KR20090032096A - 과립 및 이의 제조방법 - Google Patents

과립 및 이의 제조방법

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쟌휴이 양
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홍보 장
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얀 썬
팅 리
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Abstract

벌크 밀도가 0.6~1.3g/ml이고, 용해 시간이 0.5~5분인, 구형 또는 구형과 유사한 형태의 약제학적 과립으로, 상기 약제학적 과립은, 층 충전물로서 과립모를 유동층 내에 채우고; 약제학적 활성성분을 점도 조절제를 사용하여 점도가 6.0~9.8MPa·S로 조절된 현탁액 또는 용액으로 제조하며; 그 다음 완성된 과립을 얻기 위하여 상기 과립모의 표면상에 상기 현탁액 또는 용액을 분사하여 제조된다.

Description

과립 및 이의 제조방법{GRANULE AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 약제학적 제제 및 그것의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약제학적 제제라 함은 과립, 특히 전통 중국 약제(TCM) 또는 약초 의약(herbal medicine)의 과립 및 그것의 제조방법을 말한다.
전통적으로, 임의의 입자 직경을 갖는 과립 물질을 생산하기 위하여 TCM 또는 약초 의약의 과립은, TCM, 약초 의약 또는 그것들의 추출물로부터 건식과립법이나 습식과립법에 의해 제조된다. 이들을 투여할 때에는, 물에 섞어서 복용하거나 삼킨다. TCM 또는 약초 의약의 추출물의 점도가 높기 때문에, 통상적인 과립법으로 제조되는 대부분의 과립에는 낮은 약물 부하(drug loading), 불만족스러운 외관, 맛이 없음 및 높은 흡습성 등과 같은 단점들이 존재한다. 현재 널리 사용되는 유동층 과립화 기술에 의하면, 다양한 운반체(carrier)들이 용기 내에 단독으로 또는 약제학적 분말과 조합하여 존재하고, 적당한 온도에서 유체 상태에서 물질이 잘 섞이도록 층(bed)의 바닥으로부터 다공판(sieve plate)을 통하여 공기가 주입되며, 그 후, 바인더 용액이 균등하게 분사된다. 이에 따라, 분말이 응집되기 시작하여 과립이 얻어진다. 분사와 건조를 반복한 후, 원하는 입자 직경을 갖는 과립이 생성되면, 분사를 중단하고, 건조를 계속한다. 이 공정은 운반체의 양을 통상 80중량%에서 50중량% 미만으로 감소시킬 수 있고, 또한 과립의 1회 복용량을 10g에서 3~5g으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 이 공정은 TCM이나 약초 의약의 추출물의 높은 점도로 인해 유발되는 문제들을 해결할 수 없고, 운반체의 양을 더 감소시킬 수도 없다. 따라서, 이 공정에 의해 제조되는 과립에는 높은 1회 복용량 및 환자에 대한 낮은 순응도와 같은 불이익들이 존재한다. 또한, 이 과립들은 캡슐 등과 같은 고형 제제로 제조되기에는 적합하지 않다. 더욱이, 이 방법으로 제조되는 과립들은 다공성이고, 모양이 불규칙하며, 대개 흡습성이라는 단점을 가지며, 따라서, 이러한 과립들을 저장하기가 불편하다. 비표면적(specific surface area)이 높기 때문에, 이러한 과립들은 코팅하기에 부적합하다.
현재, TCM 또는 약초 의약의 추출물을 사용하여 유동층 과립화 공정으로 700~1500㎛의 입자 직경을 갖는 미세-알약(micro-pills)을 생산하기 위한 연구도 있다. 그러나, 이 공정에 의하면, 약제들은 건조 분말로 만들어지며, 미세-알약을 생산하기 위하여 상기 건조 분말은 바인더로서 물이나 다른 액체 혼합물을 분사하는 동안 첨가된다. 이 공정으로 제조되는 미세-알약들은 용해 시간이 대개 40분이다. 더욱이, 상기 공정은 많은 영향 인자들(예를 들면, 높은 습도에서는 수행될 수 없음)을 가져 복잡하고, 고비용 및 고소비 공정이다.
또한, 약제학적 분야에서 미세-알약이나 구형 과립들을 생산하는데 압출-라운딩 방법(extrusion-rounding method) 또는 압출-구형화 방법(extrusion-spheronization method)도 이용된다. 이 방법에 의한 제조물들은 25% 미만의 약물 부하 조건에서 많은 양의 운반체를 소비하고, 용해시간은 30분 이상이다.
제형(dosage form) 기술 분야에서, 화학적 약제의 미세-알약 또는 구형 과립들을 생산하는데 기저-분사(bottom spraying) 또는 측면-분사(side spraying)에 의한 유동층 과립화 공정이 이용되어 왔다. 그들의 대부분은 서방성 제제들의 개발에 사용된다. 따라서, 상기 공정들에 의해 제조되는 제조물들은 대개 신속히 방출되는 대신에 서서히 방출되거나 조절되어 방출된다.
TCM의 치료적 효과의 신속한 방출 및 신속한 발현은 TCM 현대화의 중요한 측면이다. 본 발명에서 제공되는 TCM 또는 약초 의약의 과립들은 신속한 용해 특성을 갖는다.
본 발명의 하나의 목적은 약제학적 과립, 특히 TCM 또는 약초 의약의 과립을 제공하는 것이며, 상기 과립은 낮은 1회 복용량, 짧은 용해 시간, 저장편리성 및 만족스러운 외관과 같은 이점들을 갖는다. 상기 과립은 또한 캡슐이나 정제를 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명의 과립은 과립모(mother granule) 및 상기 과립모 외부의 외피층을 포함하고, 약제학적 활성성분이 상기 과립모 및/또는 외피층에 함유되며, 벌크 밀도가 0.6~1.3g/ml이고, 용해 시간이 0.5~5분인 구형 또는 구형과 유사한 형태이다. 바람직하게는, 약제학적 활성성분은 외피층에 함유되거나, 과립모와 외피층 모두에 함유된다. 상기의 약제학적 활성성분들은 임의의 화학적 약제, TCM, 약초 의약 또는 그들의 추출물일 수 있고, 바람직하게는, 약제학적 활성성분들은 TCM, 약초 의약 또는 그들의 추출물이다. Chinese Pharmacopoeia(2005년 판)의 제형 설정에 따르고, 또한 본 발명의 과립을 미세-알약 및 미세-캡슐 등과 구별하기 위하여, 본 발명의 공정에 의하여 제조되는 제조물의 특성을 고려할 때, 상기 과립은 소위 "구형 과립"이라 한다.
