JP5637689B2 - 修飾糖類 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
対応する未変性莢膜糖の単糖単位の内の少なくとも1つにヒドロキシル基の位置のブロック基を含む修飾莢膜糖であって、該ブロック基が式(Ia)又は(Ib):
−O−X−Y (Ia) −O−R 1 (Ib)
(式中、
Xは、C(O)、S(O)又はSO 2 であり;
Yは、NR 1 R 2 又はR 3 であり;
R 1 は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基及びアミン基から独立して選択される1、2又は3個の基で置換されるC 1−6 アルキル基であり;
R 2 は、H又はC 1−6 アルキル基であり;
R 3 は、C 1−6 アルキル基である)である、修飾莢膜糖。
(項目2)
前記ブロック基が式(Ia)である、項目1に記載の修飾莢膜糖。
(項目3)
XがC(O)である、項目2に記載の修飾莢膜糖。
(項目4)
YがNR 1 R 2 である、項目2又は項目3に記載の修飾莢膜糖。
(項目5)
R 2 がHである、項目4に記載の修飾莢膜糖。
(項目6)
R 1 が、1、2又は3個のヒドロキシル基で置換される、項目4又は項目5に記載の修飾莢膜糖。
(項目7)
R 1 が単一の基によって置換され、この置換がC 1−6 アルキル鎖の遠位端である、項目4〜6のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目8)
R 1 が2個のビシナルである基によって置換される、項目4〜6のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目9)
前記糖が、a)少なくとも1個のブロック基(ここでR 1 は単一の基によって置換され、この置換はC 1−6 アルキル鎖の遠位端である);及びb)少なくとも1個のブロック基(ここでR 1 は、2個のビシナルである基によって置換される)を含む、項目4〜8のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目10)
R 1 が単一の基で置換されるブロック基の、R 1 が2個のビシナルである基によって置換されるブロック基に対する比が90:10である、項目9に記載の修飾莢膜糖。
(項目11)
YがR 3 である、項目2又は項目3に記載の修飾莢膜糖。
(項目12)
R 3 がCH 3 である、項目11に記載の修飾莢膜糖。
(項目13)
前記糖の単糖単位の少なくとも10%がブロック基を有する、項目1〜12のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目14)
前記糖の全ての単糖単位がブロック基を有する、項目1〜13のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目15)
前記対応する未変性莢膜糖が、ホスホジエステル結合によって連結される単糖単位を含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目16)
前記対応する未変性莢膜糖がNeisseria meningitidis血清群A糖である、項目15に記載の修飾莢膜糖。
(項目17)
前記ブロック基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清群A糖の4位及び/又は3位のいずれかにある、項目16に記載の修飾莢膜糖。
(項目18)
前記ブロック基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清群A糖の4位のいずれかにある、項目17に記載の修飾莢膜糖。
(項目19)
前記修飾莢膜糖がオリゴ糖である、項目1〜18のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目20)
前記修飾糖が、末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を含む、項目1〜19のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目21)
前記対応する未変性莢膜糖の2個のビシナルであるヒドロキシル基がブロック基を含有しない、前記修飾莢膜糖の少なくとも1つの単糖単位が存在する、項目1〜19のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目22)
前記糖の単糖単位の内の少なくとも1つが、R 1 が2個のビシナルであるヒドロキシル基によって置換されるブロック基を含む、項目1〜19のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
(項目23)
式:
(式中、
Tは式(A)又は(B):
であり;
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、OH、OAc又は項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基から独立して選択され;及び
各Q基は、OH、OAc又は項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基から独立して選択され;
Vは、−NH 2 、−NHE、−NE 1 E 2 、W 2 又は−O−Dから選択され、ここでE、E 1 及びE 2 は、同一又は異なっていてよい窒素保護基であり、及びDは、酸素保護基であり;
Wは、−OH又は項目1〜8又は11〜12のいずれか1項で定義される通りのブロック基から選択され;
W 1 は、−OH又は項目1〜8又は11〜12のいずれか1項で定義される通りのブロック基から選択され;
W 2 は、−OH又は項目1〜8又は11〜12のいずれか1項で定義される通りのブロック基から選択され;
及び、Z基の少なくとも1個及び/又はQ基の少なくとも1個が、項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基である)の糖。
(項目24)
Z基の少なくとも10%がブロック基である、項目23に記載の糖。
(項目25)
nが15〜25の整数である、項目23又は項目24に記載の糖。
(項目26)
Q基の少なくとも1%がブロック基である、項目23〜25のいずれか1項に記載の糖。
(項目27)
(a)単糖単位上に少なくとも1個のヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供するステップ;及び
