JP5461730B2 - 生検腫瘍組織での遺伝子発現プロファイリング - Google Patents
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Description
(引用)
本願は、米国特許法第119条(h)項の下で2002年9月18日出願の仮出願番号60/412,049および2002年3月13日出願の60/364,890の利益を張する。これらの全開示は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、生検腫瘍組織での遺伝子発現プロファイリングに関する。特に、本発明は、生検腫瘍組織(保存されたパラフィン包埋生検材料が挙げられる)でのmRNAレベルを測定するための感受性な方法に関する。加えて、本発明は、発現が乳癌の診断および治療で重要な遺伝子のセットを提供する。
(a)p53BP2の発現レベルが、下位10の百分位数である場合;または
(b)カテプシンBまたはカテプシンLのいずれかの発現レベルが、上位10の百分位数である場合;または
(c)Ki67/MiB1またはチミジンキナーゼのいずれかの発現レベルが、上位10の百分位数%である場合、不良な結果が予想される。
不良な臨床結果は、例えば、生存期間の短縮または癌再発の危険性の増加の点で測定され得る(例えば、癌の外科的手術での除去の後)。
(a)固定された、蝋包埋組織標本の切片を、事前の脱蝋なしで、タンパク質分解酵素存在下、溶解緩衝液中約56℃〜70℃の温度でインキュベートし、溶解溶液を形成する工程;
(b)溶解溶液を蝋が凝固する温度まで冷却する工程;および
(c)溶解溶液から核酸を単離する工程。
(a)少なくとも1つの遺伝子特異的な一本鎖DNAの足場に対してRNAのフラグメントが相補的なそのDNAの足場とハイブリダイズする条件で、RNAと混合する工程;
(b)ハイブリダイズしたRNAフラグメントを、DNAポリメラーゼにより伸長してDNA−DNA二重鎖を形成する工程;および
(c)二重鎖からDNAの足場を除去する工程。
(a)5’末端にRNAポリメラーゼプロモーターを含む1本鎖DNAの足場と相補的なRNAフラグメントがこのDNAの足場とハイブリダイズする条件下でDNAの足場のプールとサンプルを接触させる工程;
(b)DNAの足場に沿って、DNAポリメラーゼで、ハイブリダイズしたRNAフラグメントを伸長し、DNA−DNA二重鎖形成する工程;
(c)インビトロ転写によって目的の遺伝子(単数または複数)を増幅する工程;および
(d)二重鎖からDNAの足場を除去する工程。
(a)患者から得られた組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程;
(b)このような組織における、表1で列挙した遺伝子セットから選択した少なくとも2つの遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、この発現レベルは、コントロール遺伝子(単数または複数)に対して正規化され、癌組織の参照セットで観察される量と比較される、工程。;
(c)ならびに、遺伝子発現分析により得たデータを要約するレポートを作成する工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程;
(b)チミジル酸シンターゼmRNAの、組織における発現レベルを決定する工程であって、ここで発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程、および
(c)この正規化したチミジル酸シンターゼmRNAレベルに基づいて患者の応答を予測する工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の場合に、メトトレキサートもしくはそのアナログに対する患者の感受性の減少を予測する工程:(i)DHFRレベルが、コントロール遺伝子セットにおけるDHFRの平均発現レベルよりも10倍以上高い場合、または(ii)還元葉酸キャリア(RFC)ファミリーのメンバーの正規化された発現レベルが、10百分位数を下回る場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の場合に、アントラサイクリンもしくはそのアナログに対する患者の抵抗性もしくは減少した感受性を予測する工程:(i)トポイソメラーゼIIαの正規化された発現レベルが、10百分位数を下回る場合、または(ii)トポイソメラーゼIIβの正規化された発現レベルが、10百分位数を下回る場合、または(iii)トポイソメラーゼIIαもしくはトポイソメラーゼIIβの、組み合わせた正規化された発現レベルが、10百分位数を下回る場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)CYP1B1の正規化された発現レベルが、10百分位数を上回る場合、ドセタキソールに対する減少した感受性を予測する、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)アルデヒドデヒドロゲナーゼ1A1および1A3の発現レベルの合計が、参照組織セットにおけるそれらの組み合わせた発現レベルの平均より10倍高い場合に、シクロホスファミドもしくはそのアナログに対する患者の減少した感受性を予測する、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セット(エストロゲンレセプターα(ERα)およびプロゲステロンレセプターα(PRα)に対して陰性および陽性の両方の標本を含む)において見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)ERαもしくはPRαの正規化された発現レベル、およびミクロソームエポキシドヒドロラーゼ、pS2/トレフォイル因子1、GATA3およびヒト絨毛性ゴナドトロピンの少なくとも1つの正規化された発現レベルに基づいて患者の応答を予測する、