosina cinases Src, Lyn, Fyn e Yes.
[0006] Além disso, também é conhecido que certas cinases pertencem à classe de serina/treonina cinases que estão localizadas intracelularmente e a jusante da ativação de tirosina cinase e estão envolvidas na transmissão de sinais bioquímicos tais como aqueles ‘de enzimas que fosforilam a posição 3 do anel de inositol de fosfatidilinositol (PI). Três grupos principais de enzimas de PI 3-cinase são conhecidas que são classificadas de acordo com a sua especificidade de substrato fisiológica (Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). As enzimas de PI 3-cinase Classe III fosforilam PI sozinhas. Ao contrário, as enzimas de PI 3-cinase Classe II fosforilam tanto PI quanto PI 4-fosfato [abreviado a seguir para PI(4)P]. As enzimas de PI 3-cinase Classe I fosforilam PI, PI(4)P e PI 4,5-bisfosfato [abreviado a seguir para PI(4,5)P2], embora acredita-se que apenas PI(4,5)P2 seja o substrato celular fisiológico. A fosforilação de PI(4,5)P2 produz o PI 3,4,5-trifosfato mensageiro secundário lipídico [abreviado a seguir para PI(3,4,5)P3]. Os membros mais distantemente relacionados desta superfamília são cinases da Classe IV tais como mTOR e cinase dependente de DNA que fosforila resíduos da serina/treonina dentro de substratos de proteína. A mais estudada e entendida destas cinases lipídicas são as enzimas de PI 3- cinase da Classe I.
[0007] A PI 3-cinase da Classe I é um heterodímero que consiste de uma subunidade catalítica p110 e uma subunidade reguladora e a família é além disso, dividida em enzimas da Classe Ia e Classe Ib com base nos parceiros reguladores e mecanismo de regulagem. As enzimas da Classe Ia, incluem PI 3-cinase β e consistem de três subunidades catalíticas distintas (p110α, p110β e p110δ) que dimerizam com cinco subunidades reguladoras distintas (p85α, p55α, p50α, p85β e p55γ), com todas as subunidades catalíticas sendo capazes de interagir com todas as subunidades regulatórias para formar uma variedade de heterodímeros. As enzimas da PI 3-cinase Classe Ia são no geral ativadas em resposta à estimulação pelo fator de crescimento de tirosina cinases receptoras, por intermédio da interação dos domínios SH2 da subunidade reguladora com resíduos de fosfo-tirosina específicos das proteínas receptoras ou adaptadoras ativadas tais como IRS-1. Tanto p110α quanto p110β são constitutivamente expressadas em todos os tipos de célula, ao passo que a expressão de p110δ é mais restrita às populações de leucócito e a algumas células epiteliais. Ao contrário, a enzima da Classe Ib única consiste de uma subunidade catalítica p110γ que interage com uma subunidade reguladora p101. Além disso, as enzimas de Classe Ib são ativadas em resposta aos sistemas de receptor ligado à proteína G (GPCR) assim como pelos mecanismos descritos acima.
[0008] Existe agora evidência considerável indicando que as enzimas da PI 3-cinase de Classe Ia, que incluem PI 3-cinase β, contribuem à tumorigênese em uma ampla variedade de cânceres humanos, diretamente ou indiretamente (Vivanco e Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Por exemplo, a subunidade p110 é amplificada em alguns tumores tais como aqueles do ovário (Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102) e cerviz (Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). As mutações ativadoras dentro do sítio catalítico de p110 foram associadas com vários outros tumores tais como aqueles da região colorretal e da mama e pulmão (Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). As mutações relacionadas com tumor em p85α também foram identificadas em cânceres tais como aqueles do ovário e cólon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). Além dos efeitos diretos, acredita-se que a ativação da PI 3-cinase Classe Ia contribua para eventos tumorigênicos que ocorrem a montante nos caminhos da sinalização, por exemplo por intermédio da ativação dependente de ligando ou independente de ligando de tirosina cinases receptoras, sistemas GPCR ou integrinas (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Os exemplos de tais caminhos de sinalização a montante incluem a superexpressão da tirosina cinase receptora Erb2 em uma variedade de tumores levando à ativação de caminhos mediados pela PI 3- cinase (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) e a superexpressão do oncogene Ras (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). Além disso, as PI 3-cinases Classe Ia podem contribuir indiretamente para a tumorigênese causada por vários eventos de sinalização a jusante. Por exemplo, a perda do efeito da fosfatase supressora de tumor PTEN que catalisa a conversão de PI(3,4,5)P3 de volta para PI(4,5)P2 está associada com uma faixa de tumores muito ampla por intermédio da desregulagem da produção mediada pela PI 3-cinase de PI(3,4,5)P3 (Simpson e Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Além disso, acredita-se que o aumento dos efeitos de outros eventos de sinalização mediados pela PI 3- cinase contribuam para uma variedade de cânceres, por exemplo pela ativação de Akt (Nicholson e Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).
[0009] Além de um papel na mediação da sinalização proliferativa e de sobrevivência em células de tumor, existe também boa evidência de que as enzimas da Classe Ia da PI 3-cinase também contribuirá para a tumorigênese por intermédio da sua função em células estrômicas associadas com tumor. Por exemplo, a sinalização da PI 3- cinase é conhecida desempenhar um papel importante na mediação dos eventos angiogênicos em células endoteliais em resposta aos fatores pró-angiogênicos tais como VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Visto que as enzimas da PI 3- cinase Classe I também estão envolvidas na motilidade e migração (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), os inibidores da PI 3-cinase devem fornecer benefício terapêutico por intermédio da inibição da invasão e metástase da célula de tumor.
[00010] Além disso, as enzimas PI 3-cinase Classe I desempenham um papel importante na regulagem de células imunes com a atividade da PI 3-cinase contribuindo para efeitos pró-tumorigênicos de células inflamatórias (Coussens e Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).
[00011] Estas descobertas sugerem que os inibidores farmacológicos das enzimas PI 3-cinase da Classe I devem ser de valor terapêutico para o tratamento das várias formas da doença de câncer que compreende tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides. Em particular, inibidores de enzimas PI 3-cinase da Classe I devem ser de valor terapêutico para o tratamento, por exemplo, de câncer da mama, colorreto, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar) e próstata e de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz e vulva e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.
[00012] No geral, investigadores têm explorado os papéis fisiológicos e patológicos da família da enzima PI 3-cinase usando os inibidores da PI 3-cinase LY294002 anteriormente mencionados e vortmanina. Embora o uso daqueles compostos possam sugerir um papel para a PI 3-cinase em um evento celular, eles não são suficientemente seletivos dentro da família da PI 3-cinase para permitir a dissecação dos papéis individuais dos membros da família. Por esta razão, inibidores da PI 3-cinase mais potentes e farmaceuticamente seletivos seriam úteis para permitir um entendimento mais completo da função da PI 3-cinase e para fornecer agentes terapêuticos.
[00013] Além dos efeitos de tumorigênese, existe evidência de que as enzimas PI 3-cinase da Classe I desempenham um papel em outras doenças (Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Tanto as enzimas de PI 3-cinase Classe Ia quanto a enzima da Classe Ib única têm papéis importantes em células do sistema imune (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) e assim elas são alvos terapêuticos para as indicações inflamatórias e alérgicas. A inibição de PI 3-cinase também é, como descrito mais no princípio, útil para tratar doença cardiovascular por intermédio de efeitos antiinflamatórios ou diretamente afetando-se os miócitos cardíacos (Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). A inibição da PI 3-cinase também é útil para tratar a trombose. A WO2004016607 fornece um método de romper a agregação de plaqueta e a adesão que ocorre sob condições de alto cisalhamento e um método para inibir a ativação de plaqueta induzida pelo cisalhamento, onde ambos os métodos compreendem a administração de um inibidor de PI 3-cinase β seletivo. A WO2004016607 também fornece um método antitrombótico que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PI 3- cinase β seletivo. De acordo com o método, a inibição específica de trombose pode ser obtida sem afetar a hemostase normal pela marcação da PI 3-cinase β que é importante para a ativação de plaqueta induzida pelo cisalhamento. O dito método antitrombótico portanto não envolve efeitos colaterais causados pelo rompimento da hemostase normal, tais como prolongamento do tempo de hemorragia.
[00014] Assim, espera-se que os inibidores das enzimas PI 3- cinase da Classe I, incluindo os inibidores da PI 3-cinase β, sejam de valor na prevenção e tratamento de uma ampla variedade de doenças além do câncer.
[00015] Os compostos, isto é, os derivados de cromenona, da invenção foram agora surpreendentemente descobertos possuir atividade antitumor potente, sendo úteis na inibição da proliferação celular descontrolada que surge da doença maligna. Sem desejar implicar que os compostos divulgados na presente invenção possuem atividade farmacológica apenas em virtude de um efeito em um único processo biológico, acredita-se que os compostos forneçam um efeito antitumor por intermédio da inibição de enzimas PI 3-cinase da Classe I, particularmente por intermédio da inibição das enzimas PI 3-cinase Classe Ia e/ou da enzima PI 3-cinase Classe Ib, mais particularmente por intermédio da inibição das enzimas PI 3-cinase Classe Ia, que incluem a inibição da PI 3-cinase β.
[00016] Os compostos da presente invenção também são úteis na inibição da proliferação celular descontrolada que surge de várias doenças não malignas tais como doenças inflamatórias (por exemplo artrite reumatóide e doença do intestino inflamatório), doenças fibróticas (por exemplo cirrose hepática e fibrose pulmonar), glomerulonefrite, esclerose múltipla, psoríase, hipertrofia prostática benigna (BPH), reações de hipersensibilidade da pele, doenças do vaso sanguíneo (por exemplo aterosclerose e restenose), asma alérgica, diabete dependente de insulina, retinopatia diabética e nefropatia diabética.
[00017] No geral, os compostos da presente invenção possuem atividade inibidora potente contra as enzimas PI 3-cinase da Classe I, particularmente contra as enzimas PI 3-cinase Classe Ia, incluindo contra a PI 3-cinase β, embora possua atividade inibidora menos potente contra as enzimas de tirosina cinase tais como as tirosina cinases receptoras, por exemplo tirosina cinase receptora de EGF e/ou tirosina cinase receptora de VEGF ou contra tirosina cinases não receptoras tais como Src. Além disso, certos compostos da presente invenção, possuam potência substancialmente melhor contra as enzimas PI 3-cinase da Classe I, particularmente contra as enzimas PI 3-cinase da Classe Ia, incluindo contra a PI 3-cinase β, do que contra a tirosina cinase receptora de EGF ou tirosina cinase receptora de VEGF ou tirosina cinase não receptora de Src. Tais compostos possuem potência suficiente contra as enzimas PI 3-cinase da Classe I de modo que elas podem ser usadas em uma quantidade suficiente para inibir as enzimas PI 3-cinase da Classe I, particularmente para inibir as enzimas PI 3-cinase Classe Ia, incluindo PI 3-cinase β, embora demonstrem pouca atividade contra tirosina cinase receptora de EGF ou tirosina cinase receptora de VEGF ou tirosina cinase não receptora de Src.
[00018] De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I
Figure img0001
em que:
R1 é H ou alquila (1-4C) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halógeno, hidróxi ou alcóxi (1-3C);
R2 é alquila (1-4C) ou alcóxi (1-4C), cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halógeno, hidróxi, alquenila (2- 3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C) amino ou di[alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1-3C)]amino; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema de anel de heterociclila de 3 a 8 membros que contém nitrogênio, que opcionalmente contém 1 ou 2 outros heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado para forma o(s) óxido(s) S, o dito anel sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1-3C), oxo, hidróxi-alquila (1-3C), halógenoalquila (1-3C) e alcóxi (1-3C)-alquila (1-3C);
R3 é H ou alquila (1-3C);
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano; ou
R4 e R5 juntos formam um anel de fenila ou um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros ou um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o anel de heterociclila ou heteroarila contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio e nitrogênio, o dito anel de fenila, heterociclila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1-3C) e ciano;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada grupo R9 é alquila (1-3C); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00019] Neste relatório descritivo o termo genérico “alquila (1-8C)” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada tais como propila, isopropila e terc-butila e também grupos cicloalquila (3-8C) tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila e também grupos cicloalquila (3-6C) alquila (1-2C) tais como ciclopropil-metila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, 2-ciclobutiletila, ciclopentil-metila, 2-ciclopentiletila, cicloexilmetila e 2-cicloexiletila. Entretanto referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia reta, referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como “isopropila” são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada e referências aos grupos cicloalquila individuais tais como “ciclopentila” são específicos apenas para o anel de 5 membros. Uma conversão análoga aplica outros termos genéricos, por exemplo alcóxi (1-6C) inclui grupos cicloalquilóxi (3-6C) e grupos cicloalquil-alcóxi tendo de 4 a 6 átomos de carbono, por exemplo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, ciclopropil-metóxi, 2-ciclopropiletóxi, ciclo-butilmetóxi, 2-ciclobutiletóxi e ciclopentilmetóxi; alquila (1-6C) amino inclui grupos cicloalquila (3- 6C) amino e grupos N-(cicloalquilalquil)-amino tendo de 4 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, cicloexilamino, ciclopropilmetil-amino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino, 2-ciclobutiletil-amino e ciclopentilmetilamino; e di-[alquila (1-6C)]amino inclui grupos di- [cicloalquila (3-6C)]amino e grupos di-[cicloalquil-alquil]amino em que a porção cicloalquilalquila tem de 4 a 6 átomos de carbono, por exemplo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, N-ciclobutil-N-metilamino, N-cicloexil-N-etil-amino, N-ciclopropilmetil-N-metilamino, N-(2-ciclopropiletil)-N-metil-amino e N-ciclopentilmetil-N-metilamino.
[00020] Uma pessoa habilitada na técnica avaliará que os termos “alquila (1-6C)”, “alquila (1-4C)”, “alquila (1-3C)” e “alquila (1-2C)” que são aqui usados referem-se a qualquer um dos grupos alquila definidos acima que possuem de 1 a 6, 1 a 4, 1 a 3 e 1 a 2 átomos de carbono respectivamente. Mesma convenção aplica-se a outros termos aqui usados, tais como, por exemplo, “alcóxi (1-6C)”, “alcóxi (1- 4C)”, “alcóxi (1-3C)” e “alcóxi (1-2C)”.
[00021] Para se evitar dúvidas, quando, como definido mais acima, os grupos R4 e R5 juntos formam um anel de fenila ou um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros ou um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, o dito anel inclui os átomos de carbono do grupo fenila de núcleo aos quais grupos R4 e R5 são ligados. Por exemplo, quando os grupos R4 e R5 juntos formam um anel de fenila, depois o sistema do anel diretamente ligado ao grupo N(R3) seria um anel de naftila:
Figure img0002
[00022] Similarmente, quando, como definido mais acima, os grupos R4 e R5 juntos formam um anel de piridina, depois o sistema do anel diretamente ligado ao grupo N(R3) seria um anel de quinolinila ou isoquinolinila.
[00023] Deve ser entendido que, na medida em que certos dos compostos da Fórmula I definidos acima possam existir nas formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer uma de tal forma opticamente ativa ou racêmica que possui atividade inibidora da fosfoinositide (PI) 3-cinase. A síntese de formas opticamente ativas pode ser realizada pelas técnicas padrão da química orgânica bem conhecida na técnica, por exemplo pela síntese dos materiais de partida opticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Similarmente, a atividade mencionada acima pode ser avaliada usando as técnicas de laboratório padrão.
[00024] Um enantiômero particular dos compostos aqui descrito pode ser mais ativo do que os outros enantiômeros do composto. Por exemplo, o enantiômero (+) do composto do título do Exemplo 3.06 (isto é, o composto do Exemplo 3.06a, onde (+) significa a rotação óptica medida usando as condições descritas no Exemplo 3.06a) é o enantiômero tendo a atividade mais fraca. Para se evitar dúvidas, o centro quiral em questão é o átomo de carbono ao qual os grupos metila e -N(R3)fenil-(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados.
[00025] Consequentemente, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o centro quiral ao qual os grupos metila e -N(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (R). Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o centro quiral ao qual os grupos metila e -N(R3)fenil (R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (S).
[00026] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é um enantiômero único que em um excesso enantiomérico ( % ee) de ≥ 95, ≥ 98 % ou ≥ 99 %. Em uma forma de realização deste aspecto da invenção, o centro quiral ao qual o grupo metila e -N(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (R). Em uma forma de realização adicional deste aspecto da invenção, o centro quiral ao qual o grupo metila e -N(R3)fenil-(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (S).
[00027] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composição farmacêutica, que compreende um derivado de cromenona da Fórmula I, que é um enantiômero único que em um excesso enantiomérico (% ee) de ≥ 95, ≥ 98 % ou ≥ 99 % ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis. Convenientemente, o enantiômero único está presente em um excesso enantiomérico ( % ee) de ≥ 99 %. Em uma forma de realização deste aspecto da invenção, o centro quiral ao qual o grupo metila e -N(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (R). Em uma forma de realização adicional deste aspecto da invenção, o centro quiral ao qual o grupo metila e -N(R3)fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados está na configuração estereoquímica (S).
[00028] Alguns os compostos da Fórmula (I) podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma polimórfica ou misturas destas, forma esta que possui propriedades úteis na inibição da atividade da fosfoinositida (PI) 3- cinase, sendo bem conhecida na técnica como determinar a eficácia de uma forma polimórfica para a inibição da atividade da fosfoinositida (PI) 3-cinase pelos testículos padrão descritos a seguir.
[00029] É no geral conhecido que os materiais podem ser analisados usando técnicas convencionais tais como análise da Difração de Raio X no Pó, Colorimetria de Varredura Diferencial (a seguir DSC), Análise Gravimétrica Térmica (a seguir TGA), espectroscopia pela Transformada de Fourier de Infravermelho de Reflectância Difusa (DRIFT), espectroscopia Próxima ao Infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear em solução e/ou estado sólido. O conteúdo de água de tais materiais cristalinos pode ser determinado pela análise de Karl Fischer.
[00030] Como um exemplo, o composto do Exemplo 3,06b exibe polimorfismo e duas formas cristalinas foram identificadas
[00031] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, onde o (-)- no nome químico significa a rotação óptica medida usando as condições descritas no Exemplo 3,06b.
[00032] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida.
[00033] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 7,9o.
[00034] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 16,7o.
[00035] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 2-teta = 7,9o e 16,7o.
[00036] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos de cerca de 2-teta = 7,9, 16,7, 20,3, 19,3, 13,2, 7,2, 19,5, 17,9, 23,0, 5,0o.
[00037] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó substancialmente o mesmo como o padrão de difração de raio X no pó mostrado na Figure A.
[00038] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 7,9o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00039] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 16,7o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00040] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 7,9o e 16,7o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00041] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2-teta = 7,9, 16,7, 20,3, 19,3, 13,2, 7,2, 19,5, 17,9, 23,0, 5,0o. em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00042] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 7,9°.
[00043] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 16,7o.
[00044] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 7,9o e 16,7o.
[00045] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2-teta = 7,9, 16,7, 20,3, 19,3, 13,2, 7,2, 19,5, 17,9, 23,0, 5,0o.
[00046] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó como mostrado na Figure A.
[00047] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 20,7o.
[00048] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 13,8o.
[00049] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 2-teta = 20,7o e 13,8o.
[00050] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos de cerca de 2-teta = 20,7, 13,8, 21,5, 19,6, 12,8, 15,4, 10,7, 8,5, 22,4o.
[00051] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó substancialmente o mesmo como o padrão de difração de raio X no pó mostrado na Figure C.
[00052] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 20,7o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00053] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 13,8o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00054] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 20,7o e 13,8o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00055] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2-teta = 20,7, 13,8, 21,5, 19,6, 12,8, 15,4, 10,7, 8,5, 22,4 o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00056] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 20,7o.
[00057] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 13,8o.
[00058] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 20,7o e 13,8o.
[00059] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2-teta = 20,7, 13,8, 21,5, 19,6, 12,8, 15,4, 10,7, 8,5, 22,4 o.
[00060] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó como mostrado na Figure C.
[00061] Um outro exemplo de um composto que exibe o polimorfismo é o composto do Exemplo 3,13b.
[00062] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)-etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, onde o (-)- no nome químico significa a rotação óptica medida usando as condições descritas no Exemplo 3,13b.
[00063] Consequentemente, um outro aspecto da invenção é a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)-etil)-4H-cromeno-6-carboxamida.
[00064] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 20,0o.
[00065] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 18,0°.
[00066] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 2-teta = 20,0o e 18,0o.
[00067] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos de cerca de 2-teta = 20,0, 18,0, 14,0, 19,4, 23,2, 23,8, 10,8, 19,1, 11,2, 27,8o.
[00068] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó substancialmente o mesmo como o padrão de difração de raio X no pó mostrado na Figure E.
[00069] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 20,0o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00070] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 18,0o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00071] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 20,0o e 18,0o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00072] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2- teta = 20,0, 18,0, 14,0, 19,4, 23,2, 23,8, 10,8, 19,1, 11,2, 27,8° em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00073] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 20,0o.
[00074] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 18,0o.
[00075] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 20,0o e 18,0o.
[00076] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2- teta = 20,0, 18,0, 14,0, 19,4, 23,2, 23,8, 10,8, 19,1, 11,2, 27,8o.
[00077] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma A de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó como mostrado na Figure E.
[00078] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 6,2°.
[00079] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 2-teta = 7,0o.
[00080] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 2-teta = 6,2o e 7,0o.
[00081] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos de cerca de 2-teta = 6,2, 7,0, 10,3, 22,4, 15,9, 20,4, 27,2, 12,4, 18,7, 12,8o.
[00082] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó substancialmente o mesmo como o padrão de difração de raio X no pó mostrado na Figure G.
[00083] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 6,2o mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00084] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 7,0° mais ou menos 0,5° 2-teta.
[00085] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 6,2o e 7,0o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00086] De acordo com to um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6- carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2-teta = 6,2, 7,0, 10,3, 22,4, 15,9, 20,4, 27,2, 12,4, 18,7, 12,8o em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5o 2-teta.
[00087] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 6,2o.
[00088] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico em 2-teta = 7,0o.
[00089] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 6,2o e 7,0o.
[00090] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó com picos específicos em 2- teta = 6,2, 7,0, 10,3, 22,4, 15,9, 20,4, 27,2, 12,4, 18,7, 12,8o.
[00091] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma forma cristalina, a Forma B de (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida, que tem um padrão de difração de raio X no pó como mostrado na Figure G.
[00092] Será entendido que valores de 2-teta do padrões de difração de raio X no pó podem variar levemente de uma máquina a uma outra ou de uma amostra a uma outra e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.
[00093] É conhecido que um padrão de difração de raio X no pó pode ser obtido tendo um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como equipamento ou máquina usados). Em particular, é no geral conhecido que as intensidades em um padrão de difração de raio X no pó podem flutuar dependendo das condições de medição. Portanto deve ser entendido que as Formas cristalinas da presente invenção descritas acima, a menos que de outro modo estabelecido, não são limitadas aos cristais que fornecem padrões de difração de raio X no pó idênticos ao padrão de difração de raio X no pó mostrado na Figures A, C E e G e quaisquer cristais que forneçam padrões de difração de raio X no pó substancialmente os mesmos como aqueles mostrados nessas Figuras caem dentro do escopo da presente invenção. Uma pessoa habilitada na técnica da difração do raio X no pó é capaz de julgar a identidade substancial dos padrões da difração do raio X no pó.
[00094] As pessoas habilitadas na técnica da difração do raio X no pó também constatarão que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada, por exemplo, pelos grãos acima de 30 mícrons no tamanho e razões de aspecto não unitárias, que podem afetar a análise das amostras. A pessoa habilitada também constatará que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra se situa no difratômetro e a calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da atmosfera também pode ter um efeito pequeno. Consequentemente, os dados de padrão de difração apresentados não devem ser entendidos como valores absolutos (ver Jenkins, R & Snyder, R. L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[00095] No geral, um erro de medição de um ângulo de difração em um difratograma de raio X no pó é aproximadamente mais ou menos 0,5o 2-teta e tal grau de um erro de medição deve ser levado em conta quando da consideração dos dados de difração de raio X no pó. Além disso, deve ser entendido que as intensidades podem flutuar dependendo das condições experimentais e preparação de amostra (orientação preferida).
