CN109394855B - 一种香连颗粒、香连制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品制剂技术领域，特别涉及一种香连颗粒、香连片及其制备方法和用途。本发明提供一种香连颗粒，其特征在于，含萸黄连的重量含量以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计，应不得少于6.0％。本发明还提供所述香连颗粒的制备方法及其用途。例如，应用本发明提供的香连颗粒制备的香连片的有效成分含量得到明显提高。每0.3g的香连片中，含萸黄连(以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计)的量为18.0mg以上，高于现有标准，有利于进一步提高和改善治疗效果，避免患者反复多次服药产生的不便。本发明所述香连颗粒的制备方法简便，可一次制成干颗粒，降低了药品的受热温度，缩短其受热时间，改善了其有效成分的含量，提高产品收率。

Description

一种香连颗粒、香连制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药品制剂技术领域，特别涉及一种香连颗粒及其制备方法和用途。
背景技术
在制剂生产过程中，不论中药制剂还是西药制剂都不可避免的涉及到制粒过程，中药片剂的制备工艺通常为：选料—去杂—提取—浓缩—干燥—制粒—整粒—压片—包衣—铝塑包装—外包装，其中，制粒就是将药粉或浸膏与一定比例的赋形剂混合，用水和乙醇等作为润湿剂形成所需数目的颗粒，制粒工序或制粒工艺是十分重要的环节，为了提高颗粒成品质量，确保临床疗效，药学工作者进行了广泛的试验研究。如在制粒工艺方面，通过选择优良的辅料和合理的工艺条件，在工艺上改变了传统工艺干燥时间长，药材中对热不稳定的成分损失较多的情况，采用动态提取、真空低温干燥或瞬间喷雾干燥、干法制粒、高速搅拌制粒等新技术来提高颗粒的质量，改善其性状。
香连片是一种抗痢疾杆菌和大肠杆菌的中成药。目前，国家药典的标准制法是，将木香浸膏、萸黄连浸膏分别进行干燥，然后制成干膏粉，再与辅料制粒，浸膏干燥过程中，时间长，温度高，且与辅料制粒后还需二次受热干燥，使有效成分损失大。
为了改善香连制剂的治疗效果，有利的是提高香连颗粒中有效成分的含量，并且需要开发出更有利于获得所述香连颗粒及香连制剂，以及更为简便易行、适于规模化的制备方法。
发明内容
为改善上述问题，本发明提供一种香连颗粒，其中所述香连颗粒中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.0％，例如≥6.5％，如6.9％、7.0％、7.1％、7.2％。
优选地，所述香连颗粒的粒径为5mm以下，优选2mm以下。
本发明还提供所述香连颗粒的制备方法，包括：
1)将萸黄连浸膏、木香浸膏和水混合，得到混合浸膏浆；
2)将淀粉加入制粒机中，然后向制粒机中通过喷浆方式加入步骤1)的混合浸膏浆，边喷浆边干燥，得到粒状混合料；
3)向步骤2)得到的粒状混合料中喷入挥发油，得到香连颗粒。
根据本发明，所述制备方法还可以包括以下步骤：
4)将步骤3)得到的香连颗粒过筛、整粒。
根据本发明的制备方法，优选地，
步骤1)中，
萸黄连浸膏、木香浸膏和水的重量比可以为1:(0.2～0.3):(0.3～0.4)，例如为1:(0.27～0.29):(0.37～0.39)；
将萸黄连浸膏、木香浸膏和水混合后搅拌均匀；优选地，可以搅拌5～30分钟，例如8～15分钟至混合均匀；
所述的水优选纯化水，例如蒸馏水、去离子水或通过反渗透法制得的制药用水。
根据本发明，所述萸黄连浸膏可以通过已知的方法制备，例如通过将萸黄连的提取液浓缩制备。作为实例，其可通过如下方法制备：
(a1)将作为提取剂的乙醇或其水溶液与萸黄连混合，得到混合物；
(a2)向步骤(a1)的混合物中通入蒸汽，回流提取，过滤得到提取液；
(a3)将过滤后的提取液浓缩，任选地回收或不回收乙醇，得到相对密度为1.20～1.25(80～90℃)的萸黄连浸膏。
当使用乙醇水溶液作为提取剂时，其质量百分比浓度可以是30％～95％，例如50％～80％，如60％、65％、70％、75％。
如果需要，可以向步骤(a2)中过滤后得到的残余物中再次通入蒸汽，回流提取，过滤得到提取液；作为实例，该步骤可以重复进行，例如重复进行1～5次，如1～3次；
优选地，提取结束后，提取液可以合并后再进行步骤(a3)。
每次提取时，所述提取剂与萸黄连的重量比可以为2:1以上，例如3:1～10:1，如4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1。
每次蒸汽提取时，蒸汽压可以为0.1-0.25MPa；回流提取的温度可以为75～80℃；提取时间可以为1～24小时，例如2～5小时。
