JP5570599B2 - 蛋白質及びペプチドナノ粒子のアンフォールディングとフォールディングを利用した薬剤送達方法 - Google Patents
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Description
エチレンジアミン四酢酸塩0.5mg/mLと0.05Mメルカプトエタノールを添加した0.1Mリン酸緩衝液(pH6.0)10mlにアルブミン100mgを溶解した。反応を2時間実施した。反応後、蛋白質を沈殿させ、5%トリクロロ酢酸で洗浄した。次に、パクリタキセル16mgをエタノール1.6mLに溶解し、沈殿した蛋白質と混合した。10分間混合後、0.1Mリン酸緩衝液(pH8.0)50mLを加え、混合物を溶解させた。得られた分散液は半透明であり、得られたパクリタキセル粒子の典型的な直径は80nm〜200nmであった(BIC 90plus粒度分析計)。パクリタキセル含有率のHPLC分析の結果、90%を上回るパクリタキセルがアルブミンに封入されていることが判明した。
37℃で撹拌下にアルブミン100mgをトリス緩衝液(pH7.4)50mLに溶解し、メルカプトエタノール350μLを加えた。アンフォールディング反応を10分間実施した。パクリタキセル20mgを含有するエタノール溶液2mLを加えた。30分後に試料をトリス緩衝液(pH7.4)で24時間透析した。分散液を更に48時間凍結乾燥した。得られたケーキは滅菌水又は生理食塩水を加えることにより元の分散液に容易に再構成することができた。再構成後の粒度は凍結乾燥前と同一であった。得られたパクリタキセル粒子の典型的な直径は80nm〜200nmであった(BIC 90plus粒度分析計)。パクリタキセル含有率のHPLC分析の結果、90%を上回るパクリタキセルがナノ粒子に封入されていることが判明した。
ヒトアルブミン100mgを緩衝液(pH4.8)10mlに溶解し、氷浴中に30分間維持した。(沈殿を誘導するために)冷アセトン(0℃)7.5mLを加え、氷浴中に更に60分間維持した。次に溶液を遠心し、沈殿を回収した。パクリタキセルの10mg/mlアセトン溶液を加え、超音波を加えることにより沈殿と混合した。生理的緩衝液を加え、マグネチックスターラーを使用して混合し、溶液を形成した。こうして得られたパクリタキセル−アルブミンナノ粒子の平均粒度をBIC 90plus粒度分析計により分析した処、150〜220nmであることが分かった。次にナノ粒子溶液を凍結乾燥により乾燥した。凍結乾燥ケーキを再構成した。HPLCアッセイによると、ナノ粒子のパクリタキセル配合率は8.3%であった。
25℃で撹拌下にトランスフェリン100mgをトリス緩衝液(pH7.4)50mlに溶解し、メルカプトエタノール350uLを加えた。アンフォールディング反応を10分間実施した。次にパクリタキセル10mgを含有するエタノール溶液1mLを加えた。平均粒度は154.4nmであった(BIC 90plus粒度分析計)。ナノ粒子の理論的パクリタキセル配合率は9.0%であった。
25℃で撹拌下にトランスフェリン100mgをトリス緩衝液(pH7.4)50mLに溶解し、メルカプトエタノール350uLを加えた。アンフォールディング反応を10分間実施した。ドセタキセル50mgを含有するエタノール溶液5mlを加えた。溶液は沈殿せずに淡青色になった。再構成後の平均粒度は177.1nmであった(BIC 90plus粒度分析計)。ナノ粒子の理論的ドセタキセル配合率は33.3%であった。
先ず、アルブミン100mgを水10mlに溶解した。得られた溶液を等容量のトリクロロ酢酸と混合し、遠心し、上清を除去した。次に、得られた蛋白質沈殿にガンボギン酸のエタノール溶液を加えた後、トリス緩衝液(pH8.0)50mlを加え、蛋白質沈殿が完全に溶解するまで撹拌した。こうして得られたガンボギン酸−アルブミンナノ粒子の平均粒度をBIC 90plus粒度分析計で分析した処、110nmであることが分かった。ナノ粒子の理論的ガンボギン酸配合率は9.0%であった。
2N HCl 3mLを含有するアセトン溶液300mLに−20℃で3%ヘモグロビン水溶液10mLをゆっくりと加えた。次に溶液を15分間激しく撹拌した後、15分間遠心した。残留アセトンの蒸発後、回収した沈殿を冷脱イオン水に溶解した。溶液を先ず脱イオン水で2℃にて5時間、次いで0.0016M NaHCO3溶液で30時間透析した。濾過によりグロビン溶液を得た。
0.16mMアセチルトリプトファンと0.16mMカプリル酸ナトリウムを含有する溶液50mLにアルブミン100mgを溶解した。溶液を37℃で撹拌し、メルカプトエタノール350mLを加えた。アンフォールディング反応を10分間実施した。次に、パクリタキセル15mgを含有するエタノール溶液1.5mLを加え、淡青色溶液が得られるまで撹拌した。BIC 90plus粒度分析計により測定した処、得られたパクリタキセル−アルブミン粒子の典型的な直径は130nmであった。