[00096] Os compostos particulares da invenção são cada um dos Exemplos e seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitáveis, cada um dos quais fornece um outro aspecto independente da invenção.
[00097] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I, que é obtenível seguindo-se qualquer um dos Exemplos como aqui divulgados.
[00098] Uma outra característica é qualquer um dos escopos aqui definidos com a condição de que os exemplos específicos, tais como Exemplos 1,00, 2,00, 3,00, 4,00 etc. são individualmente recusados.
[00099] Deve ser entendido que certos os compostos da Fórmula I definidos acima podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Deve ser entendido que a presente invenção inclui na sua definição qualquer uma de tal forma tautomérica ou uma mistura desta, que possui atividade inibidora da fosfoinositida (PI) 3-cinase e não deve ser meramente limitado a qualquer uma forma tautomérica utilizada dentro dos desenhos das fórmulas ou nomes nos Exemplos. No geral, apenas uma de qualquer uma de tais formas tautoméricas é nomeada nos Exemplos que seguem a seguir ou são apresentados em qualquer um dos desenhos das fórmulas relevantes que seguem a seguir.
[000100] Os valores adequados para os radicais genéricos aludidos acima incluem aqueles apresentados abaixo.
[000101] Um valor adequado para o sistema do anel de heterociclila de 3 a 8 membros que contém nitrogênio formado pelos grupos R1 e R2 da Fórmula I é, por exemplo, um anel não aromático que contém hidrogênio saturado não saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, que opcionalmente contém 1 ou 2 outros heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado para forma o(s) óxido(s) S. Os exemplos adequados incluem azepanila, oxazepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidro-1,4- tiazinila, 1,1-dioxotetraidro-1,4-tiazinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinila ou tetraidropirimidinila. Em um grupo particular dos compostos, os exemplos particulares do anel de heterociclila incluem azepanila, oxazepanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila e especialmente azepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, azetidin-1-ila, pirrolidino-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperidin-1-ila e piperazino-1-ila.
[000102] Um valor adequado para o anel de heterociclila de 5 a 6 membros formado pelos grupos R4 e R5 da Fórmula I é, por exemplo, um anel aromático não saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, que contém de 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio e nitrogênio. Os exemplos adequados incluem tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, morfolinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinila ou tetraidropirimidinila.
[000103] Um valor adequado para o anel de heterociclila de 5 a 6 membros formado pelos grupos R4 e R5 da Fórmula I é, por exemplo, um anel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados de oxigênio e nitrogênio. Os exemplos adequados incluem furanoíla, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou 1,3,5-triazinila.
[000104] Os valores adequados para qualquer um dos grupos ‘R’ (R1 a R9), incluem, por exemplo :-
para halógeno flúor, cloro, bromo e iodo;
para alquila (1-8C): metila, etila, propila, isopropila, terc butila, ciclobutila, cicloexila, cicloexilmetila e 2-ciclopropiletila;
para alquenila (2-8C): vinila, isopropenila, alila e but-2-enila;
para alquinila (2-8C): etinila, 2-propinila e but-2-inila;
para alcóxi (1-6C): metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi;
para alquila (1-6C) amino: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino;
para di-[(alquila 1-6C)]amino: dimetilamino, dietilamino, N-etil-Nmetilamino e diisopropilamino;
para halógeno-(alquila 1-6C): clorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 1-cloroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 3,3-difluoropropila e 3,3,3-trifluoropropila;
para hidróxi-(alquila 1-6C): hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidróxietila e 3-hidroxipropila; e
para alcóxi (1-6C)-(alquila 1- 6C): metoximetila, etoximetila, 1-metóxi - etila, 2-metoxietila, 2-etoxietila e 3-metoxipropila.
[000105] Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula I, por exemplo um sal de adição de ácido com um ácido orgânico ou inorgânico tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, trifluoroacético ou cítrico; ou, por exemplo, um sal de um composto da Fórmula I que é suficientemente ácido, por exemplo um sal de metal alcalino ou alcalino ferroso tal como um sal de cálcio ou magnésio ou um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolino ou tris-(2- hidroxietil)-amina. Um outro sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I é, por exemplo, um sal formado dentro de um corpo humano ou animal depois da administração de um composto da Fórmula I.
[000106] É ainda entendido que um solvente farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I também forma um aspecto da presente invenção. Um solvente farmaceuticamente aceitável adequado é, por exemplo, um hidreto tal como um hemi-hidreto, um mono-hidreto, um di-hidreto ou um tri-hidreto ou uma quantidade alternativa deste.
[000107] É ainda entendido que um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I também forma um aspecto da presente invenção. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um prodroga, que é um composto que é decomposto no corpo humano ou animal para realizar um composto da invenção. Um prodroga pode ser usado para alterar propriedades físicas e/ou propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um prodroga pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequados aos quais um grupo modificador de propriedades pode ser ligado. Os exemplos de prodrogas incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da Fórmula I e derivados de amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da Fórmula I.
[000108] Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da Fórmula I como definidos mais acima quando feitos disponíveis pela síntese orgânica e quando feitos disponíveis dentro do corpo humano ou animal pela via de clivagem de um prodroga deste. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da Fórmula I que são produzidos pelos meios sintéticos orgânicos e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por via do metabolismo de um composto precursor, que é um composto da Fórmula I pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.
[000109] Um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I é um que está fundamentado no julgamento médico razoável como sendo adequado para administração do corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem a toxicidade indevida.
[000110] Vários formas de prodroga foram descritas, por exemplo nos seguintes documentos :-
  • a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
  • b) Design de pro-drugs, editada por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
  • c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of pro-drugs”, pela H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
  • d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
  • e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
  • f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
  • g) T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs como Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Séries, Volume 14; e
  • h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
[000111] Um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um em um éster clivável in vivo. Um éster clivável in vivo de um composto da Fórmula I que contém um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir ácido precursor. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem ésteres de (alquila 1-6C) tais como metila, etila e terc-butila, ésteres de alcóxi (1-6C) metila tais como ésteres de metoximetila, ésteres de alcanoilóxi (1-6C) metila tais como ésteres de pivaloiloximetila, ésteres 3-ftalidílicos, ésteres de cicloalquila (3-8C) carbonilóxi-(alquila 1-6C) tais como ésteres ciclopentilcarboniloximetílico e 1-cicloexilcarboniloxietílico, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetila tais como ésteres 5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ilmetílico e ésteres de alcóxi (1-6C) carbonilóxi-(alquila 1- 6C) tais como ésteres metoxicarboniloximetílico e 1-metóxicarboniloxietílico.
[000112] Um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter cliváveis in vivo deste. Um éster ou éter cliváveis in vivo de um composto da Fórmula I que contém um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável ou éter que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi precursor. O éster farmaceuticamente aceitável adequado que forma grupos para um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforimídicos). Além disso, o éster farmaceuticamente aceitável adequado que forma grupos para um grupo hidróxi inclui grupos alcanoíla (1-10C) tais como acetila, benzoíla, fenil-acetila e grupos benzila e fenilacetila adequados, grupos alcóxi (1-10C) carbonila tais como etoxicarbonila, grupos N,N-[di-alquila (1-4C)]-carbamoíla, 2-dialquilaminoacetila e 2- carboxiacetila. Os exemplos do anel substituintes nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,Ndialquilaminometila, morfolino-metila, piperazin-1-ilmetila e 4-alquila (1- 4C) piperazin-1-ilmetila. O éter farmaceuticamente aceitável adequado que forma grupos para um grupo hidróxi inclui α-aciloxialquila tais como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.
[000113] Um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um amida clivável in vivo deste, por exemplo uma amida formada com uma amina tal como amônia, um alquila (1-4C) amina tal como metilamina, um di-alquila (1-4C) amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, um alcóxi (1-4C) alquilamina (2-4C) tal como 2-metoxietilamina, um fenil-alquila (1-4C)amina tal como ácido de benzilamina e aminoácidos tais como glicina ou um éster deste.
[000114] Um prodroga farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo deste. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo uma amida formada com grupos alcanoíla (1-10C) tais como um acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzila e fenilacetila adequados . Os exemplos do anel substituintes nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolino-metila, piperazin-1-ilmetila e 4-alquila (1- 4C)piperazin-1- ilmetila.
[000115] Os efeitos in vivo de um composto da Fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro de um corpo humano ou animal depois da administração de um composto da Fórmula I. Como mais acima estabelecido, os efeitos in vivo de um composto da Fórmula I também podem ser extraídos por via do metabolismo de um composto precursor (um prodroga).
[000116] Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por ‘mais acima definido’ ou ‘definido mais acima’ o dito grupo abrange a definição que ocorre primeiro e a mais ampla assim como cada uma e todas as definições particulares para este grupo.
[000117] Os compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, derivados de cromenona da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que, a menos que de outro modo estabelecido, cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima ou nos parágrafos (a) a (ii) a seguir:-
(a) R1 é H ou alquila (1-4C);
(b) R1 é H;
(c) R1 é alquila (1-4C);
(d) R1 é metila ou etila;
(e) R1 é H, metila ou etila;
(f) R1 é metila;
(g) R2 é alquila (1-4C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1- 3C)]amino;
(h) R2 é alquila (1-3C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C) ou di-[alquila (1-3C)]amino;
(i) R2 é alquila (1-3C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, metóxi ou N,N-dimetilamino;
(j) R2 é metila, etila, propila, 2-fluoroetila, 2-hidroxietila, 2- metoxietila, 3-metoxipropila, ciclopropilmetila ou 1-(N,N-dimetilamino)- etila;
(k) R2 é metila;
(l) R1 e R2 são ambos metila;
(m) R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio de 4 a 7 membros, que opcionalmente contém 1 outro heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado para formar o(s) óxido(s) S, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1- 3C);
(n) R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio , selecionado de azepanila, oxazepanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila e piperazinila, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1-3C);
(o) R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio , selecionado de azepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4- ila, azetidin-1-ila, pirrolidino-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperidino-1-ila e piperazino-1-ila, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1-3C);
(p) R3 é H ou metila;
(q) R3 é H;
(r) R3 é metila;
(s) R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
(t) R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor cloro, metila, etinila, metóxi e ciano;
(u) R4 e R5 são independentemente selecionados de H ou halógeno;
(v) R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
(w) R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, flúor cloro, metila, etinila, metóxi e ciano;
(x) R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou halógeno;
(y) R6 é H e R7 e R8 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
(z) e R8 são H e R4, R5 e R7 são halógeno;
(aa) R6 e R8 são H e R4, R5 e R7 são flúor;
(bb) R4, R6 e R8 são H e R5 e R7 são halógeno;
(cc) R4, R6 e R8 são H e R5 e R7 são flúor;
(dd) n é 0;
(ee) n é 0 ou 1;
(ff) n é 1;
(gg) R9 é metila ou etila;
(hh) R9 é metila; ou
(ii) n é 1 e R9 é um grupo metila localizado na posição 2 do anel de morfolino.
[000118] Um grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H ou alquila (1-4C);
R2 é alquila (1-4C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1- 3C)]amino; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio de 4 a 7 membros, que opcionalmente contém 1 outro heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado para formar o(s) óxido(s) S, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1- 3C);
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000119] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H, metila ou etila;
R2 é alquila (1-4C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1- 3C)]amino; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio, selecionado de azepanila, oxazepanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila e piperazinila, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1-3C);
R3 é H;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou halógeno;
n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000120] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 e R2 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (a) a (g) e (m) a (o) acima;
R3 é adequadamente como definido em qualquer um dos parágrafos (p) a (q) acima;
R4 e R5 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (s), (u) a (v) acima e é particularmente como definidos em qualquer um dos parágrafos (u) a (v) acima;
R6, R7 e R8 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (x) a (y) acima; e
n é adequadamente como definido no parágrafo (dd) acima.
[000121] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima ou e seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitáveis, em que:-
R1 e R2 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (a) a (o) acima, particularmente como definidos no parágrafo (l) acima;
R3 é adequadamente como definido em qualquer um dos parágrafos (p) a (r) acima;
R4 e R5 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (s) a (v) acima e é particularmente como definido no parágrafo (v) acima;
R6, R7 e R8 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (w) a (cc) acima e é particularmente como definido em qualquer um dos parágrafos (z) a (cc) acima; e
n e R9 são adequadamente como definidos em qualquer um dos parágrafos (dd) a (ii) acima.
[000122] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H, metila ou etila;
R2 é metila, etila, ciclopropilmetila, 2-fluoroetila, 2-hidróxietila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila ou 2-(dimetilamino)etila; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído, selecionados de azepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, azetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3-hidróxi-azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- ila, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 4-metoxipiperidin-1-ila, piperazin-1-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila;
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000123] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é metila;
R2 é metila; ou
R1 e R2 juntos formam um anel de pirrolidin-1-ila;
R3 é H;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H ou flúor;
R6 é H;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H, flúor ou cloro;
n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
[000124] Um grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H ou alquila (1-4C);
R2 é alquila (1-4C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1- 3C)]amino; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio de 4 a 7 membros, que opcionalmente contém 1 outro heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um átomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado para formar o(s) óxido(s) S, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1- 3C);
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
n é 0 ou 1;
cada grupo R9 é metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000125] Um grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é metila;
R2 é metila ou (2-hidróxi)etila; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio de 6 membros, o dito sistema do anel sendo opcionalmente substituído por hidróxi;
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H ou halógeno;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou halógeno;
n é 1;
R9 é um grupo metila localizado na posição 2 do anel de morfolino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000126] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H, metila ou etila;
R2 é alquila (1-3C) opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alcóxi (1-3C), ciano, alquila (1-3C)amino ou di-[alquila (1- 3C)]amino; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio, selecionado de azepanila, oxazepanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila e piperazinila, o dito anel sendo opcionalmente substituído por halógeno, hidróxi, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou hidróxi-alquila (1-3C);
R3 é H;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, halógeno, alquila (1-3C), alquenila (2-3C), alquinila (2-3C), alcóxi (1- 3C) e ciano;
n é 0 ou 1;
cada grupo R9 é alquila (1-3C); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000127] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é H, metila ou etila;
R2 é metila, etila, ciclopropilmetila, 2-fluoroetila, 2- hidroxietila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila ou 2-(dimetilamino)etila; ou
R1 e R2 juntos formam um sistema do anel de heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído, selecionado de azepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, azetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3-hidroxiazetidin -1-ila, pirrolidin-1-ila, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- ila, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 4-metoxipiperidin-1-ila, piperazin-1-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila;
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor cloro, metila, etinila, metóxi e ciano;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, flúor cloro, metila, etinila, metóxi e ciano;
n é 0 ou 1;
R9 é metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000128] Um outro grupo particular dos os compostos da invenção são derivados de cromenona da Fórmula I acima em que:-
R1 é metila;
R2 é metila;
R3 é H ou metila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H ou flúor;
R6 é H;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou flúor;
n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
[000129] Os compostos particulares da invenção são, por exemplo, os derivados de cromenona da Fórmula I que são divulgados dentro dos Exemplos que são apresentados a seguir.
[000130] Por exemplo, um composto particular da invenção é um derivado de cromenona da Fórmula I selecionado de qualquer um do seguinte :-
N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(3-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-8-(1- (fenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)- 2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N-metil2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(morfolino-4-carbonil)-2- morfolino-4H-cromen-4-ona;
N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)- 2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- (dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)- N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-clorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(2,3-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(3,4,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dietil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(4-metilpiperazino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(piperazino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(tiomorfoline4-carbonil)-4H-cromen-4-ona;
6-(azepano-1-carbonil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
6-(azetidino-1-carbonil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(piperidino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-etil-N-metil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(3-hidroxiazetidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(3-fluoroazetidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(2-metoxietil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-N-propil4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-etil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(2-fluoroetil)-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(3-metoxipropil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((R)-2- (hidroximetil)pirrolidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-6-(1,4- oxazepano-4-carbonil)-4H-cromen-4-ona; e
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(4-metoxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000131] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é um derivado de cromenona da Fórmula I selecionado de qualquer um do seguinte :-
8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida,
8-(1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1R)-1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1S)-1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)- 2-metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- ((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- ((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida;
8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromen-4-ona;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromen-4-ona;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromen-4-ona;
8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; e
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000132] Ainda de acordo com um outro, aspecto da invenção, um composto particular da invenção é um derivado de cromenona da Fórmula I selecionado de qualquer um do seguinte :-
8-((1R)-1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1R)-1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- ((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida;
8-((1R)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromen-4-ona; e
8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000133] Ainda de acordo com um outro, aspecto da invenção, um composto particular da invenção é um derivado de cromenona da Fórmula I selecionado de qualquer um do seguinte :-
8-((1S)-1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-((1S)-1-(2,3,5- trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2- ((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida;
8-((1S)-1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4H-cromen-4-ona; e
8-((1S)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3- metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000134] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é o composto do Exemplo 3,06b; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000135] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)- N,N-dimetil -2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o (-)- no nome químico significa a rotação óptica medida usando as condições descritas no Exemplo 3,06b.
[000136] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é 8-((1R)-1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000137] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é 8-((1S)-1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000138] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é o composto do Exemplo 3,13b; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000139] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é (-)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- (1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o (-)- no nome químico significa a rotação óptica medida usando as condições descritas no Exemplo 3,13b.
[000140] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- ((1R)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000141] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8- ((1S)-1-(2,3,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000142] Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um processo adequado é ilustrado pelas seguinte variantes de processo representativas em que, a menos que de outro modo estabelecido, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunção coma as seguintes variantes de processo representativas e dentro dos Exemplos anexos. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis pelos procedimentos análogos por aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.
[000143] As variantes de processo adequadas incluem, por exemplo, os seguintes :-
(a) A reação, convenientemente na presença de um reagente de ativação adequado, de um composto da Fórmula II
Figure img0003
em que R1, R2, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com um derivado de amina da Fórmula III:
Figure img0004
em que R3 é H e R4, R5, R6, R7 e R8 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional seja protegido se necessário, na presença de uma base adequada, para fornecer um composto intermediário, da Fórmula IV:
Figure img0005
que é depois reduzido por um agente de redução adequado, para formar um composto da Fórmula I, daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000144] Um reagente de ativação adequado para a reação inclui, por exemplo, um ácido de Lewis tal como tetracloreto de estanho (IV), tetracloreto de alumínio (III) ou tetracloreto de titânio (IV).
[000145] Convenientemente, o catalisador adequado é tetracloreto de titânio (IV).
[000146] Convenientemente, a reação é conduzida na presença de uma base adequada tal como uma base orgânica tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina ou N-metil morfolina.
[000147] Convenientemente, a base adequada é trietilamina.
[000148] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa 0° C a 30° C.
[000149] Um reagente de redução adequado é um boroidreto metálico tal como por exemplo sódio cianotriidroborato de sódio. A reação da redução é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados, tais como por exemplo um álcool tais como metanol ou etanol ou uma mistura de solventes que contêm alcoóis, no geral na presença de um ácido fraco tal como ácido acético. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0° C a 30° C.
[000150] Os compostos da Fórmula II podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de ligação cruzada de um composto da Fórmula V:
Figure img0006
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com um composto de amina da Fórmula VI:
Figure img0007
em que R1 e R2 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, na presença de um agente de ligação adequado tal como, por exemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000151] A reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, diisopropiletilamina ou, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio.
[000152] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, metanol etanol, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa de 0° C a 30° C.
[000153] Os compostos da Fórmula III podem ser obtidos pelos procedimentos convencionais ou são comercialmente disponíveis, conhecida na literatura ou eles podem ser preparados processos padrão conhecidos na técnica.
[000154] Os compostos da Fórmula V podem ser obtidos pelos procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 1,00 aqui, onde o método para preparar o material de partida 8-acetil-N-(2- (dimetilamino)-etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida é dada. Em particular, os compostos das Fórmulas V podem ser obtidos pelos procedimentos de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0008
[000155] Por exemplo, os compostos da Fórmula V podem, ser preparados pela reação de um composto da Fórmula VII:
Figure img0009
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com um estanano adequado tal como, por exemplo, tributil(1-etoxivinil)estanano sob condições típicas de Stille (para mais detalhes de tais condições ver por exemplo: ‘MetalCatalyzed Cross-Coupling Reaction’, Segunda Edição, Editada por Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p125), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000156] Um catalisador adequado para a reação inclui, por exemplo, um catalisador metálico tal como um paládio (0), paládio (II) por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II), [1,1’- bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio. Opcionalmente, o catalisador pode ser formado in situ pela reação de um ou mais dos catalisadores acima com um trialquilfosfina, tal como, por exemplo, tri-N-butilfosfina ou tricicloexilfosfina.
[000157] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno e em uma temperatura na faixa, por exemplo de 20° C a 150° C, preferivelmente na faixa de 60° C a 120° C.
[000158] Os compostos da Fórmula VII, por exemplo, podem ser preparados pela reação de um composto da Fórmula VIII:
Figure img0010
em que R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila, com um composto da Fórmula IX:
Figure img0011
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, na presença de um agente de ativação adequado tal como, por exemplo, um ácido de Lewis, tal como por exemplo trifluoreto de boro-eterato de dietila, para fornecer um composto, da Fórmula VIIIa:
Figure img0012
daqui em diante reação específica pode ser usada para formar o composto da Fórmula VII.
[000159] A reação dos compostos da Fórmula VIII com aquela da Fórmula IX é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo 20° C a 150° C, preferivelmente na faixa 60° C a 120° C.
[000160] A reação de saponificação pode ser reduzida por exemplo pelo tratamento com um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso tal como lítio, hidróxido de potássio ou sódio em um solvente adequado tal como por exemplo, metanol ou uma mistura de etanol e água ou um solvente miscível em água, tal como por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, em uma temperatura na faixa, por exemplo de 0° C a -100° C, preferivelmente na faixa de 20 a 40° C.
[000161] Os compostos da Fórmula VIII foram descritos na literatura (Ger. Offen, DE 4318756, 1994 e Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099) ou eles podem ser preparados por processos padrão conhecido na técnica.
[000162] Os compostos da Fórmula VIIIa podem ser alternativamente obtidos pelos procedimentos de acordo com o seguinte esquema, que foi descrito em mais detalhes no Exemplo 1,00 aqui, onde o método para preparar o 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila usando um tal método é fornecido:
Figure img0013
onde, DCM é diclorometano, LiHMDS é bis(trimetil silil)amida de lítio, EtOH é etanol, Dppf é 1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno, TEA é trietilamina, THF é tetraidrofurano e Tf2O é Anidrido trifluorometanossulfônico.
[000163] Por exemplo, os compostos da Fórmula VIIIa podem, ser preparados pela reação de um composto da Fórmula VIII:
Figure img0014
em que R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila, com um composto da Fórmula IXa:
Figure img0015
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, na presença de um agente de ativação adequado tal como, por exemplo, uma base forte, tal como por exemplo Bis(trimetil silil)amida de lítio, para fornecer um composto, das Fórmulas VIIIb:
Figure img0016
daqui em diante uma reação de fechamento do anel pode ser realizada para formar o composto da Fórmula VIIIa.
[000164] A reação dos compostos da Fórmula VIII com aquela da Fórmula IXa é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno ou xileno e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -100° C até a temperatura, preferivelmente na faixa de -80° C a 20° C.
[000165] A reação de fechamento do anel para converter um composto da Fórmula VIIIb em um composto da Fórmula VIIIa pode ser conduzida por exemplo pelo tratamento com um agente de desidratação, tal como por exemplo anidrido trifluorometanossulfônico, em um solvente adequado tal como por exemplo dicloroetano em uma temperatura na faixa, por exemplo de 0° C a -100° C, convenientemente na faixa de 20 a 60° C.
