JP2009502777A - Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用 - Google Patents

Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関するものであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；Ｙ及びＺは、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択され、ここでＲ３は、Ｈ、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル、アリル及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される。

Description

本発明は、ＰＰＡＲ受容体及びＥＧＦ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用に関する。
発明の対象
とりわけ、本発明による化合物及びそれらの塩は、ＰＰＡＲγ受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）及びＥＧＦ受容体（上皮成長因子受容体）を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房、子宮及び付属器、腎臓並びに肺の腫瘍などの予防及び治療に対して有利に使用することができる。更に、本発明による化合物及びそれらの塩は、慢性の炎症性疾患、とりわけ、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎などの慢性の腸疾患の治療のために使用することができる。
ＰＰＡＲγ受容体は、脂質代謝の制御、インスリンの合成並びに発癌及び炎症の過程に対して重要な多くの遺伝子の発現を調節する核内受容体（約５０個の転写因子の群）である。（Ｂｕｌｌ ＡＷ、Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ ２００３年；１２７：１１２１〜１１２３頁）（Ｋｏｅｆｆｌｅｒ ＨＰ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３年；９：１〜９頁）（Ｙｏｕｓｓｅｆ Ｊら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃ ２００４年；３：１５６〜１６６頁）。
ＰＰＡＲγ受容体に結合してそれらの立体構造を変化させ、活性化を引き起こす様々な天然及び合成アゴニストが存在する。天然及び合成リガンドは、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２００２年；３６０：１４１０〜１４１８頁に記載されている。
最近の研究によれば、ＰＰＡＲγ受容体のリガンドによる腫瘍細胞の処理は、かかる化合物の発癌現象を阻止するための薬剤としての応用の可能性を示唆する細胞増殖、細胞分化及びアポトーシスの減少を引き起こすことを示している（Ｏｓａｗａ Ｅら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３年；１２４：３６１〜３６７頁）。
他の研究によれば、ＰＰＡＲγ受容体のリガンド（例えばトログリタゾン）は、抗炎症作用を有しており、ＩＢＤの動物モデルにおける粘膜炎症反応を阻止することが示されている（Ｔａｎａｋａ Ｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１年；６１：２４２４〜２４２８頁）。
更に、ＩＢＤ治療の標準である５−ＡＳＡの腸抗炎症活性は、ＰＰＡＲγ受容体の結合、及びその結果として生じる活性化に依存するという証拠がごく最近公開された（Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ Ｃら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００５年；２０１：１２０５〜１２１５頁）。
チロシンキナーゼＥＧＦ活性を有する膜貫通受容体は、様々なタイプの新生物において活性な形で非常に高度に発現する（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９頁）（Ｈａｒａｒｉ ＰＭ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００４年；１１：６８９〜７０８頁）。
受容体の過剰発現は、また、癌性細胞が転移する潜在能力とも関係する。これに関連してＥＧＦは、細胞外基質との相互作用のレベルの病変と関係する様々な種類の細胞の遊走及び侵襲性を促進することが実証されている（Ｂｒｕｎｔｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９７年；１４：２８３〜２９３頁）。
実験動物について及びヒトにおいての両方で実施された多数の研究により、ＥＧＦ受容体阻害薬の腫瘍の増殖及び伝播を制御する有効性が確立された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９）（Ｈａｒａｒｉ ＰＭ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００４年；１１：６８９〜７０８頁）。
ＥＧＦ受容体の活性化が引き金となる細胞内シグナルが新生細胞の成長と生存を促進して病態の発達に寄与すること、及びかかるシグナルが腫瘍細胞の、離れた臓器に伝播し、定着する能力を決定する本質的要素であることは疑いの余地がない（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９）（Ｋａｒｉ Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３年；６３：１〜５）。
前述のことと更に生物学的観点から慢性の炎症過程が発癌の一翼を担うことを念頭に置くこととにより、化学物質であって、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体の両方に対するそれらの補足的な作用によって、化学的予防に役立ち、抗増殖性であり、抗転移性のタイプの抗炎症性及び制癌作用を発揮することができる新たな化学物質への画期的研究に対する誰もが認める必要性が存在することが明らかとなっている。
本発明は、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体等の特定の受容体の調節による癌及び慢性の炎症の予防及び治療に適する新規な種類の化合物を提供する。
本発明は、新規で且つ独創的な一連の化合物の医学的及び治療上の使用に関する。これらの化合物が未知である限りにおいて、本発明は、これらの化合物にも関する。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2009502777
を有する化合物に関するものであり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；
Ｙ及びＺは、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択され、ここでＲ３は、Ｈ、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル、アリル及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される。
本発明は、また、一般式（Ｉａ）
Figure 2009502777
のサブグループの化合物に関するものであり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択され；
Ｙ及びＺは、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択され、ここでＲ３は、−Ｈ及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される。
本発明の実施形態によっては、ＺとＹとは異なる。本発明の実施形態によっては、Ｙ又はＺの少なくとも１つは、末端が−ＣＯＯＨである。従って、本発明のいくつかの実施形態において、Ｙ又はＺ（及び実施形態によってはＹ又はＺの少なくとも１つ、及び実施形態によってはＹ又はＺの１つだけ）は、−ＣＯＯＨである。本発明のいくつかの実施形態において、Ｙ又はＺ（及び実施形態によってはＹ又はＺの少なくとも１つ、及び実施形態によってはＹ又はＺの１つだけ）は、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨである。
本発明は、また、Ｙ及びＺが、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択されること以外は式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方に合致する化合物に関する。従って、本発明のいくつかの実施形態において、Ｚ又はＹは、−ＯＨでなくてよい。本発明のかかる実施形態においては、化合物１０及び１１は除外される。
本発明の実施形態によっては、Ｙが−Ｈであり、Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨであるとき、基ＮＲ１Ｒ２は、３’位に結合している。かくして、本発明の実施形態によっては、化合物２１は除外される。
本発明の他の実施形態において、Ｚが−ＯＣＨ３であり、Ｙが−ＣＯＯＨであるとき、基ＮＲ１Ｒ２は、４’位に結合している。かくして、本発明の実施形態によっては、化合物２２は除外される。
本発明の実施形態によっては、Ｙが−Ｈであり、Ｚが−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＯＯＨであるとき、基ＮＲ１Ｒ２は、４’位に結合している。かくして、本発明の実施形態によっては、化合物３５は除外される。
特に前述の１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣｎＨ２ｎ−１から選択することができる。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、
３−（３’−アミノフェニル）２−ヒドロキシプロパン酸（化合物２０）
２−（４−アミノフェニル）２−メトキシ酢酸（化合物２３）
２−（３−アミノフェニル）２−エトキシ酢酸（化合物３２）
２−（４−アミノフェニル）２−エトキシ酢酸（化合物３３）
３−（４’−アミノフェニル）２−メトキシプロピオン酸（化合物３４）
３−（４’−アミノフェニル）２−エトキシプロピオン酸（化合物３９）
３−（３’−アミノフェニル）２−エトキシプロピオン酸（化合物４０）
を含む群から選択することができる。
上記化合物の名前は、また、以下のような標準的な化学命名法（本文を通してこの命名法を使用する）で記すこともできる：
（±）−２−ヒドロキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２０）
（±）−２−メトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物２３）
（±）−２−エトキシ−２−（３’−アミノフェニル）酢酸（化合物３２）
（±）−２−エトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物３３）