37℃で撹拌下にアルブミン100mgを5%w/vグルコース溶液50mLに溶解し、メルカプトエタノール350mLを加えた。アンフォールディング反応を10分間実施した。更に、パクリタキセル15mgを含有するエタノール溶液1.5mLを加え、淡青色溶液が得られるまで撹拌した。BIC 90plus粒度分析計により測定した処、得られたパクリタキセル−アルブミン粒子の典型的な直径は130nmであった。
本発明の教示に従い、各種pHレベルのリン酸緩衝液を利用してナノ粒子を製造し、各種ナノ粒子の寸法に及ぼすその影響について評価した。全蛋白質溶液に15%パクリタキセル(10mg/mL)を加えた。ナノ粒子の直径を等温条件下で分析した。結果を図1に示す。
本発明の方法に従って製造したパクリタキセル−アルブミンナノ粒子の粒度分布をBIC 90plus粒度分析計で試験した。図2に示すように、平均粒度は121nmであり、粒度分布は狭い。
10.59%パクリタキセルを配合したナノ粒子を本発明の方法に従って製造した。EM−2100 200k高分解能透過型電子顕微鏡(日本製)を使用してTEM画像を試験した。図3に結果を示すが、ナノ粒子は球形であることが判明した。
凍結乾燥したパクリタキセル−アルブミンケーキを夫々生理食塩水(NS)で5mg/ml、5%グルコース溶液(GS)で5mg/ml、及びウシ血清(CS)で2mg/mlとなるように再構成した。異なる温度(25℃と37℃)で36時間保存後、パクリタキセル−アルブミンナノ粒子の平均粒度(DLS,BIC 90plus粒度分析計)は変わらなかった。沈殿は認められなかった。結果を表1にまとめる。
パクリタキセル−トランスフェリンナノ粒子を製造する付加実験を実施した。(1)トランスフェリンを溶解するには、トリス緩衝液以外に生理食塩水も使用することができ;(2)pH3〜8.5でパクリタキセル−トランスフェリンナノ粒子を得ることができ、より高い薬剤配合率とより望ましい安定性のナノ粒子を得るために最適なpH範囲は6〜7.5であり;(3)凍結乾燥又は減圧乾燥に有効な増量剤としてショ糖、グルコース、グリシン及びミコースを使用できることが分かった。
凍結乾燥したパクリタキセル−トランスフェリンケーキを夫々生理食塩水(NS)で5mg/ml、5%グルコース溶液(GS)で5mg/ml、及びウシ血清(CS)で2mg/mlとなるように再構成した。異なる温度(25℃と37℃)で36時間保存後、パクリタキセル−トランスフェリンナノ粒子の平均粒度(DLS,BIC 90plus粒度分析計)は変わらなかった。沈殿は認められなかった。結果を表2にまとめる。
各パクリタキセル−アルブミンナノ粒子溶液2滴又は3滴を夫々炭素被覆銅グリッド(200メッシュ)に滴下した。2分後にグリッドを引き上げ、過剰の溶液を濾紙で吸い取った後、風乾した。EM−2100 200kV高分解能透過型電子顕微鏡(日本製)を使用してナノ粒子画像を試験した。
パクリタキセルは結晶性であり、水溶解度が非常に低い(脱水物で1μg/ml)。従って、非晶質パクリタキセルが得られるならば、見掛けの溶解度が高いため、注射に非常に有利である。本発明のパクリタキセルナノ粒子内のパクリタキセルの固相性状を評価するために、X線粉末回折法を使用した。(a)パクリタキセル、(b)アルブミンナノ粒子、(c)パクリタキセル−アルブミンナノ粒子(薬剤配合率=12.9%)、(d)アルブミンとパクリタキセル(12.9%)の物理的混合物の4種類の試料をX線粉末回折解析用に作製した。粉末回折計(ARL,XTRA,Applied Research Laboratories,Switzerland)を使用して5〜50°の2θ(CuKa)角度で各試料のデータを取得した。
本発明の方法による凍結乾燥パクリタキセル−アルブミンケーキと指定薬剤Abraxane(登録商標)を夫々以下の蛋白質濃度:(a,b)2mg/mL;(c,d)20mg/mL;(e,f)50mg/mLとなるように水で再構成した。これらの試料の画像を図6に示す。図6に示すように、全3種の試料でパクリタキセル−アルブミンナノ粒子の安定な半透明コロイド分散液が得られた。
Claims (9)
- 疎水性薬理活性剤を蛋白質に封入したインビボ送達用ナノ粒子の製造方法であって、前記方法が、
(a)約−20℃〜約100℃の温度及び約3〜約9のpHで第1の溶媒中に前記蛋白質を含有する蛋白質溶液を調製又は取得する段階と;
(b)アンフォールディング溶液の存在下で前記疎水性薬理活性剤を段階(a)の前記溶液と接触させ、それによって前記蛋白質のアンフォールディングを生じさせ、次に前記蛋白質のリフォールディング又はリフォールディングされた前記蛋白質のアセンブリングを生じさせ、前記薬理活性剤を前記蛋白質に封入する段階を含み;
