EA014665B1 - Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины - Google Patents

Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины Download PDF

Info

Publication number
EA014665B1
EA014665B1 EA200800372A EA200800372A EA014665B1 EA 014665 B1 EA014665 B1 EA 014665B1 EA 200800372 A EA200800372 A EA 200800372A EA 200800372 A EA200800372 A EA 200800372A EA 014665 B1 EA014665 B1 EA 014665B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
aminophenyl
compounds
propionic acid
group
Prior art date
Application number
EA200800372A
Other languages
English (en)
Other versions
EA014665B3 (ru
EA200800372A1 (ru
Inventor
Джанкарло Наккари
Серджо Барони
Original Assignee
Джулиани Интернэшнл Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37579831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014665(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джулиани Интернэшнл Лимитед filed Critical Джулиани Интернэшнл Лимитед
Publication of EA200800372A1 publication Critical patent/EA200800372A1/ru
Publication of EA014665B1 publication Critical patent/EA014665B1/ru
Publication of EA014665B3 publication Critical patent/EA014665B3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)в которой Rи R, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо; Y и Z, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -H, -OH, -COOH, -OR, -CH(OR)COOH, в которой Rвыбирают из Н, фенила, бензила, -CFили -CFCF, винила, аллила и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям и их солям, специфичным к РРАВ-рецепторам и ЕСЕ-рецепторам и их применению в области медицины.
Цель изобретения
В частности, согласно настоящему изобретению, соединения и их соли могут быть успешно использованы для предотвращения и лечения опухолей, экспрессирующих РРАВу-рецепторы (рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором) и ЕСЕ-рецепторы (эпидермальные рецепторы фактора роста), таких как опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких. Кроме того, согласно изобретению соединения и их соли могут быть успешно использованы для лечения хронических воспалительных заболеваний, в частности хронических желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный ректоколит.
Уровень техники
Рецепторы РРАВу являются ядерными рецепторами (группа из 50 факторов транскрипции), которые контролируют экспрессию многих генов, которые важны для регуляции липидного метаболизма, синтеза инсулина, и процессы канцерогенеза и воспаления (Ви11 Λ.\ν.. Атсй. Ра1йо1. ЬаЬ. Меб. 2003, 127: 1121-1123; КоеШет Н.Р., С1ш. Сапсег Век. 2003, 9: 1-9; УоиккеГ 1. е! а1., 1. Вюшеб. Вю!ес. 2004, 3: 156166).
Существуют различные природные и синтетические агонисты, которые связываются с РРАВу-рецепторами и меняют их конформацию, вызывая увеличение активации. Природные и синтетические лиганды описаны в Ланцете, 2002, 360: 1410-1418.
Последние исследования показали, что обработка опухолевых клеток лигандами РРАВу-рецепторов вызывает снижение клеточной пролиферации и дифференциации и апоптоз, что предполагает перспективность применения данных соединений для предотвращения канцерогенеза (Оката Е. е! а1., Сак!тоеп!ето1оду, 2003, 124: 361-367)
Другие исследования показали, что лиганды РРАВу-рецепторов (например, троглитазон) обладают противовоспалительным действием и ингибируют воспалительный ответ слизистых в моделях ΙΒΌ на животных (Тапака Т. е! а1., Сапсег Век. 2001, 61: 2424-2428).
Кроме того, недавно опубликованы данные о том, что кишечная противовоспалительная активность 5-А8А, золотого стандарта лечения ΙΒΌ, зависит от связывания и последующей активации РРАВу-рецепторов (Воиккеаих С. е! а1., 1. Ехр. Меб. 2005, 201: 1205-1215).
Трансмембранный рецептор с тирозинкиназной ЕСЕ активностью экспрессируется в высокой степени в активированной форме при различных типах опухолей (Мепбе1койп 1., Епбосг. Ве1а!. Сапсег, 2001, 8: 3-9; Натал Р.М., Епбосг. Ве1а!. Сапсег, 2004, 11: 689-708).
Сверхэкспрессия рецептора также связана с потенциальной способностью опухолевых клеток к метастазированию. В связи с этим было показано, что ЕСЕ усиливает миграцию и инвазивность различных клеточных типов, связанных с повреждениями на уровне взаимодействий с внеклеточным матриксом (Вгип!оп е! а1., Опсодепе, 1997, 14: 283-293).
В ряде исследований, проведенных с участием как экспериментальных животных, так и людей, установлена эффективность ингибиторов ЕСЕ-рецептора в контролировании пролиферации и распространения опухолей (Мепбе1койп 1., Епбосг. Ве1а!. Сапсег, 2001, 8: 3-9; Натай Р.М., Епбосг. Ве1а!. Сапсег, 2004, 11: 689-708).
Нет сомнений, что внутриклеточные сигналы, включенные активацией ЕСЕ-рецептора, способствуют росту и выживаемости опухолевых клеток, внося свой вклад в развитие патологии, и что данные сигналы являются важными в ограничении способности опухолевых клеток распространяться и заселять удаленные органы (Мепбе1койп 1., Епбосг. Ве1а!. Сапсег, 2001, 8: 3-9; Кап С. е! а1., Сапсег Век. 2003, 63: 1-5).
Из вышеупомянутого и учитывая, более того, что с биологической точки зрения хронические воспалительные процессы играют роль в канцерогенезе, становится ясно, что существует реальная необходимость в прогрессивном исследовании новых химических объектов, которые по их комплементарному действию на РРАВу- и ЕСЕ-рецепторы способны оказывать противовоспалительное и противопухолевое действие хемопревентивного, антипролиферативного и антиметастатического типа.
Настоящее изобретение предоставляет новый класс соединений, которые подходят для предупреждения и лечения рака и хронического воспаления путем изменения активности специфических рецепторов, таких как РРАВу и ЕСЕ.
- 1 014665
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым и имеющим изобретательский уровень медицинским и терапевтическим применениям серий соединений, которые являются новыми, изобретение также отно сится к данным соединениям.
Настоящее изобретение относится к соединениям, включающим в себя общую формулу (I)
где К и К2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное, ароматическое или алифатическое кольцо;
Υ и Ζ, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н, -ОН, -СООН, -ОК3, -СН(ОВ3)СООН, в которой К3 выбирают из Н, фенила, бензила, -СТ3 или -СТ2СТ3, винила, аллила и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Настоящее соединение также относится к подгруппе соединений с общей формулой (1а)
где К и К2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
Υ и Ζ, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н, -ОН, -СООН, -ОК3, -СН(ОК3)СООН, в которой К3 выбирают из -Н и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
В некоторых воплощениях изобретения Υ и Ζ являются различными. В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один из Υ или Ζ заканчивается -СООН. Поэтому в некоторых воплощениях изобретения Υ или Ζ (в некоторых воплощениях по меньшей мере один из Υ или Ζ и в некоторых воплощениях только один из Υ или Ζ) представляет собой -СООН. В некоторых воплощениях изобретения Υ или Ζ (в некоторых воплощениях по меньшей мере один из Υ или Ζ и в некоторых воплощениях только один из Υ или Ζ) представляет собой -СН(ОВ3)СООН.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общих формул (I) и (1а), за исключением таких, где Υ и Ζ, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, включающей в себя -Н, -СООН, -ОВ3, -СН(ОВ3)СООН. Поэтому в некоторых воплощениях изобретения Υ или Ζ не могут быть -ОН. В таких воплощениях изобретения соединения 10 и 11 исключаются.
В некоторых воплощениях изобретения, где Υ является -Н и Ζ является -СН(ОН)СООН, группа ΝΚχΒ2 присоединяется в положении 3'. Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения соединение 21 исключается.
В других воплощениях изобретения, где Ζ является -ОСН3 и Υ является -СООН, группа ΝΚ.|Κ,2 присоединяется в положении 4'. Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения соединение 22 ис ключается.
В некоторых воплощениях изобретения, где Υ является -Н и Ζ является -СН(ОСН3)СООН, группа ΝΒιΒ2 присоединяется в положении 4'. Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения соединение 35 исключается.
В частности, вышеупомянутая линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, может быть выбрана из -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН3, -СпН2п-1.
Соединения формулы (I) и (1а) могут быть выбраны из группы, включающей в себя 3-(3'-аминофенил)2-гидроксипропионовую кислоту (соединение 20); 2-(4-аминофенил)2-метоксиуксусную кислоту (соединение 23);
2-(3-аминофенил)2-этоксиуксусную кислоту (соединение 32);
2- (4-аминофенил)2-этоксиуксусную кислоту (соединение 33;)
3- (4'-аминофенил)2-метоксипропионовую кислоту (соединение 34); 3-(4'-аминофенил)2-этоксиропионовую кислоту (соединение 39); 3-(3'-аминофенил)2-этоксиропионовую кислоту (соединение 40).
