JP5601835B2 - 顆粒剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬製剤及びその製造方法に関し、当該医薬製剤が、顆粒剤、とりわけ、漢方薬（Traditional Chinese Medicine）（ＴＣＭ）又は生薬の顆粒剤、及びその製造方法を指す。

従来、或る特定の粒径を有する顆粒状材料を生産するための乾式造粒法又は湿式造粒法によって、ＴＣＭ、生薬、又はそれらの抽出物から、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤が製造されている。投与時、顆粒剤は水と混合した後に摂取するか、又は嚥下する。ＴＣＭ又は生薬のエキスの粘度が高いことに起因して、通常の造粒方法で製造された殆どの顆粒剤には、薬物負荷量が低い、外観が良くない、味が悪い、吸湿性が高い等の短所がある。現在普及している流動床造粒技法によって、各種担体を単独で又は医薬粉体と組み合わせてコンテナに入れ、床の下方から篩板を通して適切な温度の空気を吹き込んで、流動条件で材料を十分に混合した後、結合剤溶液を均一に噴霧する。その結果、粉体が凝集を開始して、顆粒剤が得られる。噴霧及び乾燥を反復した後、所望の粒径を有する顆粒剤を生産すると、噴霧を止め、乾燥を継続する。このプロセスにより、担体の量を通常の８０重量％から５０重量％未満へと低減することができ、顆粒剤の単一用量を１０ｇから３ｇ〜５ｇへと低減することもできる。しかしながら、このプロセスは、ＴＣＭ又は生薬の抽出物の粘度の高さによって生じる問題を解決することができず、担体の量をさらに低減させることもできない。したがって、このプロセスによって製造された顆粒剤には、こうした単一用量が高い、及び患者のコンプライアンスが悪い等の欠点がある。また、これらの顆粒剤は、カプセル剤等の固形製剤等の製造に不適である。さらに、この方法によって製造された顆粒剤は、多孔質で、形状が不規則であり、一般的に吸湿性の短所があるため、これらの顆粒剤の保存は面倒である。比表面積が大きいことに起因して、かかる顆粒剤はコーティングに不適である。

現在、流動床造粒プロセスによって、ＴＣＭ又は生薬の抽出物を使用して、粒径７００μｍ〜１５００μｍの小丸剤を生産するという研究もある。しかしながら、このプロセスによれば、薬品が乾燥粉体にされ、これを、水又は他の液体混合物を結合剤として噴霧しながら加えることにより、小丸剤が生産される。このプロセスによって製造された小丸剤の溶出時間は一般的に４０分である。さらに、このプロセスは複雑であり、コストが高く、多くの影響因子に強く影響を受ける（high-consuming）（例えば、空気湿度が高い条件では実施することができない）。

さらに、製薬分野における小丸剤又は球状顆粒剤の生産には、押出丸型化（extrusion-rounding）法又は押出球形化（extrusion-spheronization）法も使用される。この方法による生産物は大量の担体を消費すると共に、薬物負荷量は２５％未満であり、且つ溶出時間は３０分を上回る。

剤形の技術分野において、下方噴霧又は側方噴霧による流動床造粒プロセスは、化学薬品の小丸剤又は球状顆粒剤の生産に使用されている。それらの殆どは、持続放出製剤の開発に使用されている。そのため、このプロセスで製造された生産物は通常、迅速放出ではなく、持続放出又は制御放出である。

ＴＣＭの迅速な放出及び治療的効果の迅速な開始は、ＴＣＭの近代化の重要な態様である。本発明で提供されるＴＣＭ又は生薬の顆粒剤は、迅速に溶出する性質を有する。

本発明の１つの目的は、医薬顆粒剤、とりわけ、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤であって、単一用量が低い、溶出時間が短い、貯蔵に便利である、及び外観が良好である等の利点を有する、医薬顆粒剤、とりわけ、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤を提供することに関する。当該顆粒剤は、カプセル剤及び錠剤を製造するための中間体としても使用することができる。

本発明の顆粒剤は、母粒と母粒の外側の外殻層（活性医薬成分が、母粒及び／又は外殻層に含有される）とを含み、形状が球状又は球状様であると共に、かさ密度が０．６ｇ／ｍｌ〜１．３ｇ／ｍｌであり、且つ溶出時間が０．５分〜５分である。好ましくは、活性医薬成分は、外殻層に、又は母粒及び外殻層の両方に含有される。当該活性医薬成分は、任意の化学薬品、ＴＣＭ、生薬、又はそれらの抽出物であり得る。好ましくは、活性医薬成分は、ＴＣＭ、生薬、又はそれらの抽出物である。中国薬局方（２００５年版）における剤形設定に従って、本発明の顆粒剤と、小丸剤及びマイクロカプセル等を区別するためにも、本プロセスによって製造される生産物の性質を考慮して、当該顆粒剤を「球状顆粒剤」と呼ぶ。

