JP5312026B2 - Ppar受容体及びegf受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
とりわけ、本発明による化合物及びそれらの塩は、PPARγ受容体(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)及びEGF受容体(上皮成長因子受容体)を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房、子宮及び付属器、腎臓並びに肺の腫瘍などの予防及び治療に対して有利に使用することができる。更に、本発明による化合物及びそれらの塩は、慢性の炎症性疾患、とりわけ、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎などの慢性の腸疾患の治療のために使用することができる。
を有する化合物に関するものであり、
式中、
R1及びR2は、同一でも異なってもよく、−H又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって5個又は6個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており;
Y及びZは、同一でも異なってもよく、−H、−OH、−COOH、−OR3、−CH(OR3)COOHを含む群から選択され、ここでR3は、H、フェニル、ベンジル、−CF3又は−CF2CF3、ビニル、アリル及び1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される。
のサブグループの化合物に関するものであり、
式中、
R1及びR2は、同一でも異なってもよく、−H又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択され;
Y及びZは、同一でも異なってもよく、−H、−OH、−COOH、−OR3、−CH(OR3)COOHを含む群から選択され、ここでR3は、−H及び1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される。
3−(3’−アミノフェニル)2−ヒドロキシプロパン酸(化合物20)
2−(4−アミノフェニル)2−メトキシ酢酸(化合物23)
2−(3−アミノフェニル)2−エトキシ酢酸(化合物32)
2−(4−アミノフェニル)2−エトキシ酢酸(化合物33)
3−(4’−アミノフェニル)2−メトキシプロピオン酸(化合物34)
3−(4’−アミノフェニル)2−エトキシプロピオン酸(化合物39)
3−(3’−アミノフェニル)2−エトキシプロピオン酸(化合物40)
を含む群から選択することができる。
(±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物23)
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物32)
(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物33)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)
(R,S)−2−ヒドロキシ−2−(3−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(R,S)−2−ヒドロキシ−2−(4−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(R,S)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(R,S)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)
(R,S)−2−メトキシ−3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)。
(±)−2−ヒドロキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)。
(±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物23)
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物32)
(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物33)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)
を含む群から選択することができる。
(±)−2−ヒドロキシ−2−(3−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(4−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)−プロパン酸(化合物20)を調製する方法
ステップ1
3−ニトロベンズアルデヒド(45.3g、0.3モル)、N−アセチルグリシン(42.1g、0.36モル)及び酢酸ナトリウム(32g、0.39モル)を無水酢酸(142ml、1.5モル)と混合し、得られた混合物を撹拌しながら120℃に6時間加熱し、暗黒の溶液を生じさせた。その混合物を次に室温まで冷却して一晩置き、その結果沈殿した固体が形成された。その反応混合物を氷水(130g)中に注ぎ、得られた懸濁固体を濾過して集めた。その固体の粗生成物(72g)をアセトン(80ml)で洗浄し、次いで熱いアセトン(320ml)から再結晶させて結晶性固体を生成させ、それを50%水性エタノールにより洗浄し、次いで40℃/40mmHgで乾燥して、2−メチル−4−(3−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オン(49.0g、78%)の黄白色針状結晶を生じさせた。
2−メチル−4−(3−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オン(52.0g、0.224モル)を、3Mの塩酸(1.3L)と混合し、この懸濁液を100℃で6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでその懸濁固体を濾過によって集め、水で洗浄し(2×40ml)、次いで真空中で乾燥して2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(29.3g)を生じさせた。濾液と洗浄液を組合せたものを酢酸エチルにより抽出し(4×0.5L)、次いで合体した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮して2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸の更なる収穫(12.0g)を生じさせた。2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸の全体収量は41.3g(88%)であった。
ナトリウムエトキシド(1.8g、26.4ミリモル)を、メタノール(131ml)中の2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(5.25g、25.0ミリモル)の撹拌された溶液に0℃で滴下して加え、透明な黄白色の溶液を形成した。水酸化ナトリウム(1g、26.4ミリモル)を2回に分けて注意深く加え、その混合物を5〜10℃で30分間撹拌した。少量の水を次に加え、反応を停止し、過剰のNaBH4を無効化した。メタノールを真空で除去し、固体の残留物を生じさせ、それを酢酸エチルとヘプタンの5:2の混合物(21ml)と共にすりつぶし、次いで3%水性メタノールと共に更にすりつぶした。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥して2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸を生じさせた(3.0g、57%)。