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の場合に、タキサンに対する減少した感受性を予測する工程:(i)XISTの発現が、全く検出されないか、もしくはわずかに検出される場合、または(ii)GST−πもしくはプロピルエンドペプチダーゼ(PREP)の正規化された発現レベルが、10百分位数を上回る場合;または(iii)PLAG1の正規化された発現レベルが、10百分位数を上回る場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)ERCC1の正規化された発現レベルが、10百分位数を上回る場合、抵抗性または感受性の減少を予測する、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)Grb7、IGF1R、IGF1およびIGF2の少なくとも1つの正規化された発現レベルに基づいて患者の応答を予測する、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)患者から得られた乳癌組織が変異体Ha−Rasを発現し、さらに、90百分位数以上の正規化された発現レベルでファルネシルピロホスフェートシンターゼまたはゲラニルピロホスフォンシンターゼを発現する場合に、正の応答を予測する工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)患者から得られた乳癌組織におけるCOX2の正規化された発現レベルが90百分位数以上である場合に正の応答を予測する工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の場合にEGFRアンタゴニストに対する正の応答を予測する工程:(i)EGFRの正規化された発現レベルが10百分位数以上である場合で、かつ(ii)エピレグリン、TGF−α、アンフィレグリン、ErbB3、BRK、CD9、MMP9、CD82、およびLot1のうちの少なくとも1つの正規化された発現レベルが90百分位数より高い場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;
(b)abl、c−kit、PDGFR−α、PDGFR−βおよびARG、ならびにチロシンキナーゼの同族リガンドからなる群より選択されるチロシンキナーゼの正規化された発現レベルを決定する工程、ならびに
チロシンキナーゼの正規化された発現レベルが、10百分位数を上回る場合に、
(c)チロシンキナーゼの配列が任意の変異を含むか否かを決定する工程、
を包含し、ここで、以下の場合に正の応答が予測される:(i)チロシンキナーゼの正規化された発現レベルが10百分位数を上回る場合、(ii)チロシンキナーゼの配列が活性化変異を含む場合、または(iii)チロシンキナーゼの正規化された発現レベルが正常であり、かつリガンドの発現レベルが10百分位数を上回る場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の場合に正の応答を予測する工程:(i)VEGFの正規化された発現レベルが10百分位数を上回り、かつ(ii)KDRまたはCD31の正規化された発現レベルが20百分位数を上回る場合。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供して、PTP1bの発現レベルを決定する工程であって、ここで、発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)MRP−1遺伝子の正規化された発現レベルが90百分位数より高い場合に、患者が上記薬物に対する抵抗性を生じる可能性があると結論付ける工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)以下の遺伝子:MDR1、SGTα、GSTπ、SXR、BCRP YB−1、およびLRP/MVPのうちの少なくとも1つの正規化された発現レベルを決定する工程であって、ここで、4百分位数を上回る正規化された発現レベルの知見は、患者が薬物に対する抵抗性を生じる可能性があることを示す、工程。
(a)患者から得られた乳癌組織から抽出したRNAを遺伝子発現分析に供する工程であって、ここで、遺伝子発現レベルは、コントロール遺伝子に対して正規化され、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較される、工程;ならびに
(b)NFκB、ならびにcIAP1、cIAP2、XIAP、およびSurvivinからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の正規化された発現レベルを決定する工程、
を包含し、ここで、予後不良は、NFκB、ならびにcIAP1、cIAP2、XIAP、およびSurvivinからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子についての発現レベルが5百分位数を上回る場合に示される。
(a)患者から得られた乳癌組織における散乱因子およびc−metの発現レベルを決定し、コントロール遺伝子に対して正規化し、そして参照乳癌組織セットにおいて見出される量と比較する工程、および
(b)散乱因子およびc−met、または両方の組み合わせの発現レベルが90百分位数より高い場合に、正確で積極的な化学療法処置を示唆する工程。
(1)以下からなる群から選択される遺伝子セットの遺伝子のRNA転写物または発現生成物の、上記患者から得られた乳癌組織サンプルにおける発現レベルを決定する工程であって:
(2) 工程(a)で得られたデータを統計分析にかける工程;そして
(3) 上記長期間の生存の可能性が増加したかまたは減少したかを決定する工程。
(1) 以下からなる群から選択される遺伝子セットの遺伝子のRNA転写物または発現生成物の発現レベルを決定する工程:
(A.定義)