上記球状顆粒剤において、上記母粒は、薬学的に許容される担体及び／又はＴＣＭ若しくは生薬の抽出物を含み、母粒の粒径は２００μｍ〜７５０μｍである。

上記外殻層は、ＴＣＭ又は生薬の抽出物、及び薬学的に許容される担体を含む。

母粒及び外殻層における薬学的に許容される担体は、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤の製造で使用される任意の一般的な又は通常の薬学的に許容される担体、例えば、希釈剤（充填剤）（例えば、限定するものではないが、ショ糖、デキストリン、デンプン、乳糖、マンニトール、キシリトール、キトサン、ビジスムトース（bidismutose）（ビフィズス菌を再生産するヘルスケア機能を有するサッカライド）、可溶性デンプン、タルク粉末、又は水溶性デキストリン等）；崩壊剤（例えば、限定するものではないが、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxy methyl starch）（ＣＭＳ−Ｎａ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、微粉末シリカゲル、ヒドロキシプロピルデンプン、可溶性デンプン、又は水溶性デキストリン）；包摂剤（例えば、限定するものではないが、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、及びＮ−ＬＯＫ修飾デンプン）；湿潤剤（結合剤）（例えば、限定するものではないが、水、エタノール、ポリビニルピロリドン（ポリビドン、ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、タルク粉末、及びキトサン等）であり得る。湿潤剤（その機能により、本明細書中では「粘度調整剤」と呼ばれる）は、ＴＣＭ薬又は生薬の顆粒剤の製造で使用される任意の一般的な又は通常の薬学的に許容される担体であり得る。好ましくは、粘度調整剤は、微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、ポリエチレングリコール、タルク粉末、キトサン、ポリビドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群より選択される。上記薬学的に許容される担体は、単独で又は組み合わせて使用することができる。本発明の目的を達成し得る限り、将来現れる薬学的に許容される担体も本発明の範囲に含まれることは当業者によって理解され得る。球状顆粒剤の全重量に対する薬学的に許容される担体の含量は、生産物の性質に応じて調整することができる。それは１０重量％〜６０重量％、好ましくは２０重量％〜３０重量％であり得る。このように製造した球状顆粒剤の溶出時間は短く、通常約０．５分〜５分である。

母粒及び外殻層に含有されるＴＣＭ又は生薬の抽出物は、有効な画分のエキス又は組成物であってもよく、また単量体であってもよい。当該抽出物は、当該技術分野における任意の一般的な又は通常の方法、例えば、煎出法、浸漬法、浸出法、還流法、水抽出及びエタノール沈殿法、並びにエタノール抽出及び水沈殿法等によって製造することができる。また、当該抽出物は、先行技術の方法によって製造することができる。当該抽出物は、必要に応じて精製プロセスによって処理することができ、ここで、精製プロセスは、任意の一般的な又は通常の方法、例えば、限外濾過法又はマクロ孔質樹脂法等であり得る。当該抽出物は、先行技術の精製プロセスによっても精製することができる。当然のことながら、ＴＣＭ又は生薬の抽出物は、品質が本発明の要求を満たし得る限り、市販品を購入することもできる。ＴＣＭ又は生薬の抽出物は、将来現れる新しい技法によっても製造することができることは当業者によって理解され得る。

本発明によれば、球状顆粒剤の粒径は、好ましくは７００μｍ〜１５００μｍである。

本発明によれば、球状顆粒剤はコーティング層も含むことができ、コーティング剤の量は、コーティングした顆粒剤の全重量の２重量％〜５重量％を占める。球状顆粒剤をコーティングする場合、使用するコーティング剤の量は、通常の顆粒剤よりも著しく少ない。すなわち、通常の顆粒剤におけるコーティング剤の量が、コーティングした顆粒剤の全重量の２０重量％〜３０重量％を占める一方、本発明の球状顆粒剤におけるコーティング剤の量は、２重量％〜５重量％に低減され得る。現実的な要求に基づき、コーティングは一般的なフィルムコーティングであってもよく、また腸溶性のフィルムコーティング、又は持続放出コーティング若しくは制御放出コーティング等であってもよい。コーティング剤は、異なる要求に応じて選択される、当該技術分野における任意の一般的な又は通常のコーティング剤であり得る。コーティングプロセスは、当該技術分野における通常の方法に従って実行され得る。

本発明による球状顆粒剤は、一般的な顆粒剤としてそのまま使用することができ、カプセル剤等の剤形を製造するための中間体として使用することができ、又は顆粒製剤（formula granule）として使用することができる。さらに、持続放出製剤若しくは制御放出製剤、又は部位特異的な持続放出製剤等を製造することもできる。

本発明の別の目的は、上記顆粒剤の製造プロセスを提供することである。

本発明による球状顆粒剤は、粘度調整剤として適切な薬学的に許容される担体を選択することによって、流動床技法により製造され；粘度調整剤は、ＴＣＭ又は生薬の抽出物の性質、例えば、粘度、皮膜形成能、強度、及び粉体生成の程度（severity）等に基づいて選択される。本発明の顆粒剤の製造方法は、以下の：
（１）母粒をベッドチャージとして流動床のコンテナに装填する工程、
（２）気流を吹き込む工程、
（３）活性医薬成分の粘性のある懸濁液又は溶液を製造し、スラリーとして懸濁液又は溶液を上記母粒表面に噴霧して外殻層を形成し、且つ顆粒剤を得る工程
を含む。

本発明による球状顆粒剤の製造プロセスは、当該技術分野における通常の流動床造粒プロセスに従って実施される。

球状顆粒剤の製造プロセスで使用される上記薬学的に許容される担体は、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤の製造で使用される任意の一般的な又は通常の薬学的に許容される担体、例えば、希釈剤（充填剤）（例えば、限定するものではないが、ショ糖、デキストリン、デンプン、乳糖、マンニトール、キシリトール、キトサン、ビジスムトース（ビフィズス菌を再生産するヘルスケア機能を有するサッカライド）、可溶性デンプン、タルク粉末、又は水溶性デキストリン等）；崩壊剤（例えば、限定するものではないが、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、微粉末シリカゲル、ヒドロキシプロピルデンプン、可溶性デンプン、又は水溶性デキストリン）；包摂剤（例えば、限定するものではないが、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、及びＮ−ＬＯＫ修飾デンプン）；湿潤剤（結合剤）（例えば、限定するものではないが、水、エタノール、ポリビニルピロリドン（ポリビドン、ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、タルク粉末、及びキトサン）であり得る。湿潤剤（その機能により、本明細書中では「粘度調整剤」と呼ばれる）は、好ましくは微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、ポリエチレングリコール、タルク粉末、キトサン、及びポリビドンである。上記薬学的に許容される担体は、単独で又は組み合わせて使用することができる。本発明の目的を達成し得る限り、将来現れる薬学的に許容される担体も本発明の範囲に含まれることは当業者によって理解され得る。概して、顆粒剤の粒径は、２００メッシュの篩を通過可能である必要がある。製造プロセス中の温度は、材料に応じて変化する可能性があり、４０℃〜７５℃、好ましくは４０℃〜５５℃、より好ましくは４５℃であり得る。

通常、粉体材料は、一般的な流動床造粒プロセスにおいて、ベッドチャージとして流動床のコンテナに直接装填されるが、工程（１）に記載するように、或る特定の粒径を有する母粒が、本発明におけるベッドチャージとして使用される。当該母粒は、薬学的に許容される担体単独から製造することができ、又は薬学的に許容される担体とＴＣＭ又は生薬の抽出物の乾燥粉体との混合物から製造することができる。当該母粒は、以下の：
（ｉ）薬学的に許容される担体、又は当該薬学的に許容される担体とＴＣＭ若しくは生薬の抽出物の乾燥粉体との混合物を粉砕し、２００メッシュの篩を通過させて粒径に関する要件を満たす材料を得る工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた上記材料の一部を、流動床の側方噴霧スポット又は下方噴霧スポットに装填し、薬学的に許容される担体、及び／又はＴＣＭ又は生薬の抽出物を再度利用し、水を加えてスラリーを製造した後、当該スラリーを側方噴霧プロセス又は下方噴霧プロセスによって流動床に噴霧し、母核として小粒子を篩い分けた後、当該母核を前記スポットに投入し、前記スラリーの噴霧を継続し、同時に、当該母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して工程（ｉ）で得られた材料を微粉状に散布した後、所望の粒径を有する上記母粒を選択する工程
によって製造することができる。

母粒の製造の工程（ｉ）において、上記薬学的に許容される担体の種類及び含量は、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤を製造する際に使用される任意の一般的な又は通常の薬学的に許容される担体であり得る。

母粒製造の工程（ｉｉ）において、母核の粒径は、好ましくは１８０μｍ〜２５０μｍであり、母粒の粒径は、２００μｍ〜７５０μｍであり得る。母核を製造する工程（ｉ）における材料の割合は、材料の粘度に応じて調整することができる。上記スラリーにおける固形分は、５重量％〜２０重量％に調整することができる。製造する母粒の粒径は、生産物の要件に応じて選択することができる。概して、最終生産物におけるＴＣＭ又は生薬の抽出物の含量が高い場合、粒径２００μｍ〜４００μｍの母粒を選択して、摂取レベルが高くならないようにすることができる。それ以外の場合は、粒径４００μｍ〜７５０μｍの母粒を選択することができる。

本発明の母粒は、押出球形化法によっても製造することができる。当然のことながら、所望の粒径を有する母粒は、市販品を購入することもできる。

本発明による製造方法において、工程（３）で使用される懸濁液又は溶液は、或る特定の粘度を有するべきである。粘度調整剤をＴＣＭ又は生薬の抽出物の希釈剤に加えて、その粘度を調整する。粘度調整剤は、ＴＣＭ又は生薬の抽出物の性質、例えば、粘度、皮膜形成能、強度、及び粉体生成の程度等に基づいて選択される。工程（３）における上記懸濁液又は上記溶液の粘度は、以下の：
（ａ）ＴＣＭ又は生薬の抽出物を希釈して希釈剤を得る工程、
（ｂ）希釈剤を１滴〜２滴スライドガラス上に滴下し、エアレーションを行い、且つ液体を蒸発させた後の固体痕跡（scar）表面上で、粘度、皮膜形成能、強度、粉体生成の程度等の性質を評価する工程、
（ｃ）粘度調整剤を用いて工程（ａ）の希釈剤の粘度を調整する工程（粘度調整剤が、痕跡の粘度、皮膜形成能、強度、粉体生成の程度等の性質に基づいて選択される）、
（ｄ）所望の粘度を有する溶液又は懸濁液が得られるまで工程（ｂ）及び工程（ｃ）を反復する工程
によって調整される。

工程（ａ）において、ＴＣＭ又は生薬の抽出物は希釈剤によって希釈され、希釈剤は、液体希釈剤として製薬分野で慣用されている、水、エタノール、エタノール水溶液、又は他の有機溶剤から成る群より選択される。

工程（ｃ）において、粘度調整剤は、ＴＣＭ又は生薬の顆粒剤を製造する際に使用される任意の一般的な又は通常の薬学的に許容される担体であり得る。好ましくは、それは微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、ポリエチレングリコール、タルク粉末、キトサン、ポリビドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（単独で又は組み合わせて使用される）から成る群より選択される。

工程（ｄ）において、得られる溶液又は懸濁液の固形分は、１０重量％〜６０重量％、好ましくは１５重量％〜４０重量％であり、粘度は、６．０Ｍｐａ・Ｓ〜９．８Ｍｐａ・Ｓである。

粘度調整剤は、工程（ｂ）の方法に従って、評価及び選択される。より具体的には、工程（ｃ）の調整した溶液又は懸濁液を利用し、工程（ｂ）の方法に従ってその粘度を評価し、粘度調整剤の種類及び粘度を求めて実施される。担体の種類及び含量は、所望の顆粒剤生産物の処方に従って求められるべきであり、簡易検査後は当業者にとって容易である。

選択された薬学的に許容される担体を粘度調整剤として、ＴＣＭ又は生薬の抽出物の希釈剤に加えて粘度を調整し、懸濁液又は溶液を得て、スラリーとして母粒表面上に噴霧することにより、上記外殻層を形成する。

本発明における粘度の値は、通常の方法に従って得ることができ、例えば、ＮＤＪ−７９粘度計（Shanghai Changji Geological Instrument Co., Ltd.）を使用して測定することができる。本発明における溶出時間の値は、通常の方法に従って得ることができ、例えば、中国薬局方（第Ｉ巻、付録ＩＡ、丸薬の項）に記載されている、溶出時間決定方法によって測定することができる。本発明における粒径の値は、通常の方法に従って得ることができ、例えば、中国薬局方（第Ｉ巻、通則、測定の項、Ｎｏ．（７））に規定されている、標準的な篩を使用する篩過方法によって測定することができる。本発明におけるかさ密度の値は、通常の方法に従って得ることができ、例えば、ＢＴ−１０００粉体総合特性試験装置（Powder Integrative Properties Tester）（Dandong Bettersize Instruments Co. Ltd.及び清華大学の粉体技術開発部門によって開発された）を使用して、取扱説明書の指示に従って測定することができる。

本発明による球状顆粒剤は、必要とする担体の量が少なく、単一用量が低く（通常約０．１ｇ／回〜４ｇ／回）、形状が規則的であり（球状又は球状様）、表面が滑らかで丸い。球状顆粒剤には、流動性が良好である、粒径分布が規則的である、性質が緻密である、押出及び摩耗に対する耐性がある、密度が高い（かさ密度０．６ｇ／ｍｌ〜１．３ｇ／ｍｌを有する）、比表面積が小さい（僅か０．０１ｍ^２／ｇ〜０．０３ｍ^２／ｇ）、及び溶出時間が短い等の優れた物性がある。こうした性質により、患者のコンプライアンスが改善され、コーティング技法の普及が可能となるため、ＴＣＭ又は生薬の欠陥、例えば、感湿性及び不安定性等を改善することができる。さらに、本発明による球状顆粒剤は、一般的な顆粒剤としてだけでなく、カプセル剤等の剤形を製造するための中間体又は顆粒製剤としても使用することができる。それ以外にも、あらゆる種類のコーティング製剤、持続放出製剤若しくは制御放出製剤、又は部位特異的な持続放出製剤等を製造することができる。

特定の実施形態を組み合わせて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施形態は、本発明を例示するのに用いられているにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

養血清脳（Yangxue Qingnao）球状顆粒剤
１．養血清脳エキスの抽出
当帰（Radix Angelicae Sinensis）２．５３５ｋｇ、センキュウ（Rhizoma Chuanxiong）２．５３５ｋｇ、白芍（Radix Paeoniae alba）２．０２７ｋｇ、及び元胡索（Rhizoma Corydalis）２．５３５ｋｇを、７０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノールと混合し、２時間加熱還流し、還流溶液を別の場所に保管した。得られた残渣、熟地黄（Radix Rehmanniae Preparata）２．０２７ｋｇ、珍珠母（Concha Margaritifera Usta）５．０６８ｋｇ、夏枯草（Spica Prunellae）５．０６８ｋｇ、決明子（Semen Cassiae）５．０６８ｋｇ、及び鶏血藤（Caulis Spatholobi）５．０６８ｋｇを、釣藤鈎（Ramulus Uncariae cum Uncis）非存在下、水で３回（各回１時間）煎出した。３回目の煎出時に、釣藤鈎５．０６８ｋｇを加えた。煎出液を合わせ、相対密度が５５℃で１．０９〜１．１３となるまで減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加えて、エタノールの最終濃度を６５％（ｍｌ／ｍｌ）とし、２４時間放置し、濾過し、濾液及び上記で得られた還流溶液を組み合わせ、相対密度が５５℃で１．１０〜１．２０となるまで減圧蒸留してエタノールを回収することにより、後に使用する養血清脳エキスを得た。
２．母粒の製造
デキストリンとデンプンとの混合物（１：１）を２００メッシュの篩に通し、その６０重量％を流動床の側方噴霧スポットに加え、そのさらに１０重量％と養血清脳エキス（液体抽出物を乾燥重量に換算した後で母粒の重量の１５重量％を占める）とに、水を加えることによってスラリーを製造し、流動床に噴霧した。粒径１８０μｍ〜２５０μｍの小粒子を母核として篩い分けた。次いで、当該母核をスポットに加え、スラリーの噴霧を継続した。同時に、母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、デキストリンとデンプンとの混合物（１：１）の残りの３０重量％を微粉状に散布した後、後に使用する粒径３００μｍ〜４００μｍの母粒を選択した。
３．粘度調整剤の選択
（ａ）養血清脳エキスを６０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノール溶液で希釈することにより、粘度６．０ＭＰａ・Ｓ〜９．８ＭＰａ・Ｓの希釈剤を得た。

（ｂ）希釈剤１滴をスライドガラス上に滴下し、エアレーションを行った。液体を蒸発させた後、固体痕跡の表面上に無傷の皮膜が現れ、粘度が高く、接触時、他の顆粒状材料と接着することが容易であった。

（ｃ）粘度調整剤を、工程（ｂ）における痕跡の粘度、皮膜形成能、及び強度等の性質に基づいて選択した。実験からは、粘度調整剤として、ＭＣＣ、タルク粉末、及び微粉末シリカゲルを単独で又は組み合わせて使用し得ることが示された。

（ｄ）ＭＣＣと微粉末シリカゲルとの混合物（ＭＣＣ：微粉末シリカゲル＝１０：１）（養血清脳エキスの１０重量％を占める）を粘度調整剤として選択した。材料の粘度は、９．０ＭＰａ・Ｓから８．０ＭＰａ・Ｓへと低下した。
４．養血清脳球状顆粒剤の製造
（ａ）処方：母粒約８１３ｇ、ＭＣＣ（２００メッシュの篩を通過する）約４００ｇ、微粉末シリカゲル約４０ｇ、及び養血清脳エキス約４４００ｇ（２５００用量）。

（ｂ）ＭＣＣと微粉末シリカゲルとの混合物を養血清脳エキスに加え、撹拌混合することにより、固形分３０重量％（３０重量％に限定されない）の懸濁液を後に使用するスラリーとして形成した。

（ｃ）母粒を流動床の側方噴霧スポットに加え、床温度３５℃〜５５℃で、全てのスラリーを噴霧するまで、工程（ｂ）のスラリーをゆっくりと噴霧した。

（ｄ）透明コーティング材料に水を加えて、下方噴霧床で７．５％（ｇ／ｍｌ）のコーティング溶液を製造した。コーティング溶液を、コーティング後の理論重量増加３重量％に相当する量で噴霧することにより、球状顆粒剤（かさ密度０．８２５ｇ／ｍｌ、溶出時間４５秒）を形成した。

（ｅ）工程（ｄ）から得られた球状顆粒剤を、０＃カプセル（０．５２５ｇ／カプセル）に封入して、１００００個のカプセル剤を得た。

消渇清（XiaoKeQing）球状顆粒剤
１．消渇清エキスの抽出
蒼朮（Atractylodisa Rhizoma）６ｋｇを水蒸気蒸留によって抽出することにより、蒼朮の精油を得た。残渣を再び抽出し、濾過し、後に使用する下層の液体を得た。上層の蒼朮の精油を分離し、β−ＣＤで包摂することにより、後に使用する包摂複合体を得た。得られた残渣、知母（Anemarrhena asphodeloides Bunge）１０ｋｇ、蒲黄（Pollen Typhae）６ｋｇ、及び地錦草（Herba Euphorbiae Humifusae）６ｋｇ、及び黄蓮（Coptis chinensis Franch）１ｋｇを水で２回（１回目は２時間、２回目は１時間）煎出した。煎出液を合わせ、濾過した。濾液を下層の液体と組み合わせ、相対密度が８０℃で１．０２〜１．０５となるまで濃縮した。次いで、エタノールの濃度が５０％（ｍｌ／ｍｌ）となるまで、９５％（ｍｌ/ｍｌ）エタノールを濃縮物に加え、放置し、濾過し、エタノールを回収し、後に使用する、相対密度が６０℃で１．１５〜１．２０の濃縮物を得た。
２．母粒の製造
包摂複合体５０重量％を１００メッシュの篩に通した後、流動床の側方噴霧スポットに加えた。包摂複合体１０重量％を含有するＰＶＰ Ｋ３０に水を加えることにより、結合剤溶液（５％、ｇ／ｍｌ）が得られ、スラリーとして流動床に噴霧した。粒径１２０μｍ〜１８０μｍの小粒子を母核として篩い分けた。次いで、当該母核をスポットに加え、スラリーの噴霧を継続した。同時に、母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、残りの包接複合体を散布した後、後に使用する粒径２００μｍ〜３００μｍの母粒を選択した。
３．粘度調整剤の選択
（ａ）消渇清エキスを６０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノール溶液で希釈することにより、粘度６．０ＭＰａ・Ｓ〜９．８ＭＰａ・Ｓの希釈剤を得た。

（ｂ）希釈剤１滴をスライドガラス上に滴下し、エアレーションを行った。液体を蒸発させた後、固体痕跡の表面上には、無傷の皮膜が現れ、粘度が高く、接触時に他の顆粒状材料と接着することが容易であった。

（ｃ）粘度調整剤は、工程（ｂ）における痕跡の粘度、皮膜形成能、及び強度等の性質に基づいて選択した。実験からは、微粉末シリカゲルを粘度調整剤として使用し得ることが示された。

（ｄ）消渇清エキスの７重量％を占める微粉末シリカゲルを粘度調整剤として選択した。材料の粘度は、９．０ＭＰａ・Ｓから８．０ＭＰａ・Ｓへと低下した。
４．消渇清球状顆粒剤の製造
（ａ）処方：母粒約５６２ｇ、消渇清エキス（２０００用量）、及び消渇清エキスの乾燥重量の７重量％を占める微粉末シリカゲル。

（ｂ）微粉末シリカゲルを消渇清エキスに加え、撹拌混合することにより、後で使用するスラリーとして固形分３０重量％の均一な懸濁液を形成した。

（ｃ）母粒を、流動床の側方噴霧スポットに加え、床温度３７℃〜５５℃で、全てのスラリーを噴霧するまで、工程（ｂ）のスラリーをゆっくりと噴霧した。

（ｄ）透明コーティング材料に水を加えることにより、７．５％（ｇ／ｍｌ）のコーティング溶液を製造した。下方流動床において、コーティング後の理論重量増加３重量％に相当する量で、コーティング溶液を噴霧することにより、球状顆粒剤（かさ密度０．９３ｇ／ｍｌ、溶出時間５分）を形成した。

（ｅ）工程（ｄ）から得られた球状顆粒剤を００＃カプセル（０．７５ｇ／カプセル）に封入して、１００００個のカプセル剤を得た。

複方丹参（Fufang Danshen）（化合物丹参（Radix Salviae Miltiorrhizae））球状顆粒剤
１．複方丹参エキスの抽出
丹参９ｋｇ、三七（Radix Notoginseng）１．７６ｋｇを水で３回抽出した。煎出液を濾過し、濾液を濃縮し、エタノールで沈殿し、２４時間放置し、濾過し、濃縮物の相対密度が５０℃〜６０℃で１．３３〜１．３５となるまで、エタノールを回収することにより濃縮して濃ペーストとし、エキスを得た。ボルネオールをシクロデキストリン又はＰＶＰで包摂して、包摂溶液を形成し、包摂溶液をエキスと十分に混合することにより、後に使用する複方丹参エキスを得た。
２．母粒の製造
デキストリンとデンプンとの混合物（１：１）を２００メッシュの篩に通した後、その６５重量％を流動床の側方噴霧スポットに加えた。さらに、デンプン及び水を混合してデンプンスラリー（１５％、ｇ／ｍｌ）を製造し、スラリーとして流動床に噴霧した。粒径１８０μｍ〜２５０μｍの小粒子を、母核として篩い分けた。次いで、当該母核をスポットに加え、デンプンスラリーの噴霧を継続した。同時に、母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、デキストリンとデンプンとの混合物（１：１）の残りの３５重量％を微粉状に散布した後、後に使用する粒径４５０μｍ〜６００μｍの母粒を選択した。
３．粘度調整剤の選択
（ａ）複方丹参エキスを、６０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノール溶液で希釈することにより、粘度６．０ＭＰａ・Ｓ〜９．８ＭＰａ・Ｓの希釈剤を得た。

（ｂ）希釈剤１滴をスライドガラス上に滴下し、エアレーションを行った。液体を蒸発させた後、固体痕跡の表面上に無傷の皮膜は現れず、皮膜の粘度は低く、粉体として削りとることが容易であり、大量に粉体を生成した。

（ｃ）粘度調整剤は、工程（ｂ）の痕跡の、粘度が低い、皮膜形成能が劣る、強度が低い、粉体を生成しやすい等の性質に基づいて選択し、実験からは、ＨＰＭＣとＰＶＰ−Ｋ３０との混合物（２：５）又はポリエチレングリコール６０００を粘度調整剤として使用し得ることが示された。

（ｄ）ＨＰＭＣとＰＶＰ−Ｋ３０との混合物（２：５）を粘度調整剤として選択し、ＨＰＭＣとＰＶＰ−Ｋ３０との混合物と、複方丹参エキスとの重量比を７：２５とするか；又はポリエチレングリコール６０００を粘度調整剤として選択し、ポリエチレングリコール６０００と複方丹参エキスとの重量比を１８：２５とした。材料の粘度は、９．０ＭＰａ・Ｓから１６ＭＰａ・Ｓへと増大した。
４．複方丹参球状顆粒剤の製造
（ａ）処方：母粒約４５０ｇ、ポリエチレングリコール６０００（ポリエチレングリコール６０００と複方丹参エキスとの重量比は１８：２５であった）、又はＨＰＭＣとＰＶＰ−Ｋ３０との混合物（２：５）（ＨＰＭＣとＰＶＰ−Ｋ３０との混合物と、複方丹参エキスとの重量比は７：２５であった）、１００００用量の複方丹参エキス及びボルネオール。

（ｂ）無水エタノールを粘度調整剤のいずれかに加えることにより、溶液（１５重量％）を製造し、当該溶液を複方丹参エキスに加え、混合した。次いで、固形分が１９重量％となるまで６０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノールを加えることにより、スラリーを得た。

（ｃ）母粒を流動床の側方噴霧スポットに加え、材料温度を３７℃〜４５℃に保ちながら、全てのスラリーを噴霧するまで同時に乾燥しながら、スラリーをゆっくりと噴霧することにより、球状顆粒剤を得た。透明コーティング材料に水を加えて、７．５％（ｇ／ｍｌ）のコーティング溶液を製造した。コーティング溶液を、コーティング後の理論重量増加３重量％に相当する量で噴霧することにより、球状顆粒剤（かさ密度０．７６ｇ／ｍｌ、溶出時間２５秒）を形成した。

（ｄ）工程（ｃ）から得られた球状顆粒剤を、２＃カプセル（２５０ｍｇ／カプセル）にカプセル化することにより、１００００個のカプセル剤を得た。

黄蓮エキス球状顆粒剤
１．黄蓮エキスの抽出
黄蓮５０ｋｇを７５％（ｍｌ／ｍｌ）エタノールで２回（各回２時間）還流抽出した。抽出した溶液を合わせ、濾過し、相対密度が１．１５〜１．２０となるまで６０℃でエタノールを回収することによって濃縮することにより、後で使用する黄蓮エキスを得た。
２．母粒の製造
デキストリンと微結晶セルロースとの混合物（１：１）を、２００メッシュの篩に通した後、その６５重量％を流動床の側方噴霧スポットに加えた。さらに、ＰＶＰ Ｋ３０及び水を混合して、結合剤溶液（５%、ｇ／ｍｌ）を製造し、スラリーとして流動床に噴霧した。粒径１８０μｍ〜２５０μｍの小粒子を母核として篩い分けた。次いで、当該母核をスポットに加え、ＰＶＰ Ｋ３０水溶液（５％、ｇ／ｍｌ）の噴霧を継続した。同時に、母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、デキストリンと微結晶セルロースとの混合物（１：１）の残り３５重量％を微粉状に散布した後、後に使用する粒径３００μｍ〜４００μｍの母粒を選択した。
３．粘度調整剤の選択
（ａ）黄蓮エキスを６０％（ｍｌ／ｍｌ）エタノール溶液で希釈することにより、粘度６．０ＭＰａ・Ｓ〜９．８ＭＰａ・Ｓの希釈剤を得た。

（ｂ）希釈剤１滴をスライドガラス上に滴下し、エアレーションを行った。液体を蒸発させた後、固体痕跡の表面には無傷の皮膜は現れず、皮膜の粘度は低く、粉体として削り取ることが容易であり、大量に粉体を生成した。

（ｃ）粘度調整剤は、工程（ｂ）における痕跡の、粘度が低い、皮膜形成能が劣る、強度が低い、粉体を生成しやすい等の性質に基づいて選択した。実験からは、ＰＶＰ−Ｋ３０又はポリエチレングリコール６０００を粘度調整剤として使用し得ることが示された。

（ｄ）黄蓮エキス又はＰＶＰ−Ｋ３０ ２８重量％、黄蓮エキス５重量％に相当する量のポリエチレングリコール６０００を、粘度調整剤として選択した。材料の粘度は、９．０ＭＰａ・Ｓから１６ＭＰａ・Ｓへと増大した。
４．黄蓮エキス球状顆粒剤の製造
（ａ）処方：母粒約１０００ｇ；粘度調整剤の水溶液（５％、ｇ／ｍｌ）を水を用いて製造した。

（ｂ）適切量の黄蓮エキス（生薬５０ｋｇと等価）を、粘度調整剤溶液に加え、水をこの混合物に加え、撹拌混合することにより、後に使用するスラリーとして固形分３０重量％の懸濁液を形成した。

（ｃ）母粒を流動床の側方噴霧スポットに加え、全てのスラリーを噴霧するまで、同時に乾燥しながら、スラリーをゆっくりと噴霧することにより、球状顆粒剤を得た。透明コーティング材料に水を加えることにより、７．５％（ｇ／ｍｌ）のコーティング溶液を製造した。コーティング溶液を、コーティング後の理論重量増加３重量％に相当する量で噴霧することにより、かさ密度０．８０ｇ／ｍｌの球状顆粒剤を形成した。

（ｄ）工程（ｃ）から得られた球状顆粒剤０．６ｇは、黄蓮の生薬５ｇと等価である。

柴胡（Radix Bupleuri Chinensis）エキス球状顆粒剤
１．柴胡エキスの抽出
柴胡６．２５ｋｇを還流し、水で２回（各回１時間）抽出した。次いで、抽出した溶液を、６０℃で相対密度が１．１５〜１．２０になるまで減圧濃縮することにより、後に使用する柴胡エキスを得た。
２．母粒の製造
デキストリンと微結晶セルロースとの混合物（１：１）を２００メッシュの篩に通した後、その６５重量％を流動床の側方噴霧スポットに加えた。さらに、ＰＶＰ Ｋ３０及び水を混合して、結合剤溶液（５％、ｇ／ｍｌ）を製造し、スラリーとして流動床に噴霧した。粒径１８０μｍ〜２５０μｍの小粒子を母核として篩い分けた。次いで、当該母核をスポットに加え、ＰＶＰ Ｋ３０水溶液（５％、ｇ／ｍｌ）の噴霧を継続した。同時に、母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、デキストリンと微結晶セルロースとの混合物（１：１）の残り３５重量％を微粉状に散布した後、後に使用する３００μｍ〜４００μｍの粒径を有する母粒を選択した。
３．粘度調整剤の選択
（ａ）柴胡エキスを水で希釈することにより、希釈剤（粘度６．０ＭＰａ・Ｓ〜９．８ＭＰａ・Ｓ）を得た。

（ｂ）希釈剤１滴をスライドガラス上に滴下し、エアレーションを行った。液体を蒸発させた後、固体痕跡の表面に無傷の皮膜が現れ、皮膜の粘度は高く、湿気の感触があった。

（ｃ）粘度調整剤は、工程（ｂ）における柴胡エキスの痕跡の、粘度が高い及び皮膜形成能に優れる等の性質に基づいて選択した。実験からは、ポリエチレングリコール６０００を粘度調整剤として使用し得ることが示された。