[000166] Alternativamente, o Composto da Fórmula VIIIa pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema, que foi descrito em mais detalhes no Exemplo 9,0 aqui, que descreve a preparação de 8- bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila:
Figure img0017
[000167] Alternativamente, os compostos da Fórmula II podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da Fórmula XVI:
Figure img0018
em que R1 , R2 , n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com um estanano adequado tal como, por exemplo, tributil(1-etoxivinil)estanano sob condições típicas de Stille (para mais detalhes de tais condições ver por exemplo: ‘MetalCatalyzed Cross-Couplin Reactions’, Segunda Edição, Editada por Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p125), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000168] Um catalisador adequado para a reação de Stille inclui, por exemplo, um catalisador metálico tal como um paládio (0), paládio (II) por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio. Opcionalmente, o catalisador pode ser formado in situ pela reação de um ou mais dos catalisadores acima com um trialquilfosfina, tal como, por exemplo, tri-N-butilfosfina ou tricicloexilfosfina.
[000169] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno e em uma temperatura na faixa, por exemplo de 20° C a 150° C, convenientemente na faixa de 60° C a 120° C.
[000170] Alternativamente, os compostos da Fórmula II podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da Fórmula XVI:
Figure img0019
em que R1 , R2 , n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com um alqueno adequado tal como por exemplo, (1-vinilóxi)butano sob condições do tipo Heck daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000171] Um catalisador adequado para a reação de Heck inclui, por exemplo, um catalisador metálico tal como um paládio (0), paládio (II) por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio; Opcionalmente, o catalisador pode ser formado in situ pela reação de um ou mais dos catalisadores acima com um trialquilfosfina, tal como, por exemplo, tri-N-butilfosfina ou tricicloexilfosfina.
[000172] Convenientemente, o catalisador é acetato de paládio (II) na presença de bis(1,3-difenilfosfino)propano.
[000173] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno ou alcoóis e em uma temperatura na faixa, por exemplo de 20° C a 150° C. Convenientemente o etileno glicol é usado e a reação é conduzida em uma temperatura entre de 90 a 130° C.
[000174] Um exemplo de um esquema de processo que pode ser usado para a síntese de um composto da Fórmula XVI, tal como por exemplo 8-bromo-N,N-dimetil-2-(morfolin-4-il)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida, é o seguinte:
Figure img0020
onde, DCM é diclorometano, LiHMDS é Bis(trimetil silil)amida de lítio, EtOH é etanol, DIPEA é diisopropiletilamina, THF é tetraidrofurano, Tf2O é Anidrido trifluorometanossulfônico e TBTU é tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio.
(b) A reação de ligação cruzada, convenientemente na presença de um catalisador adequado como definido mais acima, de um composto da Fórmula X:
Figure img0021
em que R3, R4, R5, R6, R7 e R8, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, convenientemente na presença de uma base adequada, com uma amina da Fórmula VI:
Figure img0022
em que R1 e R2 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional seja protegido se necessário, na presença de um agente de ligação adequado tal como, por exemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio) ou TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000175] A reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, diisopropiletilamina ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000176] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi -etano, benzeno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa 0° C a 30° C.
[000177] Os compostos da Fórmula X podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de saponificação, de um composto da Fórmula Xa:
Figure img0023
em que R3, R4, R5, R6, R7, R8 n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima e R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila.
[000178] A reação de saponificação pode ser reduzida por exemplo pelo tratamento de um composto da Fórmula Xa com um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso tal como lítio, hidróxido de potássio ou sódio em um solvente adequado tal como por exemplo uma mistura de etanol e água ou um solvente miscível em água, tal como por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, em uma temperatura na faixa, por exemplo de 0° C a -100° C, preferivelmente na faixa de 20 a 40° C.
[000179] Os compostos da Fórmula Xa podem ser, por exemplo, preparados pela reação, convenientemente na presença de um catalisador adequado como definido mais acima, de um composto da Fórmula XI:
Figure img0024
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila e L é um grupo deslocável, com um derivado de amina da Fórmula III
Figure img0025
em que R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000180] Um grupo adequado deslocável L é, por exemplo, um grupo halógeno tal como um grupo cloro, bromo, iodo, trifluorometanosulfonila ou metanossulfonila. Convenientemente, o grupo deslocável L é bromo.
[000181] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, metanol etanol, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa 0° C a 30° C.
[000182] Os compostos das Fórmulas XI podem ser obtidos pelos procedimentos análogos a aqueles descritos na Exemplo 2,00 aqui, onde o método para preparar o material de partida o ácido 8-(1-(3- cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico é dada. Em particular, os compostos das Fórmulas XI podem ser obtidos pelos procedimentos de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0026
[000183] Por exemplo, os compostos da Fórmula XI podem, ser preparados pela reação de um composto da Fórmula XII:
Figure img0027
em que n e R9 têm qualquer um dos significados e R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila, com um agente tal como um agente halogenado, por exemplo um agente de bromação, tal como por exemplo tribrometo de fósforo.
[000184] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como DCM, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa de 0° C a 30° C.
[000185] Os compostos da Fórmula XII podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da Fórmula XIII:
Figure img0028
em que n e R9 têm qualquer um dos significados e R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila, com um agente de redução tal como um hidreto, por exemplo um reagente derivado de boroidreto, tal como boroidreto de sódio.
[000186] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados tais como por exemplo alcoóis (metanol, etanol) ou uma mistura de solventes que contém alcoóis e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 50° C, preferivelmente na faixa 0° C a 20° C.
[000187] Os compostos da Fórmula XIII podem ser obtidos pela ligação dos compostos da Fórmula VIIIa com um estanano adequado tal como, por exemplo, tributil(1-etoxivinil)estanano sob condições típicas de Stille usando condições relatadas na variantes de processo (a). Alternativamente, os compostos da Fórmula XIII podem ser obtidos pela ligação dos compostos da Fórmula VIIIa com um alqueno adequado tais como por exemplo, (1-vinilóxi)butano sob condições do tipo Heck (ver condições relatadas nas variantes de processo (a)).
(c) A reação, convenientemente na presença de um catalisador adequado como definido mais acima na variante do processo (b) acima, de um composto da Fórmula XIV:
Figure img0029
em que R1, R2, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário e L é um grupo deslocável, com um derivado de amina da Fórmula III
Figure img0030
em que R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000188] Um grupo adequado deslocável L é, por exemplo, um grupo halógeno tal como um grupo cloro, bromo, iodo, um grupo metanossulfonila ou um trifluorometanossulfonila. Convenientemente, o grupo deslocável L é bromo.
[000189] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi etano, benzeno, tolueno, xileno, metanol, etanol, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa de 0° C a 50° C. Convenientemente, o solvente inerte adequado é N,Ndimetilformamida.
[000190] Os compostos da Fórmula XIV podem ser, por exemplo, preparados pela reação, convenientemente na presença de um catalisador adequado como definidos mais acima, de um composto da Fórmula XV:
Figure img0031
em que R1, R2, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, com um agente tal como um agente halogenado, por exemplo um agente de bromação, tais como por exemplo tribrometo de fósforo. A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa 0° C a 30° C.
[000191] Os compostos da Fórmula XV podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de ligação cruzada, convenientemente na presença de um catalisador adequado como definido mais acima na variante do processo (b) acima, de um composto da Fórmula XVa:
Figure img0032
em que n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, convenientemente na presença de uma base adequada, com uma amina da Fórmula VI:
Figure img0033
em que R1 e R2 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional seja protegido se necessário, na presença de um agente de ligação adequado tal como, por exemplo, TSTU (tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio) ou TBTU tetrafluoroborato de (2-(1H-benzo[d][1,2,3] triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000192] A reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, diisopropiletilamina ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000193] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi -etano, benzeno, tolueno, xileno, metanol etanol, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa de 0° C a 30° C.
[000194] Os compostos da Fórmula XVa podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de saponificação, de um composto da Fórmula XII:
Figure img0034
em que n e R9 têm qualquer um dos significados e R10 é alquila (1-6C), convenientemente metila ou etila.
[000195] A reação de saponificação pode ser reduzida por exemplo pelo tratamento de um composto da Fórmula XII com um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso tal como lítio, hidróxido de potássio ou sódio em um solvente adequado tal como por exemplo metanol ou uma mistura de etanol e água ou um solvente miscível em água, tal como por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, em uma temperatura na faixa, por exemplo de 0° C a -100° C, preferivelmente na faixa de 20 a 40° C.
[000196] Alternativamente, os compostos da Fórmula XV podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de redução de um composto da Fórmula II, onde um reagente de redução adequado é utilizado, tal como por exemplo um boroidreto metálico tal como por exemplo boroidreto de sódio. A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente adequados, tais como por exemplo um álcool tais como metanol ou etanol ou uma mistura de solventes que contêm alcoóis, no geral na presença de um ácido fraco tal como ácido acético. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0° C a 30° C.
(d) A reação de um composto da Fórmula XVII:
Figure img0035
em que R1, R2, R3, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido, com composto da Fórmula IIIa
Figure img0036
em que R4, R5, R6, R7 e R8 têm qualquer um dos significados definidos mais acima e LG é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo, um grupo halógeno tal como um grupo cloro, bromo, iodo (convenientemente bromo ou iodo), daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000197] As reações adequadas deste tipo são descritas como reações de Buchwald de ligação do tipo paládio em ‘Metal-Catalyzed Cross-Reactions Coupling’, Segunda Edição, Editada por Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volume 1, p699).
[000198] Alternativamente, os compostos da Fórmula I podem ser preparados por reações do tipo de ligação de Chan-Lam, em que um composto da Fórmula XVII é reagida com um composto da Fórmula IIIb:
Figure img0037
em que, R11 é alquila (1-3C) ou H. Tal como uma reação é convenientemente catalisada por uma fonte de cobre, tal como por exemplo acetato de cobre (II) em DCM e é realizado por via de exposição ao oxigênio atmosférico em temperatura ambiente (Tetrahedron Letters, 1998, 2933).
[000199] Os compostos da Fórmula XVII podem ser, por exemplo, preparados por uma reação de aminação redutiva de um composto da Fórmula II:
Figure img0038
em que R1, R2, n e R9 têm qualquer um dos significados definidos mais acima exceto que qualquer grupo funcional presente seja protegido se necessário, com uma amina da Fórmula R3NH2 ou um equivalente, em que R3 têm qualquer um dos significados definidos mais acima, na presença de um agente de redução, daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido.
[000200] Onde o composto da Fórmula I é um enantiômero único opticamente ativo (centro quiral sendo o átomo de carbono ao qual o grupo metila e -N-fenil(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) são ligados), os procedimentos análogos a aqueles esboçados no seguinte esquema podem ser utilizados para preparar os compostos da Fórmula XVII (para mais detalhes de um particular exemplo deste, ver Exemplo 8,00 aqui):
Figure img0039
onde, Ti(OEt)4 é tetraetóxido de titânio (IV), (R)-H2NSOtBu é (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, DCM é diclorometano, MeOH é metanol e THF é tetraidrofurano.
[000201] Por exemplo, um enantiômero único opticamente ativo da Fórmula XVII pode, pode ser preparado por uma reação de um composto da Fórmula II com um equivalente quiral de R3NH2 tal como uma sulfonamida quiral por exemplo, (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida, para dar uma imina correspondente. Esta reação é convenientemente realizada na presença de um ácido de Lewis tal como tetraetóxido de titânio (IV). A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 100° C, preferivelmente na faixa de 0° C a 30° C.
[000202] A redução da imina correspondente é depois realizada usando um agente de redução tal como um boroidreto, por exemplo, cianoboroidreto de sódio, daqui em diante qualquer grupo de proteção que estiver presente é removido. A reação é convenientemente realizada na presença de um ácido fraco. Um ácido fraco adequado é, por exemplo, ácido acético. A reação é convenientemente realizada na presença de um álcool tal como metanol ou etanol ou uma mistura de um álcool e um solvente ou diluente inerte adequados tais como por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa, por exemplo de -50° C a 20° C, preferivelmente em torno de -15° C
[000203] Deve ser entendido que outras trocas das etapas do processo nas variantes de processo descritas acima também são possíveis. Por exemplo, um Composto da Fórmula I pode ser preparado usando os procedimentos análogos a aqueles descritos nas variantes de processos (a) a (d), mas em que a etapa final no procedimento é a introdução do grupo morfolino-(R9)n.
[000204] Deve ser entendido qualquer composto da Fórmula I obtido por qualquer um dos processos descritos mais acima pode ser convertidos em uma outra composto da Fórmula I se requerido. Por exemplo, um composto da Fórmula I em que R3 é H pode ser convertido em um composto da Fórmula I em que R3 é alquila (1-3C) pela alquilação com um agente de alquilação. Por exemplo, onde R3 é metila, um agente de alquilação adequado tal como sulfato de dimetila ou iodeto de metila pode ser usado. A reação pode ser realizada na presença de uma base forte, tal como por exemplo bis(trimetilsiquil)amida de sódio opcionalmente na presença de um éter crown adequado (por exemplo 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano, também conhecido como 15-crown-5 para sódio) na temperatura baixa (-78° C a 0° C) em um solvente inerte tal como por exemplo THF.
[000205] Quando um sal farmaceuticamente adequado de um derivado de cromenona da Fórmula I é requerido, por exemplo um sal de adição de ácido, o mesmo pode ser obtido, por exemplo, pela reação do dito derivado de cromenona com um ácido adequado.
[000206] Quando um prodroga farmaceuticamente aceitável de um derivado de cromenona da Fórmula I é requerido, o mesmo pode ser obtido usando um procedimento convencional. Por exemplo, um éster clivável in vivo de um derivado de cromenona da Fórmula I pode ser obtido, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula I que contém um grupo carbóxi com um álcool farmaceuticamente aceitável ou pela reação de um composto da Fórmula I que contém um grupo hidróxi com um ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, uma amida clivável in vivo de um derivado de cromenona da Fórmula I pode ser obtido, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula I que contém um grupo carbóxi com amina farmaceuticamente aceitável ou pela reação de um composto da Fórmula I que contém um grupo amino com um ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável.
[000207] Também deve ser avaliado pela pessoa habilitada nas técnicas da síntese orgânica que certos dos substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações do grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir os processos mencionados acima e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte pelos meios de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes, acilação de substituintes, amidação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidas na técnica química. Os exemplos particulares das reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tais como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tais como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halógeno. Os exemplos particulares das modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino, por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença do ácido clorídrico com aquecimento; a oxidação de alquiltio para a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
[000208] Também deve ser avaliado que, em algumas das reações mais acima mencionadas, pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensitivos nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejável e métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os grupos de proteção convencionais pode ser usado de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi, os mesmos podem ser desejável para proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
[000209] Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou grupo alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo tbutoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e grupo um arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
[000210] Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
[000211] Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
[000212] Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
[000213] Certos dos intermediários (por exemplo, compostos das Fórmulas II, IV, V, VII, VIIIa, VIIIb, X, Xa, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVa, XVI, XVII) aqui definidos são novos e estes são fornecidos como uma outra característica da invenção. Por exemplo, os compostos da Fórmula VIIIa (em que n, R9 e R10 têm qualquer um dos significados definidos mais acima) podem ser úteis como intermediários na preparação dos compostos particulares da invenção:
Figure img0040
[000214] Além disso, o seguinte composto pode ser útil como um intermediário na preparação dos compostos particulares da invenção:
Figure img0041
8-bromo-2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila
Ensaio Biológico
[000215] Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores das enzimas da PI3 cinase, como inibidores in vitro do fosfo AKT (ser473) em células MAD-MB-468, como inibidores in vivo do fosfo AKT (ser473) em camundongos Swiss atímicos nu/nu e como inibidores in vivo do crescimento de tumor em camundongos Swiss atímicos nu/nu transplantados com a linhagem de célula de adenocarcinoma prostático humano PC3.
(a) Ensaio de inibição de enzima in vitro
[000216] A inibição de PI3Kβ, PI3Kα, PI3Kγ e PI3Kδ foi avaliada em um ensaio de atividade de enzima com base me Kinase Glo usando enzimas recombinantes humanas. O ensaio mede o esgotamento de ATP depois da incubação com enzima, PIP2 e ATP mais composto. O ATP no final da reação é detectado pela adição do reagente Kinase Glo, neste a luciferase Ultra Glo® (Promega) usa o ATP como um substrato para catalisar a mono-oxigenação de luciferina e a geração de luz. Uma relação direta existe entre a luminescência medida com o Reagente Kinase-Glo Plus e a quantidade de ATP que permanece em uma reação de cinase completada e a luminescência está inversamente relacionada com a atividade de cinase. Doze concentrações de composto diferentes foram testadas e os dados brutos da inibição de PI3Kb, PI3Kα, PI3Kγ e PI3Kδ foram plotados versus a concentração de inibidor.
Detalhes do Método:
[000217] Os compostos em 100 % de DMSO foram adicionados às placas de ensaio pela dispensa acústica.
[000218] PI3Kβ foi adicionado em um tampão de Tris (50 mM de Tris pH 7,4, 0,05 % de CHAPS, 2,1 mM de DTT e 10 mM de MgCl2) e deixada pré-incubar com o composto por 20 minutos antes da adição de solução de substrato que contém PIP2 e ATP. A reação enzimática foi interrompida depois de 80 minutos pela adição de solução de detecção de Kinase Glo. As placas foram deixadas por 30 minutos na temperatura ambiente depois lidas em um Instrumento Pherastar (programa de luminescência ATP 384) ajuste de ganho no reservatório máximo. A concentração final de DMSO, ATP e PIP2 no ensaio foi, 1 %, 8 μM e 80 μM respectivamente.
Análise de dados
[000219] Os valores de IC50 foram calculados usando um ajuste de curva de log a um pacote de regressão não linear, ajustando os dados brutos para a concentração de inibidor. O valor IC50 é a concentração de composto de teste que inibiu 50 % de atividade da enzima.
(b) Protocolo para a detecção do fosfo AKT (ser473) em células MADMB-468
[000220] Células MDA-MB-468 (adenocarcinoma de mama humano ATCC HTB 132) são semeadas em placas de fundo chato pretas de 384 reservatórios Greiner pelo robô de cultura de célula automatizado (Selec T). As células também podem ser mantidas manualmente e semeadas em placas usando multigota ou Wellmate. As células semeadas a 1500 célula/reservatório em 40 μl de DMEN que contém 10 % de FCS e 1 % de glutamina. As placas de célula são incubadas por 18 horas em um incubador a 37° C.
[000221] Os compostos são dosados nas células usando um dispensador acústico Echo, que dispensa quantidades nl de composto ou DMSO. Os compostos são dosados em uma faixa de concentração de 12 pontos de 30 μM de dose de topo, 28 compostos são dosados em uma placa. Existem apenas 17 reservatórios de controle positivo de DMSO por placa e 16 reservatórios de controle negativo que foram dosados com uma concentração de composto de referência que silenciará o sinal pAKT.
[000222] As placas são incubadas a 37° C por 2 horas, as células são fixadas pela adição de 10 μl de uma solução de formaldeído a 3,7 % em uma capela fume usando um Wellmate.
[000223] Depois de 30 minutos para permitir a fixação, o fixativo e o meio são removidos e as placas lavadas com Proclin PBS/A usando lavador de placa Tecan PW384 em uma capela.
[000224] Os reservatórios são bloqueados e permeabilizados com a adição de 40 µl de PBS que contém 0,5 % de Tween 20 e 1 % de marvel usando um Wellmate e incubadas por 60 minutos na temperatura ambiente.
[000225] Os tampões de permeabilização e bloqueio removidos usando lavador de placa Tecan PW384, depois de 20 l de solução de anticorpo primário adicionados usando um Wellmate. A solução de anticorpo primário é uma diluição 1:500 de antifosfo AKT Ser 473 de coelho (Cell signalling technologies catálogo número #3787) em PBS/T que contém 1 % de marvel (leite em pó seco) e incubadas durante a noite a 4° C.
[000226] As placas são lavadas usando um lavador de placa Tecan PW384 três vezes com Solução Salina Tamponada com Fosfato + 0,05 % (v/v) de Polissorbato 20 e Proclin 300 (Supelco). 20 μl de solução de anticorpo secundário é depois adicionados ao reservatório usando um Wellmate e incubadas por 1 hora na Temperatura Ambiente. A solução de anticorpo secundário é uma diluição 1:1000 de Alexa Fluor 488 antiCoelho (Molecular Probes cat no A11008) diluído em Solução Salina Tamponada com Fosfato + 0,05 % (v/v) de Polissorbato 20 que contém 1 % de marvel. As placas são lavadas três vezes como antes depois 20 μl de PBS adicionados ao reservatório e as placas seladas com o selador de placa preto.
[000227] As placas são lidas em uma leitora Acumen tão logo quanto possível. Usando este sistema valores IC50 podem ser gerados e a qualidade das placas determinada pelos reservatórios de controle. Os compostos de referência são conduzidos cada vez para monitorar o desempenho do ensaio.
(c) Protocolo para a detecção do fosfo AKT (ser473) em camundongos Swiss atímicos nu/nu
[000228] Os camundongos Swiss atímicos nu/nu podem ser transplantados s.c com linhagem de célula de adenocarcinoma prostático humano PC3 (ATCC CRL1435) para determinar a atividade antitumor dos inibidores da PI3 cinase. No dia 0, 1X 106 células em Matrigel® 50 % (BD Biosciences #354234) são injetadas s.c. no flanco esquerdo dos animais. Os animais são randomizados nos tamanhos de grupo requeridos (tipicamente 5 por grupo de tratamento) quando os tumores atingem um volume de ~ 400 a 600 mm3 e o tratamento começa. Os tumores são tirados no término e subitamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80° C até a análise.
[000229] 1 ml de tampão de lise mais inibidores de fosfato Sigma #P2850, Sigma #P5726 (diluídos 1:100) e inibidores de protease Sigma #P8340 (diluídos 1:200) são adicionados a cada tumor em um tubo Fastprep. Os tumores são homogeneizados por 1 minuto na máquina Fastprep e depois deixados em gelo por 10 minutos. As amostras são giradas por 10 minutos a 13.000 rpm em uma centrífuga gelada. Os lisados depurados são depois tomados em tubos frescos e 5 μl usados para um ensaio de determinação de proteína. Todas as amostras de tumor são diluídas até a mesma concentração de modo que 15 μg sejam conduzidos por linha em um gel NuPAGE Bis-Tris de 4 a 15 % (Invitrogen) por 90 minutos a 140 Volts. As amostras são randomizadas de modo que os efeitos do gel sejam minimizados. Depois de manchar sobre membranas de nitrocelulose elas são bloqueadas por uma hora depois incubadas durante a noite com uma diluição de 1:500 de anticorpo para AKT (CST # 9272) ou fosfo AKT-ser 473 (CST # 9271) em éter total. As manchas são lavadas três vezes em PBST antes da incubação por uma hora na temperatura ambiente com uma diluição de 1:2.000 de anticorpo secundário anticoelho ligado a HRP (CST # 7074). Os tampões de bloqueio e de incubação de anticorpo são 5 % de leite em pó seco em PBS com 0,05 % de Polissorbato. As manchas são lavadas três vezes em PBS/T depois visualizadas usando o kit Pierce West Dura ECL e o ChemiGenius. As faixas são quantificadas e uma razão do fosfo para sinal total é obtida para cada amostra. Os controles são calculados em média e cada amostra de tratamento é normalizada para o valor de controle calculado em média.
