JP5409952B2 - スクレロスチン結合作用物質 - Google Patents
スクレロスチン結合作用物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5409952B2 JP5409952B2 JP2013155968A JP2013155968A JP5409952B2 JP 5409952 B2 JP5409952 B2 JP 5409952B2 JP 2013155968 A JP2013155968 A JP 2013155968A JP 2013155968 A JP2013155968 A JP 2013155968A JP 5409952 B2 JP5409952 B2 JP 5409952B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sclerostin
- seq
- antibody
- cdr
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000019307 Sclerostin Human genes 0.000 title claims description 357
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 title claims description 357
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title description 171
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 183
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 182
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 157
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 claims description 4
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 232
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 186
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 178
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 135
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 119
- 102000058171 human SOST Human genes 0.000 description 118
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 118
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 114
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 description 103
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 101
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 98
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 89
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 67
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 57
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 48
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 48
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 32
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 32
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 32
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 28
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 27
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 27
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 27
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 27
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 26
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 25
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 25
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 24
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 18
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 17
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 14
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 14
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 14
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 12
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 11
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 9
- -1 FosamaxTM Chemical class 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 8
- 208000027414 Legg-Calve-Perthes disease Diseases 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 101000702766 Mus musculus Sclerostin Proteins 0.000 description 8
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 8
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 8
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 7
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 7
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 6
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 6
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 5
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101000702767 Rattus norvegicus Sclerostin Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 4
- 102000012437 Copper-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 4
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 4
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 4
- 208000034789 Multiple hereditary exostosis Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 4
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 4
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 4
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008321 Winchester syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 208000022567 adolescent idiopathic scoliosis Diseases 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024884 ischemic bone disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 4
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 4
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 4
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 4
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 208000017670 Juvenile Paget disease Diseases 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 101100421899 Mus musculus Sost gene Proteins 0.000 description 3
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 2
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 102000007591 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010032050 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100021786 CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000033054 Cushing disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 description 1
- 108010075028 Cytochromes b Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- RCPOVANIIKXVTB-YPPRVYOWSA-N Galactosylhydroxylysine Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)N(O)C1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RCPOVANIIKXVTB-YPPRVYOWSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000616698 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical group NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 1
- 101100386053 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cys-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101150098533 SOST gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000002056 X-ray absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000001126 calcilytic effect Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940096384 chicken egg white lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 208000021735 chronic enteritis Diseases 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003198 gene knock in Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010045624 glutamyl-lysyl-alanyl-histidyl-aspartyl-glycyl-glycyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101150035025 lysC gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Mycology (AREA)
Description
(a)アミノ酸57位と111位の間のジスルフィド結合、
(b)アミノ酸82位および142位の間のジスルフィド結合、および
(c)アミノ酸86位および144位の間のジスルフィド結合
のうちの少なくとも1つを含むヒトスクレロスチンの免疫原性部分T20.6に関し、この免疫原性部分は、こうしたジスルフィド結合のうちの少なくとも2つを有してもよく、この免疫原性部分は、3つすべてのジスルフィド結合を有してもよい。
(a)アミノ酸57位と111位の間のジスルフィド結合、
(b)アミノ酸82位および142位の間のジスルフィド結合、および
(c)アミノ酸86位および144位の間のジスルフィド結合
のうちの少なくとも1つを含むヒトスクレロスチンの免疫原性部分T20.6誘導体に関し、この免疫原性部分は、こうしたジスルフィド結合のうちの少なくとも2つを有してもよく、この免疫原性部分は、3つすべてのジスルフィド結合を有してもよい。
(a)ヒトスクレロスチンを、完全なトリプシン消化を達成するように処理するステップと、
(b)逆相HPLCカラムから、0.05%トリフルオロ酢酸から0.05%TFA中90%アセトニトリルまでの直線勾配により流速0.2ml/minで溶出することにより決定される、7122.0ダルトンの平均分子量(理論的質量7121.5ダルトン)または約20.6分間の保持時間を有するトリプシン消化物試料を採取するステップと、
(c)免疫原性部分を精製するステップと
を含む。
(a)配列番号6、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号96、または配列番号97のポリペプチドを含む組成物で動物を免疫すること、
(b)この動物から血清を採取すること、および
(c)この血清からスクレロスチンに特異的に結合することができる抗体を単離すること
を含む。
(a)ポリペプチドT20.6またはT20.6の誘導体を含む組成物で動物を免疫すること、
(b)動物から血清を採取すること、および
(c)血清からスクレロスチンに特異的に結合することができる抗体を単離すること
を含む。
(a)生物試料を配列番号6、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号96、または配列番号97から本質的になるポリペプチドと、抗体とポリペプチドの間で複合体を形成するのを可能にする条件下で接触させるステップと、
(b)複合体の有無を検出するステップと
を含み、複合体の存在は、生物試料が抗スクレロスチン抗体を含有することを示す。
(a)生物試料をポリペプチドT20.6またはT20.6の誘導体と、抗体とポリペプチドの間で複合体を形成するのを可能にする条件下で接触させるステップと、
(b)複合体の有無を検出するステップと
を含み、複合体の存在は、生物試料が抗スクレロスチン抗体を含有することを示す。
[1] 抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、およびAb-24のうちの少なくとも1つがスクレロスチンに結合することを交差阻止するスクレロスチン結合作用物質。
[2] 抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、およびAb-24のうちの少なくとも1つによりスクレロスチンに結合することが交差阻止される、[1]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[3] 抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、およびAb-24のうちの少なくとも1つによりスクレロスチンに結合することが交差阻止されるスクレロスチン結合作用物質。
[4] 前記スクレロスチン結合作用物質の交差阻止する、または交差阻止される能力がBiacoreアッセイで検出される、請求項1または3に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[5] 前記スクレロスチン結合作用物質の交差阻止する、または交差阻止される能力がELISAアッセイで検出される、[1]または[3]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[6] 抗体である、[1]または[3]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[7] 哺乳動物の骨形成、骨密度(bone mineral density)、骨塩量、骨量、骨質、および骨強度のうちの少なくとも1つを増大させることができる、[1]または[3]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[8] 細胞に基づく石灰化アッセイでスクレロスチンの抑制作用を遮断することができる、[1]または[3]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[9] 細胞に基づく石灰化アッセイでスクレロスチンの抑制作用を遮断することができるスクレロスチン結合作用物質。
[10] ループ2エピトープに結合するスクレロスチン結合作用物質。
[11] T20.6エピトープに結合するスクレロスチン結合作用物質。
[12] 「T20.6誘導体1(シスチンノット+アーム4本)」エピトープに結合するスクレロスチン結合作用物質。
[13] 抗体である、[7]から[12]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質。
[14] 配列番号39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、78、79、80、81、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、351、352、353、358、359、および360から選択されるCDRと少なくとも75%の同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含むスクレロスチン結合作用物質。
[15] 前記CDR配列のうちの少なくとも2つを含む、[14]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[16] 前記CDR配列のうちの少なくとも6つを含む、[14]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[17] 前記同一性が85%である、[14]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[18] 前記同一性が95%である、[14]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[19]
a)配列番号39、40、および41のCDR配列、
b)配列番号42、43、および44のCDR配列、
c)配列番号45、46、および47のCDR配列、
d)配列番号48、49、および50のCDR配列、
e)配列番号51、52、および53のCDR配列、
f)配列番号54、55、および56のCDR配列、
g)配列番号57、58、および59のCDR配列、
h)配列番号60、61、および62のCDR配列、
i)配列番号275、276、および277のCDR配列、
j)配列番号287、288、および289のCDR配列、
k)配列番号278、279、および280のCDR配列、
l)配列番号290、291、および292のCDR配列、
m)配列番号78、79、および80のCDR配列、
n)配列番号245、246、および247のCDR配列、
o)配列番号81、99、および100のCDR配列、
p)配列番号248、249、および250のCDR配列、
q)配列番号101、102、および103のCDR配列、
r)配列番号251、252、および253のCDR配列、
s)配列番号104、105、および106のCDR配列、
t)配列番号254、255、および256のCDR配列、
u)配列番号107、108、および109のCDR配列、
v)配列番号257、258、および259のCDR配列、
w)配列番号110、111、および112のCDR配列、
x)配列番号260、261、および262のCDR配列、
y)配列番号281、282、および283のCDR配列、
z)配列番号293、294、および295のCDR配列、
aa)配列番号113、114、および115のCDR配列、
bb)配列番号263、264、および265のCDR配列、
cc)配列番号284、285、および286のCDR配列、
dd)配列番号296、297、および298のCDR配列、
ee)配列番号116、237、および238のCDR配列、
ff)配列番号266、267、および268のCDR配列、
gg)配列番号239、240、および241のCDR配列、
hh)配列番号269、270、および271のCDR配列、
ii)配列番号272、273、および274のCDR配列、
jj)配列番号242、243、および244のCDR配列、
kk)配列番号351、352、および353のCDR配列、または
ll)配列番号358、359、および360のCDR配列
を含む、請求項14に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[20]
a)配列番号54、55、および56のCDR配列ならびに配列番号51、52、および53のCDR配列、
b)配列番号60、61、および62のCDR配列ならびに配列番号57、58、および59のCDR配列、
c)配列番号48、49、および50のCDR配列ならびに配列番号45、46、および47のCDR配列、
d)配列番号42、43、および44のCDR配列ならびに配列番号39、40、および41のCDR配列、
e)配列番号275、276、および277のCDR配列ならびに配列番号287、288、および289のCDR配列、
f)配列番号278、279、および280のCDR配列ならびに配列番号290、291、および292のCDR配列、
g)配列番号78、79、および80のCDR配列ならびに配列番号245、246、および247のCDR配列、
h)配列番号81、99、および100のCDR配列ならびに配列番号248、249、および250のCDR配列、
i)配列番号101、102、および103のCDR配列ならびに配列番号251、252、および253のCDR配列、
j)配列番号104、105、および106のCDR配列ならびに配列番号254、255、および256のCDR配列、
k)配列番号107、108、および109のCDR配列ならびに配列番号257、258、および259のCDR配列、