- 2 014665
Упомянутые выше названия соединений также могут быть приведены согласно стандартной химической номенклатуре в следующем виде (который будет использован далее в тексте):
(±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 20); (±)-2-метокси-2-(4'-аминофенил)уксусная кислота (соединение 23); (±)-2-этокси-2-(3'-аминофенил)уксусная кислота (соединение 32); (±)-2-этокси-2-(4'-аминофенил)уксусная кислота (соединение 33);
(±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 34); (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 39);
(±)-2-этокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 40).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть успешно использованы в области медицины. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя одно или более соединений, описанных выше, в качестве активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
Настоящее изобретение относится, более того, к применению соединений, описанных выше, для получения лекарственного продукта для предотвращения и лечения опухолей, экспрессирующих ΡΡΆΚγ- и ЕСР-рецепторы, таких как, например, опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений согласно изобретению для получения лекарственного продукта для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Крона и язвенный ректоколит.
В частности, помимо уже описанных соединений, соединения согласно изобретению, которые могут быть использованы в упомянутых выше приложениях, указаны ниже:
(К,8)-2-гидрокси-2-(3-аминофенил)уксусная кислота (соединение 10); (К,8)-2-гидрокси-2-(4-аминофенил)уксусная кислота (соединение 11); (К,8)-2-гидрокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 21); (К,8)-2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 35);
(К,8)-2-метокси-3-(3-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 34).
Упомянутые выше названия соединений также могут быть приведены согласно стандартной химической номенклатуре в следующим виде (который будет использован далее в тексте):
(±)-2-гидрокси-2-(3'-аминофенил)уксусная кислота (соединение 10);
(±)-2-гидрокси-2-(4'-аминофенил)уксусная кислота (соединение 11); (±)-2-гидрокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 21);
(±)-2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 35); (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 34).
В одном воплощении К.3 соединений формулы (I) может быть Н согласно следующей формуле (II):
в то время как К1, К.2, X и Υ описаны ранее.
В другом воплощении К.3 соединений формулы (I) может быть -СН3 согласно следующей формуле (III):
(III) в то время как К1, К.2, X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению К.3 соединений формулы (I) может быть -СН2СН3 согласно следующей формуле (IV):
- 3 014665 в то время как Κι, Κ2, X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению Κ3 соединений формулы (I) может быть -СН2СН3 согласно следующей формуле (V):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению К3 соединений формулы (I) может быть -СН3 согласно следующей формуле (VI):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению К3 соединений формулы (I) может быть -СН3 согласно следующей формуле (VI):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению Κ3 соединений формулы (I) может быть -СН2СН3 согласно следующей формуле (VII):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
Согласно другому воплощению Κ3 соединений формулы (I) может быть -СН2СН3 согласно следующей формуле (VIII):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
- 4 014665
Согласно другому воплощению Κ3 соединений формулы (I) может быть -СН3 согласно следующей формуле (IX):
в то время как Κι, Κ2 X и Υ описаны ранее.
Предпочтительно соединения формулы (I) могут быть выбраны из группы, включающей в себя (±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 20); (±)-2-метокси-2-(4'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 23);
(±)-2-этокси-2-(3'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 32);
(±)-2-этокси-2-(4'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 33); (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 34); (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 39); (±)-2-этокси-3-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 40).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть успешно использованы в области медицины. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя одно или более соединений, описанных выше, в качестве активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
Настоящее изобретение относится, более того, к использованию соединений, как описано выше, для получения лекарственного продукта для предупреждения и лечения опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ-рецепторы и ЕСР-рецепторы, таких как, например, опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
Более того, изобретение относится к применению соединений согласно изобретению для получения лекарственного продукта для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Крона и язвенный ректоколит. Настоящее изобретение также относится к способам лечения людей и/или млекопитающих (включая грызунов, сельскохозяйственных животных, домашних животных, мышей, крыс, хомячков, кроликов, собак, кошек, свиней, овец, коров, лошадей).
В частности, соединения согласно изобретению, которые могут быть использованы в упомянутых выше применениях, кроме уже описанных, могут быть следующими:
(±)-2-гидрокси-2- (3-аминофенил)уксусная кислота (соединение 10);
(±)-2-гидрокси-2-(4-аминофенил)уксусная кислота (соединение 11);
(±)-2-гидрокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 21);
(±)-2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 35);
(±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 34).
Применения описанных соединений не ограничиваются их применением в рацемической форме. Настоящее изобретение распространяется на использование любых описанных соединений в форме чистых энантиомеров Κ и 8 или любой смеси, в которой один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому в любой пропорции.
В действительности, проведенные изучения докинга показывают, что энантиомер 8 более активен, чем энантиомер Κ, хотя чистый энантиомер Κ также демонстрирует активность.
Молекулы настоящего изобретения были получены путем молекулярного моделирования с использованием в качестве основы месалазина и для получения наилучшего показателя (сродство и активация рецептора) в компьютерных экспериментах по докингу были оценены все химически возможные варианты. Следовательно, полагают, что соединения настоящего изобретения, которые показывают сравнимые с месалазином функцию и/или активность действуют через сходные биологические пути. Полагают, что присущие молекулам настоящего изобретения сходные с месалазином характеристики придают молекулам сходную активность в отношении ЕСР пути.
Приведенные в настоящем описании примеры являются удобными моделями в прогнозировании применения соединений в различных областях медицины, которые уже обсуждались. Поэтому модели предоставляют полноценные и показательные результаты независимо от механизма их действия.
- 5 014665
В дополнение к вышеупомянутым соединениям настоящее изобретение предоставляет для использования следующие соединения:
10
аминофенил)уксусная кислота (К,5) 2-гидрокси-2-(3аминофенил;уксусная
аминофенил)пропионовая кислота
ОН
о кислота но
Настоящее изобретение будет теперь описано с целью иллюстрации, но не ограничиваясь этим, согласно его предпочтительным воплощениям, со специальной ссылкой на диаграммы в прилагаемых чертежах.
Краткое описание чертежей и таблиц
Таблица. Проценты ингибирования клеток ΌΤΌ-1 дифференцированными дозами (0,5-10 мМ) указанных соединений.
Клетки культивировали в присутствии соединений и без них и затем оценивали клеточный рост колориметрическим методом (ВМИ) через 48 ч культивирования.
Фиг. 1. Структура соединений 20, 23, 32, 33, 34, 35, 39 и 40.
Фиг. 2. Активность ΡΡΑΚγ при обработке соединениями.
Фиг. 3, 4. Действие указанных субстанций на пролиферацию клеток линий карциномы толстой кишки человека (НТ29, НТ115 и ΌΤΌ1).
Клетки обрабатывали возрастающими концентрациями субстанций (0,5-10 мМ) в течение 48 ч и определяли пролиферацию клеток, используя колориметрическую реакцию для измерения включения ВМИ. Оптическую плотность (ΘΌ) определяли при 450 нм, используя ЕЫ8А ридер. Данные представлены как среднее значение ±8Ό 3 отдельных экспериментов.
Фиг. 5. Докинг (К) соединения 34 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 6. Докинг (8) соединения 34 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 7. Докинг (К) соединения 35 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 8. Докинг (8) соединения 35 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 9. Докинг (К) соединения 39 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 10. Докинг (8) соединения 39 и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки и показано образование водородных связей).
Фиг. 11. Докинг месаламина и рецептора РРАРγ (обозначены аминокислотные остатки)
Фиг. 12. Схема синтеза и последующего энантиомерного разделения для соединения 39.
- 6 014665
Примеры
Пример 1. Способ получения (+)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение
20)
Стадия 1.
3-Нитробензальдегид (45,3 г, 0,3 моль), Ν-ацетилглицин (42,1 г, 0,36 моль) и ацетат натрия (32 г, 0,39 моль) смешивали с уксусным ангидридом (142 мл, 1,5 моль) и полученную смесь нагревали при перемешивании до 120°С в течение 6 ч, получая темный раствор. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, получая в результате осажденное твердое вещество. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (130 г) и полученное суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенный твердый продукт (72 г) промывали ацетоном (80 мл), затем перекристаллизовывали из горячего ацетона (320 мл) с получением кристаллического твердого вещества, которое затем промывали 50% водным этанолом, затем сушили при 40°С/40 мм рт.ст. с получением 2-метил-4-(3нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-она (49,0 г, 78%) в виде бледно-желтых игл.
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, СОС13): 2,47 (3Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,2 и 7,6 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 9,02 (1Н, с).
Стадия 2.
2-Метил-4-(3-нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-он (52,0 г, 0,224 моль) смешивали с 3 М соляной кислотой (1,3 л) и перемешивали суспензию при 100°С в течение 6 ч. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x40 мл), затем высушивали ίη уасио с получением 2-гидрокси-3-(3нитрофенил)акриловой кислоты (29,3 г). Объединенные фильтрат и промывочные растворы экстрагировали этилацетатом (4x0,5 л), затем объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением дополнительного количества 2-гидрокси-3-(3нитрофенил)акриловой кислоты (12,0 г). Общий выход 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты составляет 41,3 г (88%).
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-бе): 6,56 (1Н, с), 7,64 (1Н, т, 1=8 Гц), 8,0-8,1 (2Н, м), 8,78 (1Н, с), 9,95 (1Н, ушир. с), 12,80 (1Н, ушир. с).