前記ナノ粒子が、直径約5nm〜約2000nmであり、前記ナノ粒子がナノ粒子の総重量に対して約1%〜約40%の薬理活性剤を含有しており;
前記疎水性薬理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、カルムスチン、ドキソルビシン、フェネステリン、ピポスルファン、タモキシフェン、ロムスチン、ガンボギン酸、オリドニン、ポドフィロトキシン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フェノフィブラート、ニフェジピン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、グリブリド、ジアゼパム、リスペリドン、ジプラシドン、タクロリムス、ラパマイシン、インジナビル、リトナビル、テラプレビル、ロピナビル及びその組合せから成る群から選択され;
前記蛋白質は、アルブミン、トランスフェリン、インスリン、エンドスタチン、ヘモグロビン、ミオグロビン、ライソザイム、イムノグロブリン、α−2−マクログロブリン、フィブロネクチン、ラミン、コラーゲン、ゼラチン、人工ペプチド及び蛋白質、並びにその組合せからなる群から選択され;
前記第1の溶媒は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、過酸化水素を含有する水溶液、グルタチオンを含有する水溶液、塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液、ミコース、マンニトール、スクロース、アセチルトリプトファン、カプリル酸ナトリウム及びその組合せから成る群から選択され;
前記アンフォールディング溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、過酸化水素を含有する水溶液、グルタチオンを含有する水溶液、塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ホルムアルデヒド、クロロホルム、アセトン、硫化水素、2−メルカプトエタノール、ジチオスレイトール、グアンジン、尿素、過塩素酸塩、トリ−n−ブチルホスフィン、カプトプリル、過ギ酸、ペニシラミン、グルタチオン、メチマゾール、アセチルシステイン、3,3”,3”−ホスフィニジントリプロピオン酸及びその組合せから成る群から選択される、前記方法。 - 前記アンフォールディング溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、塩化ナトリウム溶液、エタノール、アセトン、硫化水素、2−メルカプトエタノール、尿素及びその組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- (c)前記ナノ粒子を透析又は濾過し、過剰の化学物質を除去し、より濃縮された溶液を得る段階を更に含む、請求項1に記載の方法。
- (d)段階(c)の前記濃縮されたナノ粒子溶液を脱水工程に供し、医薬製剤に配合することが可能な保存処理済みナノ粒子を生成する段階を更に含む、請求項3に記載の方法。
- 前記脱水工程は、凍結乾燥、減圧乾燥及び噴霧乾燥から成る群から選択されるものである、請求項4に記載の方法。
- パクリタキセル又はドセタキセルを蛋白質に封入したインビボ送達用ナノ粒子の製造方法であって、前記方法が、
(a)約55℃〜約75℃の温度及び約6〜約8のpHで第1の溶媒中に前記蛋白質を含有する蛋白質溶液を調製又は取得する段階と;
(b)アンフォールディング溶液の存在下で前記パクリタキセル又はドセタキセルを段階(a)の前記蛋白質溶液と接触させ、それによって前記蛋白質のアンフォールディングを生じさせ、次に前記蛋白質のリフォールディング又はリフォールディングされた前記蛋白質のアセンブリングを生じさせ、前記パクリタキセル又はドセタキセルを前記蛋白質に封入する段階と;
(c)透析又は濾過を実施し、過剰の化学物質を除去するか、又はより濃縮された溶液を得る段階と;
(d)段階(c)の前記濃縮されたナノ粒子溶液を脱水工程に供し、医薬製剤に配合することが可能な保存処理済みナノ粒子を生成する段階を含み;
前記ナノ粒子が平均径約50nm〜約300nmであり、前記ナノ粒子がナノ粒子の総重量に対して約1%〜約40%のパクリタキセル又はドセタキセルを含有しており;
前記アンフォールディング溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、塩化ナトリウム溶液、エタノール、アセトン、硫化水素、2−メルカプトエタノール、尿素及びその組合せから成る群から選択され;
前記蛋白質は、アルブミン、トランスフェリン、インスリン、エンドスタチン及びヘモグロビンから成る群から選択される、前記方法。 - 薬理活性剤を蛋白質に封入したナノ粒子であって、前記ナノ粒子がインビボ送達に適しており、前記ナノ粒子が、