他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第2版、J.Wiley & Sons(New York,NY 1994)およびMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure第4版John Wiley & Sons(New York,NY 1992)は、当業者に、本発明において使用される用語の多くの一般的案内を提供する。
本発明の実施は、他に示されない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、および生化学の当該技術分野の範囲内である従来の技術を使用する。このような技術は、文献内で完全に説明されている。例えば、“Molecular Cloning: A Laboratory Manual”,第2版(Sambrookら,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,編,1984);“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,編,1987);“Methods in Enzymology”(Academic Press, Inc.);“Handbook of Experimental Immunology”,第4版(D.M.Weir & C.C.Blackwell,編,Blackwell Science Inc.,1987);“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(J.M.Miller および M.P.Calos,編,1987);“Current Protocols in Molecular Biology”(F. M. Ausubelら, eds.,1987) ; および“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullisら,編, 1994)。
一般的に、遺伝子発現プロファイリングの方法は以下の2つの大きな群に分類し得る:ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法、およびポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法。当該分野で公知であるサンプル中のmRNA発現を定量化するための最も一般的に使用されている方法は、ノーザンブロッティングおよびインサイチュ・ハイブリダイゼーション(Parker および Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247−283(1999));RNAse保護アッセイ(Hod,Biotechniques 13:852−854(1992));および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Weisら,Trends in Genetics 8:263−264(1992))を含む。代わりに、特定の2重鎖(例えば、DNA2重鎖、RNA2重鎖、およびDNA−RNAハイブリッド2重鎖またはDNA−タンパク質2重鎖)を認識し得る抗体が使用され得る。配列決定に基づく遺伝子発現分析の代表的な方法としては、遺伝子発現の連続分析(Serial Analysis of Gene Expression )(SAGE)および大量並列痕跡配列決定(massively parallel signature sequencing)(MPSS)による遺伝子発現分析が挙げられる。
上で列挙した技術で、最も感受性で最も適応性のある定量方法はRT−PCRである。このRT−PCRは、異なるサンプル集団、通常の組織および腫瘍組織、薬剤処置するまたは薬剤処置なし、でのmRNAのレベルを比較するために使用されて、遺伝子発現のパターンを特徴づけ得、密接に関連するmRNA間を区別し得、そしてRNA構造を分析し得る。
差示的遺伝子発現が、マイクロアレイ技術を使用して、同定され得るかまたは確認され得る。従って、乳癌関連遺伝子の発現プロフィールを、マイクロアレイ技術を使用して、新鮮な腫瘍組織またはパラフィンに埋め込んだ腫瘍組織のいずれかで測定し得る。この方法において、目的のポリヌクレオチド配列を、マイクロチップ基板上に、プレートするかまたはアレイする。次いで、アレイされた配列を、目的の細胞または組織由来の特異的DNAプローブとハイブリダイズする。RT−PCR法と同様に、mRNAの供給源は、代表的に、ヒト腫瘍または腫瘍細胞株、および対応する製造組織または細胞株から単離された全RNAである。従って、RNAは、種々の原発腫瘍または腫瘍細胞株から単離され得る。mRNAの供給源が原発腫瘍である場合、mRNAは、例えば、凍結またはアーカイブされたパラフィン包埋および固定(例えば、ホルマリン固定)組織サンプルから抽出され得、これは、毎日、臨床的な実施において慣用的に調製および保存される。
遺伝子発現の連続分析(SAGE)は、各転写物についての個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに、多数の遺伝子転写物の同時かつ定量的な分析を可能にする方法である。最初に、転写物をただ一つ同定するのに十分な情報を含む短い配列タグ(約10〜14bp)を作製するが、但し、このタグは、各転写物内の独特の位置から得られている。次いで、多くの転写物を一緒に連結して、長い一連の分子を形成し、これは、配列決定され得、複数のタグの同一性を同時に明らかにする。転写物の任意の集団の発現パターンは、個々のタグの存在量を決定し、そして各タグに対応する遺伝子を同定することによって定量的に評価され得る。さらなる詳細について、例えば、Velculescuら,Science 270:484−487(1995);およびVelculescuら,Cell 88:243−51(1997)を参照のこと。