(b)該少なくとも1個のヒドロキシル基を、項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基に変換するステップ、を含む、莢膜糖を修飾するためのプロセス。
(項目28)
前記ブロック基が−OC(O)NR 1 R 2 であり、ステップ(b)が、
(b1)前記莢膜糖を有機溶媒中の二価性試薬と反応させるステップ;及び
(b2)ステップ(b1)の生成物を式(I):
HNR 1 R 2 (I)
(式中、R 1 及びR 2 は、項目1〜8のいずれかで定義される通りである)のアミノ化合物と反応させるステップ、を含む、項目27に記載のプロセス。
(項目29)
前記ブロック基が−OC(O)R 3 であり、ステップ(b)が、
(b1)イミダゾール触媒の存在下で、前記莢膜糖を[(R 3 C(O)] 2 Oと反応させるステップを含む、項目27に記載のプロセス。
(項目30)
ステップ(a)における前記莢膜糖が莢膜オリゴ糖である、項目28又は項目29に記載のプロセス。
(項目31)
前記莢膜オリゴ糖類が、該対応する未変性莢膜多糖の解重合及びサイジングによって取得可能である、項目30に記載のプロセス。
(項目32)
ステップ(a)における前記莢膜糖類が未変性莢膜多糖であり、前記プロセスが、ステップ(b)の生成物がサイジングされ、それによって修飾莢膜オリゴ糖を提供するステップ(c)を更に含む、項目30に記載のプロセス。
(項目33)
(a)未変性Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の解重合及びサイジングを行ってオリゴ糖を提供するステップ;及び
(c)該オリゴ糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を、項目27〜29のいずれか1項に記載のブロック基に変換するステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖を修飾するためのプロセス。
(項目34)
(a)未変性Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を、項目27〜29のいずれか1項に記載のブロック基に変換するステップ;
(c)得られた多糖の解重合及びサイジングを行うステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖を修飾するためのプロセス。
(項目35)
2個以上の単糖単位の間にグリコシド結合を形成することを含む全体的な合成プロセスである、項目1〜26に記載の修飾莢膜糖を調製するためのプロセス。
(項目36)
項目27〜35のいずれかに記載のプロセスによって取得可能な又は得られた修飾莢膜糖。
(項目37)
項目1〜26又は36のいずれか1項に記載の修飾糖の糖−タンパク質複合体。
(項目38)
前記タンパク質が細菌毒素又は細菌トキソイドである、項目37に記載の複合体。
(項目39)
前記細菌毒素又は細菌トキソイドがジフテリアトキシン又はジフテリアトキソイドである、項目38に記載の複合体。
(項目40)
前記細菌毒素又は細菌トキソイドがCRM 197 である、項目39に記載の複合体。
(項目41)
(c)項目20に記載の修飾莢膜糖を提供するステップ;
(d)末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を介してタンパク質に該修飾莢膜糖を結合体化するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体を作製するためのプロセス。
(項目42)
(a)項目21に記載の修飾莢膜糖を提供するステップ;
(b)酸化開裂によってビシナルであるヒドロキシル基の対の内の少なくとも1つをアルデヒド基に変換するステップ;及び
(c)還元的アミノ化によって該修飾莢膜糖をタンパク質に連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体を作製するためのプロセス。
(項目43)
(a)項目22に記載の修飾莢膜糖を提供するステップ;
(b)酸化開裂によってビシナルであるヒドロキシル基の対の内の少なくとも1つをアルデヒド基に変換するステップ;及び
(c)還元的アミノ化によって該修飾莢膜糖をタンパク質に連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体を作製するためのプロセス。
(項目44)
前記ブロック基内に存在するビシナルであるヒドロキシル基の全てがステップ(b)においてアルデヒド基に変換される、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
酸化開裂のための条件が、ステップ(b)においてブロック基内に存在するある比率のビシナルであるヒドロキシル基だけがアルデヒド基に変換されるように選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目46)
前記タンパク質が、項目38〜40のいずれか1項で定義される通りである、項目41〜45のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目47)
項目41〜46のいずれかに記載のプロセスによって取得可能な又は得られた修飾糖の糖−タンパク質複合体。
(項目48)
式
(式中、
Tは式(A)又は(B):
であり;
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、OH又は項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基から独立して選択され;及び
各Q基は、OH又は項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基から独立して選択され;
Wは、OH又は項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基から選択され;
Lは、O、NH、NE、S又はSeであり;
ここでLの遊離共有結合は、タンパク質担体に結合し;
及び該タンパク質担体は、項目38〜40のいずれか1項に定義される通りであり;
及びZ基の内の少なくとも1つ及び/又はQ基の内の少なくとも1つは、項目1〜8又は11〜12で定義される通りのブロック基である)の糖部分を含む分子。
(項目49)
式
(式中、
Tは、式(A)又は(B):
であり;
n、Z、Q、W、W 1 及びVは、項目23で定義される通りであり、Z基の内の少なくとも1つ及び/又はQ基の内の少なくとも1つは式(IIa)又は(IIb):
−O−X−Y' (IIa) −O−R 4 (IIb)
であり、
ここで
Xは、C(O)、S(O)又はSO 2 であり;