(d) Protocolo para a detecção da inibição do crescimento de tumor em linhagem de célula de adenocarcinoma prostático humano PC3 transplantada para os camundongos Swiss atímicos nu/nu
[000230] Os camundongos Swiss atímicos nu/nu podem ser transplantados s.c com a linhagem de célula de adenocarcinoma prostático humano PC3 (ATCC CRL1435) para determinar a atividade antitumor dos inibidores da PI3 cinase. No dia 0, 1X 106 células em 50 % de Matrigel (BDM) são injetadas s.c. no flanco esquerdo dos animais. Os animais são randomizados em grupos de 10 a 15 quando os tumores atingem um volume de ~ 200 a 300 mm3 e o tratamento começa. Os animais são dosados por 2 a 4 semanas pelas vias peroral, intravenosa ou intraperitoneal com o composto (e opcionalmente um inibidor cyp tal como 1-aminobenzotriazol) em um veículo definido em doses definidas. Os tumores são usualmente medidos duas vezes por semana por calibre e o volume dos tumores calculados usando a fórmula elíptica (pi/6 x largura x largura x comprimento).
[000231] Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da Fórmula I variem com a mudança estrutural como esperado, no geral a atividade possuída pelos compostos da Fórmula I pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a) e (b) acima:-
Teste (a):- IC50 versus PI3Kβ na faixa, por exemplo, de 1 nM a 25 µM;
Teste (b):- IC50 versus fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468, na faixa, por exemplo, de 1 nM a 25 µM;
Convenientemente, os compostos particulares da invenção possuem atividade nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a) e (b) acima:-
Teste (a):- IC50 versus PI3Kβ na faixa, por exemplo, de 1 nM a 10 µM;
Teste (b):- IC50 versus fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468, na faixa, por exemplo, de 1 nM a 20 µM;
Convenientemente, os compostos particulares da invenção possuem atividade nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a), (b), (c) e (d) acima :-
Teste (a):- IC50 versus PI3Kβ na faixa, por exemplo, de 1 nM a 10 µM;
Teste (b):- IC50 versus fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468, na faixa, por exemplo, de 1 nM a 20 µM;
Teste (c):- inibição > 50 % de fosfo AKT in vivo (ser473) na faixa, por exemplo, de 1 a 200 mg/kg/dia;
Teste (d):- atividade de xeno enxerto na faixa, por exemplo, de 1 a 200 mg/kg/dia.
[000232] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 1,00 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 2 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 9 nM.
[000233] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 2,05 possui atividade no Teste (a) com uma IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 5 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 17 nM.
[000234] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,03 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 9 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 35 (37) nM. O valor dado em parênteses é um valor de IC50 médio calculado a partir de um número maior de duplicatas do que foi usado para calcular o primeiro valor quotado para o composto de Exemplo dado.
[000235] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,04 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 11 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 12 nM.
[000236] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,06 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 6 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 9 nM.
[000237] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3.06a possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 3,7 μM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MADMB-468 de aproximadamente 13,5 μM.
[000238] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,06b possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 2 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 5 (3) nM. O valor dado em parênteses é um valor IC50 médio calculado a partir de um número maior de duplicatas do que foram usados para calcular o primeiro valor quotado para o composto de Exemplo dado.
[000239] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,07 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 29 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 0,58 μM.
[000240] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,11 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 4 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 27 nM.
[000241] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 4,02 possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 4 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MAD-MB-468 de aproximadamente 1 (2) nM. O valor dado em parênteses é um valor de IC50 médio calculado a partir de um número maior de duplicatas do que foi usado para calcular o primeiro valor quotado para o composto de Exemplo dado.
[000242] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 3,13a possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 4,5 μM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MADMB-468 de aproximadamente 4,3 μM.
[000243] Por exemplo, o composto de cromenona divulgado como Exemplo 5,0a possui atividade no Teste (a) com um IC50 versus PI3Kβ de aproximadamente 5 nM; e atividade no Teste (b) com um IC50 versus celular fosfo AKT celular AKT (ser473) em células MADMB-468 de aproximadamente 15 nM.
[000244] Por exemplo, os compostos de cromenona divulgados dentro dos Exemplos possuem atividade no Teste (a) nos níveis ilustrados na Tabela A.
Figure img0042
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* este é um valor de IC50 médio calculado a partir de um número maior de duplicatas do que foi usado para calcular o primeiro valor quotado para o composto de Exemplo dado.
[000245] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica, que compreende um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.
[000246] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular) ou como um supositório para a dosagem retal.
[000247] As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições pretendidas para o uso oral pode conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
[000248] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variarão dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral aos seres humanos no geral conterão, por exemplo, de 1 mg a 1 g de agente ativo (mais adequadamente de 1 a 250 mg, por exemplo de 1 a 100 mg) combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.
[000249] O tamanho da dose para os propósitos terapêutico ou profilático de um composto da Fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade do estado de doença, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
[000250] No uso de um composto da Fórmula I para propósitos terapêuticos ou profiláticos o mesmo no geral será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal é recebida, dada se requerido em doses divididas. No geral, doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Assim, por exemplo, para a administração intravenosa, uma dose na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal no geral será usada. Similarmente, para a administração pela inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. A administração oral é entretanto preferida, particularmente na forma de tablete. Tipicamente, as formas de dosagem unitárias conterão de cerca de 10 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.
[000251] Como estabelecido acima, é conhecido que as enzimas da PI 3-cinase contribuem para a tumorigênese por um ou mais dos efeitos de mediar a proliferação de câncer e outras células, mediar os eventos angiogênicos e mediar a motilidade, migração e invasivibilidade das células cancerosas. Nós descobrimos que os derivados de cromenona da presente invenção possuem atividade antitumor potente que acredita-se seja obtida por intermédio da inibição de uma ou mais das enzimas PI 3-cinase da Classe I (tais como as enzimas PI 3-cinase Classe Ia e/ou a enzima PI 3-cinase Classe Ib) que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que levam à proliferação e sobrevivência de células de tumor e a invasivibilidade e capacidade migratória de metastatizar células de tumor.
[000252] Consequentemente, os derivados da presente invenção são de valor como agentes antitumor, em particular como inibidores seletivos da proliferação, sobrevivência, motilidade, disseminação e invasivibilidade de células cancerosas de mamífero que levam à inibição do crescimento e sobrevivência do tumor e à inibição do crescimento de tumor metastático. Particularmente, os derivados de cromenona da presente invenção são de valor como agentes antiproliferativos e antiinvasivos na contenção e/ou tratamento de doença de tumor sólido. Particularmente, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de uma ou mais das enzimas da PI 3-cinase múltiplas tais como as enzimas PI 3-cinase Classe Ia e a enzima PI 3-cinase Classe Ib que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que levam à proliferação e sobrevivência de células de tumor e a capacidade migratória e invasivibilidade de células de tumor metastatizantes. Além disso, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são mediados sozinhos ou em parte pela inibição das enzimas de PI 3-cinase tais como as enzimas PI 3-cinase Classe Ia e a enzima PI 3-cinase Classe Ib, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.
[000253] Como mais acima estabelecido, os inibidores das enzimas PI 3-cinase devem ser de valor terapêutico para o tratamento, por exemplo, de câncer da mama, colorreto, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar) e próstata e de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz e vulva e de leucemias [incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia mielógena crônica (CML)], mieloma múltiplo e linfomas.
[000254] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso como um medicamento em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000255] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000256] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso em um animal de sangue quente tal como o ser humano como um agente antiinvasivo na contenção e/ou tratamento de doença de tumor sólido.
[000257] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000258] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000259] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso em um animal de sangue quente tal como o ser humano como um agente antiinvasivo na contenção e/ou tratamento de doença de tumor sólido.
[000260] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000261] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito antiinvasivo pela contenção e/ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou prodroga, como definido mais acima.
[000262] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso na prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000263] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000264] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000265] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
[000266] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000267] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de enzimas PI 3-cinase (tais como as enzimas de Classe Ia e/ou a enzima PI 3-cinase Classe Ib) que estão envolvidas na etapas de transdução de sinal que levam à proliferação, sobrevivência, invasibilidade e capacidade migratória de células de tumor.
[000268] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de enzimas PI 3-cinase (tais como as enzimas de Classe Ia e/ou a enzima PI 3-cinase Classe Ib) que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que levam à proliferação, sobrevivência, invasibilidade e capacidade migratória de células de tumor.
[000269] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para a prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de enzimas PI 3-cinase (tais como as enzimas de Classe Ia e/ou a enzima PI 3-cinase Classe Ib) que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que levam à proliferação, sobrevivência, invasibilidade e capacidade migratória de células de tumor que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000270] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso no fornecimento de um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase (tal como um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia ou enzima PI 3-cinase Classe Ib).
[000271] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso no fornecimento de um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase (tal como um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia ou enzima PI 3-cinase Classe Ib).
[000272] De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um método para fornecer um efeito inibidor da enzima PI 3- cinase (tal como um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia ou enzima PI 3-cinase Classe Ib) que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000273] Como mais acima estabelecido, certos dos compostos da presente invenção, possuem potência substancialmente melhor contra enzimas PI 3-cinase Classe Ia do que contra a enzima PI 3-cinase Classe Ib ou contra a tirosina cinase receptora de EGF, a tirosina cinase receptora de VEGF ou enzimas de tirosina cinase não receptora de Src. Tais compostos possuem potência suficiente contra enzimas PI 3-cinase Classe Ia de modo que o mesmos podem ser usados em uma quantidade suficiente para inibir as enzimas PI 3- cinase Classe Ia enquanto demonstram pouca atividade contra a enzima PI 3-cinase Classe Ib ou contra a tirosina cinase receptora de EGF, a tirosina cinase receptora de VEGF ou enzimas de tirosina cinase não receptoras Src. Tais compostos são prováveis de serem úteis para a inibição seletiva de enzimas PI 3-cinase Classe Ia e são prováveis de serem úteis para o tratamento eficaz, por exemplo de tumores induzidos pela enzima PI 3-cinase Classe Ia.
[000274] De acordo com este aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso no fornecimento de uma efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia seletivo.
[000275] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso no fornecimento de um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia seletiva.
[000276] De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um método para fornecer um efeito inibidor da enzima PI 3- cinase Classe Ia seletiva que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000277] Por “um efeito inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia seletiva” é intencionado que os derivados de cromenona da Fórmula I são mais potentes contra enzimas PI 3-cinase Classe Ia do que contra outras enzimas de cinase. Em particular, alguns dos compostos de acordo com a invenção são mais potentes contra enzimas PI 3-cinase Classe Ia do que contra outras cinases tais como tirosina cinases receptor ou não receptoras ou serina/treonina cinases. Por exemplo um inibidor da enzima PI 3-cinase Classe Ia seletivo de acordo com a invenção é pelo menos 5 vezes mais potente, convenientemente pelo menos 10 vezes mais potente, mais convenientemente pelo menos 100 vezes mais potente, contra enzimas PI 3-cinase Classe Ia do que contra outras cinases.
[000278] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso no tratamento de câncer da mama, colorreto, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar) e próstata.
[000279] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso na tratamento de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz e vulva e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.
[000280] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na tratamento de câncer da mama, colorreto, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar) e próstata.
[000281] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido o uso de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz e vulva e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.
[000282] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar câncer da mama, colorreto, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar) e próstata em um animal de sangue quente tal como o ser humano que está em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000283] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz e vulva e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas em um animal de sangue quente tal como o ser humano que está em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de cromenona da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima.
[000284] Como mais acima estabelecido, os efeitos in vivo de um composto da Fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro de um corpo humano ou animal depois da administração de um composto da Fórmula I.
[000285] Os compostos particulares da invenção possuem melhor potência contra PI 3-cinase β do que contra as outras isoformas de PI 3-cinase classe I tais como α, γ e δ.
[000286] A presente invenção portanto também considera um método para inibir a fosfoinositide 3-cinase β em um paciente, que compreende administrar a um paciente uma quantidade do composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eficaz na inibição da fosfoinositide 3-cinase β no paciente.
[000287] O composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é um inibidor da PI 3-cinase, também tem usos potenciais terapêuticos em uma variedade de outros estados de doença. Por exemplo, a PI 3-cinase desempenha um papel importante na promoção da proliferação de músculo liso na árvore vascular, isto é, células de músculo liso vascular, Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1): 33-42 e nos pulmões (células de músculo liso das vias aéreas), Krymskaya, V. P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85-95. A proliferação excessiva de células de músculo liso vascular desempenha um papel importante na formação de placas ateroscleróticas e no desenvolvimento da hiperplasia da neoíntima a seguir de procedimentos vasculares invasivos, Scwartz et al., 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26: 355-372; Clowes et al., 1978, Laboratory Investigations 39: 141-150. Além disso, a proliferação excessiva das células do músculo liso das vias aéreas leva ao desenvolvimento de COPD no ambiente da asma e bronquite crônica. Os inibidores da atividade de PI 3-cinase portanto podem ser usados para prevenir a restenose vascular, aterosclerose e COPD.
[000288] As PI 3-cinases também desempenham um papel importante na regulagem das células de tumor e na propensão destas células para sofrer o desenvolvimento da apoptose (Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104: 1655-1661). Adicionalmente, a regulagem descontrolada dos produtos de lipídeo da PI 3-cinase PI(3,4,5)P3 e PI(3,4)P2 pela fosfatase lipídica PTEN desempenha um papel importante na progressão de vários tumores malignos em seres humanos (Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11: 219-225). Um papel específico para a isoforma de fosfoinositide 3-cinase β (PI3Kβ) foi descrito nestes tipos de canceres (Jia S et al., 2008, Nature 454 (7205): 776-9; Wee et al., 2008, PNAS 105(35): 13057-62). Portanto, o composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é um inibidor da PI 3- cinase, pode ser usado para tratar neoplasmas em seres humanos.
[000289] A PI 3-cinase também desempenha um papel importante na função de leucócito (Fuller et al., 1999, The Journal of Immunology 162(11): 6337-6340; Eder et al., 1998, The Journal of Biological Chemistry 273(43): 28025-31) e função linfocítica (VicenteManzanares et al., 1999, The Journal of Immunology 163(7): 4001- 4012). Por exemplo, adesão de leucócito ao endotélio inflamado envolve a ativação de integrinas de leucócito endógeno por um processo de sinalização dependente da PI 3-cinase. Além disso, o estouro oxidativo (Nishioka et al., 1998, FEBS Letters 441(1): 63-66 e Condliffe, A. M., et al., Blood, 2005. 106(4): 1432-40) e reorganização citoesqueletal (Kirsch et al., 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA 96(11): 6211-6216) em neutrófilos parece envolver a sinalização da PI 3-cinase. A migração neutrofílica e movimento direcional também são dependentes da atividade de PI 3-cinase (Camps, M., et al., Nat Med, 2005. 11(9): p. 936-43 e Sadhu, C., et al., J Immunol, 2003. 170(5): 2647-54). Assim, inibidores da PI 3-cinase podem ser úteis na redução da adesão de leucócito e ativação nos sítios de inflamação e portanto podem ser usados para tratar distúrbios inflamatórios agudos e/ou crônicos. A PI 3-cinase também desempenha um papel importante na proliferação e ativação de linfócito, Fruman et al., 1999, Science 283 (5400): 393-397. Dado o papel importante de linfócitos em doenças auto-imunes, um inibidor da atividade de PI 3-cinase pode ser usado no tratamento de tais distúrbios.
[000290] O tratamento anticâncer definido mais acima pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além dos efeitos do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:-
  • (i) outros medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usado na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere e inibidores da polocinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano e camptotecina);
  • (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5α-redutase tais como finasterida;
  • (iii) Agentes antiinvasão [por exemplo inibidores da família da c-Src cinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}- tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosutinib (SKI-606) e inibidores da metaloproteinase como marimastat, inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio da urocinase ou anticorpos para a Heparanase];
  • (iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo antierbB2 trastuzumab [Herceptina®], o anticorpo antiEGFR panitumumab, o anticorpo antierbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor do fator de crescimento divulgados por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); tais inibidores também incluem os inibidores da tirosina cinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da família de EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores da tirosina cinase de erbB2 tais como lapatinib); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; inibidores da família do fator de crescimento de insulina; inibidores da família do fator de crescimento derivada de plaqueta tais como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores das serina/treonina cinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização de célula através da MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores da abl cinase, inibidores da PI3 cinase, inibidores da Plt3 cinase, inibidores da CSF-1R cinase, inibidores da receptor de IGF (fator de crescimento como insulina) cinase; inibidores da aurora cinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores da cinase dependente de ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;
  • (v) Agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab (Avastina®) e por exemplo, um inibidor da tirosina cinase receptora de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)-quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro da WO 00/47212), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina αvβ3 e angiostatina)];
  • (vi) Agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo zibotentan (ZD4054) ou atrasentan;
  • (viii) Terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antisentido anti-ras;
  • (ix) Métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, métodos de GDEPT (terapia de prodroga de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando a citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e
  • (x) Métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a energia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectada com citocina e métodos usando anticorpos antiidiotípicos.
[000291] De acordo com este aspecto da invenção é fornecido uma combinação adequada para o uso no tratamento de câncer que compreende um composto da Fórmula I como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um dos agentes antitumor listados sob (i) a (ix) acima.
[000292] Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.
[000293] Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma combinação adequada para o uso no tratamento de câncer que compreende um composto da Fórmula I como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um dos agentes antitumor listados sob (i) acima.
[000294] Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma combinação adequada para o uso no tratamento de câncer que compreende um composto da Fórmula I como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um taxóide, tal como por exemplo taxol ou taxotere, convenientemente taxotere.
[000295] Aqui, onde o termo “combinação” é usado deve ser entendido que este se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração separada. Em um outro aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, a demora na administração do segundo componente não deve ser tal como para perder o efeito benéfico da combinação.
[000296] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.
[000297] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento do câncer.
[000298] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, na fabricação de um medicamento para o uso no câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
[000299] Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) - (ix) aqui acima.
[000300] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.
[000301] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende:
  • a) um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira forma de dosagem unitária;
  • b) um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima; em uma segunda forma de dosagem unitária; e
  • c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
[000302] Embora os compostos da Fórmula I sejam primariamente de valor como agentes terapêuticos para o uso em animais de sangue quente (incluindo o ser humano), estes também são úteis sempre que seja requerido inibir os efeitos da enzima PI 3-cinase da Classe I, particularmente uma das enzimas PI 3-cinase Classe Ia e/ou enzima PI 3-cinase Classe Ib, mais particularmente uma das enzimas PI 3- cinase Classe Ia, que incluem PI 3-cinase β. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa quanto a novos agentes farmacológicos.
[000303] A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos em que, no geral:
  • (i) as operações foram realizadas em temperatura ambiente, isto é, na faixa de 17 a 25º C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio a menos que de outro modo estabelecido;
  • (ii) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa ou utilizando equipamento de Genevac a vácuo e procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção de sólidos residuais pela filtração;
  • (iii) As purificações pela cromatografia cintilante foram realizadas em um Armen Glider Flash : Spot II Ultimate automatizado (Armen Instrument, Saint-Ave, França) usando cartuchos de sílica Si60 de fase normal Merck pré empacotados (granulometria : 15 a 40 ou 40 a 63 µm) obtidos da Merck, Darmstad, Alemanha;
  • (iv) A cromatografia preparativa foi realizada em um instrumento Waters (600/2700 ou 2525) adaptado com um dos espectrômetros de massa ZMD ou ZQ ESCi e um Waters X-Terra ou um Waters X-Bridge ou uma coluna de fase reversa Waters SunFire (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) usando misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % de carbonato de amônio) e acetonitrila como eluente;
  • (v) os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível;
  • (vi) no geral, as estruturas de produtos finais da Fórmula I foram confirmados pela espectroscopia magnética nuclear (RMN); valores de mudança química de RMN foram medidos na escala delta [espectros de ressonância magnética de próton foram determinados usando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz)]; as medições foram tomadas em temperatura ambiente a menos que de outro modo especificado; as seguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; dd, dubleto de dubletos; ddd, dubleto de dubleto de dubleto; dt, dubleto de tripletos; bs, sinal amplo;
  • (vii) no geral, os produtos finais da Fórmula I foram também caracterizados pela espectroscopia de massa a seguir da cromatografia líquida (LCMS); LCMS foi realizada usando um Waters Alliance HT (2790 & 2795) adaptado com um espectrômetro de massa Waters ZQ ESCi ou ZMD ESCi e uma coluna X Bridge 5 μm C-18 (2,1 x 50 mm) em uma taxa de fluxo de 2,4 ml/min, usando um sistema de solvente de 95 % de A + 5 % de C a 95 % de B + 5 % de C em 4 minutos, onde A = água, B = metanol, C = metanol:água 1:1 (que contém 0,2 % de carbonato de amônio);
  • (viii) intermediários no geral não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada pelas análises cromatográficas de camada fina, espectral de massa, HPLC e/ou RMN;
  • (ix) os espectros de difração de raio X no pó foram determinados (usando um Bruker D4 Analytical Instrument) pela montagem de uma amostra do material cristalino em uma montagem de bolacha de cristal de silício único Bruker (SSC) e espalhando a amostra em uma camada fina com a ajuda de uma lâmina de microscópio. A amostra foi girada a 30 revoluções por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um tubo de foco fino longo de cobre operado a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,5418 ângstroms. A fonte de raio X colimado foi passada através de uma fenda de divergência variável automática ajustada em V20 e a radiação refletida direcionada através de uma fenda antidispersão de 5,89 mm e uma fenda de detetor de 9,55 mm. A amostra foi exposta por 0,03 segundos por incremento de 0,00570° 2-teta (modo de varredura contínua) na faixa de 2 graus até 40 graus 2-teta no modo nata-teta. O tempo de condução foi de 3 minutos e 36 segundos. O instrumento foi equipado com um detetor sensível à posição (Lynxeye). Os dados de controle e captura foram por meio de um Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation operando com o software Diffrac+. As pessoas habilitadas na técnica da difração do raio X no pó constatará que a intensidade relativa dos picos podem ser afetados, por exemplo, pelos grãos acima de 30 mícrons no tamanho e razões de aspecto não unitárias que podem afetar as análises das amostras. A pessoa habilitada também constatará que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra se situa no difratômetro e a calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da atmosfera também pode ter um efeito pequeno. Consequentemente os dados de padrão de difração apresentados não devem ser entendidos como valores absolutos;
  • (x) A Colorimetria de Varredura Diferencial foi realizada usando um instrumento de DSC Q1000 da TA Instruments. Tipicamente menos do que 5 mg de material contido em um cadinho de alumínio padrão adaptado com uma tampa foi aquecido na faixa de temperatura de 25° C a 300° C a uma taxa de aquecimento constante de 10° C por minuto. Um gás de purga usando nitrogênio foi usado em uma taxa de fluxo de 50 ml por minuto; e
  • (xi) as seguintes abreviações foram usadas:-
aq. aquoso
CDCl3 deutero-clorofórmio
CHCl3 clorofórmio
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIPEA N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
DSC Colorimetria de Varredura Diferencial
DTAD Diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila
EDCI Cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Éter éter dietílico
%ee % de excesso enantiomérico
HOPO 2-hidróxi-piridina n-óxido
IPA álcool isopropílico
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
MTBE éter metil terc-butílico
NMP 1-metil-2-pirrolidona
sat. saturado
sol. solução
THF tetraidrofurano
TEA trietil amina
TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3] triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio
TSTU tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio. Exemplo 1,00 N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0047
[000304] Cloreto de titânio (ILOTES) (0,129 ml, 0,13 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-acetil-N-(2- (dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,26 mmol), 4-fluoroanilina (0,042 ml, 0,44 mmol) e trietilamina (0,108 ml, 0,77 mmol) em DCM (2 ml) sob nitrogênio a 10° C. A solução resultante foi agitada a 23° C por 2 dias. Uma solução saturada de carbonato de sódio foi adicionada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir a imina bruta. A imina foi diluída com DCM e MeOH e ácido acético (0,030 ml, 0,52 mmol) e cianotriidroborato de sódio (32,4 mg, 0,52 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Uma solução do carbonato de sódio foi adicionada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 5 % de metanol em DCM seguido por amônia metanólica a 5 % (7 N) em DCM. O solvente foi evaporado até a secura e uma segunda purificação foi feita em uma HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa Waters X-terra (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % de carbonato de amônio) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para dar um sólido branco que foi triturado em MTBE depois secado sob vácuo para produzir o N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)-etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (73,0 mg, 58,6 %). Espectro de massa : M + H+ 483. Espectro de RMN: (CDCl3) 1,60 (d, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,50 (t, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 6H), 3,79 - 3,89 (m, 4H), 4,02 (bs, 1 H), 4,88 - 4,98 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,40 (dd, 2H), 6,81 (dd, 2H), 6,91 (bs, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H).