상기 구형 과립에서, 상기 과립모는 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 TCM 또는 약초 의약의 추출물을 포함하며, 상기 과립모는 200~750㎛의 입자 직경을 갖는다.
상기 외피층은 TCM 또는 약초 의약의 추출물, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함한다.
과립모 및 외피층에 있는 상기의 약제학적으로 허용가능한 운반체는, 예를 들면, 제한되지는 않지만, 수크로오스, 덱스트린, 전분, 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 키토산, 비디스뮤토오스(bidismutose)(바실루스 비피더스( bacillus bifidus )를 재생시키기 위한 건강 관리 기능을 가지는 당류), 가용성 전분, 탈크 분말 또는 수용성 덱스트린 등을 포함하는 희석제(충전제); 제한되지는 않지만, 전분, 소듐카르복시메틸전분(CMS-Na), 미세결정셀룰로오스(MCC), 미세-분말 실리카겔, 히드록시프로필 전분, 가용성 전분 또는 수용성 덱스트린을 포함하는 붕해제; 제한되지는 않지만, α-시클로덱스트린(α-CD), β-시클로덱스트린(β-CD) 및 N-LOK 변성 전분을 포함하는 함유제; 제한되지는 않지만, 물, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈, PVP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 미세결정셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 탈크 분말 및 키토산 등을 포함하는 습윤제(바인더)와 같은, TCM 또는 약초 의약의 과립의 제조에 사용되는 보통의 또는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 임의의 운반체일 수 있다. 상기 습윤제는 그것들의 기능에 따라, 여기서는 "점도 조절제(viscosity adjusting agent)"로 불리워지며, TCM 약제 또는 약초 의약의 과립의 제조에 사용되는 보통의 또는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 임의의 운반체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 점도 조절제는 미세결정셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 분말, 키토산, 폴리비돈, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기한 약제학적으로 허용가능한 운반체는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 당업자는 앞으로 나올 약제학적으로 허용가능한 운반체 또한 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 구형 과립의 전체 중량에 대하여, 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체의 함량은 제조물의 특성에 따라 조정될 수 있다. 상기 함량은 10~60중량%, 바람직하게는 20~30중량%일 수 있다. 이렇게 제조된 구형 과립은 용해 시간이 짧으며, 대개는 약 0.5~5분이다.
과립모 및 외피층에 함유된 TCM 또는 약초 의약의 추출물은 유효 분획물들의 추출물 또는 조성물일 수 있고, 상기 추출물은 단량체일 수도 있다. 상기 추출물들은 예를 들면, 달임법, 침지법, 침투법, 환류법, 수추출 및 에탄올 침전법과 에탄올 추출 및 수침전법 등과 같은, 당분야에서 보통의 또는 통상적인 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 추출물들은 종래 기술에 따른 방법으로 제조될 수 있다. 상기 추출물들은 필요하다면 정제 공정에 의해 처리될 수 있고, 여기에서, 정제 공정은 한외여과(ultra-filtration) 또는 거대-다공성 레진법(macro-porous resin method) 등과 같은 보통의 또는 통상적인 임의의 방법일 수 있다. 또한, 상기 추출물들은 종래 기술에 따른 정제 공정에 의하여 정제될 수 있다. 물론, TCM 또는 약초 의약의 추출물은 그 품질이 본 발명의 과제를 만족시킬 수 있는 한, 상업적으로 구매될 수도 있다. 당업자는 TCM 또는 약초 의약의 추출물은 앞으로 나올 새로운 기술들에 의해 제조될 수도 있다는 것을 이해할 수 있다.
본 발명에 따른, 구형 과립의 입자 직경은 바람직하게는 700~1500㎛이다.
본 발명에 따른, 구형 과립은 코팅층을 포함할 수도 있고, 코팅제의 양은 코팅된 과립의 전체 중량의 2~5중량%를 차지한다. 구형 과립이 코팅될 경우 사용되는 코팅제의 양은, 통상적인 과립에 사용되는 양보다 현저히 저감되는데, 즉, 통상적인 과립에서의 코팅제의 양은 코팅된 과립의 전체 중량의 20~30중량%를 차지하는 반면에, 본 발명의 구형 과립에서의 코팅제의 양은 2~5중량%으로 감소될 수 있다. 실제 수요에 근거하여, 코팅은 일반적인 피막 코팅일 수 있고, 또한 장용 피막 코팅(enteric film coating)이나 서방성 또는 조절 방출 코팅 등일 수 있다. 코팅제는 필요에 따라 달리 선택될 수 있는, 당분야에서 보통의 또는 통상적인 임의의 코팅제일 수 있다. 코팅 공정은 당분야에서 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 구형 과립은 보통의 과립과 같이 직접 사용될 수 있고, 그것은 캡슐과 같은 제형으로 제조하기 위한 중간체, 또는 제제 과립(formula granule)으로도 사용될 수 있다. 또한, 상기 과립은 서방성 제제 또는 방출 조절 제제나 부위 특이적 서방성 제제 등으로도 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 과립들의 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 구형 과립은 적절한 약제학적으로 허용가능한 운반체를 점도조절제로 선택함으로써 유동층 기술에 의하여 제조된다. 상기 점도 조절제는 점도, 피막형성능, 강도 및 분말생성의 심각도(severity)와 같은 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 특성들에 근거하여 선택된다. 본 발명에 따른 과립의 제조방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 층 충전물(bed charge)로서 과립모를 유동층 용기 내에 채우는 단계;
(2) 기체 흐름(gas-flow)을 주입하는 단계;
(3) 약제학적 활성성분을 점성 현탁액 또는 용액으로 제조하고, 외피층을 형성하여 상기 과립을 얻기 위하여, 슬러리로서의 상기 현탁액 또는 용액을 상기 과립모의 표면에 분사하는 단계.