Y’は、NR 2 R 4 であり;
R 2 は、H又はC 1−6 アルキル基であり;及び
R 4 は、−C 1−4 アルキレン−CH(O)又は−C 1−5 アルキレン−NH−であり、ここで−NH−基はタンパク質担体の一部であり;
及び該タンパク質担体は、項目38〜40のいずれか1項で定義されるタンパク質である)の糖を含む分子。
(項目50)
(a)項目1〜26又は36のいずれか1項に記載の修飾糖及び/又は項目37〜40又は47のいずれか1項に記載の糖−タンパク質複合体及び/又は項目48又は49に記載の分子と、(b)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目51)
髄膜炎菌の血清群C、W135及びYの内の1種以上に由来する糖抗原を更に含み、該糖が、場合によりオリゴ糖であり、場合により担体タンパク質に結合体化する、項目50に記載の組成物。
(項目52)
ワクチンアジュバントを更に含む、項目50又は項目51に記載の組成物。
(項目53)
前記アジュバントがリン酸アルミニウムである、項目52に記載の組成物。
(項目54)
髄膜炎菌に起因する疾患に対するワクチンである、項目50〜53のいずれか1項に記載の組成物。
(項目55)
哺乳類に対して項目50〜54のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、該哺乳類における抗体応答を惹起するための方法。
(項目56)
医薬として使用するための、項目1〜26又は36のいずれか1項に記載の修飾糖;項目37〜40又は47のいずれか1項に記載の複合体;又は項目48又は49に記載の分子。
(項目57)
1種以上の莢膜形成細菌に起因する疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、項目1〜26又は36のいずれか1項に記載の修飾多糖、又は項目37〜40又は47のいずれか1項に記載の複合体、又は項目48又は49に記載の分子の使用。
(項目58)
前記疾患が細菌性髄膜炎である、項目57に記載の使用。
本発明は、対応する未変性莢膜糖の単糖単位の内の少なくとも1つの上のヒドロキシル基の位置のブロック基を含む修飾莢膜糖を提供するものである。該ブロック基は、式(Ia)又は(Ib)
−O−X−Y (Ia) −O−R1 (Ib)
(式中、
Xは、C(O)、S(O)又はSO2であり;
Yは、NR1R2又はR3であり;
R1は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基及びアミン基から独立して選択される1、2又は3個の基で置換されるC1−6アルキル基であり;
R2は、H又はC1−6アルキル基であり;及び
R3は、C1−6アルキル基である)である。
Tは式(A)又は(B):
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、−OH、OAc又は上記記載の通りのブロック基から独立して選択され;
各Q基は、−OH、OAc又は上記記載の通りのブロック基から独立して選択され;
Vは、−NH2、−NHE、−NE1E2、W2又は−O−Dから選択され、ここでE、E1及びE2は、同一又は異なっていてよい窒素保護基であり、及びDは、酸素保護基であり;
Wは、−OH又は上記記載の通りのブロック基であり;
W1は、−OH又は上記記載の通りのブロック基であり;
W2は、−OH又は上記記載の通りのブロック基であり;
及び、Z基の少なくとも1個(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40個)及び/又はQ基の少なくとも1個(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40個)は、上記記載の通りのブロック基である)の糖を提供するものである。
環状イミド誘導体(例えば、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド、N−2,3−ジフェニルマレイミド等)、イミン誘導体(例えば、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン等)、エナミン誘導体(例えば、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン等)等が挙げられる。好ましい二価の窒素保護基は、N−フタルイミジルである。
Tは、式(A)又は(B):
n、Z、Q及びWは、上記で定義された通りであり;Z基の内の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40)及び/又はQ基の内の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40)がブロック基であり;及びLは、O、NH、NE、S又はSeである)の糖部分を含む分子を提供するものである。
Tは、式(A)又は(B):
n、Z、Q、W、W1及びVは、上記で定義された通りであり、Z基の内の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40)及び/又はQ基の内の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40)が式(IIa)又は(IIb):
−O−X−Y' (IIa) −O−R4 (IIb)
(式中、
Xは、上記で定義された通りであり;
Y’は、NR2R4であり;
R2は、上記で定義された通りであり;及び
R4は、−C1−4アルキレン−CH(O)又は−C1−5アルキレン−NH−であり、ここで−NH−基はタンパク質担体の一部である)である)の糖を含む分子を提供するものである。
n、Z、Q、W、W1及びV基の好ましい本性は、上で記載される。
(a)単糖単位上に少なくとも1個のヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供するステップ;及び
(b)該少なくとも1個のヒドロキシル基をブロック基に変換するステップ、を含む、莢膜糖の修飾方法を提供する。
(b1)莢膜糖類を有機溶媒中の二価性試薬と反応させるステップ;及び
(b2)ステップ(b1)の生成物を式(III):
HNR1R2 (III)
(式中、R1及びR2は上記記載の通りである)のアミノ化合物と反応させるステップ、を含む場合である。
(b1)イミダゾール触媒の存在下で[(R3C(O)]2Oと莢膜糖を反応させるステップ、を含む場合である。
(b1)イミダゾール触媒の存在下で莢膜糖を[(CH3C(O)]2O(無水酢酸)と反応させるステップ、を含む。