2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸(3.0g、14.2ミリモル)、メタノール(129ml)及び5%パラジウム活性炭(600mg、2モル%)の混合物を10psiのH2雰囲気中で1時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を高真空下の40℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水に溶解し、その溶液を凍結乾燥して(±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)−プロパン酸(2.6g、100%)を白色固体として生じさせた。
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)−酢酸(化合物23)を調製する方法
ステップ1
水酸化カリウム(6.72g、0.12モル)のメタノール(25ml)中の溶液を、4−アセトアミドベンズアルデヒド(24.5g、0.15モル)及びクロロホルム(4.01g、0.33モル)のDMF(100ml)中の冷却した(−7℃)溶液に、温度を−5℃より下に保つ速度で加えた。その混合物を5.5時間にわたってそのまま2℃まで温め、次いでそれを1MのHCl水溶液(200ml)及びトルエン(200ml)の混合物に加え、一晩撹拌した。得られた2−(4−アセトアミドフェニル)−トリクロロカルビノールを濾過して集め(29g)、吸引乾燥した。
2−(4−アセトアミドフェニル)−トリクロロカルビノール(14.0g、49.5ミリモル)のメタノール(330ml)中の溶液及び水酸化カリウム(13.8g、250ミリモル)のメタノール(150ml)中の溶液を混合し、その混合物を70〜80℃に3時間加熱した。冷却後、KClの副生成物を濾過して除去し、次いでその濾液を真空中で濃縮することにより、2−(4−アセトアミドフェニル)−2−メトキシ酢酸(14g)の白色固体を生じさせた。
2−(4−アセトアミドフェニル)−2−メトキシ酢酸(7.1g、31.8ミリモル)を、ヒドラジン一水和物(40ml)と共に16時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液CH2Cl2中20〜40%メタノール)、2.6g(45%)の(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)−酢酸を生じさせた。
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)−酢酸(化合物32)を調製する方法
ステップ1
3−ニトロベンズアルデヒド(25g、165ミリモル)及びクロロホルム(30ml、375ミリモル)を、DMF(100ml)に溶解し、その溶液を−5℃と−10℃の間に冷却した。水酸化カリウム(7.5g、134ミリモル)のメタノール(22.5ml)中の新たな溶液を内温<−5度を維持するようにゆっくりと加えた。その反応は、2時間<−5℃で維持し、次にトルエン(225ml)中の塩酸水溶液(225ml)の冷却した混合物により停止した。その溶液を氷浴中に入れ、一晩そのままゆっくり室温まで温めた。この時間の後、トルエン層を分離し、水層をトルエンで更に抽出した。合体した有機層を、水(2×225ml)、5%重炭酸ナトリウム溶液(225ml)及び水(225ml)で洗浄した。その溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮して、2−(3−ニトロフェニル)−トリクロロカルビノールをオレンジ色の固体として生じさせた(42g、155ミリモル、94%)。
2−(3−ニトロフェニル)−トリクロロカルビノール(20g、74ミリモル)を、無水エタノール(74ml)に溶解し、水酸化カリウム(20.7g、369ミリモル)の無水エタノール(150ml)中の溶液をゆっくり加えた。その溶液を加熱して4時間還流させ、そのまま冷却し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を希塩酸で酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合体した有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮して2−エトキシ−2−(3−ニトロフェニル)酢酸を褐色の固体として生じさせた(6.4g、28.4ミリモル、38%)。
2−エトキシ−2−(3−ニトロフェニル)酢酸(6.4g、28.4ミリモル)を、無水エタノール(500ml)に溶解し、5%パラジウムカーボン(湿体)(1.5g)を加え、その混合物を60psiで一晩水素化した。その懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を濃縮して、(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)−酢酸(3.0g、15.3ミリモル、54%)を褐色固体として生じさせた。
2−(4−アセトアミドフェニル)−トリクロロカルビノール(14.0g、49.5ミリモル)のエタノール(400ml)中の溶液及び水酸化カリウム(13.8g、250ミリモル)のエタノール(150ml)中の溶液を混合し、その混合物を70〜80℃に2.5時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過してKClの副生成物を除去し、真空中で濃縮して、2−(4−アセトアミドフェニル)−2−エトキシ酢酸(14g)の黄色の固体を生じさせた。
2−(4−アセトアミドフェニル)−2−エトキシ酢酸(7.54g、31.8ミリモル)を、ヒドラジン一水和物(40ml)と共に16時間加熱し、その混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留油状物をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中20〜40%メタノール溶離液)によって精製し、(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)−酢酸(2.3g、37%)を白色発泡体として生じさせた。
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)−プロピオン酸(化合物34)を調製する方法
ステップ1
4−ニトロベンズアルデヒド(53.7g、0.356モル)、N−アセチルグリシン(49.9g、0.427モル)及び酢酸ナトリウム(37.9g、0.463モル)を無水酢酸(168g、1.78モル)と混合し、得られた混合物を撹拌しながら120℃に6時間加熱し、暗黒の懸濁液を生じさせた。その混合物を次に室温まで冷却して一晩置き、その結果沈殿した固体が形成された。その反応混合物を氷水(150g)中に注ぎ、得られた懸濁固体を濾過して集めた。その固体の粗生成物をアセトン(100ml)で洗浄し、次いで熱いアセトン(650ml)から再結晶させて結晶性固体を生成させ、それを50%水性エタノールにより洗浄し、次いで真空中で乾燥して、2−メチル−4−(4−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オン(55.0g、66%)の黄白色針状結晶を生じさせた。結晶化母液及び洗浄液を合体し、蒸発させて固体残留物を生じさせ、それをアセトンから再結晶させて、2−メチル−4−(4−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オンの第2の収穫(8g、10%)を得た。2−メチル−4−(4−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オンの合わせた収量は、63g(76%)であった。