（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）
（±）−２−エトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３９）
（±）−２−エトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物４０）
本発明による化合物は、医療分野で有利に使用することができる。従って、本発明は、有効成分として上で定義した１つ又は複数の化合物を１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤と組合せて含む薬剤組成物に関する。
本発明は、更に、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房の腫瘍、子宮及びその付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍の予防及び治療のための医薬品を調製するための上で定義した化合物の使用に関する。
更に、本発明は、慢性炎症性疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸大腸炎などの治療用の医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。
特に、上記の用途で使用することができる本発明による化合物としては、既に記載したもの以外に以下のものがあり得る：
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−アミノフェニル）酢酸（化合物１０）
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−アミノフェニル）酢酸（化合物１１）
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２１）
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３５）
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）。
上記の化合物名は、また、以下の標準的化学命名法（本文を通してこの命名法を使用する）で記すこともできる：
（±）−２−ヒドロキシ−２−（３’−アミノフェニル）酢酸（化合物１０）
（±）−２−ヒドロキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物１１）
（±）−２−ヒドロキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２１）
（±）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３５）
（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）。
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＩＩ）
Figure 2009502777
と一致してＨであることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＩＩＩ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＩＶ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ２ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（Ｖ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ２ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＶＩ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＶＩ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＶＩＩ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ２ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＶＩＩＩ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ２ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ３は、次式（ＩＸ）
Figure 2009502777
と一致して−ＣＨ３であることができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上で定義されている。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
（±）−２−ヒドロキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２０）
（±）−２−メトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物２３）
（±）−２−エトキシ−２−（３’−アミノフェニル）酢酸（化合物３２）
（±）−２−エトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物３３）
（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）
（±）−２−エトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３９）
（±）−２−エトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物４０）
を含む群から選択することができる。
本発明による化合物は、医療分野で有利に使用することができる。従って、本発明は、有効成分として上で定義した１つ又は複数の化合物を１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤と組合せて含む薬剤組成物に関する。
本発明は、更に、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房の腫瘍、子宮及びその付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍等の予防及び治療のための医薬品を調製するための上で定義した化合物の使用に関する。
更に、本発明は、慢性炎症性疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸大腸炎等の治療のための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。本発明は、また、ヒト及び／又は哺乳動物（げっ歯類、家畜、家庭内ペット、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、乳牛、ウマを含む）の治療の方法にも関する。
特に、前述の用途で使用することができる本発明による化合物は、既に記載したものは別として、次のものであり得る：
（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−アミノフェニル）酢酸（化合物１０）
（±）−２−ヒドロキシ−２−（４−アミノフェニル）酢酸（化合物１１）
（±）−２−ヒドロキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２１）
（±）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３５）
（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）
記載した化合物の使用は、それらのラセミ体での使用に限定されない。本発明は、鏡像異性的に純粋なＲ型又はＳ型の任意の記載した化合物、或いは１つの鏡像異性体が任意の割合で他を超えている任意の混合物の使用にまで及ぶ。
実のところ、実行されたドッキング調査によれば、純粋なＲ型鏡像異性体は活性を示すとはいえ、Ｓ型鏡像異性体はＲ型鏡像異性体より更に活性であることを示している。
本発明の分子は、メサラジンを根拠として使用する分子モデリング作業から誘導し、すべての化学的に実現可能な異形を最善の成績（受容体の親和性及び活性化）を得るためにコンピューターをドッキングした実験で評価した。その結果、メサラジンに相当する機能及び／又は活性を示す本発明の化合物は、類似した生物学的経路を経ることによるものと考えられる。本発明の分子に内在するメサラジンと類似した特徴が、ＥＧＦ経路に関する類似の活性をこれらの分子に与えているものと考えられる。
本明細書で提供する実施例は、既に論じた化合物類の様々な医療分野における使用の予測用として役立つモデルである。これらのモデルは、従って、それらの作用の機序には関わりなく、有益且つ重要な結果を提供する。
上記の化合物に加えて、本発明は次の化合物の使用を提供する：
Figure 2009502777
本発明を、ここで、それを限定するのではなく説明することを目的として、その好ましい実施形態に従い、添付の図面中のダイアグラムを特に参照して記述する。
（実施例１）
（±）−２−ヒドロキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロパン酸（化合物２０）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１
３−ニトロベンズアルデヒド（４５．３ｇ、０．３モル）、Ｎ−アセチルグリシン（４２．１ｇ、０．３６モル）及び酢酸ナトリウム（３２ｇ、０．３９モル）を無水酢酸（１４２ｍｌ、１．５モル）と混合し、得られた混合物を撹拌しながら１２０℃に６時間加熱し、暗黒の溶液を生じさせた。その混合物を次に室温まで冷却して一晩置き、その結果沈殿した固体が形成された。その反応混合物を氷水（１３０ｇ）中に注ぎ、得られた懸濁固体を濾過して集めた。その固体の粗生成物（７２ｇ）をアセトン（８０ｍｌ）で洗浄し、次いで熱いアセトン（３２０ｍｌ）から再結晶させて結晶性固体を生成させ、それを５０％水性エタノールにより洗浄し、次いで４０℃／４０ｍｍＨｇで乾燥して、２−メチル−４−（３−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（４９．０ｇ、７８％）の黄白色針状結晶を生じさせた。
Figure 2009502777
ステップ２
２−メチル−４−（３−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（５２．０ｇ、０．２２４モル）を、３Ｍの塩酸（１．３Ｌ）と混合し、この懸濁液を１００℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでその懸濁固体を濾過によって集め、水で洗浄し（２×４０ｍｌ）、次いで真空中で乾燥して２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（２９．３ｇ）を生じさせた。濾液と洗浄液を組合せたものを酢酸エチルにより抽出し（４×０．５Ｌ）、次いで合体した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮して２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸の更なる収穫（１２．０ｇ）を生じさせた。２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸の全体収量は４１．３ｇ（８８％）であった。