(1)莢膜多糖を修飾し、その後修飾多糖の解重合及びサイジングを行って修飾オリゴ糖を形成すること;又は(2)莢膜多糖の解重合及びサイジングを行って、その後得られたオリゴ糖を修飾して修飾オリゴ糖を形成すること、のいずれかによって得ることが可能である。両方法は、本発明の中に包含される。しかしながら、第1の方法は、この方法によって、タンパク質等の担体分子への修飾オリゴ糖の結合体化を引き続いて行うために末端のヒドロキシル基を利用し得ることが確実にされることから、特定の実施形態において好ましい。
(a)Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の解重合及びサイジングを行ってオリゴ糖を提供するステップ;及び
(c)該オリゴ糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を上記の通りのブロック基に変換するステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖の修飾方法を提供するものである。
(a)Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を上記の通りのブロック基に変換するステップ;
(c)それによって生じた多糖の解重合及びサイジングを行ってオリゴ糖を提供するステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖の修飾方法を提供するものである。
本発明の修飾莢膜糖類は、未変性莢膜糖類から得ることが可能である。「未変性莢膜糖」という用語は、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌等の細菌(グラム陽性及びグラム陰性の両方)の莢膜内に見出され得る糖含有ポリマー(例えば、糖類や、糖酸、アミノ糖、多価アルコール、糖アルコール、糖リン酸のポリマー等)を意味する。更に、「未変性莢膜糖」は、多糖類及びオリゴ糖類の両方を包含する。未変性莢膜オリゴ糖類は、未変性多糖類の解重合及びサイジングによって得ることが可能である。
本発明の修飾糖類は、糖類に適用される任意の通常の下流の処理(例えば、誘導体化、結合体化、断片化等)に供され得る。免疫原性を高めるために、本発明の修飾糖類は、好ましくは担体タンパク質に結合体化される。担体タンパク質への結合体化は、特に小児科ワクチンに有用であり[6]、よく知られた技法である[例えば、参考文献7〜15等において概説される]。多糖はタンパク質に直接連結され得るか[2、16]、若しくはリンカー基を介して連結され得る。多くの異なるタイプのリンカー基は、多糖類をタンパク質に連結するために提案されてきたものである[例えば、3、17]。
(a)本発明の修飾莢膜糖を提供するステップであって、該修飾糖が、末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を含む、ステップ;及び
(b)末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を介してタンパク質に修飾莢膜糖類を連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体の作製方法を提供するものである。
(a)本発明の修飾莢膜糖を提供するステップであって、対応する未変性莢膜糖の2個のビシナルであるヒドロキシル基がブロック基を含まない該修飾莢膜糖の少なくとも1個の単糖単位が存在する、ステップ;
(b)酸化開裂によってビシナルであるヒドロキシル基の対の内の少なくとも1つをアルデヒド基に変換するステップ;及び
(c)還元的アミノ化によって該修飾莢膜糖をタンパク質に連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体の作製方法を提供する。
(a)単糖単位の内の少なくとも1つがブロック基を含む本発明の修飾莢膜糖を提供するステップであって、ここでR1が2個のビシナルであるヒドロキシル基によって置換される、ステップ;
(b)酸化開裂によってビシナルであるヒドロキシル基の対の内の少なくとも1つをアルデヒド基に変換するステップ;及び
(c)還元的アミノ化によって該修飾莢膜糖をタンパク質に連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体の作製方法を提供する。
本発明の方法を用いて作製される組成物は、薬学的に許容される。それらは、修飾糖及び/又は複合体の他の成分を含むことが可能であり、例えば、それらは、1種以上の医薬担体を典型的に含むことになる。かかる成分についての綿密な考察は、参考文献44において得ることが可能である。しかるに、本発明は、(a)本発明の修飾糖及び/又は本発明の複合体と、(b)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供するものである。該組成物は、好ましくは免疫原性組成物(例えばワクチン)である。糖類又は糖タンパク質複合体に基づくワクチンは、当該技術分野でよく知られている。
本発明の組成物は、有利には、該組成物の投与を受ける患者において誘発される免疫応答を高める働きをし得るアジュバントを含むことができる。本発明と共に使用され得るアジュバントとしては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH、ハロ、−NRaRb、−OH、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、C1−6アルキル又は置換C1−6アルキルであり;
R3は、存在しないか、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)−Rd、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、又は共に結合してR4−5:
X1及びX2は、それぞれ独立してN、C、O又はSであり;
R8は、H、ハロ、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−NRaRb−(CH2)n−O−Rc、−O−(C1−6アルキル)、−S(O)pRe又は−C(O)−Rdであり;
R9は、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル又はR9aであり、
ここでR9aは、
R10及びR11はそれぞれ独立してH、ハロ、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NRaRb、又は−OHであり;
各Ra及びRbは、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−C(O)Rd、C6−10アリールであり;