この方法(Brennerら,Nature Biotechnology 18:630−634(2000)によって記載される)は、非ゲルベースのサイン配列決定と、別々の5μm直径マイクロビーズ上での数百万のテンプレートのインビトロクローニングとを組み合わせる配列決定アプローチである。最初に、DNAテンプレートのマイクロビーズライブラリーを、インビトロクローニングによって構築する。これに続いて、高い密度(代表的に、3×106マイクロビーズ/cm2)でフローセルにおいて、テンプレート含有マイクロビーズの平面アレイのアセンブリがなされる。各マイクロビーズ上のクローン化テンプレートの自由末端が、DNAフラグメント分離を必要としない蛍光ベースのサイン配列決定法を使用して、同時に分析される。この方法は、酵母cDNAライブラリーから数十万の遺伝子サイン配列を単一操作で同時にかつ正確に提供することが示されている。
本発明の代表的なプロトコルの工程(mRNA単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む)を、図1に示す。図1に示されるように、この代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織サンプルの約10μmの厚みの切片を切断することで開始する。次いで、以下に記載される本発明の方法に従って、RNAを抽出し、そしてタンパク質およびDNAを取り出す。RNA濃度の分析の後、RNA修復および/または増幅工程が、必要な場合、含まれ得、そしてRNAが、遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写され、続いてRT−PCRが行われる。最後に、調べられた腫瘍サンプル中で同定された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて、患者に利用可能な最良の処置選択肢を同定するためにデータが分析される。このプロトコルの個々の工程を、以下にさらに詳細に考察する。
上に考察されるように、本発明の方法の最初の工程において、全RNAを、目的の供給源材料(固定されたパラフィン包埋組織試料を含む)から抽出し、そして酵素アッセイにおいて基質として作用するように十分に精製する。市販の産物の入手可能性および組織からの核酸(例えば、RNA)の単離に関して入手可能な広範囲な知識にもかかわらず、固定されたパラフィン包埋組織試料(FPET)からの核酸(RNA)の単離は、困難が無いわけではない。
RT−PCRは、最初の工程として試験RNA集団の逆転写を必要とする。逆転写のために最も一般的に使用されるプライマーは、オリゴ−dTであり、これは、RNAがインタクトである場合、良好に働く。しかし、このプライマーは、FPE組織における場合のように、RNAが高度にフラグメント化する場合、有効ではない。
生物学的サンプル中の特異的mRNA種の存在量を分析することが目的である。なぜなら、この発現プロフィールが、そのサンプルの生理学的状態の指数を提供するからである。mRNAは、抽出し、そのネイティブな状態を維持することが困難であることがよく知られており、結果として、生物学的供給源から回収されたmRNAは、しばしば、フラグメント化されるかまたは少し分解される。これは、特に、化学的に固定され、長期間保存されたヒト組織試料において当てはまる。
FPETから単離され得るmRNAの制限された量および乏しい量に起因して、目的のmRNAを正確に増幅し得る新規な手順が、特に、遺伝子発現のリアルタイム定量(TaqMan(登録商標))に、特に定量的に多くの数(>50)の遺伝子(>50〜10,000)に非常に有用である。
上記セクション9および10に記載される本発明を組み合わせ、そして改変する本方法は、図5に例示される。この手順は、フラグメント化したmRNAの伸長で始まる。この手順は、骨格DNAが、5’末端にてT7 RNAポリメラーゼプロモーター配列でタグ化され、RNAフラグメントから伸長される二本鎖DNAを誘導することを除いて、上記のように生じる。このテンプレート配列は、インビトロでの転写の後で除去される必要がある。これらのテンプレートは、dUTPまたはrNTPヌクレオチドを含み得、セクション9に記載されるようなテンプレートの酵素的除去を可能にし、またはこれらのテンプレートは、DNaseI処理により除去され得る。
本発明の重要な局面は、乳癌組織による特定の遺伝子の測定された発現を使用して、患者を最良の薬物および薬物の組み合わせに適合させ、かつ予後情報を提供することである。この目的のために、アッセイされるRNAの量および使用されるRNAの質における変動における両方の差を、補正する(除いて正規化する)ことが必要である。従って、このアッセイは特定の正規化遺伝子の発現を測定かつ組み込み、この遺伝子としては、GAPDHおよびCyp1のような、周知のハウスキーピング遺伝子が挙げられる。あるいは、正規化は、全てのアッセイされる遺伝子またはその大きなサブセットの平均または中間シグナル(Ct)に基づき得る(全体的正規化アプローチ)。遺伝子ごとの基準に基づいて、患者腫瘍mRNAの測定された正規化量は、乳癌組織参照セットに見出される量と比較される。この参照セットにおいて、乳癌組織の数(N)は、異なる参照セットが(全体として)本質的に同様に作用することが確実なほど十分に多いべきである。この条件が適合する場合、特定のセットにおいて存在する個々の乳癌組織の同定は、アッセイされる遺伝子の相対量に有意な影響を与えない。通常、乳癌組織参照セットは、少なくとも約30、好ましくは少なくとも約40の異なるFPE乳癌組織試料からなる。他に特筆されることがなければ、各々のmRNA/試験される腫瘍/患者についての正規化発現レベルが、参照セットにおいて測定される発現レベルのパーセンテージとして表される。より詳細には、十分に高い数(例えば、40)の腫瘍の参照セットは、各々のmRNA種の正規化レベルの分布を生じる。分析されるべき特定の腫瘍サンプルにおいて測定されるレベルは、この範囲内のあるパーセンタイルまで減少し、このパーセンタイルは、当該分野で周知の方法により決定され得る。以下、他に特筆されることがなければ、遺伝子の発現レベルに対する参照は、参照セットに対する正規化した発現とみなされるが、これは常に明確に述べられるわけではない。