Figure 2009502777
ステップ３
ナトリウムエトキシド（１．８ｇ、２６．４ミリモル）を、メタノール（１３１ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（５．２５ｇ、２５．０ミリモル）の撹拌された溶液に０℃で滴下して加え、透明な黄白色の溶液を形成した。水酸化ナトリウム（１ｇ、２６．４ミリモル）を２回に分けて注意深く加え、その混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌した。少量の水を次に加え、反応を停止し、過剰のＮａＢＨ４を無効化した。メタノールを真空で除去し、固体の残留物を生じさせ、それを酢酸エチルとヘプタンの５：２の混合物（２１ｍｌ）と共にすりつぶし、次いで３％水性メタノールと共に更にすりつぶした。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥して２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸を生じさせた（３．０ｇ、５７％）。
Figure 2009502777
ステップ４
２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、１４．２ミリモル）、メタノール（１２９ｍｌ）及び５％パラジウム活性炭（６００ｍｇ、２モル％）の混合物を１０ｐｓｉのＨ２雰囲気中で１時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を高真空下の４０℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水に溶解し、その溶液を凍結乾燥して（±）−２−ヒドロキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロパン酸（２．６ｇ、１００％）を白色固体として生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例２）
（±）−２−メトキシ−２−（４’−アミノフェニル）−酢酸（化合物２３）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１
水酸化カリウム（６．７２ｇ、０．１２モル）のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液を、４−アセトアミドベンズアルデヒド（２４．５ｇ、０．１５モル）及びクロロホルム（４．０１ｇ、０．３３モル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の冷却した（−７℃）溶液に、温度を−５℃より下に保つ速度で加えた。その混合物を５．５時間にわたってそのまま２℃まで温め、次いでそれを１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）の混合物に加え、一晩撹拌した。得られた２−（４−アセトアミドフェニル）−トリクロロカルビノールを濾過して集め（２９ｇ）、吸引乾燥した。
ステップ２
２−（４−アセトアミドフェニル）−トリクロロカルビノール（１４．０ｇ、４９．５ミリモル）のメタノール（３３０ｍｌ）中の溶液及び水酸化カリウム（１３．８ｇ、２５０ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中の溶液を混合し、その混合物を７０〜８０℃に３時間加熱した。冷却後、ＫＣｌの副生成物を濾過して除去し、次いでその濾液を真空中で濃縮することにより、２−（４−アセトアミドフェニル）−２−メトキシ酢酸（１４ｇ）の白色固体を生じさせた。
ステップ３
２−（４−アセトアミドフェニル）−２−メトキシ酢酸（７．１ｇ、３１．８ミリモル）を、ヒドラジン一水和物（４０ｍｌ）と共に１６時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜４０％メタノール）、２．６ｇ（４５％）の（±）−２−メトキシ−２−（４’−アミノフェニル）−酢酸を生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例３）
（±）−２−エトキシ−２−（３’−アミノフェニル）−酢酸（化合物３２）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１
３−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ、１６５ミリモル）及びクロロホルム（３０ｍｌ、３７５ミリモル）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、その溶液を−５℃と−１０℃の間に冷却した。水酸化カリウム（７．５ｇ、１３４ミリモル）のメタノール（２２．５ｍｌ）中の新たな溶液を内温＜−５度を維持するようにゆっくりと加えた。その反応は、２時間＜−５℃で維持し、次にトルエン（２２５ｍｌ）中の塩酸水溶液（２２５ｍｌ）の冷却した混合物により停止した。その溶液を氷浴中に入れ、一晩そのままゆっくり室温まで温めた。この時間の後、トルエン層を分離し、水層をトルエンで更に抽出した。合体した有機層を、水（２×２２５ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム溶液（２２５ｍｌ）及び水（２２５ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（３−ニトロフェニル）−トリクロロカルビノールをオレンジ色の固体として生じさせた（４２ｇ、１５５ミリモル、９４％）。
Figure 2009502777
ステップ２
２−（３−ニトロフェニル）−トリクロロカルビノール（２０ｇ、７４ミリモル）を、無水エタノール（７４ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（２０．７ｇ、３６９ミリモル）の無水エタノール（１５０ｍｌ）中の溶液をゆっくり加えた。その溶液を加熱して４時間還流させ、そのまま冷却し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を希塩酸で酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合体した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して２−エトキシ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸を褐色の固体として生じさせた（６．４ｇ、２８．４ミリモル、３８％）。
Figure 2009502777
ステップ３
２−エトキシ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸（６．４ｇ、２８．４ミリモル）を、無水エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウムカーボン（湿体）（１．５ｇ）を加え、その混合物を６０ｐｓｉで一晩水素化した。その懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を濃縮して、（±）−２−エトキシ−２−（３’−アミノフェニル）−酢酸（３．０ｇ、１５．３ミリモル、５４％）を褐色固体として生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例４）
（±）−２−エトキシ−２−（４’−アミノフェニル）−酢酸（化合物３３）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１
「化合物２３ステップ１」参照。
ステップ２
２−（４−アセトアミドフェニル）−トリクロロカルビノール（１４．０ｇ、４９．５ミリモル）のエタノール（４００ｍｌ）中の溶液及び水酸化カリウム（１３．８ｇ、２５０ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）中の溶液を混合し、その混合物を７０〜８０℃に２．５時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過してＫＣｌの副生成物を除去し、真空中で濃縮して、２−（４−アセトアミドフェニル）−２−エトキシ酢酸（１４ｇ）の黄色の固体を生じさせた。
ステップ３
２−（４−アセトアミドフェニル）−２−エトキシ酢酸（７．５４ｇ、３１．８ミリモル）を、ヒドラジン一水和物（４０ｍｌ）と共に１６時間加熱し、その混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜４０％メタノール溶離液）によって精製し、（±）−２−エトキシ−２−（４’−アミノフェニル）−酢酸（２．３ｇ、３７％）を白色発泡体として生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例５）
（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）−プロピオン酸（化合物３４）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１
４−ニトロベンズアルデヒド（５３．７ｇ、０．３５６モル）、Ｎ−アセチルグリシン（４９．９ｇ、０．４２７モル）及び酢酸ナトリウム（３７．９ｇ、０．４６３モル）を無水酢酸（１６８ｇ、１．７８モル）と混合し、得られた混合物を撹拌しながら１２０℃に６時間加熱し、暗黒の懸濁液を生じさせた。その混合物を次に室温まで冷却して一晩置き、その結果沈殿した固体が形成された。その反応混合物を氷水（１５０ｇ）中に注ぎ、得られた懸濁固体を濾過して集めた。その固体の粗生成物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで熱いアセトン（６５０ｍｌ）から再結晶させて結晶性固体を生成させ、それを５０％水性エタノールにより洗浄し、次いで真空中で乾燥して、２−メチル−４−（４−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（５５．０ｇ、６６％）の黄白色針状結晶を生じさせた。結晶化母液及び洗浄液を合体し、蒸発させて固体残留物を生じさせ、それをアセトンから再結晶させて、２−メチル−４−（４−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの第２の収穫（８ｇ、１０％）を得た。２−メチル−４−（４−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合わせた収量は、６３ｇ（７６％）であった。
Figure 2009502777
ステップ２