Стадия 3.
Этоксид натрия (1,8 г, 26,4 ммоль) добавляли по частям при 0°С к перемешиваемому раствору 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (5,25г, 25,0 ммоль) в метаноле (131 мл) до образования прозрачного бледно-желтого раствора. Затем осторожно добавляли боргидрид натрия (1 г, 26,4 ммоль) двумя частями и перемешивали смесь при 5-10°С в течение 30 мин. Затем добавляли небольшое количество воды для подавления реакции и разложения любого избыточного Ν;·ιΒΗ4. Метанол удаляли ίη уасио с получением твердого остатка, который растирали в 5:2 смеси этилацетата и гептана (21 мл), затем растирали с 3% водным метанолом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали ίη уасио с получением 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,0 г, 57%).
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 2,97 (1Н, дд, 1=14 и 8,2 Гц), 3,15 (1Н, дд, 1=14 и 4,2 Гц), 4,23 (1Н, дд, 1=8,2 и 4,2 Гц), 7,58 (1Н, т, 1=8 Гц), 7.70 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,0-8,15 (2Н, м).
Стадия 4.
Смесь 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,0 г, 14,2 ммоль), метанола (129 мл) и 5% палладия на активированном древесном угле (600 мг, 2 моль%) гидрировали при 10 ρκί в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали метанолом и концентрировали фильтраты при 40°С в глубоком вакууме с получением продукта в виде пенящегося твердого вещества. Данное вещество растворяли в воде и раствор лиофилизировали с получением (±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (2,6 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 2,61 (1Н, дд, 1=13,6 и 8,3 Гц), 2,81 (1Н, дд, 1=13,6 и 4,6 Гц), 4,09 (1Н, дд, 1=8,25 и 4,6 Гц), 6,35-6,43 (2Н, м), 6,45 (1Н, д, 1=1 Гц), 6,90 (1Н, т, 1=7,6 Гц).
- 7 014665
Пример 2. Способ получения (±)-2-метокси-2-(4'-аммнофенил)уксусной кислоты (соединение 23) соон онс
кон,снс13 с)зС
ΝΗΑο
КОН, МеОН
ΝΗΑο
ЫНАс соон
Стадия 1.
Раствор гидроксида калия (6,72г, 0,12 моль) в метаноле (25 мл) добавляли к охлажденному (-7°С) раствору 4-ацетамидобензальдегида (24,5 г, 0,15 моль) и хлороформа (40,1 г, 0,33 моль) в ΌΜΡ (100 мл) с такой скоростью, чтобы сохранить температуру ниже 5°С. Затем смеси давали нагреться до 2°С в течение 5,5 ч и затем ее добавляли к смеси 1 Μ водной НС1 (200 мл) и толуола (200 мл) и перемешивали в течение ночи. Полученный 2-(4-ацетамидофенил)трихлорокарбинол собирали фильтрацией (29 г) и высушивали в вакууме.
Стадия 2.
Растворы 2-(4-ацетамидофенил)трихлорокарбинола (14,0 г, 49,5 ммоль) в метаноле (330 мл) и гидрохлорида калия (13,8 г, 250 ммоль) в метаноле (150 мл) объединяли и смесь нагревали до 70-80°С в течение 3 ч. После охлаждения побочный продукт КС1 удаляли фильтрацией затем концентрацией фильтрата ίη уасио получали 2-(4-ацетамидофенил)-2-метоксиуксусную кислоту (14 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Нагревали 2-(4-ацетамидофенил)-2-метоксиуксусную кислоту (7,1 г, 31,8 ммоль) с моногидратом гидразина (40 мл) в течение 16 ч, охлаждали и концентрировали ίη уасио. Полученное в результате остаточное масло очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент 20-40% метанол в СН2С12) с получением 2,6 г (45%) (±)-2-метокси-2-(4'-аминофенил)уксусной кислоты.
Ίί ЯМР (δ, 250 МГц, СПзОО): 3,27 (3Н, с), 4,43 (1Н, с), 6,66 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=8,2 Гц).
Пример 3. Способ получения (±)-2-этокси-2-(3'-аминофенил)уксусной кислоты (соединение 32)
Стадия 1.
3-Нитробензальдегид (25 г, 165 ммоль) и хлороформ (30 мл, 375 ммоль) растворяли в ΌΜΓ (100 мл) и охлаждали раствор до температуры между -5 и -10°С. Медленно добавляли свежеприготовленный раствор гидроксида калия (7,5 г, 134 ммоль) в метаноле (22,5 мл), так чтобы поддерживать температуру <-5°С. Реакцию поддерживали при <-5°С в течение 2 ч и затем останавливали добавлением охлажденной смесью водной соляной кислоты (225 мл) в толуоле (225 мл). Раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи на ледяной бане. После этого интервала времени слой толуола отделяли и водный слой далее экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали водой (2x225 мл), 5% раствором бикарбоната натрия (225 мл) и водой (225 мл). Раствор высушивали (МдЗО4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 2-(3-нитрофенил)трихлорокарбинола в виде оранжевого твердого вещества (42 г, 155 ммоль, 94%).
'Н ЯМР (δ, 250 МГц, СОС13): 3,7 (ушир. с, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,0 (д, 1Н, 1=8,0 Гц),
8,3 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,5 (с, 1Н).
Стадия 2.
2-(3-Нитрофенил)трихлорокарбинол (20 г, 74 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (74 мл) и медленно добавляли раствор гидроксида калия (20,7 г, 369 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, давали остыть и затем концентрировали ίη уасио. Остаток подкисляли разведенной соляной кислотой и экстрагировали продукт в этилацетате (х3). Объединенные органические слои высушивали (МдЗО4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 2-этокси-2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества (6,4 г, 28,4 ммоль, 38%).
Ίί ЯМР (δ, 250 МГц, СО3ОП): 1,0 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 3,6 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 7,7 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,9 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,3 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,4 (с, 1Н).
- 8 014665
Стадия 3.
Растворяли 2-этокси-2-(3-нитрофенил)уксусную кислоту (6,4 г, 28,4 ммоль) в абсолютном этаноле (500 мл), добавляли 5% палладий на активированном угле (влажный) (1,5 г) и гидрировали смесь при 60 ρδΐ в течение ночи. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали фильтрат с получением (±)-2-этокси-2-(3'-аминофенил)уксусной кислоты (3,0 г, 15,3 ммоль, 54%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, 250 МГц, С1);О1)): 1,2 (т, 3 Н, 1=6,9 Гц), 3,5 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 6,7 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,9 (м, 2Н), 7,0 (т, 1Н, 1=7,6 Гц).
Пример 4. Способ получения (±)-2-этокси-2-(4'-аминофенил)уксусной кислоты (соединение 33)
Стадия 1.
См. Соединение 23 стадия 1.
Стадия 2.
Растворы 2-(4-ацетамидофенил)трихлорокарбинола (14,0 г, 49,5 ммоль) в этаноле (400 мл) и гидроксида калия (13,8 г, 250 ммоль) в этаноле (150 мл) объединяли и смесь нагревали при 70-80°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали, фильтровали для удаления побочного продукта КС1 и концентрировали ίη уасио с получением 2-(4-ацетамидофенил)-2-этоксиуксусной кислоты (14 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3.
Нагревали 2-(4-ацетамидофенил)-2-этоксиуксусную кислоту (7,54 г, 31,8 ммоль) с моногидратом гидразина (40 мл) в течение 16 ч, охлажденную смесь затем концентрировали ίη уасио. Затем оставшееся масло очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент 20-40% метанол в СН2С12) с получением (±)-2-этокси-2-(4'-аминофенил)уксусной кислоты (2,3 г, 37%) в виде белой пены.
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, СО3ОП): 1,18 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,42 (1Н, кв д, 1=7,3, 2,4 Гц), 4,56 (2Н, с), 5,50 (1Н, кв д, 1=7,0, 2,1 Гц), 6,66 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
Пример 5.
Способ получения (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 34)
Стадия 1.
4-Нитробензальдегид (53,7 г, 0,356 моль), Ν-ацетилглицин (49,9 г, 0,427 моль) и ацетат натрия (37,9 г, 0,463 моль) смешивали с уксусным ангидридом (168 г, 1,78 моль) и полученную смесь нагревали при перемешивании до 120°С в течение 6 ч, получая темную суспензию. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, получая в результате осажденное твердое вещество. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 г) и полученное суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенный твердый продукт промывали ацетоном (100 мл), затем перекристаллизовывали из горячего ацетона (650 мл) с получением кристаллического твердого вещества, которое затем промывали 50% водным этанолом, затем сушили ίη уасио с получением 2-метил-4-(4нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-она (55,0 г, 66%) в виде бледно-желтых игл. Кристаллизационные маточные растворы и растворы после промывки объединяли и выпаривали с получением твердого осадка, который перекристаллизовывали из ацетона с получением второго дополнительного количества 2-метил-
4-(4-нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-она (8 г, 10%).