(1.薬物に対する細胞感受性に特異的に影響する分子)
表1は、有力な薬物(これもまた列挙される)に対する細胞感受性に特異的に影響する74個の遺伝子(イタリック体で示される)を列挙する。示される薬物のほとんどは、乳癌を処置するために認可され、かつ既に使用されている(例えば、アントラサイクリン;シクロホスファミド;メトトレキサート;5−FUおよびアナログ)。いくつかの薬物が、オフラベルで乳癌を処置するために使用され、または臨床的開発段階にある(例えば、ビスホスホネ−トおよび抗VEGF mAb)。いくつかの薬物は、乳癌を処置するほど広範に使用されていないが、適応される標的が発現される他の癌において使用される(例えば、Celebrexは、家族性結腸癌を処置するために使用される;シスプラチンは、卵巣癌および他の癌を処置するために使用される)。
これらの因子は、以下の10個の遺伝子を含む:γグルタミルシステインシンテターゼ[GCS];GST−α;GST−π;MDR−1;MRP1−4;乳癌耐性タンパク質[BCRP];肺耐性タンパク質[MVP];SXR;YB−1。
P−糖タンパク質は、転写レベルにおいて主に調節されない。しかし、p−糖タンパク質は、PTP1bの転写を刺激する。本発明の実施形態は、MRP−1/p−糖タンパク質活性の代理測定としてのホスファターゼPTP1bについてのmRNAのレベルの使用である。
EIF4E mRNAレベルは、タンパク質発現の証拠を提供し、その結果RT−PCRの能力を大きくして遺伝子発現におけるバリエーションを指示する。従って、本発明の1つの特許請求の範囲が、特定の遺伝子[例えば、サイクリンD1、mdm2、VEGF、およびその他]の遺伝子発現の付加されたインジケーターとしてのEIF4Eの使用である。例えば、同量の正規化されたVEGF mRNAを含む2つの組織検体において、より高い正規化レベルのEIF4Eを含む組織が、より高いレベルのVEGF遺伝子発現を示す可能性がある。
(1.DNA修復酵素)
変異を介するBRCA1およびBRCA2の欠失は、家族性乳癌のほとんどの一般的な型において重要なオンコジーン段階を示す。これらの重要な酵素のmRNAのレベルは、散発性乳癌のサブセットにおいて同様に異常である。いずれかからのシグナルの欠失[10パーセンタイル順位以下まで]は、短い生存の危険を高める。
細胞周期調節因子は、以下の14個の遺伝子を含む:c−MYC;c−Src;サイクリンD1;Ha−Ras;mdm2;p14ARF;p21WAF1/CIP;p16INK4a/p14;p23;p27;p53;PI3K;PKC−ε;PKC−δ。
これらは、APCおよびE−カドヘリンを含む。腫瘍サプレッサAPCは、結腸癌の約50%中で失われ、重要な細胞接着分子および成長サプレッサであるE−カドヘリンの同時転写アップレギュレーションをともなうことが長く知られている。最近、このAPC遺伝子が、15〜40%の乳癌中でサイレンス化されていることが見出された。同様に、E−カドヘリン遺伝子は、約30%の乳癌でサイレンス化(CpGアイランドメチル化を経由して)されている。下位5の百分位数におけるAPCおよび/またはE−カドヘリンの異常に低いレベルは、手術後の乳癌の再発の高リスク、および強調された短縮化生存のリスクを示唆する。
これらは、BCl/BAXファミリーメンバーBCl2、Bcl−xl、Bak、Baxおよび関連因子、NFκ−Bおよび関連因子、ならびにまた、p53BP1/ASPP1およびp53BP2/ASPP2を含む。
これらは、uPA、PAI1、カテプシンB、GおよびL、散乱因子[HGF]、c−met、KDR、VEGF、およびCD31を含む。プラスミノゲンアクチベータuPAおよびそのセルピン調節因子PAI1は、細胞外マトリックスの破壊および腫瘍細胞侵襲を促進する。悪性乳癌における両者のmRNAの異常に高められたレベル(上位20の百分位数における)は、短縮化した生存の増加したリスク、手術後の乳癌における増加した再発、およびアジュバント化学療法を受ける増加した重要性を意味する。その一方、それらの腫瘍が、増加したレベルのこれらのmRNA種を発現しないノードネガティブの患者は、この癌の再発を有する可能性がより少なく、そして標準的な化学療法の利益が、ともなう毒性を正当化するか否かをより重篤に考慮し得る。
これらのマーカーは、免疫グロブリン軽鎖λ、CD18、CD3、CD68、Fas[CD95]、およびFasリガンドを含む。
この遺伝子セットは、細胞増殖マーカーKi67/MiB1、PCNA、Pin1、およびチミジンキナーゼを含む。増殖マーカーの高レベル発現は、高組織学グレード、および短い生存をともなう。上位10の百分位数における高レベルのチミジンキナーゼは、短い生存の増加したリスクを示唆する。Pin1は、一部サイクリンD1遺伝子の転写活性化による細胞成長を刺激するプロピルイソメラーゼであり、そして上位10の百分位数におけるレベルは、ネガティブ予後プロフィールに寄与する。
この遺伝子セットは、IGF1、IGF2、IGFBP3、IGF1R、FGF2、FGFR1、CSF−1R/fms、CSF−1、IL6およびIL8を含む。これらタンパク質のすべては乳癌で発現される。大部分は腫瘍増殖を刺激する。しかし、成長因子FGF2の発現は、良好な結果と相関する。いくつかはアンチ−アポトーシス活性を有する。IGF1は有望である。増加したIGF−1、IGF1R、またはIGFBP3(上位10の百分位数におけるこれらシグナルの合計により示されるように)を経由するIGF1の活性化は、腫瘍細胞死を阻害し、そして不良な予後プロフィールに強く寄与する。