l)配列番号110、111、および112のCDR配列ならびに配列番号260、261、および262のCDR配列、
m)配列番号281、282、および283のCDR配列ならびに配列番号293、294、および295のCDR配列、
n)配列番号113、114、および115のCDR配列ならびに配列番号263、264、および265のCDR配列、
o)配列番号284、285、および286のCDR配列ならびに配列番号296、297、および298のCDR配列、
p)配列番号116、237、および238のCDR配列ならびに配列番号266、267、および268のCDR配列、
q)配列番号239、240、および241のCDR配列ならびに配列番号269、270、および271のCDR配列、
r)配列番号242、243、および244のCDR配列ならびに配列番号272、273、および274のCDR配列、または
s)配列番号351、352、および353のCDR配列ならびに配列番号358、359、および360のCDR配列
を含む、[14]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[21] 抗体である、[14]から[20]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質。
[22] [1]から[12]および[14]から[20]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質を含む医薬組成物。
[23] 前記スクレロスチン結合作用物質が抗体である、[22]に記載の組成物。
[24] 配列番号245、246、247、78、79、80、269、270、271、239、240、および241から選択されるCDRと少なくとも75%の同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含むスクレロスチン結合作用物質。
[25] CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3から選択されるCDRと少なくとも75%の同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含むスクレロスチン結合作用物質であって、CDR-H1が、配列番号245または配列番号269で示される配列を有し、CDR-H2が、配列番号246または配列番号270で示される配列を有し、CDR-H3が、配列番号247または配列番号271で示される配列を有し、CDR-L1が、配列番号78または配列番号239で示される配列を有し、CDR-L2が、配列番号79または配列番号240で示される配列を有し、CDR-L3が、配列番号80または配列番号241で示される配列を有するスクレロスチン結合作用物質。
[26] 3種のCDR、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、
(a)CDR-H1が配列番号245であり、CDR-H2が配列番号246であり、CDR-H3が配列番号247であるか、または
(b)CDR-H1が配列番号269であり、CDR-H2が配列番号270であり、CDR-H3が配列番号271である、[25]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[27] 3種のCDR、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、
(a)CDRL1が配列番号78であり、CDR-L2が配列番号79であり、CDR-L3が配列番号80であるか、または
(b)CDRL1が配列番号239であり、CDR-L2が配列番号240であり、CDR-L3が配列番号241である、[25]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[28] 6種のCDR、CDRH-1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、
(a)CDR-H1が配列番号245であり、CDR-H2が配列番号246であり、CDR-H3が配列番号247であり、CDR-L1が配列番号78であり、CDR-L2が配列番号79であり、CDR-L3が配列番号80であるか、または
(b)CDR-H1が配列番号269であり、CDR-H2が配列番号270であり、CDR-H3が配列番号271であり、CDR-L1が配列番号239であり、CDR-L2が配列番号240であり、CDR-L3が配列番号241である、[25]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[29] 抗体である、[24]から[28]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質。
[30] 配列番号333、配列番号378、配列番号327、配列番号329、または配列番号366で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含む重鎖を備え、[29]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[31] 配列番号332、配列番号376、配列番号314、配列番号328、または配列番号364で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含む軽鎖を備え、[29]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[32] 重鎖と軽鎖をどちらも備え、
(a)重鎖が、配列番号333で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含み、軽鎖が、配列番号332で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含むか、または
(b)重鎖が、配列番号378で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含み、軽鎖が、配列番号376で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含むか、または
(c)重鎖が、配列番号327で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含み、軽鎖が、配列番号314で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含むか、または
(d)重鎖が、配列番号329で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含み、軽鎖が、配列番号328で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含むか、または
(c)重鎖が、配列番号366で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含み、軽鎖が、配列番号364で示される配列と少なくとも85%の同一性を有するポリペプチドを含む、[29]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[33] 軽鎖および/または重鎖の定常領域を備える、[24]から[32]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質。
[34] IgG4またはIgG2定常領域を備える、[33]に記載のスクレロスチン結合作用物質。
[35] それぞれ配列番号245、246、および247と少なくとも75%同一であるCDRのH1、H2、およびH3を含み、配列番号137で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む重鎖と、それぞれ配列番号78、79、および80と少なくとも75%同一であるCDRのL1、L2、およびL3を含み、配列番号133で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[36] それぞれ配列番号245、246、および247と少なくとも75%同一であるCDRのH1、H2、およびH3を含み、配列番号145または392で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む重鎖と、それぞれ配列番号78、79、および80と少なくとも75%同一であるCDRのL1、L2、およびL3を含み、配列番号141で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[37] それぞれ配列番号269、270、および271と少なくとも75%同一であるCDRのH1、H2、およびH3を含み、配列番号335で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む重鎖と、それぞれ配列番号239、240、および241と少なくとも75%同一であるCDRのL1、L2、およびL3を含み、配列番号334で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[38] それぞれ配列番号269、270、および271と少なくとも75%同一であるCDRのH1、H2、およびH3を含み、配列番号331で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む重鎖と、それぞれ配列番号239、240、および241と少なくとも75%同一であるCDRのL1、L2、およびL3を含み、配列番号330で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[39] それぞれ配列番号269、270、および271と少なくとも75%同一であるCDRのH1、H2、およびH3を含み、配列番号345または396で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む重鎖と、それぞれ配列番号239、240、および241と少なくとも75%同一であるCDRのL1、L2、およびL3を含み、配列番号341で示される配列またはその変異体を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[40] 配列番号137で示される配列を有するポリペプチドを含む重鎖と、配列番号133で示される配列を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[41] 配列番号145または392で示される配列を有するポリペプチドを含む重鎖と、配列番号141で示される配列を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[42] 配列番号335で示される配列を有するポリペプチドを含む重鎖と、配列番号334で示される配列を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[43] 配列番号331で示される配列を有するポリペプチドを含む重鎖と、配列番号330で示される配列を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[44] 配列番号345または396で示される配列を有するポリペプチドを含む重鎖と、配列番号341で示される配列を有するポリペプチドを含む軽鎖とを有するスクレロスチン結合作用物質。
[45] 1種または複数のエフェクター分子またはリポーター分子が結合している、[24]から[44]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質。
[46] [24]から[44]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質をコードしている単離されたポリヌクレオチド配列。
[47] [46]に記載の1種または複数のポリヌクレオチド配列を含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
[48] 配列番号134、136、138、140、142、144、146、148、308、310、312、342、344、346、348、349、365、367、373、375、および379で示される少なくとも1つの配列を含む、[47]に記載のベクター。
[49] [47]または[48]に記載の1種または複数のクローニングベクターまたは発現ベクターを含む宿主細胞。
[50] [24]から[44]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質を産生するための方法であって、[49]に記載の宿主細胞を培養すること、およびスクレロスチン結合作用物質を単離することを含む方法。
[51] [24]から[45]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体のうちの1つまたは複数と組み合わせてを含む医薬組成物。
[52] 他の有効成分をさらに含む、[51]に記載の医薬組成物。
[53] スクレロスチンによって媒介される、またはスクレロスチンレベルの上昇に伴う病的障害の治療または予防において使用するための、[24]から[45]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質または[51]または[52]に記載の医薬組成物。
[54] 哺乳動物対象の骨関連障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に[22]に記載の医薬組成物を提供することを含む方法。
[55] 哺乳動物対象の骨関連障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に[23]に記載の医薬組成物を提供することを含む方法。
[56] 哺乳動物対象の骨関連障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に[51]に記載の医薬組成物を提供することを含む方法。
[57] 骨関連障害が、軟骨無形成症、鎖骨頭蓋異骨症、内軟骨腫症、線維性骨異形成症、ゴーシェ病、低リン血症性くる病、マルファン症候群、多発性遺伝性外骨症、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化性病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性骨粗鬆症、閉経後骨量減少、骨関節炎、腎性骨異栄養症、骨浸潤性障害、口腔骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、臓器移植関連骨量減少、腎移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、思春期特発性側弯症、乳児期発症多臓器性炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患(レッグ・カルベ・ペルテス病、局所性移動性骨粗鬆症など)、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール症、慢性肝疾患、閉経後状態、慢性炎症性状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、先端巨大症、性腺機能低下症、運動不足または非活動(immobilization or disuse)、反射性交感神経性ジストロフィー、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換に伴う骨量減少、HIVに伴う骨量減少、成長ホルモンの減少に伴う骨量減少、嚢胞性線維症に伴う骨量減少、化学療法に伴う骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌関連骨量減少、ホルモン遮断による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性食欲不振症、疾患に伴う顔面骨量減少、疾患に伴う頭蓋骨量減少、疾患に伴う顎骨量減少、疾患に伴う頭骨量減少、加齢に伴う骨量減少、加齢に伴う顔面骨量減少、加齢に伴う頭蓋骨量減少、加齢に伴う顎骨量減少、および加齢に伴う頭骨量減少、および宇宙旅行に伴う骨量減少のうちの少なくとも1つである、[54]に記載の方法。
[58] 骨関連障害が、軟骨無形成症、鎖骨頭蓋異骨症、内軟骨腫症、線維性骨異形成症、ゴーシェ病、低リン血症性くる病、マルファン症候群、多発性遺伝性外骨症、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化性病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性骨粗鬆症、閉経後骨量減少、骨関節炎、腎性骨異栄養症、骨浸潤性障害、口腔骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、臓器移植関連骨量減少、腎移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、思春期特発性側弯症、乳児期発症多臓器性炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患(レッグ・カルベ・ペルテス病、局所性移動性骨粗鬆症など)、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール症、慢性肝疾患、閉経後状態、慢性炎症性状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、先端巨大症、性腺機能低下症、運動不足または非活動(immobilization or disuse)、反射性交感神経性ジストロフィー、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換に伴う骨量減少、HIVに伴う骨量減少、成長ホルモンの減少に伴う骨量減少、嚢胞性線維症に伴う骨量減少、化学療法に伴う骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌関連骨量減少、ホルモン遮断による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性食欲不振症、疾患に伴う顔面骨量減少、疾患に伴う頭蓋骨量減少、疾患に伴う顎骨量減少、疾患に伴う頭骨量減少、加齢に伴う骨量減少、加齢に伴う顔面骨量減少、加齢に伴う頭蓋骨量減少、加齢に伴う顎骨量減少、加齢に伴う頭骨量減少、および宇宙旅行に伴う骨量減少のうちの少なくとも1つである、[55]に記載の方法。
[59] 骨関連障害が、軟骨無形成症、鎖骨頭蓋異骨症、内軟骨腫症、線維性骨異形成症、ゴーシェ病、低リン血症性くる病、マルファン症候群、多発性遺伝性外骨症、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化性病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性骨粗鬆症、閉経後骨量減少、骨関節炎、腎性骨異栄養症、骨浸潤性障害、口腔骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、臓器移植関連骨量減少、腎移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、思春期特発性側弯症、乳児期発症多臓器性炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患(レッグ・カルベ・ペルテス病、局所性移動性骨粗鬆症など)、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール症、慢性肝疾患、閉経後状態、慢性炎症性状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、先端巨大症、性腺機能低下症、運動不足または非活動(immobilization or disuse)、反射性交感神経性ジストロフィー、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換に伴う骨量減少、HIVに伴う骨量減少、成長ホルモンの減少に伴う骨量減少、嚢胞性線維症に伴う骨量減少、化学療法に伴う骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌関連骨量減少、ホルモン遮断による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性食欲不振症、疾患に伴う顔面骨量減少、疾患に伴う頭蓋骨量減少、疾患に伴う顎骨量減少、疾患に伴う頭骨量減少、加齢に伴う骨量減少、加齢に伴う顔面骨量減少、加齢に伴う頭蓋骨量減少、加齢に伴う顎骨量減少、加齢に伴う頭骨量減少、および宇宙旅行に伴う骨量減少のうちの少なくとも1つである、[56]に記載の方法。
[60] 哺乳動物の骨形成、骨塩量、骨量、骨密度(bone mineral density)、骨質、および骨強度のうちの少なくとも1つを増大させる方法であって、哺乳動物に[22]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[61] 哺乳動物の骨形成、骨塩量、骨量、骨密度(bone mineral density)、骨質、および骨強度のうちの少なくとも1つを増大させる方法であって、哺乳動物に[23]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[62] 哺乳動物の骨形成、骨塩量、骨量、骨密度(bone mineral density)、骨質、および骨強度のうちの少なくとも1つを増大させる方法であって、哺乳動物に[51]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[63] 整形外科処置、歯科処置、インプラント手術、関節置換、骨移植、骨美容整形、および骨折治癒、癒着不能治癒、遷延癒合、顔の形成などの骨修復のうちの1つまたは複数を受けた哺乳動物の転帰を改善する方法であって、前記処置、置換、移植、手術、または修復の前に、間に、および/または後に前記哺乳動物に[22]に記載の医薬組成物を投与することを含む。
[64] 整形外科処置、歯科処置、インプラント手術、関節置換、骨移植、骨美容整形、および骨折治癒、癒着不能治癒、遷延癒合、顔の形成などの骨修復のうちの1つまたは複数を受けた哺乳動物の転帰を改善する方法であって、前記処置、置換、移植、手術、または修復の前に、間に、および/または後に前記哺乳動物に[23]に記載の医薬組成物を投与することを含む。
[65] 整形外科処置、歯科処置、インプラント手術、関節置換、骨移植、骨美容整形、および骨折治癒、癒着不能治癒、遷延癒合、顔の形成などの骨修復のうちの1つまたは複数を受けた哺乳動物の転帰を改善する方法であって、前記処置、置換、移植、手術、または修復の前に、間に、および/または後に前記哺乳動物に[51]に記載の医薬組成物を投与することを含む。
[66] Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、またはAb-24である抗体。
[67] [1]、[3]、[9]から[12]および[14]から[20]のいずれかに記載のスクレロスチン結合作用物質を含む診断用キット。
[68] [6]に記載の抗体を含む診断用キット。
[69] [21]に記載の抗体を含む診断用キット。
[70] [29]に記載の抗体を含む診断用キット。
[71] 配列番号39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、78、79、80、81、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、351、352、353、358、359、および360のうちの少なくとも1つを含むポリペプチド。
[72] Fc、PEG、アルブミン、およびトランスフェリンのうちの少なくとも1つとコンジュゲートした、[71]に記載のポリペプチド。
動物の血液から得ることもできる。
抗体D(本明細書ではAb-DおよびMab-Dとも称される)は、スクレロスチンとの高親和性結合を示すマウス抗体である。Ab-DのBIAcore結合パターンは図18に示す。
CDR-H1:DHYMS(配列番号39)
CDR-H2:DINPYSGETTYNQKFKG(配列番号40)
CDR-H3:DDYDASPFAY(配列番号41)
CDR-L1:QASQGTSINLN(配列番号42)
CDR-L2:GSSNLED(配列番号43)
CDR-L3:LQHSYLPYT(配列番号44)
抗体C(本明細書ではAb-CおよびMab-Cとも称される)は、スクレロスチンとの高親和性結合を示すマウス抗体である。Ab-CのBIAcore結合パターンは図17に示す。T成熟型(シグナルペプチド除去)のAb-C軽鎖のアミノ酸配列は以下の通りである:
CDR-H1:DCYMN(配列番号45)
CDR-H2:DINPFNGGTTYNQKFKG(配列番号46)
CDR-H3:SHYYFDGRVPWDAMDY(配列番号47)
CDR-L1:KASQSVDYDGDSYMN(配列番号48)
CDR-L2:AASNLES(配列番号49)
CDR-L3:QQSNEDPWT(配列番号50)