O 8-acetil-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0048
Etapa 1
[000305] A uma suspensão agitada de 4-hidroxibenzoato de metila (180 g, 1183 mmol) em DCM (3 litros) foi adicionado às gotas bromo (64 ml, 1242 mmol) sob nitrogênio e a 0° C e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 36 horas. Uma solução de tiossulfato de sódio (500 ml de uma solução a 10 %) foi depois adicionada enquanto se mantenha a temperatura em torno de 15° C seguida pela adição de MeOH (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água, depois salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura para produzir o 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (290 g) como um sólido branco. Espectro de massa: [M - H]- 229.
Etapa 2
[000306] A uma suspensão agitada de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (270 g, 1168 mmol) em DCM (1,5 litro) foi adicionada piridina (150 ml). O cloreto de acetila (87 ml, 1227 mmol) foi depois adicionado às gotas na temperatura ambiente e sob nitrogênio. A mistura foi deixada agitar por 2 horas na temperatura ambiente. A água (1 litro) foi depois adicionada seguida por HCl 2 N até o pH 1. A camada orgânica foi depois lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o 4-acetóxi3-bromobenzoato de metila (300 g, 94 %) como um pó branco. Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,34 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,47 (d, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 8,20 (d, 1 H).
Etapa 3
[000307] Ao 4-acetóxi-3-bromobenzoato de metila (150 g, 549,3 mmol) foi adicionado tricloreto de alumínio (220 g, 1647,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 140° C na ausência de solvente por 3 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente o sólido foi triturado e cautelosamente adicionado à água (1,5 litro) com agitação. O HCl ( 250 ml de 12 N) foi depois adicionado e a agitação foi mantida por 30 minutos. O sólido obtido foi coletado pela filtração, lavado com água (2 x 2 litros) e secado durante a noite para produzir o ácido 3-acetil-5- bromo-4-hidroxibenzóico (120 g, 84 %) como um pó amarelo. Espectro de massa: [M - H]- 258.
Etapa 4
[000308] A uma suspensão agitada de ácido 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzóico (240 g, 926 mmol) em MeOH (2 litros) foi adicionado às gotas dicloreto sulfuroso (68 ml, 926,5 mmol) sob nitrogênio e a mistura foi aquecida a 80° C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente concentrada, diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o um composto bruto, que foi purificado em sílica, eluindo com 70 % de DCM em éter de petróleo. Os solventes foram evaporados até a secura para produzir o 3-acetil-5-bromo-4-hidróxi-benzoato de metila (108 g, 42,7 %) como um pó branco. Espectro de massa: [M - H]- 229.
Etapa 5
[000309] À uma solução agitada de morfolino (201 ml, 2295 mmol) em água (2 litros) foi adicionado o bissulfeto de carbono (0,138 litro, 2295,67 mmol) sob nitrogênio. O hidróxido de sódio (96 g, 2410 mmol na solução em 1 litro de água) foi depois adicionado às gotas. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois esfriada até 5° C com um banho de gelo e sulfato de dimetila (217 ml, 2295 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, o sólido obtido foi coletado pela filtração, lavado com água (2 x 1 litro) e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo a 50° C para dar morfolino-4-carboditioato de metila (360 g, 88 %). Espectro de RMN: (CDCl3): 2,68 (s, 3H), 3,71 - 3,84 (m, 4H), 4,02 (bs, 2H), 4,30 (bs, 2H).
Etapa 6
[000310] Gás de cloreto (455 g, 6417 mmol) foi borbulhado através de uma solução do morfolino-4-carboditioato de metila (170 g, 959 mmol) em DCM (1,5 litro) em um período de 2 horas, enquanto se mantenha a temperatura em torno de 10 a 15° C. Uma vez que a adição de cloreto foi completada, a agitação foi mantida por um adicional de 1,5 hora enquanto uma precipitação ocorreu. O nitrogênio foi depois passado através da mistura por 30 minutos. O sólido foi coletado pela filtração sob nitrogênio, lavado com DCM e armazenado sob nitrogênio na geladeira. Foi assim obtido cloreto de 4- (diclorometileno)morfolin-4-io (180 g, 92 %) como um sólido higroscópico branco.
Etapa 7
[000311] À uma solução agitada de 3-acetil-5-bromo-4- hidroxibenzoato de metila (106 g, 388 mmol) em tolueno (1 litro) foi adicionado às gotas (dietiloxônio)trifluoroborato (0,201 litro, 1630 mmol), sob nitrogênio. A solução resultante foi deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente, depois cloreto de 4- (diclorometileno)morfolin-4-io (143 g, 698 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90° C por 12 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente, éter dietílico (1,5 litro ) foi adicionado e o sólido foi coletado pela filtração. Este sólido foi depois colocado em suspensão em MeOH (1 litro) e a mistura foi aquecida a 50° C por 2 horas.
[000312] No esfriamento até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado pela filtração depois solubilizado em DCM (1 litro) e lavado com água e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metila (68,0 g, 47,6 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 368. Este intermediário também podem ser preparado por uma via alternativa (ver abaixo)
Etapa 8
[000313] O hidróxido de sódio (4,35 ml, 8,69 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metila (1,6 g, 4,35 mmol) dissolvido em MeOH (30 ml). A suspensão resultante foi agitada a 23° C por 16 horas. A mistura foi diluída com água e o pH ajustado até 3 com HCl 2 N. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado em pentóxido de fósforo durante a noite para dar o ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (1,30 g, 84 %) como um sólido bege.
Espectro de massa : M + H+ 356
Etapa 9
[000314] Cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (12,78 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 8-bromo-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (215 mg, 0,61 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanano (0,226 ml, 0,67 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100° C por 3 horas. O HCl 2 N (0,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50° C por 25 minutos depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto foi diluído com éter dietílico e pentano para produzir o um sólido, que foi coletado pela filtração e lavado com éter/pentano para dar o ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 104 %) como um sólido bege. Espectro de massa : M + H+ 318.
Etapa 10
[000315] A uma suspensão de ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (470 mg, 1,48 mmol) em DCM (10 ml) na temperatura ambiente, foram adicionados a DIPEA (0,284 ml, 1,63 mmol) e TSTU (491 mg, 1,63 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos, N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,171 ml, 1,56 mmol) foi adicionado e a agitação foi mantida por um adicional de hora. A mistura foi absorvida em gel de sílica e purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 5 a 10 % de metanol em DCM depois com amônia metanólica a 10 % (7 N) em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir 8-acetil-N-(2-(dimetilamino)etil)- 2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (352 mg, 61,3 %) como um sólido bege. Espectro de massa : M + H+ 388.
Via alternativa para preparar 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxilato de metila:
Figure img0049
Etapa 1
[000316] O dibromo (0,185 litro, 3614,92 mmol) foi adicionado às gotas à uma suspensão agitada de 4-hidroxibenzoato de metila (500 g, 3286 mmol) em DCM (4 litros) a 0° C sob N2. A mistura foi deixada agitar por 24 horas na temperatura ambiente sob N2 (necessário para aprisionar HBr). Uma solução de metabissulfato de sódio (62,5 g, 329 mmol) em 2 litros de água foi depois adicionada, enquanto se mantenha a temperatura em torno de 15° C, seguida por 500 ml de MeOH. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura para produzir o 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (710 g, 94 %) como um sólido branco. Espectro de RMN (CDCl3): 3,89 (s, 3H), 5,95 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 8,19 (d, 1 H).
Etapa 2
[000317] A uma solução desgaseificada 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (350 g, 1514,87 mmol) em etanol (3 litros) foram adicionados trietilamina (0,528 litro, 3787,17 mmol), 1-(vinilóxi)butano (0,588 litro, 4544,60 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (33,1 g, 60,6 mmol) e diacetoxipaládio (8,50 g, 37,9 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 70° C durante a noite. A reação foi esfriada, filtrada e o filtrado concentrado. O sólido resultante foi solubilizado com DCM (2 litros) e HCl 4 N (1,14 litro, 4544 mmol) foi adicionado sob agitação. A agitação foi mantida por 2 horas, a fase orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o um sólido que foi agitado em éter dietílico (5 litro) por 2 horas. O sólido foi separado por filtração e o filtrado concentrado até a secura para produzir o 3-acetil-4-hidroxibenzoato de metila (240 g, 82 %) como um pó bege. Espectro de massa: [M - H]- 193.
Etapa 3
[000318] À uma solução agitada de 3-acetil-4-hidroxibenzoato de metila (240 g, 1236 mmol) em DCM (2 litros) foi adicionada piridina (0,400 litro, 4944 mmol) seguida por uma adição às gotas de dibromo (0,070 litro, 1360 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois esfriada até 5° C e HCl 4 N (0,927 litro, 3708 mmol) foi adicionado às gotas. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o sólido marrom que foi agitado em éter/éter de petróleo (1:1, 1 litro) por 1 hora. O sólido foi coletado pela filtração e secado para produzir o 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (270 g, 80 %) como um pó bege.
Etapa 4
[000319] À uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,41 litro, 1406 mmol) a -65° C sob nitrogênio foi adicionado às gotas 3-acetil-5- bromo-4-hidroxibenzoato de metila (120 g, 439 mmol) em THF (1,2 LITRO). A solução foi deixada aquecer até a 0° C e mantida nesta temperatura por 1 hora. A solução esfriada de volta para -65° C e cloreto de morfolino-4-carbonila (0,055 litro, 483 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois esfriada até -30° C, o DCM (1,5 litro) e a água (1 litro) foram adicionados seguidos pela adição às gotas de HCl 6 N (500 ml) depois HCl 2 N (300 ml) até o pH 7, a solução aquosa foi extraída com DCM (3 X). Os extraídos combinados foram secados em sulfato de magnésio e evaporados. O produto bruto foi triturado em MTBE para obter 3-bromo-4-hidróxi-5-(3-morfolino-3-oxopropanoil)benzoato de metila (153 g, 90 %) como um sólido bege. Espectro de massa : M + H+ 388.
Etapa 5
[000320] O anidrido trifluorometanossulfônico (0,755 litro, 4487 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-bromo-4-hidróxi-5-(3- morfolino-3-oxopropanoil)benzoato de metila (433 g, 1122 mmol, material reunido de vários lotes) dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 litro) na temperatura ambiente sob nitrogênio (exoterma). A solução resultante foi agitada a 50° C durante a noite. A mistura foi parcialmente evaporada e o resíduo foi diluído com MeOH (1,6 litro) a 0° C (exoterma) e agitado por 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado mais uma vez e o resíduo foi diluído em DCM, extinto com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir o produto bruto. O bruto foi triturado sob MTBE (2 x), acetato de etila (1 x) e MTBE (1 x). O sólido foi secado para produzir o 8- bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (208 g, 50 %) como um sólido bege. Espectro de massa : M + H+ 370.
Exemplo 1,01 N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(3-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0050
[000321] N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(3-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida foi preparada usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 1,00 (28,0 mg, 18,7 %). Espectro de massa : M + H+ 483. Espectro de RMN: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,44 - 3,58 (m, 6H), 3,78 - 3,89 (m, 4H), 4,55 (bs, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,14 (ddd, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 6,95 (bs, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H).
Exemplo 1,02 N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(fenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0051
[000322] N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(fenilamino)- etil)-4H-cromeno-6-carboxamida foi preparada usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 1,00 (36,0 mg, 25 %). Espectro de massa : M + H+ 465. Espectro de RMN: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,49 (t, 2H), 3,44 - 3,57 (m, 6H), 3,75 - 3,86 (m, 4H), 4,09 (d, 1 H), 4,95 - 5,05 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,58 (d, 2H), 6,68 (t, 1 H), 6,90 (bs, 1 H), 7,11 (dd, 2H), 8,30 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H).
Exemplo 2,00 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0052
[000323] Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3 -tetrametilisourônio (73,3 mg, 0,23 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (85 mg, 0,19 mmol), 4- metilmorfolino (0,052 ml, 0,48 mmol) e N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,025 ml, 0,23 mmol) dissolvidos em NMP (1,2 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando um coluna de fase reversa de Waters SunFire (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas, trituradas com éter dietílico e secadas para produzir o 8-(1-(3-cloro-2- fluorofenilamino)-etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (59,2 mg, 60,2 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 517. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,57 (d, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,37 (t, 2H), 3,26 - 3,34 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,50 - 3,62 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 5,03 - 5,12 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,34 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,64 (ddd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,61 (t, 1 H).
[000324] O ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0053
[000325] A uma suspensão agitada de 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (40 g, 108 mmol, como descrito no Exemplo 1,00) em dioxano (300 ml) foi adicionado tributil(1- etoxivinil)estanano (38,5 ml, 114 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (3,05 g, 4,35 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 90° C durante a noite. Mais tributil(1-etoxivinil)estanano (20 ml) e cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (1,5 g) foram adicionados e a mistura de reação aquecida por um adicional de 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, HCl 2 N (81 ml, 163 mmol) foi adicionado e a suspensão escura aquecida a 45° C por 30 min. o dioxano foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada até o pH 4. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir um composto bruto que foi triturado em éter dietílico, filtrado e secado para produzir o 8-acetil2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (25,0 g, 69,5 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 332.
Figure img0054
[000326] Tetraidroborato de sódio (82 mg, 2,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (650 mg, 1,96 mmol) em metanol (20 ml) e DCM (10 ml) a - 10° C. Depois de 15 minutos de agitação a -10° C, a mistura de reação foi extinta com água (25 ml). Os voláteis foram removidos e a camada aquosa extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o sólido coletado pela filtração para dar 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (500 mg, 76 %) como sólido marrom, que foi usado a etapa seguinte sem outra purificação.
Espectro de massa : M + H+ 334.
Figure img0055
[000327] Tribromofosfina (1,65 ml, 1,65 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxilato de metila (500 mg, 1,50 mmol) em DCM (10 ml) em um banho de gelo sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi incompleta e além disso, tribromo-fosfina (0,300 ml, 0,30 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada por um adicional de 12 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi colocado em suspensão em água e gelo e uma solução de carbonato de sódio foi cuidadosamente adicionada até o pH 6. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água depois com éter dietílico e secado para produzir o 8-(1-bromoetil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (470 mg, 79 %) como um sólido bege escuro. Espectro de massa : M + H+ 398.
Figure img0056
[000328] 3-cloro-2-fluoroanilina (0,239 ml, 2,17 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (215 mg, 0,54 mmol) dissolvida em DCM (3 ml) na temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 16 horas depois a temperatura foi elevada 50° C por 16 horas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com metanol a 5 % em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-(1-(3-cloro-2- fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (206 mg, 82 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 461.
Figure img0057
[000329] O hidróxido de sódio (0,217 ml, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (200 mg, 0,43 mmol) dissolvido em MeOH (2 ml) . A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O THF foi adicionado e a solução resultante foi agitada a 50° C por 8 horas. O pH foi ajustado até o 3 com HCl 2 N, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo diluído com H2O. O sólido foi coletado pela filtração, lavado com água e secado para dar o ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (171 mg, 88 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 447.
Exemplo 2,01 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0058
[000330] O ácido 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (82 mg, 0,20 mmol) foi reagido com dimetilamina (0,119 ml, 0,24 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para produzir o 8-(1-(4- fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (53 mg, 60,7 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 440.
[000331] Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,50 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,50 - 3,65 (m, 4H), 3,70 - 3,81 (m, 4H), 4,92 - 5,02 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 6,46 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H).
[000332] O ácido 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00.
Espectro de massa : M + H+ 413.
Exemplo 2,02 N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0059
[000333] A ácido 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (80 mg, 0,19 mmol) foi reagido com N1,N1,N2- trimetiletano-1,2-diamina (0,030 ml, 0,23 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para produzir o N-(2-(dimetil-amino)etil)-8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (15,0 mg, 15,6 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 497. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,49 (d, 3H), 1,74 (bs, 3H), 2,01 (bs, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,66 (bs, 1,5 H), 2,89 (bs, 2H), 3,05 (bs, 1,5H), 3,47 (bs, 1 H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,93 - 5,01 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,29 (bs, 1 H), 6,46 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,54 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H).
Exemplo 2,03 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)- 2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0060
[000334] O ácido 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (125 mg, 0,28 mmol) foi reagido com piperidin-4-ol (34,0 mg, 0,34 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para produzir a 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4Hcromen-4-ona (110 mg, 74,2 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 530. Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,24 (bs, 2H), 1,51 (d, 3H), 2,99 (bs, 2H), 3,30 (bs, 2H), 3,37 (bs, 2H), 3,49 - 3,63 (m, 4H), 3,63 - 3,72 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 4H), 4,62 (d, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,36 - 6,46 (m, 2H), 6,59 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H).
[000335] O ácido 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00. Espectro de massa : M + H+ 447.
Exemplo 2,04 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0061
[000336] O ácido 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (78 mg, 0,17 mmol) foi reagido com 2- (metilamino)etanol (0,017 ml, 0,21 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para dar a 8-(1-(3-cloro-4- fluorofenil-amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60,0 mg, 68,2 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 504. Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,51 (d, 3H), 2,82 (bs, 1,5H), 2,90 (bs, 1,5H), 3,42 (bs, 4H), 3,49 - 3,63 (m, 4H), 3,69 - 3,79 (m, 4H), 4,60 (bs, 1 H), 4,92 - 5,01 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,42 (ddd, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000337] O ácido 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,0. Espectro de massa : M + H+ 447.
Exemplo 2,05 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0062
[000338] O ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0,29 mmol) foi reagido com 2- (metilamino)etanol (0,028 ml, 0,35 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para produzir o 8-(1-(3- cloro-2-fluoro-fenilamino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (65,0 mg, 44,3 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 504. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,57 (d, 3H), 2,76 (s, 1,5H), 2,94 (s, 1,5H), 3,07 (bs, 1 H), 3,27 (bs, 1 H), 3,45 (bs, 1 H), 3,51 - 3,64 (m, 5H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 4,69 (bs, 0,5H), 4,78 (ns, 0,5H), 5,08 (bs, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,33 - 6,47 (bs, 2H), 6,65 (ddd, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 7,60 (bs, 0,5H), 7,61 (bs, 0,5H), 7,79 (bs, 0,5H), 7,81 (bs, 0,5H).
[000339] O ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00. Espectro de massa : M + H+ 447.
Exemplo 2,06 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)- 2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0063
[000340] O ácido 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0,29 mmol) foi reagido com piperidin-4-ol (35,3 mg, 0,35 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00 para dar a 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4- ona (101 mg, 65,5 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 530. Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,24 (bs, 2H), 1,62 (d, 3H), 1,63 (bs, 2H), 2,99 (bs, 2H), 3,19 (bs parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,49 - 3,63 (m, 4H), 3,65 - 3,72 (m, 1 H), 3,72 - 3,78 (m, 4H), 4,62 (d, 1 H), 5,04 - 5,13 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,64 (ddd, 1 H), 6,82 (ddd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H).
Exemplo 2,07 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-(morfolino-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0064
[000341] O TSTU (84 mg, 0,28 mmol) a 25° C, foi adicionado ao ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6- carboxílico (100 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (0,049 ml, 0,28 mmol) dissolvido em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada a 25° C por 2 horas. O morfolino (0,037 ml, 0,42 mmol) foi depois adicionado, a solução resultante foi agitada a 25° C por 30 minutos depois concentrada. O bruto foi diluído com 1 ml de DMA e purificado pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters XBridge (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml/minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura, trituradas em éter dietílico e coletada pela filtração para produzir a 8-(1-(3,5- difluorofenilamino) til)-6-(morfolino-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen4-ona (63,0 mg, 90 %) como um sólido amarelo. Espectro de massa : M + H+ 500. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,53 (d, 3H), 3,11 (bs, 2H), 3,37 - 3,71 (m, 10H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,25 (ddd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H).
[000342] O ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 2,00.
Exemplo 2,08 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-3-hidroxipirrolidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiômero 2)
Figure img0065
[000343] O EDCI (102 mg, 0,53 mmol) foi adicionado em uma porção ao ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 0,35 mmol, enantiômero 2 ([α]D20° - 102°, descrito como um material de partida no Exemplo 7,0a), (S)- pirrolidin-3-ol (0,043 ml, 0,53 mmol) e HOPO (47,1 mg, 0,42 mmol) dissolvido em DCM (2 ml) em um frasco com tampa de rosca. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos depois 50º C por 30 minutos. Mais EDCI (~ 50 mg) foi adicionado para completar a reação. A solução foi lavada com uma solução a 10 % de ácido cítrico aquoso, água, salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (40 g) eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir a 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-6-((S)-3-hidroxipirrolidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (95 %) como uma espuma branca amarelada. Espectro de massa : M + H+ 500. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,60 (d, 3H), 1,89 - 2,11 (m, 1 H), 2,54 (bs, 0,5H), 2,81 (bs, 0,5H), 3,29 - 3,43 (m, 2H), 3,51 (bs, 4H), 3,64 - 3,78 (m, 2H), 3,79 - 3,91 (m, 5H), 4,42 (bs, 0,5H), 4,54 (bs, 0,5H), 4,59 (bs, 0,5H), 4,70 (bs, 0,5H), 4,87 - 4,95 (m, 1 H), 5,54 (bs, 1 H), 5,89 - 6,01 (m, 2H), 6,09 (dd, 1 H), 7,85 (s, 0,5H), 7,87 (s, 0,5H), 8,18 (bs, 0,5H), 8,25 (bs, 0,5H).
Exemplo 3,00 N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0066
[000344] Uma solução de bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (85 mg, 0,16 mmol) e 4-fluoro-N-metilanilina (0,077 ml, 0,64 mmol) em NMP (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas depois a 45° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura. O resíduo foi triturado em éter dietílico, coletado pela filtração e secado para produzir o N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4- fluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (42,0 mg, 53,1 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 497. Espectro de RMN: (CDCl3) 1,66 (d, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,33 (bs, 2H), 2,60 (bs, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,09 - 3,24 (m, 4H), 3,44 - 3,57 (m, 4H), 3,57 - 3,66 (m, 2H), 5,36 (q, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 6,75 (dd, 2H), 6,77 (dd, 2H), 7,14 (bs, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H).
O bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0067
[000345] A uma suspensão de 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (193 mg, 0,41 mmol, como descrito no Exemplo 2,00) em metanol (2 ml) foi adicionado a -15° C tetraidroborato de sódio (15,4 mg, 0,41 mmol). A suspensão resultante foi agitada a -15° C por 20 minutos. A mistura de reação foi extinta com uma solução 2 N aquosa de NaOH (0,408 ml, 0,82 mmol) e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. Mais NaOH (0,408 ml, 0,82 mmol) foi adicionado e a agitação foi mantida por um adicional de 15 minutos. O HCl (0,917 ml, 1,83 mmol) foi adicionado para ajustar o pH de 2 a 3. O precipitado resultante foi diluído com cerca de 1 ml de água, coletado pela filtração, lavado com acetato de etila, éter dietílico e secado até um peso constante para produzir o ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (122 mg, 94 %) como um sólido laranja que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 320.
Figure img0068
[000346] O TSTU (104 mg, 0,34 mmol) a 25° C, foi adicionado às porções ao ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (110 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,066 ml, 0,38 mmol) colocado em suspensão em DCM (1 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25° C por 1,5 hora. N1,N1-dimetiletano-1,2- diamina (0,038 ml, 0,34 mmol) foi depois adicionada e a mistura agitada a 25° C por 30 minutos. A mistura foi vertida em uma coluna em gel de sílica e purificada pela cromatografia cintilante eluindo com amônia metanólica a 5 % (7 N) em DCM. O solvente foi evaporado até a secura, o resíduo foi triturado em éter dietílico, coletado pela filtração e secado para produzir o N-(2-(dimetil-amino)etil)-8-(1-hidroxietil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 0,205 mmol, 59,6 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 390.