これらは:GRO1発癌遺伝子α、Grb7、サイトケラチン5および17、網膜結合タンパク質4、肝細胞核因子3、インテグリンα7、およびリポタンパク質リパーゼを含む。これらのマーカーは、乳癌を、遺伝子発現のレベルで表現型が異なる細胞タイプのサブセットに分ける。Bcl2、肝細胞核因子3、LIV1およびERの平均を超える腫瘍発現シグナルは、疾患フリーの最良の予後、および癌の外科的除去後の全体の生存を有する。リポタンパク質リパーゼ、網膜結合タンパク質4、およびインテグリンα7の上昇した発現により特徴付けられる乳癌腫瘍タイプの別のカテゴリーは、中間の予後を保持する。平均を超えて4倍以上のレベルのサイトケラチン5および17、GRO発癌遺伝子、または平均を超えて10倍以上のErbB2およびGrb7のいずれかの上昇したレベルを発現する腫瘍は、最も不良な予後を有する。
(ホルマリン固定、パラフィン包埋(FPET)組織標本からのRNAの単離)
(A.プロトコル)
(I.EPICENTRE(登録商標)キシレンプロトコール)
(RNA単離)
(1)清澄なミクロトームブレードを用いてサンプルあたり1〜6の切片(各10μm厚さ)のパラフィン包埋組織を切断し、そして1.5mlのエッペンドルフチューブ中に配置する。
(1)各溶解サンプルに150μlのMPCタンパク質沈殿試薬を添加し、そして10秒間激しくボルテックスする。
(1)195μlの1×DNase緩衝液に、5μlのRNaseフリーのDNaseI(1U/μl)を添加することにより、各サンプルについて200μlのDNaseI溶液を調製する。
(8)各上清液に500μlのイソプロパノールを添加し、そして旋回装置上でサンプルを3分間振動する。
(RNA単離)
(1)清澄なミクロトームブレードを用いて3つの切片(各10μm厚さ)のパラフィン包埋組織を切断し、そして1.5mlのエッペンドルフチューブ中に配置する。
(1)各溶解サンプルに150μlの7.5M NH4OAcを添加し、そして10秒間激しくボルテックスする。
(1)各サンプルに、45μlの1×DNaseI緩衝液(10mM Tris−Cl、pH7.5、2.5mM MgCl2、0.1mM CaCl2)および5μlのRNaseフリーDNaseI(2U/μl、Ambion)を添加する。
実験による証拠は、本発明の熱RNA抽出プロトコルがRNA収率を損なわないことを示す。19のFPE乳癌標本を用い、同じ標本中の3つの隣接する切片からRNAを抽出し、RNA収率を、蛍光検出(Agilent Bioanalyzer)を用いるキャピラリー電気泳動により測定した。本発明の方法および市販方法のナノグラムでの平均RNA収率および標準偏差は、それぞれ:139+/−21対141+/−34であった。
(RT−PCRの前のmRNA種の増幅)
上記のセクション10に記載の方法を、固定され、パラフィン包埋された乳癌組織から単離されたRNAとともに用いた。TaqMan(登録商標)分析は、T7−GSPプライマー(非増幅(T7−GSPr))、T7増幅RNA(増幅(T7−GSPr))で生成された第1鎖cDNAで実施された。RNAは、図4のステップ2に従って増幅した。コントロールとして、TaqMan(登録商標)をまた、非改変GsPr(増幅(GsPr))で生成したcDNAで実施した。等価な量の初期テンプレート(1ng/ウェル)を各TaqMan(登録商標)反応で用いた。
(前癌状態および悪性乳癌における遺伝子発現の研究)
遺伝子発現研究は、侵襲性乳腺管癌のパラフィン包埋された固定組織サンプル中の遺伝子発現を分子的に特徴付け、およびこのような分子プロフィールと疾患フリーの生存との間の相関を探る主要目的で設計および実施された。本研究のさらなる目的は、侵襲性乳癌の組織サンプルにおける分子プロフィールを、インサイチュ(in situ)の乳腺管癌で得られた分子プロフィールと比較することであった。この研究はさらに、インサイチュの小葉癌腫中、および侵襲性小葉癌腫のパラフィン包埋固定組織サンプル中の分子プロフィールに関するデータを得るために設計された。
グループ1:原位置純粋腺管癌(DCIS);n=18
グループ2:侵襲性腺管癌 n=130
グループ3:原位置純粋小葉癌(LCIS);n=7
グループ4:侵襲性小葉癌 n=16。
それぞれの代表的な腫瘍塊を、診断用の標準的組織病理学、腫瘍の量の半定量的評価、および腫瘍等級により特徴付けした。合計6つの切片(それぞれ厚さ10ミクロン)を調製し、そして2つのCostar Brand微量遠心管(ポリプロピレン、1.7mL管、透明;各管に3つの切片)に入れた。その腫瘍が全標本面積の30%未満を構成する場合、そのサンプルは、肉眼顕微解剖を使用して、その腫瘍組織を直接Costar管に押しつけて、病理学者により、粗く切開されていてもよい。
mRNAを抽出し、そして固定したパラフィン埋包組織サンプルから精製し、そして上記の7〜11章に記載されるような遺伝子発現分析のために調製した。
腫瘍組織を、185の癌関連遺伝子および7つの参照遺伝子について分析した。各患者についての閾値サイクル(CT)値を、その特定の患者についての全ての遺伝子の中央値に基づいて正規化した。臨床的結果データは、登録データおよび選択された患者のチャートの検討から全ての患者について利用可能であった。
0 乳癌に起因するかもしくは未知の原因に起因して死亡したか、または乳癌の再発を伴って生存している;
1 乳癌の再発なしで生存しているか、または乳癌以外の原因に起因して死亡した。
1. 正規化した遺伝子発現と0もしくは1の二元結果との間の関係の分析。
第1の(二元)アプローチにおいて、侵襲性乳癌を有する146人の全ての患者に対して分析を行った。t検定を、0または1に分類される患者のグループに対して行い、そして各遺伝子についてグループ間の差異についてのp値を計算した。
エストロゲンレセプター(ER)についての正規化されたCTが<25.2を有する108人の患者(すなわち、ERポジティブ患者)を、別々の分析に供した。t検定を、0または1に分類される患者のグループに対して実行し、そして各々の遺伝子についてのグループ間の差異のp値を計算した。以下の表5は、グループ間の差異のp値が<0.05である場合の12の遺伝子を列挙する。
2つのアプローチを、複数の遺伝子を使用することが、結果間のより良好な弁別を提供するか否かを決定するために採用した。
RR=exp[係数(遺伝子A)×Ct(遺伝子A)+係数(遺伝子B)×Ct(遺伝子B)+係数(遺伝子C)×Ct(遺伝子C)+.....]。
(a)Cox Proportional Hazards Modelを使用する多変量段階的分析を、侵襲性乳癌を有する147人全ての患者について得られた遺伝子発現データを用いて実施した。遺伝子CEGP1、FOXM1、STK15およびPRAMEを、この分析から除外した。以下の10遺伝子セットを、この分析によって、原発性腫瘍の外科的除去後に癌を再発することなく患者が生存する特に強い推定値を有するとして同定した。
1.Bcl2、サイクリンGl、NFKBp65、NME1、EPHX1、TOP2B、DR5、TERC、Src、DIABLO;
2.Ki67、XIAP、hENTl、TS、CD9、p27、サイクリンG1、pS2、NFKBp65、CYP3A4;
3.GSTM1、XIAP、Ki67、TS、サイクリンG1、p27、CYP3A4、pS2、NFKBp65、ErbB3;
4.PR、NME1、XIAP、upa、サイクリンGl、Contig51037、TERC、EPHX1、ALDH1A3、CTSL;
5.CA9、NME1、TERC、サイクリンG1、EPHX1、DPYD、Src、TOP2B、NFKBp65、VEGFC;
6.TFRC、XIAP、Ki67、TS、サイクリンG1、p27、CYP3A4、pS2、ErbB3、NFKBp65。
1.Bcl2、PRAME、サイクリンG1、FOXM1、NFKBp65、TS、XIAP、Ki67、CYP3A4、p27;
2.FOXM1、サイクリンG1、XIAP、Contig51037、PRAME、TS、Ki67、PDGFRa、p27、NFKBp65;
3.PRAME、FOXM1、サイクリンGI、XIAP、Contig51037、TS、Ki6、PDGFRa、p27、NFKBp65;
4.Ki67、XIAP、PRAME、hENTI、contig51037、TS、CD9、p27、ErbB3、サイクリンGl;
5.STK15、XIAP、PRAME、PLAUR、p27、CTSL、CD18、PREP、p53、RPS6KB1;
6.GSTM1、XIAP、PRAME、p27、Contig51037、ErbB3、GSTp、EREG、ID1、PLAUR;
7.PR、PRAME、NME1、XIAP、PLAUR、サイクリンGI、Contig51037、TERC、EPHX1、DR5;
8.CA9、FOXM1、サイクリンG1、XIAP、TS、Ki67、NFKBp65、CYP3A4、GSTM3、p27;
9.TFRC、XIAP、PRAME、p27、Contig51037、ErbB3、DPYD、TERC、NME1、VEGFC;
10.CEGP1、PRAME、hENTl、XIAP、Contig51037、ErbB3、DPYD、NFKBp65、ID1、TS。
Cox Proportional Hazards Modelを使用する多変量段階的分析を、ER陽性侵襲性乳癌を有する患者について得られた遺伝子発現データを用いて実施した。以下の10遺伝子セットを、この分析によって、原発性腫瘍の外科的除去後に癌を再発することなく患者が生存する特に強い推定値を有するとして同定した。
1.PRAME、p27、IGFBP2、HIF1A、TIMP2、ILT2、CYP3A4、ID1、EstRl、DIABLO;
2.Contig51037、EPHX1、Ki67、TIMP2、サイクリンGl、DPYD、CYP3A4、TP、AIB1、CYP2C8;
3.Bcl2、hENT1、FOXM1、Contig51037、サイクリンGl、Contig46653、PTEN、CYP3A4、TIMP2、AREG;
4.HIF1A、PRAME、p27、IGFBP2、TIMP2、ILT2、CYP3A4、ID1、EstRl、DIABLO;
5. IGF1R、PRAME、EPHX1、Contig51037、サイクリンGl、Bcl2、NME1、PTEN、TBP、TIMP2;
6.FOXM1、Contig51037、VEGFC、TBP、HIF1A、DPYD、RAD51C、DCR3、サイクリンG1、BAG1;
7.EPHX1、Contig51037、Ki67、TIMP2、サイクリンGl、DPYD、CYP3A4、TP、AIB1、CYP2C8;
8.Ki67、VEGFC、VDR、GSTM3、p27、upa、ITGA7、rhoC、TERC、Pinl;
9.CDC25B、Contig51037、hENTl、Bcl2、HLAG、TERC、NME1、upa、ID1、CYP;
10.VEGFC、Ki67、VDR、GSTM3、p27、upa、ITGA7、rhoC、TERC、Pinl;
11.CTSB、PRAME、p27、IGFBP2、EPHX1、CTSL、BAD、DR5、DCR3、XIAP;
12.DIABLO、Ki67、hENT1、TIMP2、IDl、p27、KRT19、IGFBP2、TS、PDGFB;
13.p27、PRAME、IGFBP2、HIF1A、TIMP2、ILT2、CYP3A4、ID1、EstRl、DIABLO;
14.CDH1;FRAME、VEGFC;HIF1A;DPYD、TIMP2、CYP3A4、EstRl、RBP4、p27;
15.IGFBP3、PRAME、p27、Bcl2、XIAP、EstRl、Ki67、TS、Src、VEGF;
16.GSTM3、PRAME、p27、IGFBP3、XIAP、FGF2、hENTl、PTEN、EstRl、APC;
17.hENTl、Bcl2、FOXM1、Contig51037、サイクリンGI、Contig46653、PTEN、CYP3A4、TIMP2、AREG;
18.STK15、VEGFC、PRAME、p27、GCLC、hENTI、ID1、TIMP2、EstRl、MCP1;
19.NME1、PRAM、p27、IGFBP3、XIAP、PTEN、hENT1、Bcl2、CYP3A4、HLAG;
20.VDR、Bcl2、p27、hENT1、p53、PI3KC2A、EIF4E、TFRC、MCM3、ID1;