根据本发明，所述木香浸膏可以通过已知的方法制备，例如通过将木香提取液浓缩制备。作为实例，其可通过如下方法制备：
(b1)木香的提取：将木香与水混合，得到混合物；
(b2)向步骤(b1)的混合物中通入蒸汽，回流提取，得到提取液后过滤，任选地收集或不收集木香挥发油；
(b3)将过滤后的提取液浓缩至相对密度为1.20～1.25(80～90℃)，得到木香浸膏。
如果需要，可以向步骤(b2)中过滤后得到的残余物中再次通入蒸汽，回流提取，过滤得到提取液；作为实例，该步骤可以重复进行，例如重复进行1～5次，如1～3次。
根据本发明的制备方法，优选地，
步骤2)中，
淀粉与混合浸膏浆的重量比可以为1:(1～10)，例如1:(4～6)，如1:(4～5)；
所述制粒机可以为沸腾制粒机；
优选地，所述制粒机的风机频率可以为20～50Hz，例如30～40Hz，如35Hz；进风温度可以为40～80℃，例如55～70℃，如65℃；物料温度可以为35～55℃；排风温度可以为30～55℃，例如35～45℃，如40℃；
如果需要，淀粉在加入制粒机后还进行密闭干燥，然后向制粒机中通过喷浆方式加入步骤1)的混合浸膏浆；
优选地，将淀粉通过负压吸入沸腾制粒机中，先干燥例如10～20分钟，然后向制粒机中通过喷浆方式加入步骤1)的混合浸膏浆；
向沸腾制粒机中通过喷浆方式加入混合浸膏浆的速度可以是1.5～2.5升/分，优选为2.0升/分；
优选地，向沸腾制粒机中通过喷浆方式加入步骤1)的混合浸膏浆完毕后，继续干燥；继续干燥的时间可以为1～60分钟，例如5～40分钟，如20-30分钟；
优选地，得到粒状混合料后还进行冷却步骤；冷却时间可以是例如1～30分钟，如5～10分钟；冷却方式可以是风冷。
步骤3)中，
所述挥发油与所述混合浸膏浆的重量比可以为1:1000～1:2000，例如1:1020～1:1425。
优选地，所述挥发油用乙醇或乙醇水溶液，如质量百分比95％的乙醇稀释；
优选地，所述挥发油为木香挥发油。
步骤4)中，
通过提升整粒机进行过筛、整粒；作为实例，提升整粒机的筛网目数为10目以上，例如10～20目，优选为10目。
本发明还提供一种香连制剂，所述香连制剂包含上述香连颗粒。
例如，所述香连制剂为香连片。
优选地，所述香连制剂中，萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.0％，例如≥6.5％，如6.9％、7.0％、7.1％、7.2％。
作为实例，每0.3g的香连制剂中，含萸黄连(以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计)的量为18.0mg以上，例如20.0mg以上。
优选地，所述香连制剂中萸黄连的含量是去除包衣后的含量。
任选地，所述香连制剂中还可以含有其他辅料，所述其他辅料可以是可药用惰性成分。所述辅料种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。所述辅料的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；滑石粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β-环糊精；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。例如，所述辅料选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或其混合物。
本发明还提供一种上述香连制剂的制备方法，所述方法包括上述香连颗粒的制备方法。
根据本发明香连制剂的制备方法，在制备得到香连颗粒后，如果存在上述其他辅料，则还包括将所述香连颗粒与其他辅料混合的步骤。优选地，将所述香连颗粒与选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或其任意比例的混合物的其他辅料混合。
其中，所述香连颗粒与所述其他辅料的重量比可以是100:(1～10)，例如100:(1.5～5)，如100:(2～4)。
任选地，所述香连制剂的制备方法还包括进行压片和包装步骤。所述包装步骤可以包括包衣、铝塑分装、外包装等工序中的一种或多种。
本发明还提供一种测定香连颗粒或香连制剂中萸黄连含量的方法，包括在如下色谱条件下进行测量：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：乙腈、磷酸二氢钾水溶液和磷酸的混合物；
其中，流动相的pH为3.0；优选地，乙腈与磷酸二氢钾水溶液的体积比为10:90～40:60，例如25:75～35:65，如30:70；