各Rcは、独立してH、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、C1−6アルキル又は置換されたC1−6アルキルであり;
各Rdは、独立してH、ハロ、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−NH(置換C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(置換C1−6アルキル)2、C6−10アリール又はヘテロシクリルであり;
各Reは、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり;
各Rfは、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートであり;
各nは、独立して0、1、2又は3であり;
各pは、独立して0、1又は2である)を有する化合物;
(g)(a)〜(f)のいずれかの薬学的に許容される塩、(a)〜(f)のいずれかの互変異性体、又は互変異性体の薬学的に許容される塩等)。
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]酢酸エチル
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン等)。
式I、II又はIII
水中油乳剤は、特にアジュバントとして有用である。各種のそのような乳剤は、知られており、典型的には少なくとも1種の油と少なくとも1種の界面活性剤とを含んでおり、該油及び界面活性剤は、生分解性(代謝可能)且つ生体適合性である。乳剤における油滴は、一般的に直径5μm未満であり、サブミクロンの直径を有してもよく、これらの小さなサイズは、マイクロフリューダイザによって達成されて、安定した乳剤が提供される。220nm未満のサイズを有する液滴が好ましいが、それは、それらが濾過殺菌に供せられ得るからである。
水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムとして知られているアジュバントを使用可能である。これらの名前は、従来のものであるが、便宜上使われるだけであって、存在する実際の化学化合物の厳密な記述ではない(例えば、参考文献131の第9章参照)。本発明は、アジュバントとして一般的に使用される「水酸化物」又は「ホスフェート」アジュバントのいずれかを使用できる。
該組成物は、修飾糖類及び/又は複合体だけでなく、更なる抗原成分も含むことができる。例えば、該組成物は、1種以上の更なる糖類(本発明に従って修飾されたものであろうとなかろうと)を含むことができる。例えば、該組成物は、髄膜炎菌の血清群C、W135及びYに由来する糖類を(例えば、修飾MenA糖に加えて)含むことができる。これらは、担体タンパク質に典型的に結合体化するものであって、髄膜炎菌の異なる血清群に由来する糖類は、同一又は異なる担体タンパク質に結合体化することができる。混合物が血清群A及びCの両方に由来する莢膜糖類を含む場合、MenA糖:MenC糖の比(w/w)が1超(例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1以上)であることが好ましい。MenA成分の免疫原性の向上は、それがMenC成分に対して過度(質量/投与量)に存在する場合に認められた[138]。
髄膜炎菌血清群A、C、W135及びYの内の莢膜糖類を使用して防御免疫を生じさせることができるが、同じ方法は、血清群Bについては機能しなかった。しかるに、本発明の修飾糖類及び複合体は、莢膜糖類に基づかない髄膜炎菌抗原(例えば、タンパク質抗原、リポ多糖、膜小胞)と共に(例えば、別々に又は混合して)使用され得る。
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」並びに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、Xだけからなることができるか、又は更なる何か(例えば、X+Y)を含むことができる。
カチオン性基及びアニオン性基に対する本明細書における参照は、例えばアミン−NH2がプロトン化されてカチオン性−NH3+基が得られる(このプロトン化は、生理学的pHで生じるものである)生理学的条件の下でその基上に存在する電荷を意味するためになされなければならない。更に、カルボキシル−COOHが脱プロトン化されてアニオン性−COO−基が得られる(このプロトン化は、生理学的pHで生じ得るものである)。その上、本発明は、本発明の分子の荷電性形態の塩を包含する。糖環は、開いた形態及び閉じた形態で存在することが可能であり、閉じた形態が本明細書において構造式に示されると共に、開いた形態も本発明に包含される。同様に、本発明は、互変異性体(例えば、イミン/エナミン互変異性体)、配座異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体等を含む、本発明の分子の異性体形態を包含するものである。
Men Aオリゴ糖の修飾
MenA 多糖の加水分解の制御
MenA多糖溶液の化学的加水分解によって、MenAオリゴ糖類を生成した。概略説明すると、終濃度が10mg/mLでMenA多糖を50mM酢酸緩衝液(pH4.75)に可溶化した。約10の重合度(DP)に達するまで、前記溶液を73℃で加熱した。以下の式:DP=1/{0.5817[1−(αt/αm)]}(ここで、αmは、溶液の温度が50℃の場合の6つの試料の旋光能の平均値であり、αtは、時間tにおける旋光能である)に従って、時間と共に溶液の光学活性(α Hg 365nm)の変化をモニタすることによって、前記加水分解を制御した。DPが10である場合に対応するα値に達した時、加水分解を停止した。加水分解反応終了時、室温及び約6.5に調製されたpHで前記溶液を冷却した。
MenA多糖の酸性加水分解を制御することによって、目標平均DPを有する多分散度が得られる。複合体調製のために、オリゴ糖多分散度は、二段階サイズ分画を使用して更に限定され得る。これらのサイジングステップは、全リン(Pt)の値と末端モノエステルリン酸塩(Pm)の値との間のモル比で測定する場合、典型的には約10の値から15〜20間の値までMenAオリゴ糖類のDPを変化させる。参考文献259に記載される方法に従ってPt濃度を決定し、ジャガイモ酸性ホスファターゼとの酵素反応によって放出される無機リン酸塩を測定することによってPmを決定した[260]。