'|| ЯМР (δ, 250 МГц, СОС13): 2,47 (3Н, с), 7,14 (1Н, с), 8,28 (4Н, м).
- 9 014665
Стадия 2.
2-Метил-4-(4-нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-он (63,0 г, 0,272 моль) смешивали с 3 М соляной кислотой (1,2 л) и перемешивали суспензию при 100°С в течение 6 ч. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x50 мл), затем высушивали ίη уасио с получением 2-гидрокси-3-(4нитрофенил)акриловой кислоты (46,6 г, 81%). Объединенные фильтрат и растворы после промывки экстрагировали этилацетатом (4x0,5 л), затем объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением дополнительного количества 2-гидрокси-3-(4нитрофенил)акриловой кислоты (0,8 г, 1%). Общий выход 2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)акриловой кислоты составлял 47,4 г (82%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 6,52 (1Н, с), 8,01 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,22 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
Стадия 3.
Смесь 2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)акриловой кислоты (15 г, 71,7 моль), карбоната цезия (56 г, 172,1 ммоль) и диметилсульфата (14,2 мл, 150,6 ммоль) в ΌΜΡ (270 мл) перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Добавляли воду (220 мл) и этилацетат (150 мл) и разделяли слои. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (4x100 мл), затем объединенные органические слои промывали водой (6x100 мл), соляным раствором (2x120 мл) и концентрировали до половины объема. Добавляли гептан (70 мл) и концентрировали смесь до объема 200 мл. Полученное осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали гептаном (2x100 мл) и сушили на фильтре в вакууме, с получением метил 2-метокси-3-(4-нитрофенил)акрилата в виде желтовато-коричневого твердого вещества (9,2 г, выход 54%), содержащего следы гептана.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-бе): 3,82 (с, 3-Н, ОМе), 3,84 (с, 3-Н, ОМе), 7,02 (с, 1-Н, СН=), 8,04 (д, 2-Н, СН-ароматический), 8,26 (д, 2-Н, СН-ароматический)
Стадия 4.
Метил 2-метокси-3-(4-нитрофенил)акрилат (7,8 г, 32,8 ммоль) растворяли в ΙΜ8 (156 мл). Добавляли раствор ΝαΟΗ (1,44 г, 36,1 ммоль) в воде (78 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре (18°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М НС1 (120 мл) и полученное осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x100мл) и частично высушивали в вакууме на фильтре в течение 30 мин с последующим высушиванием в вакуумной печи при 18°С в течение 18 ч. Таким образом получали 2-метокси-3-(4-нитрофенил)акриловую кислоту в виде желтовато-коричневого твердого вещества (6,7 г, 91%), содержащего некоторое количество кристаллизационной воды.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 3,83 (с, 3-Н, ОМе), 6,97 (с, 1-Н, СН=), 8,02 (д, 2-Н, СН-ароматический), 8,25 (д, 2-Н, СН-ароматический).
Стадия 5.
2-Метокси-3-(4-нитрофенил)акриловую кислоту (6,7 г, 30 ммоль) добавляли в метанол (700 мл) и ТНР (300 мл) и добавляли 10% Рб на С (влажная основа) (0,67 г). Смесь гидрировали при 45 ρκί в течение 43 мин с последующими повторными заполнениями до 45-48 ρκί каждый час в течение 3 ч и в заключение 48 ρκΐ в течение 18 ч. Полученную суспензию фильтровали через ОР/Р фильтровальную бумагу и остаток на фильтре промывали МеОН (200 мл). Фильтраты концентрировали не совсем до белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ΙΜ8 (75 мл) при 20°С в течение 1,5 ч, фильтровали и промывали ΙΜδ/гептан (1:2) (20 мл) и высушивали на фильтре в течение 1 ч для получения (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (5,1 г, выход 88%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 2,74 (м, 2-Н), 3,23 (с, 3-Н, СН3), 3,80 (дд, 1-Н, СН), 6,47 (д, 2-Н, ароматический), 6,87 (д, 2-Н, ароматический).
Пример 6.
Способ получения (±)-2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 35)
- 10 014665
Стадии 1 и 2.
Проводили аналогично стадиям 1 и 2 для соединения 20.
Стадия 3.
Диметилсульфат (13,23 г, 105 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-гидрокси-3-(3нитрофенил)акриловой кислоты (10,5 г, 50,0 ммоль) и карбоната цезия (39,1г, 120 ммоль) в ΌΜΡ (105 мл) до образования прозрачной бледно-желтой смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную темно-красную суспензию концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (150 мл). Отделяли органический слой, далее промывали водой (2x100 мл) и высушивали над сульфатом натрия и фильтровали через силикагель. Полученный желтый раствор выпаривали досуха ίη уасио с получением метил 2-метокси-3-(3-нитрофенил)акрилата в виде желтого твердого вещества (8,1 г, 67%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,71 (1Н, дд, 1=7,9 и 8,2 Гц), 8,10-8,22 (2Н, м), 8,66 (1Н, с).
Стадия 4.
Раствор гидроксида калия (2,0 г, 35,9 ммоль) в воде (25 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метил 2-метокси-3-(3-нитрофенил)акрилата (8,1 г, 34,2 ммоль) в метаноле (150 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество КОН (0,5 г, 8,9 ммоль) в воде (10 мл) и нагревали смесь до 80°С в течение 1 ч. Затем выпаривали метанол ίη уасио и разбавляли остаток водой (200 мл). Раствор промывали дихлорметаном (2x100 мл), фильтровали через слой целита и затем подкисляли 3 М НС1 до рН 3. Смесь охлаждали в течение 18 ч, затем собирали осажденное твердое вещество фильтрованием, промывали водой (3x30 мл) и высушивали ίη уасио при 40°С с получением 2-метокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты в виде желтого твердого вещества (6,4 г, 84%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 3,82 (3Н1 с), 7,02 (1Н, с), 7,70 (1Н, т, 1=7,93 Гц), 8,10-8,22 (2Н, м), 8,65 (1Н, с).
Стадия 5.
Смесь 2-метокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (3,4 г, 15,25 ммоль), метанола (340 мл) и 5% палладия на активированном древесном угле (1,36 г, 4 мол.%) гидрировали при 12-36 ρκί в атмосфере Н2 в течение 1,5 ч. Затем смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали метанолом и концентрировали фильтраты при 40°С в вакууме до получения продукта в виде пенящегося твердого вещества. Данное вещество растворяли в воде (100 мл) и лиофилизировали раствор с получением (±)-2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (2,6 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 2,68 (1Н, дд, 1=13,9 и 8 Гц), 2,80 (1Н, дд, 1=13,9 и 4,6 Гц), 3,21 (3Н, с), 3,84 (1Н, дд, 1=8,25 и 4,6 Гц), 6,36-6,44 (3Н, м), 6,91 (1Н, дд, 1=7,6 Гц).
Пример 7.
Способ получения (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 39). Энантиомерное разделение (фиг. 12)
νο2 νη2
Стадии 1 и 2.
Стадии 1 и 2 проводили аналогично стадиям 1 и 2 соединения 34.
Стадия 3.
2-Гидрокси-3-(4-нитрофенил)акриловую кислоту (20 г, 95,6 ммоль) суспендировали в ΌΜΡ (200 мл). Добавляли Ск2СО3 (74,9 г, 229,9 ммоль) и диэтилсульфат (26,3 мл, 201 ммоль) и наблюдали растворение. После перемешивания в течение 18 ч при 18°С добавляли воду (350 мл) и этилацетат (250 мл) и разделяли слои. Водный слой далее экстрагировали этилацетатом (5x200 мл), затем объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), соляным раствором (2x200 мл) и высушивали над сульфатом магния. Органические слои концентрировали досуха с получением этил 2-этокси-3-(4нитрофенил)акрилата в виде оранжевого твердого вещества, содержащего 3,6 мас.% ΌΜΡ (27,6 г влажного, выход >100%).
- 11 014665 '11 ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-бб): 1,32 (т, 6-Н, 2хСН2СН3), 4,13 (кв, 2-Н, СН2СН3), 4,30 (кв, 2-Н, СН2СН3), 6,99 (с, 1-Н, СН=), 8,06 (д, 2-Н, СН-ароматический), 8,26 (д, 2-Н, СН-ароматический).
Стадия 4.
Этил 2-этокси-3-(4-нитрофенил)акрилат, содержащий 3,6 мас.% ΌΜΓ (26,07 г с поправкой,
98,3 ммоль) растворяли в !МЗ (500 мл) и добавляли раствор ЫаОН (1,44 г, 36,1 ммоль) в воде (260 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем подкисляли 1 Μ НС1 (120 мл) и полученное осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x100 мл) и осадок на фильтре высушивали в вакууме в течение 30 мин с последующим высушиванием в вакуумной печи при 18°С в течение 18 ч. Таким образом получали 2-этокси-3-(4нитрофенил)акриловую кислоту в виде оранжевого твердого вещества, содержащего кристаллизационную воду (18,4 г, 79%).