(a)約−20℃〜約100℃の温度及び約3〜約9のpHで第1の溶媒中に前記蛋白質を含有する蛋白質溶液を調製又は取得する段階と;
(b)アンフォールディング溶液の存在下で前記疎水性薬理活性剤を段階(a)の前記蛋白質溶液と接触させ、それによって前記蛋白質のアンフォールディングを生じさせ、次に前記蛋白質のリフォールディング又はリフォールディングされた前記蛋白質のアセンブリングを生じさせ、前記薬理活性剤を前記蛋白質に封入する段階に従って製造されるものであり;
前記ナノ粒子が、直径約5nm〜約2000nmであり、前記ナノ粒子がナノ粒子の総重量に対して約1%〜約40%の薬理活性剤を含有しており;
前記疎水性薬理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、カルムスチン、ドキソルビシン、フェネステリン、ピポスルファン、タモキシフェン、ロムスチン、ガンボギン酸、オリドニン、ポドフィロトキシン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フェノフィブラート、ニフェジピン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、グリブリド、ジアゼパム、リスペリドン、ジプラシドン、タクロリムス、ラパマイシン、インジナビル、リトナビル、テラプレビル、ロピナビル及びその組合せから成る群から選択され;
前記蛋白質は、アルブミン、トランスフェリン、インスリン、エンドスタチン、ヘモグロビン、ミオグロビン、ライソザイム、イムノグロブリン、α−2−マクログロブリン、フィブロネクチン、ラミン、コラーゲン、ゼラチン、人工ペプチド及び蛋白質、並びにその組合せから成る群から選択され;
前記第1の溶媒は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、過酸化水素を含有する水溶液、グルタチオンを含有する水溶液、塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液及びその組合せから成る群から選択され;
前記アンフォールディング溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、過酸化水素を含有する水溶液、グルタチオンを含有する水溶液、塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ホルムアルデヒド、クロロホルム、アセトン、硫化水素、2−メルカプトエタノール、ジチオスレイトール、グアンジン、尿素、過塩素酸塩、トリ−n−ブチルホスフィン、カプトプリル、過ギ酸、ペニシラミン、グルタチオン、メチマゾール、アセチルシステイン、3,3”,3”−ホスフィニジントリプロピオン酸及びその組合せから成る群から選択されるものである、ナノ粒子。 - パクリタキセル又はドセタキセルを蛋白質に封入したナノ粒子であって、前記ナノ粒子がインビボ送達に適しており、前記ナノ粒子が、
(a)約55℃〜約75℃の温度及び約6〜約8のpHで第1の溶媒中に前記蛋白質を含有する蛋白質溶液を調製又は取得する段階と;
(b)アンフォールディング溶液の存在下で前記パクリタキセル又はドセタキセルを段階(a)の前記蛋白質溶液と接触させ、それによって前記蛋白質のアンフォールディングを生じさせ、次に前記蛋白質のリフォールディング又はリフォールディングされた前記蛋白質のアセンブリングを生じさせ、前記パクリタキセル又はドセタキセルを前記蛋白質に封入する段階と;
(c)前記ナノ粒子を透析又は濾過し、過剰の化学物質を除去し、より濃縮された溶液を得る段階と;
(d)段階(c)の前記濃縮されたナノ粒子溶液を脱水工程に供し、医薬製剤に配合することが可能な保存処理済みナノ粒子を生成する段階に従って製造されるものであり;
前記ナノ粒子が、平均径約50nm〜約300nmであり、前記ナノ粒子がナノ粒子の総重量に対して約1%〜約40%のパクリタキセル又はドセタキセルを含有しており;
前記アンフォールディング溶液は、水、生理食塩水、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、塩化ナトリウム溶液、エタノール、アセトン、硫化水素、2−メルカプトエタノール、尿素及びその組合せから成る群から選択され;
前記蛋白質は、アルブミン、トランスフェリン、インスリン、エンドスタチン及びヘグ
ロビンから成る群から選択されるものである、ナノ粒子。 - 請求項7又は8に記載のナノ粒子と医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
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