Figure img0069
[000347] Uma solução do tribromofosfina 1 M em DCM (0,154 ml, 0,15 mmol) a 25° C, foi adicionada às gotas ao N-(2-(dimetilamino)etil)- 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 0,15 mmol) colocada em suspensão em DCM (1 ml). Esta suspensão foi agitada a 25° C por 4 dias. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado para produzir o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (98 mg, > 100 %) como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 454.
Exemplo 3,01 8-(1-((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0070
[000348] 3,4-difluoro-N-metilanilina (161 mg, 1,13 mmol) foi reagido com bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0,28 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 3,00 para dar 8-(1- ((3,4-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (66,0 mg, 45,6 %). Espectro de massa : M + H+ 515. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,56 (d, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,41 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 3,34 - 3,41 (m parcialmente oculto pela H2O, 4H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 3,49 - 3,56 (m, 2H), 5,53 (q, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,87 (ddd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,74 (t, 1 H).
Exemplo 3,02 N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0071
[000349] 4-fluoro-N-metilanilina (82 mg, 0,66 mmol) foi reagida com bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (90 mg, 0,16 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no exemplo 3,00 para dar N-(2-(dimetilamino)etil)-8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)- N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (39,0 mg, 46,4 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 511. Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,55 (d, 3H), 2,04 (bs, 6H), 2,40 (bs, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,22 - 3,36 (m, 4H), 3,37 (bs, 2H), 3,44 - 3,58 (m, 4H), 5,45 (q, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 6,82 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H).
[000350] O bromidreto 8-(1-bromoetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida usado como material de partida foi fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito para o material de partida no Exemplo 3,00 exceto que N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina foi usado ao invés de N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina.
Exemplo 3,03 8-(1-(3,4-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0072
[000351] 3,4-difluoroanilina (0,105 ml, 1,06 mmol) foi reagida com bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (130 mg, 0,27 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 3,00 para dar a 8- (1-(3,4-difluorofenilamino) etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (35,0 mg, 28,8 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 458. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,50 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,92 - 5,01 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 6,46 (ddd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000352] Um lote maior do composto racêmico acima foi resolvido pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0073
2,19 g do composto racêmico foram separados usando as condições acima para dar:
[000353] Primeiro enantiômero a evoluir 1100 mg (Exemplo 3,03a) [α]D20°: +119° (99,1 % ee) em MeCN
[000354] Segundo enantiômero a evoluir 1090 mg (Exemplo 3,03b) [α]D20°: -120° (99,3 % ee) em MeCN
[000355] O bromidreto 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida usado como material de partida foi feito como segue:
Figure img0074
[000356] O TSTU (108 mg, 0,36 mmol) foi adicionado às porções ao ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (115 mg, 0,36 mmol, como descrito no Exemplo 3,00) e DIPEA (0,069 ml, 0,40 mmol) colocado em suspensão em DCM (1 ml) a 25° C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25° C por 1,5 hora. A dimetilamina (0,180 ml, 0,36 mmol) foi depois adicionada e a agitação foi mantida por um adicional de 30 minutos. A mistura foi vertida em uma coluna em gel de sílica e purificada pela cromatografia cintilante eluindo com amônia metanólica a 5 % (7 N) em diclorometano. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi triturado em éter dietílico, coletado pela filtração e secado para produzir a 8-(1- hidroxietil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (123 mg, 0,355 mmol, 99 %) como um sólido branco amarelado.
Espectro de massa : M + H+ 347.
Figure img0075
[000357] Uma solução de tribromofosfina 1 M de CH2Cl2 (0,346 ml, 0,35 mmol) a 25° C, foi adicionada às gotas à 8-(1-hidroxietil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (120 mg, 0,35 mmol) colocada em suspensão em DCM (1 ml). A suspensão resultante foi agitada a 25° C por 4 dias. A goma resultante foi triturada em éter para dar um precipitado que foi coletado pela filtração, lavado com éter e secado até um peso constante para produzir o bromidreto 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (140 mg, 82 %) como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 409.
Exemplo 3,04 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0076
[000358] O bromidreto de 3-cloro-2-fluoroanilina (0,179 ml, 1,63 mmol) foi reagido com 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol, como descrito no Exemplo 3,03) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 3,00 para dar a 8-(1-(3-cloro-2-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (121 mg, 62,6 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 474. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,58 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 5,05 - 5,15 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,65 (ddd, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000359] Um lote maior do composto racêmico acima foi resolvido pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0077
Figure img0078
1,8 g do composto racêmico foi separado usando as condições acima para dar:
Primeiro enantiômero a evoluir 741 mg (Exemplo 3,04a) [α]D20°: +159° (>98 % ee) em MeCN
Segundo enantiômero a evoluir 622 mg (Exemplo 3,04b) [α]D20°: -159° (> 98 % ee) em MeCN
Exemplo 3,05 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0079
[000360] O bromidreto de 3-cloro-4-fluoroanilina (238 mg, 1,63 mmol) foi reagido com 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol, como descrito no Exemplo 3,03) para dar a 8-(1-(3-cloro-4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (122 mg, 63,1 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 474. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,51 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,69 - 3,81 (m, 4H), 4,94 - 5,05 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,47 (ddd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,06 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0080
[000361] A uma suspensão de bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,Ndimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (3,63 g, 7,41 mmol, como descrito no Exemplo 3,03) em DMF (35 ml) sob nitrogênio foi adicionada 3,5-difluoroanilina (3,82 g, 29,62 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a 50° C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, depois purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 1 a 7 % de metanol em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2,32 g, 68,5 %) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa : M + H+ 458. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,22 (tt, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
[000362] Este composto racêmico foi resolvido pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Instrumento Gilson Prep (cabeças de 200 ml)
Coluna Merck 50 mm 20 μm Chiralpak IC
Eluente MeCN/MeOH/DEA 90/10/0,2
Temperatura da estufa Ambiente
Fluxo 60 ml/min
Comprimento de onda 254 nm
Conc da amostra 12 mg/ml em MeCN/MeOH/DEA 90/10/0,5
Volume de injeção 30 ml
Tempo de condução 50 min
[000363] Primeiro enantiômero a evoluir (temperatura ambiente: 10,8 min) 0,820 g (Exemplo 3.06a) [α]D 20 = + 121,8° em EtOH.
[000364] Segundo enantiômero a evoluir (temperatura ambiente: 15,4 min) 0,923 g (Exemplo 3,06b) [α]D 20 = - 122,6° em EtOH.
[000365] Tempos de retenção (temperatura ambiente) são da separação quiral pós HPLC analítica (1 ml/min, 20 μm Chiralpak AD MeCN /MeOH /DEA 90/10/0,5).
[000366] O Segundo enantiômero a evoluir (Exemplo 3,06b) cristalizado em etanol, antes da secagem sob condições ambientais para produzir o material da Forma A. Esta forma foi determinada ser cristalina pela XRPD (ver Figura A) e tem os seguintes picos de Difração de Raio X no Pó característicos:
Figure img0081
[000367] A análise de DSC da Forma A também foi realizada (Figura B) e mostrou um evento inicial com um início a 125,8° C e um pico a 129,2° C, seguido por um evento exotérmico antes uma fusão com um início de 223,8° C e um pico a 226,7° C.
[000368] O material da Forma B foi produzido pelo empastamento da Forma A em acetonitrila, acetato de etila ou metanol. como cada um dos solventes dados aproximadamente 20 mg do material original foram colocados em um frasco com uma pulga magnética e aproximadamente 2 ml de solvente adicionado, o frasco foi depois firmemente selado com um tampa e deixado agitar em uma placa agitadora magnética. Depois de 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa tirada e a pasta fluida deixada secar sob condições ambientais antes a mesma foi analisada pela XRPD e DSC. Esta forma (Forma B) foi determinada ser cristalina pela XRPD (Figura C) e observado ser diferente para a Forma A. Esta forma tem os seguintes picos de Difração de Raio X no Pó característicos:
Figure img0082
[000369] A análise de DSC (Figura D) mostrou que o material da Forma B tem um ponto de fusão de 225,8° C (início).
Exemplo 3,07 8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0083
[000370] O bromidreto de 4-fluoro-N-metilanilina (204 mg, 1,63 mmol) foi reagido com 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol, como descrito no Exemplo 3,03), usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,00, para produzir o 8-(1-((4-fluorofenil)(metil)amino)etil)- N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (96 mg, 51,9 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 454. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,55 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,27 - 3,33 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,42 - 3,48 (ms, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 2H), 5,48 (q, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 6,83 (dd, 2H), 7,04 (dd, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,86 (d, 1 H).
Exemplo 3,08 8-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0084
[000371] 3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina (260 mg, 1,63 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol, como descrito no Exemplo 3,03), usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,00, para produzir a 8-(1-((3-cloro-4-fluorofenil) (metil)amino)-etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (107 mg, 53,7 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 488. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,55 (d, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,30 - 3,37 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,42 - 3,49 (ms, 2H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 5,54 (s, 1 H), 5,55 (q, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
Exemplos 3,09 a 3,13
[000372] Para a preparação dos compostos dos Exemplos 3,09 a 3,13 (mostrados na Tabela I), a anilina apropriada (1,20 mmol) e o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,123 g, 0,3 mmol) foram colocados em suspensão em NMP (1,0 ml) e selados em um tubo. A reação foi purgada com argônio e aquecida a 75° C em um período de 15 horas. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml/minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 % e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura.
Figure img0085
Figure img0086
Notas Outros dados característicos for o produtos é dada abaixo.
Exemplo 3,09:
[000373] Espectro de RMN: (CDCl3) 1,62 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,42 - 3,55 (m, 4H), 3,76 - 3,77 (m, 4H), 4,14 (d, 1 H), 4,90 - 5,00 (m, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 6,34 (dd, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,10:
[000374] Espectro de RMN: (CDCl3) 1,67 (d, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,44 - 3,57 (m, 4H), 3,79 - 3,88 (m, 4H), 4,38 (bs, 1 H), 4,94 - 5,02 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,08 (dd, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,11:
[000375] Espectro de RMN: (CDCl3) 1,56 (d, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,45 - 3,59 (m, 4H), 3,78 - 3,92 (m, 4H), 4,39 (d, 1 H), 4,77 - 4,88(m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,12:
[000376] Espectro de RMN: (CDCl3) 1,60 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,45 - 3,55 (m, 4H), 3,76 - 3,87 (m, 4H), 4,22 (d, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,13 (ddd, 1 H), 6,26 (dd, 1 H), 6,36 (ddd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 3,13:
[000377] Espectro de RMN: (CDCl3) : 1,67 (d, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 4H), 3,81 - 3,90 (m, 4H), 4,53 (bs, 1 H), 4,88 - 4,96 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 5,80 - 5,88 (m, 1 H), 6,17 - 6,27 (m, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H).
[000378] Um lote maior deste composto foi preparado e os enantiômeros separados como segue:
Figure img0087
[000379] 4,2 g do composto do Exemplo 3,13 foram submetidos a cromatografia em 2 injeções usando as condições acima. Cada enantiômero foi dissolvido em MeOH e adicionado em uma coluna SCX. A coluna foi fluxada com MeOH depois o produto eluído com amônia 7 M em MeOH. Os solventes foram evaporados, dando um vidro que foi empastado com MTBE (75 ml) por 48 horas até que todo ele se transformasse em um sólido pulverulento branco. Este foi coletado pela filtração, lavado com MTBE e secado sob vácuo a 50° C.
[000380] Primeiro enantiômero eluído: 2,0 g isolado [α]D20°: +50° em DCM (enantiômero 1) Exemplo 3,13a.
[000381] Segundo enantiômero eluído: 1,9 g isolado [α]D20°: -50° em DCM (enantiômero 2) Exemplo 3,13b.
[000382] O segundo enantiômero a evoluir (Exemplo 3,13b) cristalizado em DCM, antes da secagem sob condições ambientais para produzir o material da Forma A. Esta forma foi determinada ser cristalina pela XRPD (ver Figura E) e tem os seguintes picos de Difração de Raio X no Pó característicos:
Figure img0088
[000383] A análise de DSC da Forma A também foi realizada (Figura F) e mostrou que este material tem um ponto de fusão de 156,0° C (início).
[000384] O material da Forma B foi produzido pelo empastamento da Forma A em mistura de um água/metanol. Aproximadamente 20 mg do material original foram colocados em um frasco com uma pulga magnética e aproximadamente 100 ml de metanol e 2 ml de água adicionados, o frasco foi depois firmemente selado com uma tampa e deixado agitar em uma placa agitadora magnética. Depois de 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa tirada e a pasta fluida deixada secar sob condições ambientais antes a mesma foi analisada pela XRPD e DSC. Esta forma (Forma B) foi determinada ser cristalina pela XRPD (Figura G) e observada ser diferente para Forma A. a forma tem os seguintes picos de Difração de Raio X no Pó característicos:
Figure img0089
[000385] Este material tem um início de dessolvatação a 98,6° C (início) (ver Figura H) e a análise termogravimétrica mostrou que o material teve uma perda de massa compatível com um solvato em metanol 1:1 (Figura I).
Exemplo 3,14 8-(1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0090
[000386] O bromidreto de 3-cloro-5-fluoroanilina (0,074 ml, 0,73 mmol) foi reagido com 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,09 g, 0,18 mmol)) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,065 g, 75 %) como um sólido branco.
Espectro de massa : M + H+ 474. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,61 (d, 3H), 2,90 (bs, 3H), 3,09 (bs, 3H), 3,46 - 3,55 (m, 4H), 3,80 - 3,88 (m, 4H), 4,35 (d, 1 H), 4,88 - 4,96 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,03 (ddd, 1 H), 6,27 (dd, 1 H), 6,39 (ddd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,15 8-(1-(2,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0091
[000387] A 2,5-difluoroanilina (0,074 ml, 0,73 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,09 g, 0,18 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar 8-(1-(2,5- difluorofenilamino)-etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (0,055 g, 66 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 458. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,57 (d, 3H), 2,72 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,71 - 3,78 (m, 4H), 5,02 - 5,11 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,19 - 1,33 (m, 2H), 6,43 (d, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,16 8-(1-(3-fluoro-5-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0092
[000388] A 3-fluoro-5-metilanilina (0,091 ml, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,1 g, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8-(1-(3-fluoro-5- metil-fenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (0,053 g, 57 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 454.
[000389] Espectro de RMN (CDCl3) : 1,60 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,87 (bs, 3H), 3,07 (bs, 3H), 3,45 - 3,54 (m, 4H), 3,79 - 3,85 (m, 4H), 4,11 (d, 1 H), 4,90 - 4,97 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,92 (ddd, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,17 8-(1-(3-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0093
[000390] A 3-amino-5-fluorobenzonitrila (0,111 g, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,1 g, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,052 g, 55 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 465. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,62 (d, 3H), 2,92 (bs, 3H), 3,08 (bs, 3H), 3,45 - 3,58 (m, 4H), 3,82 - 3,91 (m, 4H), 4,61 (d, 1 H), 4,88 - 4,97 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,36 (ddd, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 6,65 (ddd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H).
Exemplo 3,18 8-(1-(3-cianofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0094
[000391] A 3-aminobenzonitrila (96 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,1 g, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8-(1-(3- cianofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (44 mg, 48 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 447.
[000392] Espectro de RMN (CDCl3) : 1,63 (d, 3H), 2,88 (bs, 3H), 3,07 (bs, 3H), 3,45 - 3,58 (m, 4H), 3,81 - 3,88 (m, 4H), 4,35 (d, 1 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H).
Exemplo 3,19 8-(1-(2,3-diclorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0095
[000393] A 2,3-dicloroanilina (0,097 ml, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,1 g, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar 8-(1-(2,3- diclorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (51 mg, 51 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 490.
[000394] Espectro de RMN (CDCl3) : 1,69 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 4H), 3,79 - 3,88 (m, 4H), 4,86 (d, 1 H), 4,93 - 5,02 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 3,20 8-(1-(3-etinilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0096
[000395] A 3-etinilanilina (0,083 ml, 0,73 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,09 g, 0,18 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8-(1-(3- etinilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (52 mg, 64 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 446.
[000396] Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,52 (d, 3H), 2,68 (bs, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,69 - 3,79 (m, 4H), 3,99 (s, 1 H), 4,98 - 5,06 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,46 - 6,54 (m, 2H), 6,57 - 6,63 (m, 2H), 7,00 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
Exemplo 3,21 8-(1-(5-ciano-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0097
[000397] A 3-amino-4-metilbenzonitrila (108 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar 8- (1-(5-ciano-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (50 mg, 53 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 461. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,62 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,69 (bs, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 5,00 - 5,08 (m, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,96 (dd, 1 H), 6,24 (ddd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,22 8-(1-(5-fluoro-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0098
[000398] A 5-fluoro-2-metilanilina (102 mg, 0,82 mmol) foi reagida com bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar 8- (1-(5-fluoro-2-metilfenil-amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (56 mg, 61 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 454. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,60 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,69 (bs, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,53 - 3,65 (m, 4H), 3,72 - 3,80 (m, 4H), 5,08 - 5,18 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 5,73 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
Exemplo 3,23 8-(1-(3-ciano-5-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0099
[000399] A 3-amino-5-metilbenzonitrila (108 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo similar a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8-(1-(3-ciano-5-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 48 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 461. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,53 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,71 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,69 - 3,80 (m, 4H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,24 8-(1-(5-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0100
[000400] A 5-fluoro-2-metoxianilina (115 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(5-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (54 mg, 56 %) como um sólido branco.
Espectro de massa : M + H+ 470. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,58 (d, 3H), 2,71 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,25 8-(1-(5-ciano-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0101
[000401] A 3-amino-4-metoxibenzonitrila (121 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(5-ciano-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-romeno-6-carboxamida (50 mg, 51 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 477. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,60 (d, 3H), 2,72 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,51 - 3,65 (m, 4H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 5,05 - 5,13 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,86 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,26 8-(1-(2-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0102
[000402] A 2-cloro-5-fluoroanilina (119 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(2-cloro-5-fluoro-fenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 47 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 474. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,62 (d, 3H), 2,74 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,51 - 3,65 (m, 4H), 3,69 - 3,79 (m, 4H), 5,06 - 5,16 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 6,27 (dd, 1 H), 6,40 (ddd, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
Exemplo 3,27 N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,6-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0103
[000403] A 2,3,6-trifluoroanilina (0,086 ml, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(2,3,6-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida (42 mg, 43 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 476. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,56 (d, 3H), 2,75 (bs, 3H), 2,97 (bs, 3H), 3,50 - 3,59 (m, 4H), 3,69 - 3,80 (m, 4H), 5,38 - 5,47 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 6,60 - 6,70 (m, 1 H), 6,86 - 6,96 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H).
Exemplo 3,28 8-(1-(5-cloro-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0104
[000404] A 5-cloro-2-metilanilina (0,098 ml, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(5-cloro-2-metil-fenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (56 mg, 58 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 470. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,61 (d, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,71 (bs, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,52 - 3,65 (m, 4H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 5,03 - 5,11 (m, 1 H), 5,55 (d, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,29 8-(1-(3-ciano-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0105
[000405] A 3-amino-2-metilbenzonitrila (108 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-ciano-2-metilfenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (52 mg, 55 %) como um sólido branco.
Espectro de massa : M + H+ 461.
[000406] Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,61 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (bs, 3H), 2,92 (bs, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 5,05 - 5,14 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,81 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
Exemplo 3,30 8-(1-(3-fluoro-5-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0106
[000407] A 3-fluoro-5-metoxianilina (115 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-fluoro-5-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 63 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 470. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,50 (d, 3H), 2,74 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,68 - 3,79 (m, 4H), 4,94 - 5,03 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,87 (dd, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,93 (ddd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
Exemplo 3,31 8-(1-(3-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0107
[000408] A 3-fluoro-2-metoxianilina (115 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-fluoro-2-metoxifenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (57 mg, 60 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 470. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,59 (d, 3H), 2,70 (bs, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,02 - 5,11 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,72 (ddd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
Exemplo 3,32 8-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0108
[000409] A 3-cloro-2,6-difluoroanilina (133 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (47 mg, 47 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 492. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,56 (d, 3H), 2,74 (bs, 3H), 2,97 (bs, 3H), 3,50 - 3,58 (m, 4H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 5,37 - 5,46 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 6,81 (ddd, 1 H), 6,94 (ddd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H).
Exemplo 3,33 8-(1-(3,5-diclorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0109
[000410] A 3,5-dicloroanilina (132 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3,5-diclorofenilamino)-etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (75 mg, 75 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 490. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,52 (d, 3H), 2,75 (bs, 3H), 2,95 (bs, 3H), 3,51 - 3,63 (m, 4H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 5,01 - 5,09 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H)
Exemplo 3,34 8-(1-(3-etinil-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0110
[000411] A 3-etinil-5-fluoroanilina (165 mg, 1,22 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(3-etinil-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 56 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 464. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,52 (d, 3H), 2,72 (bs, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,69 - 3,78 (m, 4H), 4,12 (s, 1 H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
Exemplo 3,35 8-(1-(2-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0111
[000412] A 2-amino-4-fluorobenzonitrila (111 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-(2-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (40 mg, 42 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 465. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,62 (d, 3H), 2,76 (bs, 3H), 2,96 (bs, 3H), 3,49 - 3,64 (m, 4H), 3,67 - 3,79 (m, 4H), 5,12 - 5,22 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,52 (ddd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H).
Exemplo 3,36 8-(1-(2-ciano-3-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0112
[000413] A 2-amino-6-fluorobenzonitrila (111 mg, 0,82 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03.
[000414] O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura. O óleo resultante foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar a 8-(1-(2-ciano-3-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45,0 mg, 64,3 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 465. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,61 (d, 3H), 2,74 (bs, 3H), 2,95 (bs, 3H), 3,49 - 3,62 (m, 4H), 3,69 - 3,77 (m, 4H), 5,17 - 5,26 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
Exemplo 3,37 8-(1-((3-cloro-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0113
[000415] A 3-cloro-5-fluoro-N-metilanilina (195 mg, 1,22 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8- (1-((3-cloro-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (38 mg, 25 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 488. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,55 (d, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,93 (bs, 3H), 3,01 (bs, 3H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,33 - 3,37 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 3,49 - 3,55 (m, 2H), 5,55 (s, 1 H), 5,61 (q, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
Exemplo 3,38 N,N-dimetil-8-(1-(metil(3,4,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0114
[000416] A 3,4,5-trifluoro-N-metilanilina (197 mg, 1,22 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar N,N-dimetil-8-(1-(metil(3,4,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (54,0 mg, 36,1 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 490. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,54 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,91 (bs, 3H), 3,00 (bs, 3H), 3,24 - 3,31 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,33 - 3,42 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 2H), 5,55 q, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
Exemplo 3,39 N,N-dimetil-8-(1-(metil(2,3,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0115
[000417] A 2,3,5-trifluoro-N-metilanilina (197 mg, 1,22 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a N,N-dimetil-8-(1-(metil(2,3,5-trifluorofenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (12 mg, 8 %)como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 490. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,63 (d, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,92 (bs, 3H), 3,02 (bs, 3H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 3,22 - 3,37 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,49 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,63 (m, 2H), 5,38 (q, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 6,68 - 6,75 (m, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H).