２−メチル−４−（４−ニトロベンジリデン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（６３．０ｇ、０．２７２モル）を、３Ｍの塩酸（１．２Ｌ）と混合し、この懸濁液を１００℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでその懸濁固体を濾過によって集め、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、次いで真空中で乾燥して２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（４６．６ｇ、８１％）を生じさせた。濾液と洗浄液を組合せたものを酢酸エチルにより抽出し（４×０．５Ｌ）、次いで合体した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮して２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸の更なる収穫（０．８ｇ、１％）を得た。２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸の全体収量は４７．４ｇ（８２％）であった。
Figure 2009502777
ステップ３
２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（１５ｇ、７１．７ミリモル）、炭酸セシウム（５６ｇ、１７２．１ミリモル）及び硫酸ジメチル（１４．２ｍｌ、１５０．６ミリモル）のＤＭＦ（２７０ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（２２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、層分離させた。その水層を酢酸エチルで更に抽出し（４×１００ｍｌ）、次いで合体した有機物を水（６×１００ｍｌ）、ブライン（２×１２０ｍｌ）で洗浄し、半分の容積まで濃縮した。ヘプタン（７０ｍｌ）を加え、その混合物を２００ｍｌの容積まで濃縮した。その結果沈殿した固体を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し（２×１００ｍｌ）、フィルター上で吸引乾燥してヘプタンの痕跡を含む２−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸メチルを黄褐色固体として提供した（９．２ｇ、５４％収量）。
Figure 2009502777
ステップ４
２−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（７．８ｇ、３２．８ミリモル）を、ＩＭＳ（１５６ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．１ミリモル）の水（７８ｍｌ）中の溶液を加え、その混合物を周囲温度（１８℃）で１８時間撹拌した。その反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１２０ｍｌ）により酸性とし、その結果沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、フィルター上で３０分間部分的に吸引乾燥し、続いて１８℃で１８時間真空オーブン乾燥をした。かくして２−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸が若干の結晶水を含む黄褐色固体として提供された（６．７ｇ、９１％）。
Figure 2009502777
ステップ５
２−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（６．７ｇ、３０ミリモル）を、メタノール（７００ｍｌ）及びＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（湿量基準）（０．６７ｇ）を加えた。その混合物を４５ｐｓｉで４３分間と、その後毎時４５〜４８ｐｓｉへの補充を３時間繰り返し、最後に４８ｐｓｉで１８時間の水素化をした。得られた懸濁液を、ＧＦ／Ｆ濾紙により濾過し、フィルターの残留物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液をオフホワイトの固体になるまで濃縮した。その固体をＩＭＳ（７５ｍｌ）中に２０℃で１．５時間スラリー化し、濾過し、ＩＭＳ／ヘプタン（１：２）（２０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で１時間乾燥して（±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）−プロピオン酸をオフホワイトの固体として提供した（５．１ｇ、８８％収量）。
Figure 2009502777
（実施例６）
（±）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロピオン酸（化合物３５）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１及び２
化合物２０のとおり。
ステップ３
硫酸ジメチル（１３．２３ｇ、１０５ミリモル）を、２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（１０．５ｇ、５０．０ミリモル）及び炭酸セシウム（３９．１ｇ、１２０ミリモル）のＤＭＦ（１０５ｍｌ）中の撹拌された混合物に加えて透明な黄白色混合物を形成し、それを室温で一晩撹拌した。得られた暗赤色の懸濁液を真空中で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水で更に洗浄し（２×１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムにより乾燥し、シリカゲルを通して濾過した。得られた黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、２−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸メチルを黄色固体として生じさせた（８．１ｇ、６７％）。
Figure 2009502777
ステップ４
水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．９モル）の水（２５ｍｌ）中の溶液を、２−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（８．１ｇ、３４．２ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中の撹拌された溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。更なる量の水（１０ｍｌ）中のＫＯＨ（０．５ｇ、８．９ミリモル）を加え、その混合物を８０℃に１時間加熱した。次にメタノールを真空中で蒸発させ、残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。その溶液をジクロロメタンで洗浄し（２×１００ｍｌ）、セライトのパッドを通して濾過し、次いで３ＭのＨＣｌを加えてｐＨ３の酸性にした。その混合物を１８時間冷蔵保存し、次いで沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、真空中４０℃で乾燥し、２−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸を黄色固体として生じさせた（６．４ｇ、８４％）。
Figure 2009502777
ステップ５
２−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（３．４ｇ、１５．２５ミリモル）、メタノール（３４０ｍｌ）及び５％パラジウム活性炭（１．３６ｇ、４モル％）の混合物を１２〜３６ｐｓｉのＨ２雰囲気中で１．５時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を真空下の４０℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水（１００ｍｌ）に溶解し、その溶液を凍結乾燥して（±）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロピオン酸（２．６ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例７）
（±）−２−エトキシ３−（４’−アミノフェニル）−プロピオン酸（化合物３９）を調製する方法。鏡像異性分割（図１２）
Figure 2009502777
ステップ１及び２
化合物３４のステップ１及び２のとおり。
ステップ３
２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（２０ｇ、９５．６ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（７４．９ｇ、２２９．９ミリモル）及び硫酸ジエチル（２６．３ｍｌ、２０１ミリモル）を加え、溶解を観察した。１８℃で１８時間撹拌した後、水（３５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、層分離した。その水層を更に酢酸エチルで抽出し（５×２００ｍｌ）、次いで合体した有機物を水（２×２００ｍｌ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その有機物を乾燥するまで濃縮して、２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−アクリル酸エチルを３．６質量％のＤＭＦを含有するオレンジ色の固体として得た（２７．６ｇ湿体、収率＜１００％）。
Figure 2009502777
ステップ４
３．６重量％のＤＭＦを含有する２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−アクリル酸エチル（補正した２６．０７ｇ、９８．３ミリモル）を、ＩＭＳ（５００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．１ミリモル）の水（２６０ｍｌ）中の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ（１２０ｍｌ）で酸性にし、得られた固体を濾過して集め、水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、フィルター上で３０分吸引乾燥し、続いて１８℃で１８時間真空オーブン乾燥をした。こうして、２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸が結晶水を含有するオレンジ色の固体として得られた（１８．４ｇ、７９％）。
Figure 2009502777
ステップ５
２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（１８．４ｇ湿体、約７７．５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（湿量基準）（１．８４ｇ）を加えた。その混合物を１２ｐｓｉで１０分間と、その後１０〜２０分毎に２０〜２８ｐｓｉへの補充を５時間繰り返し、次いで４６ｐｓｉで１８時間の水素化をした。その混合物を、ＧＦ／Ｆ紙により濾過し、残留物をＩＭＳ（１００ｍｌ）中にスラリー化し、濾過してヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥した。かくして（±）−２−エトキシ−３−（４’−アミノフェニル）−プロピオン酸が、オフホワイトの固体として得られた（１１．２ｇ、６９％）。
Figure 2009502777
（実施例８）
（±）−２−エトキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロパン酸（化合物４０）を調製する方法