2−メチル−4−(4−ニトロベンジリデン)オキサゾール−5(4H)−オン(63.0g、0.272モル)を、3Mの塩酸(1.2L)と混合し、この懸濁液を100℃で6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでその懸濁固体を濾過によって集め、水で洗浄し(2×50ml)、次いで真空中で乾燥して2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(46.6g、81%)を生じさせた。濾液と洗浄液を組合せたものを酢酸エチルにより抽出し(4×0.5L)、次いで合体した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮して2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸の更なる収穫(0.8g、1%)を得た。2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸の全体収量は47.4g(82%)であった。
2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(15g、71.7ミリモル)、炭酸セシウム(56g、172.1ミリモル)及び硫酸ジメチル(14.2ml、150.6ミリモル)のDMF(270ml)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。水(220ml)及び酢酸エチル(150ml)を加え、層分離させた。その水層を酢酸エチルで更に抽出し(4×100ml)、次いで合体した有機物を水(6×100ml)、ブライン(2×120ml)で洗浄し、半分の容積まで濃縮した。ヘプタン(70ml)を加え、その混合物を200mlの容積まで濃縮した。その結果沈殿した固体を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し(2×100ml)、フィルター上で吸引乾燥してヘプタンの痕跡を含む2−メトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸メチルを黄褐色固体として提供した(9.2g、54%収量)。
2−メトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸メチル(7.8g、32.8ミリモル)を、IMS(156ml)中に溶解した。NaOH(1.44g、36.1ミリモル)の水(78ml)中の溶液を加え、その混合物を周囲温度(18℃)で18時間撹拌した。その反応混合物を1MのHCl(120ml)により酸性とし、その結果沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し(2×100ml)、フィルター上で30分間部分的に吸引乾燥し、続いて18℃で18時間真空オーブン乾燥をした。かくして2−メトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸が若干の結晶水を含む黄褐色固体として提供された(6.7g、91%)。
2−メトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(6.7g、30ミリモル)を、メタノール(700ml)及びTHF(300ml)中に溶解し、10%パラジウム炭素(湿量基準)(0.67g)を加えた。その混合物を45psiで43分間と、その後毎時45〜48psiへの補充を3時間繰り返し、最後に48psiで18時間の水素化をした。得られた懸濁液を、GF/F濾紙により濾過し、フィルターの残留物をMeOH(200ml)で洗浄した。濾液をオフホワイトの固体になるまで濃縮した。その固体をIMS(75ml)中に20℃で1.5時間スラリー化し、濾過し、IMS/ヘプタン(1:2)(20ml)で洗浄し、フィルター上で1時間乾燥して(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)−プロピオン酸をオフホワイトの固体として提供した(5.1g、88%収量)。
硫酸ジメチル(13.23g、105ミリモル)を、2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(10.5g、50.0ミリモル)及び炭酸セシウム(39.1g、120ミリモル)のDMF(105ml)中の撹拌された混合物に加えて透明な黄白色混合物を形成し、それを室温で一晩撹拌した。得られた暗赤色の懸濁液を真空中で濃縮し、残留物を水(100ml)及びジクロロメタン(150ml)の間で分配した。有機層を分離し、水で更に洗浄し(2×100ml)、硫酸ナトリウムにより乾燥し、シリカゲルを通して濾過した。得られた黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、2−メトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸メチルを黄色固体として生じさせた(8.1g、67%)。
水酸化カリウム(2.0g、35.9モル)の水(25ml)中の溶液を、2−メトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸メチル(8.1g、34.2ミリモル)のメタノール(150ml)中の撹拌された溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。更なる量の水(10ml)中のKOH(0.5g、8.9ミリモル)を加え、その混合物を80℃に1時間加熱した。次にメタノールを真空中で蒸発させ、残留物を水(200ml)で希釈した。その溶液をジクロロメタンで洗浄し(2×100ml)、セライトのパッドを通して濾過し、次いで3MのHClを加えてpH3の酸性にした。その混合物を18時間冷蔵保存し、次いで沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し(3×30ml)、真空中40℃で乾燥し、2−メトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸を黄色固体として生じさせた(6.4g、84%)。
2−メトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(3.4g、15.25ミリモル)、メタノール(340ml)及び5%パラジウム活性炭(1.36g、4モル%)の混合物を12〜36psiのH2雰囲気中で1.5時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を真空下の40℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水(100ml)に溶解し、その溶液を凍結乾燥して(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)−プロピオン酸(2.6g、100%)をオフホワイトの固体として生じさせた。
2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(20g、95.6ミリモル)を、DMF(200ml)中に懸濁させた。Cs2CO3(74.9g、229.9ミリモル)及び硫酸ジエチル(26.3ml、201ミリモル)を加え、溶解を観察した。18℃で18時間撹拌した後、水(350ml)及び酢酸エチル(250ml)を加え、層分離した。その水層を更に酢酸エチルで抽出し(5×200ml)、次いで合体した有機物を水(2×200ml)、ブライン(2×200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その有機物を乾燥するまで濃縮して、2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)−アクリル酸エチルを3.6質量%のDMFを含有するオレンジ色の固体として得た(27.6g湿体、収率<100%)。