流动相流速：1.0ml/min；
检测波长为350nm；
柱温35℃。
优选地，所述香连颗粒或香连制剂的制备方法可以包含上述测定香连颗粒或香连制剂中萸黄连含量的方法。
本发明还提供所述香连颗粒或香连制剂的用途，其用于制备药物，例如清热剂；
作为实例，所述香连颗粒可以用于制备香连制剂。
例如，所述香连制剂用于制备具有清热化湿，行气止痛功效的药物。
优选地，所述药物主治大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血、里急后重、发热腹痛，以及肠炎、细菌性痢疾见上述证候者。
有益效果
本品药典工艺是将木香浸膏、萸黄连浸膏分别进行干燥，然后制成干膏粉，再与辅料制粒，浸膏干燥过程中，时间长，温度高，且与辅料制粒后还需二次受热干燥，使有效成分损失大，导致每0.3g香连片中，含萸黄连(以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计)的量仅为约16mg，不能满足改善的服药需求。本发明所述香连制剂的制备方法简便，可一次制成干颗粒，降低了药品的受热温度，缩短其受热时间，改善了其有效成分的含量，提高产品收率。
发明人惊讶地发现，通过本发明所述的工艺，使得香连制剂有效成分的含量得到明显提高。例如，每0.3g的香连片中，含萸黄连(以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计)的量为18.0mg以上，甚至为20.0mg以上，高于现有标准，有利于进一步提高和改善治疗效果，避免患者反复多次服药产生的不便。
本发明测量香连颗粒或其制剂含量的方法准确高效，废料少，适合规模化应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明所公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的保护范围之内。
除非另有说明，下列实施例的原料和试剂均可商购或根据已知方法制备。
制备例
Figure BDA0001381855120000071
(1)木香浸膏的制备
1)木香的提取：将配好的木香(第1罐次)投入罐中，将2400L(5倍量)饮用水通过管道输入提取罐中；浸泡30分钟，通入蒸汽(控制蒸汽0.1～0.25MPa)，待沸腾后回流提取，收集淡黄色木香挥发油，挥发油不得少于720g，贴上标签，贮存，备用；将提取液过滤后，通过管道输入储液罐中，进行标识，备用。
2)木香提取液的浓缩：将提取液通过管道输入双效浓缩器中进行减压浓缩，蒸汽压力为0.1-0.2MPa,控制Ⅰ效真空度0.05-0.06MPa，温度70-80℃左右，控制Ⅱ效真空度在0.06-0.07MPa，温度60-70℃左右,浓缩至溶液相对密度为1.08～1.18(70-80℃)，通过管道输入球形蒸发器中，进行收膏操作。
3)木香浸膏：将球形蒸发器中的木香浸膏继续浓缩至相对密度为1.20～1.25(80～90℃)，收取浸膏，收取木香浸膏的质量为172kg，存放于洁净不锈钢桶中，称重，加盖，放冷，贴上中间产品标签，入冷库贮存。
(2)萸黄连浸膏的制备
1)萸黄连的提取：①乙醇的配制：配制70％乙醇3840L(萸黄连提取1罐溶剂量)。配制时，宜先领取上批或上罐用于提取萸黄连回收后的乙醇。
②提取：将配好的萸黄连(第2罐次)投入罐中，将配好的70％乙醇3840L(6倍量)通过管道输入提取罐中，通入蒸汽(蒸汽控制在0.1-0.25MPa)，在75～80℃回流提取2小时，提取液过滤后，通过管道输入储液罐中；第二次、第三次分别加入3840L(6倍量)70％乙醇回流提取1小时，提取液过滤后，通过管道输入储液罐中；合并三次滤液，进行标识，备用。同法3、4罐次分别进行剩余罐次萸黄连提取操作。
2)萸黄连提取液的浓缩：将提取液通过管道输入单效浓缩器中，蒸汽压力为0.1-0.2MPa，真空度为0.05-0.08MPa，温度60-70℃浓缩至溶液相对密度为1.08～1.18(60～70℃)，通过管道输入球形蒸发器中；回收的乙醇，通过管道输送至酒精回收塔，蒸汽压力0.05-0.2MPa，温度70-90℃，真空度为0.02-0.05MPa，回收乙醇浓度达到80％以上，输送到乙醇库萸黄连乙醇回收罐中，标明回收乙醇的品种、批号、数量、日期等标识，质量检验符合要求后，下次提取相同品种时配制使用。
3)萸黄连浸膏：将球形蒸发器中的萸黄连浸膏继续浓缩至相对密度为1.20～1.25(80～90℃)，收取浸膏，收取萸黄连浸膏的质量为616kg，存放于洁净不锈钢桶中，称重，加盖，放冷，贴上中间产品标签，入冷库贮存。
(3)将本批物料得到的木香挥发油、木香浸膏和萸黄连浸膏均分为4等份即，木香挥发油180g，木香浸膏43kg，萸黄连浸膏154kg。将所配4份物料用不锈钢桶盛装，贴上物料或中间产品标签，分别转入原辅料暂存间，存放，备用。
实施例1
将上述制备例中的154kg萸黄连浸膏、43kg木香浸膏和59.1kg纯化水混合搅拌10分钟至均匀后形成混合浸膏浆，备用，设置沸腾制粒机的风机频率为35Hz、进风温度为65℃，物料温度为40℃，排风温度为40℃。将46.6kg淀粉通过负压吸入沸腾制粒机中，密闭，先干燥10-20分钟，再向沸腾制粒机中喷入混合浸膏浆，边喷浆边干燥，把上述混合浸膏浆都喷入沸腾制粒机中的时间为132分钟，直至混合浸膏浆喷完，继续干燥20-30分钟，得到粒状混合料；将粒状混合料用冷风冷却5分钟后，喷入180g用1000ml 95％乙醇稀释的挥发油，得到粒状香连颗粒，将上述粒状香连颗粒通过筛网目数为10目的提升整粒机进行整粒，最终得到粒径均一的香连颗粒。
经整粒后合格颗粒量为180kg，废料量仅为0.1kg，废料中所含成份与合格颗粒一样，只是其粒度不符合规定，无法通过10目筛网，即判定为废料。
实施例2
将上述实施例1制备得到的180kg香连颗粒与3.6kg硬脂酸镁通过真空上料机全部转入运动混合机内，进行混合操作，混合20分钟后停机，收集颗粒至不锈钢桶内，称重，贴上中间产品标签，入制剂车间中间站，备用。
试压片：安装压片模具(13mm异型冲模)、料斗并加入颗粒，根据标示量0.3g/片，片重差异限度控制在±4％，根据此要求，压片机转速14-30rpm，进行试压片，检查素片片重、外观等。
压片：待试压片符合要求后，进行压片操作。收集素片于不锈钢周转桶内。压片过程中，以每15分钟称量1次的频次进行中间控制。压片结束后，对素片分别进行称重，贴上中间产品标签，入制剂中间站，备用。
实施例3
包衣：将配好的棕色薄膜包衣预混剂，按每1kg包衣预混剂加6kg纯化水的比例配制成包衣液。
将实施例2得到的香连片素片倒入包衣锅内，控制进风温度55-70℃、排风温度45-55℃，转速为4～6转/分钟，进风风量1000—1500rpm、排风风量2000—2500rpm等参数至包衣液喷完，继续干燥15分钟，停止加热，进冷风冷却5分钟。收集薄膜衣片，冷却至室温，装入布袋内，扎紧袋口，装入不锈钢桶内，贴上待包装品标签，入制剂车间中间站，备用。
最后，对制得的薄膜衣片进行包装。
实施例4
测定实施例3中制备得到的香连薄膜衣片中有效成分萸黄连的量，其中，含萸黄连的量以盐酸小檗碱(C2OH17NO4·HCl)的量计。
1.色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节至pH3.0)(30:70)为流动相，流动相流速1.0ml/min；检测波长为350nm，柱温35℃。理论塔板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于5000。
2.对照品溶液的制备
取盐酸小檗碱对照品，对照品①15.11μg、对照品②15.20μg，精密称定，分别加甲醇制成浓度分别为15.11μg/ml与15.20μg/ml的盐酸小檗碱对照品溶液，即得。
3.供试品溶液的制备
取本品20片，除去包衣，研细，精密称取本品粉末①0.2007g、②0.2027g，分别精密加入盐酸—甲醇(1:100)的混合溶液50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用盐酸—甲醇(1:100)的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
4.测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
Figure BDA0001381855120000111
其中：
S样为样品峰面积；
S对为对照品峰面积；
C对为对照品浓度(μg/ml)；
W样为样品重量(g)。
5.测定结果
Figure BDA0001381855120000112
含量计算：
Figure BDA0001381855120000113
Figure BDA0001381855120000114
Figure BDA0001381855120000115
Figure BDA0001381855120000116
平均值：7.0％，相对偏差：0.7％
平均片重＝(20片加皿重-皿重)/20＝0.3011g
每片香连片中含萸黄连以盐酸小檗碱计的量：7.0％×0.3011×1000＝21.1mg。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种香连颗粒的制备方法，包括：
1）将萸黄连浸膏、木香浸膏和水混合，得到混合浸膏浆，其中萸黄连浸膏、木香浸膏和水的重量比为1 : (0.27~0.29) : (0.37~0.39)；