抗体A(本明細書ではAb-AおよびMab-Aとも称される)は、スクレロスチンとの高親和性結合を示すウサギマウスキメラ抗体。Ab-AのBIAcore結合パターンは図15に示す。
CDR-H1:SYWMN(配列番号51)
CDR-H2:TIDSGGRTDYASWAKG(配列番号52)
CDR-H3:NWNL(配列番号53)
CDR-L1:QSSQSVYDNNWLA(配列番号54)
CDR-L2:DASDLAS(配列番号55)
CDR-L3:QGAYNDVIYA(配列番号56)
CDR-H1:SYWMN(配列番号51)
CDR-H2:TIDSGGRTDYASWAKG(配列番号52)
CDR-H3:NWNL(配列番号53)
CDR-L1:QSSQSVYDNNWLA(配列番号54)
CDR-L2:DASDLAS(配列番号55)
CDR-L3:QGAYNDVIYA(配列番号56)
抗体B(本明細書ではAb-BおよびMab-Bとも称される)は、スクレロスチンとの高親和性結合を示すマウス抗体である。Ab-BのBIAcore 結合パターンは図16に示す。
抗体3 (本明細書ではAb-3とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
Ab-5
抗体5(本明細書ではAb-5とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
CDR-H1:DYNMH (配列番号245)
CDR-H2:EINPNSGGAGYNQKFKG (配列番号246)
CDR-H3:LGYDDIYDDWYFDV (配列番号247)
CDR-L1:RASQDISNYLN (配列番号78)
CDR-L2:YTSRLLS (配列番号79)
CDR-L3:QQGDTLPYT (配列番号80)
抗体10 (本明細書ではAb-10とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである:
Ab-10 軽鎖:
成熟型(シグナルペプチド除去)のAb-10 LCのアミノ酸配列は以下の通りである:
抗体11 (本明細書ではAb-11とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
抗体12 (本明細書ではAb-12とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
抗体13 (本明細書ではAb-13とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
抗体14 (本明細書ではAb-14とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
CDR-H1:DYYMN (配列番号296)
CDR-H2:DINPYNDDTTYNHKFKG (配列番号297)
CDR-H3:ETAVITTNAMD (配列番号298)
CDR-L1:RASSSVTSSYLN (配列番号284)
CDR-L2:STSNLAS (配列番号285)
CDR-L3:QQYDFFPST (配列番号286)
Ab-15
抗体15 (本明細書ではAb-15とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
CDR-H1:DFYLH (配列番号290)
CDR-H2:RIDPENGDTLYDPKFQD (配列番号291)
CDR-H3:EADYFHDGTSYWYFDV (配列番号292)
CDR-L1:SVSSTISSNHLH (配列番号278)
CDR-L2:GTSNLAS (配列番号279)
CDR-L3:QQWSSYPLT (配列番号280)
Ab-16
抗体16(本明細書ではAb-16とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
CDR-H1: DYYIH (配列番号293)
CDR-H2: RVDPDNGETEFAPKFPG (配列番号294)
CDR-H3: EDYDGTYTWFPY (配列番号295)
CDR-L1: RASSSISYIH (配列番号281)
CDR-L2: ATSNLAS (配列番号282)
CDR-L3: QQWSSDPLT (配列番号283)
Ab-20
IgG4 バージョン
シグナルペプチドを含むAb-20 LCのアミノ酸配列:
CDR-H1:DYIMH (配列番号269)
CDR-H2:YINPYNDDTEYNEKFKG (配列番号270)
CDR-H3:SIYYYDAPFAY (配列番号271)
CDR-L1:RASQDISSYLN (配列番号239)
CDR-L2:STSRLNS (配列番号240)
CDR-L3:QQDIKHPT (配列番号241)
抗体24(本明細書ではAb-24とも称される)のLCおよびHCの配列は以下の通りである。
CDR-L1: KASQSVDYDGTSYMN (配列番号351)
CDR-L2: AASNLES (配列番号352)
CDR-L3: QQSNEDPFT (配列番号353)
CDR-H1: TYWMN (配列番号358)
CDR-H2: MIHPSASEIRLDQKFKD (配列番号359)
CDR-H3: SGEWGSMDY (配列番号360)
特異的なAb-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、および抗体1〜24(Ab-1からAb-24)のCDRを、新規のフレームワークおよび/または定常領域中へと操作することを含めた、本発明に従って抗体を生成する上述の方法では、所望の抗体または結合作用物質を選択するのに、適切なアッセイが利用可能である(すなわち、スクレロスチンへの結合親和性を測定するアッセイ;交差阻止アッセイ;Biacoreに基づく「ヒトスクレロスチンペプチドエピトープ競合結合アッセイ」;MC3T3-E1細胞に基づくアッセイ;in vivoアッセイ)。
成熟型ヒトスクレロスチンは、シスチンノット構造を有する190アミノ酸糖タンパク質である(図8および9)。このタンパク質は、シスチンノット構造に加えて、ループ1、ループ2、およびループ3と命名された3本のループを有することを特徴としている。断片を産生するために、ヒトスクレロスチンにタンパク質分解消化を施した。簡潔には、トリプシン、aspN、およびlysCを含めた様々なプロテアーゼを用いて、様々な切断部位およびサイズの断片を生成させた。様々なヒトスクレロスチンペプチドの配列および質量を測定した。タンパク質分解のための到達性に対する影響を決定するために、切断部位マスキング(clipped site masking)およびペプチドシフト法(peptide shifting)を含めた抗体防御を評価した。最後に、BIAcoreに基づく「ヒトスクレロスチンペプチドエピトープ競合アッセイ」を行った。
「交差阻止する」、「交差阻止した」、および「交差阻止」という用語は、本明細書では同義的に使用され、それによって、抗体または他の結合作用物質が、他の抗体または結合作用物質の、スクレロスチンへの結合を妨害することを意味する。
概ね、以下は、抗体または他の結合作用物質が交差阻止するかどうか、あるいは本発明に従った交差阻止が可能であるかどうかを決定するのに適したBiacoreアッセイについて説明する。便宜のために2種の抗体について言及するが、本明細書に記載のスクレロスチン結合作用物質のいずれのものを用いたアッセイも使用できることが理解されよう。Biacore器械(例えば、Biacore3000)は製造会社の推奨に従って操作する。
概ね、以下は、抗スクレロスチン抗体または他のスクレロスチン結合作用物質が交差阻止するかどうか、あるいは本発明に従った交差阻止が可能であるかどうかを決定するのに適したELISAアッセイについて説明する。便宜のために、2種の抗体(Ab-XおよびAb-Y)について言及するが、本明細書に記載のスクレロスチン結合作用物質のいずれのものを用いたアッセイも使用できることが理解されよう。
そして、
2)フォーマット2は、Ab-Yが、ELISAプレートにコーティングされる抗体であり、Ab-Xが、溶液中にある競合体抗体である場合である。
初代細胞でも株化細胞でも、培養中での骨芽細胞系細胞による石灰化が、骨形成のin vitroモデルとして使用されている。石灰化は、1つまたは複数の分化薬剤による骨芽細胞系細胞分化の誘導で始まり、起こるまでに約1〜6週間かかる。事象の全体的筋道には、細胞増殖、分化、細胞外マトリックス産生、マトリックス成熟、および最後にミネラルの沈着が含まれる、ミネラルの沈着は、リン酸カルシウムの結晶化および/または沈着を指す。細胞増殖および分化から始まり、ミネラルの沈着で終わる事象のこの筋道は、本明細書では石灰化という。カルシウム(ミネラル)の測定がこのアッセイの結果である。
スクレロスチンを中和でき、それによって新骨形成の刺激を引き起こすことができる結合作用物質を同定するために、新骨形成の刺激に関連する様々のパラメータの増大、またはその結果に生じる様々のパラメータの増大を、スクレロスチン結合作用物質のin vivo試験の結果として測定できる。そのようなパラメータには、様々な血清同化マーカー[例えば、オステオカルシン、P1NP(1型プロコラーゲンのn末端プロペプチド)]、骨形成の組織形態計測的マーカー(例えば、骨芽細胞表面/骨表面;骨形成速度/骨表面;小柱骨組織厚)、骨密度、骨塩量、骨質量、骨質、および骨強度が含まれる。スクレロスチン中和結合作用物質は、媒体で処置された動物との比較における、新骨形成の刺激と関連するか、あるいはそれから生じる任意のパラメータの統計的に有意な増大を引き起こすことができるものとして定義する。そのような試験は、任意の適した哺乳動物(例えば、マウス、ラット、サル)においても、in vivoで行うことができる。そのようなin vivo試験の例は、実施例5(「抗スクレロスチンモノクローナル抗体のin vivo試験」)に見出すことができる。
(2)抗スクレロスチン結合作用物質に対する標識された結合パートナー、
(3)上記抗スクレロスチン結合作用物質がそれに固定される固相(試薬ストリップなど)、および
(4)スクリーニング、診断、予後、もしくは治療使用、またはこれらの組合せに関する規制認可を示す標識または挿入物。
以下の実施例を、限定ではなく、例として提供する。
組換体ヒトスクレロスチン/SOSTは、R&D Systems社(米国ミネソタ州ミネアポリス;2006年カタログ番号1406-ST-025)から市販されている。加えて、組換体マウススクレロスチン/SOSTは、R&D Systems社(米国ミネソタ州ミネアポリス;2006年カタログ番号1589-ST-025)から市販されている。
組換体スクレロスチンは、以下の哺乳動物宿主細胞から精製した。すべての精製工程を室温で行った。マウスおよびヒトスクレロスチンを含めた様々な種類のスクレロスチンを精製するのに、1つの精製スキームを用いた。この精製スキームは、アフィニティークロマトグラフィーを使用し、その後、陽イオン交換クロマトグラフィーを用いるものである。
哺乳動物宿主細胞調整培地(CM)を、Beckman J6-M1遠心分離機で4000rpm、4℃、1時間遠心分離して、細胞破片を除去した。その後、CM上清を0.2μm無菌フィルターに通して濾過した。(この時点で無菌濾過されたCMは、任意選択で、精製まで冷凍状態で保存してもよい)。CMが冷凍されている場合、それを以下の温度、すなわち4℃、室温、もしくは温水、またはこれらの組合せで解凍した。解凍の後CMを0.2μm無菌フィルターに通して濾過し任意選択で、10kD分子量カットオフ膜を用いた接線流限外濾過(TFF)によって濃縮した。CM濃縮物を0.2μm無菌フィルターに通して濾過し、その後、PBSで平衡化したヘパリン高速(ヘパリンHP)カラム(GE Healthcare社、以前のAmersham Biosciences社)に添加した。別法として、PBSで平衡化したヘパリンHPカラムに、濾過されたCM上清を直接添加してもよい。
SP高速(SPHP)クロマトグラフィー基質(GE Healthcare社、以前のAmersham Biosciences社)を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーで、ヘパリンHPカラムから溶出されたスクレロスチンをさらに精製した。10,000 MWCO膜(Pierce社Slide-A-Lyzer)を用いた透析によって、ヘパリンHPプールの緩衝剤をPBSに交換した。その後、PBSで平衡化したSPHPカラムに、透析されたヘパリンHPプールを添加した。添加の後、280nmにおけるフロースルーの吸光度がベースラインに戻るまで、PBSでカラムを洗浄した。その後、PBS中における150mMから1Mまでの塩化ナトリウム直線勾配を用いて、SPHPカラムからスクレロスチンを溶出させた。280nmにおける溶出液の吸光度をモニターし、溶出されたスクレロスチンを画分中に収集した。その画分をその後クーマシー染色のSDS-PAGEでアッセイしてグリコシル化スクレロスチンのサイズで移動したポリペプチドを含有している画分を同定した。カラムから得た適切な画分を併せて、SPHPプールを作製した。
精製の後に、10,000 MWCO膜(Pierce社製Slide-A-Lyzer)を用いた透析によって、SPHPプールをPBS中に処方した。スクレロスチンの濃縮が必要な場合、10,000 MWCO膜を備えた遠心装置(Amicon社製CentriconまたはCentriprep)を用いた。処方の後に、スクレロスチンを0.2μm無菌フィルターに通して濾過し4℃または冷凍で保存した。
ラットスクレロスチン(配列番号98)の既知アミノ酸配列に基づいて、オーバーラップを有する一連のペプチド(各ペプチドは長さが約20〜25アミノ酸)を合成した。これらのペプチドは、それらがすべて、還元されたシステイン残基を含有するように設計した。各ペプチドのC末端には、その配列中には既に含有されていなかった追加のシステインが含まれていた。これによって、市販のスルフヒドリル基結合プレート(Costar社)を使用し、1mMのEDTAを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH6.5)中、1μg/mlの濃度で、ペプチドを共有結合によってアッセイプレートに結合させることが可能となった。室温で1時間のインキュベーション後、0.5%のTween20を含有するPBSで、プレートを3回洗浄した。0.5%の魚皮ゼラチン(Sigma社)を含有するPBS溶液中、室温で、30分間のインキュベーションによって、プレートのブロッキングを行い、その後0.5%のTween20を含有するPBS中で、プレートを3回洗浄した。
Costar社製スルフヒドリル結合プレート(VWR社#29442-278)
コーティング緩衝剤:1×PBS PH6.5+1mM EDTA
0.5%ブロッキング緩衝剤:1×PBS+魚皮ゼラチン(PBSはCS社製;FSGはSigma社#G7765)
洗浄緩衝剤:1×PBS+0.5%Tween20
ラットスクレロスチンペプチド
抗体試料:一過性Ab、精製組換体Ab、ウサギ血清など。
TMB-Stable Stop (RDI社#RDI-TMBSX-1L)
0.5M HCl
1. 1×PBS PH6.5+1mM EDTAの中に1μg/mlに希釈されたラットスクレロスチンペプチド100μl/ウェルでプレートをコーティングする。プレートを室温で1時間インキュベートする。(プレートは開始の30分以内に使用するべきである)。
2. プレートを洗浄緩衝剤で3×洗浄する。
3. 200μl/ウェルのブロッキング緩衝剤でプレートのブロッキングを行う。プレートを室温で30分間インキュベートする。
4. (2)に記載の洗浄を反復する。
5. ブロッキング緩衝剤中に希釈された試料50μl/ウェルと共にプレートをインキュベートする-血清力価は1:100で開始する。一過性組換え体Abは希釈せずに使用する;精製された組換体Abは1μg/mlで使用する(すべての試料をデュプリケートとする)。プレートを室温で1時間インキュベートする。
6. (2)に記載の通りにプレートを洗浄する。
7. ブロッキング緩衝剤中に1:1600に希釈された適切な2次抗体(HRP標識)50μl/ウェルと共にプレートをインキュベートする。1時間室温でプレートをインキュベートする。
8. プレートを洗浄緩衝剤で1×、PBSで2×洗浄する。
9. 50μl/ウェルのTMBと共にプレートを室温で5分間インキュベートする。
10. 50μl/ウェルの0.5M HClで反応を停止させる。
11. 450nmの波長でプレートを測定する。
QGWQAFKNDATEIIPGLREYPEPP(配列番号:82)
TEIIPGLREYPEPPQELENN (配列番号:83)
PEPPQELENNQTMNRAENGG (配列番号:84)
ENGGRPPHHPYDTKDVSEYS (配列番号:85)
CRELHYTRFVTDGP (配列番号:86)
CRELHYTRFVTDGPSRSAKPVTELV (配列番号:87)
CRSAKPVTELVSSGQSGPRARLL (配列番号:88)
CGPARLLPNAIGRVKWWRPNGPDFR (配列番号:89)
RAQRVQLLCPGGAAPRSRKV (配列番号:90)
PGGAAPRSRKVRLVAS (配列番号:91)
KRLTRFHNQSELKDFGPETARPQ (配列番号:92)
IPDRYAQRVQLLSPGG (配列番号:93)
SELKDFGPETARPQKGRKPRPRAR (配列番号:94)
KGRKPRPRARGAKANQAELENAY (配列番号:95)
PNAIGRVKWWRPNGPDFR (配列番号:96)
KWWRPNGPDFRCIPDRYRAQRV (配列番号:97)
(スクレロスチン構造)
成熟型(シグナルペプチドが除去されている)ヒトスクレロスチンは190アミノ酸のタンパク質である(図8)。図9は、N末端アーム(N末端のQからシステイン1まで)およびC末端アーム(システイン8から末端のYまで)を有するスクレロスチンの一般的な構造の概要を示す。これらの2本のアームの間にはさまれて、シスチンノット構造、ならびにループ1、ループ2、およびループ3と命名されている3本のループがある。スクレロスチンの中の4本のジスルフィド結合は、配列57位のCys1と配列111位のCys5との連結(C1-C5と呼ばれる)、配列71位のCys2と配列125位のCys6との連結(C2-C6と呼ばれる)、配列82位のCys3と配列142位のCys7との連結(C3-C7と呼ばれる)、配列86位のCys4と配列144位のCys8との連結(C4-C8と呼ばれる)である。C3-C7およびC4-C8のジスルフィド結合を介して、8員環構造が形成されている。この環構造が、この環を貫くC1-C5ジスルフィド結合と共に、典型的なシスチンノットを形成している。C2-C6は、シスチンノットの一部ではなく、2つの大きいループ構造、すなわちループ1(残基57〜82)およびループ3(残基111〜142)を相互に近接させている。ループ2は、C4(残基86)からC5(残基111)まで及ぶ。
抗スクレロスチンモノクローナル抗体が結合するエピトープを性質決定する一般的なアプローチは、様々なプロテアーゼを用いてヒトスクレロスチンをペプチドに断片化するステップと、これら様々なヒトスクレロスチンペプチドの配列を決定するステップと、これらのペプチドを単離するステップと、Biacoreに基づく「ヒトスクレロスチンペプチドエピトープ競合結合アッセイ」を用いて、それらのそれぞれを、特定のモノクローナル抗体に結合するそれらの能力に関して試験するステップとを含む。この結果得られたデータによって、結合エピトープの位置の決定が可能となった。
トリプシンまたはAspNを用いて、成熟型ヒトスクレロスチンを消化させた。トリプシンは、アルギニンおよびリジンの後で切断を行う。0.5〜1.0mg/mlのスクレロスチン約200μgを、トリプシンまたはAspNのいずれか8μgと共に、PBS(pH7.2)中、37℃で20時間インキュベートした。
トリプシン消化産物のHPLCクロマトグラフィーは、いくつかの大きなピークを生み出した(図10A)。トリプシン消化の後のHPLCから回収したペプチドピークの配列分析を行った。HPLCによって分離されたペプチドの正確な質量を決定するために、ペプチド消化産物のオンラインESI LC-MS分析も行った。このようにして、ペプチドピーク中に存在するペプチドのアイデンティティーを決定した(図11)。図13は、スクレロスチン配列に沿った、様々なペプチド配列(T19.2、T20、T20.6、T21-22)のアラインメントを示す。それぞれのTの後にある数(例えばT19.2)は保持時間を示す。T19.2は、C2-C6ジスルフィド結合によって連結された2本のペプチド(ループ1からの1本とループ3からの1本)を含有している。T20は、シスチンノット構造によって一体にされた2本のペプチドを含有し、完全なループ1および3がC2-C6ジスルフィドによって一体化されているが、ループ2の大部分が欠失している。T20.6は、シスチンノット構造によって一体化された4つの配列を含有するが、ループ1および3の部分(T19.2部分)を欠失しており、かつループ2の大部分を欠失している。T21-22はT20にほとんど同一であるが、ループ2領域に3残基の追加アミノ酸を有する。
AspN消化産物のHPLCクロマトグラフィーは、いくつかの大きなピークを生み出した(図10B)。HPLCから回収したペプチドピークの配列分析を行った。HPLCによって分離されたペプチドの正確な質量を決定するために、ペプチド消化産物のオンラインESI LC-MS分析も行った。このようにして、AspN消化から生じたペプチドピーク中に存在するペプチドのアイデンティティーを決定した(図12)。図14は、スクレロスチン配列に沿った、様々なペプチド配列(AspN14.6、AspN18.6、AspN22.7-23.5)のアラインメントを示す。それぞれのAspNの後にある数(例えばAspN18.6)は保持時間を示す。AspN14.6は、スクレロスチンのN末端アームおよびC末端アームの両方から生じた3本の短いペプチドを含有し、一方AspN18.6は、スクレロスチンのN末端アームから生じた1本のより大きなペプチドである。AspN22.7-23.5は、8残基のシステイン(4本のジスルフィド結合)すべて、シスチンノット、ならびにループ1、2、および3のすべてを包含する、104アミノ酸の単一ペプチド断片を含有する。
(ヒトスクレロスチン表面の調製)
BIAcoreセンサーチップ(CM5)表面への成熟型ヒトスクレロスチンの固定化は、メーカーの指示に従って行った。簡潔には、0.2M N-エチル-N'-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および0.05M N-ヒドロキシスクシニミド(NHS)を含有する混合物60μLを注入することによって、センサーチップ表面のカルボキシル基を活性化させた。10mM酢酸ナトリウム、pH4.0で、ヒトスクレロスチンを濃度20μg/mLに希釈し、その後、活性化されたCM5の表面の上に注入した。表面の過剰な反応基は、1Mエタノールアミン60μLを注入することによって非活性化させた。ヒトスクレロスチン表面の最終固定レベルは、約5000共鳴単位(Ru)であった。ブランクのニセ結合(mock-coupled)参照表面もセンサーチップ上に調製した。
塩化カルシウムも塩化マグネシウムも含まない1×リン酸緩衝食塩水は、Gibco/Invitrogen社(米国カリフォルニア州カールズバッド)より入手した。ウシ血清アルブミン画分V、無IgGは、Sigma-Aldrich社(米国ミズーリ州セントルイス)より入手した。固定化されたヒトスクレロスチン表面の上に注入する前に、試料緩衝液(1×PBS + 0.005% P-20 + 0.1 mg/mL BSA)中で、各Mab(2nM)を別々に、20nMヒトスクレロスチンまたは特定のヒトスクレロスチンペプチドと共にインキュベートした(注意:AspN14.6には3本の連結されていないペプチドが存在する)。試料注入の流速は5μL/分であった。その後、1M NaClを含有する8mMグリシン、pH2.0、30μL/分、30秒間を用いて表面再生を行った。データは、BIAevaluation 3.2を用いて分析した。これは、図15(Ab-A)、図16(Ab-B)、図17(Ab-C)、および図18(Ab-D)に示されている。
2種の代表的抗体(Ab-AおよびAb-B)のスクレロスチンペプチド結合パターンは、事実上同一であり(図15および図16)、これらの抗体は両方とも、AspN22.7-23.5ペプチドのみに結合できたことを示した。AspN22.7-23.5と、他のすべてのスクレロスチンペプチドとの間にある特有な相違は、AspN22.7-23.5が完全なループ2を含有していることである。これは、Ab-AおよびAb-Bがスクレロスチンのループ2領域に結合することを示し、したがって、そのループ2エピトープを画定する(図19A)。Ab-CおよびAb-Dのスクレロスチンペプチド結合パターンは、事実上相互に同一であるが(図17および図18)、Ab-AおよびAb-Bで見出されるものとは完全に異なる。この実施例で試験されたペプチドの中では、Ab-CおよびAb-Dが結合できた最も小さいペプチドはT20.6ペプチドであった。この結果はT20.6エピトープを画定する(図19B)。
このアッセイの一般的原理は、Mabがスクレロスチンに結合する結果として、特定の特異的プロテアーゼ切断部位の防御がもたらされることがあるというものであり、この情報は、Mabが結合するスクレロスチンの領域を決定するのに使用できる。