본 발명에 따른 구형 과립의 제조 공정은 당분야에서 통상적인 유동층 과립화 공정에 따라 수행된다. 상기 구형 과립의 제조 공정에서 사용되는, 상기의 약제학적으로 허용가능한 운반체는, 예를 들면, 제한되지는 않지만, 수크로오스, 덱스트린, 전분, 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 키토산, 비디스뮤토오스(바실루스 비피더스를 재생시키기 위한 건강 관리 기능을 가지는 당류), 가용성 전분, 탈크 분말 또는 수용성 덱스트린 등을 포함하는 희석제(충전제); 제한되지는 않지만, 전분, 소듐카르복시메틸전분(CMS-Na), 미세결정셀룰로오스(MCC), 미세-분말 실리카겔, 히드록시프로필 전분, 가용성 전분 또는 수용성 덱스트린을 포함하는 붕해제; 제한되지는 않지만, α-시클로덱스트린(α-CD), β-시클로덱스트린(β-CD) 및 N-LOK 변성 전분을 포함하는 함유제; 제한되지는 않지만, 물, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈, PVP), 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 미세결정셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 탈크 분말 및 키토산 등을 포함하는 습윤제(바인더)와 같은, TCM 또는 약초 의약의 과립의 제조에 사용되는 보통의 또는 통상적인 임의의 약제학적으로 허용가능한 운반체일 수 있다. 상기 습윤제는 그것들의 기능에 따라, 여기서는 "점도 조절제(viscosity adjusting agent)"로 불리워지며, 바람직하게는, 미세결정셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 분말, 키토산 및 폴리비돈이다. 상기한 약제학적으로 허용가능한 운반체는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 당업자는 앞으로 나올 약제학적으로 허용가능한 운반체도 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 일반적으로, 과립의 입자 직경은 200메쉬 체를 통과할 수 있는 것이어야 한다. 제조 공정 중의 온도는 물질에 따라 달라질 수 있으며, 40~75℃, 바람직하게는 40~55℃, 더욱 바람직하게는 45℃일 수 있다.
대개는, 보통의 유동층 과립화 공정에서, 층 충전물로서 분말 물질을 유동층의 용기 내에 직접 채우지만, 상기 단계 (1)에 기술된 바와 같이, 본 발명에서는 특정 입자 직경을 갖는 과립모가 층 충전물로 사용된다. 상기 과립모는 약제학적으로 허용가능한 운반체 단독으로부터 제조되거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 운반체와 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 건조 분말의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 상기 과립모는 다음의 단계들에 의하여 제조될 수 있다:
(i) 약제학적으로 허용가능한 운반체, 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체와 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 건조 분말의 혼합물을 분쇄하고, 입자 직경의 요건을 충족시키는 물질을 얻기 위하여 200메쉬 체를 통과시키는 단계;
(ⅱ) 상기 단계 (i)에서 얻어진 상기 물질의 일부를 유동층의 측면-분사 지점(spot) 또는 기저-분사 지점에 분사하여 충전시키고, 다시 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 TCM 또는 약초 의약의 추출물을 취하여 슬러리 상태로 제조하기 위해 물을 첨가하고, 그 다음 측면-분사 또는 기저-분사 공정에 의해 상기 유동층 내로 상기 슬러리를 분사하고, 모핵(mother core)으로서의 소입자들을 스크리닝 한 후, 상기 모핵들을 상기 지점 내로 투입하고, 상기 슬러리를 계속해서 분사하면서, 동시에 상기 모핵이 커지도록 하기 위하여 미세 분말형태의 상기 단계 (i)에서 얻어진 물질의 잔여분을 살포총을 사용하여 살포하고, 그 후 원하는 입자 직경을 갖는 과립모를 선별하는 단계.
과립모의 제조 단계 (i)에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체의 유형 및 함량은, TCM 또는 약초 의약의 과립을 제조하는데 이용되는 보통의 또는 통상적인 임의의 약제학적으로 허용가능한 운반체일 수 있다.
과립모의 제조 단계 (ⅱ)에서, 상기 모핵의 입자 직경은 바람직하게는 180~250㎛이고, 과립모의 입자 직경은 250~750㎛일 수 있다. 모핵을 제조하기 위한 단계 (ⅰ)에서 얻어진 물질의 비율은 그 물질의 점도에 따라 조절될 수 있다. 상기 슬러리에서의 고형분 함량은 5~20중량%로 조절될 수 있다. 제조되는 과립모의 입자 직경은 제조물의 요구조건에 따라 달리 선택될 수 있다. 일반적으로, 최종 생성물에서 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 함량이 높은 경우, 높은 섭취 수준을 피하기 위하여 입자 직경이 200~400㎛인 과립모가 선택될 수 있다. 그 밖에도, 입자 직경이 400~750㎛인 과립모도 선택될 수 있다. 본 발명의 과립모는 압출-구형화 방법에 의하여 제조될 수도 있다. 물론, 원하는 입자 직경을 갖는 과립모는 상업적으로 구매할 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 (3)에서 사용되는 현탁액 또는 용액은 일정한 점도를 가져야 한다. TCM 또는 약초 의약의 추출물의 희석액의 점도를 조절하기 위하여 점도 조절제를 첨가한다. 점도 조절제는 점도, 피막형성능, 강도 및 분말 생성의 심각도와 같은 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 특성들에 근거하여 선택된다. 상기 단계 (3)에서 상기 현탁액이나 용액의 점도는 다음의 단계들에 의하여 조절된다:
(a) 희석액을 얻기 위하여 TCM 또는 약초 의약의 추출물을 희석하는 단계;
(b) 슬라이드 글라스 위에 상기 희석액을 1~2방울 떨어뜨리고, 통기시키고, 점도, 피막형성능, 강도 및 액체 증발 후 고형 반흔의 표면에서 분말 생성의 심각도와 같은 특성들을 평가하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 희석액의 점도를, 점도, 피막형성능, 강도 및 고형 반흔의 분말 생성의 심각도와 같은 특성들들에 기초하여 선택된 점도 조절제를 이용하여 조절하는 단계;
(d) 원하는 점도를 갖는 용액 또는 현탁액이 얻어질 때까지 상기 단계 (b) 및 단계 (c)를 반복하는 단계.
상기 단계 (a)에서, TCM 또는 약초 의약의 추출물이 희석제로 희석되며, 상기 희석제는 물, 에탄올, 에탄올 수용액 또는 약제학적 분야에서 액체 희석제로서 통상적으로 사용되는 다른 유기 용매로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 단계 (c)에서, 점도 조절제는 TCM 약제 또는 약초 의약의 과립의 제조에 사용되는 보통의 또는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 임의의 운반체일 수 있고, 바람직하게는, 미세결정셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 분말, 키토산, 폴리비돈, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 단독으로 또는 이들을 조합하여 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 단계 (d)에서, 얻어진 용액 또는 현탁액의 고형분 함량은 10~60중량%, 바람직하게는 15~40중량%이며, 점도는 6.0~9.8Mpa·S이다.