3.6重量%のDMFを含有する2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)−アクリル酸エチル(補正した26.07g、98.3ミリモル)を、IMS(500ml)に溶解し、NaOH(1.44g、36.1ミリモル)の水(260ml)中の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで1MのHCl(120ml)で酸性にし、得られた固体を濾過して集め、水で洗浄し(2×100ml)、フィルター上で30分吸引乾燥し、続いて18℃で18時間真空オーブン乾燥をした。こうして、2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸が結晶水を含有するオレンジ色の固体として得られた(18.4g、79%)。
2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(18.4g湿体、約77.5ミリモル)を、MeOH(1.1L)中に溶解し、10%パラジウム炭素(湿量基準)(1.84g)を加えた。その混合物を12psiで10分間と、その後10〜20分毎に20〜28psiへの補充を5時間繰り返し、次いで46psiで18時間の水素化をした。その混合物を、GF/F紙により濾過し、残留物をIMS(100ml)中にスラリー化し、濾過してヘプタン(100ml)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥した。かくして(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)−プロピオン酸が、オフホワイトの固体として得られた(11.2g、69%)。
硫酸ジエチル(12g、78.2ミリモル)を、2−ヒドロキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(6.1g、30.0ミリモル)及び炭酸セシウム(29.3g、90ミリモル)のDMF(61ml)中の撹拌された混合物に加えて透明な黄白色混合物を形成し、それを室温で一晩撹拌した。得られた暗赤色の懸濁液を50℃に4時間加熱し、真空中で濃縮し、残留物を水(100ml)及びジクロロメタン(150ml)の間で分配した。有機層を分離し、水で更に洗浄し(2×100ml)、硫酸ナトリウムにより乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。得られた黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、2−エトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸エチルを黄色固体として生じさせた(5.6g、72%)。
水酸化カリウム(1.3g、22.2モル)の水(20ml)中の溶液を、2−エトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸エチル(5.6g、21.1ミリモル)のメタノール(100ml)中の撹拌された溶液に加え、得られた混合物を一晩加熱して還流させた。次にメタノールを真空中で蒸発させ、その残留物を水(150ml)で希釈した。その溶液をジクロロメタンで洗浄し(2×80ml)、セライトのパッドを通して濾過し、次いで3MのHClを加えてpH3の酸性にした。その混合物を18時間冷蔵保存し、次いで沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し(3×30ml)、真空中40℃で乾燥した。得られた固体を酢酸エチルとヘプタンとから再結晶させて、2−エトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸を黄色固体として生じさせた(3.06g、61%)。
2−エトキシ−3−(3−ニトロフェニル)アクリル酸(3.06g、12.9ミリモル)、メタノール(150ml)及び5%パラジウム活性炭(0.60g、2モル%)の混合物を12〜30psiのH2雰囲気中で2時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を真空下の40℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水(100ml)に溶解し、その溶液を凍結乾燥して(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)−プロピオン酸(2.7g、100%)をオフホワイトの固体として生じさせた。
分子モデリング
分子モデリングの検討を、シリコン・グラフィックス(Silicon Graphics)社のワークステーションで動くSYBYLソフトウェアのバージョン6.9.1(Tripos Associates Inc、ミズーリ州セントルイス)を用いて行った。5−ASAの両性イオン型の三次元モデルを標準フラグメントライブラリーから構築し、その幾何学的配置を、その後Tripos力場(3)を用いて最適化した。化合物のpKaが未だ知られていないため、生理的pH(7.4)において起こる種を決定するためにはスパーク(SPARC)オンライン計算機を使用した(http://ibmlc2.chem.uga.edu/sparc/index.cfm)。イオン化化合物の三次元モデルは、標準フラグメントライブラリーから構築し、それらの幾何学的配置は、その後Gasteiger及びHuckelの原子電荷から計算した静電項を含むTripos力場(3)を用いて最適化した。Maximin2手順において利用できるPowellの方法を、勾配値が0.001kcal/mol.Åより小さくなるまでエネルギー最小化のために使用した。
分子モデリング受容体ドッキングの検討により、R型鏡像異性体もまた活性を示しはするが、一般に、S型鏡像異性体はR型鏡像異性体より更に活性であることが予測された。1つの鏡像異性体がより生物学的に活性であるこの現象はよく知られている。
2−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸(20g、95.6ミリモル)を、DMF(200ml)中に懸濁させた。Cs2CO3(74.9g、229.9ミリモル)及び硫酸ジエチル(26.3ml、201ミリモル)を加え、溶解を観察した。18℃で18時間撹拌した後、水(350ml)及び酢酸エチル(250ml)を加え、層分離した。その水層を更に酢酸エチルで抽出し(5×200ml)、次いで合体した有機物を水(2×200ml)、ブライン(2×200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その有機物を乾燥するまで濃縮して、2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)−アクリル酸エチルを3.6質量%のDMFを含有するオレンジ色の固体として得た(27.6g湿体、収率<100%)。
3.6重量%のDMFを含有する2−エトキシ−3−(4−ニトロフェニル)−アクリル酸エチル(補正した26.07g、98.3ミリモル)を、IMS(500ml)に溶解し、NaOH(1.44g、36.1ミリモル)の水(260ml)中の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで1MのHCl(120ml)で酸性にし、得られた固体を濾過して集め、水で洗浄し(2×100ml)、フィルター上で30分吸引乾燥し、続いて
PPARγの活性化は、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)と称される特定のDNA配列因子への結合につながる次々と起こる反応をもたらす(7〜9)。
結腸癌細胞増殖