Figure 2009502777
ステップ１及び２
化合物２０ステップ１及び２のとおり。
ステップ３
硫酸ジエチル（１２ｇ、７８．２ミリモル）を、２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（６．１ｇ、３０．０ミリモル）及び炭酸セシウム（２９．３ｇ、９０ミリモル）のＤＭＦ（６１ｍｌ）中の撹拌された混合物に加えて透明な黄白色混合物を形成し、それを室温で一晩撹拌した。得られた暗赤色の懸濁液を５０℃に４時間加熱し、真空中で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水で更に洗浄し（２×１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムにより乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。得られた黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、２−エトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸エチルを黄色固体として生じさせた（５．６ｇ、７２％）。
ステップ４
水酸化カリウム（１．３ｇ、２２．２モル）の水（２０ｍｌ）中の溶液を、２−エトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（５．６ｇ、２１．１ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中の撹拌された溶液に加え、得られた混合物を一晩加熱して還流させた。次にメタノールを真空中で蒸発させ、その残留物を水（１５０ｍｌ）で希釈した。その溶液をジクロロメタンで洗浄し（２×８０ｍｌ）、セライトのパッドを通して濾過し、次いで３ＭのＨＣｌを加えてｐＨ３の酸性にした。その混合物を１８時間冷蔵保存し、次いで沈殿した固体を濾過して集め、水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、真空中４０℃で乾燥した。得られた固体を酢酸エチルとヘプタンとから再結晶させて、２−エトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸を黄色固体として生じさせた（３．０６ｇ、６１％）。
Figure 2009502777
ステップ５
２−エトキシ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（３．０６ｇ、１２．９ミリモル）、メタノール（１５０ｍｌ）及び５％パラジウム活性炭（０．６０ｇ、２モル％）の混合物を１２〜３０ｐｓｉのＨ２雰囲気中で２時間水素化した。この混合物を、次にセライトにより濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、その濾液を真空下の４０℃で濃縮して泡立った固体としての生成物を生じさせた。これを水（１００ｍｌ）に溶解し、その溶液を凍結乾燥して（±）−２−エトキシ−３−（３’−アミノフェニル）−プロピオン酸（２．７ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として生じさせた。
Figure 2009502777
（実施例９）
分子モデリング
分子モデリングの検討を、シリコン・グラフィックス（Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓ）社のワークステーションで動くＳＹＢＹＬソフトウェアのバージョン６．９．１（Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ、ミズーリ州セントルイス）を用いて行った。５−ＡＳＡの両性イオン型の三次元モデルを標準フラグメントライブラリーから構築し、その幾何学的配置を、その後Ｔｒｉｐｏｓ力場（３）を用いて最適化した。化合物のｐＫａが未だ知られていないため、生理的ｐＨ（７．４）において起こる種を決定するためにはスパーク（ＳＰＡＲＣ）オンライン計算機を使用した（ｈｔｔｐ：／／ｉｂｍｌｃ２．ｃｈｅｍ．ｕｇａ．ｅｄｕ／ｓｐａｒｃ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ）。イオン化化合物の三次元モデルは、標準フラグメントライブラリーから構築し、それらの幾何学的配置は、その後Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ及びＨｕｃｋｅｌの原子電荷から計算した静電項を含むＴｒｉｐｏｓ力場（３）を用いて最適化した。Ｍａｘｉｍｉｎ２手順において利用できるＰｏｗｅｌｌの方法を、勾配値が０．００１ｋｃａｌ／ｍｏｌ．Åより小さくなるまでエネルギー最小化のために使用した。
ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域の構造は、ＲＣＳＢタンパク質データバンク（１ｌ７ｌ）において入手できるテサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ２４２）によるその複合Ｘ線結晶構造から得た（４、５）。受容体活性部位中への化合物のフレキシブルドッキングは、ＧＯＬＤソフトウェアを用いて行った（６）。最も安定なドッキングモデルは、ＧｏｌｄＳｃｏｒｅ（６）及び機能を採点するＸ−Ｓｃｏｒｅ（７）により予測したベストスコアの立体構造に従って選択した。複合体は、Ｔｒｉｐｏｓ力場及び勾配値が０．０１ｋｃａｌ／ｍｏｌ．Åに到達するまでの４．０の誘電率によるＭａｘｉｍｉｎ２手順において利用できるＰｏｗｅｌｌ法を用いてエネルギーを最小化した。アニール機能を用いてリガンドの周囲の関心部分（１０Å）及び興味深い部分（１５Å）を限定した。
結果
分子モデリング受容体ドッキングの検討により、Ｒ型鏡像異性体もまた活性を示しはするが、一般に、Ｓ型鏡像異性体はＲ型鏡像異性体より更に活性であることが予測された。１つの鏡像異性体がより生物学的に活性であるこの現象はよく知られている。
結果として、本発明は、化合物を複数の鏡像異性体に分離する方法を提供する。化合物３２に対するその分離方法を図１１で図式により示す。
理論に拘束されることを望むものではないが、化合物のＳ型鏡像異性体は、より高い活性を与えるものと考えられる。ドッキング検討の結果を図５〜１０に示す。
（実施例７）
（±）−２−エトキシ３−（４’−アミノフェニル）−プロピオン酸（化合物３９）を調製する方法。鏡像異性分割（図１２）
Figure 2009502777
ステップ１及び２
化合物３４のステップ１及び２のとおり。
ステップ３
２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（２０ｇ、９５．６ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（７４．９ｇ、２２９．９ミリモル）及び硫酸ジエチル（２６．３ｍｌ、２０１ミリモル）を加え、溶解を観察した。１８℃で１８時間撹拌した後、水（３５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、層分離した。その水層を更に酢酸エチルで抽出し（５×２００ｍｌ）、次いで合体した有機物を水（２×２００ｍｌ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その有機物を乾燥するまで濃縮して、２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−アクリル酸エチルを３．６質量％のＤＭＦを含有するオレンジ色の固体として得た（２７．６ｇ湿体、収率＜１００％）。
Figure 2009502777
ステップ４
３．６重量％のＤＭＦを含有する２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−アクリル酸エチル（補正した２６．０７ｇ、９８．３ミリモル）を、ＩＭＳ（５００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．１ミリモル）の水（２６０ｍｌ）中の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ（１２０ｍｌ）で酸性にし、得られた固体を濾過して集め、水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、フィルター上で３０分吸引乾燥し、続いて
結果
ＰＰＡＲγの活性化は、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称される特定のＤＮＡ配列因子への結合につながる次々と起こる反応をもたらす（７〜９）。
本発明者らは、ＰＰＡＲγ転写活性を、ウミシイタケルシフェラーゼ及びＰＰＲＥプラスミドによる上皮細胞の一過性形質移入によって調査した。新規分子がＰＰＡＲγの活性化を刺激するのに５−ＡＳＡより更に効果を有するかどうかを評価するために、本発明者らは、これらの分子を１ｍＭの濃度で試験した。１ｍＭの濃度における新規分子の効果を、陽性対照としてそれぞれ最適濃度の３０ｍＭ及び１０−５Ｍで使用した５−ＡＳＡ及びロシグリタゾンと比較した。細胞は、異なる分子により２４時間刺激した。
形質移入したＨＴ−２９細胞中のＰＰＡＲγ活性の分析により、新規分子３４、３９、３５及び４０は、１ｍＭにおいて、それぞれレポーター遺伝子活性を、４．８±０．７１倍、２．７３±０．３１倍、２．６４±０．４６倍、３．４±０．９７倍増すことが示され、それによって５−ＡＳＡの３０ｍＭ（２．８±０．７）及びロシグリタゾンの１０−５Ｍ（３．１７±０．２９）と同等以上の活性を示した。
図２は、３通り行った２回又は３回の実験で評価した各分子について得られたすべての結果を表している。異なる実験の間の再現性は良好であり、文献に記載されているデータと類似している。
この検討により、本発明者らは、５−ＡＳＡがＰＰＡＲγを活性化するより３０倍から５０倍の効果を有する４個の新規分子を確認した。
（実施例１１）
結腸癌細胞増殖
次の物質（即ち、２０、３４、３５、３９及び４０）を、結腸癌細胞増殖を調節するそれらの能力について試験した。この目的のため、３つのヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ−２９、ＨＴ−１１５及びＤＬＤ−１）を用いた。これらの細胞種類は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）発現に基づいて選択した。実際に、ＨＴ−１１５細胞は、生物学的に活性なＣＯＸ−２を発現し、ＨＴ−２９細胞は、機能しないＣＯＸ−２イソ型を発現し、ＤＬＤ−１は、ＣＯＸ−２が欠ける細胞である。これらの分子は、また、ＣＯＸ−を発現しない細胞に対しても活性であり、従って、本発明の分子は、腫瘍の治療及び本明細書に記載されているその他の用途のためにＣＯＸ−２を発現しない細胞において使用することができるものと考えられる。
ＨＴ−２９細胞及びＤＬＤ−１細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）及び５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＭｃＣｏｙ及びＲＰＭＩ１６４０媒体中でそれぞれ培養した。ＨＴ−１１５は、１５％ＦＢＳ及び１％Ｐ／Ｓを補充したＤＭＥＭ媒体中で培養した。細胞は、５％ＣＯ２存在下の加湿した３７℃のインキュベーター中に保存した。