'11 ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 1,31 (т, 3-Н, Ме), 4,11 (кв, 2-Н, СН2), 6,98 (с, 1-Н, СН=), 8,05 (д, 2-Н, СН-ароматический), 8,25 (д, 2-Н, СН-ароматический).
Стадия 5.
Растворяли 2-этокси-3-(4-нитрофенил)акриловую кислоту (18,4 г влажную, приблизительно 77,5 ммоль) в МеОН (1,1 л) и добавляли 10% Ρ6 на С (влажная основа) (1,84 г). Смесь гидрировали при 12 ρδΐ 10 мин с последующим повторным заполнением до 20-28 ρκί каждые 10-20 мин в течение 5 ч, затем 46 ρκί в течение 18 ч. Смесь фильтровали через СР/Р фильтровальную бумагу и остаток суспендировали в ГМ8 (100 мл), фильтровали, промывали гептаном (100 мл) и высушивали осадок на фильтре. Таким образом, получали (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (11,2 г, 69%).
'11 ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 1,03 (т, 3-Н, СН3), 2,73 (м, 2-Н,), 3,29 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,80 (дд, 1-Н), 6,50 (д, 2-Н), 6,87 (д, 2-Н).
Пример 8.
Способ получения (±)-2-этокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 40)
Стадии 1 и 2.
Стадии 1 и 2 проводили аналогично стадиям 1 и 2 как для соединения 20.
Стадия 3.
Диэтилсульфат (12 г, 78,2 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-гидрокси-3-(3нитрофенил)акриловой кислоты (6,1 г, 30,0 ммоль) и карбоната цезия (29,3 г, 90 ммоль) в ΌΜΓ (61 мл) с образованием прозрачной бледно-желтой смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную темно-красную суспензию нагревали до 50°С в течение 4 ч, затем концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (150 мл). Отделяли органический слой, далее промывали водой (2x100 мл) и высушивали над сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля. Полученный желтый раствор выпаривали досуха ίη уасио с получением этил 2-этокси-3-(3-нитрофенил)акрилата в виде желтого твердого вещества (5,6 г, 72%).
Стадия 4.
Раствор гидроксида калия (1,3 г, 22,2 ммоль) в воде (20 мл) добавляли к перемешиваемому раствору этил 2-этокси-3-(3-нитрофенил)акрилата (5,6 г, 21,1 ммоль) в метаноле (100 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем выпаривали метанол ίη уасио и разводили остаток водой (150 мл). Раствор промывали дихлорметаном (2x80 мл), фильтровали через слой целита и затем подкисляли добавлением 3 М НС1 до рН 3. Смесь охлаждали в течение 18 ч, затем осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (3x30 мл) и высушивали ίη уасио при 40°С. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата и гептана с получением 2-этокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты в виде желтого твердого вещества (3,06 г, 61%).
'11 ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 1,34 (3Н, т, 1=7 Гц), 4,10 (2Н, кв, 1=7 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,69 (1Н, т, 1=7,93 Гц), 8,07-8,22 (2Н, м), 8,80 (1Н, м), 13,25 (1Н, ушир. с).
- 12 014665
Стадия 5.
Смесь 2-этокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (3,06 г, 12,9 ммоль), метанола (150 мл) и 5% палладия на активированном древесном угле (0,60 г, 2 мол.%) гидрировали при 12-30 рк1 в атмосфере Н2 в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали метанолом и концентрировали фильтраты при 4 0°С в вакууме до получения продукта в виде пенящегося твердого вещества. Данное вещество растворяли в воде (100мл) и лиофилизировали раствор с получением (±)-2-этокси-3-(3'аминофенил)пропионовой кислоты (2,7 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-й6): 1,07 (3Н, т, 7 Гц), 2,6-2,85 (2Н, м), 3,20-3,38 (1Н, м), 3,40-3,60 (1Н, м), 3,92 (1Н, дд, 5 и 7,7 Гц), 6,3-6,45 (3Н, м), 7,01 (1Н, т, 7,6 Гц).
Пример 9. Молекулярное моделирование.
Исследования по молекулярному моделированию проводили с использованием программы 8УВУБ версии 6.9.1, (Тпрок Аккос1а1ек 1пс, 81 Бошк, МО) установленной на рабочей станции 8Шсоп СтарЫск. Трехмерную модель цвиттерионной формы 5-А8А строили из стандартных фрагментов библиотеки и последовательно оптимизировали ее геометрию, используя Тпрок Гогсе Пс1й (3). Поскольку рКа соединений остаются неизвестными, использовали он-лайн калькулятор 8РАЯС для определения образцов, существующих при физиологическом значении рН (7,4) (Ы1р://1Ьга1с2.сйет.ида.ейи/крагс/шйех.сГт). Трехмерную модель ионизированных соединений строили из стандартных фрагментов библиотеки и их геометрию последовательно оптимизировали с использованием Тпрок Гогсе Пе1й (3), включая электростатический показатель, рассчитанный из атомных зарядов по Гаштейгеру и Хюккелю (Сак1е1дег аий Ниске1). Метод Повелла (Ро\уе11).. доступный в процедуре Мах1т1и2, использовали для минимизации энергии до величины градиента менее 0,001 ккал/мол.А.
Структуру человеческого РРАЯу лигандсвязывающего домена получили из его комплексной рентгеновской кристаллической структуры с тезаглитазаром (А2 242), доступной в белковом банке данных ЯС8В (1171), (4,5). Гибкий докинг соединений в активном сайте рецептора выполняли с использованием программы СОБЭ (6). Наиболее стабильные модели докинга выбирали согласно наиболее выигрышной конформации, предсказанной Со1й8соте (6) Х-8соге оценочными функциями (7). Комплексы были энергетически минимизированы по методу Повелла, доступному в процедуре Мах1т1и2, с Тпрок Гогсе Пе1й и с диэлектрической постоянной 4,0 до достижения величины градиента 0,01 ккал/мол.А. Использовали нормализованную функцию, определяя вокруг лиганда горячий регион (10 А) и регион, представляющий интерес (15 А).
Результаты.
Исследования по молекулярному моделированию докинга с рецептором прогнозируют, что в целом 8-энантиомер является более активным, чем Я-энантиомер, несмотря на то, что Я-энантиомер также проявляет активность. Данный феномен, когда один энантиомер является более биологически активным, чем другой, хорошо известен.
Как следствие, настоящее изобретение предоставляет способ разделения соединений на энантиомеры. Способ разделения для соединения 32 схематически показан на фиг. 11.
Без связи с какой-либо теорией авторы полагают, что 8-энантиомеры соединений обеспечивают более высокую активность.
Результаты исследований докинга представлены на фиг. 5-10.
Пример 10.
Способ получения (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 39). Энантиомерное разделение (фиг. 12).
νο2 νη2
Стадии 1 и 2.
Стадии 1 и 2 проводили аналогично стадиям 1 и 2 соединения 34.
- 13 014665
Стадия 3.
2-Гидрокси-3-(4-нитрофенил)акриловую кислоту (20 г, 95,6 ммоль) суспендировали в ΌΜΡ (200 мл). Добавляли С§2СО3 (74,9 г, 229,9 ммоль) и диэтилсульфат (26,3 мл, 201 ммоль) и наблюдали растворение. После перемешивания в течение 18 ч при 18°С добавляли воду (350 мл) и этилацетат (250 мл) и разделяли слои. Водный слой далее экстрагировали этилацетатом (5x200 мл), затем объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), соляным раствором (2x200 мл) и высушивали над сульфатом магния. Органические слои концентрировали досуха с получением этил 2-этокси-3-(4нитрофенил)акрилата в виде оранжевого твердого вещества, содержащего 3,6 мас.% ΌΜΡ (27,6 г влажного, выход >100%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6): 1,32 (т, 6-Н, 2хСН2СН3), 4,13 (кв, 2-Н, СН2СН3), 4,30 (кв, 2-Н, СН2СН3), 6,99 (с, 1-Н, СН=), 8,06 (д, 2-Н, СН-ароматический), 8,26 (д, 2-Н, СН-ароматический).
Стадия 4.
Этил 2-этокси-3-(4-нитрофенил)акрилат, содержащий 3,6 мас.% ΌΜΡ (26,07 г с поправкой,
98,3 ммоль) растворяли в [Μ8 (500 мл) и добавляли раствор ИаОН (1,44 г, 36,1 ммоль) в воде (260 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем подкисляли 1 М НС1 (120 мл) и полученное осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x100 мл) и осадок на фильтре высушивали в вакууме в течение 30 мин.
Результаты.
Активация ΡΡΑΚγ дает в результате каскад реакций, приводящих к связыванию специфических элементов последовательности ДНК, названных элементами пероксисомального пролиферативного ответа (ΡΡΚΕ) (7-9).
Исследовали ΡΡΑΚγ транскрипционную активность временными трансфекциями эпителиальных клеток геш11а 1исйега§е и ΡΡΚΕ плазмидами. Чтобы оценить имеют ли новые молекулы большую эффективность, чем 5-Α8Α для стимулирования активации ΡΡΑΚγ, данные молекулы тестировали в концентрации 1 мМ. Воздействие новых молекул в концентрации 1 мМ сравнивали с 5-Α8Α и розиглитазоном, использованным как положительные контроли в оптимальных концентрациях 30 мМ и 10-5 М соответственно. Клетки стимулировали различными молекулами в течение 24 ч.