21.EIF4E、Contig51037、EPHX1、サイクリンGl、Bcl2、DR5、TBP、PTEN、NME1、HER2;
22.CCNB1、PRAME、VEGFC、HIF1A、hENT1、GCLC、TIMP2、ID1、p27、upa;
23.ID 1、PRAME、DIABLO、hENT1、p27、PDGFRa、NME 1、BIN 1、BRCA 1、TP;
24.FBXO5、PRAME、IGFBP3、p27、GSTM3、hENT1、XIAP、FGF2、TS、PTEN;
25.GUS、HIA1A、VEGFC、GSTM3、DPYD、hENTl、FBXO5、CA9、CYP、KRT18;
26.Bclx、Bcl2、hENTl、Contig51037、HLAG、CD9、ID1、BRCA1、BIN1、HBEGF。
Claims (18)
- 乳癌を再発することなく長期生存する可能性を予測する方法であって、
患者の乳房の原発性腺管腫瘍または小葉腫瘍から得られた組織サンプルにおけるSURVのRNA転写物のレベルをアッセイする工程、
前記組織サンプルにおける少なくとも一の参照RNA転写物のレベルに対して前記レベルを正規化し、正規化したSURVのRNAレベルを求める工程、および、
参照乳癌サンプルから求めたSURV発現データと、前記の正規化したSURVのRNAレベルとを比較することによって、前記患者の乳癌を再発することなく長期生存する可能性を予測する工程を含み、
このとき、前記の正規化したSURV RNAレベルの増加が、前記乳癌患者の乳癌を再発せずに長期生存する可能性の増加と負の相関がある方法。 - さらに、
前記組織サンプルにおけるSTK15、Bcl2、Ki−67、GSTM1、PR、EstR1、CCNB1およびBAG1からなる群から選択される一または複数の遺伝子のRNA転写物のレベルをアッセイする工程、
前記組織サンプルにおける少なくとも一の参照RNA転写物のレベルに対して前記一または複数の遺伝子のRNA転写物のレベルを正規化して、前記一または複数の遺伝子の正規化したレベルを求める工程、および、
参照乳癌サンプルから求めた前記一または複数の遺伝子からの遺伝子発現データと、前記の一または複数の遺伝子の正規化したRNAレベルとを比較する工程を含み、
このとき、前記のSTK15、Ki−67およびCCNB1の一または複数の正規化したRNAレベルの増加が、乳癌を再発せずに長期生存する可能性の増加と負の相関があり、そして、前記のBcl2、GSTM1、PR、EstR1およびBAG1の一または複数の正規化したRNAレベルの増加が、乳癌を再発せずに長期生存する可能性の増加と正の相関がある、請求項1に記載の方法。 - 前記腫瘍が侵襲性であり、前記方法が、さらに、前記組織サンプルにおいてFOXM1、PRAME、Bcl2、STK15、CEGP1、Ki−67、GSTM1、PR、BBC3、NME1、GATA3、TFRC、YB−1、DPYD、CA9、Contig51037およびRPS6K1からなる群から選択される一または複数の遺伝子のRNA転写物のレベルをアッセイする工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍がエストロゲンレセプター(ER)陽性である、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記組織サンプルにおいてPRAME、Bcl2、FOXM1、DIABLO、EPHX1、HIF1A、VEGFC、Ki−67、IGF1R、VDR、NME1、GSTM3、Contig51037、CDC25B、CTSB、p27、CDH1およびIGFBP3からなる群から選択される一または複数の遺伝子のRNA転写物のレベルをアッセイする工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 2以上の前記遺伝子のRNA転写物のレベルを測定する、請求項2に記載の方法。
- 前記組織サンプルが、前記患者の、固定された、蝋包埋された乳癌組織標本である、請求項1に記載の方法。
- 前記組織サンプルが、微細な針生検サンプル由来である、請求項1に記載の方法。
- さらに、正規化したSURVのRNAレベルに基づいてレポートを作成する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レポートが、前記患者の乳癌を再発することなく長期生存する可能性の予測を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記レポートが、前記患者の治療様式の推奨に関する情報を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記SURV発現データが、コックス比例ハザードモデルを用いた多変量分析により求められている、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイが、ホルマリン固定された、パラフィン包埋組織サンプルから得られたRNAを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)により行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が原発性腺管癌であり、前記アッセイが、患者の乳房から原発性腺管癌が外科的に除去された後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記原発性腺管癌が侵襲性である、請求項15に記載の方法。
- 前記腫瘍が原発性小葉癌であり、前記アッセイが、患者の乳房から原発性小葉癌が外科的に除去された後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記原発性小葉癌が侵襲性である、請求項17に記載の方法。
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