JP5608741B2 - 生体内形成注入ヒドロゲル及びその生物医学的用途 - Google Patents
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Description
Rは、ヒドロキシル基またはアミン基であり、Lは、リンカーであって、親水性高分子鎖(水溶性高分子リンカー)である。
図1は、GPEG−TA共重合体の合成模式図を示す。
PEG 10g(2.9mmol)をメチレンクロライド(MC)100mLに溶解させた後、この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.779g(6.38mmol)とトリメチルアミン(TEA)0.645g(6.38mmol)とをMC 10mlに溶解させた溶液と、NPCF 1.286g(6.38mmol)をMC 50mlに溶解させた溶液とを順次に混合させた。この際、PEG:DMAP:TEA:NPCFのmol比率は、1:2.2:2.2:2.2とし、反応温度は30℃とし、窒素雰囲気下で24時間反応を進行させた。
予め用意したPEG−NPCF 5g(1.471mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)100mLに溶解させた溶液にチラミン(TA)0.202g(1.471mmol)をDMSO 50mLに溶解させた溶液を添加して反応を進行させた。PEG−NPCF:TAのmol比率は、1:1とし、この場合、反応温度は30℃とし、窒素雰囲気下で6時間反応を進行させた。6時間後、ゼラチン溶液(1g/200mL in DMSO)と混合して、30℃の窒素雰囲気下で24時間反応を進行させた。
図2は、GHPAの合成模式図を示す。
すなわち、10gのゼラチンを0.1M 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)200mlに溶解させた(溶液A)。4−ヒドロキシフェニル酢酸(HPA)0.609g(4mmol)を0.1M MES 50mlに溶解させた(溶液B)。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)0.92g(4.8mmol)とN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)0.276g(2.4mmol)とを、それぞれ5mlの0.1M MESに溶解させた。
GPEG−TA高分子をHRP溶液に溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TAをH2O2溶液に溶かした溶液(溶液B)とを混合することによって、ヒドロゲルを形成させた。このとき、高分子溶液の最終濃度は、1〜20重量%まで調節が可能であり、二連シリンジキット、スプレーキット、テフロン型などを用いて多様な形態への応用が可能であった。
GPEG−TA高分子をHRP溶液に溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TAをH2O2溶液に溶かした溶液(溶液B)とを二連シリンジキットを用いて生体内(in situ)形成ヒドロゲルを製造した。この際、溶液Aと溶液Bは、それぞれのシリンジで注入した。図4は、二連シリンジキットを利用した生体内(in situ)形成ヒドロゲルの製造の模式図を示す。
GPEG−TA高分子をHRP溶液に溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TAをH2O2溶液に溶かした溶液(溶液B)とをシリンジにそれぞれ挿入して二連シリンジキットを構成し、ノズルにスプレーキットを用いてスプレー型ヒドロゲルを製造した。図5は、二連シリンジキットとスプレーキットとを利用した、スプレー型ヒドロゲルの製造の模式図を示す。
GPEG−TA高分子をHRP溶液に溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TAをH2O2溶液に溶かした溶液(溶液B)とをシリンジにそれぞれ挿入して、二連シリンジキットを構成し、該構成された溶液を注射針を用いて、製造されたテフロン型に注入し、所望の形状のヒドロゲルシート及びディスクを製造した。図6は、テフロン型を利用したGPEG−TAヒドロゲルシート及びディスクの製造の模式図を示す。
体外細胞適合性の評価のために、実施例4のように、テフロン型を用いてGPEG−TAヒドロゲルディスクを製造した後、該製造されたヒドロゲルディスクの表面に多様な細胞を培養して、細胞付着及び増殖評価を行った。製造されたヒドロゲルの最終濃度は5重量%とし、機械的強度は、2700Paとした。
GPEG−TAヒドロゲルを用いて3D細胞カプセル化実験を行った。GPEG−TA高分子をHRPに溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TA高分子をH2O2に溶かした溶液(溶液B)とを製造した後、溶液Aに細胞を投入した。細胞を投入した溶液Aと溶液Bとを同量で混合してヒドロゲルを形成した後、7日間細胞培養を進行させた。