Анализ ΡΡΑΚγ активности в трансфекторных клетках НТ-29 показал, что новые молекулы 34, 39, 35 и 40 при 1 мМ увеличивали активность репортерного гена в 4,8±0,71; 2,73±0,31; 2,64±0,46; 3,4±0,97 раз соответственно, таким образом демонстрируя активность, сходную или превосходящую 30 мМ 5-Α8Α (2,8±0,7) и 10-5 М розиглитазона (3,17±0,29).
На фиг. 2 представлены все результаты, полученные для каждой молекулы, оцененные в 2 или 3 экспериментах, сделанных в триплетах. Воспроизводимость между различными экспериментами является хорошей и сходной с данными, описанными в литературе.
Настоящее исследование позволило идентифицировать 4 новые молекулы, имеющие от 30 до 50 раз большую эффективность, чем 5-Α8Α, для активации ΡΡΑΚγ.
Пример 11. Рост клеток рака толстого кишечника.
Проверяли способность следующих субстанций (а именно 20, 34, 35, 39 и 40) изменять рост клеток рака толстой кишки. Для этого использовали три клеточные линии карциномы толстого кишки человека (а именно НТ-29, НТ-115 и ΌΤΌ-1). Данные виды клеток выбирали на основе экспрессии циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Фактически клетки НТ-115 экспрессируют биологически активную СОХ-2, НТ-29 экспрессируют нефункциональную изоформу СОХ-2, и ΌΤΌ-1 являются СОХ-2 дефицитными клетками. Полагают, что указанные молекулы также являются активными на клетках, которые не экспрессируют СОХ-, и, следовательно, молекулы настоящего изобретения могут быть использованы в клетках, которые не экспрессируют СОХ-2, с целью лечения опухолей и в других применениях, описанных в настоящем изобретении.
Клетки линий НТ-29 и ΌΤΌ-1 культивировали в средах МсСоу и ΚΡΜΠ640 соответственно, дополненных 10% фетальной телячьей сывороткой (РВ8), 1% пенициллином, стрептомицином (Ρ/8) и 50 мг/мл гентамицином. НТ-115 культивировали в среде ΌΜΕΜ, дополненной 15% РВ8 и 1% Ρ/8. Клетки сохраняли в увлажненном инкубаторе при 37°С, при наличии 5% СО2.
Для анализов клеточного роста клонированные суспензии высевали по 2x103 клеток/лунка (4х 103 клеток/лунка для НТ115) в 96-луночные культуральные планшеты в среде, содержащей 0,5% РВ8, и давали прилипнуть. Не адгезированные клетки затем удаляли и в каждую лунку добавляли свежую среду, содержащую 0,5% РВ8. Клетки культивировали в присутствии указанных субстанций или без них. Каждую субстанцию растворяли в виде 25 мМ стокового раствора в культуральной среде, содержащей 0,5% РВ8, и при необходимости рН каждого стокового раствора доводили ИаОН до 7,4. Субстанции использовали в конечной концентрации в диапазоне от 0,5 до 10 мМ.
Клеточную пролиферацию определяли, измеряя включение 5-бром-2'-деоксиуридина (ВгбИ) в ДНК с использованием коммерчески доступного набора для клеточной пролиферации. (ВосНе Э|адпо511С5. Μоηζа, Италия). ВгбИ добавляли к клеточным культурам в течение последних 6 ч инкубации и определяли уровень Вгби-положительных клеток через 48 ч культуры ферментсвязанным иммуносорбентным
- 14 014665 анализом (ЕЬ18А). Оптическую плотность (ОЭ) определяли при 450 нм ЕЬ18А ридером. Эксперименты выполняли в триплетах, и результаты представляли как среднее значение + стандартное отклонение (8Ό).
Результаты.
Соединения различались по своей способности ингибировать рост клеток рака толстой кишки. Результаты представлены в таблице, где показан процент ингибирования роста клеток ΌΤΌ-1 указанными соединениями. Субстанция 20 демонстрирует выраженное антипролиферативное действие в дозозависимой форме на каждой из трех тестированных клеточных линий (фиг. 3 и 4). Наблюдается более 90% ингибирования клеточного роста при использовании соединений в конечной концентрации 10 мМ. Способность соединения 20 существенно ингибировать клеточный рост видна при его применении в конечной концентрации 5 или 10 мМ.
Процент ингибирования клеток ΌΕΌ-1 дифференцированными дозами (0,5-10 мМ) указанных соединений % ингибирования роста ММ 0.5 1 2.5 5 10
4.3 12.8 16.2 25.6 47
0 3.6 1.8 3.6 15.1
0 3.2 1.6 6.4 4.8
1.6 3.3 8.2 11.5 12.8
2 0 0 0 2.7
Соединения 34 и 39 при использовании в высоких дозах немного снижали клеточный рост (10 мМ) (фиг. 4), но различия между группами были не достоверны. Также не наблюдали ингибирования клеточного роста в культурах с добавлением субстанций 35 и 40 (см. таблицу).
Заключение.
Данный первый набор примеров изобретения (пример 10) показывает способность четырех оптимизированных молекул 34, 39, 35 и 40 в концентрации 1 мМ увеличивать активность РРАКу в трансфицированных НТ-29 клетках, демонстрирующих активность, сходную или превосходящую по отношению к 30 мМ 5-А8А и 10-5 М розиглитазону.
Второй набор примеров изобретения (пример 11) показывает, что соединения воздействуют на ингибирование роста клеточных линий рака толстой кишки НТ-29, НТ-115 и ΌΕΌ1 в различной степени. Соединения различались по своей способности ингибировать рост клеток рака толстой кишки. Субстанция 20 демонстрирует выраженное антипролиферативное действие на тестированных клеточных линиях.
Указанные молекулы настоящего изобретения также активны на клетках, которые не экспрессируют СОХ-2, и, следовательно, молекулы настоящего изобретения могут быть использованы в клетках, которые не экспрессируют СОХ-2, с целью лечения опухолей и в других применениях, описанных в настоящем документе.
Общий вывод.
Синтезированные высокоранжированные соединения, показанные в исследованиях по моделированию, все, проявляют активность, которая равна или превосходит активность месалазина.
Список литературы
ОиЬициоу, Ь., 1ал88оп, Е.А., ЭееЬ, 8., Како!оЬе, 8., Кагош, М., Со1отЬе1, ЕЕ., Аипегх, I., Ре11ег88оп, 8., апб Оезгеитаих Р. 2003. 1трапеб ехрге881оп о£ регох18оте рго11£ега!ог-ас!1уа!еб гесер1ог датта ш и1сега!1уе со11!18. Оа8!гоеп!его1оду, 124: 1265-1276.
Кои88еаих С., ЬеГеЬуге В., ЭиЬициоу Ь., ЬеГеЬуге Р., Котапо О., Аипегх 1.. Ме1хдег Ό., АаЬП А.. Оезуегдпе В., №ссап О.С., СЬауайе Р., Еагсе А., Ви1о18 Р., Сог!о! А., Со1отЬе1 ЕЕ., Оезгеитаих Р.. 1п!е8!1па1 ап1ыпГ1атта1огу е££ес! о£ 5-атшо 8а11суНс ас1б 18 берепбеп! оп РРАКу. 1. Ехр. Меб. 2005, 201: 1205-15.
С1агк, М.С.КЭ.ЕУ.О., N. 1989. УаКбаНоп о£ Не Оепега1 Ригро8е Тпро8 5.2 Е1е1б. 1. Сотри!. СЬет. 10: 982-1012.
Оатре. К.Т., 1г., Моп1апа, У.О., ЬатЬег!, М.Н., МШег, А.В., В1еб8ое, К.К., М11Ьит, М.У., КИепег 8.А., АП18оп. Т.М., апб Хи, Н.Е.. 2000. А8утте1гу т Не РРАКу/КХКа1рЬа сгу81а1 81гисНге геуеа18 Не то1еси1аг Ьа818 о£ НеЮгобипеп/аРоп атопд пис1еаг гесер1ог8. Мо1. Се11. 5:545-555. 1опе8. О., А111е!!, Р., О1еп. К.С., ЬеасЬ, А.К., апб Тау1ог, К. 1997. Оеуе1ортеп1 апб уа11ба!юп о£ а депеРс а1доп!Ьт £ог Дех1Ь1е боскшд. I. Мо1. Вю1. 267: 727-748.
Аапд. К., Ьа1, Ь., апб Аапд. 8. 2002. ЕигНег беуе1ортеп! апб уаКбаРоп о£ етршса1 8согтд £ипс!юп8 £ог 81гисНге-Ьа8еб Ьшбтд айшИу ргебюРоп. 1. Сотри!. А1беб. Мо1. Эе8. 16: 11-26.