Exemplo 3,40 N,N-dimetil-8-(1-(metil(fenil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0116
[000418] A N-metilanilina (153 mg, 1,43 mmol) foi reagida com o bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (175 mg, 0,36 mmol) usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a N,N-dimetil-8-(1-(metil(fenil)-amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (57 mg, 37 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 436. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,57 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,90 (bs, 3H), 3,00 (bs, 3H), 3,16 - 3,22 (m, 2H), 3,23 - 3,31 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,49 (m, 2H), 5,52 (s, 1 H), 5,55 (q, 1 H), 6,66 (t, 1 H), 6,84 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 7,67 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
Exemplo 3,41 8-(1-((3-etinil-5-fluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0117
[000419] A 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (185 mg, 0,37 mmol), N,N-dietilanilina (174 µl, 1,10 mmol) e 3-etinil-5-fluoro-N-metilanilina (60 mg, 0,40 mmol) em DMF (1043 µl) foram agitados a 50° C por 2 dias.
[000420] A purificação foi feita usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3,03 para dar a 8-(1-((3-etinil-5- fluorofenil)-(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (60 mg, 34 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 478. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,55 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,92 (bs, 3H), 3,01 (bs, 3H), 3,18 - 3,27 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,40 - 3,48 (m, 2H), 3,48 - 3,57 (m, 2H), 4,21 (s, 1 H), 5,54 (q, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
Exemplos 4,01 a 4,26
Figure img0118
[000421] 0,17 mmol de um uma solução previamente preparada de 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ila foi introduzida em 26 frascos, cada um contendo a amina apropriada (0,51 mmol) para cada composto de Exemplo (como apresentado sob a coluna denominada ‘Nome do Reagente’ na Tabela II). A solução resultante foi agitada a 35° C por 2 horas, concentrada até a secura e diluída com DMF (1,5 ml). A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado.
Figure img0119
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Figure img0126
Notas Outros dados característicos for o produtos é dada abaixo.
[000422] Exemplo 4,01: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 353 °K: 1,01 (t, 6H), 1,56 (d, 3H), 3,25 (bs, 4H), 3,52 - 3,65 (m, 4H), 3,73 - 3,81 (m, 4H), 4,98 - 5,06 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,11-6,22 (m, 3H), 6,72 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000423] Exemplo 4,02: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,52 (d, 3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 3,07 - 3,23 (m, 2H), 3,37 - 3,49 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,69 - 3,81 (m, 4H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,16 (dd, 2H), 6,24 (ddd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H).
[000424] Exemplo 4,03: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 1,93 (bs, 1 H), 2,08 (bs, 1 H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (bs, 2H), 3,05 (bs, 2H), 3,50 - 3,64 (m, 5H), 3,68 (bs, 1 H), 3,72 - 3,80 (ms, 4H), 4,98 - 5,06 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,25 (ddd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000425] Exemplo 4,04: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 2,43 (bs, 2H), 2,69 (bs, 2H), 3,00 (bs, 2H), 3,46 (bs parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 5H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,24 (ddd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000426] A remoção do grupo de proteção de terc-butil-carboxilato foi feita como segue:
[000427] A solução bruta foi lavada com uma solução a 10 % ácido cítrico (pH ~ 4), água, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O HCl (4 N em dioxano; 1066 µl, 4,27 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo dissolvido em um amônia metanólica a 10 % em DCM (5 ml). Os insolúveis foram removidos pela filtração, o filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa como descrito acima.
[000428] Exemplo 4,05 : Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 2,32 (bs, 2H), 2,66 (bs, 2H), 3,45 (bs parcialmente oculto pela H2O, 1 H), 3,50 - 3,64 (m, 5H), 3,68 (bs, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 4H), 3,96 (bs, 1 H), 4,96 - 5,06 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,25 (ddd, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000429] Exemplo 4,06 : Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,11 - 1,22 (m, 1 H), 1,22 - 1,32 (m, 1 H), 1,32 - 1,43 (m, 2H), 1,44 - 1,55 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 2H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m parcialmente oculto pela H2O, 1 H), 3,51 - 3,70 (m, 5H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H).
[000430] Exemplo 4,07: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,54 (d, 3H), 2,90 (bs, 3H), 3,20 (bs parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,71 - 3,79 (m, 4H), 4,61 (bs, 1 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H).
[000431] Exemplo 4,08: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,51 (d, 3H), 2,17 - 2,28 (m, 2H), 3,49 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 3,97 - 4,09 (m, 2H), 4,09 - 4,20 (m, 2H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H).
[000432] Exemplo 4,09: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,27 (bs, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,64 (bs, 2H), 3,04 (bs, 2H), 3,49 (bs, 1 H), 3,52 - 3,62 (m, 4H), 3,63 (bs, 1 H), 3,66 - 3,74 (bs, 1 H), 3,72 - 3,80 (m, 4H), 4,66 (d, 1 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000433] Exemplo 4,10: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,39 (bs, 4H), 1,54 (d, 3H), 1,54-4,64 (m, 2H), 3,31 (bs parcialmente oculto pela H2O, 4H), 3,49 - 3,66 (m, 4H), 3,68 - 3,84 (m, 4H), 4,96 - 5,07 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,52(d, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
[000434] Exemplo 4,11: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 0,96 (bs, 3H), 1,54 (d, 3H), 2,85 (bs, 3H), 3,23 (bs parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,51 - 3,65 (m, 4H), 3,75 - 3,82 (m, 4H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H).
[000435] Exemplo 4,12: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,53 (d, 3H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 3,84 (bs, 2H), 4,19 - 4,32 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 1 H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 5,63 (d, 1 H), 6,16 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H).
[000436] Exemplo 4,13: Espectro de RMN: (DMSOd6) 323 °K: 1,53 (d, 3H), 3,52 - 3,66 (m, 4H), 3,71 - 3,82 (m, 4H), 4,04 - 4,24 (m, 2H), 4,29 - 4,51 (m, 2H), 4,98 - 5,09 (m, 1 H), 5,39 (ddddd, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,17 (dd, 2H), 6,20 (ddd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,81(s, 1 H), 8,06 (d, 1 H).
[000437] Exemplo 4,14: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,53 (d, 3H), 3,27 - 3,33 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,63 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,73 (t, 1 H), 4,96 - 5,04 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,69 (t, 1 H).
[000438] Exemplo 4,15: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,35 - 3,42 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,96 - 5,05 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,78 (t, 1 H).
[000439] Exemplo 4,16: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0,88 (t, 3H), 1,47 - 1,58 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 3,13 - 3,24 (m, 2H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,96 - 5,05 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,73 (t, 1 H).
[000440] Exemplo 4,17 : Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,11 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,69 - 3,80 (m, 4H), 4,96 - 5,04 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,74 (t, 1 H).
[000441] Exemplo 4,18: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 3,48 - 3,64 (m, 6H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 4,53 (dt, 2H), 4,96 - 5,04 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,96 (t, 1 H).
[000442] Exemplo 4,19: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,52 (d, 3H), 1,70 - 1,79 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,24 - 3,30 (m, 2H), 3,36 - 3,42 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,71 - 3,78 (m, 4H), 4,96 - 5,04 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,73 (t, 1 H).
[000443] Exemplo 4,20 : Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,54 (d, 3H), 1,56 - 1,98 (m, 4H), 2,75 - 3,47 (m, 2H), 3,48 - 3,65 (m, 6H), 3,68 - 3,82 (m, 4H), 4,11 (bs, 1 H), 4,76 - 4,86 (m, 1 H), 4,95 - 5,07 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H) 7,64 (s, 0,5H), 7,68 (s, 0,5H), 7,95 (s, 1 H).
[000444] Exemplo 4,21: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,54 (d, 3H), 1,56 - 1,98 (m, 4H), 2,75 - 3,47 (m, 2H), 3,48 - 3,65 (m, 6H), 3,68 - 3,82 (m, 4H), 4,11 (bs, 1 H), 4,76 - 4,86 (m, 1 H), 4,95 - 5,07 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H) 7,64 (s, 0,5H), 7,68 (s, 0,5H), 7,95 (s, 1 H).
[000445] Exemplo 4,22: Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,51 (d, 3H), 1,75 (d, 3H), 3,51 - 3,62 (m, 4H), 3,71 - 3,78 (m, 4H), 4,96 - 5,04 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,22 (ddd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,67 (q, 1 H).
[000446] Exemplo 4,23: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0,18 - 0,27 (m, 2H), 0,39 - 0,48 (m, 2H), 0,98 - 1,08 (m, 1 H), 1,51 (d, 3H), 3,08 - 3,16 (m, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 4H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 8,09(d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,86 (t, 1 H).
[000447] Exemplo 4,24 : Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,52 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,02 - 3,50 (m parcialmente oculto pela H2O, 7H), 3,50 - 3,68 (m, 4H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 5,01 (bs, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 6,14 (dd, 2H), 6,23 (ddd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
[000448] Exemplo 4,25: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,43 (bs, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,87 (bs, 1 H), 3,27 - 3,89 (m, 15H), 4,97 - 5,06 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,21 (ddd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000449] Exemplo 4,26: Espectro de RMN: (DMSOd6) a 323 °K: 1,34 (bs, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,72 (bs, 2H), 3,08 (bs, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,36 - 3,44 (m, 1 H), (m, 4H), 3,67 (bs, 2H), 3,69 - 3,82 (m, 4H), 4,97 - 5,07 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 6,15 (dd, 2H), 6,21 (ddd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000450] O 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ila usado como material de partida para a preparação dos compostos dos Exemplos 4,01a 4,26 foi feito como segue:-
Figure img0127
[000451] O TSTU (2,098 g, 6,97 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente ao ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (fabricado usando um procedimento similar a aquele descrito para a síntese de ácido 8-(1-(3-cloro-2- fluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico no Exemplo 2,00; 2,5 g, 3,49 mmol) e DIPEA (1,214 ml, 6,97 mmol) em DCM (25 ml). A solução resultante foi agitada por 2 horas. Esta solução do intermediário foi usada como tal na etapa seguinte.
Exemplo 5,0 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0128
[000452] O tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (2,134 g, 7,09 mmol), foi adicionado em uma porção à uma solução agitada de ácido 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (2,1 g, 4,73 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,646 ml, 9,45 mmol) em DCM (20 ml) na temperatura ambiente e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. A Dimetilamina (4,73 ml, 9,45 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A água e DCM foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com DCM/MeCN (1:1) depois de 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir uma espuma que cristalizou a partir de acetato de etila (10 ml). O éter (10 ml) foi adicionado para completar a cristalização e o sólido branco foi coletado pela filtração e secado para dar a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (1,65 g, 74 %). Espectro de massa : M + H+ 472. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,55 (d, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,92 (bs, 3H), 3,01 (bs, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 2H), 3,31 - 3,39 (m parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 5,55 (s, 1 H), 5,58 (q, 1 H), 6,40 (t, 1 H), 6,53 (d, 2H), 7,70 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
[000453] Este composto racêmico foi resolvido pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0129
Figure img0130
1,5 g de racêmico foi separado usando as condições acima para dar:
Primeiro enantiômero a evoluir 0,7 g (ee > 98 %) (Exemplo 5,0a) [α]D20°: +5° em MeCN
Segundo enantiômero a evoluir 0,7 g (ee > 98 %) (Exemplo 5,0b) [α]D20°: -5° em MeCN
[000454] O ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0131
[000455] Iodeto de potássio (1,521 g, 9,16 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metila (3,3 g, 8,33 mmol, como descrito no Exemplo 2,00) e 3,5-difluoro-N-metilanilina (3,58 g, 24,99 mmol) em CHCl3 (16 ml) e MeOH (4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o óleo escuro resultante foi triturado com éter dietílico para dar um sólido que foi coletado pela filtração. Este sólido foi colocado em suspensão em água e pH foi ajustado até o 6 a 7 com NaOH 2 N. O produto bruto foi filtrado e lavado com éter, secado e purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com de 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (3,1 g, 81 %) como um sólido branco.
Espectro de massa : M + H+ 459.
Figure img0132
[000456] NaOH 2 N NaOH (6,54 ml, 13,1 mmol), foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)-etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metila (3 g, 6,54 mmol), em THF (30 ml)/MeOH (30 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água, o pH foi ajustado até o 3 com uma sol. 2 M aq. de HCl. Os solventes foram removidos e o precipitado branco foi coletado pela filtração, lavado com água e secado depois de lavado com acetato de etila e éter para produzir o ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (2,5 g, 86 %) que foi usado sem outra purificação.
Espectro de massa : M + H+ 445.
[000457] O composto do Exemplo 5,0a também pode ser fabricado usando o seguinte método alternativo:
[000458] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 N em THF) (26,2 ml, 26,23 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)-etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (6 g, 13,12 mmol, preparado como descrito no Exemplo 3,06b; [α]D20= -122,6° em EtOH) dissolvido em THF anidro (60 ml) a - 60° C sob argônio. A solução vermelha clara foi deixada aquecer até a -10° C em um período de 15 minutos depois esfriada até -60° C antes da adição de sulfato de dimetila (2,482 ml, 26,23 mmol). A solução amarela resultante foi deixada aquecer até a 0° C e agitada por 15 minutos.
[000459] A mistura de reação esfriada de volta para -10° C antes da adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml) seguida por extração com DCM. O produto bruto (7 g) foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 15 % de EtOH em DCM/acetato de etila (1/1) depois 15 % de EtOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o (4,2 g, 8,91 mmol, 67,9 %) como uma espuma branca amarelada.
Exemplo 5,01 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0133
[000460] O tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio (113 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (130 mg, 0,29 mmol), 4- metil-morfolino (0,080 ml, 0,73 mmol) e piperidin-4-ol (36 mg, 0,35 mmol) dissolvidos em NMP (1,2 ml). A solução resultante foi agitada a 23° C por 2 horas. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando um sistema de Waters SunFire. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas, trituradas com éter e secadas para produzir o 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4- hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (90 mg, 58 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 528. Espectro de RMN (DMSOd6 a 323 °K) : 1,38 (bs, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,75 (bs, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 2H), 3,30 - 3,38 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,65 (bs, 4H), 3,71 - 3,79 (m, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 5,54 (q, 1 H), 6,36 (t, 1 H), 6,50 (d, 2H), 7,62 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
Exemplo 5,02 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(3-hidroxipirrolidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0134
[000461] Este composto foi preparado usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 5,01. Pirrolidin-3-ol (0,028 ml, 0,35 mmol) foi usado no lugar de piperidin-4-ol para dar a 8-(1-((3,5- difluorofenil)-(metil)amino)etil)-6-(3-hidroxipirrolidino-1-carbonil)-2- morfolino-4H-cromen-4-ona (80 mg, 53 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 514. Espectro de RMN (DMSOd6 a 323 °K) : 1,57 (d, 3H), 1,82 (bs, 1 H), 1,96 (bs, 1 H), 2,63 (s, 1,5H), 2,65 (s, 1,5H), 3,22 - 3,62 (m, 12H), 4,25 (bs, 0,5H), 4,33 (bs, 0,5H), 4,86 (bs, 0,5H), 4,92 (bs, 0,5H), 5,51 (s, 1 H), 5,56 (q, 1 H), 6,36 (t, 1 H), 6,51 (d, 2H), 7,76 (d, 0,5H), 7,78 (bs, 0,5H), 8,02 (bs, 1 H).
Exemplo 5,03 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-((R)-2-(hidroximetil) pirrolidino -1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
Figure img0135
[000462] Este composto foi preparado usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 5,01. (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,035 ml, 0,35 mmol) foi usado no lugar de piperidin-4-ol para dar a 8- (1-((3,5-difluoro-fenil)(metil)amino)etil)-6-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidino1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (81 mg, 53 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 528. Espectro de RMN (DMSOd6 a 323 °K) : 1,57 (d, 3H), 1,72 (bs, 1 H), 1,83 - 2,01 (m, 3H), 2,61 (s, 1,5H), 2,65 (s, 1,5H), 3,22 - 3,68 (m, 12H), 4,17 (bs, 1 H), 4,68 (bs, 1 H), 5,51 (s, 0,5H), 5,52 (s, 0,5H), 5,53 - 5,60 (m, 1 H), 6,36 (t, 1 H), 6,47 - 6,55 (m, 2H), 6,74 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 8,01 (bs, 1 H).
Exemplo 6,0 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona
Figure img0136
[000463] 3,5-difluoro-N-metilanilina (222 mg, 1,55 mmol), bromidreto de 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1-carbonil)-4H-cromen-4- ona (200 mg, 0,39 mmol) e iodeto de potássio (64,3 mg, 0,39 mmol) em CHCl3 (0,8 ml) e MeOH (0,2 ml) foram agitados a 20° C por 25 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com DCM (30 ml), lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o produto bruto. Purificação foi feita pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 2 a 4 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir uma espuma que foi dissolvida em acetonitrila-água e concentrada sob vácuo para dar a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1-carbonil)-4H-cromen-4-ona (115 mg, 60 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 498. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,56 (d, 3H), 1,78 - 1,93 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,23 - 3,29 (m, 2H), 3,35 - 3,56 (m, 10H), 5,55 (s, 1 H), 5,59 (q, 1 H), 6,40 (t, 1 H), 6,53 (d, 2H), 7,79 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H).
[000464] O bromidreto de 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0137
[000465] O tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (3,34 g, 11,09 mmol) a 25° C foi adicionado às porções ao ácido 8-(1-hidroxietil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (1,77 g, 5,54 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,028 ml, 11,64 mmol) colocados em suspensão em DCM (15 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25° C por 5 horas. A pirrolidina (1,388 ml, 16,63 mmol) foi depois adicionada à mistura e a mistura resultante foi agitada a 25° C durante a noite. A mistura foi vertida em uma coluna em gel de sílica e purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 2 a 7 % de amônio metálico (7 N) em DCM. O solvente foi evaporado até a secura, o resíduo foi triturado em acetato de etila (10 ml ), coletado pela filtração e secado para produzir a 8-(1- hidroxietil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1-carbonil)-4H-cromen-4-ona (1,66 g, 80 %) como um sólido bege. Espectro de massa : M + H+ 373.
Figure img0138
[000466] Uma solução do tribromofosfina (0,491 ml, 5,22 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) a 10° C, foi adicionado às gotas à 8-(1- hidroxietil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1-carbonil)-4H-cromen-4-ona (1,62 g, 4,35 mmol) colocada em suspensão em 1,2-dicloroetano (18 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 50° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente sob agitação e diluída com éter dietílico (18 ml). O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado até um peso constante para produzir a 8-(1-bromoetil)-2-morfolino-6-(pirrolidino-1- carbonil)-4H-cromen-4-ona (2,45 g, 100 %) bromidreto como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,79 - 1,93 (m, 4H), 2,11 (d, 3H), 3,37 - 3,44 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 3,57 - 3,70 (m, 4H), 3,73 - 3,80 (m, 4H), 5,66 (s, 1 H), 5,92 (q, 1 H), 7,99 - 8,03 (m, 2H).
Exemplo 7,0 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0139
[000467] O TBTU (108 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em uma porção à uma solução agitada de ácido 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (125 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,103 ml, 0,59 mmol) e 2-(metilamino)etanol (0,027 ml, 0,34 mmol) em DMF (1 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir a 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (90 mg, 64 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 502. Espectro de RMN (DMSOd6 a 323 °K) : 1,58 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,23 - 3,40 (m, 5H), 3,4 - 3,71 (m, 7H), 4,74 (bs, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 5,57 (q, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 6,53 (d, 2H), 7,74 (bs, 1 H), 7,93 (s, 1 H).
Exemplo 7,0a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero 1)
Figure img0140
[000468] O fluoreto de tetrabutilamônio (0,568 ml, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)- 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero 1 (210 mg, 0,28 mmol) dissolvido em THF (2 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio e a solução resultante agitada por 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura, diluída com DCM e lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 5 a 7 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura, a goma foi triturado em éter/pentano, o sólido foi coletado pela filtração e secado para dar a 8-(1-((3,5-difluorofenil)-(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero 1 (79 mg, 56 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 502. [α]D20°: -9° em MeCN.
[000469] A N-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)- (metil)amino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida enantiômero 1 usada como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0141
[000470] À uma solução de 2-(metilamino)etanol (2,14 ml, 26,6 mmol) em DCM (60 ml) foi adicionada trietilamina (4,1 ml, 29,3 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,63 g, 13,3 mmol) e tercbutilclorodifenilsilano (7,6 ml, 29,3 mmol). A reação foi agitada durante a noite a 40° C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (20 ml) e éter (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir a 2-(terc-butildifenilsililóxi)-N-metiletanamina (4,4 g, 53 %) como um óleo incolor. Espectro de RMN (DMSOd6): 0,99 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 6H), 7,60 - 7,65 (m, 4H).
[000471] O ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico foi preparado como descrito no Exemplo 2,00 e os dois enantiômeros foram separados pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0142
48,1 g do composto racêmico foram separados usando as condições acima para dar:
Primeiro enantiômero a evoluir 24 g (concentração 76 %) [α]D20°: +115° em MeCN (enantiômero 1)
Segundo enantiômero a evoluir 24,1 g (concentração 81 %) [α]D20°: - 102° em MeCN (enantiômero 2)
Figure img0143
[000472] O cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (135 mg, 0,71 mmol) foi adicionado em uma porção ao ácido 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (200 mg, 0,35 mmol, enantiômero 1; [α]D20°: +115°), 2-(tercbutildifenilsililóxi)-N-metiletanamina (221 mg, 0,71 mmol) e 2-hidróxipiridina N-óxido (78 mg, 0,71 mmol) dissolvidos em DCM (2 ml) sob argônio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi evaporada até a secura, água foi adicionada e produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado para produzir a N-(2-(terc-butil-difenilsililóxi)etil)-8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (94 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 726.
Figure img0144
[000473] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,539 ml, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)- 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (230 mg, 0,32 mmol) dissolvida em THF seco (3 ml). A solução foi agitada em um período de 10 minutos a -20° C sob nitrogênio. O sulfato de dimetila (0,051 ml, 0,54 mmol) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante foi deixada subir até a temperatura ambiente por 1 hora e 30 sob nitrogênio. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O produto bruto foi diluído com DCM e purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com álcool etílico a 4 % em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir a N-(2-(tercbutildifenilsililóxi)etil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero 1 (210 mg, 90 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 740.
Exemplo 7,0b 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero 2)
Figure img0145
[000474] Este composto foi preparado usando um procedimento análogo a aquele descrito por exemplo 7,0a mas isolado usando enantiômero 2 de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6- carboxílico ([α]D20°: -102°). Assim a N-(2-(tercbutildifenilsililóxi)etil)-8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-metil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero 2 (1,8 g, 2,43 mmol) deu 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-N-(2- hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero 2 (0,985 g, 80 %) como um sólido branco [α]D20°: +10° em MeCN. Espectro de massa : M + H+ 502. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,54 (bs, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 3,01 (s, 1,5H), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 3,41 - 3,58 (m, 7H), 3,65 (bs, 1 H), 4,68 (bs, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 5,58 (q, 1 H), 6,40 (d, 2H), 6,54 (t, 1 H), 7,70 (bs, 0,5H), 7,77 (bs, 0,5H), 7,90 (bs, 0,5H) 7,93 (bs, 0,5H).
Exemplo 7,01a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiômero 2)
Figure img0146
[000475] O fluoreto de tetrabutilamônio (1 N em THF) (7,83 ml, 7,83 mmol) foi adicionado às gotas à uma solução agitada de 6-(4-(tercbutildi-fenilsililóxi)piperidino-1-carbonil)-8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)-etil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (3 g, 3,92 mmol, enantiômero 2 no Exemplo 7,0a, [α]D20°: -102° ) dissolvidos em THF (20 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio e agitados por 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura, diluída com DCM, lavada com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (80 g) eluindo com 3 a 7 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para dar uma espuma que foi triturada em éter (2 a 5 ml). O sólido branco resultante foi coletado pela filtração e secado para dar a 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona enantiômero 2 (1,7 g, 82 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 528. [α]D20°: +7° em MeCN.
[000476] A preparação da 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6- (4-hidroxipiperidino-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona racêmica é descrita no Exemplo 5,01.
[000477] A 6-(4-(terc-butildifenilsililóxi)piperidino-1-carbonil)-8-(1- ((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona enantiômero 2 usada como material de partida foi fabricada usando um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese do material de partida no Exemplo 7,0a. Espectro de massa : M + H+ 766.