白ウサギを用いて、GPEG−TAヒドロゲルの生体内安定性の評価を行った。実験のために、GPEG−TA高分子をHRPに溶かした溶液(溶液A)とGPEG−TA高分子をH2O2に溶かした溶液(溶液B)とを製造した後、実施例2のような方法で二連シリンジキットを構成した。該構成されたキットを用いて白ウサギに経皮注入して2週間移植した後、組職を摘出してH&E染色を通じて炎症反応及び周辺組職浸湿を観察した。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した生体内(in vivo)ヒト成長ホルモン(hGH)放出挙動の評価を行った。実験動物モデルとしては、S.D.ラット(5〜6週齢)を使った。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した軟骨再生の評価を行った。実験群は、対照群(defect only)、GPEG−TAヒドロゲル、GPEG−TAに軟骨細胞が混合されたヒドロゲル、GPEG−TAにTGF−β3と軟骨細胞とがともに混合されたヒドロゲルを用いて実験を行った。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した脊髓再生の評価を行った。実験のために、実施例2と同じ方法で二連シリンジキットを構成した。動物モデルとしてラットを用い、ラット脊髓に片側切除を施して欠損を作り、構成された二連シリンジキットを用いて欠損部位に注入して、2週間実験を進行させた。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した、声帯再生及び増強剤の評価を行った。実験のために、実施例2と同じ方法で二連シリンジキットを構成した。溶液Aに軟骨細胞を混合して実験を進行させた。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した癒着防止膜の評価を行った。実験のために、実施例3と同じ方法でスプレー型二連シリンジキットを構成した。実験のための動物モデルとしては、ラットを使い、ラットの盲腸と腹膜とに傷を出して傷部位に構成されたスプレー型二連シリンジキットを用いてヒドロゲルを塗布した後、2週間実験を進行させた。2週後に開腹して腸癒着程度と炎症及び異物反応とを観察した。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した椎間板再生の評価を図15及び図16のように実験した。実験のために、実施例2と同じ方法で二連シリンジキットを構成した。動物モデルは、ブタを利用し、構成された二連シリンジキットを用いて椎間板(髓核)に注入した後、1ヶ月間実験を進行させた。
生体内(in situ)形成GPEG−TAヒドロゲルを利用した骨組職再生の評価を行った。実験のために、実施例2と同じ方法で二連シリンジキットを構成した。溶液Aに、ヒドロキシアパタイトまたはリン酸三カルシウムのような骨形成に効果的な無機物質と、骨形成因子(BMP)または形質転換増殖因子(TGF)のような骨形成に効果的な成長因子とを混合して実験を進行させた。
HRP濃度によるGPEG−TAとGHPAヒドロゲルのゲル化時間の変化を評価した。実験のために、実施例1のような方法で溶液Aと溶液Bとを製造した後、2つの溶液を同量で混合してヒドロゲルを製造した。このとき、溶液Aは、多様なHRPの濃度を用いて製造した。ヒドロゲル形成時間は、バイアル傾斜法(vial tilting method)を用いて溶液が流れなくなる時間を測定して分析した。
レオメーターを用いて、GPEG−TAヒドロゲルとGHPAヒドロゲルとの機械的強度を比較測定し、GPEG−TAヒドロゲルの場合、過酸化水素の濃度を調節して機械的強度の変化について評価した。実験に用いられたヒドロゲルの最終濃度は、5重量%とした。
Claims (19)
- リンカーを通じてフェノール誘導体またはアニリン誘導体が結合した、同種または異種の下記一般式(1)で表される2つ以上の高分子が、互いに隣接する2つ以上の高分子間がフェノール誘導体またはアニリン誘導体間の脱水素結合によって連結されてなり、
前記フェノール誘導体は、チラミン、ヒドロキシフェニル酢酸、ヒドロキシプロピオン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記アニリン誘導体は、ヒドロキシエチルアニリン、アミノエチルアニリン、アミノベンジルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする、下記一般式(2)で表される生体内形成注入ヒドロゲル。
(前記一般式(1)または一般式(2)で、Rは、ヒドロキシまたはアミン基であり、Lは、リンカーであって、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(polyNIPAAM)、ポリフマレート、ポリオルガノホスファゼン、ポリアクリル酸(polyAAc)、ポリアクリルスルホン酸、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(polyHEMA)、及びこれらの共重合体からなる群から選択される) - 前記高分子に西洋ワサビペルオキシダーゼ及び過酸化水素を添加することにより、高分子が生体内(in situ)で架橋した、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記一般式(1)で表される高分子は水溶性高分子をリンカーとして用い、アミノ基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を有する高分子主鎖に、下記一般式(3)で表されるフェノール誘導体またはアニリン誘導体をアミド、ウレタン、ウレア、またはエステル結合させて製造され、
前記フェノール誘導体は、チラミン、ヒドロキシフェニル酢酸、ヒドロキシプロピオン酸、及びこれら組み合せからなる群から選択され、
前記アニリン誘導体は、ヒドロキシエチルアニリン、アミノエチルアニリン、アミノベンジルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