Ае8Рп. 8., Кигокапа, К., №11с. К.Т., А18е1у. О.В., Мс1пегпеу, Е.М., Ко8е, Э.А.. МДЬит, М.У., Ко8еп£е1б, М.О.. апб О1а88, С.К. 1998. 1п!егас!юп8 соп!гоШпд !Ье а88етЬ1у о£ пис1еаг-гесер!ог Ье!егоб1тег8 апб со-ас!1уа!ог8. №1Р.1ге. 395: 199-202.
- 15 014665
МапдекботГ, Ό.Ι., Ткитте1, С., Веа1о, М., НепЛсй, Р., 801111/, 6., Итекопо, К., В1итЬегд, В., Кайпсг. Р., Магк, М., СкатЬоп, Р., апб е1 а1. 1995. Тке пис1еаг гесерЮг киретГатйу: 1ке кесопб бесабе. Се11 83: 835-839.
М1кга, Р., О^иог, Ε.Ό., Ь1, V., Уи, 8., Ц1, С., Меуег, К., Ζΐπ.ι, У.Е, Као, М.8., Копд, Α.Ν., апб Веббу, ЕК.. 2002. РкокркогукШоп оГ 1гапксг1р11опа1 соасбсаЮг регох18оте рго11Гега1ог-ас(1уа1еб гесерЮг (РРАВ)-Ьтбшд рго!ет (РВР). 8бти1абоп оГ 1гаи8спр1юпа1 геди1абоп Ьу тйодеп-асбуа1еб рго1еш кшаке. 1. Вю1. Скет. 277: 48745-48754. ЕриЬ 42002, 8ер. 48727.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения с общей формулой (I) где В| и В2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
    Υ выбирают из группы, состоящей из Н, СООН, -ОВ3 и -СН(ОВ3)СООН;
    Ζ выбирают из группы, состоящей из -ОВ3 и -СН(ОВ3)СООН;
    В3 выбирают из фенила, бензила, -СБ3 или -СБ2СБ3, винила, аллила и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
    причем соединение не является 2-метокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислотой.
  2. 2. Соединения с общей формулой (1а) где ΝΚ1Β2 находится в 4-ом положении фенольного кольца;
    К1 и В2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
    Υ и Ζ, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, -ОК3, -СН(ОК3)СООН, в которой В3 выбирают из Н и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение выбирают из группы, включающей (±)-2-метокси-2-(4'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 23); (±)-2-этокси-2-(3'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 32); (±)-2-этокси-2-(4'-аминофенил)уксусную кислоту (соединение 33); (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 34); (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 39); (±)-2-этокси-3-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 40) и (±)-2-метокси-2-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 22).
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, имеющее следующую структуру:
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее следующую структуру:
    - 16 014665
  6. 7. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее следующую структуру:
  7. 8. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее следующую структуру:
  8. 10. Фармацевтическая композиция, включающая в себя одно или более соединений, которые определены по любому из пп.1-9, в качестве активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
  9. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где соединение представляет собой смесь, в которой один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому в любой пропорции.
  10. 12. Способ лечения пациента, страдающего хроническим воспалительным заболеванием или от опухолей, экспрессирующих ΡΡΆΚγ- и ЕСР-рецепторы, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по любому одному из пп.10 или 11 или одного или более соединений общей формулы (I) где Е| и К2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе
    - 17 014665 образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
    Υ и Ζ, которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, СООН, -ОК3 и -СН(ОК3)СООН;
    К3 выбирают из Н, фенила, бензила, -СЕ3 или -СЕ2СЕ3, винила, аллила и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
  11. 13. Применение одного или более соединений общей формулы (I) где К1 и К2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
    Υ и Ζ, которые могут быть одинаковые или различные, выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, СООН, -ОК3 и -СН(ОК3)СООН;
    К3 выбирают из Н, фенила, бензила, -СЕ3 или -СЕ2СЕ3, винила, аллила и из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в области медицины.
  12. 14. Применение по п.13 в лечении хронических воспалительных заболеваний и/или лечении опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ- и ЕОЕ-рецепторы.
  13. 15. Применение по п.13 для получения лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний и/или лечения или предотвращения опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ- и ЕОЕрецепторы.
  14. 16. Применение по любому одному из пп.13-15, где соединение выбирают из группы, включающей (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 34); (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 39);
    (±)-2-этокси-3-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 40), и где лечение является лечением хронического воспалительного заболевания.
  15. 17. Применение по любому одному из пп.13-15, где соединение выбирают из группы, включающей (±)-2-метокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 34);
    (±)-2-этокси-3-(4'-аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 39), и где лечение является лечением или предотвращением опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ- и ЕОЕ-рецепторы.
  16. 18. Способ по п.12 или применение по любому одному из пп.13-17, где хроническим воспалительным заболеванием является болезнь Крона и язвенный ректоколит.
  17. 19. Способ по п.12 или применение по любому одному из пп.13-17, где опухоли выбирают из группы, состоящей из опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
EA200800372A 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины EA014665B3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000389A ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2005-07-22 Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
PCT/IE2006/000078 WO2007010516A2 (en) 2005-07-22 2006-07-24 Compounds and their salts specific to the ppar receptors and the egf receptors and their use in the medical field

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200800372A1 EA200800372A1 (ru) 2008-06-30
EA014665B1 true EA014665B1 (ru) 2010-12-30
EA014665B3 EA014665B3 (ru) 2016-09-30

Family

ID=37579831

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000708A EA017566B1 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины
EA200800372A EA014665B3 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000708A EA017566B1 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины

Country Status (23)

Country Link
US (6) US8153841B2 (ru)
EP (1) EP1910270B3 (ru)
JP (1) JP5312026B2 (ru)
KR (1) KR101317519B1 (ru)
CN (2) CN102020577B (ru)
AU (1) AU2006271165C1 (ru)
CA (1) CA2616146C (ru)
CY (1) CY1114294T1 (ru)
DK (1) DK1910270T6 (ru)
EA (2) EA017566B1 (ru)
ES (1) ES2421260T7 (ru)
HR (1) HRP20130549T4 (ru)
IL (2) IL188878A (ru)
IT (1) ITRM20050389A1 (ru)
MX (1) MX366596B (ru)
NO (1) NO340680B1 (ru)
NZ (2) NZ566045A (ru)
PL (1) PL1910270T6 (ru)
PT (1) PT1910270E (ru)
SI (1) SI1910270T1 (ru)
UA (1) UA100359C2 (ru)
WO (1) WO2007010516A2 (ru)
ZA (2) ZA200801671B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050390A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
UA107562C2 (uk) * 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
UA105037C2 (ru) * 2009-02-16 2014-04-10 Джуліані Інтернешнл Лімітед Способы лечения патологических состояний, связанных с волосами
EP2578573A4 (en) 2010-05-24 2014-08-06 Toa Eiyo Ltd CONDENSATE IMIDAZOLE DERIVATIVE
JP6301844B2 (ja) * 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
NZ631049A (en) 2012-04-18 2017-02-24 Nogra Pharma Ltd Methods of treating lactose intolerance
JP6496302B2 (ja) * 2014-03-20 2019-04-03 京セラ株式会社 ユーザ端末、通信制御方法及び基地局
WO2017093444A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 Nogra Pharma Limited Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease
US20220000818A1 (en) 2019-01-25 2022-01-06 Nogra Pharma Limited Compositions for use in preventing acne
MX2021009498A (es) * 2019-02-08 2021-09-08 Nogra Pharma Ltd Proceso de elaboracion de acido 3-(4'-aminofenil)-2-metoxipropioni co y analogos e intermediarios del mismo.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055689A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-07 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
EP1285908A1 (en) * 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB767788A (en) 1953-12-28 1957-02-06 Schering Corp Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture
US3211610A (en) * 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3444232A (en) * 1966-05-18 1969-05-13 Squibb & Sons Inc O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids
GB1359560A (en) 1972-02-25 1974-07-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrrylsalicylic acid
US4036951A (en) * 1973-03-12 1977-07-19 Synergistics, Inc. Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters
FR2440353A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Science Union & Cie Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4348223A (en) * 1980-12-05 1982-09-07 Ppg Industries, Inc. N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IL69282A (en) 1982-09-02 1988-06-30 Euro Celtique Sa Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide
EP0279096B1 (en) * 1987-02-05 1993-07-07 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Benzyl ether compound and process for producing the same
AU1388388A (en) 1987-04-01 1988-10-06 Dak-Laboratoriet A/S Benzoic acid derivatives and use thereof
DE68919009T2 (de) 1988-05-05 1995-02-23 Tillotts Pharma Ag Verwendung von 5-Amino-salicylsäure für die Behandlung von Hautkrankheiten.