Exemplo 7,01b 8-(1-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1- carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiômero 1)
Figure img0147
[000478] Este composto foi preparado usando um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 7,01a exceto que o material de partida do ácido quiral foi o ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico enantiômero 1 ([α]D20°: +115°) do Exemplo 7,0a. Foi assim obtida: 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-6-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)-2- morfolino-4H-cromen-4-ona enantiômero 1 (45 mg, 69 %) como um sólido branco. [α]D20°: -3° em MeCN. Espectro de massa : M + H+ 528.
Exemplo 7,02 6-(azetidino-1-carbonil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiômero 2)
Figure img0148
[000479] O tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (409 mg, 1,36 mmol) foi adicionado às porções a uma suspensão do enantiômero 2 do ácido 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico ([α]D20°: -102°, enantiômero 2, ver Exemplo 7,0a) (450 mg, 1,05 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,310 ml, 1,78 mmol) em DCM (5 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A azetidina (0,211 ml, 3,14 mmol) foi depois adicionada à mistura e a agitação foi mantida durante a noite. A mistura foi diluída com DMF e concentrada para remover o DCM. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa em um sistema de Waters X-Bridge. As frações foram evaporadas até a secura para produzir um sólido branco de 6- (azetidino-1-carbonil)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-morfolino-4Hcromen-4-ona (300 mg, 61 %). Espectro de massa : M + H+ 470. [α]D20°: -113° em MeCN. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,50 (d, 3H), 2,18 - 2,28 (m, 2H), 3,50 - 3,63 (m, 4H), 3,69 - 3,78 (m, 4H), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,15 (d, 2H), 6,21 (t, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H).
Exemplo 8,0 8-(1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero único)
Figure img0149
[000480] À uma mistura de 8-(1-aminoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (350 mg, 1,01 mmol, enantiômero único, [α]D20°: +35° em acetonitrila), carbonato de césio (1288 mg, 3,95 mmol), (9,9-dimetil-9H-xantano-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (147 mg, 0,25 mmol) e 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenzeno (467 mg, 2,23 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (2 ml), foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (70 mg, 0,08 mmol). A suspensão foi aquecida em um recipiente selado a 95° C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada curta de dicalite e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 8 % isopropanol em DCM. O solvente foi evaporado até a secura, o produto triturado com éter dietílico - DCM (9: 1), coletado pela filtração e secado para produzir a 8-(1-(3-cloro-5-fluorofenilamino)etil)-N,Ndimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (320 mg; 67 %) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa : M + H+ 474. [α]D20°: -138°. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,52 (d, 3H), 2,75 (bs, 3H), 2,95 (bs, 3H), 3,49 - 3,63 (m, 4H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,43 (ddd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
[000481] A 8-(1-aminoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero único, [α]D20°: +35° em acetonitrila) usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0150
[000482] N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (9,4 ml, 53,9 mmol) foi adicionada ao ácido 8-acetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (5,7 g, 18 mmol) em DCM (100 ml). Cinco minutos mais tarde cloridreto de dimetilamina (2,9 g, 35,9 mmol) e o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (6,92 g, 21,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH / DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir a 8-acetil-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (2,75 g, 46 %) como um sólido amarelo.
Espectro de massa : M + H+ 345.
Figure img0151
[000483] O tetraetoxititânio (12,5 g, 46,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 8-acetil-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxamida (4 g, 11,6 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,48 g, 20,4 mmol) em THF (100 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, extinta com salmoura (100 ml) e diluído com acetato de etila. O precipitado foi removido pela filtração em celite e lavado com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (duas vezes), salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas até a secura para produzir 2 g do produto desejado. Mais produto (2,8 g) foi removido da fase aquosa pela extração de DCM. Os 2 lotes foram combinados para dar 8-(1-(terc-butilsulfinilimino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (4,5 g, 87 %) como uma espuma amarela, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 448.
Figure img0152
[000484] A 8-(1-(terc-butilsulfinilimino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida foi diluída em DCM (35 ml) e MeOH (35 ml), ácido acético (4,6 ml, 80,4 mmol) e cianotriidroborato de sódio (1,9 g, 30,2 mmol) foram adicionados a -15° C. A mistura resultante foi agitada a -15° C por 5 horas depois deixada aquecer até 0° C. Uma solução saturada de Na2CO3 foi adicionada a 0° C até o pH ~ 8 a 9 e extraída com DCM (x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (coluna SiO2, 15 a 40 µm -150 g Merck) eluindo com 5 a 15 % de EtOH em DCM. As frações que contêm produto impuro foram concentradas e repurificadas usando o mesmo sistema. As frações que contêm 8-(1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida pura foram combinadas e o solvente foi evaporado até a secura para produzir o 2,48 g, (5,52 mmol, 54,9 %) como uma espuma branca. As frações que contêm uma mistura de diastereoisômeros foram combinados, concentrados e purificados pela HPLC preparativa em um sistema de Waters X-Bridge. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir uma safra adicional de 8-(1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxamida (0,25 g, 0,556 mmol, 5,53 %) como uma espuma branca. Estes 2 lotes (2,48 g) e (0,25 g) foram combinados para dar 8- (1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2,73 g, 60 %, excesso diastereomérico > 95 %). Espectro de massa : M + H+ 450.
Figure img0153
[000485] O cloreto de hidrogênio em dioxano 4 M (15 ml, 60,1 mmol) foi adicionado à 8-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (2,7 g, 6,0 mmol) dissolvido em dioxano (40 ml). A suspensão branca resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, coletada pela filtração, lavada com éter dietílico e secada. A mesma foi dissolvida em uma solução de amônia metanólica a 5 % (7 N) em DCM (200 ml) e agitada por 5 minutos. O precipitado (NH4Cl) foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir a 8-(1-aminoetil)- N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero único, 1,85 g, 89 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 346. [α]D20°: +35° em acetonitrila.
Exemplo 8,01 8-(1-(3-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero único)
Figure img0154
[000486] 8-(1-aminoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxamida (300 mg, 0,87 mmol, [α]D20°: +35° em acetonitrila) foi reagida com 3-bromo-5-fluorobenzonitrila (382 mg, 1,91 mmol) usando um procedimento similar a aquele descrito no Exemplo 8,00. A purificação foi feita pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM seguida pela HPLC preparativa em um sistema de Waters X-Bridge. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir a 8-(1-(3-ciano-5-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (330 mg, 82 %) como um sólido branco claro. Espectro de massa : M + H+ 465.
[000487] [α]D20°: -128° em MeCN. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,51 (d, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,44 - 3,60 (m, 4H), 3,78 - 3,93 (m, 4H), 4,85 - 4,94 (m, 1 H), 5,17 (d, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,38 (ddd, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 8,02 N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-(3,4,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida (enantiômero único)
Figure img0155
[000488] 8-(1-aminoetil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxamida (232 mg, 0,67 mmol, [α]D20°: +35° em acetonitrila), ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico (236 mg, 1,34 mmol), hidreto de diacetoxicobre (148 mg, 0,74 mmol) e peneiras moleculares 4A (1 g) foram pesados em um frasco. Dicloroetano (4 ml) depois piridina (0,109 ml, 1,34 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias sob uma atmosfera de oxigênio. A mistura foi diluída com DCM, filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi lavado com uma solução 0,5 N aquosa de NaOH e a fase aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em acetato de etila/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura para produzir o N,N-dimetil-2- morfolino-4-oxo-8-(1-(3,4,5-trifluorofenilamino)etil)-4H-cromeno-6-carboxamida enantiômero único (100 mg, 31 %) como uma espuma branca. Espectro de massa : M + H+ 476. [ ]D20°: -108° em MeCN. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,56 (d, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 4H), 3,82 - 3,90 (m, 4H), 4,35 (d, 1 H), 4,79 - 4,88 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 9,0 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0156
[000489] O bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (150 mg, 0,30 mmol) e 4- fluoroanilina (0,113 ml, 1,19 mmol) em DMA (1 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. Um adicional de purificação foi feito pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o um óleo que foi triturado com pentano para dar 8-(1-(4- fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (80 mg, 59 %) como um sólido branco. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,16 (d, 3H), 1,50 (d, 3H), 2,66 (bs, 3H), 2,81 (ddd, 1 H), 2,93 (bs, 3H), 3,14 (ddd, 1 H), 3,57 - 3,70 (m, 2H), 3,87 - 4,03 (m, 3H), 4,93 - 5,01 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,24 - 6,29 (m, 1 H), 6,43 - 6,50 (m, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,55 (d, 0,5H), 7,56 (d, 0,5H), 7,77 (d, 1 H).
[000490] O bromidreto 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0157
[000491] A uma suspensão de 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato de metila (75 g, 258 mmol) em THF (350 ml) a -50° C sob nitrogênio foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 M em THF) (904 ml, 903,58 mmol) em um período de 15 minutos. A solução escura foi deixada aquecer até -5-0° C e agitada por 1 hora. O bissulfeto de carbono (24,8 ml, 413 mmol) foi adicionado em uma porção à solução a -20° C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada até -50° C, extinta lentamente com uma solução aquosa a 15 % de H2SO4 (750 ml) (necessário para aprisionar o H2S formado). A reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada. Este resíduo foi triturado com DCM (500 ml), coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar 8-bromo-4-hidróxi-2-tioxo-2H-cromeno-6- carboxilato de metila (33,5 g, 41 %) como um sólido amarelo. O filtrado foi evaporado e a goma escura resultante foi triturada com acetato de etila (300 ml) para dar um sólido que foi coletado pela filtração lavado com éter e secado sob vácuo para dar segundo lote de 8-bromo-4- hidróxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carboxilato de metila (17,5 g, 22 %) como um sólido laranja. Espectro de massa: [M - H]- 314 para ambos os lotes.
Figure img0158
[000492] O iodoetano (2,04 ml, 25,54 mmol), foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-bromo-4-hidróxi-2-tioxo-2H-cromeno-6- carboxilato de metila (2,3 g, 7,30 mmol) e carbonato de potássio (1,21 g, 8,76 mmol) em acetona (100 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 60° C por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída em DCM e extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de acetato de etila em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,8 g, 72 %) como um sólido laranja.
Espectro de massa : M + H+ 343.
Figure img0159
[000493] À uma solução agitada de 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,8 g, 5,24 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado às gotas o ácido 3-clorobenzoperóxico (2,59 g, 10,49 mmol) enquanto se mantenha a temperatura em torno de 20° C com um banho frio depois deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi esfriada até -15° C, o sólido foi separado por filtração e enxaguado com DCM frio. O filtrado foi depois lavado com uma solução do sulfotioato pentaidreto de sódio (0,651 g, 2,62 mmol) em 30 ml H2O e duas vezes com uma solução do NaHCO3. O orgânico foi secado em sulfato de magnésio e evaporado para produzir o 8-bromo-2-(etilsulfonil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,85 g, 94 %) como um pó vermelho que consiste aproximadamente de um mistura de sulfona/ sulfóxido 70:30 que foi usada como tal na etapa seguinte.
Figure img0160
[000494] Uma mistura de cloridreto de (R)-2-metilmorfolino (0,436 g, 3,17 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,184 ml, 6,80 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada às gotas à uma solução agitada de 8- bromo-2-(etilsulfonil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (0,85 g, 2,27 mmol) em DCM (10 ml) a 10° C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com HCl 1 M, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com salmoura secadas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir depois uma trituração com éter, 8-bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (0,760 g, 88 %) como uma espuma amarela clara. Espectro de massa : M + H+ 382. A reação foi repetida em uma escala similar antes de prosseguir para a etapa seguinte.
Figure img0161
[000495] 8-bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxilato de metila (1,45 g, 3,79 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,107 g, 0,15 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanano (1,346 ml, 3,98 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foram desgaseificados, purgados com argônio e aquecidos até 90° C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, HCl 2 N (1,9 ml, 3,79 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, colocada em suspensão em água, neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O produto bruto foi triturado com nheptano, filtrado e retriturado com éter, filtrado e secado para dar 8- acetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,15 g, 88 %) como um sólido cinza. Espectro de massa : M + H+ 346.
Figure img0162
[000496] A uma solução de 8-acetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,15 g, 3,33 mmol) em MeOH (20 ml)/DCM (10 ml) foi adicionado tetraidroborato de sódio (0,139 g, 3,66 mmol) a -10° C. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml) 15 min mais tarde. Os voláteis foram removidos e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi triturado com MTBE/DCM (9/1) e coletado pela filtração para dar 8-(1-hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (1,0 g, 86 %) como um sólido cinza, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 348.
Figure img0163
[000497] NaOH (3,56 ml, 7,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-(1-hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (988 mg, 2,84 mmol) em MeOH (10 ml)/ água (10 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois acidificada até o pH 2 a 3 com um HCl 2 N aq. (7,68 ml, 7,68 mmol). O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado para produzir o ácido 8-(1- hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (900 mg, 95 %) como um sólido cinza, que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 334.
Figure img0164
[000498] Tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (2,38 g, 3,96 mmol) foi adicionado às porções ao ácido 8-(1-hidroxietil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (0,88 g, 2,64 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,380 ml, 7,92 mmol) colocado em suspensão em DCM (15 ml) a 10° C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Dimetilamina (3,96 ml, 7,92 mmol) foi depois adicionada a 10° C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em uma coluna em gel de sílica e purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 10 % de amônia metanólica (7 N) em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir uma espuma que cristalizou a partir de acetato de etila, o sólido foi coletado pela filtração e secado até um peso constante em uma estufa a vácuo para produzir a 8-(1-hidroxietil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,800 g, 84 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 361.
Figure img0165
[000499] Uma solução do tribromofosfina (0,215 ml, 2,29 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 ml) a 10° C foi adicionada às gotas à 8-(1- hidroxietil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (750 mg, 2,08 mmol) colocada em suspensão em 1,2- dicloroetano (9 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 50° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente sob agitação e diluída com éter dietílico (40 ml). O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado até um peso constante para produzir o bromidreto de 8-(1- bromoetil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida (1,3 g, 124 %) como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa : M + H+ 424.
Exemplo 9,01 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0166
[000500] O bromidreto de 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (1 g, 1,98 mmol) e 3,5- difluoroanilina (1,024 g, 7,93 mmol) em DMA (5 ml) foram reagidos como descrito no Exemplo 9,0 para dar a 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (0,550 g, 57 %). Espectro de massa : M + H+ 472. Espectro de RMN (DMSOd6) : 1,16 (d, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,74 (bs, 3H), 2,75 - 2,84 (m, 1 H), 2,95 (bs, 3H), 3,08 - 3,16 (m, 1 H), 3,56 - 3,68 (m, 2H), 3,86 - 4,04 (m, 3H), 4,97 - 5,08 (m, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,12 - 6,19 (m, 2H), 6,22 (t, 1 H), 6,93 (d, 0,5H), 6,94 (d, 0,5H), 6,54 (d, 0,5H), 6,55 (d, 0,5H), 7,81 (s, 1 H).
[000501] A mistura acima de diastereoisômeros (495 mg) foi purificada pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0167
Primeiro diastereoisômero a eluir 234 mg (Exemplo 9,01a) [α]D20°: +136° em MeCN.
Segundo diastereoisômero a eluir 240 mg (Exemplo 9,01b) [α]D20°: -99° em MeCN.
Exemplo 9,02 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0168
[000502] Uma solução da 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (670 mg, 1,42 mmol) e 3,5-difluoroanilina (736 mg, 5,70 mmol) em DMA (4 ml) foi agitada a 50° C por 4 horas depois na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura e a espuma obtida foi triturado com éter dietílico para dar um sólido branco que foi coletado pela filtração e secado sob vácuo para dar a 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (400 mg, 60 %). Espectro de massa : M + H+ 472. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,25 (d, 3H), 1,61 (d parcialmente oculto pela H2O, 3H), 2,83 (ddd, 1 H), 2,90 (bs, 3H), 3,08 (bs, 3H), 3,18 (dddd, 1 H), 3,63 - 3,82 (m, 4H), 4,02 (ddd, 1 H), 4,37 (bs, 1 H), 4,88 - 4,97 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,97 (d, 2H), 6,13 (t, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
[000503] A mistura acima de diastereoisômeros (370 mg) foi purificado pela HPLC preparativa quiral usando as seguintes condições:
Figure img0169
Primeiro diastereoisômero a eluir 122 mg (Exemplo 9,02a) [α]D20°: +111° em MeCN
Segundo diastereoisômero a eluir 105 mg (Exemplo 9,02b) [α]D20°: - 163° em MeCN
Exemplo 9,03 8-(1-(4-fluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0170
[000504] 8-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-2-((S)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (110 mg, 0,20 mmol) e 4-fluoroanilina em DMA (1 ml) foram agitados a 50° C por 5 horas. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa em um sistema de Waters X-Bridge. As frações que contêm o composto desejado foram concentradas. A goma obtida foi triturada em éter dietílico e éter de petróleo, o sólido resultante foi coletado pela filtração e secado para produzir a 8-(1-(4-fluorofenil-amino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-2- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 51 %) como um sólido branco. Espectro de massa : M + H+ 545. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,25 (d, 1,5H), 1,26 (d, 1,5H), 1,61 (d, 3H), 2,77 - 2,88 (m, 1 H), 2,83 (bs, 3H), 3,06 (bs, 3H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H), 3,64 - 3,82 (m, 4H), 3,97 (bs, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,91 (q, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 6,37 - 6,43 (m, 2H), 6,82 (t, 2H), 7,73 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 10,0
Figure img0171
[000505] Para a preparação dos compostos dos Exemplos 10,01 a 10,03 (mostrada na Tabela III), TBTU (96 mg, 0,30 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do reagente de amina desejado (-, 0,30 mmol), ácido 8-(1-((3,5- difluorofenil)(metil)amino)etil)-2-((R)-2-metil-morfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (125 mg, 0,27 mmol) e 4-metilmorfolino (0,066 ml, 0,60 mmol) em DMF (1 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e purificada pela HPLC preparativa em um sistema de Waters XBridge. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura.
Figure img0172
Figure img0173
Nota Outros dados característicos para os produtos são dados abaixo.
[000506] Exemplo 10,01: DMSOd6 a 323 °K: 1,01 (d, 1,5H), 1,02 (d, 1,5H), 1,57 (d, 3H), 2,63 (s, 1,5H), 2,67 (s, 1,5H), 2,65 - 2,71 (m, 0,5H), 2,74 - 2,83 (m, 0,5H), 2,98 (bs, 6H), 3,31 - 3,55 (m, 2H), 3,61 - 3,81 (m, 4H), 5,56 (s, 1 H), 5,59 (q, 1 H), 6,37 (t, 1 H), 6,57 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
[000507] Exemplo 10,02: DMSOd6 a 323 °K: 1,01 (d, 1,5H), 1,02 (d, 1,5H), 1,56 (d, 3H), 2,46 - 2,51 (m, 0,5H), 2,61 (s, 1,5H), 2,64 (s, 1,5H), 2,64 - 2,71 (m, 0,5H), 2,74 - 2,82 (m, 0,5H), 2,94 - 3,00 (m, 0,5H), 3,00 (bs, 3H), 3,27 - 3,90 (m, 9H), 4,74 (t, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,59 (q, 1 H), 6,37 (t, 1 H), 6,55 (d, 2H), 7,74 (bs, 1 H), 7,93 (s, 1 H).
[000508] Exemplo 10,03: DMSOd6 a 323 °K: 1,02 (d, 1,5H), 1,05 (d, 1,5H), 1,39 (bs, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,79 (bs, 2H), 2,48 - 2,55 m parcialmente oculto por DMSOd6, 0,5H), 2,64 (s, 1,5H), 2,66 - 2,71 (m, 0,5H), 2,67 (s, 1,5H), 2,76 - 2,84 (m, 0,5H), 2,95 - 3,03 (m, 0,5H), 3,21 (bs parcialmente oculto pela H2O, 2H), 3,31 - 3,56 (m, 2H), 3,63 - 3,81 (m, 4H), 3,84 (bs, 2H), 4,69 (d, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 5,58 (q, 1 H), 6,37 (t, 1 H), 6,53 (d, 2H), 7,64 (bs, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Exemplo 11 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Figure img0174
[000509] O tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio (55,6 mg, 0,17 mmol), foi adicionado em uma porção à uma solução agitada de ácido 8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxílico (70 mg, 0,16 mmol), dimetilamina (0,095 ml, 0,19 mmol) e 4-metilmorfolino (0,038 ml, 0,35 mmol) em DMF (1 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa (C-18, sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém carbonato de amônio a 0,2 %) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir um resíduo que foi triturado com Et2O, filtrado e secado para dar a 8-(1- (3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (45 mg, 61 %) como um sólido laranja claro. Espectro de massa : M + H+ 471. Espectro de RMN (CDCl3) : 1,37 (d, 1,5H), 1,41 (d, 1,5H), 1,59 (d, 1,5H), 1,60 (d, 1,5H), 2,89 (s, 1,5H), 2,91 (s, 1,5H), 3,08 (s, 3H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H), 3,52 - 3,69 (m, 2H), 3,75 - 3,83 (m, 2H), 3,98 - 4,09 (m, 2H), 4,52 (d, 1 H), 4,85 - 4,96 (m, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 5,97 (d, 2H), 6,11 (t, 1 H), 7,71 (d, 0,5H), 7,73 (d, 0,5H), 8,13 (d, 1 H).
O ácido 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3-metil-morfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico usado como material de partida foi feito como segue:-
Figure img0175
[000510] O 8-bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (850 mg, 2,29 mmol, preparado como descrito no Exemplo 9) e 3,5-difluoroanilina (621 mg, 4,81 mmol) em DMA (10 ml) foram agitados a 50° C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água/acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 25 % de acetato de etila em diclorometano. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-(1-(3,5-difluorofenil-amino)etil)-2-(etiltio)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (550 mg, 57 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa : M + H+ 420.
Figure img0176
[000511] O ácido 3-clorobenzoperóxico (326 mg, 1,13 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de 8-(1-(3,5- difluoro-fenilamino)etil)-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (475 mg, 1,13 mmol) em DCM (5 ml) esfriado com um anho de água/gelo. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi esfriada até -15° C e filtrada, o sólido foi lavado com o DCM frio (5 ml). O filtrado foi depois lavado com uma sol. aq. de tiossulfato pentaidreto de sódio em água (10 ml) e com uma mistura de uma solução saturada de NaHCO3 e água (1:1, 15 ml). A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4 e evaporada para produzir o produto bruto de 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2- (etilsulfinil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (500 mg, 100 %) como uma espuma avermelhada. Espectro de massa : M + H+ 436.
Figure img0177
[000512] (S)-3-metilmorfolino (87 mg, 0,86 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-(etilsulfinil)- 4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (250 mg, 0,57 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,150 ml, 0,86 mmol) em acetonitrila (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura marrom resultante foi agitada a 75° C por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM, lavada com um ácido clorídrico 1 M, salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (90 mg, 34 %) como uma espuma amarela. Espectro: [M - H]- 457.
Figure img0178
[000513] NaOH 2 N (0,206 ml, 0,41 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-2-((S)-3- metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato de metila (90 mg, 0,20 mmol) em MeOH (1 ml)/THF (1 ml) e esfriada com um banho de geloágua. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi incompleta assim a temperatura foi elevada a 35° C e agitada por um adicional de uma hora. A mistura de reação foi esfriada com um banho de gelo, o pH foi ajustado até 2 a 3 com o ácido clorídrico 1 M e os voláteis foram evaporados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, secado, triturado com éter dietílico, coletado pela filtração e secado mais uma vez sob vácuo para dar o ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil-amino)etil)-2-((S)-3-metilmorfolino)-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (75 mg, 86 %). Espectro de massa : M + H+ 445.

Claims (2)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (-)-8-(1-(3,5- difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida:
    Figure img0179
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um enantiômero único (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)- N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida que está em um excesso enantiomérico (%ee) de ≥ 95.
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