次の物質(即ち、20、34、35、39及び40)を、結腸癌細胞増殖を調節するそれらの能力について試験した。この目的のため、3つのヒト結腸癌細胞系(即ち、HT−29、HT−115及びDLD−1)を用いた。これらの細胞種類は、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)発現に基づいて選択した。実際に、HT−115細胞は、生物学的に活性なCOX−2を発現し、HT−29細胞は、機能しないCOX−2イソ型を発現し、DLD−1は、COX−2が欠ける細胞である。これらの分子は、また、COX−を発現しない細胞に対しても活性であり、従って、本発明の分子は、腫瘍の治療及び本明細書に記載されているその他の用途のためにCOX−2を発現しない細胞において使用することができるものと考えられる。
化合物は、結腸癌細胞増殖を阻害するそれらの能力が異なった。結果を特定の化合物によるDLD−1細胞増殖阻害の百分率を示す表1に集約する。物質20は、用量依存的な様式で際立った抗増殖効果を、試験した3つの細胞系のそれぞれにおいて示す(図3及び4)。90%を超える細胞増殖阻害が、最終濃度の10mMを使用したときに見られた。化合物20の細胞増殖を著しく阻害する能力が、最終濃度の5又は10mMで使用したときに見られた。
本発明のこの最初の組の例(実施例10)は、4つの最適化した分子34、39、35及び40が1mMの濃度において、移入したHT−29細胞中のPPARγの活性を増して30mMの5−ASA及び10−5Mのロシグリタゾンと同等以上の活性を見せる能力を示している。
モデリング調査により示唆され、合成された最高位の化合物は、すべてメサラジンのそれと同等以上の活性を示す。
Claims (16)
- R1及びR2は、−H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2及び−CH2CH2CH3から成る群から選択され、
Yは−Hであり、
Zは−CH(OR3)COOHであり、
ここでR3は、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2及び−CH2CH2CH3から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはそれらの塩。 - Zが−CH(OR3)COOHであり、R3が−CH3または−CH2CH3である請求項1又は2に記載の化合物、またはそれらの塩。
- −NR1R2は、フェニル環の4’の位置にある請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの塩。
- R1及びR2は、−Hである請求項6の化合物、またはそれらの塩。
- 鏡像異性的に純粋なR型又はS型をしている、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの塩。
- (±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物23)
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物32)
(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物33)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)及びそれらの塩から成る群から選択される有効成分を含む、癌性腫瘍又は慢性炎症性疾患の治療の為の医薬品。 - (±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34) (±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)及びそれらの塩から成る群から選択される有効成分を含む、請求項12に記載の癌性腫瘍又は慢性炎症性疾患の治療の為の医薬品。 - (±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物23)
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物32)
(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物33)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)及びそれらの塩から成る群から選択される有効成分を含む、PPARγ受容体及びEGF受容体を発現する食道の腫瘍、胃の腫瘍、膵臓の腫瘍、結腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮及び付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍を含む腫瘍の予防及び治療の為の医薬品。 - (±)−2−ヒドロキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物20)
(±)−2−メトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物23)
(±)−2−エトキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物32)
(±)−2−エトキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物33)
(±)−2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39)
(±)−2−エトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物40)
(±)−2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物34)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(3’−アミノフェニル)酢酸(化合物10)
(±)−2−ヒドロキシ−2−(4’−アミノフェニル)酢酸(化合物11)
(±)−2−ヒドロキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物21)
(±)−2−メトキシ−3−(3’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物35)及びそれらの塩から成る群から選択される有効成分を含む、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎を含む慢性炎症性疾患治療の為の医薬品。 - 有効成分が、1つの鏡像異性体が任意の割合で他を超えている混合物中にある、請求項12から15までのいずれか一項に記載の医薬品。
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IL69282A (en) | 1982-09-02 | 1988-06-30 | Euro Celtique Sa | Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide |
DE3786452T2 (de) * | 1987-02-05 | 1993-10-21 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Benzylether-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
AU1388388A (en) | 1987-04-01 | 1988-10-06 | Dak-Laboratoriet A/S | Benzoic acid derivatives and use thereof |
EP0352826B1 (en) | 1988-05-05 | 1994-10-26 | Tillotts Pharma Ag | Use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of dermatological disorders |
US5519014A (en) | 1990-10-22 | 1996-05-21 | Borody; Thomas J. | Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders |
EP0554291B2 (en) | 1990-10-22 | 2010-10-20 | Centre For Digestive Diseases Pty Ltd | Treatment of non-inflammatory bowel disorders |
US5262549A (en) | 1991-05-30 | 1993-11-16 | Polaroid Corporation | Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use |
US5302751A (en) | 1992-01-21 | 1994-04-12 | Ethyl Corporation | Profen resolution |
WO1994000135A1 (en) | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Shapiro Howard K | Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases |
US5594151A (en) | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
AU698881B2 (en) | 1994-05-11 | 1998-11-12 | Howard K. Shapiro | Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases |
US5594015A (en) | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
EP0817631A2 (en) | 1995-03-28 | 1998-01-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Low dose ridogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel diseases |
US5939442A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
GB9617001D0 (en) | 1996-08-13 | 1996-09-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral composition |
DE19647582A1 (de) | 1996-11-18 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane |
WO1998043081A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators |
WO1999005161A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
AU9002798A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused or nonfused benzene compounds |
FR2773075B1 (fr) | 1997-12-31 | 2000-05-05 | Cird Galderma | Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie |
US6114382A (en) | 1998-11-11 | 2000-09-05 | Moretti; Itagiba G. | Methods for treating inflammatory bowel disease |
US6326364B1 (en) | 1999-02-08 | 2001-12-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents |
FR2791671B1 (fr) | 1999-04-01 | 2001-05-11 | Oreal | Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation |
GB9908647D0 (en) | 1999-04-15 | 1999-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US20040034067A1 (en) | 1999-04-15 | 2004-02-19 | Macphee Colin Houston | Novel method of treatment |
GB9914371D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
CN1939895B (zh) | 2000-04-19 | 2010-05-12 | 纽若泰克有限公司 | 预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法 |
US7049342B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-05-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
ES2312432T3 (es) * | 2000-05-29 | 2009-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados del acido fenilpropionico sustituidos. |
TWI249519B (en) | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
US7176204B2 (en) | 2000-12-05 | 2007-02-13 | Kyorin Pahrmaceutical Co., Ltd. | Substituted carboxylic acid derivatives |
FR2822955B1 (fr) | 2001-03-27 | 2003-10-03 | Chru Lille | Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin |
JP2004528329A (ja) | 2001-04-18 | 2004-09-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 炎症を処置するためのPPARα〜γのリガンドまたはアゴニスト |
CA2354921A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-24 | Yasuo Konishi | Drug evolution: drug design at hot spots |
PL369655A1 (en) * | 2001-10-16 | 2005-05-02 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Novel-beta-phenyl-alpha-oxysubstituted propionic derivatives, process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds |
GB0127916D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Rowett Res Inst | Method |
UA82835C2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-05-26 | Reddys Lab Ltd Dr | ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon |
US20030113815A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma |
US20030220374A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20040115127A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-06-17 | Wright Samuel D. | Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation |
US20060159648A1 (en) | 2003-02-17 | 2006-07-20 | Davis Adrian F | Novel therapeutic method and compositions for topical administration |
GB0303609D0 (en) | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method and compositions |
US20060177444A1 (en) | 2003-03-20 | 2006-08-10 | Tatsuo Horizoe | Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease |
JP5198768B2 (ja) | 2003-07-21 | 2013-05-15 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | アルキニルアリールカルボキサミド |
JP2007509180A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
WO2005040102A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20070086967A1 (en) | 2003-12-03 | 2007-04-19 | Brian Macdonald | Treatment of psoriasis with rosiglitazone |
CA2553775A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Richard F. Harty | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
WO2005084658A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Arakis Ltd. | Derivatives of actarit and their therapeutic use |
US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
US20060270635A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Wallace John L | Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid |
ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
DE102005061472A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren |
WO2007096148A1 (en) | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Lipid Nutrition B.V. | Immunoregulation |
US7645801B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
IE20070129A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
US20090054312A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Wolf Dieter A | SMIPs: Small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases |
ITMI20072429A1 (it) | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
US8030520B2 (en) | 2008-03-31 | 2011-10-04 | Saltigo Gmbh | Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
HUE032999T2 (hu) | 2009-02-16 | 2017-11-28 | Nogra Pharma Ltd | Alkilamido vegyületek és azok alkalmazása |
EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
CA2841358A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | S.L.A. Pharma Ag | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
WO2013064153A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Claus Selch Larsen | Prodrugs of non- steroid anti - inflammatory agents (nsaids) |
MX364220B (es) * | 2012-02-09 | 2019-04-16 | Nogra Pharma Ltd | Metodos de tratamientos de fibrosis. |
EP2844242A1 (en) | 2012-04-18 | 2015-03-11 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating lactose intolerance |
US9013997B2 (en) | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
KR20150016377A (ko) | 2012-06-01 | 2015-02-11 | 노그라 파마 리미티드 | T-세포 반응을 조절할 수 있는 비시클릭 헤테로사이클 및 그의 사용 방법 |
AU2013314288B2 (en) | 2012-09-13 | 2018-07-05 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating hair related conditions |
KR20150053974A (ko) | 2012-09-13 | 2015-05-19 | 노그라 파마 리미티드 | 모발 성장 억제 방법 |
WO2016154730A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | University Health Network | Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels |
EP3307262B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | NMD Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
-
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