2）将淀粉加入制粒机中，进行密闭干燥，然后向制粒机中通过喷浆方式加入步骤1）的混合浸膏浆，边喷浆边干燥，加入步骤1）的混合浸膏浆完毕后，继续干燥，得到粒状混合料，得到粒状混合料后还进行冷却步骤；
其中，淀粉与混合浸膏浆的重量比为1 : (4~5)，所述制粒机的物料温度为35~55℃；
所述制粒机为沸腾制粒机，所述制粒机的风机频率为30~40Hz，进风温度为55~70℃，排风温度为35~45℃；
3）向步骤2）得到的粒状混合料中喷入木香挥发油，得到香连颗粒，其中所述挥发油与所述混合浸膏浆的重量比为1:1000~1:2000；
4）将步骤3）得到的香连颗粒过筛、整粒，其中所述香连颗粒中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.0%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述香连颗粒中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.5%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述香连颗粒的粒径为5mm以下。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述香连颗粒的粒径为2mm以下。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，
将萸黄连浸膏、木香浸膏和水混合后搅拌均匀；
所述的水选自蒸馏水、去离子水或通过反渗透法制得的制药用水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制粒机的风机频率为35Hz，进风温度为65℃，排风温度为40℃；
向沸腾制粒机中通过喷浆方式加入混合浸膏浆的速度是1.5~2.5升/分。
7.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，
所述挥发油与所述混合浸膏浆的重量比为1:1020~1:1425；
所述挥发油用95%乙醇水溶液稀释。
8.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，
通过提升整粒机进行过筛、整粒；提升整粒机的筛网目数为10～20目。
9.一种香连制剂的制备方法，包括：
根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到香连颗粒后，将所述香连颗粒与其他辅料混合；
其中，所述香连制剂中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.0%；
所述香连制剂中萸黄连的含量是去除包衣后的含量；
所述其他辅料选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或其混合物；
所述香连颗粒与所述其他辅料的重量比选自100 : (1.5~5)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述香连颗粒与所述其他辅料的重量比选自100 : (2~4)。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述香连制剂中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.5%。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述香连制剂中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥6.9%。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述香连制剂中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥7.0%。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述香连制剂中萸黄连以盐酸小檗碱C20H17NO4·HCl计的重量百分比含量≥7.1%。
15.根据权利要求9-14任一项所述的制备方法，其中所述香连制剂为香连片。
16.根据权利要求15所述的香连制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括进行压片和包装步骤；
所述包装步骤选自包衣、铝塑分装、外包装工序中的一种或多种。
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