図20は、ヒトスクレロスチンAb-D複合体(図20A:上述の通りトリプシンで消化する前に、ヒトスクレロスチンをAb-Dと共に1:1のモル比でプレインキュベートした)およびヒトスクレロスチンのみ(図20B: ヒトスクレロスチンは上述の通りトリプシンで消化した)のHPLCペプチドマップを示す。図20Bと比較して、図20AにおけるT19.2およびT20.6のペプチドピークは、それらの各ピークの高さの明確な低下を示した。このピーク高の低下には、ペプチドT20およびT21-22のピーク高の増大が伴った。これらのデータは、Ab-Dの非存在下ではトリプシンによって切断されて、ペプチドT19.2およびT20.6を生成した、ループ1およびループ3における塩基性アミノ酸残基が、スクレロスチンにAb-Dが予め結合した場合、トリプシンによる切断に対して抵抗性であったことを示す。T20、T20.6、およびT21-22の存在は、スクレロスチンにAb-Dが予め結合した場合でも、依然として、ループ2が効率的に切断されたことを示す。これらのデータは、T20.6エピトープのループ1およびループ3側でAb-Dが結合したことを示し、したがって、図21に示す通り、より小さな「T20.6誘導体1(シスチンノット+アーム4本)」エピトープを画定する。
週齢4週間のBDF1オスマウスをCharles River Laboratories社(米国ノースカロライナ州ローリー)から入手し、清潔なケージの中で、1ケージあたり5匹の動物を飼育した。室温は68から72°Fの間に維持し、相対湿度は34から73%での間に維持した。ケージを収容している実験室は、12時間の明暗サイクルを有し、すべてのAAALAC規定を満たしていた。試験している全マウスの臨床知見は毎日1回みた。
骨密度(BMD)は、GE/Lunar Medical Systems社製(米国ウィスコンシン州マディソン)のPIXImus2システムを用いて、末梢二重エネルギーX線吸収測定法(pDEXA)によって、脛骨近位骨幹端部および腰椎で毎週測定した。25mm2の、対象とする領域(ROI)の1つは、脛骨骨幹端の近位関節面、骨端、および近位端部を含む位置とした。対象とする領域(ROI)の1つは、腰椎(L1-L5)を含む位置とした。全骨密度を測定するために、近位脛骨および腰部を分析した。群平均は、±標準偏差で報告し、統計分析のために媒体治療群と比較した。
統計分析は、ダンネット(Dunnett)法およびターキー-クレーマー(Tukey-Kramer)法を用いて行った(BMDデータにはMS ExcelおよびJMP v. 5.0を用いた)。各データセットの群平均は、P値が0.05未満であった(P < 0.05)場合に、有意に異なるものとした。
Ab-A(図5)、Ab-B(図5)、Ab-C(図6)、およびAb-D(図7)のそれぞれで見られた、媒体と比較して統計的に有意なBMDの増大によって、これら4種の抗体がスクレロスチン中和抗体であることが実証された。さらに、このデータは、マウススクレロスチンに結合する抗スクレロスチン抗体に関して、上述のマウス治療および分析を、スクレロスチン中和抗体を同定するのに使用できることを示す。
標準的なアミンカップリング化学を用いて、スクレロスチンをCM5 Biacoreチップに結合させ、スクレロスチンコーティングされた表面を作製した。300共鳴単位のスクレロスチンを表面に結合させた。
この実施例で使用される液体容積は、96ウェルプレートELISAで通常使用されるものであろう(例えば、50〜200 μl/ウェル)。この実施例におけるAb-XおよびAb-Yは、約145Kdの分子量を有し、かつ抗体分子あたり2カ所のスクレロスチン結合部位を有するものとする。96ウェルELISAプレート[例えば、Corning社96ウェルEIA/RIA平底マイクロプレート(製品番号3590)、Corning社(米国マサチューセッツ州アクトン)]に、少なくとも1時間抗スクレロスチン抗体(Ab-X)をコーティングする(例えば1μg/mlを50μl)。このコーティングステップ後、抗体溶液を除去し、洗浄溶液(例えばPBSおよび0.05% Tween20)で、プレートを1回または2回洗浄し、その後、適切なブロッキング溶液(例えば、PBS、1% BSA、1%ヤギ血清、および0.5% Tween20)および当技術分野で知られている手順を用いてブロッキングを行う。その後、ELISAプレートからブロッキング溶液を除去し、ELISAプレートの適切なウェルに、過剰量(例えば10μg/mlを50μl)の第2の抗スクレロスチン抗体(Ab-Y)を含むブロッキング溶液を添加する。Ab-Yは、コーティングされた抗体を交差阻止するその能力が試験される抗体である。この後に、適切なウェルに、限定された量のスクレロスチン(例えば10ng/mlを50μl)を含むブロッキング溶液を添加し、プレートを、振盪させながら、室温で少なくとも1時間インキュベートする。その後、洗浄溶液でプレートを2〜4回洗浄する。ELISAプレートに適切な量のスクレロスチン検出試薬[例えば適切な量のストレプトアビジン-ホースラディシュペルオキシダーゼ(HRP)結合体と予め複合体形成させたビオチン化抗スクレロスチンポリクロナール抗体]を含むブロッキング溶液を添加し、室温で少なくとも1時間インキュベートする。その後、洗浄溶液でプレートを少なくとも4回洗浄し、適切な試薬で発色させる[例えば、TMB(比色分析)または様々なHRPルミネッセンス基質などのHRP基質]。アッセイのバックグランドシグナルは、コーティングされた抗体(この場合Ab-X)、第2の溶液相抗体(この場合Ab-Y)、スクレロスチン緩衝剤のみ(すなわちスクレロスチンなし)、およびスクレ
ロスチン検出試薬を含有するウェルで得られたシグナルと定義する。アッセイの陽性対照シグナルは、コーティングされた抗体(この場合Ab-X)、第2の溶液相抗体緩衝剤のみ(すなわち第2の溶液相抗体なし)、スクレロスチン、およびスクレロスチン検出試薬を含有するウェルで得られたシグナルと定義する。ELISAアッセイは、陽性対照シグナルがバックグランドシグナルの少なくとも6倍となるような方法で行う必要がある。
1)フォーマット1は、Ab-Xが、ELISAプレートにコーティングされる抗体であり、Ab-Yが、溶液中にある競合体抗体である場合である。
そして、
2)フォーマット2は、Ab-Yが、ELISAプレートにコーティングされる抗体であり、Ab-Xが、溶液中にある競合体抗体である場合である。
(イントロダクション)
初代細胞でも株化細胞でも、培養中での骨芽細胞系細胞による石灰化が、骨形成のin vitroモデルとして使用されている。石灰化は、1つまたは複数の分化薬剤による骨芽細胞系細胞分化の誘導で始まり、起こるまでに約1〜6週間かかる。事象の全体的筋道には、細胞増殖、分化、細胞外マトリックス産生、マトリックス成熟、および最後にミネラルの沈着が含まれる。ミネラルの沈着は、リン酸カルシウムの結晶化および/または沈着を指す。細胞増殖および分化から始まり、ミネラルの沈着で終わる事象のこの筋道は、本明細書では石灰化という。カルシウム(ミネラル)の測定がこのアッセイの結果である。
石灰化アッセイには、MC3T3-E1-BF細胞を用いた。ミネラル沈着へと導くMC3T3-E1-BF細胞分化を誘導するのに、アスコルビン酸およびB-グリセロリン酸を用いた。96ウェルフォーマットにおける、特定のスクリーニングプロトコールは、水曜日における細胞のプレーティングと、その後12日間にわたる7回の培地交換(さらに下に記載)とを含み、ミネラル沈着のほとんどは最後の約18時間(例えば日曜日の夜から月曜日まで)のうちに起こる。いずれの所与の処置にも、3ウェルが使用された(N=3)。ミネラル沈着の特定のタイミングおよび程度は、部分的に、使用される特定の血清ロット番号に応じて変動し得る。そのような可変性は、細胞培養実験分野一般でよく知られている通り、対照実験によって説明が可能となるであろう。
FBSの500mlボトルを解凍し、0.22ミクロンフィルターに通して濾過滅菌した。
このFBS100mlを1リットルのα-MEMに添加し、その後、100×PenStrepGlutamine 10mlを添加した。未使用のFBSは分注し、後の使用のために再冷凍した。
100mlの分化培地は、100mlの増殖培地に、以下の通りのアスコルビン酸およびβグリセロリン酸を補足することによって調製した。
細胞培養は、37℃、5% CO2で行った。スクレロスチン中和抗体を得るためのスクリーニングを目的として、細胞バンクを作製した。細胞バンクは以下の通りに作製した。
細胞培養は、37℃、5%CO2で行った。石灰化細胞培養手順中、温度および% CO2の変動は最小限にすることが望ましい。これは、培地を与える間にプレートがインキュベーターの外にある時間を最小にすることによって、そして、石灰化細胞培養手順中にインキュベーターのドアを開閉する回数を最小限にすることによって実現できる。この点で、排他的に石灰化細胞培養専用に用いる組織培養インキュベーターを有する(そしてそれゆえ、必要以上に開閉しない)ことは有用でありうる。
以下の手順では、細胞を播種する開始日が水曜日であるものとして示してある。細胞を播種する開始日として週の異なった曜日を用いる場合には、その日を引き金として、以下に示す全過程中における培地の除去および添加の日程が計画されるであろう。例えば、細胞を火曜日に播種する場合には、最初の金曜日および土曜日にも、第2の金曜日および土曜日にも、培地の除去および添加をするべきではない。火曜開始の場合、カルシウムアッセイ用のプレートは最終日曜日に調製されるであろう。
木曜日に、すべての増殖培地を除去し、200μlの分化培地を添加した。
金曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
月曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
火曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
水曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
木曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
金曜日に、100μlの培地を除去し、100μlの新たな分化培地を添加した。
その後の月曜日に、カルシウムアッセイ用のプレートを以下の通りに調製した。
10mMトリス、HCl pH7-8でプレートを1回洗浄した。
ヒュームフードの下で作業し、ウェルあたり200μlの0.5N HClを添加した。その後、プレートを-80℃で冷凍した。
(モデルの概要)
CD4+T細胞のCD45RBhighサブセットをC.B-17 scidマウスに注入すると、その結果、ヒト炎症性腸疾患(IBD)の特徴に類似した特徴を有する慢性腸炎が起こる。細胞移入の3〜5週間後に、上皮細胞過形成および肉芽腫形成を伴う大腸への重度の白血球浸潤と共に、下痢および消耗性疾患が見出される。相互的なサブセットのCD4+細胞、すなわちCD45RBlowを発現するものを受容したC.B-17 scidマウスは、大腸炎を示さず、非注入のscidマウスから区別できない増量を有する。大腸炎の症候に加えて、大腸炎のCD4+CD45RBhigh T細胞移入モデルには、骨密度(BMD)の低下が伴う。これは、飼料の消化不良ではなく、主として炎症機構を介したものであると考えられている(Byrne, F. R.ら、Gut 54:78〜86頁、2005)。
メスのbalb/cマウスから脾臓を採取し、70μmの細胞濾過器に通して破砕した。その後、B220に対する抗体であるMAC-1、CD8、およびI-Adを使用し、Dynabeadsを用いたネガティブ選択によって、CD4+集団を濃縮した。その後、濃縮された集団をFITC結合抗CD4およびPE結合抗CD45RBで染色し、Moflo (Dakocytomation社)における2色選別によって、CD4+CD45RBhigh集団とCD4+CD45RBlow集団とに分画した。CD45RBhigh集団およびCD45RBlow集団は、それぞれ最も明るい染色40%および最も暗い染色20%のCD4+細胞として定義した。その後、0日目に、5×105の細胞をC.B-17 scidマウスに腹腔内注射し、大腸炎の発症を、軟便または下痢および体重減の出現を通してモニターした。検査の終了時(88日目)に骨密度測定を行った。
CD4+CD45RBhigh細胞移入の前日から、Ab-A IgGを10mg/kg皮下投与し、陰性対照抗体101.4を受容したマウスと比較した。陰性対照抗体も10mg/kgで皮下投与した。抗体は、その後、毎週投与した。非病原性のCD4+CD45RBlow細胞を受容し、かつ10mg/kgの101.4を投与された1群のマウスを対照として検査した。検査の終了時(88日目)に骨密度を測定し、細胞浸潤の分析および組織学的損傷の評価のために、大腸の切片を採取した。
体重減および大腸への炎症細胞の浸潤など、典型的な大腸炎症候は、Ab-Aを用いた処置の影響を受けなかった。同様に、Ab-Aで処置した後に、大腸への組織学的な損傷の改善はなかった。
C.B-17 scidマウスへの細胞移入後88日目に、骨密度を測定した(全BMD、脊椎骨BMD、および大腿骨BMD)。図25に示す通り、CD4+CD45RBlow非病原性細胞を受容した対照マウスと比較して、CD4+CD45RBhigh T細胞および陰性対照抗体101.4を受容したマウスでは、骨密度が低下した。対照的に、Ab-Aで処置した後には、BMDの低下が見出されなかった。CD4+CD45RBhigh T細胞を受容し、かつAb-Aで処置されたマウスにおける全体、脊椎骨、および大腿骨BMDの測定値は、CD4+CD45RBhigh T細胞を受容し、かつ101.4で処置されたマウスより有意に高かった(ボンフェローニ多重比較検定によるとP<0.001)。
ヒトスクレロスチンに対するいくつかの抗スクレロスチン抗体の親和性を、KinExA(登録商標)3000(Sapidyne Instruments社、米国アイダホ州ボイシ)を用いた溶液平衡結合分析によって評価した。これらの測定には、Reacti-Gel 6xビーズ(Pierce社、米国イリノイ州ロックフォード)を、40μg/mlのヒトスクレロスチンを含む50mM Na2CO3 pH9.6で、4℃で終夜プレコーティングした。その後、1mg/ml BSAを含む1Mトリス塩酸pH7.5で、4℃で2時間、ビーズのブロッキングを行った。10pM、30pM、または100pMの抗体を、濃度0.1pMから1nMまで及ぶ様々な濃度のヒトスクレロスチンと混同し、0.1mg/ml BSAおよび0.005% P20を含むPBS中で、8時間超の間、室温で平衡化させた。その後、この混合物に、ヒトスクレロスチンコーティングされたビーズ上を通過させた。ビーズ結合の抗スクレロスチン抗体の量を、それぞれマウスまたはヒト抗体試料用に蛍光Cy5標識のヤギ抗マウスIgGまたは蛍光Cy5標識のヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson Immuno Research社、米国ペンシルベニア州ウェストグローブ(West Grove))を用いて定量化した。測定された蛍光シグナルの量は、平衡にある各反応混合物中の遊離抗スクレロスチン抗体の濃度に比例していた。解離平衡定数(KD)は、KinExA Proソフトウェア中に提供されているn曲線1部位均質結合モデルを用いて、競合曲線の非線形回帰から得た。選択された抗体のKinExAアッセイの結果を以下の表に要約する。
BIAcore技術は、生物分子間の結合を、実時間で、かつ標識化の必要なしにモニターする。相互作用物の一方は、リガンドと呼ばれ、直接固定化されるか、もしくは固定化された表面に捕捉され、もう一方は、分析物と呼ばれ、溶液中で、補足された表面上を流れる。センサーは、分析物がリガンドに結合して上記表面で複合体を形成する際に、センサー表面における質量の変化を検出する。これが会合過程に対応している。解離過程は、分析物が緩衝剤によって置換除去される際にモニターされる。上記親和性BIAcoreアッセイでは、リガンドが抗スクレロスチン抗体であり、分析物がスクレロスチンである。
Biacore (登録商標)3000、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。
CM5(研究グレード)、カタログ番号BR-1001-14、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。チップは4℃で保存した。
70% (w/w)グリセロール。BIAmaintenanceキット、カタログ番号BR-1002-51の一部。Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。BIAmaintenanceキットは4℃で保存した。
カタログ番号: BR-1000-50、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。
塩酸エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)。蒸留水で75mg/mLにし、200μLアリコートで-70℃に保存した。
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)。蒸留水で11.5mg/mLにし、200μLアリコートで-70℃に保存した。
捕捉抗体を固定化するための作業緩衝剤:HBS-EP(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%界面活性物質P20)。カタログ番号: BR-1001-88、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。緩衝剤は4℃で保存した。
固定化緩衝剤:アセテート5.0(10mM 酢酸ナトリウムpH5.0)。カタログ番号: BR-1003-51、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。緩衝剤は4℃で保存した。
結合アッセイのための作業緩衝剤:HBS-EP(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%界面活性物質P20、カタログ番号:BR-1001-88、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ)に、CMデキストラン(カタログ番号27560、Fluka BioChemika社、スイス国ブックス(Buchs))を1mg/mL添加した。緩衝剤は4℃で保存した。
Affinipure F(ab')2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的。Jackson ImmunoResearch社(米国ペンシルバニア)カタログ番号:109-006-098。試薬は4℃で保存した。
ヒト化抗ヒトスクレロスチン抗体Ab5、Ab14、およびAb20。
組換体ヒトスクレロスチン。アリコートを-70℃で保存し、各アッセイ用に1回解凍した。
40mM HClを、11.6M保存液(BDH社、英国プール(Poole)、カタログ番号:101254H)から蒸留水で希釈することによって調製した。
5mM NaOHを50mM保存液から蒸留水で希釈することによって調製した。カタログ番号: BR-1003-58、Biacore AB社、スウェーデン国ウプサラ。
アッセイフォーマットは、固定化された抗ヒトIgG-Fcによって抗スクレロスチン抗体を捕捉し、その後、補足された表面でスクレロスチンの力価測定を行うものであった。
手順の一例を以下に示す。
この2カ月間の試験には、約3〜5歳、メスのカニクイザル(Macaca fascicularis)33頭を用いた。この試験は以下の11群を含有した。
群1: 媒体(N=4)
群2: Ab-23(N=2、用量3mg/kg)
群3: Ab-23(N=3、用量10mg/kg)
群4: Ab-23(N=3、用量30mg/kg)
群5: Ab-5(N=3、用量3mg/kg)
群6: Ab-5(N=3、用量10mg/kg)
群7: Ab-5(N=3、用量30mg/kg)
群8: Ab-14(N=3、用量3mg/kg)
群9: Ab-14(N=3、用量10mg/kg)
群10: Ab-14(N=3、用量30mg/kg)
群11:副甲状腺ホルモン(1-34)[PTH(1-34)] (N=3、用量10μg/kg)
オステオカルシン(OC) (DSLオステオカルシンラジオイムノアッセイキット;Diagnostic Systems Laboratories社、米国テキサス州ウェブスター)
I型プロコラーゲンのN末端プロペプチド(P1NP)(P1NPラジオイムノアッセイキット; Orion Diagnostica社、フィンランド国エスポー)
コラーゲンのC-テロペプチド断片I型a1鎖(sCTXI)(血清CrossLaps(登録商標) ELISA;Nordic Bioscience Diagnostics A/S社、デンマーク国ハーレフ(Herlev))。
Claims (14)
- 配列番号376で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインと、配列番号378で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインとを含む抗体であって、1×10-7Mより少ないまたは1×10-7Mと等しい結合親和性(Kd)で配列番号1のスクレロスチンに結合する抗体。
- 重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンである、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号145又は392の重鎖と、配列番号141の軽鎖とを含む抗体。
- 配列番号145の重鎖と配列番号141の軽鎖とを含む抗体。
- 配列番号392の重鎖と配列番号141の軽鎖とを含む抗体。
- IgG抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- キメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項9に記載のポリヌクレオチドの1つ又は複数を含む、クローニングベクター又は発現ベクター。
- ベクターが、配列番号142、146、377及び379からなる群から選択される少なくとも1つの配列を含む、請求項10に記載のクローニングベクター又は発現ベクター。
- 請求項10又は請求項11に記載のクローニングベクター又は発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項12に記載の宿主細胞を培養すること、及び、抗体を単離することを含む、抗体を産生するための方法。
- 薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤又は担体のうちの1つ又は複数と共に、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67758305P | 2005-05-03 | 2005-05-03 | |
US60/677,583 | 2005-05-03 | ||
US77684706P | 2006-02-24 | 2006-02-24 | |
US60/776,847 | 2006-02-24 | ||
US78224406P | 2006-03-13 | 2006-03-13 | |
US60/782,244 | 2006-03-13 | ||
US79264506P | 2006-04-17 | 2006-04-17 | |
US60/792,645 | 2006-04-17 | ||
US11/411,003 | 2006-04-25 | ||
US11/411,003 US7592429B2 (en) | 2005-05-03 | 2006-04-25 | Sclerostin-binding antibody |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008510083A Division JP5462484B2 (ja) | 2005-05-03 | 2006-04-28 | スクレロスチン結合作用物質 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014012001A JP2014012001A (ja) | 2014-01-23 |
JP5409952B2 true JP5409952B2 (ja) | 2014-02-05 |
Family
ID=36992590
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008510083A Active JP5462484B2 (ja) | 2005-05-03 | 2006-04-28 | スクレロスチン結合作用物質 |
JP2013155969A Active JP5391360B2 (ja) | 2005-05-03 | 2013-07-26 | スクレロスチン結合作用物質 |
JP2013155968A Active JP5409952B2 (ja) | 2005-05-03 | 2013-07-26 | スクレロスチン結合作用物質 |