非水溶媒中のオリゴ糖に溶解度を与えるナトリウム対イオンのテトラブチルアンモニウムとの交換のため、3KDa膜上で、二段階サイズ分画手法からのQ−Sepharose溶出液を限外濾過した。概略説明すると、体積4の10mMテトラブチルアンモニウムブロミドに対して、その後体積10の水に対して、MenAオリゴ糖溶液をダイアフィルターした。所望の生成物を含有する残留物を回収し、透過物を廃棄した。回転蒸発によって、残留物から水を除去した。
2つの異なる標的構造を得るために、1,1’カルボニルジイミダゾール(CDI)活性化と、その後の1−アミノ−4,5−ペンタンジオール(APD)単独か、APD及び2−アミノエタノール(ETA)のいずれかとの反応とを用いて、MenAオリゴ糖を修飾した(図1):
i)約10%の単糖単位上における4,5−ジヒドロキシペンチルカルバメートブロック基と約90%の単糖単位上における2−ヒドロキシエチルカルバメートブロック基とを含むMenAオリゴ糖(MenA10/90);及び
ii)約10%の単糖単位上における4,5−ジヒドロキシペンチルカルバメートブロック基を含むMenAオリゴ糖(MenA10/0)。
所望の化学修飾が生じたことを確認するためのNMRによって、化学修飾MenAオリゴ糖の特性を評価した。
ホスホジエステル結合における加水分解の帰結であるMenAオリゴ糖類の分解によって、ホスホモノエステル基が新しく形成される。MenA10/90オリゴ糖及びMenA10/0オリゴ糖の安定性を、未変性オリゴ糖類の安定性と比較した。
avDP=[Pin chain+1]/Pnon−red end
再度、MenA10/90オリゴ糖及びMenA10/0オリゴ糖は、全ての時点で重合度がより大きいことによって証明されるように、未変性オリゴ糖と比較して安定性が向上した(図6)。
過ヨウ素酸酸化の制御による反応性アルデヒド基の生成
MenA10/90オリゴ糖及びMenA10/0オリゴ糖におけるAPDから誘導された4,5−ジヒドロキシペンチルカルバメートブロック基のビシナルであるヒドロキシル基を、限定された過ヨウ素酸ナトリウム処理によって酸化して、反応性アルデヒド基を生成した。概略説明すると、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)におけるMenA10/90オリゴ糖及びMenA10/0オリゴ糖の溶液を、MenA単糖単位1モル当たり0.1モルのNaIO4と反応させた。前記反応を、撹拌しながら暗所で行い、225nmにおいて分光測光法でモニタした。約2時間後、225nmの吸光度がプラトーに達した。前記反応によって生成するアルデヒド基の量を、酸化中に放出されるホルムアルデヒドの等モル量を解析することによって決定した[265]。NaIO4と等モルの終濃度にエチレングリコールを添加することによって、前記反応を停止させた。
酸化オリゴ糖類を、3KDa膜上における限外濾過によって精製した。溶液を2倍に濃縮し、体積が10の0.5M NaClに対して、その後体積が10の蒸留水に対してダイアフィルターした。所望の生成物を含有する残留物を回収し、透過物を廃棄した。回転蒸発によって残留物から水を除去した。
還元的アミノ化を介してCRM197(ジフテリアトキシンの無毒性変異体[266])に酸化MenAオリゴ糖類を結合体化させ、それぞれCRM−MenA10/90及びCRM−MenA10/0を得た(図1)。
30KDa膜上の限外濾過によって、過剰の試薬及び残存する未反応オリゴ糖類から、複合体を精製した。体積が100の0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)に対して、その後体積が50の10mMヒスチジン(pH7.2)に対して、反応混合物のダイアフィルターを行った。次いで、精製複合体を含有する溶液を、0.2μm細孔膜によって濾過し、2〜8℃で保存した。
CRM197へのMenAオリゴ糖類の結合体化について、SDS−Pageによって示した(図7)。濃縮ゲル用7.5%アクリルアミド及び分離ゲル用7.5%アクリルアミドを使用して、参考文献267に従ってSDS−Pageを行った。電気泳動の前に、試料を、試料緩衝液によって1:4に処理し、10分間沸騰させた。200Vの定常電圧で約40分間電気泳動を行った。ゲルを、クーマシー染色液によって約20分間作製し、約4時間酢酸/EtOH溶液(7/40%)において脱染色した。
ホスホジエステル結合の加水分解から生じる、時間に亘る非結合体化糖の放出を測定することによって、CRM197−MenA複合体の安定性を決定した。
未変性MenA莢膜多糖を認識する抗体を誘発するMenA複合体の能力を評価するために、マウスにおいて免疫原性実験を行った。
CRM−MenA10/90及びCRM MenA10/0複合体を、リン酸ナトリウム緩衝液及びAlPO4懸濁液と混合して、10mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)において終濃度が20μg/mLの糖及び0.6mg/mLのAl3+を得た。非アジュバント製剤のために、AlPO4懸濁液を、リン酸ナトリウム緩衝液と交換した。得られたワクチンを、免疫化前に1:5に生理食塩水で希釈した。
8匹のBalb/cマウスの群(6〜8週齢の雌)を、2μgの糖を含有する0.5mLの結合体化ワクチンによって、皮下で2回又は3回免疫した。2回注射スケジュールの場合、1回目と2回目の投与の間の間隔は、4週間であった。免疫化の前、及び2回目の投与の2週間後に、ブリーディングを行った。3回投与スケジュールの場合、0、14及び28日目にワクチンを与え、ゼロ時、3回目の免疫化の1日前(2回の血清投与後)及び3回目の免疫化の14日後(3回の血清投与後)にブリーディングを行った。
特異的抗MenA莢膜多糖総IgG抗体について、及びNeisseria meningitidis血清群Aに対する補体媒介血清殺菌活性(SBA)について、免疫マウス由来の血清を解析した。
反応混合物を、Mueller Hintonアガー上で平板培養し、37℃で終夜インキュベートした。殺菌力価を、細菌の50%の死滅を生じさせる相互血清希釈物として表した。
Men A多糖の修飾
MenA多糖の化学修飾
20mgの未変性MenA莢膜多糖(0.072mmol)を、170mg(2.5mmol)のイミダゾール及び1mLのCH3CNに添加した。磁気バーで撹拌しながら、163μL(1.59mmol)の無水酢酸を添加し、反応液を21時間55℃でインキュベートした。イミダゾール:無水酢酸のモル比は、2:4であった。Milli−Q水(1:7vol/vol)に対してCentriconセルロース膜(1kDa分画分子量)を使用したダイアフィルトレーションステップを用いて、反応生成物を精製した。材料を、最終的に真空下で乾燥した(SpeedVac)。
アセチル化度を定めるために、修飾MenA莢膜多糖の完全な構造的特性評価を、1H及び13C NMR分光法によって行った。