(前記一般式(3)で、R1はヒドロキシル基またはアミン基であり、R2は、カルボキシル基またはアミン基である) - 前記高分子骨格は、ゼラチン、キトサン、ヘパリン、セルロース、デキストラン、デキストランサルフェート、コンドロイチンサルフェート、ケラタンサルフェート、デルマタンサルフェート、アルギン酸、コラーゲン、アルブミン、フィブロネクチン、ラミリン、エラスチン、ビトロネクチン、及びフィブリノーゲルからなる群から選択された、1つまたは2つ以上の高分子である、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記共重合体は、PEO−PPO−PEO(Pluronic(登録商標)シリーズ)、4−アームPEO−PPO−PEO(Tetronic(登録商標)シリーズ)、PEG−PEI、PEG−PVA、PEG−PEI−PVA、PEI−PVA、ポリ(NIPAAM−co−AAc)、ポリ(NIPAAM−co−HEMA)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ、及び過酸化水素の濃度を調節して、ゲル化時間、ゲル安定性(分解時間)、機械的強度、または含水率から選択された物理化学的性質を調節してなる、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルは、水溶性高分子の分子量を調節して、ゲル化時間、ゲル安定性、機械的強度、または含水率から選択された物理化学的性質を調節してなる、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルは、二連シリンジキットを構成して、生体内(in situ)架橋形成してなる、請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記二連シリンジキットにスプレーノズルを結合してスプレー可能にしてなる、請求項8に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 前記二連シリンジキットとテフロン型とを用いて、ヒドロゲルシートまたはディスクを製造してなる、請求項8に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- チロシンを含むペプチドをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲル。
- 請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲルを含む、組職再生及び増強用インプラント素材。
- 前記インプラント素材は、軟骨再生、骨再生、歯槽骨再生、皮膚再生、心筋再生、人工水晶体、脊髓神経再生、脳神経再生、声帯再生及び充填剤、癒着防止膜、尿失禁治療剤、シワ除去用増強剤、火傷治療剤、組職増強剤、及び脊椎椎間板治療剤からなる群から選択された何れか1つに適用される、請求項12に記載の組職再生及び充填用インプラント素材。
- 請求項1に記載の生体内形成注入ヒドロゲルを含む、薬物伝達用担体。
- 前記薬物は、ペプチドまたはタンパク質医薬品、抗菌剤、抗癌剤、及び抗炎症剤からなる群から選択された何れか1つまたは2つ以上である、請求項14に記載の薬物伝達用担体。
- 前記ペプチドまたはタンパク質医薬品は、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、転換成長因子(TGF)、骨形成因子(BMP)、ヒト成長ホルモン(hGH)、ブタ成長ホルモン(pGH)、白血球増殖因子(G−CSF)、赤血球増殖因子(EPO)、マクロファージ増殖因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、インターフェロン−α,β,γ、インターロイキン−2(IL−2)、カルシトニン、神経成長因子(NGF)、成長ホルモン放出因子、アンジオテンシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬(LHRHアゴニスト)、インシュリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、アンジオスタチン、エンドスタチン、ソマトスタチン、グルカゴン、エンドルフィン、バシトラシン、マゲイン、コリスチン、単一抗体、ワクチン類、及びこれらの混合物からなる群から選択された何れか1つである、請求項15に記載の薬物伝達用担体。
- 前記抗菌剤は、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オフロキサシン、ホスホマイシン、マゲイン、プロフロキサシン、アンピシリン、ペニシリン、ドキシサイクリン、チエナマイシン、セファロスポリン、ノルキサシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン、ミクロノマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、セフォタキシン、セファクロル、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、バンコマイシン、イミペネム、フシジン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択された何れか1つである、請求項15に記載の薬物伝達用担体。
- 前記抗癌剤は、パクリタキセル、タキソテール、アドリアマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、アクチノマイシン−D、及びこれらの混合物からなる群から選択された何れか1つである、請求項15に記載の薬物伝達用担体。
- 前記抗炎症剤は、アセトアミンフェン、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、ロキソプロフェン、シノキシカム、テノキシカム、及びこれらの混合物からなる群から選択された何れか1つである、請求項15に記載の薬物伝達用担体。
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