JP2013245908A Active JP5789652B2 (ja) | 2005-05-03 | 2013-11-28 | スクレロスチン結合作用物質 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008510083A Active JP5462484B2 (ja) | 2005-05-03 | 2006-04-28 | スクレロスチン結合作用物質 |
JP2013155969A Active JP5391360B2 (ja) | 2005-05-03 | 2013-07-26 | スクレロスチン結合作用物質 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013245908A Active JP5789652B2 (ja) | 2005-05-03 | 2013-11-28 | スクレロスチン結合作用物質 |
Country Status (42)
Families Citing this family (207)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1133558B2 (en) * | 1998-11-27 | 2016-04-13 | UCB Pharma S.A. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) * | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
WO2003087763A2 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-23 | Celltech R & D, Inc. | Association of polymorphisms in the sost gene region with bone mineral density |
US20040023356A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-05 | Robb Krumlauf | Wise/Sost nucleic acid sequences and amino acid sequences |
US7893218B2 (en) | 2003-06-16 | 2011-02-22 | Stowers Institute For Medical Research | Antibodies that specifically bind SOST peptides |
US7585501B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-09-08 | Stowers Institute For Medical Research | Compositions and methods for treating kidney disease |
ES2586401T3 (es) * | 2003-06-16 | 2016-10-14 | Ucb Pharma S.A. | Anticuerpos específicos para la esclerostina y métodos para aumentar la mineralización ósea |
US8461155B2 (en) * | 2003-09-22 | 2013-06-11 | University Of Connecticut | Sclerostin and the inhibition of WNT signaling and bone formation |
ITMI20050739A1 (it) * | 2005-04-22 | 2006-10-23 | Effebi Spa | Piastrina di connsessione valvola-attuatore |
US8003108B2 (en) * | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
US7592429B2 (en) | 2005-05-03 | 2009-09-22 | Ucb Sa | Sclerostin-binding antibody |
ITTO20050905A1 (it) * | 2005-12-23 | 2007-06-24 | Univ Degli Studi Torino | Leganti sintetici capaci di legare l'ocratossina e relativi usi |
EP2094731A2 (en) * | 2006-11-10 | 2009-09-02 | UCB Pharma S.A. | Anti human sclerostin antibodies |
US20100036091A1 (en) * | 2006-11-10 | 2010-02-11 | Amgen Inc. | Antibody-based diagnostics and therapeutics |
HUE060822T2 (hu) | 2006-12-29 | 2023-04-28 | Ossifi Mab Llc | Módszerek a csontnövekedés megváltoztatására SOST vagy WISE antagonista vagy agonista adásával |
BRPI0809026A2 (pt) * | 2007-03-20 | 2014-09-23 | Lilly Co Eli | Anticorpos antiesclerotina |
WO2008134046A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Genentech, Inc. | Potent, stable and non-immunosuppressive anti-cd4 antibodies |
US7977313B2 (en) * | 2007-04-27 | 2011-07-12 | Affinergy, Inc. | Methods and compositions for promoting localization of pharmaceutically active agents to bone |
WO2009029795A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Amgen Inc. | Solid-state protein formulation |
US7981415B2 (en) * | 2007-09-07 | 2011-07-19 | Cisthera, Inc. | Humanized PAI-1 antibodies |
CL2008002775A1 (es) * | 2007-09-17 | 2008-11-07 | Amgen Inc | Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea. |
CA2701032C (en) | 2007-09-27 | 2021-01-26 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations |
AR068767A1 (es) | 2007-10-12 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina |
WO2009064838A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Amgen, Inc. | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration |
EA201070740A1 (ru) | 2007-12-14 | 2010-12-30 | Эмджен Инк. | Способ лечения перелома кости антителами против склеростина |
EP3521311A1 (en) | 2008-04-11 | 2019-08-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
SG190572A1 (en) * | 2008-04-29 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR20110016959A (ko) * | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
AR072001A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
RU2011104348A (ru) * | 2008-07-08 | 2012-08-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение |
CN102741287B (zh) * | 2009-02-17 | 2015-02-18 | Ucb制药公司 | 对人ox40具有特异性的抗体分子 |
WO2010115932A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Novartis Ag | Combination for the treatment of bone loss |
MX2011011670A (es) * | 2009-05-01 | 2011-11-18 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable dual y usos de las mismas. |
US9775819B2 (en) | 2009-09-16 | 2017-10-03 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin |
WO2011047262A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US9662271B2 (en) | 2009-10-23 | 2017-05-30 | Amgen Inc. | Vial adapter and system |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CA2795734A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Abbvie Inc. | Tnf-.alpha. binding proteins |
RU2012148716A (ru) | 2010-04-16 | 2014-05-27 | Новартис Аг | Способы и композиции для улучшения оссеоинтеграции имплантата |
PT3195880T (pt) | 2010-05-14 | 2020-02-21 | Amgen Inc | Formulações de anticorpos antiesclerostina de concentração elevada |
EP2575935B2 (en) | 2010-06-07 | 2023-08-23 | Amgen Inc. | Drug delivery device |
US9493541B2 (en) * | 2010-06-07 | 2016-11-15 | Joshua Rabbani | Antibodies specific for sulfated sclerostin |
US11167011B2 (en) | 2010-06-07 | 2021-11-09 | Enzo Biochem, Inc. | Methods for treating bone loss using sclerostin peptides |
US9617323B2 (en) * | 2010-06-07 | 2017-04-11 | Joshua Rabbani | Sulfonated sclerostin, antibodies, epitopes and methods for identification and use therefor |
US9403882B2 (en) * | 2010-06-07 | 2016-08-02 | Joshua Rabbani | Sulfation of Wnt pathway proteins |
AR082461A1 (es) | 2010-08-03 | 2012-12-12 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
KR20130139884A (ko) | 2010-08-26 | 2013-12-23 | 애브비 인코포레이티드 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
CA2815181C (en) | 2010-10-27 | 2020-09-15 | William Gleason Richards | Dkk1 antibodies and methods of use |
EP2635694A4 (en) * | 2010-11-02 | 2015-11-11 | Abbott Lab | VARIABLE DOUBLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND USES THEREOF |
CA2813849C (en) | 2010-11-05 | 2021-06-15 | Novartis Ag | Secukinumab for use in the treatment of ankylosing spondylitis |
CA2819356C (en) | 2010-11-30 | 2023-01-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
WO2012083370A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Cephalon Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
MX2013010011A (es) | 2011-03-01 | 2014-10-24 | Amgen Inc | Agentes de unión biespecífica. |
KR20140018315A (ko) | 2011-03-25 | 2014-02-12 | 암젠 인크 | 항스클러로스틴 항체 결정 및 이의 제제 |
CA2831100C (en) | 2011-03-31 | 2020-02-18 | Mark Dominis Holt | Vial adapter and system |
CA2833289A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Amgen Inc. | Method for treating osteoporosis |
CA3021845C (en) | 2011-04-20 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Autoinjector apparatus |
PL2703486T3 (pl) | 2011-04-25 | 2018-07-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Przeciwciało anty-b7-h3 |
JP2014515759A (ja) | 2011-04-29 | 2014-07-03 | ノバルティス アーゲー | 扁平上皮がんを治療する方法関連出願 |
DK2739311T3 (en) * | 2011-08-04 | 2018-04-23 | Amgen Inc | Method of treating bone slit defects |
IL301153B2 (en) | 2011-10-14 | 2024-05-01 | Amgen Inc | Syringe and assembly method |
TW201323440A (zh) * | 2011-10-24 | 2013-06-16 | Abbvie Inc | 抗骨硬化素(sclerostin)之免疫結合物 |
CN104093739A (zh) | 2011-10-24 | 2014-10-08 | 艾伯维公司 | 针对tnf的免疫结合剂 |
BR112014009810A2 (pt) | 2011-10-24 | 2017-04-25 | Abbvie Inc | imunoligantes biespecíficos dirigidos contra tnf e il-17 |
UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
KR20200056473A (ko) * | 2011-12-28 | 2020-05-22 | 암젠 인크 | 항스클레로스틴 항체의 이용을 통한 치조골 소실의 치료 방법 |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
EP3421488A3 (en) | 2012-03-14 | 2019-04-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
EP2869844B2 (en) | 2012-07-05 | 2023-06-21 | UCB Pharma S.A. | Treatment for bone diseases |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP4234694A3 (en) | 2012-11-21 | 2023-09-06 | Amgen Inc. | Drug delivery device |
UY35148A (es) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
WO2014118705A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Novartis Ag | Methods of treating chronic kidney disease-mineral and bone disorder using sclerostin antagonists |
JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−1βおよび/またはIL−17に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
TWI580452B (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-01 | 安美基公司 | 用於注射器之匣盒、注射器及使用包括自動注射器及匣盒之設備之方法 |
SG10201708048XA (en) | 2013-03-18 | 2017-10-30 | Biocerox Prod Bv | Humanized anti-cd134 (ox40) antibodies and uses thereof |
SI2976359T2 (sl) * | 2013-03-20 | 2022-05-31 | Genzyme Corporation | Postopki zdravljenja imperfektne osteogeneze |
CN105377327B (zh) | 2013-03-22 | 2021-06-22 | 安姆根有限公司 | 注射器及装配方法 |
WO2014155278A2 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Methods of treating autoimmune diseases using il-17 antagonists |
JP6668241B2 (ja) | 2013-09-05 | 2020-03-18 | アムジエン・インコーポレーテツド | 予測可能で、一貫性のある、且つ再現可能な糖型特性を示すFc含有分子 |
SG11201602876WA (en) | 2013-10-24 | 2016-05-30 | Amgen Inc | Injector and method of assembly |
EP3060281B1 (en) | 2013-10-24 | 2019-01-30 | Amgen Inc. | Drug delivery system with temperature-sensitive control |
WO2015087187A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-sclerostin antibodies |
WO2015119906A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Amgen Inc. | Drug delivery system with electromagnetic field generator |
CN104892753B (zh) * | 2014-03-07 | 2019-11-29 | 神州细胞工程有限公司 | 一种中和人感染h7n9甲型流感病毒的抗体及其用途 |
WO2015154052A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Isotyping immunoglobulins using accurate molecular mass |
US10722655B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Amgen Inc. | Autoinjector with shock reducing elements |
WO2015175861A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Amgen Inc. | Assay for detecting th1 and th2 cell populations |
CN106470716B (zh) | 2014-06-03 | 2020-07-17 | 安姆根有限公司 | 可控制药物递送系统和使用方法 |
CA2957960C (en) | 2014-10-14 | 2023-08-22 | Amgen, Inc. | Drug injection device with visual and audible indicators |
EA038462B1 (ru) | 2014-10-23 | 2021-08-31 | Эмджен Инк. | Снижение вязкости фармацевтических составов |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
MA41142A (fr) | 2014-12-12 | 2017-10-17 | Amgen Inc | Anticorps anti-sclérostine et utilisation de ceux-ci pour traiter des affections osseuses en tant qu'élements du protocole de traitement |
EP3233159B1 (en) | 2014-12-19 | 2020-03-04 | Amgen Inc. | Drug delivery device with live button or user interface field |
ES2898469T3 (es) | 2014-12-19 | 2022-03-07 | Amgen Inc | Dispositivo de administración de medicamentos con sensor de proximidad |
AR103173A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-19 | Novarits Ag | Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17 |
JP6484345B2 (ja) | 2015-02-17 | 2019-03-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 固定及び/または戻りが真空によって支援された薬物送達装置 |
US11806509B2 (en) | 2015-02-27 | 2023-11-07 | Amgen Inc. | Drug delivery device having a needle guard mechanism with a turnable threshold of resistance to needle guard movement |
US10449250B2 (en) * | 2015-03-13 | 2019-10-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anti-sclerostin antibody, antigen binding fragment and medical use thereof |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