細胞増殖アッセイのために、単個細胞浮遊液を、０．５％のＦＢＳを含有する媒体中の９６ウェルの培養皿に、２×１０３個の細胞／ウェル（ＨＴ１１５については４×１０３個の細胞／ウェル）で蒔き、そのまま接着させた。接着しない細胞を次に除去し、０．５％のＦＢＳを含有する新鮮な媒体を各ウェルに追加した。細胞は、特定物質の存在下又は非存在下で培養した。各物質は、０．５％のＦＢＳを含有する培地中に２５ｍＭの原液として溶解し、各原液のｐＨを７．４に、必要ならＮａＯＨによって調整した。物質は、０．５から１０ｍＭに及ぶ最終濃度で使用した。
細胞増殖は、市販されている細胞増殖キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イタリア、モンツァ）を用いて５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）のＤＮＡ中への組み込みを計量することにより測定した。ＢｒｄＵを培養の最後の６時間の間細胞培養に加え、４８時間の培養の後、ＢｒｄＵ陽性細胞の濃度を酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定した。光学濃度（ＯＤ）を、ＥＬＩＳＡ読取機を用いて４５０ｎｍで測定した。実験は３通り行い、その結果は、平均±標準偏差（ＳＤ）として記録する。
結果
化合物は、結腸癌細胞増殖を阻害するそれらの能力が異なった。結果を特定の化合物によるＤＬＤ−１細胞増殖阻害の百分率を示す表１に集約する。物質２０は、用量依存的な様式で際立った抗増殖効果を、試験した３つの細胞系のそれぞれにおいて示す（図３及び４）。９０％を超える細胞増殖阻害が、最終濃度の１０ｍＭを使用したときに見られた。化合物２０の細胞増殖を著しく阻害する能力が、最終濃度の５又は１０ｍＭで使用したときに見られた。
化合物３４及び３９は、高用量（１０ｍＭ）で使用したとき、わずかに細胞増殖を減少した（図４）が、基の間の違いは統計的に有意ではなかった。同様に、物質３５及び４０を加えた培養においては細胞増殖の阻害は見られなかった（表１参照）。
結論
本発明のこの最初の組の例（実施例１０）は、４つの最適化した分子３４、３９、３５及び４０が１ｍＭの濃度において、移入したＨＴ−２９細胞中のＰＰＡＲγの活性を増して３０ｍＭの５−ＡＳＡ及び１０−５Ｍのロシグリタゾンと同等以上の活性を見せる能力を示している。
本発明の第２の組の例（実施例１１）は、化合物類が結腸癌細胞系、ＨＴ−２９、ＨＴ−１１５及びＤＬＤ−１の増殖の阻害に程度を異にして影響を及ぼすことを示している。当該化合物類は、結腸癌細胞増殖を阻害するそれらの能力が異なった。物質２０は、試験した細胞系に対して際立った抗増殖効果を示した。
本発明のこれらの分子は、また、ＣＯＸ−２を発現しない細胞に対しても活性であり、従って、本発明の分子は、腫瘍の治療及び本明細書に記載されているその他の用途のためにＣＯＸ−２を発現しない細胞において使用することができる。
総体的結論
モデリング調査により示唆され、合成された最高位の化合物は、すべてメサラジンのそれと同等以上の活性を示す。
（参考文献）
Figure 2009502777
（表１）段階的用量（０．５〜１０ｍＭ）の特定の化合物によるＤＬＤ−１細胞阻害の百分率の表である。細胞は、化合物の存在下又は非存在下で培養し、細胞増殖を次に４８時間培養の後比色（ＢｒｄＵ）分析によって評価した。 化合物２０、２３、３２、３３、３４、３５、３９及び４０の構造を示す図である。 化合物で処置したことによるＰＰＡＲγの活性を示す図である。 特定の物質のヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ２９、ＨＴ１１５及びＤＬＤ−１）の増殖に対する効果を示す図である。細胞は、増加する濃度の物質（０．５〜１０ｍＭ）で４８時間処置し、増殖はＢｒｄＵの取り込みを計量するための比色分析を用いて測定した。光学濃度（ＯＤ）は、ＥＬＩＳＡ読取機を用いて４５０ｎｍで測定した。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを示す。 特定の物質のヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ２９、ＨＴ１１５及びＤＬＤ−１）の増殖に対する効果を示す図である。細胞は、増加する濃度の物質（０．５〜１０ｍＭ）で４８時間処置し、増殖はＢｒｄＵの取り込みを計量するための比色分析を用いて測定した。光学濃度（ＯＤ）は、ＥＬＩＳＡ読取機を用いて４５０ｎｍで測定した。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを示す。 （Ｒ型）化合物３４のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 （Ｓ型）化合物３４のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 （Ｒ型）化合物３５のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 （Ｓ型）化合物３５のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 （Ｒ型）化合物３９のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 （Ｓ型）化合物３９のＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 メサラミンのＰＰＡＰｙ受容体へのドッキングを示す図である（アミノ酸残基ラベリング及び水素結合が示されている）。 化合物３９の合成及びその後の分割の概略を示す図である。

Claims (35)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009502777
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；
    Ｙ及びＺは、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択され、ここでＲ３は、Ｈ、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル、アリル及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される］。
  2. 一般式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2009502777
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択され；
    Ｙ及びＺは、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ（ＯＲ３）ＣＯＯＨを含む群から選択され、ここでＲ３は、−Ｈ及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基から選択される］。
  3. １〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣｎＨ２ｎ−１から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. ＹがＨである、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
  5. Ｚが−ＣＨ３（ＯＲ３）ＣＯＯＨである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１から５までのいずれかに記載の化合物。
  7. 次式（ＶＩ）による、請求項１から６までのいずれかに記載の化合物。
    Figure 2009502777
  8. 次式（ＶＩ）による、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2009502777
  9. Ｒ３が−Ｈである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
  10. 次式（ＩＩ）による、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2009502777
  11. Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
  12. 次式（ＶＩＩ）による、請求項１から５まで及び請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2009502777
  13. 次式（ＶＩＩＩ）による、請求項１から５まで及び請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2009502777
  14. Ｙが−ＣＯＯＨである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１から３まで及び請求項１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 次式（ＩＩＩ）
    Figure 2009502777
    による、請求項１から３まで及び請求項１４又は１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から３まで及び請求項１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 次式（ＩＶ）
    Figure 2009502777
    による、請求項１から３まで及び請求項１４及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 次式（Ｖ）
    Figure 2009502777
    による、請求項１から３まで及び請求項１４及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. （±）−２−ヒドロキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物２０）
    （±）−２−メトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物２３）
    （±）−２−エトキシ−２−（３’−アミノフェニル）酢酸（化合物３２）
    （±）−２−エトキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸（化合物３３）
    （±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３４）
    （±）−２−エトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物３９）
    （±）−２−エトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物４０）
    を含む群から選択される、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物。
  21. 鏡像異性的に純粋なＲ型又はＳ型をしている、請求項１から２０までのいずれかに記載の化合物。
  22. 有効成分として請求項１から２２までのいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物を１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤と組合せて含む薬剤組成物。