US5519014A (en) * 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
JP3425441B2 (ja) 1990-10-22 2003-07-14 ガストロ サービシイズ ピーティーワイ リミテッド 非炎症性及び非感染性腸障害の処置
US5262549A (en) * 1991-05-30 1993-11-16 Polaroid Corporation Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use
US5302751A (en) 1992-01-21 1994-04-12 Ethyl Corporation Profen resolution
WO1994000135A1 (en) 1992-06-30 1994-01-06 Shapiro Howard K Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases
US5594151A (en) * 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
AU698881B2 (en) 1994-05-11 1998-11-12 Howard K. Shapiro Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases
US5594015A (en) 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
HUP9900309A3 (en) 1995-03-28 1999-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Use of ridogrel for producing pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9617001D0 (en) 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
DE19647582A1 (de) * 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
WO1998043081A1 (en) 1997-03-26 1998-10-01 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
WO1999005161A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
WO1999015520A1 (fr) * 1997-09-19 1999-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes
FR2773075B1 (fr) 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6114382A (en) 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
US6326364B1 (en) * 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
FR2791671B1 (fr) 1999-04-01 2001-05-11 Oreal Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
US20040034067A1 (en) * 1999-04-15 2004-02-19 Macphee Colin Houston Novel method of treatment
GB9908647D0 (en) 1999-04-15 1999-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE60013491T2 (de) 2000-04-19 2005-09-01 Neurotech Co., Ltd., Suwon Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur vorbeugung der neurodegeneration bei akuten oder chronischen verletzungen des zentralen nervensystems
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
AU8531101A (en) 2000-08-29 2002-03-13 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
CA2430846A1 (en) 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
FR2822955B1 (fr) 2001-03-27 2003-10-03 Chru Lille Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
EP1389044A4 (en) 2001-04-18 2006-07-05 Merck & Co Inc PPAR-ALPHA-GAMMA AGONISTS OR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS
CA2354921A1 (en) 2001-05-24 2002-11-24 Yasuo Konishi Drug evolution: drug design at hot spots
JP2005527480A (ja) * 2001-10-16 2005-09-15 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
US20030113815A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-19 Pfizer Inc. Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20040115127A1 (en) * 2002-04-12 2004-06-17 Wright Samuel D. Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
GB0303609D0 (en) 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
WO2004082715A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Eisai Co., Ltd. 炎症性腸疾患治療剤としての併用医薬
ATE455772T1 (de) 2003-07-21 2010-02-15 Merck Serono Sa Alkinylarylcarbonsäureamide
WO2005039590A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for treating pain
US20070093476A1 (en) * 2003-10-28 2007-04-26 Bhunia Debnath Novel compounds and their use in medicine,as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005055933A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Smithkline Beecham Corporation Treatment of psoriasis with rosiglitazone
WO2005072113A2 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Harty Richard F Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
WO2005084658A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Arakis Ltd. Derivatives of actarit and their therapeutic use
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
DE102005061472A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren
WO2007096148A1 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Lipid Nutrition B.V. Immunoregulation
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
WO2009025854A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Smips: small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
US8030520B2 (en) 2008-03-31 2011-10-04 Saltigo Gmbh Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
UA105037C2 (ru) 2009-02-16 2014-04-10 Джуліані Інтернешнл Лімітед Способы лечения патологических состояний, связанных с волосами
EP2298321A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Nordic Pharma Novel pharmaceutical compositions for treating IBD
EP2731605A4 (en) 2011-07-15 2015-02-25 Sla Pharma Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR RECTAL ADMINISTRATION
EP2773378B1 (en) 2011-10-31 2016-08-10 Larsen, Claus Selch Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (nsaids)
JP6301844B2 (ja) * 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
NZ631049A (en) 2012-04-18 2017-02-24 Nogra Pharma Ltd Methods of treating lactose intolerance
CN104619687A (zh) 2012-06-01 2015-05-13 诺格拉制药有限公司 能够调节t-细胞应答的双环杂环及其使用方法
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
US20150250749A1 (en) 2012-09-13 2015-09-10 Nogra Pharma Limited Methods of treating hair related conditions
CA2883836A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Nogra Pharma Limited Methods of inhibiting hair growth
WO2016154730A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 University Health Network Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels
EP3307262B1 (en) 2015-06-15 2021-05-19 NMD Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055689A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-07 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
US4429152A (en) * 1980-12-22 1984-01-31 Schering, Aktiengesellschaft 3-Substituted 2,4,6-trihalogenated benzamides as sweetening agents
EP1285908A1 (en) * 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLGAYER H.: "REVIEW ARTICLE: MECHANISMS OF ACTION OF MESALAZINE IN PREVENTING COLORECTAL CARCINOMA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE". ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS LTD., CAMBRIDGE, GB, vol. 18, no. SUPPL 2, 2003, pages 10-14, XP008046292, ISSN: 0269-2813, the whole document *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414322, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3200601, abstract & J. CHEM. SOC., 1935, page 104, 111 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414323, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3242057, abstract & CHEM. BER., vol. 74, 1941, page 500, 517 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414324, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3199917, abstract & CHEM. BER., vol. 46, 1913, page 288 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414325, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3199913, abstract & CHEM. BER., vol. 46, 1913, page 3978 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414326, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3296969, abstract & CHEM. NEWS J. IND. SCI., vol. 36, 1877, page 269 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414327, retrieved from XFIRE, Database accession no. pcrn 859019, abstract & US 4429152 A (SCHERING AG [DE]), 31 January, 1984 (1984-01-31) *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414328, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3268495, abstract & JUSTUS. LIEBIGS ANN. CHEM., vol. 436, 1924, page 60 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414329, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 2208094, abstract & J. AM. CHEM. SOC., vol. 68, 1946, page 2335, 2338 *
ROUSSEAUX ET AL.: "Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome poliferator-activated receptor-gamma". JEM, vol. 201, no. 8, 18 April, 2005 (2005-04-18), pages 1205-1215, XP002414312, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090048343A1 (en) 2009-02-19
AU2006271165B2 (en) 2012-01-19
NO340680B1 (no) 2017-05-29
CY1114294T1 (el) 2016-08-31
DK1910270T6 (en) 2016-08-29
IL205992A (en) 2014-05-28
SI1910270T1 (sl) 2013-08-30
EA017566B1 (ru) 2013-01-30
ZA201008268B (en) 2012-04-25
MX366596B (es) 2019-07-15
EA201000708A1 (ru) 2010-10-29
CN102020577A (zh) 2011-04-20
IL188878A (en) 2013-04-30
NO20080325L (no) 2008-04-16
PL1910270T6 (pl) 2017-05-31
KR20080039428A (ko) 2008-05-07
US20150265563A1 (en) 2015-09-24
WO2007010516A3 (en) 2007-03-29
EP1910270B1 (en) 2013-05-08
AU2006271165A1 (en) 2007-01-25
ZA200801671B (en) 2011-02-23
CN101243039B (zh) 2013-04-03
NZ566045A (en) 2012-04-27
CN101243039A (zh) 2008-08-13
US9345680B2 (en) 2016-05-24
US8153841B2 (en) 2012-04-10
JP2009502777A (ja) 2009-01-29
KR101317519B1 (ko) 2013-10-15
CA2616146A1 (en) 2007-01-25
PT1910270E (pt) 2013-07-17
UA100359C2 (ru) 2012-12-25
US20130005813A1 (en) 2013-01-03
ES2421260T3 (es) 2013-08-30
BRPI0613396A2 (pt) 2011-01-11
EP1910270A2 (en) 2008-04-16
CA2616146C (en) 2015-06-30
JP5312026B2 (ja) 2013-10-09
CN102020577B (zh) 2013-03-13
US10016381B2 (en) 2018-07-10
BRPI0613396A8 (pt) 2017-12-26
HRP20130549T1 (en) 2013-07-31
NZ592228A (en) 2012-10-26
ES2421260T7 (es) 2016-10-11
PL1910270T3 (pl) 2013-09-30
US9133099B2 (en) 2015-09-15
HRP20130549T4 (hr) 2016-07-15
US20150045436A1 (en) 2015-02-12
DK1910270T3 (da) 2013-07-01
IL188878A0 (en) 2008-04-13
US20170312239A1 (en) 2017-11-02
WO2007010516A2 (en) 2007-01-25
EP1910270B3 (en) 2016-05-11
US8710100B2 (en) 2014-04-29
EA014665B3 (ru) 2016-09-30
EA200800372A1 (ru) 2008-06-30
ITRM20050389A1 (it) 2007-01-23
AU2006271165C1 (en) 2016-11-17
US20150265562A1 (en) 2015-09-24
US9561202B2 (en) 2017-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014665B1 (ru) Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины
AU2006252540B2 (en) MAO-B inhibitors useful for treating obesity
JP2013533283A (ja) Ｇｐｒ４０のアゴニスト
JPH03503405A (ja) 新規フェニルエタノールアミン類
JP2009502775A (ja) Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用
US11203565B2 (en) Ester compound and PIN1 inhibitor, inflammatory disease therapeutic, and colon cancer therapeutic in which said ester compound is used
BRPI0613396B1 (pt) Composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
IT201900018893A1 (it) Composti per l’uso nel trattamento terapeutico e preventivo di patologie neurodegenerative, in particolare la malattia di Alzheimer

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
TK4A Corrections in published eurasian patents
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
LD4A Eurasian patent limited on request of patent holder (b3)