EP3319994B1 (en) | 2015-07-06 | 2024-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2017039786A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Amgen Inc. | Syringe assembly adapter for a syringe |
US11351308B2 (en) | 2015-12-09 | 2022-06-07 | Amgen Inc. | Auto-injector with signaling cap |
US11154661B2 (en) | 2016-01-06 | 2021-10-26 | Amgen Inc. | Auto-injector with signaling electronics |
US10906987B2 (en) | 2016-03-01 | 2021-02-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Antibodies specific to human poliovirus receptor (PVR) |
GB201604124D0 (en) | 2016-03-10 | 2016-04-27 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical formulation |
EP4035711A1 (en) | 2016-03-15 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Reducing probability of glass breakage in drug delivery devices |
SI3219727T1 (sl) * | 2016-03-17 | 2021-04-30 | Tillotts Pharma Ag | Anti-TNF alfa protitelesa in njihovi funkcionalni fragmenti |
WO2017190079A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
US11541168B2 (en) | 2016-04-29 | 2023-01-03 | Amgen Inc. | Drug delivery device with messaging label |
US11389588B2 (en) | 2016-05-02 | 2022-07-19 | Amgen Inc. | Syringe adapter and guide for filling an on-body injector |
US10988284B2 (en) | 2016-05-13 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | Vial sleeve assembly |
EP3458988B1 (en) | 2016-05-16 | 2023-10-18 | Amgen Inc. | Data encryption in medical devices with limited computational capability |
EP3465124A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Amgen Inc. | Impact testing apparatuses and methods for drug delivery devices |
EP3478342A1 (en) | 2016-07-01 | 2019-05-08 | Amgen Inc. | Drug delivery device having minimized risk of component fracture upon impact events |
JP2019527710A (ja) | 2016-08-08 | 2019-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 抗スクレロスチン抗体を用いた結合組織付着の改善方法 |
US20190328965A1 (en) | 2016-08-17 | 2019-10-31 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement detection |
EP3508849B1 (en) * | 2016-08-31 | 2023-04-19 | Eiken Kagaku Kabushiki Kaisha | Antibody measurement method using antigen-carrying insoluble carrier particles on which antigen is immobilized by different methods, and reagent for antibody measurement |
US20200261643A1 (en) | 2016-10-25 | 2020-08-20 | Amgen Inc. | On-body injector |
US11414482B2 (en) | 2016-11-08 | 2022-08-16 | University Of Miami | Anti-secretogranin III (SCG3) antibodies and uses thereof |
WO2018115879A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Mereo Biopharma 3 Limited | Use of anti-sclerostin antibodies in the treatment of osteogenesis imperfecta |
CA3047221A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Mereo Biopharma 3 Limited | Use of anti-sclerostin antibodies in the treatment of osteogenesis imperfecta |
AU2018210301A1 (en) | 2017-01-17 | 2019-08-01 | Amgen Inc. | Injection devices and related methods of use and assembly |
JP7191833B2 (ja) * | 2017-01-30 | 2022-12-19 | 中外製薬株式会社 | 抗スクレロスチン抗体およびその使用 |
US11369736B2 (en) | 2017-02-17 | 2022-06-28 | Amgen Inc. | Cannula insertion and retraction mechanisms |
MX2019009625A (es) | 2017-02-17 | 2019-10-09 | Amgen Inc | Dispositivo de administracion de farmacos con trayectoria de flujo de fluido esteril y metodo relacionado de ensamblaje. |
WO2018165143A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Amgen Inc. | Drug delivery device with activation prevention feature |
EP3592402A1 (en) | 2017-03-07 | 2020-01-15 | Amgen Inc. | Needle insertion by overpressure |
MX2019010671A (es) | 2017-03-09 | 2019-10-21 | Amgen Inc | Mecanismo de insercion para dispositivo de administracion de farmacos. |
CA3056011A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Amgen Inc. | Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture |
BR112019020053B1 (pt) | 2017-03-28 | 2023-10-10 | Amgen Inc | Máquina para acoplar uma haste de êmbolo a um conjunto de seringa e método de utilização da referida máquina |
MX2019012793A (es) * | 2017-04-27 | 2020-02-13 | Tesaro Inc | Agentes anticuerpos dirigidos contra el gen de activación de linfocitos-3 (lag-3) y usos de los mismos. |
AU2018258676A1 (en) | 2017-04-28 | 2019-10-31 | Amgen Inc. | N-acetylated and non-acetylated dipeptides containing arginine to reduce the viscosity of viscous compositions of therapeutic polypeptides |
US11904143B2 (en) | 2017-06-08 | 2024-02-20 | Amgen Inc. | Torque driven drug delivery device |
AU2018280054B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-07-13 | Amgen Inc. | Syringe assembly for a drug delivery device and method of assembly |
CA3063920A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Amgen Inc. | Device activation impact/shock reduction |
US11395880B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-07-26 | Amgen Inc. | Electronic drug delivery device |
MA49562A (fr) | 2017-07-14 | 2020-05-20 | Amgen Inc | Système d'insertion-rétractation d'aiguille présentant un système à ressort en double torsion |
EP3655063A1 (en) | 2017-07-21 | 2020-05-27 | Amgen Inc. | Gas permeable sealing member for drug container and methods of assembly |
US11484648B2 (en) | 2017-07-25 | 2022-11-01 | Amgen Inc. | Drug delivery device with container access system and related method of assembly |
EP4085942A1 (en) | 2017-07-25 | 2022-11-09 | Amgen Inc. | Drug delivery device with gear module and related method of assembly |
UA127219C2 (uk) * | 2017-07-27 | 2023-06-14 | Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. | Фармацевтична композиція, що містить анти-sost антитіло, та її застосування |
CA3071636A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Amgen Inc. | Systems and methods for performing a real-time glycan assay of a sample |
JP7237022B2 (ja) | 2017-08-01 | 2023-03-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 質量分析法による分析用ポリペプチド試料のリアルタイム調製のためのシステム及び方法 |
MA49838A (fr) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Amgen Inc | Systèm de administration de médicaments avec pression hydraulique-pneumatique de chambre |
EP3668567A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Amgen Inc. | Wearable injector with sterile adhesive patch |
US11103636B2 (en) | 2017-08-22 | 2021-08-31 | Amgen Inc. | Needle insertion mechanism for drug delivery device |
US11788093B2 (en) | 2017-09-07 | 2023-10-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Chimeric antigen receptor t-cells expressing interleukin-8 receptor |
WO2019055634A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | IDENTIFICATION AND MONITORING OF A MACROPHAGE APOPTOSIS INHIBITOR |
MA50611A (fr) | 2017-10-04 | 2020-08-12 | Amgen Inc | Adaptateur d'écoulement destiné à un dispositif d'administration de médicament |
WO2019070552A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Amgen Inc. | DRUG DELIVERY DEVICE COMPRISING A LOCKOUT ASSEMBLY AND ASSOCIATED ASSEMBLY METHOD |
US11464903B2 (en) | 2017-10-09 | 2022-10-11 | Amgen Inc. | Drug delivery device with drive assembly and related method of assembly |
EP3703778A1 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-09 | Amgen Inc. | System and approaches for sterilizing a drug delivery device |
US20200338271A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-10-29 | Amgen Inc. | Fill-finish assemblies and related methods |
CA3079197A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement and flow sensing |
CN116832271A (zh) | 2017-11-10 | 2023-10-03 | 安进公司 | 用于药物递送装置的柱塞 |
CN111263651B (zh) | 2017-11-16 | 2022-06-17 | 安进公司 | 具有停顿和终点检测的自动注射器 |
MX2020004996A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-27 | Amgen Inc | Un mecanismo de pestillo de puerta para un dispositivo de administracion de farmacos. |
WO2019178151A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Amgen Inc. | Methods for the preparation of trypsin-resistant polypeptides for mass spectrometric analysis |
US20210255075A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-08-19 | Amgen Inc. | Sequential digestion of polypeptides for mass spectrometric analysis |
SG11202009216YA (en) | 2018-03-26 | 2020-10-29 | Amgen Inc | Total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture |
AU2019243595A1 (en) | 2018-03-30 | 2020-09-17 | Amgen Inc. | C-terminal antibody variants |
US10835685B2 (en) | 2018-05-30 | 2020-11-17 | Amgen Inc. | Thermal spring release mechanism for a drug delivery device |
US11083840B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-10 | Amgen Inc. | Modular fluid path assemblies for drug delivery devices |
GB201810746D0 (en) | 2018-06-29 | 2018-08-15 | Mereo Biopharma 3 Ltd | Use of sclerostin antagonist |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
WO2020023336A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with grip portion |
US20210260279A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-08-26 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with optional grip portion and related method of preparation |
MA53379A (fr) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Dispositifs d'administration pour l'administration de médicaments |
WO2020023451A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Delivery devices for administering drugs |
US20210228797A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-07-29 | Amgen Inc. | Fluid path assembly for a drug delivery device |
BR112021002506A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-07-27 | Amgen Inc | método de preparação de uma formulação farmacêutica de anticorpo |
AU2019347710A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-02-04 | Amgen Inc. | Interventional dosing systems and methods |
CA3110371A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Amgen Inc. | Muscle wire escapement activation assembly for a drug delivery device |
MA53815A (fr) | 2018-10-02 | 2022-01-05 | Amgen Inc | Systèmes d'injection pour administration de médicament avec transmission de force interne |
US20210338936A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-11-04 | Amgen Inc. | Drug delivery device having dose indicator |
TW202031306A (zh) | 2018-10-15 | 2020-09-01 | 美商安進公司 | 用於藥物遞送裝置之平台組裝方法 |
US20200114082A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-16 | Amgen Inc. | Drug delivery device having damping mechanism |
TWI831847B (zh) | 2018-11-01 | 2024-02-11 | 美商安進公司 | 部分針頭縮回之藥物遞送裝置及其操作方法 |
WO2020091981A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Amgen Inc. | Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction |
WO2020091956A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Amgen Inc. | Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction |
TW202040117A (zh) | 2018-12-14 | 2020-11-01 | 美商安進公司 | 與依照斜率的蛋白質濃度確定一起使用之系統適用性方法 |
EP3924083B1 (en) | 2019-02-14 | 2024-05-15 | Amgen Inc. | Systems and methods for preparing a sample and performing a real-time assay of the sample |
AU2020226619A1 (en) | 2019-02-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc. | Methods of determining protein stability |
WO2020180967A1 (en) | 2019-03-04 | 2020-09-10 | Amgen Inc. | In vivo reversibility of high molecular weight species |
CN109897105B (zh) * | 2019-03-22 | 2022-05-20 | 天承南运(天津)科技有限公司 | Ev71病毒的单克隆抗体、其制备方法及其检测试纸条 |
CA3133459A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Amgen Inc. | Methods of fingerprinting therapeutic proteins via a two-dimensional (2d) nuclear magnetic resonance technique at natural abundance for formulated biopharmaceutical products |