  23. 医療分野において使用するための請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の薬剤組成物の使用。
  24. ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体を発現する腫瘍の予防及び治療のための医薬品を調製するための請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の薬剤組成物の使用。
  25. 腫瘍が、食道の腫瘍、胃の腫瘍、膵臓の腫瘍、結腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮及び付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  26. 慢性炎症性疾患治療用の医薬品を調製するための請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の薬剤組成物の使用。
  27. 慢性炎症性疾患が、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  28. 慢性炎症性疾患治療用の医薬品を調製するための請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の薬剤組成物の使用。
  29. 化合物が、
    （±）−２−ヒドロキシ−２−（３’−アミノフェニル）酢酸
    （±）−２−ヒドロキシ−２−（４’−アミノフェニル）酢酸
    （±）−２−ヒドロキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸
    （±）−２−メトキシ−３−（３’−アミノフェニル）プロピオン酸
    （±）−２−メトキシ−３−（４’−アミノフェニル）プロピオン酸
    を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の薬剤組成物の使用。
  30. 化合物が、化合物１０、化合物１１、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３９及び化合物４０を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２３から２９までのいずれか一項に記載の使用。
  31. 化合物の使用が、１つの鏡像異性体が任意の割合で他を超えている混合物中にある、請求項２３から３０までのいずれかに記載の使用。
  32. 請求項１から２１までのいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物、請求項２２に記載の薬剤組成物又は請求項２３から３１までのいずれか一項に記載の使用によってヒト又は動物を治療することを含むヒト又は動物の治療の方法。
  33. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質的に記載されている化合物。
  34. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質的に記載されている使用。
  35. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質上記載されている薬剤組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012517968A (ja) * 2009-02-16 2012-08-09 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
JP2022519654A (ja) * 2019-02-08 2022-03-24 ノグラ ファーマ リミテッド ３－（４’－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
IE20070129A1 (en) * 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
ITMI20072429A1 (it) * 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
CA2800521A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Toa Eiyo Ltd. Fused imidazole derivative
CN104254327A (zh) * 2012-02-09 2014-12-31 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
WO2013156413A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
FR2996545B1 (fr) 2012-10-08 2016-03-25 Ecole Polytech Procede microfluidique de traitement et d'analyse d'une solution contenant un materiel biologique, et circuit microfluidique correspondant.
EP3122142A4 (en) * 2014-03-20 2017-11-01 Kyocera Corporation User terminal, communications control method, and base station
WO2017093444A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 Nogra Pharma Limited Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2020152350A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Nogra Pharma Limited Compositions for use in preventing acne

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015520A1 (fr) * 1997-09-19 1999-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes
JPH11506114A (ja) * 1995-06-07 1999-06-02 ザ ソールク インスチチュート フォア バイオロジカル スタディズ ペルオキシソームプロリフェレーター活性化レセプターγのモジュレーターとその使用方法
JP2000503643A (ja) * 1996-01-09 2000-03-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｘ症候群の治療のためのｐｐａｒ―アルファおよびｐｐａｒ―ガンマのアンタゴニストの使用
WO2003033481A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Benzoxazine and benzothiazine derivatives and parmaceutical compositions containing them
JP2005511686A (ja) * 2001-12-03 2005-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規な化合物及びそれらの医薬における使用、それらの調製のための方法及びそれらを含有する薬学的組成物
WO2005040102A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB767788A (en) 1953-12-28 1957-02-06 Schering Corp Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture
US3211610A (en) * 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3444232A (en) * 1966-05-18 1969-05-13 Squibb & Sons Inc O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids
GB1359560A (en) 1972-02-25 1974-07-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrrylsalicylic acid
US4036951A (en) * 1973-03-12 1977-07-19 Synergistics, Inc. Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters
FR2440353A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Science Union & Cie Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4348223A (en) * 1980-12-05 1982-09-07 Ppg Industries, Inc. N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides
DE3164618D1 (en) * 1980-12-22 1984-08-09 Schering Ag 3-substituted 2,4,6-trihalogenobenzamides and their salts, their preparation and their use as substitutes for natural sweetening agents, and sweeteners containing them
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IL69282A (en) 1982-09-02 1988-06-30 Euro Celtique Sa Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide
EP0279096B1 (en) * 1987-02-05 1993-07-07 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Benzyl ether compound and process for producing the same
AU1388388A (en) 1987-04-01 1988-10-06 Dak-Laboratoriet A/S Benzoic acid derivatives and use thereof
ES2065980T3 (es) 1988-05-05 1995-03-01 Tillotts Pharma Ag Uso del acido 5-aminosalicilico en el tratamiento de alteraciones dermatologicas.