更に、H1(N−アセチル−マンノサミン残基の位置C−1のプロトン)と比較して、H2 3OAc/H2 4OAcピーク(C−3でO−アセチル化されたN−アセチル−マンノサミン残基の位置C−3のプロトン及びC−4でO−アセチル化されたN−アセチル−マンノサミン残基の位置C−4のプロトン)の積分によって、O−アセチル化パーセンテージを推定した。
MenA多糖類の安定性
上記のように、10mMヒスチジン緩衝液(pH7.2)において、37℃で42日間、未変性多糖及び対応するオリゴ糖と比較して、完全にアセチル化された修飾MenA莢膜多糖の安定性を評価するために、31P NMR解析を使用した。
Claims (48)
- 対応する未変性莢膜糖の単糖単位の内の少なくとも80%にヒドロキシル基の位置のブロック基を含む修飾莢膜糖であって、該ブロック基が式(Ia):
−O−X−Y (Ia)
(式中、
Xは、C(O)であり;
Yは、R3であり;かつ
R3は、C1−6アルキル基である)である、修飾莢膜糖であって、
ここで、該修飾莢膜糖の少なくとも4つの単糖単位はブロック基を有する、修飾莢膜糖。 - R3がC1−3アルキル基である、請求項1に記載の修飾莢膜糖。
- R3がC2アルキル基またはC3アルキル基である、請求項2に記載の修飾莢膜糖。
- R3がCH3である、請求項2に記載の修飾莢膜糖。
- 前記糖の単糖単位の少なくとも90%がブロック基を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 前記糖の全ての単糖単位がブロック基を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 前記対応する未変性莢膜糖が、ホスホジエステル結合によって連結される単糖単位を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 前記対応する未変性莢膜糖がNeisseria meningitidis血清群A糖である、請求項7に記載の修飾莢膜糖。
- 前記ブロック基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清群A糖の4位及び/又は3位のいずれかにある、請求項8に記載の修飾莢膜糖。
- 前記ブロック基が、前記対応するNeisseria meningitidis血清群A糖の4位のいずれかにある、請求項9に記載の修飾莢膜糖。
- 前記修飾莢膜糖がオリゴ糖である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 前記修飾糖が、末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 前記対応する未変性莢膜糖の2個のビシナルであるヒドロキシル基がブロック基を含有しない、前記修飾莢膜糖の少なくとも1つの単糖単位が存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の修飾莢膜糖。
- 式:
(式中、
Tは式(A)又は(B):
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、OH、OAc又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;及び
各Q基は、OH、OAc又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;
Vは、−NH2、−NHE、−NE1E2、W2又は−O−Dから選択され、ここでE、E1及びE2は、同一又は異なっていてよい窒素保護基であり、及びDは、酸素保護基であり;
Wは、−OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;
W1は、−OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;
W2は、−OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;
及び、Z基の少なくとも1個及び/又はQ基の少なくとも1個が、式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基であり、ここで、式(Ia)において、
Xは、C(O)であり;
Yは、R3であり;かつ
R3は、C1−6アルキル基である)の糖であって、該糖の単糖の内の少なくとも80%が、Z基および/またはQ基に式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基を含む、糖。 - Z基の少なくとも10%がブロック基である、請求項14に記載の糖。
- nが15〜25の整数である、請求項14又は請求項15に記載の糖。
- Q基の少なくとも1%がブロック基である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の糖。
- (a)単糖単位上に少なくとも1個のヒドロキシル基を有する莢膜糖を提供するステップ;及び
(b)該少なくとも1個のヒドロキシル基を、式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基に変換するステップであって、ここで、式(Ia)において:
Xは、C(O)であり;
Yは、R3であり;かつ
R3は、C1−6アルキル基であり、
該糖の少なくとも4つの単糖単位はブロック基を有し、該糖の単糖単位の少なくとも80%がブロック基を有する、
ステップ、を含む、莢膜糖を修飾するためのプロセス。 - ステップ(b)が、
(b1)イミダゾール触媒の存在下で、前記莢膜糖を[R 3C(O)]2Oと反応させるステップを含む、請求項18に記載のプロセス。 - ステップ(a)における前記莢膜糖が莢膜オリゴ糖である、請求項19に記載のプロセス。
- 前記莢膜オリゴ糖類が、対応する未変性莢膜多糖の解重合及びサイジングによって取得可能である、請求項20に記載のプロセス。
- ステップ(a)における前記莢膜糖類が未変性莢膜多糖であり、前記プロセスが、ステップ(b)の生成物がサイジングされ、それによって修飾莢膜オリゴ糖を提供するステップ(c)を更に含む、請求項20に記載のプロセス。
- (a)未変性Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の解重合及びサイジングを行ってオリゴ糖を提供するステップ;及び
(c)該オリゴ糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を、請求項18または19にしたがって、ブロック基に変換するステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖を修飾するためのプロセス。 - (a)未変性Neisseria meningitidis血清群A多糖を提供するステップ;
(b)該多糖の少なくとも1個のヒドロキシル基を、請求項18または19にしたがって、ブロック基に変換するステップ;
(c)得られた多糖の解重合及びサイジングを行うステップ、を含む、Neisseria meningitidis血清群A多糖を修飾するためのプロセス。 - 2個以上の単糖単位の間にグリコシド結合を形成することを含む全体的な合成プロセスである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の糖を調製するためのプロセス。
- 請求項18または19に記載のプロセスによって取得可能な又は得られた修飾莢膜糖。
- 請求項1〜17および26のいずれか1項に記載の糖の糖−タンパク質複合体。
- 前記タンパク質が細菌毒素又は細菌トキソイドである、請求項27に記載の複合体。
- 前記細菌毒素又は細菌トキソイドがジフテリアトキシン又はジフテリアトキソイドである、請求項28に記載の複合体。
- 前記細菌毒素又は細菌トキソイドがCRM197である、請求項29に記載の複合体。
- (a)請求項12に記載の修飾莢膜糖を提供するステップ;
(b)末端アノマーヒドロキシル基又は末端アノマーヒドロキシル基から誘導されるアミノ基を介してタンパク質に該修飾莢膜糖を結合体化するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体を作製するためのプロセス。 - (a)請求項13に記載の修飾莢膜糖を提供するステップ;
(b)酸化開裂によってビシナルであるヒドロキシル基の対の内の少なくとも1つをアルデヒド基に変換するステップ;及び
(c)還元的アミノ化によって該修飾莢膜糖をタンパク質に連結するステップ、を含む、糖−タンパク質複合体を作製するためのプロセス。 - 前記タンパク質が、請求項28〜30のいずれか1項で定義される通りである、請求項31または32に記載のプロセス。
- 請求項31〜33のいずれか1項に記載のプロセスによって得られた修飾糖の糖−タンパク質複合体。
- 式
(式中、
Tは式(A)又は(B):
であり;
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;
各Q基は、OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;
Wは、OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;
Lは、O、NH、NE、S又はSeであり;
ここでLの遊離共有結合は、タンパク質担体に結合し;
及び該タンパク質担体は、細菌毒素又は細菌トキソイドであり;
及びZ基の内の少なくとも1つ及び/又はQ基の内の少なくとも1つは、式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基であり、ここで、式(Ia)において、
Xは、C(O)であり;
Yは、R3であり;
R3は、C1−6アルキル基である)の糖部分を含む分子であって、該糖の単糖の内の少なくとも80%が、Z基および/またはQ基にブロック基を含む、分子。 - 式
(式中、
Tは、式(A)又は(B):
であり;
nは、1から100までの整数であり;
各Z基は、OH、OAc又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;
各Q基は、OH、OAc又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から独立して選択され;
Vは、−NH2、−NHE、−NE1E2、W2又は−O−Dから選択され、ここでE、E1及びE2は、同一又は異なっていてよい窒素保護基であり、及びDは、酸素保護基であり;
Wは、−OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;
W1は、−OH又は式(Ia):−O−X−Y (Ia)のブロック基から選択され;ここで、式(Ia)において、
Xは、C(O)であり;
Yは、R3であり;
R3は、C1−6アルキル基であり、
Z基の内の少なくとも1つ及び/又はQ基の内の少なくとも1つは式(IIa)又は(IIb):
−O−X−Y' (IIa) −O−R4 (IIb)
であり、ここで式(IIa)又は(IIb)において、
Xは、C(O)、S(O)又はSO2であり;
Y’は、NR2R4であり;
R2は、H又はC1−6アルキル基であり;及び
R4は、−C1−4アルキレン−CH(O)又は−C1−5アルキレン−NH−であり、ここで−NH−基はタンパク質担体の一部であり;
及び該タンパク質担体は、細菌毒素又は細菌トキソイドである)の糖を含む分子であって、該糖の単糖の内の少なくとも80%が、Z基および/またはQ基にブロック基を含む、分子。 - (a)請求項1〜17および26のいずれか1項に記載の糖と、(b)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 髄膜炎菌の血清群C、W135及びYの内の1種以上に由来する糖抗原を更に含む、請求項37に記載の組成物。
- ワクチンアジュバントを更に含む、請求項37又は請求項38に記載の組成物。
- 前記アジュバントがリン酸アルミニウムである、請求項39に記載の組成物。
- 髄膜炎菌に起因する疾患に対するワクチンである、請求項37または38に記載の組成物。
- 請求項37〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、哺乳類における抗体応答を惹起するための組成物。
- 1種以上の莢膜形成細菌に起因する疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜17又は26のいずれか1項に記載の糖、又は請求項27〜30又は34のいずれか1項に記載の複合体、又は請求項35又は36に記載の分子の使用。
- 前記疾患が細菌性髄膜炎である、請求項43に記載の使用。
- 請求項1〜17又は26のいずれか1項に記載の糖、又は請求項27〜30又は34のいずれか1項に記載の複合体、又は請求項35又は36に記載の分子を含む、1種以上の莢膜形成細菌に起因する疾患の予防又は治療のための組成物。
- 前記疾患が細菌性髄膜炎である、請求項45に記載の組成物。
- 髄膜炎菌の血清群C、W135及びYの内の1種以上に由来する糖抗原を更に含む、請求項45または46に記載の組成物。
- 前記糖抗原がオリゴ糖である、請求項47に記載の組成物。
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