AU2020263289A1 (en) | 2019-04-24 | 2021-09-16 | Amgen Inc. | Syringe sterilization verification assemblies and methods |
EP3980786A1 (en) | 2019-06-05 | 2022-04-13 | Amgen Inc. | Methods of identifying attributes of therapeutic proteins |
CN114630677A (zh) | 2019-08-12 | 2022-06-14 | 安进公司 | 抗硬骨素抗体配制品 |
US20220273887A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-09-01 | Amgen Inc. | Drug delivery device with configurable needle shield engagement components and related methods |
CN110499287B (zh) * | 2019-08-30 | 2021-07-23 | 博雅干细胞科技有限公司 | 简易制备胎盘间充质干细胞外泌体的方法 |
KR20220069982A (ko) | 2019-09-26 | 2022-05-27 | 암젠 인크 | 항체 조성물의 생산 방법 |
CA3181566A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cd79b antibodies and chimeric antigen receptors and methods of use thereof |
CN111537737B (zh) * | 2020-05-18 | 2023-05-12 | 巴迪泰(广西)生物科技有限公司 | 降钙素原与c-反应蛋白联合检测试剂盒 |
WO2021247892A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process |
WO2022061092A1 (en) | 2020-09-18 | 2022-03-24 | Amgen Inc. | Methods of processing a sample for peptide mapping analysis |
JP2023548767A (ja) | 2020-10-15 | 2023-11-21 | アムジエン・インコーポレーテツド | 抗体製造方法における相対不対グリカン |
MX2023005320A (es) | 2020-11-05 | 2023-05-19 | Amgen Inc | Materiales y metodos para el procesamiento de proteinas. |
KR102255372B1 (ko) | 2020-11-24 | 2021-05-25 | (주)발맥스기술 | 간편 제작 설치 가능 bog 열교환장치 |
EP4341161A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Amgen Inc. | Method of optimizing a filling recipe for a drug container |
AR126089A1 (es) | 2021-06-07 | 2023-09-13 | Amgen Inc | Uso de fucosidasa para controlar el nivel de afucosilación de proteínas glucosiladas |
WO2023059607A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Amgen Inc. | Fc-gamma receptor ii binding and glycan content |
CA3237662A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Amgen Inc. | Production of therapeutic proteins |
WO2023179791A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Angitia Biomedicines Limited | Treatment of musculoskeletal disorders |
WO2023215725A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Fred Hutchinson Cancer Center | Compositions and methods for cellular immunotherapy |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US32011A (en) | 1861-04-09 | Coffee-pot | ||
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4331647A (en) * | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4376110A (en) * | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4411993A (en) * | 1981-04-29 | 1983-10-25 | Steven Gillis | Hybridoma antibody which inhibits interleukin 2 activity |
US4427115A (en) * | 1981-10-19 | 1984-01-24 | Laipply Thomas C | One piece alcohol preparation device |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
USRE32011E (en) * | 1981-12-14 | 1985-10-22 | Scripps Clinic And Research Foundation | Ultrapurification of factor VIII using monoclonal antibodies |
JPS58117537A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Toray Ind Inc | 感光性樹脂組成物 |
JPS5955608A (ja) * | 1982-09-24 | 1984-03-30 | Hitachi Ltd | 増幅器 |
US4543439A (en) * | 1982-12-13 | 1985-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Production and use of monoclonal antibodies to phosphotyrosine-containing proteins |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
DE3417525C1 (de) * | 1984-05-11 | 1986-01-09 | Matter + Siegmann Ag, Wohlen | Vorrichtung zur quantitativen und qualitativen Erfassung von kohlenwasserstoffhaltigen Schwebeteilchen in Gasen |
US4902614A (en) * | 1984-12-03 | 1990-02-20 | Teijin Limited | Monoclonal antibody to human protein C |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US5223409A (en) * | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5571714A (en) | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5549910A (en) * | 1989-03-31 | 1996-08-27 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5177197A (en) | 1990-02-27 | 1993-01-05 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleotide sequence expressing human transforming growth factor-β1-binding protein |
US5466468A (en) * | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
GB9015198D0 (en) * | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
JP3218637B2 (ja) * | 1990-07-26 | 2001-10-15 | 大正製薬株式会社 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
EP0542810A1 (en) | 1990-08-02 | 1993-05-26 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
JP2958076B2 (ja) * | 1990-08-27 | 1999-10-06 | 株式会社ビタミン研究所 | 遺伝子導入用多重膜リポソーム及び遺伝子捕捉多重膜リポソーム製剤並びにその製法 |
US5877397A (en) * | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5698426A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
JPH04141095A (ja) | 1990-10-02 | 1992-05-14 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 組換え抗hiv改変抗体および改変抗体の調製方法 |
US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
WO1992006693A1 (en) | 1990-10-22 | 1992-04-30 | Fox Chase Cancer Center | Dna construct for providing rna therapy |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
RU2139351C1 (ru) * | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
US5864027A (en) * | 1993-06-07 | 1999-01-26 | Genentech, Inc. | HIV envelope polypeptides |
US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5453492A (en) * | 1993-07-28 | 1995-09-26 | La Jolla Cancer Research Foundation | 60 kDa transforming growth factor-β-binding protein and its use to detect or purify TGF-β |
US5605793A (en) * | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US5837458A (en) * | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
AU702163B2 (en) | 1994-04-29 | 1999-02-18 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogenic protein-specific cell surface receptors and uses therefor |
DE4427221A1 (de) | 1994-08-01 | 1996-02-08 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Retrovirus-induzierte Osteoklasten-Modulation für die Osteoporose-Therapie |
US5846770A (en) | 1994-11-22 | 1998-12-08 | Genetics Institute, Inc. | DNA molecules encoding human chordin |
US6057421A (en) * | 1994-11-30 | 2000-05-02 | Immpheron, Inc. | Variable heavy and light chain regions of murine monoclonal antibody 1F7 |
US5795587A (en) * | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
IE80468B1 (en) * | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
CA2220912A1 (en) * | 1995-06-05 | 1996-12-12 | Gregg A. Hastings | Human ccn-like growth factor |
US5738868A (en) * | 1995-07-18 | 1998-04-14 | Lipogenics Ltd. | Liposome compositions and kits therefor |
JP4124486B2 (ja) * | 1996-05-22 | 2008-07-23 | ビベンティア バイオテック インコーポレイテッド | ガン細胞を特異的に検出する抗原結合フラグメント、このフラグメントをコードするヌクレオチド、ならびにガンの予防および検出のためのその使用 |
US6133426A (en) * | 1997-02-21 | 2000-10-17 | Genentech, Inc. | Humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies |
US5989909A (en) | 1997-09-26 | 1999-11-23 | Millennium Biotherapeutics, Inc. | Huchordin and uses thereof |
US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
ES2301198T3 (es) * | 1997-06-12 | 2008-06-16 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Polipeptidos artificiales de anticuerpos. |
US6075007A (en) | 1997-07-17 | 2000-06-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified noggin polypeptide and compositions |
AU8555798A (en) | 1997-08-01 | 1999-02-22 | Genset | 5' ests for secreted proteins expressed in muscle and other mesodermal tissues |
US6815201B2 (en) * | 1997-09-08 | 2004-11-09 | The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. | HIV-1 gp120 V1/V2 domain epitopes capable of generating neutralizing antibodies |
GB9818881D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6544485B1 (en) * | 2001-01-29 | 2003-04-08 | Sharper Image Corporation | Electro-kinetic device with enhanced anti-microorganism capability |
EP1133558B2 (en) * | 1998-11-27 | 2016-04-13 | UCB Pharma S.A. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) * | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
EP1151002A4 (en) * | 1999-01-29 | 2002-05-02 | Imclone Systems Inc | KDR-SPECIFIC ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US20090087878A9 (en) * | 1999-05-06 | 2009-04-02 | La Rosa Thomas J | Nucleic acid molecules associated with plants |
AU4851900A (en) | 1999-06-09 | 2000-12-28 | Genentech Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor |
JP4141095B2 (ja) | 1999-10-29 | 2008-08-27 | 三洋電機株式会社 | 半導体装置とその製造方法 |
WO2001064885A1 (en) | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Amgen, Inc. | Chordin-like-2 molecules and uses thereof |
US20020106650A1 (en) * | 2000-06-01 | 2002-08-08 | Paszty Christopher J. | Cystine-knot polypeptides: cloaked-2 molecules and uses thereof |
JP2004520005A (ja) | 2000-06-19 | 2004-07-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オステオレビン遺伝子多型性 |
CA2632702A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-28 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DK1324776T4 (en) | 2000-10-12 | 2018-05-28 | Genentech Inc | CONCENTRATED PROTEIN FORMULATIONS WITH REDUCED VISCOSITY |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2374027A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-13 | The Minister Of National Defence | Cloning, expression, sequencing, and functional enhancement of monoclonal scfv antibody against venezuelan equine encephalitis virus(vee) |
DE10145772A1 (de) * | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
CA2460587A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pdgf antibodies and methods for producing engineered antibodies |
AUPR837201A0 (en) | 2001-10-19 | 2001-11-15 | BUKILIC, Aleksandar | Method and apparatus for cleaning and disinfecting a toothbrush |
MXPA04005416A (es) | 2001-12-06 | 2004-10-11 | Biocontrol Systems Inc | Sistema de prueba y recoleccion de muestras. |
US20030186915A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-02 | Yang Pan | Regulatory polynucleotides and uses thereof |
JP4662714B2 (ja) * | 2002-03-01 | 2011-03-30 | セルテック アール アンド ディー インコーポレイテッド | 骨密度を増減させる方法 |
WO2003087763A2 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-23 | Celltech R & D, Inc. | Association of polymorphisms in the sost gene region with bone mineral density |
FR2838379B1 (fr) | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Valeo Climatisation | Dispositif de purification de l'air de l'habitacle d'un vehicule automobile |
US7893218B2 (en) * | 2003-06-16 | 2011-02-22 | Stowers Institute For Medical Research | Antibodies that specifically bind SOST peptides |
US20040023356A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-05 | Robb Krumlauf | Wise/Sost nucleic acid sequences and amino acid sequences |
CA2504493C (en) | 2002-11-01 | 2015-12-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of preventing infections from bioterrorism agents with immunostimulatory cpg oligonucleotides |
DE10255152A1 (de) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Von Langen Ursula Lang | Schadstoffsauger |
US7642238B2 (en) * | 2002-12-05 | 2010-01-05 | Shaughnessy John D | Molecular determinants of myeloma bone disease and uses thereof |
US20040141875A1 (en) * | 2003-01-15 | 2004-07-22 | Rajiv Doshi | System and method for treating microorganisms within motor vehicle heating, ventilation, and air conditioning units |
PT1608399E (pt) * | 2003-03-14 | 2012-04-13 | Ucb Mfg Inc | Complexo de esclerostina e noguina ou cordina, e agentes que modulam a formação do referido complexo |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