DE69133348T3 (de) 1990-10-22 2011-05-12 Centre for Digestive Diseases Pty, Ltd. Behandlung von nicht-entzündlichen darmerkrankungen
US5519014A (en) * 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
US5262549A (en) * 1991-05-30 1993-11-16 Polaroid Corporation Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use
US5302751A (en) 1992-01-21 1994-04-12 Ethyl Corporation Profen resolution
DE69331727D1 (de) 1992-06-30 2002-04-25 Howard K Shapiro Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen
US5594151A (en) * 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
AU698881B2 (en) 1994-05-11 1998-11-12 Howard K. Shapiro Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases
US5594015A (en) 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
HUP9900309A3 (en) 1995-03-28 1999-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Use of ridogrel for producing pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB9617001D0 (en) 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
WO1999005161A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
FR2773075B1 (fr) 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6114382A (en) 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
US6326364B1 (en) * 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
FR2791671B1 (fr) 1999-04-01 2001-05-11 Oreal Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
GB9908647D0 (en) 1999-04-15 1999-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20040034067A1 (en) * 1999-04-15 2004-02-19 Macphee Colin Houston Novel method of treatment
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU4149400A (en) 2000-04-19 2001-10-30 Neurotech Co Ltd Compounds, compositions and methods for preventing neurodegeneration in acute and chronic injuries in the central nervous system
CA2410647C (en) * 2000-05-29 2010-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropanoic acid derivatives
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
DE60140491D1 (de) * 2000-08-29 2009-12-24 Biocon Ltd Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
EP1348698A4 (en) 2000-12-05 2005-01-19 Kyorin Seiyaku Kk SUBSTITUTED CARBOXYLENE DERIVATIVES
FR2822955B1 (fr) * 2001-03-27 2003-10-03 Chru Lille Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
JP2004528329A (ja) 2001-04-18 2004-09-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 炎症を処置するためのＰＰＡＲα〜γのリガンドまたはアゴニスト
CA2354921A1 (en) 2001-05-24 2002-11-24 Yasuo Konishi Drug evolution: drug design at hot spots
GB0127916D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
US20030113815A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-19 Pfizer Inc. Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20040115127A1 (en) * 2002-04-12 2004-06-17 Wright Samuel D. Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation
GB0303609D0 (en) 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
US20060177444A1 (en) * 2003-03-20 2006-08-10 Tatsuo Horizoe Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
US7589232B2 (en) 2003-07-21 2009-09-15 Laboratories Serono S.A. Alkynyl aryl carboxamides
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
WO2005055933A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Smithkline Beecham Corporation Treatment of psoriasis with rosiglitazone
WO2005072113A2 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Harty Richard F Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
WO2005084658A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Arakis Ltd. Derivatives of actarit and their therapeutic use
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
DE102005061472A1 (de) 2005-12-22 2007-07-05 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren
WO2007096148A1 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Lipid Nutrition B.V. Immunoregulation
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
US20090054312A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Wolf Dieter A SMIPs: Small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
US8030520B2 (en) 2008-03-31 2011-10-04 Saltigo Gmbh Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
JP5715070B2 (ja) 2009-02-16 2015-05-07 ノグラ ファーマ リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
EP2298321A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Nordic Pharma Novel pharmaceutical compositions for treating IBD
CA2841358A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration
US9809557B2 (en) 2011-10-31 2017-11-07 Claus Selch Larsen Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS)
CN104254327A (zh) 2012-02-09 2014-12-31 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
WO2013156413A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
US20150126553A1 (en) 2012-06-01 2015-05-07 Nogra Pharma Limited Bicyclic heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
UA116215C2 (uk) 2012-09-13 2018-02-26 Ногра Фарма Лімітед Спосіб лікування або полегшення плоского фолікулярного лишаю
CN104736149A (zh) 2012-09-13 2015-06-24 诺格拉制药有限公司 抑制毛发生长的方法
US20180193361A1 (en) 2015-04-02 2018-07-12 University Health Network Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels
AU2016279486B2 (en) 2015-06-15 2021-04-01 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11506114A (ja) * 1995-06-07 1999-06-02 ザ ソールク インスチチュート フォア バイオロジカル スタディズ ペルオキシソームプロリフェレーター活性化レセプターγのモジュレーターとその使用方法
JP2000503643A (ja) * 1996-01-09 2000-03-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｘ症候群の治療のためのｐｐａｒ―アルファおよびｐｐａｒ―ガンマのアンタゴニストの使用
WO1999015520A1 (fr) * 1997-09-19 1999-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes
WO2003033481A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Benzoxazine and benzothiazine derivatives and parmaceutical compositions containing them
JP2005505617A (ja) * 2001-10-16 2005-02-24 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規のβ−フェニル−α−オキシ置換型プロピオニック誘導体、その製造方法および薬剤的に重要な化合物の製造におけるその使用
JP2005511686A (ja) * 2001-12-03 2005-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規な化合物及びそれらの医薬における使用、それらの調製のための方法及びそれらを含有する薬学的組成物
WO2005040102A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012021719; Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６１（３）, 1979, ｐ．４３７-４４２ *
JPN6012021794; Ｒｅｃｕｅｉｌ　ｄｅｓ　Ｔｒａｖａｕｘ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ　ｄｅｓ　Ｐａｙｓ-Ｂａｓ ８６（８）, 1967, ｐ．７６５-７６８ *
JPN6012021795; Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　ｄｅｒ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ４６, 1913, ｐ．２８０-２９４ *
JPN6012021796; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ ４５, 1923, ｐ．１９９０-１９９３ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012517968A (ja) * 2009-02-16 2012-08-09 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
JP2022519654A (ja) * 2019-02-08 2022-03-24 ノグラ ファーマ リミテッド ３－（４’－アミノフェニル）－２－メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法

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