상기 점도 조절제는 상기 단계 (b)의 방법에 의해 평가되고 선택된다. 더 상세하게는, 다음과 같이 수행된다: 단계 (c)의 조절된 용액 또는 현탁액을 취하고, 단계 (b)의 방법에 의해 그 점도를 평가하며, 점도 조절제의 유형 및 점도를 결정한다. 원하는 과립 생성물의 제제(formulation)에 따라 운반체의 유형 및 함량을 결정하여야 하며, 당업자는 간단한 테스트 후 쉽게 결정할 수 있다.
선택된 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체는 점도 조절제로서 점도를 조절하기 위하여 TCM 또는 약초 의약의 추출물의 희석액에 첨가되어, 현탁액 또는 용액이 얻어지며, 상기 외피층을 형성하기 위해 상기 현탁액 또는 용액은 과립모 표면상에 슬러리로서 분사된다.
본 발명에서 점도는 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있는데, 예를 들면, NDJ-79 점도계(Shanghai Changji Geological Instrument Co., Ltd.)를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서 용해 시간은 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있는데, 예를 들면, Item of Pills in Appendix IA, Vol. 1, Chinese Pharmacopoeia에 설명된 용해 시간을 결정하는 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에서 입자 직경은 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있는데, 예를 들면, General Notices, Vol. 1, Chinese Pharmacopoeia의 Item of Measurements, No. (7)에 규정된 표준 체(standard sieve)를 사용하는 체 분석법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에서 벌크 밀도는 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있는데, 예를 들면, BT-1000 분말 통합 특성 테스터(Powder Integrative Properties Tester)(Dandong Bettersize Instruments Co. Ltd. & Powder Technology Development Department of Tsinghua University에 의해 개발)를 사용 설명서에 따라 사용함으로써 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 구형 과립은, 적은 1회 복용량(보통 시간당 약 0.1~4g), 규칙적인 형태(구형 또는 구형과 유사) 및 부드럽고 둥근 표면을 갖는 적은 양의 운반체를 필요로 한다. 구형 과립은 좋은 유동성, 입자 직경의 규칙적인 분포, 특성들의 조밀함, 내압출성 및 내마모성, 높은 밀도(0.6~1.3g/ml의 벌크 밀도를 가짐), 낮은 비표면적(0.01~0.03m2/g) 및 짧은 용해 시간과 같은 뛰어난 물리적 특성들을 가진다. 이 특성들은 환자에 대한 순응도를 향상시킬 수 있고, 코팅 기술의 대중화를 가능하게 할 수 있으며, 따라서 수분 민감성 및 불안정성 등과 같은 TCM 또는 약초 의약의 결점들을 개선할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 구형 과립은 보통의 과립으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 캡슐 등과 같은 제형으로 제조하기 위한 중간체나 제제 과립들로서 사용될 수도 있다. 그밖에도, 모든 종류의 코팅 제제, 서방성 제제 또는 방출 조절 제제 또는 부위 특이적 서방성 제제 등으로도 제조될 수 있다.
본 발명은 특정의 구체예와 조합되어 더욱 자세하게 설명되며, 특정의 구체예는 단지 본 발명을 설명하기 위하여 적용되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 양쒜 킹나오 ( Yangxue Qingnao ) 구형 과립
1. 양쒜 킹나오 추출물의 추출
당귀(Radix Angelicae Sinensis) 2.535kg, 천궁(Rhizoma Chuanxiong) 2.535kg, 백작약(Radix Paeoniae alba) 2.027kg 및 현호색(Rhizoma Corydalis) 2.535kg을 70%(ml/ml) 에탄올과 혼합하였고, 이 혼합물을 가열하면서 2시간 동안 환류시켜, 상기 환류 용액을 다른 용기에 저장하였다. 얻어진 잔여물, 생지황(Radix Rehmanniae Preparata) 2.027kg, 진주모(Concha Margaritifera Usta) 5.068kg, 하고초(Spica Prunellae) 5.068kg, 결명자(Semen Cassiae) 5.068kg 및 계혈등(Caulis Spatholobi) 5.068kg을 조구등(Ramulus Uncariae cum Uncis)의 부재하에서 물로 1시간씩 3번 달였다. 3번째 달일 때, 조구등 5.068kg을 첨가하였다. 상기 달임물(decoction)을 합치고, 55℃에서 상대 밀도가 1.09~1.13이 될 때까지 감압하에서 농축시켰다. 에탄올의 최종 농도가 65%가 되도록, 상기 농축액에 에탄올을 첨가하였고, 24시간 동안 정치시킨 후, 여과하여, 여과액 및 상기 얻어진 환류 용액을 조합하고, 55℃에서 상대 밀도가 1.10~1.20이 될 때까지 감압하에서 증류하여 에탄올을 회수하고, 이로써 이 후 사용하기 위한 양쒜 킹나오 추출물을 얻었다.
2. 과립모의 제조
덱스트린과 전분(1:1)의 혼합물을 200메쉬 체(sieve)로 거르고, 상기 혼합물의 60중량%를 유동층의 측면-분사 지점 내에 첨가한 다음, 양쒜 킹나오 추출물을 혼합한 상기 혼합물의 추가적인 10중량%(액체 추출액이 건조 중량으로 전환된 후, 과립모의 중량의 15중량%를 차지)에 물을 첨가하여 슬러리 상태로 제조하고, 이를 유동층 내로 분사시켰다. 입자 직경이 180~250㎛인 소입자들을 모핵으로서 스크리닝하였다. 그런 다음, 상기 모핵을 상기 지점에 첨가하고, 상기 슬러리를 계속하여 분사하였다. 이와 동시에, 상기 모핵의 크기가 커지도록 상기 덱스트린과 전분(1:1)의 혼합물의 나머지 30중량%를 살포총을 사용하여 미세 분말 형태로 살포하였고, 그런 다음, 이 후 사용하기 위한, 입자 직경이 300~400㎛인 과립모를 선별하였다.
3. 점도 조절제의 선택
(a) 점도가 6.0~9.8MPa·S인 희석액을 얻기 위하여, 60%(ml/ml)의 에탄올 용액으로 상기 양쒜 킹나오 추출물을 희석하였다;
(b) 상기 희석액 한 방울을 슬라이드 글라스 위에 떨어뜨리고, 통기시켰다. 액체가 증발된 후, 고형 반흔의 표면에 높은 점도를 갖는 비손상 피막이 나타났고, 상기 피막은 다른 과립 물질들과 접촉하였을 때 쉽게 달라붙었다;
(c) 상기 단계 (b)의 고형 반흔의 점도, 피막형성능 및 강도 등과 같은 특성들에 기초하여 점도 조절제를 선택하였고, 실험에 의해, MCC, 탈크 분말 및 미세-분말 실리카겔을 단독으로 또는 조합하여 점도 조절제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다;
(d) 양쒜 킹나오 추출물의 10중량%를 차지하는 MCC와 미세-분말 실리카겔의 혼합물(MCC:미세-분말 실리카겔=10:1)을 점도 조절제로 선택하였고, 상기 물질의 점도는 9.0MPa·S에서 8.0MPa·S로 감소하였다.
4. 양쒜 킹나오 구형 과립의 제조
(a) 제제: 약 813g의 상기 과립모, 약 400g의 MCC(200메쉬 체로 거름), 약 40g의 미세-분말 실리카겔 및 약 4400g의 양쒜 킹나오 추출물(2500회의 투여 분량);
(b) MCC와 미세-분말 실리카겔의 혼합물을 양쒜 킹나오 추출물에 첨가하고, 이를 교반시켜 혼합하여, 이 후 사용하기 위한, 고형분 함량이 30중량%(30중량%에 제한되지는 않음)인 슬러리로서 현탁액을 형성하였다;
(c) 상기 과립모를 유동층의 측면-분사 지점에 첨가하고, 층 온도 35~55℃에서 모든 슬러리가 분사될 때까지 상기 단계 (b)의 슬러리를 천천히 분사하였다;
(d) 투명한 코팅물질을 위하여, 기저-분사층 내에 물을 첨가하여 7.5%(g/ml)의 코팅 용액을 제조하였다. 상기 코팅 용액을, 코팅 후 이론적으로 3중량%의 중량 증가가 있도록 그에 상응하는 양만큼 분사하여, 벌크 밀도가 0.825g/ml이고 용해 시간은 45초인 구형 과립을 형성하였다;
(e) 상기 단계 (d)에서 얻어진 구형 과립을 캡슐 당 0.525g으로 0# 캡슐에 넣어, 10000개의 캡슐을 얻었다.
실시예 2: 샤오케킹 ( XiaoKeQing ) 구형 과립
1. 샤오케킹 추출물의 추출
창출(Atractylodisa Rhizoma ) 6kg을 증기 증류에 의하여 추출시켜, 창출의 휘발성 오일을 얻었다. 잔여물을 다시 추출하여, 여과하고, 이 후 사용하기 위한 하부층 액체를 얻었다. 창출의 상부층 휘발성 오일을 분리하고, β-CD를 넣어, 이 후 사용하기 위한 함유 복합물을 얻었다. 상기 얻어진 잔여물, 지모(Anemarrhena asphodeloides Bunge) 10kg, 포황(Pollen Typhae) 6kg, 지금초(Herba Euphorbiae Humifusae) 6kg 및 황련(Coptis chinensis Franch) 1kg을 물로 2번 달이되, 첫번째 달임시에는 2시간 동안 달였고, 두번째 달임시에는 1시간 동안 달였다. 상기 달임물을 합치고 여과하였다. 여과액을 상기 하부층 액체와 조합하고, 80℃에서 상대 밀도가 1.02~1.05가 되도록 농축하였다. 그런 다음, 에탄올의 농도가 50%(ml/ml)가 될 때까지, 상기 농축액에 95%(ml/ml) 에탄올을 첨가하고, 정치시킨 후, 여과하여, 에탄올을 회수하고, 이로써 이 후 사용하기 위한, 60℃에서 상대 밀도가 1.15~1.20인 농축액을 얻었다.
2. 과립모의 제조
50중량%의 상기 함유 복합물(inclusion complex)을 100메쉬 체로 거르고, 그런 다음 상기 함유 복합물을 유동층의 측면-분사 지점 내에 첨가하였다. 상기 함유 복합물의 10중량%를 함유하는 PVP K30에 물을 첨가하여 바인더 용액(5%, g/ml)을 얻었고, 이를 슬러리로서 유동층 내로 분사시켰다. 입자 직경이 120~180㎛인 소입자들을 모핵으로서 스크리닝하였다. 그런 다음 상기 모핵을 상기 지점에 첨가하고, 상기 슬러리를 계속하여 분사하였다. 이와 동시에, 상기 모핵의 크기가 커지도록 상기 잔여의 함유 복합물을 살포총을 사용하여 살포하였고, 그런 다음 이 후 사용하기 위한, 입자 직경이 200~300㎛인 과립모를 선별하였다.
3. 점도 조절제의 선택
(a) 점도가 6.0~9.8MPa·S인 희석액을 얻기 위하여, 60%(ml/ml)의 에탄올 용액으로 상기 샤오케킹 추출물을 희석하였다;
(b) 상기 희석액 한 방울을 슬라이드 글라스 위에 떨어뜨리고, 통기시켰다. 액체가 증발된 후, 고형 반흔의 표면에 높은 점도를 갖는 비손상 피막이 나타났고, 상기 피막은 다른 과립물질들과 접촉하였을 때 쉽게 달라붙었다;
(c) 상기 단계 (b)의 고형 반흔의 점도, 피막형성능 및 강도 등과 같은 특성들에 기초하여 점도 조절제를 선택하였고, 실험에 의해, 미세-분말 실리카겔을 점도 조절제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다;
(d) 샤오케킹 추출물의 7중량%를 차지하는 미세-분말 실리카겔을 점도 조절제로 선택하였고, 상기 물질의 점도는 9.0MPa·S에서 8.0MPa·S로 감소하였다.
4. 샤오케킹 구형 과립의 제조
(a) 제제: 약 562g의 상기 과립모, 샤오케킹 추출물(2000회의 투여 분량) 및 샤오케킹 추출물의 건조 중량의 7중량%를 차지하는 미세-분말 실리카겔;
(b) 미세-분말 실리카겔을 샤오케킹 추출물에 첨가하고, 이를 교반시켜 혼합하여, 이 후 사용하기 위한, 고형분 함량이 30중량%인 슬러리로서 균일한 현탁액을 형성하였다;
(c) 상기 과립모를 유동층의 측면-분사 지점에 첨가하고, 층 온도 37~55℃에서 모든 슬러리가 분사될 때까지, 상기 단계 (b)의 슬러리를 천천히 분사하였다;
(d) 투명한 코팅물질을 위하여, 물을 첨가하여 7.5%(g/ml)의 코팅 용액을 제조하였다. 기저-분사층 내에, 상기 코팅 용액을, 코팅 후 이론적으로 3중량%의 중량 증가가 있도록 그에 상응하는 양만큼 분사하여, 벌크 밀도가 0.93g/ml이고, 용해 시간은 5분인 구형과립을 형성하였다;
(e) 상기 단계 (d)에서 얻어진 구형 과립을 캡슐 당 0.75g으로 00# 캡슐에 넣어, 10000개의 캡슐을 얻었다.
실시예 3: 푸팡단쉔 ( FufangDanshen ; 단삼 ( Radix Salviae Miltiorrhizae ) 화합물) 구형 과립
1. 푸팡단쉔 추출물의 추출
단삼 9kg, 삼칠(Radix Notoginseng) 1.76kg을 물로 3번 추출시켰다. 상기 달임물을 여과하였고, 그런 다음 상기 여과액을 농축시키고, 에탄올로 침전시킨 후 24시간 동안 정치시키고, 여과한 다음, 50~60℃에서 농축물의 상대 밀도가 1.33~1.35가 될 때까지 에탄올을 회수함으로써 걸쭉한 페이스트 상태가 되도록 농축시켜, 추출물을 얻었다. 시클로덱스트린 또는 PVP와 함께 보르네올(borneol)을 첨가하여 함유 용액(inclusion solution)을 형성하였고, 상기 함유 용액을 상기 추출물과 잘 혼합하여, 이 후 사용하기 위한 푸팡단쉔 추출물을 얻었다.
2. 과립모의 제조
덱스트린과 전분(1:1)의 혼합물을 200메쉬 체로 거르고, 그런 다음 상기 혼합물의 65중량%를 유동층의 측면-분사 지점 내에 첨가하였다. 추가적으로, 전분 및 물을 혼합하여 전분 슬러리(15%, g/ml)를 제조하고, 상기 전분 슬러리를 슬러리로서 유동층 내에 분사하였다. 입자 직경이 180~250㎛인 소입자들을 모핵으로서 스크리닝하였다. 그런 다음, 상기 모핵을 상기 지점에 첨가하고, 상기 전분 슬러리를 계속하여 분사하였다. 이와 동시에, 상기 모핵의 크기가 커지도록 하기 위하여, 상기 덱스트린과 전분(1:1)의 혼합물의 잔여분 35중량%를 살포총을 사용하여 미세 분말 형태로 살포하였고, 그런 다음, 이 후 사용하기 위한, 입자 직경이 450~600㎛인 과립모를 선별하였다.
3. 점도 조절제의 선택
(a) 점도가 6.0~9.8MPa·S인 희석액을 얻기 위하여, 60%(ml/ml)의 에탄올 용액으로 상기 푸팡단쉔 추출물을 희석하였다;
(b) 상기 희석액 한 방울을 슬라이드 글라스 위에 떨어뜨리고, 통기시켰다. 액체가 증발된 후, 고형 반흔의 표면에 손상된 피막이 나타났고, 상기 피막은 낮은 점도를 가졌기 때문에 분말 형태로 부스러지기 쉬웠고, 심각하게 분말이 형성되었다;
(c) 상기 단계 (b)의 고형 반흔의 낮은 점도, 열등한 피막형성능, 낮은 강도 및 분말생성의 용이성 등과 같은 특성들에 기초하여 점도 조절제를 선택하였고, 실험에 의해, HPMC와 PVP-K30(2:5)의 혼합물 또는 폴리에틸렌글리콜 6000을 점도 조절제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다;
(d) HPMC와 PVP-K30(2:5)의 혼합물을 점도 조절제로 선택하는 경우, 상기 푸팡단쉔 추출물에 대한 HPMC와 PVP-K30의 혼합물의 중량비는 7:25이었고; 또는 폴리에틸렌글리콜 6000을 점도 조절제로 선택하는 경우, 상기 푸팡단쉔 추출물에 대한 폴리에틸렌글리콜 6000의 중량비는 18:25였으며; 상기 물질의 점도는 9.0MPa·S에서 16MPa·S로 증가하였다.
4. 푸팡단쉔 구형 과립의 제조
(a) 제제: 약 450g의 상기 과립모, 폴리에틸렌글리콜 6000(푸팡단쉔 추출물에 대한 폴리에틸렌글리콜 6000의 중량비는 18:25) 또는 HPMC와 PVP-K30(2:5)의 혼합물(푸팡단쉔 추출물에 대한 HPMC와 PVP-K30의 혼합물의 중량비는 7:25), 푸팡단쉔 추출물의 10000회 투여분량 및 보르네올;
(b) 상기 점도 조절제 중 어느 하나에 무수 에탄올을 첨가하여 용액(15중량%)을 제조하고, 상기 용액을 푸팡단쉔 추출물에 첨가하여 혼합하였다. 그런 다음, 고형분 함량이 19중량%가 될 때까지 60%(ml/ml)의 에탄올을 첨가하여 슬러리를 얻었다;
(c) 상기 과립모를 유동층의 측면-분사 지점에 첨가하고, 물질의 온도를 37~45℃로 유지하면서, 건조시킴과 동시에, 모든 슬러리가 분사될 때까지 상기 슬러리를 천천히 분사하여 구형과립을 얻었다. 투명한 코팅물질을 위하여, 물을 첨가하여 7.5%(g/ml)의 코팅 용액을 제조하였다. 상기 코팅 용액을, 코팅 후 이론적으로 3중량%의 중량 증가가 있도록 그에 상응하는 양만큼 분사하여, 벌크 밀도가 0.76g/ml이고, 용해 시간은 25초인 구형 과립을 형성하였다;
(d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 구형 과립을 캡슐 당 250mg으로 2# 캡슐에 넣어 10000개의 캡슐을 얻었다.
실시예 4: 황련 ( Coptis chinensis Franch ) 추출물 구형 과립
1. 황련 추출물의 추출
황련 50kg을 환류시키고, 각각 2시간씩 2번에 걸쳐 75%(ml/ml)의 에탄올로 추출하였다. 추출된 용액을 조합하고, 여과한 다음, 60℃에서 상대 밀도가 1.15~1.20이 될 때까지 에탄올을 회수함으로써 농축시켜, 이 후 사용하기 위한 황련 추출물을 얻었다.
2. 과립모의 제조
덱스트린과 미세결정 셀룰로오스(1:1)의 혼합물을 200메쉬 체로 거르고, 그런 다음 상기 혼합물의 65중량%를 유동층의 측면-분사 지점 내에 첨가하였다. 추가적으로, PVP K30과 물을 혼합하여 바인더 용액(5%, g/ml)을 제조하였고, 이 용액을 슬러리로서 유동층 내로 분사하였다. 입자 직경이 180~250㎛인 소입자들을 모핵으로서 스크리닝하였다. 그런 다음, 상기 모핵을 상기 지점에 첨가하고, 상기의 PVP K30의 수용액(5%, g/ml)을 계속하여 분사하였다. 이와 동시에, 상기 모핵의 크기가 커지도록 하기 위하여, 잔여의 상기 덱스트린과 미세결정 셀룰로오스(1:1)의 혼합물의 35중량%를 살포총을 사용하여 미세 분말 형태로 살포하였고, 그런 다음, 이 후 사용하기 위한, 입자 직경이 300~400㎛인 과립모를 선별하였다.
3. 점도 조절제의 선택
(a) 점도가 6.0~9.8MPa·S인 희석액을 얻기 위하여, 60%(ml/ml)의 에탄올 용액으로 상기 황련 추출물을 희석하였다;
(b) 상기 희석액 한 방울을 슬라이드 글라스 위에 떨어뜨리고, 통기시켰다. 액체가 증발된 후, 고형 반흔의 표면에 손상된 피막이 나타났고, 상기 피막은 낮은 점도를 가졌기 때문에 분말 형태로 부스러지기 쉬웠고, 심각하게 분말이 형성되었다;
(c) 상기 단계 (b)의 고형 반흔의 낮은 점도, 열등한 피막형성능, 낮은 강도 및 분말 생성의 용이성 등과 같은 특성들에 기초하여 점도 조절제를 선택하였고, 실험에 의해, PVP-K30 또는 폴리에틸렌글리콜 6000을 점도 조절제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다;
(d) 상기 황련 추출물의 28중량%에 상응하는 양의 폴리에틸렌글리콜 6000 또는 상기 황련 추출물의 5중량%에 상응하는 양의 PVP-K30을 점도 조절제로 선택하였고, 상기 물질의 점도는 9.0MPa·S에서 16MPa·S로 증가하였다.
4. 황련 추출물 구형 과립의 제조
(a) 제제: 약 1000g의 상기 과립모; 물을 이용하여 제조된 점도 조절제의 수용액(5%, g/ml);
(b) 상기 점도 조절제 수용액에 적당량의 황련 추출물(조약(crude drug) 50kg에 상당량)을 첨가하고, 이 혼합물에 물을 첨가하여 교반시킴으로써 혼합하여, 이 후 사용하기 위한, 슬러리로서 고형분 함량이 30중량%인 현탁액을 형성하였다;
(c) 상기 과립모를 유동층의 측면-분사 지점에 첨가하고, 건조시킴과 동시에, 모든 슬러리가 분사될 때까지 상기 슬러리를 천천히 분사하여 구형 과립을 얻었다. 투명한 코팅물질을 위하여, 물을 첨가하여 7.5%(g/ml)의 코팅 용액을 제조하였다. 상기 코팅 용액을, 코팅 후 이론적으로 3중량%의 중량 증가가 있도록 그에 상응하는 양만큼 분사하여, 벌크 밀도가 0.80g/ml인 구형 과립을 형성하였다;
(d) 황련의 조약 5g에 상당하는 구형 과립 0.6g이 상기 단계 (c)로부터 얻어졌다.
실시예 5: 시호( Radix Bupleuri Chinensis ) 추출물 구형 과립
1. 시호 추출물의 추출
시호 6.25kg을 환류시키고, 각각 1시간씩 2번에 걸쳐 물로 추출하였다. 그런 다음, 상기 추출된 용액을 60℃에서 상대 밀도가 1.15~1.20이 될 때까지 감압하에서 농축하여, 이 후 사용하기 위한 시호 추출물을 얻었다.
2. 과립모의 제조
덱스트린과 미세결정 셀룰로오스(1:1)의 혼합물을 200메쉬 체로 거르고, 그런 다음 상기 혼합물의 65중량%를 유동층의 측면-분사 지점 내에 첨가하였다. 추가적으로, PVP K30과 물을 혼합하여 바인더 용액(5%, g/ml)을 제조하고, 상기 용액을 슬러리로서 유동층 내에 분사하였다. 입자 직경이 180~250㎛인 소입자들을 모핵으로서 스크리닝하였다. 그런 다음 상기 모핵을 상기 지점에 첨가하고, 상기 PVP K30의 수용액(5%, g/ml)을 계속하여 분사하였다. 이와 동시에, 상기 모핵의 크기가 커지도록 하기 위하여, 잔여의 상기 덱스트린과 미세결정 셀룰로오스(1:1)의 혼합물의 35중량%를 살포총을 사용하여 미세 분말 형태로 살포하였고, 그런 다음, 이 후 사용하기 위한, 입자 직경이 300~400㎛인 과립모를 선별하였다.
3. 점도 조절제의 선택
(a) 점도가 6.0~9.8MPa·S인 희석액을 얻기 위하여, 물로 상기 시호 추출물을 희석하였다;
(b) 상기 희석액 한 방울을 슬라이스 글라스 위에 떨어뜨리고, 통기시켰다. 액체가 증발된 후, 고형 반흔의 표면에 비손상 피막이 나타났고, 상기 피막은 높은 점도를 가졌으며, 축축한 느낌이 있었다;
(c) 상기 단계 (b)의 시호 추출물의 고형 반흔의 높은 점도 및 우수한 피막 형성능과 같은 특성들에 기초하여 점도 조절제를 선택하였고, 실험에 의해, 폴리에틸렌글리콜 6000을 점도 조절제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다;
(d) 상기 시호 추출물의 50중량%에 상응하는 양의 폴리에틸렌글리콜 6000을 점도 조절제로 선택하였고, 상기 물질의 점도는 6.0MPa·S에서 10MPa·S로 증가하였다.
4. 시호 추출물 구형 과립의 제조
(a) 제제: 약 200g의 상기 과립모, 적당량의 상기 추출물(시호의 조약 6.25kg에 상당량), 폴리에틸렌글리콜 6000(상기 시호 추출물의 중량에 상당량);
(b) 상기 시호 추출물과 폴리에틸렌글리콜 6000을 물과 혼합하여 교반함으로써, 이 후 사용하기 위한, 슬러리로서 고형분 함량이 20중량%인 현탁액을 형성하였다;
(c) 상기 과립모를 유동층의 측면-분사 지점에 첨가하고, 건조시킴과 동시에, 모든 슬러리가 분사될 때까지 상기 슬러리를 천천히 분사하여 구형 과립을 얻었다. 투명한 코팅물질을 위하여, 물을 첨가하여 7.5%(g/ml)의 코팅 용액을 제조하였다. 상기 코팅 용액을, 코팅 후 이론적으로 3중량%의 중량 증가가 있도록 그에 상응하는 양만큼 분사하여, 벌크 밀도가 0.60g/ml이고, 용해 시간은 45초인 구형 과립을 형성하였다;
(d) 시호의 조약 6.25g에 상당하는 구형 과립 1.0g이 상기 단계 (c)로부터 얻어졌다.

Claims (14)

  1. 과립모 및 상기 과립모 외부의 외피층을 포함하고, 상기 과립모 및/또는 외피층 내에 약제학적 활성성분이 함유되며, 벌크 밀도가 0.6~1.3g/ml이고, 용해 시간이 0.5~5분인, 구형 또는 구형과 유사한 형태의 약제학적 과립.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 과립의 입자 직경은 700~1500㎛인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 약제학적 활성성분은, 화학적 약제, 전통 중국 약제, 약초 의약 및/또는 이들의 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 약제학적 활성성분은 전통 중국 약제, 약초 의약 또는 이들의 추출물인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  4. 제 3항에 있어서, 과립모는 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 전통 중국 약제의 추출물 또는 약초 의약의 추출물로 제조되고, 상기 과립모의 입자 직경은 200~750㎛인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 외피층은 전통 중국 약제의 추출물 또는 약초 의약의 추출물, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체의 함량은 상기 약제학적 과립의 전체 중량에 대하여 10~60중량%, 바람직하게는 20~30중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 약제학적 과립은 코팅층을 더 포함하고, 상기 코팅층의 함량은 상기 약제학적 과립의 전체 중량에 대하여 2~5중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립.
  8. 다음의 단계들을 포함하는, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 약제학적 과립의 제조방법:
    (1) 유동층 용기 내에 층 충전물로서 과립모를 채우는 단계;
    (2) 기체 흐름을 주입하는 단계; 및
    (3) 약제학적 활성성분을 점성 현탁액 또는 용액으로 제조하고, 외피층을 형성하여 약제학적 과립을 얻기 위하여, 슬러리로서의 상기 현탁액 또는 용액을 상기 과립모의 표면에 분사하는 단계.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 단계 (1)의 과립모는 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 전통 중국 약제의 추출물 또는 약초 의약의 추출물을 포함하고, 직경이 200~750㎛이며, 다음의 단계들에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법:
    (i) 상기 입자 직경의 요건을 충족시키는 물질을 얻기 위하여, 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체, 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체와 상기 전통 중국 약제의 추출물 또는 약초 의약의 추출물의 건조 분말의 혼합물을 분쇄하고 체가름하는 단계; 및
    (ⅱ) 상기 단계 (i)에서 얻어진 상기 물질의 일부를 유동층의 측면-분사 지점 또는 기저-분사 지점에 분사하여 충전시키고, 다시 상기 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 전통 중국 약제의 추출물 또는 약초 의약의 추출물을 취하여 슬러리 상태로 제조하기 위해 물을 첨가하고, 그 다음 측면-분사 또는 기저-분사 공정에 의하여 상기 유동층 내로 상기 슬러리를 분사하고, 모핵으로서의 소입자들을 스크리닝 한 후, 상기 모핵들을 상기 지점 내로 투입하고, 상기 슬러리를 계속하여 분사하면서, 동시에 상기 모핵이 커지도록 하기 위하여 미세 분말형의 상기 단계 (i)에서 얻어진 물질의 잔여분을 살포총을 사용하여 살포한 다음, 원하는 입자 직경을 갖는 과립모를 선별하는 단계.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 단계 (3)의 현탁액 또는 용액의 점도는 다음의 단계들에 의하여 조절되는 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법:
    (a) 희석액을 얻기 위하여 물, 에탄올, 에탄올 수용액 또는 약제학적 분야에서 액체 희석제로서 통상적으로 사용되는 다른 유기 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 희석제로, 전통 중국 약제, 약초 의약 또는 이들의 추출물을 희석하는 단계;
    (b) 슬라이드 글라스 위에 상기 희석액을 1~2방울 떨어뜨리고, 통기시킨 후, 점도, 피막형성능, 강도, 액체 증발 후 고형 반흔의 표면상의 분말 생성의 심각도와 같은 특성들을 평가하는 단계;
    (c) 상기 단계 (a)의 희석액의 점도를, 점도, 피막형성능, 강도 및 반흔의 분말 생성의 심각도와 같은 특성들에 기초하여 선택된 점도 조절제를 이용하여 조절하는 단계; 및
    (d) 원하는 점도를 갖는 용액 또는 현탁액이 얻어질 때까지 상기 단계 (b) 및 단계 (c)를 반복하는 단계.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 단계 (c)의 점도 조절제는 미세결정 셀룰로오스, 미세-분말 실리카겔, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 분말, 키토산, 폴리비돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 단독으로 또는 이들을 조합하여 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 제조된 용액 또는 현탁액의 고형분 함량은 10~60중량%, 바람직하게는 15~40중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 제조된 용액 또는 현탁액의 점도는 6.0~9.8MPa·S인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법.
  14. 제 8항에 있어서, 제조 온도는 40~75℃, 바람직하게는 40~55℃, 더욱 바람직하게는 45℃인 것을 특징으로 하는 약제학적 과립의 제조방법.
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