（ｄ）柴胡エキスの５０重量％に相当する量のポリエチレングリコール６０００を粘度調整剤として選択した。材料の粘度は、６．０ＭＰａ・Ｓから１０ＭＰａ・Ｓへと増大した。
４．柴胡エキス球状顆粒剤の製造
（ａ）処方：母粒約２００ｇ、エキス適量（柴胡の粗薬６．２５ｋｇと等価）、ポリエチレングリコール６０００（柴胡エキスの重量と等価）、
（ｂ）柴胡エキス及びポリエチレングリコール６０００を、水と撹拌混合することにより、後に使用するスラリーとして固形分２０重量％の懸濁液を形成した。

（ｃ）母粒を流動床の側方噴霧スポットに加え、全てのスラリーを噴霧するまで、同時に乾燥しながら、スラリーをゆっくりと噴霧することにより、球状顆粒剤を得た。透明コーティング材料に水を加えることにより、７．５％（ｇ／ｍｌ）のコーティング溶液を製造した。コーティング溶液を、コーティング後の３重量％の理論重量増加に相当する量で噴霧することにより、球状顆粒剤（かさ密度０．６０ｇ／ｍｌ、溶出時間４５秒）を形成した。

（ｄ）工程（ｃ）から得られた球状顆粒剤１．０ｇは、柴胡の粗薬６．２５ｇと等価である。

Claims (7)

1. 母粒と該母粒の外側の外殻層（活性医薬成分が、該母粒及び／又は該外殻層に含有される）とを含み、形状が球状又は球状様であると共に、かさ密度が０．６ｇ／ｍｌ〜１．３ｇ／ｍｌであり、且つ溶出時間が０．５分〜５分であり、前記活性医薬成分が、漢方薬、又はそれらの抽出物である、医薬顆粒剤の製造方法であって、
   （１）母粒をベッドチャージとして流動床のコンテナに装填する工程、
   （２）気流を吹き込む工程、
   （３）前記活性医薬成分の、粘性のある懸濁液又は溶液を製造し、該懸濁液又は該溶液をスラリーとして前記母粒の表面上に噴霧して外殻層が形成され、且つ前記顆粒剤が得られる工程、
   を含み、
   前記工程（１）の前記母粒が、薬学的に許容される担体、及び／又は漢方薬若しくはそれらの抽出物を含み、且つ２００μｍ〜７５０μｍの直径を有し、
   （ｉ）前記薬学的に許容される担体、又は該薬学的に許容される担体と前記漢方薬又はそれらの抽出物の乾燥粉体との混合物を粉砕及び篩過し、粒径に関する要件を満たす材料を得る工程、
   （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた前記材料の一部を、流動床の側方噴霧スポット又は下方噴霧スポットに装填し、前記薬学的に許容される担体、及び／又は前記漢方薬もしくは それらの抽出物を再度利用し、水を加えてスラリーを製造した後、該スラリーを側方噴霧プロセス又は下方噴霧プロセスによって流動床に噴霧し、母核として小粒子を篩い分けた後、該母核を前記スポットに投入し、前記スラリーの噴霧を継続し、同時に、前記母核が成長できるように、ダスチングガンを使用して、工程（ｉ）で得られた残りの材料を微粉状に散布した後、所望の粒径を有する前記母粒を選択する工程
   を含み、
   工程（３）における前記懸濁液又は前記溶液の粘度が、以下の：
   （ａ）漢方薬又はそれらの抽出物を希釈して希釈剤を得る工程（ここで、該希釈剤が、製薬分野における液体希釈剤として慣用されている、水、エタノール、エタノール水溶液、又は他の有機溶剤から成る群より選択される）、
   （ｂ）前記希釈剤を１滴〜２滴スライドガラス上に滴下し、エアレーションを行い、且つ液体を蒸発させた後の固体痕跡表面上で、粘度、皮膜形成能、強度、粉体生成の程度等の性質を評価する工程、
   （ｃ）粘度調整剤を用いて工程（ａ）の前記希釈剤の粘度を調整する工程（該粘度調整剤が、前記痕跡の粘度、皮膜形成能、強度、粉体生成の程度等の性質に基づいて選択される）、
   （ｄ）所望の粘度を有する溶液又は懸濁液が得られるまで工程（ｂ）及び工程（ｃ）を反復する工程
   によって調整され、
   前記製造した溶液又は懸濁液の粘度が６．０Ｍｐａ・Ｓ〜９．８Ｍｐａ・Ｓであり、
   前記工程（ｃ）の前記粘度調整剤が、微結晶セルロース、微粉末シリカゲル、ポリエチレングリコール、タルク粉末、キトサン、ポリビドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（単独で又は組み合わせて使用される）から成る群より選択される、
   顆粒剤の製造方法。
2. 漢方薬が生薬である請求項１に記載の製造方法。
3. 前記工程（３）の溶液又は懸濁液中の固形分が、１０重量％〜６０重量％である、請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 前記工程（３）の溶液又は懸濁液中の固形分が、１５重量％〜４０重量％である、請求項３に記載の製造方法。
5. 前記製造中の温度が、４０℃〜７５℃である、請求項１又は２に記載の製造方法。
6. 前記製造中の温度が、４０℃〜５５℃である、請求項５に記載の製造方法。
7. 前記製造中の温度が、４５℃である、請求項６に記載の製造方法。