CU23403A1 (es) * | 2003-04-23 | 2009-08-04 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos recombinantes y fragmentos que reconocen el gangliósido n-glicolil gm3 y su uso para diagnóstico y tratamiento de tumores |
ES2586401T3 (es) * | 2003-06-16 | 2016-10-14 | Ucb Pharma S.A. | Anticuerpos específicos para la esclerostina y métodos para aumentar la mineralización ósea |
WO2005018912A1 (de) * | 2003-07-21 | 2005-03-03 | Alpla-Werke Alwin Lehner Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur herstellung eines preformlings für kunststoffflaschen |
US8461155B2 (en) | 2003-09-22 | 2013-06-11 | University Of Connecticut | Sclerostin and the inhibition of WNT signaling and bone formation |
US20050267233A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Joshi Ashok V | Anti-microbial handle system |
US7709611B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Antibodies to Dkk-1 |
US7592429B2 (en) * | 2005-05-03 | 2009-09-22 | Ucb Sa | Sclerostin-binding antibody |
US8003108B2 (en) | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
WO2007080129A1 (en) | 2006-01-13 | 2007-07-19 | A Chan Holding B.V. | Treatment and diagnosis of abnormal bone density with an inhibitor of the glypican-sclerostin interaction |
EP2094731A2 (en) | 2006-11-10 | 2009-09-02 | UCB Pharma S.A. | Anti human sclerostin antibodies |
US20100036091A1 (en) | 2006-11-10 | 2010-02-11 | Amgen Inc. | Antibody-based diagnostics and therapeutics |
HUE060822T2 (hu) | 2006-12-29 | 2023-04-28 | Ossifi Mab Llc | Módszerek a csontnövekedés megváltoztatására SOST vagy WISE antagonista vagy agonista adásával |
MX2009008096A (es) | 2007-02-02 | 2009-08-07 | Novartis Ag | Moduladores de los componentes de enlace de esclerostatina para el tratamiento de trastornos relacionados con los huesos. |
BRPI0809026A2 (pt) | 2007-03-20 | 2014-09-23 | Lilly Co Eli | Anticorpos antiesclerotina |
CL2008002775A1 (es) * | 2007-09-17 | 2008-11-07 | Amgen Inc | Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea. |
AR068767A1 (es) | 2007-10-12 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina |
KR20100091170A (ko) | 2007-11-02 | 2010-08-18 | 노파르티스 아게 | 저밀도-지단백질 수용체-관련 단백질 6 (lrp6)을 조정하기 위한 분자 및 방법 |
EA201070740A1 (ru) | 2007-12-14 | 2010-12-30 | Эмджен Инк. | Способ лечения перелома кости антителами против склеростина |
AR072001A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
WO2010100200A2 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Lyophilised antibody formulation |
WO2010100179A2 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Self-forming gel system for sustained drug delivery |
WO2010115932A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Novartis Ag | Combination for the treatment of bone loss |
WO2010130830A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against sclerostin and polypeptides comprising the same for the treatment of bone diseases and disorders |
PT3195880T (pt) * | 2010-05-14 | 2020-02-21 | Amgen Inc | Formulações de anticorpos antiesclerostina de concentração elevada |
WO2012028683A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Antibody gel system for sustained drug delivery |
CA2815181C (en) | 2010-10-27 | 2020-09-15 | William Gleason Richards | Dkk1 antibodies and methods of use |
MX2013010011A (es) * | 2011-03-01 | 2014-10-24 | Amgen Inc | Agentes de unión biespecífica. |
KR20140018315A (ko) * | 2011-03-25 | 2014-02-12 | 암젠 인크 | 항스클러로스틴 항체 결정 및 이의 제제 |
DK2739311T3 (en) * | 2011-08-04 | 2018-04-23 | Amgen Inc | Method of treating bone slit defects |
KR20200056473A (ko) * | 2011-12-28 | 2020-05-22 | 암젠 인크 | 항스클레로스틴 항체의 이용을 통한 치조골 소실의 치료 방법 |
UY35148A (es) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
AU2019243595A1 (en) * | 2018-03-30 | 2020-09-17 | Amgen Inc. | C-terminal antibody variants |
-
2006
- 2006-04-25 US US11/411,003 patent/US7592429B2/en active Active
- 2006-04-28 HU HUE19211623A patent/HUE057097T2/hu unknown
- 2006-04-28 ES ES06751903T patent/ES2412857T3/es active Active
- 2006-04-28 BR BR122020023315-0A patent/BR122020023315B1/pt active IP Right Grant
- 2006-04-28 ME MEP-2015-373A patent/ME02247B/me unknown
- 2006-04-28 CA CA2947080A patent/CA2947080A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-28 EP EP10014362.7A patent/EP2325199B1/en not_active Revoked
- 2006-04-28 HU HUE10014362A patent/HUE025530T2/en unknown
- 2006-04-28 RS RS20130358A patent/RS52919B/en unknown
- 2006-04-28 DK DK19211623.4T patent/DK3670528T3/da active
- 2006-04-28 ES ES10008795.6T patent/ES2689143T3/es active Active
- 2006-04-28 EP EP20100014374 patent/EP2325200A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-28 NZ NZ563539A patent/NZ563539A/en unknown
- 2006-04-28 LT LTEP19211623.4T patent/LT3670528T/lt unknown
- 2006-04-28 EP EP20100014375 patent/EP2336163A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-28 CN CN201710738235.4A patent/CN107446043A/zh active Pending
- 2006-04-28 CN CN201410042536.XA patent/CN103819558B/zh active Active
- 2006-04-28 EA EA200702402A patent/EA021539B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 BR BRPI0610197A patent/BRPI0610197B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-28 SI SI200631933T patent/SI2325199T1/sl unknown
- 2006-04-28 EP EP06751903.3A patent/EP1891101B8/en active Active
- 2006-04-28 EP EP19211623.4A patent/EP3670528B1/en active Active
- 2006-04-28 SI SI200632414T patent/SI3670528T1/sl unknown
- 2006-04-28 GE GEAP200612335A patent/GEP20166454B/en unknown
- 2006-04-28 EP EP10008795.6A patent/EP2264063B1/en active Active
- 2006-04-28 PT PT192116234T patent/PT3670528T/pt unknown
- 2006-04-28 NO NO20201120A patent/NO346914B1/no unknown
- 2006-04-28 EA EA201400933A patent/EA037044B1/ru unknown
- 2006-04-28 AU AU2006242431A patent/AU2006242431B2/en active Active
- 2006-04-28 AU AU2006242476A patent/AU2006242476B2/en active Active
- 2006-04-28 KR KR1020137029088A patent/KR20130126752A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-28 SG SG10201403400UA patent/SG10201403400UA/en unknown
- 2006-04-28 GE GEAP200610403A patent/GEP20125594B/en unknown
- 2006-04-28 NZ NZ591636A patent/NZ591636A/xx unknown
- 2006-04-28 PL PL10014362T patent/PL2325199T3/pl unknown
- 2006-04-28 PT PT67519033T patent/PT1891101E/pt unknown
- 2006-04-28 WO PCT/US2006/016441 patent/WO2006119107A2/en active Application Filing
- 2006-04-28 JP JP2008510083A patent/JP5462484B2/ja active Active
- 2006-04-28 MY MYPI20061977A patent/MY163480A/en unknown
- 2006-04-28 KR KR1020157026845A patent/KR101653122B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 DK DK10014362.7T patent/DK2325199T3/da active
- 2006-04-28 ES ES19211623T patent/ES2902548T3/es active Active
- 2006-04-28 HR HRP20211904TT patent/HRP20211904T1/hr unknown
- 2006-04-28 MX MX2013011425A patent/MX358705B/es unknown
- 2006-04-28 CN CN200680024330.8A patent/CN101287756B/zh active Active
- 2006-04-28 ES ES10014362.7T patent/ES2537278T3/es active Active
- 2006-04-28 SI SI200631623T patent/SI1891101T1/sl unknown
- 2006-04-28 KR KR1020147006101A patent/KR101624809B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 ME MEP-2013-358A patent/ME02085B/me unknown
- 2006-04-28 RS RS20211488A patent/RS62685B1/sr unknown
- 2006-04-28 RS RS20150373A patent/RS54049B1/en unknown
- 2006-04-28 DK DK06751903.3T patent/DK1891101T3/da active
- 2006-04-28 UA UAA201202580A patent/UA123695C2/uk unknown
- 2006-04-28 CN CN201310191210.9A patent/CN103435698B/zh active Active
- 2006-04-28 MX MX2007013759A patent/MX2007013759A/es active IP Right Grant
- 2006-04-28 EP EP21188463.0A patent/EP3985015A1/en active Pending
- 2006-04-28 PT PT100143627T patent/PT2325199E/pt unknown
- 2006-04-28 KR KR1020077028092A patent/KR101450888B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 CA CA2607197A patent/CA2607197C/en active Active
- 2006-04-28 PL PL06751903T patent/PL1891101T3/pl unknown
- 2006-04-28 PL PL19211623T patent/PL3670528T3/pl unknown
- 2006-05-02 UY UY0001038207A patent/UY38207A/es active IP Right Grant
- 2006-05-02 PE PE2006000459A patent/PE20070317A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-02 UY UY29514A patent/UY29514A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-03 GT GT200600186A patent/GT200600186A/es unknown
- 2006-05-03 TW TW106129848A patent/TWI712613B/zh active
- 2006-05-03 AR ARP060101798A patent/AR053266A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-03 TW TW109138424A patent/TWI778444B/zh active
- 2006-05-03 TW TW101141376A patent/TW201323438A/zh unknown
- 2006-05-03 TW TW095115748A patent/TWI494320B/zh active
- 2006-05-03 TW TW111132950A patent/TW202323271A/zh unknown
-
2007
- 2007-10-31 TN TNP2007000406A patent/TNSN07406A1/en unknown
- 2007-11-01 IL IL187106A patent/IL187106A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-11-01 MX MX2018005512A patent/MX2018005512A/es unknown
- 2007-11-02 ZA ZA2007/09480A patent/ZA200709480B/en unknown
- 2007-11-15 CR CR9524A patent/CR9524A/es unknown
- 2007-11-23 NO NO20076046A patent/NO345294B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-11-29 MA MA30433A patent/MA29528B1/fr unknown
-
2008
- 2008-03-10 HK HK11105794.4A patent/HK1151803A1/xx unknown
- 2008-03-10 HK HK08102741.0A patent/HK1108705A1/xx unknown
- 2008-11-24 US US12/276,889 patent/US7872106B2/en active Active
-
2010
- 2010-11-19 US US12/950,094 patent/US8383801B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-30 US US13/691,344 patent/US9296812B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-15 US US13/741,887 patent/US8637643B2/en active Active
- 2013-02-27 IL IL224968A patent/IL224968B/en active IP Right Grant
- 2013-02-27 IL IL224967A patent/IL224967B/en active IP Right Grant
- 2013-07-26 JP JP2013155969A patent/JP5391360B2/ja active Active
- 2013-07-26 JP JP2013155968A patent/JP5409952B2/ja active Active
- 2013-08-21 CY CY20131100711T patent/CY1114350T1/el unknown
- 2013-08-22 HR HRP20130803TT patent/HRP20130803T1/hr unknown
- 2013-11-28 JP JP2013245908A patent/JP5789652B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-26 HK HK14111934A patent/HK1198444A1/xx unknown
-
2015
- 2015-06-03 CY CY20151100488T patent/CY1116525T1/el unknown
- 2015-06-03 HR HRP20150597TT patent/HRP20150597T1/hr unknown
- 2015-08-20 PH PH12015501848A patent/PH12015501848A1/en unknown
-
2016
- 2016-02-15 US US15/043,925 patent/US10562964B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-23 US US16/661,669 patent/US11939372B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-11 HU HUS2000007C patent/HUS2000007I1/hu unknown
- 2020-03-16 NL NL301034C patent/NL301034I2/nl unknown
- 2020-03-16 LU LU00151C patent/LUC00151I2/fr unknown
- 2020-04-02 LT LTPA2020506C patent/LTC1891101I2/lt unknown
- 2020-05-04 CY CY2020009C patent/CY2020009I1/el unknown
-
2021
- 2021-03-24 NO NO2021014C patent/NO2021014I1/no unknown
- 2021-12-02 CY CY20211101057T patent/CY1124802T1/el unknown
-
2023
- 2023-01-31 NO NO20230084A patent/NO20230084A1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7361086B2 (ja) | スクレロスチンエピトープ | |
JP5789652B2 (ja) | スクレロスチン結合作用物質 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20131017 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131022 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5409952 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |