ES2421260T3 - Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina - Google Patents
Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2421260T3 ES2421260T3 ES06766085T ES06766085T ES2421260T3 ES 2421260 T3 ES2421260 T3 ES 2421260T3 ES 06766085 T ES06766085 T ES 06766085T ES 06766085 T ES06766085 T ES 06766085T ES 2421260 T3 ES2421260 T3 ES 2421260T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- aminophenyl
- acid
- ethoxy
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto y sales del mismo, seleccionados de entre el grupo que consiste en: **Fórmula**
Description
Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y a sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y a su uso en el campo de la medicina.
Objetivo de la invención
En particular, los compuestos y sus sales de acuerdo con la presente invención se pueden usar ventajosamente para la prevención y el tratamiento de tumores que expresan los receptores PPAR! (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) y los receptores del EGF (receptores del factor de crecimiento epidérmico) tales como tumores de: esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, útero y apéndices, riñones y pulmones. Por otra parte, los compuestos y sus sales de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, en particular de enfermedades intestinales crónicas tales como la enfermedad de Crohn y la rectocolitis ulcerosa.
Antecedentes de la invención
Los receptores PPAR! son receptores nucleares (grupo de aprox. 50 factores de transcripción) que controlan la expresión de muchos genes que son importantes para la regulación del metabolismo de los lípidos, la síntesis de la insulina y los procesos de la carcinogénesis e inflamación. (Bull A. W., Arch Pathol Lab Med 2003;127: 1121-1123) (Koeffler H. P., Clin Cancer Res 2003; 9: 1-9) (Youssef J. et al., J. Biomed Biotec 2004; 3: 156-166).
Hay diversos agonistas naturales y sintéticos que se unen a los receptores PPAR! y alteran su configuración, dando lugar a su activación. En “The Lancet” 2002; 360:1410-1418, se describen ligandos naturales y sintéticos.
Estudios recientes han demostrado que el tratamiento de células tumorales con ligandos de los receptores PPAR! produce una disminución de la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis, lo que sugiere la posible aplicación de dichos compuestos como agentes para la prevención de la carcinogénesis (Osawa E. et al., “Gastroenterology”, 2003; 124:361-367).
Otros estudios han demostrado que los ligandos de los receptores PPAR! (por ejemplo, la troglitazona) tienen efectos antiinflamatorios e inhiben la respuesta inflamatoria mucosa en modelos animales de la EII (Tanaka T et al., Cancer Res 2001; 61: 2424-2428).
Por otra parte, muy recientemente, se han publicado pruebas de que la actividad antiinflamatoria intestinal de 5-ASA, el patrón de referencia en el tratamiento de la EII, depende de la unión, y la consiguiente activación, de los receptores PPAR! (Rousseaux C. et al., J Exp Med 2005; 201: 1205-1215).
El receptor transmembrana con actividad tirosina-quinasa del EGF se expresa a un nivel muy alto en forma activada en diversos tipos de neoplasias (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Harari P. M., Endocr Relat Cancer 2004; 11: 689-708).
La sobreexpresión del receptor también está relacionada con la capacidad potencial de las células tumorales para sufrir metástasis. En relación con esto, se ha demostrado que el EGF promueve la migración y la invasión de diversos tipos de células relacionadas con las lesiones a nivel de las interacciones con la matriz extracelular (Brunton et al., “Oncogene” 1997; 14:283-293).
Numerosos estudios realizados tanto en animales de experimentación como en seres humanos han demostrado la eficacia de los inhibidores del receptor del EGF en el control de la proliferación y la propagación de los tumores (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Harari P. M., Endocr Relat Cancer 2004; 11:689-708).
No hay duda de que las señales intracelulares desencadenadas por la activación del receptor del EGF facilitan el crecimiento y la supervivencia de las células neoplásicas, lo que contribuye al desarrollo de la patología, y que dichas señales son esenciales para la determinación de la capacidad de las células tumorales para propagarse y colonizar órganos distantes (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Kari C et al., Cancer Res 2003; 63:15).
A partir de lo anterior y teniendo en cuenta, además, que desde el punto de vista biológico, los procesos inflamatorios crónicos desempeñan un papel en la carcinogénesis, es obvio que existe una necesidad real de investigar de manera innovadora nuevas entidades químicas que, por su acción complementaria tanto en los receptores PPAR! como en los receptores del EGF, sean capaces de ejercer una acción antiinflamatoria y antitumoral de tipo quimio-preventiva, antiproliferativa y antimetastásica.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que son adecuados para la prevención y el tratamiento del cáncer y de la inflamación crónica mediante la modulación de receptores específicos tales como los receptores PPAR! y los receptores del EGF.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a nuevos e innovadores usos médicos y terapéuticos de una serie de compuestos. En la medida en que cualquiera de estos compuestos no sea conocido, la invención también se refiere a estos compuestos.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto y sales del mismo seleccionados de entre el grupo que consiste en:
10 Los compuestos de la invención corresponden a los compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: ácido 3-(3'-aminofenil)2-hidroxipropanoico (compuesto 20) ácido 2-(4-aminofenil)2-metoxiacético (compuesto 23) ácido 2-(3-aminofenil)2-etoxiacético (compuesto 32) 15 ácido 2-(4-aminofenil)2-etoxiacético (compuesto 33) ácido 3-(4'-aminofenil)2-metoxipropiónico (compuesto 34) ácido 3-(4'-aminofenil)2-etoxipropiónico (compuesto 39) ácido 3-(3'-aminofenil)2-etoxipropiónico (compuesto 40). Los nombres de los compuestos anteriores también se pueden escribir en la nomenclatura química estándar de la 20 siguiente manera (nomenclatura que se usará a lo largo del texto): ácido (±)-2-hidroxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 20) ácido (±)-2-metoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 23) ácido (±)-2-etoxi-2-(3'-aminofenil)acético (compuesto 32) ácido (±)-2-etoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 33) 25 ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 34) ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 39)
ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 40).
En un segundo aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar ventajosamente en el campo de la medicina. Por lo tanto, un cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según lo definido anteriormente como principios
5 activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según lo definido anteriormente para la preparación de un producto medicinal para la prevención y el tratamiento de tumores que expresen los receptores PPAR! y los receptores del EGF tales como, por ejemplo, tumor de esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, útero y sus apéndices, riñón y pulmón.
10 Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto medicinal para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la rectocolitis ulcerosa.
En otro aspecto más de la invención, otros compuestos adicionales que se pueden usar en las aplicaciones anteriormente mencionadas, al margen de los que ya se han descrito, pueden ser los siguientes:
15 ácido (R,S)-2-hidroxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 21) y
ácido (R,S)-2-metoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 35).
Los nombres de los compuestos anteriores también se pueden escribir en la nomenclatura química estándar de la siguiente manera (nomenclatura que se usará a lo largo del texto):
ácido (±)-2-hidroxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 21) y
20 ácido (±)-2-metoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 35).
Un compuesto preferido tiene la fórmula (II):
Un compuesto preferido tiene la fórmula (III):
25 Un compuesto preferido tiene la fórmula (IV): Un compuesto preferido tiene la fórmula (V):
Un compuesto preferido tiene la fórmula (VI):
De acuerdo con otro aspecto de la invención, el compuesto y las sales del mismo que tienen fórmula (VII) se pueden usar en el campo de la medicina.
Un compuesto preferido tiene la fórmula (VIII): 5
Un compuesto preferido tiene la fórmula (IX):
Los compuestos preferidos de la invención se pueden seleccionar de entre el grupo que consiste en:
ácido (±)-2-hidroxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 20)
ácido (±)-2-metoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 23)
ácido (±)-2-etoxi-2-(3'-aminofenil)acético (compuesto 32)
ácido (±)-2-etoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 33)
ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 34)
ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 39)
ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 40). Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar ventajosamente en el campo de la medicina. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según lo definido anteriormente como principios activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según lo definido anteriormente para la preparación de un producto medicinal para la prevención y el tratamiento de tumores que expresen los receptores PPAR! y los receptores del EGF tales como, por ejemplo, tumor de esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, útero y sus apéndices, riñón y pulmón.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto medicinal para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la rectocolitis ulcerosa. La presente invención se refiere además a procedimientos de tratamiento de seres humanos y/o mamíferos (incluyendo roedores, animales de granja, animales domésticos, ratones, ratas, hámsteres, conejos, perros, gatos, cerdos, ovejas, vacas, caballos).
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención que se pueden usar en las aplicaciones anteriormente mencionadas, al margen de las que ya se han descrito, pueden ser los siguientes:
ácido (±)-2-hidroxi-2-(3-aminofenil)acético (compuesto 10)
ácido (±)-2-hidroxi-2-(4-aminofenil)acético (compuesto 11)
ácido (±)-2-hidroxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 21)
ácido (±)-2-metoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 35)
ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 34).
Los usos de los compuestos descritos no se limitan a su uso en la forma racémica. La presente invención engloba el uso de cualquiera de los compuestos descritos en las formas enantioméricamente puras R o S, o en cualquier mezcla en la que un enantiómero esté en exceso con respecto al otro, en cualquier proporción.
De hecho, los estudios de acoplamiento realizados indican que el enantiómero S es más activo que el enantiómero R, aunque el enantiómero R puro no muestra actividad.
Las moléculas de la presente invención se obtuvieron mediante un trabajo de modelización molecular usando mesalazina como patrón de referencia, y se evaluaron todas las variaciones químicamente viables para lograr la mejor puntuación (afinidad y activación del receptor) en los experimentos de acoplamiento por ordenador. Por consiguiente, se cree que los compuestos de la presente invención que muestran una función y/o actividad comparables con la mesalazina lo hacen a través de rutas biológicas similares. Se cree que las características similares a mesalazina inherentes a las moléculas de la invención confieren a las moléculas una actividad similar en relación con la ruta del EGF.
Los ejemplos proporcionados en la presente memoria son modelos útiles para su uso en la predicción del uso de los compuestos en los diversos campos de la medicina ya descritos. Por tanto, los modelos proporcionan resultados valiosos y significativos, independientemente de su mecanismo de acción.
A continuación, se describirá la presente invención a efectos ilustrativos, pero no restrictivos, de acuerdo con sus realizaciones preferidas, haciendo referencia particularmente a los diagramas de las figuras adjuntas.
Breve descripción de las figuras y la tabla
Tabla 1. Porcentajes de la inhibición de células DLD-1 en dosis graduadas (0,5-10 mM) de los compuestos especificados. Se cultivaron las células en presencia o en ausencia de los compuestos y luego se evaluó el crecimiento celular mediante el ensayo colorimétrico (BrdU) tras un cultivo de 48 horas.
Figura 1: muestra las estructuras de los compuestos 20, 23, 32, 33, 34, 35, 39 y 40.
Figura 2: actividad de PPAR! mediante el tratamiento con compuestos.
Figuras 3-4: efecto de las sustancias especificadas en la proliferación de líneas celulares de carcinoma de colon humano (es decir, HT29, HT115 y DLD1). Las células se trataron con concentraciones crecientes de sustancias (0,5-10 mM)) durante 48 horas y la proliferación se determinó usando un ensayo colorimétrico para la medición de la incorporación de BrdU. La densidad óptica (DO) se determinó a 450 nm usando un lector de ELISA. Los datos indican la media ± DE de 3 experimentos separados.
Figura 5: Acoplamiento del Compuesto 34 (R) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 6: Acoplamiento del Compuesto 34 (S) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 7: Acoplamiento del Compuesto 35 (R) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 8: Acoplamiento del Compuesto 35 (S) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 9: Acoplamiento del Compuesto 39 (R) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 10: Acoplamiento del Compuesto 39 (S) al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 11: Acoplamiento de la mesalamina al receptor PPAR! (se muestra el marcaje de los residuos de aminoácido y el puente de hidrógeno).
Figura 12: Síntesis esquemática y posterior resolución del Compuesto 39.
Ejemplo 1
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-hidroxi-3-(3'-aminofenil)-propanoico (Compuesto 20)
Etapa 1
Se mezclaron 3-nitro-benzaldehído (45,3 g, 0,3 mol), N-acetilglicina (42,1 g, 0,36 mol) y acetato de sodio (32 g, 0,39 mol) con anhídrido acético (142 ml, 1,5 mol), y se calentó la mezcla resultante con agitación a 120 ºC durante 6 horas, dando una solución de color oscuro. Después, se enfrió la mezcla hasta la T.A. durante una noche, dando como resultado la formación de un sólido precipitado. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (130 g) y se recogió por filtración el sólido suspendido resultante. Se lavó el producto sólido en bruto (72 g) con acetona (80 ml), después se recristalizó en acetona caliente (320 ml), dando un sólido cristalino que se lavó con etanol acuoso al 50 % que luego se secó a 40 ºC/5,3 kPa, dando 2-metil-4-(3-nitrobenciliden)oxazol-5(4H)-ona (49,0 g, 78 %) en forma de agujas de color amarillo pálido. RMN de 1H (∀, 250 MHz, CDCl3) = 2,47 (3H, s), 7,15 (1H, s), 7,63 (1H, dd, 8,2 y 7,6 Hz), 8,27 (1H, d, 8,2 Hz), 8,34 (1H, d, 7,6 Hz), 9,02 (1H, s).
Etapa 2
Se mezcló 2-metil-4-(3-nitrobenciliden)oxazol-5(4H)-ona (52,0 g, 0,224 mol) con ácido clorhídrico 3 M (1,3 l) y se agitó la suspensión a 100 ºC durante 6 h. Se agitó la suspensión resultante a T.A. durante una noche y después se recogió el sólido suspendido por filtración, se lavó con agua (2 x 40 ml), y luego se secó al vacío, dando ácido 2hidroxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (29,3 g). Se extrajeron el filtrado combinado y los lavados con acetato de etilo (4 x 0,5 l), después se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad, dando un cultivo adicional de ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (12,0 g). El rendimiento total del ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)acrílico fue de 41,3 g (88 %).
RMNde 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 6,56 (1H, s), 7,64 (1H, t, 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,95 (1H, s ancho), 12,80 (1H, s ancho).
Etapa 3
Se añadió etóxido de sodio (1,8 g, 26,4 mmol) en porciones a 0 ºC a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-3-(3nitrofenil)acrílico (5,25 g, 25,0 mmol) en metanol (131 ml) para formar una solución de color amarillo pálido, transparente. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (1 g, 26,4 mmol) cuidadosamente en dos porciones, y se agitó la mezcla a 5-10 ºC durante 30 minutos. Después se añadió una pequeña cantidad de agua para detener la reacción y destruir cualquier exceso de NaBH4. Se eliminó el metanol al vacío, dando un residuo sólido que se trituró con una mezcla a 5:2 de acetato de etilo y heptano (21 ml), luego se siguió moliendo con metanol acuoso al 3 %. Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó al vacío, dando ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)propiónico (3,0 g, 57 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 2,97 (1H, dd, 14 y 8,2 Hz), 3,15 (1H, dd, 14 y 4,2 Hz), 4,23 (1H, dd, 8,2 y 4,2 Hz), 7,58 (1H, t, 8Hz), 7,70 (1H, d, 8Hz), 8,0-8,15 (2H, m).
Etapa 4
Se hidrogenó una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)propiónico (3,0 g, 14,2 mmol), metanol (129 ml) y paladio sobre carbón vegetal activado al 5 % (600 mg, 2 % molar) en una atmósfera de H2 de 68,9 kPa durante 1 h. Después, se filtró la mezcla a través de celita, se lavó la torta de filtro con metanol y se concentraron los filtrados a
5 40 ºC bajo un alto vacío, dando el producto en forma de un sólido espumoso. Se disolvió este en agua y se liofilizó la solución, dando ácido (±)-2-hidroxi-3-(3'-amino-fenil)-propanoico (2,6 g, 100 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 2,61 (1H, dd, 13,6 y 8,3 Hz), 2,81 (1H, dd, 13,6 y 4,6 Hz), 4,09 (1H, dd, 8,25 y 4,6 Hz), 6,35-6,43 (2H, m), 6,45 (1H, d, 1Hz), 6,90 (1H, t, 7,6 Hz).
Ejemplo 2
10 Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-metoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 23)
Etapa 1
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (6,72 g, 0,12 mol) en metanol (25 ml) a una solución enfriada (-7 ºC) de 4-acetamidobenzaldehído (24,5 g, 0,15 mol) y cloroformo (40,1 g, 0,33 mol) en DMF (100 ml) a una velocidad
15 para mantener la temperatura por debajo de -5 ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta 2 ºC durante 5,5 h, y luego se añadió a una mezcla de HCl ac. 1 M (200 ml) y tolueno (200 ml), y se agitó durante la noche. Se recogió el 2-(4acetamidofenil)-triclorocarbinol resultante por filtración (29 g) y secó por succión.
Etapa 2
Se combinaron soluciones de 2-(4-acetamidofenil)-triclorocarbinol (14,0 g, 49,5 mmol) en metanol (330 ml) e
20 hidróxido de potasio (13,8 g, 250 mmol) en metanol (150 ml), y se calentó la mezcla hasta 70-80 ºC durante 3 h. Después de enfriar, se retiró el subproducto de KCI por filtración y, luego, la concentración del filtrado al vacío dio ácido 2-(4-acetamidofenil)-2-metoxiacético (14 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
Se calentó ácido 2-(4-acetamidofenil)-2-metoxiacético (7,1 g, 31,8 mmol) con monohidrato de hidrazina (40 ml)
25 durante 16 horas, y se enfrió y se concentró al vacío. Se purificó el aceite residual resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 20-40 % en CH2Cl2), dando 2,6 g (45 %) de ácido (±)-2-metoxi-2(4'-aminofenil)-acético. RMN de 1H (∀, 250 MHz, CD3OD): 3,27 (3H, s), 4,43 (1H, s), 6,66 (2H, d, 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, 8,2 Hz).
Ejemplo 3
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-metoxi-2-(3'-aminofenil)acético (compuesto 32)
solución hasta entre -5 ºC y -10 ºC. Se añadió una solución recién preparada de hidróxido de potasio (7,5 g, 134 mmol) en metanol (22,5 ml) lentamente para mantener la temperatura interna por debajo de -5 ºC. Se mantuvo la reacción por debajo de -5 ºC durante 2 horas y después se detuvo con una mezcla enfriada de ácido clorhídrico acuoso (225 ml) en tolueno (225 ml). Se dejó calentar la solución lentamente hasta la temperatura ambiente durante la noche en el baño de hielo. Tras este tiempo, se separó la capa de tolueno y se extrajo además la capa acuosa con tolueno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 225 ml), solución de bicarbonato de sodio al 5 % (225 ml) y agua (225 ml). Se secó la solución (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando 2-(3-nitrofenil)triclorocarbinol en forma de un sólido naranja (42 g, 155 mmol, 94 %).
RMNde 1H (∀, 250 MHz, CDCl3): 3,7 (s ancho, 1H), 5,4 (s, 1H), 7,6 (t, 1H, 8,0 Hz), 8,0 (d, 1H, 8,0 Hz), 8,3 (d, 1H, 8,0 Hz), 8,5 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvió 2-(3-nitrofenil)-triclorocarbinol (20 g, 74 mmol) en etanol absoluto (74 ml) y se añadió lentamente una solución de hidróxido de potasio (20,7 g, 369 mmol) en etanol absoluto (150 ml). Se calentó la solución a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar y después se concentró al vacío. Se acidificó el residuo con ácido clorhídrico diluido y se extrajo el producto en acetato de etilo (x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando ácido 2-etoxi-2-(3-nitrofenil)acético en forma de un sólido de color marrón (6,4 g, 28,4 mmol, 38 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, CD3OD): 1,0 (t, 3H, 7,0 Hz), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,7 (t, 1H, 7,8H), 7,9 (d, 1H, 7,8 Hz), 8,3 (d, 1H, 7,8 Hz), 8,4 (s, 1H).
Etapa 3
Se disolvió ácido 2-etoxi-2-(3-nitrofenil)acético (6,4 g, 28,4 mmol) en etanol absoluto (500 ml), se añadió paladio sobre carbón al 5 % (húmedo) (1,5 g) y se hidrogenó la mezcla a 413,7 kPa durante una noche. Se filtró la suspensión a través de celita y se concentró el filtrado, dando ácido (±)-2-etoxi-2-(3'-amino-fenil)-acético (3,0 g, 15,3 mmol, 54 %) en forma de un sólido de color marrón.
RMN de 1H (∀, 250 MHz, CD3OD): 1,2 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,5 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 4,6 (s, 1 H), 6,7 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,9 (m, 2 H), 7,0 (t, 1H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 4
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-etoxi-2-(4'-aminofenil)-acético (Compuesto 33)
Etapa 1
5 Véase el "Compuesto 23, etapa 1".
Etapa 2
Se combinaron soluciones de 2-(4-acetamidofenil)-triclorocarbinol (14,0 g, 49,5 mmol) en etanol (400 ml) e hidróxido de potasio (13,8 g, 250 mmol) en etanol (150 ml), y se calentó la mezcla a 70-80 ºC durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró para eliminar el subproducto de KCl y se concentró al vacío, dando ácido 2-(4-acetamidofenil)-2
10 etoxiacético (14 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3
Se calentó ácido 2-(4-acetamidofenil)-2-etoxiacético (7,54 g, 31,8 mmol) con monohidrato de hidrazina (40 ml) durante 16 horas, se enfrió la mezcla y después se concentró al vacío. Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente de metanol al 20-40 % en CH2Cl2), dando ácido (±)-2-etoxi-2-(4'
15 aminofenil)-acético (2,3 g, 37 %) en forma de una espuma blanca.
RMN de 1H (∀, 250 MHz, CD3OD): 1,18 (3H, t, 7,0 Hz), 4,42 (1H, c, 7,3, 2,4 Hz), 4,56 (2H, s), 5,50 (1H, c, 7,0; 2,1 Hz), 6,66 (2H, d, 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, 8,5 Hz).
Ejemplo 5
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)-propiónico (Compuesto 34)
Etapa 1
Se mezclaron 4-nitro-benzaldehído (53,7 g, 0,356 mol), N-acetilglicina (49,9 g, 0,427 mol) y acetato de sodio (37,9 g, 0,463 mol) con anhídrido acético (168 g, 1,78 mol) y se calentó la mezcla resultante con agitación a 120 ºC durante 6
horas, dando una suspensión de color oscuro. Después, se enfrió la mezcla hasta la T.A. durante una noche, dando como resultado la formación de un sólido precipitado. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (150 g) y se recogió el sólido suspendido resultante por filtración. Se lavó el producto sólido en bruto con acetona (100 ml), después se recristalizó en acetona caliente (650 ml), dando un sólido cristalino que se lavó con etanol acuoso al 50 %, que después se secó al vacío, dando 2-metil-4-(4-nitrobenciliden)oxazol-5(4H)-ona (55,0 g, 66 %) en forma de agujas de color amarillo pálido. Se combinaron los licores madre de cristalización y los lavados, y se evaporaron, dando un residuo sólido que se recristalizó en acetona, dando una segunda cosecha de 2-metil-4-(4nitrobenciliden)oxazol-5(4H)-ona (8 g, 10 %). El rendimiento combinado de 2-metil-4-(4-nitrobenciliden)oxazol-5(4H)ona fue de 63 g (76 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, CDCl3) = 2,47 (3H, s), 7,14 (1H, s), 8,28 (4H, m).
Etapa 2
Se mezcló 2-metil-4-(4-nitrobenciliden)oxazol-5(4H)-ona (63,0 g, 0,272 mol) con ácido clorhídrico 3 M (1,2 l) y se agitó la suspensión a 100 ºC durante 6 h. Se agitó la suspensión resultante a T.A. durante una noche y después se recogió el sólido suspendido por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml), y después se secó al vacío, dando ácido 2hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (46,6 g, 81 %). Se extrajeron el filtrado combinado y los lavados con acetato de etilo (4 x 0,5 l), después se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad, dando una cosecha adicional de ácido 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (0,8 g, 1 %). El rendimiento total del ácido 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico fue de 47,4 g (82 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 6,52 (1H, s), 8,01 (2H, d, 8,5 Hz), 8,22 (2H, d, 8,5 Hz).
Etapa 3
Se agitó una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (15 g, 71,7 mmol), carbonato de cesio (56 g, 172,1 mmol) y sulfato de dimetilo (14,2 ml, 150,6 mmol) en DMF (270 ml) a T.A. durante 18 horas. Se añadieron agua (220 ml) y acetato de etilo (150 ml), y se separaron las capas. Se extrajo además la capa acuosa con acetato de etilo (4 x 100 ml) y luego se lavaron los orgánicos combinados con agua (6 x 100 ml), salmuera (2 x 120 ml) y se concentraron hasta la mitad del volumen. Se añadió heptano (70 ml) y se concentró la mezcla hasta 200 ml de volumen. Se recogió el sólido precipitado resultante por filtración, se lavó con heptano (2 x 100 ml) y se secó por succión sobre el filtro, dando 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrilato de metilo en forma de un sólido de color tostado (9,2 g, rendimiento del 54 %) que contenía una traza de heptano.
RMNde 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 3,82 (s, 3-H, OMe), 3,84 (s, 3-H, OMe), 7,02 (s, 1-H, CH=), 8,04 (d, 2-H, CH aromático), 8,26 (d, 2-H, CH aromático).
Etapa 4
Se disolvió 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrilato de metilo (7,8 g, 32,8 mmol) en IMS (156 ml). Se añadió una solución de NaOH (1,44 g, 36,1 mmol) en agua (78 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente (18 ºC) durante 18 horas. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1 M (120 ml) y se recogió el sólido precipitado resultante por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó parcialmente mediante succión sobre el filtro durante 30 minutos, seguido del secado en horno al vacío a 18 ºC durante 18 horas. Por lo tanto se proporcionó 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico en forma de un sólido de color tostado que contenía un poco de agua de cristalización (6,7 g, 91 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 3,83 (s, 3-H, OMe), 6,97 (s, 1-H, CH=), 8,02 (d, 2-H, CH aromático), 8,25 (d, 2-H, CH aromático).
Etapa 5
Se recogió ácido 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (6,7 g, 30 mmol) en metanol (700 ml) y THF (300 ml), y se añadió Pd sobre C al 10 % (base húmeda) (0,67 g). Se hidrogenó la mezcla a 310,26 kPa durante 43 min, seguido de recargas repetidas a 310,26-330,94 kPa por hora durante 3 horas y, finalmente, a 330,94 kPa durante 18 horas. Se filtró la suspensión resultante a través de papel filtrante GF/F y se lavó el residuo de filtración con MeOH (200 ml). Se concentraron los filtrados, dando un sólido de color blanquecino. Se suspendió el sólido en IMS (75 ml) a 20 ºC durante 1,5 horas, se filtró y se lavó con IMS/heptano (1:2) (20 ml) y se secó en el filtro durante 1 hora, proporcionando ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-amino-fenil)-propiónico en forma de un sólido de color blanquecino (5,1 g, rendimiento del 88 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 2,74 (m, 2-H), 3,23 (s, 3-H, CH3), 3,80 (dd, 1-H, CH); 6,47 (d, 2-H, aromático), 6,87 (d, 2-H, aromático).
Ejemplo 6
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-metoxi-3-(3'-aminofenil)-propiónico (Compuesto 35)
Etapas 1 y 2
Como en el Compuesto 20.
Etapa 3
Se añadió sulfato de dimetilo (13,23 g, 105 mmol) a una mezcla agitada de ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (10,5 g, 50,0 mmol) y carbonato de cesio (39,1 g, 120 mmol) en DMF (105 ml) para formar una mezcla de color amarillo pálido transparente, que se agitó a T.A. durante una noche. Se concentró la suspensión de color rojo oscuro resultante al vacío y se repartió el residuo entre agua (100 ml) y diclorometano (150 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó después con agua (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de gel de sílice. Se evaporó la solución amarilla resultante hasta la sequedad al vacío, dando clorhidrato de 2-metoxi-3-(3nitrofenil)acrilato en forma de un sólido amarillo (8,1 g, 67 %). RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,71 (1H, dd, 7,9 y 8,2 Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 8,66 (1H, s).
Etapa 4
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (2,0 g, 35,9 mol) en agua (25 ml) a una solución agitada de 2metoxi-3-(3-nitrofenil)acrilato de metilo (8,1 g, 34,2 mmol) en metanol (150 ml) y se agitó la mezcla resultante a T.A. durante la noche. Se añadió una cantidad adicional de KOH (0,5 g, 8,9 mmol) en agua (10 ml) y se calentó la mezcla hasta 80 ºC durante 1 hora. Después, se evaporó el metanol al vacío y se diluyó el residuo con agua (200 ml). Se lavó la solución con diclorometano (2 x 100 ml), se filtró a través de un lecho corto de celita y después se acidificó mediante la adición de HCl 3 M a pH 3. Se refrigeró la mezcla durante 18 h y después se recogió el sólido precipitado por filtración, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó al vacío a 40 ºC, dando ácido 2-metoxi-3-(3nitrofenil)acrílico en forma de un sólido de color amarillo (6,4 g, 84 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 3,82 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,70 (1H, t, 7,93 Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 8,65 (1H, s).
Etapa 5
Se hidrogenó una mezcla de ácido 2-metoxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (3,4 g, 15,25 mmol), metanol (340 ml) y paladio sobre carbón vegetal activado al 5 % (1,36 g, 4 % molar) en una atmósfera de H2 de 82,74-248,21 kPa durante 1,5
h. Después, se filtró la mezcla a través de celita, se lavó la torta de filtro con metanol y se concentraron los filtrados a 40 ºC bajo un alto vacío, dando el producto en forma de un sólido espumoso. Se disolvió este en agua (100 ml) y se liofilizó la solución, dando ácido (±)-2-metoxi-3-(3'-aminofenil)-propiónico (2,6 g, 100 %) en forma de un sólido blanquecino.
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 2,68 (1H, dd, 13,9 y 8 Hz), 2,80 (1H, dd, 13,9 y 4,6 Hz), 3,21 (3H, s), 3,84 (1H, dd, 8,25 y 4,6 Hz), 6,36-6,44 (3H, m), 6,91 (1H, dd, 7,6 Hz).
Ejemplo 7
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)-propiónico (Compuesto 39). Resolución enantiomérica (Figure 12)
Etapas 1 y 2
Como para el compuesto 34, etapas 1 y 2.
Etapa 3
Se suspendió ácido 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (20 g, 95,6 mmol) en DMF (200 ml). Se añadieron Cs2CO3 (74,9 g, 229,9 mmol) y sulfato de dietilo (26,3 ml, 201 mmol), y se observó la disolución. Después de agitar durante 18 horas a 18 ºC, se añadieron agua (350 ml) y acetato de etilo (250 ml), y se separaron las capas. Se extrajo además la capa acuosa con acetato de etilo (5 x 200 ml) y luego se lavaron los orgánicos combinados con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentraron los compuestos orgánicos hasta la sequedad, obteniéndose acetato de 2-etoxi-3-(4-nitrofenil)-acrilato en forma de un sólido de color naranja que contenía 3,6 % en masa de DMF (27,6 g húmedo, rendimiento de >100 %). RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 1,32 (t, 6-H, 2 x CH2CH3), 4,13 (c, 2-H, CH2CH3), 4,30 (c, 2-H, CH2CH3), 6,99 (s, 1-H, CH=), 8,06 (d, 2-H, CH aromático), 8,26 (d, 2-H, CH aromático).
Etapa 4
Se disolvió 2-etoxi-3-(4-nitrofenil)acrilato de etilo que contenía 3,6 % en peso de DMF (26,07 g corregidos, 98,3 mmol) en IMS (500 ml), y se añadió una solución de NaOH (1,44 g, 36,1 mmol) en agua (260 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se acidificó con HCl 1 M (120 ml) y se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) y secó por succión sobre el filtro durante 30 minutos, seguido de un secado en horno al vacío a 18 ºC durante 18 horas. De ese modo, se obtuvo ácido 2-etoxi-3-(4nitrofenil)acrílico en forma de un sólido de color naranja que contenía agua de cristalización (18,4 g, 79 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 1,31 (t, 3-H, Me), 4,11 (c, 2-H, CH2), 6,98 (s, 1-H, CH=), 8,05 (d, 2-H, CH aromático), 8,25 (d, 2-H, CH aromático).
Etapa 5
Se disolvió ácido 2-etoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (18,4 g húmedo, aprox. 77,5 mmol) en MeOH (1,1 l) y se añadió Pd sobre C al 10 % (base húmeda) (1,84 g). Se hidrogenó la mezcla a 82,74 kPa durante 10 minutos, seguido de una recarga repetida a 137,89-193,05 kPa cada 10-20 minutos durante 5 h, y luego a 317,16 kPa durante 18 horas. Se filtró la mezcla a través de papel GF/F y se suspendió el residuo en IMS (100 ml), se filtró, se lavó con heptano (100 ml) y se secó por succión sobre el filtro. Por lo tanto, se obtuvo ácido (+)-2-metoxi 3-(4'-aminofenil)-propiónico en forma de un sólido de color blanco (11,2 g, 69 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 1,03 (t, 3-H, CH3), 2,73 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 6,50 (d, 2-H), 6,87 (d, 2-H).
Ejemplo 8
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)-propiónico (Compuesto 40)
Etapas 1 y 2
Como para el compuesto 20, etapas 1 y 2.
Etapa 3
Se añadió sulfato de dietilo (12 g, 78,2 mmol) a una mezcla agitada de ácido 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (6,1 g, 30,0 mmol) y carbonato de cesio (29,3 g, 90 mmol) en DMF (61 ml) para formar una mezcla de color amarillo pálido transparente, que se agitó a T.A. durante una noche. Se calentó la suspensión de color rojo oscuro resultante hasta 50ºC durante 4 h, luego se concentró al vacío y se repartió el residuo entre agua (100 ml) y diclorometano (150 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó después con agua (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de un lecho corto gel de sílice. Se evaporó la solución amarilla resultante hasta la sequedad al vacío, dando 2-etoxi-3-(3-nitrofenil)acrilato de etilo en forma de un sólido amarillo (5,6 g, 72 %).
Etapa 4
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (1,3 g, 22,2 mol) en agua (20 ml) a una solución agitada de 2-etoxi3-(3-nitrofenil)acrilato de etilo (5,6 g, 21,1 mmol) en metanol (100 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Después, se evaporó el metanol al vacío y se diluyó el residuo con agua (150 ml). Se lavó la solución con diclorometano (2 x 80 ml), se filtró a través de un lecho corto de celita y después se acidificó mediante la adición de HCl 3 M a pH 3. Se refrigeró la mezcla durante 18 h y después se recogió el sólido precipitado por filtración, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó al vacío a 40 ºC. Se recristalizó el sólido resultante en acetato de etilo y heptano, dando ácido 2-etoxi-3-(3-nitrofenil)acrílico en forma de un sólido amarillo (3,06 g, 61 %).
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 1,34 (3H, t, 7Hz), 4,10 (2H, c, 7Hz), 7,04 (1H, s), 7,69 (1H, t, 7,93Hz), 8,078,22 (2H, m), 8,80 (1H, m), 13,25 (1H, s ancho).
Etapa 5
Se hidrogenó una mezcla de ácido 2-etoxi-3-(3-nitrofenil)acrílico (3,06 g, 12,9 mmol), metanol (150 ml) y paladio sobre carbón vegetal activado al 5 % (0,60 g, 2 % molar) en una atmósfera de H2 de 82,74-206,84 kPa durante 2 h. Después, se filtró la mezcla a través de celita, se lavó la torta de filtro con metanol y se concentraron los filtrados a 40 ºC bajo un alto vacío, dando el producto en forma de un sólido espumoso. Se disolvió este en agua (100 ml) y se liofilizó la solución, dando ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)-propanoico (2,7 g, 100 %) en forma de un sólido blanquecino.
RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6) = 1,07 (3H, t, 7 Hz), 2,6-2,85 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,92 (1H, dd, 5 y 7,7 Hz), 6,3-6,45 (3H, m), 7,01 (1H, t, 7,6 Hz).
Ejemplo 9
Modelización molecular
Los estudios de modelización molecular se realizaron con el programa informático SYBYL versión 6.9.1 (Tripos Associates Inc., St Louis, MO) que se ejecuta en estaciones de trabajo Silicon Graphics. Se construyó el modelo
tridimensional de la forma dipolar de 5-ASA a partir de una biblioteca de fragmentos estándar, y luego se optimizó su geometría con el campo de fuerza Tripos (3). Como todavía se desconoce la pKa de los compuestos, se usó la calculadora en línea SPARC para determinar las especies que se dan a pH fisiológico (7,4) (http://ibmlc2,chem.uga.edu/sparc/index.cfm). Se construyó un modelo tridimensional de compuestos ionizados a partir de una biblioteca de fragmentos estándar, y se optimizó después su geometría con el campo de fuerza Tripos
(3) incluyendo el término electrostático calculado a partir de las cargas atómicas de Gasteiger y Hückel. Se usó el procedimiento de Powell disponible en el procedimiento Maximin2 para minimizar la energía hasta que el valor del gradiente fue inferior a 0,001 kcal/mol.Å.
Se obtuvo la estructura del dominio de unión al ligando de PPAR! humano a partir de su estructura cristalina por rayos X compleja con el tesaglitazar (AZ 242) disponible en el banco de datos de proteínas RCSB (1.171) (4,5). Se realizó el acoplamiento flexible de los compuestos en el sitio activo del receptor con el programa informático GOLD (6). Se seleccionaron los modelos de acoplamiento más estables de acuerdo a la configuración con mejor puntuación predicha por las funciones de puntuación GoldScore (6) y X-Score (7). Se minimizaron energéticamente los complejos usando el procedimiento Powell disponible en el procedimiento Maximin2 con el campo de fuerza Tripos y una constante dieléctrica de 4,0 hasta que el valor del gradiente alcanzó 0,01 kcal/mol.Å. Se usó la función de atemperado que define una región caliente (10 Å) y una región interesante (15 Å) en torno al ligando.
Resultados
Los estudios de acoplamiento de los receptores mediante modelización molecular predijeron que, en general, el enantiómero S es más activo que el enantiómero R, a pesar de que el enantiómero R también muestra actividad. Este fenómeno de que un enantiómero sea más biológicamente activo es bien conocido.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para resolver los compuestos en enantiómeros. El procedimiento de resolución para el compuesto 32 se muestra esquemáticamente en la Figura 11.
Aunque no se desee quedar vinculados a la teoría, se cree que los enantiómeros S de los compuestos proporcionarán una mayor actividad. Los resultados de los estudios de acoplamiento se muestran en las Figuras 5
10.
Ejemplo 7
Procedimiento de preparación de ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)-propiónico (Compuesto 39). Resolución enantiomérica (Figure 12)
Etapas 1 y 2
Como para el compuesto 34, etapas 1 y 2.
Etapa 3
Se suspendió ácido 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (20 g, 95,6 mmol) en DMF (200 ml). Se añadieron Cs2CO3 (74,9 g, 229,9 mmol) y sulfato de dietilo (26,3 ml, 201 mmol), y se observó la disolución. Después de agitar durante 18 horas a 18 ºC, se añadieron agua (350 ml) y acetato de etilo (250 ml), y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa después con acetato de etilo (5 x 200 ml) y luego se lavaron los orgánicos combinados con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentraron los compuestos
orgánicos hasta la sequedad, obteniéndose acetato de 2-etoxi-3-(4-nitrofenil)-acrilato en forma de un sólido de color naranja que contenía 3,6 % en masa de DMF (27,6 g húmedo, rendimiento de >100 %). RMN de 1H (∀, 250 MHz, DMSO-d6): 1,32 (t, 6-H, 2 x CH2CH3), 4,13 (c, 2-H, CH2CH3), 4,30 (c, 2-H, CH2CH3), 6,99 (s, 1-H, CH=), 8,06 (d, 2-H, CH aromático), 8,26 (d, 2-H, CH aromático).
Etapa 4
Se disolvió 2-etoxi-3-(-nitrofenil)acrilato de etilo que contenía 3,6 % en peso de DMF (26,07g corregidos, 98,3 mmol) en IMS (500 ml) y se añadió una solución de NaOH (1,44 g, 36,1 mmol) en agua (260 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se acidificó con HCl 1 M (120 ml) y se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) y secó por succión sobre el filtro durante 30 minutos, seguido de.
Resultados
La activación de PPAR! produce una cascada de reacciones que conduce a una unión a los elementos específicos de la secuencia de ADN denominados elementos de respuesta de los proliferadores de peroxisomas (PPRE) (7-9).
Se investigó la actividad transcripcional de PPAR! mediante transfecciones transitorias de células epiteliales con la luciferasa Renilla y plamidos de PPRE. Para evaluar si las nuevas moléculas eran más eficacia que 5-ASA en la estimulación de la activación de los PPAR!, se probaron estas moléculas a una concentración de 1 mM. Se comparó el efecto de las nuevas moléculas a una concentración de 1 mM con 5-ASA y rosiglitazona, usados como controles positivos a concentraciones óptimas de 30 mM y 10-5 M, respectivamente. Las células se estimularon con diferentes moléculas durante 24 horas.
El análisis de la actividad de PPAR! en células HT-29 transfectadas mostró que las nuevas moléculas 34, 39, 35 y 40 a 1 mM aumentaron la actividad del gen indicador en 4,8 ± 0,71; 2,73 ± 0,31; 2,64 ± 0,46; 3,4 ± 0,97 veces, respectivamente, mostrando con ello una actividad similar o superior a 5-ASA a 30 mM (2,8 ± 0,7) y rosiglitazona a 10-5 M (3,17 ± 0,29).
La Figura 2 representa todos los resultados obtenidos para cada molécula evaluada en 2 o 3 experimentos realizados por triplicado. La reproducibilidad entre los diferentes experimentos es buena y similar a los datos descritos en la bibliografía.
Este estudio permitió a los inventores identificar 4 nuevas moléculas que eran de 30 a 50 veces más eficaces que 5-ASA para activar los PPAR!.
Ejemplo 11
Crecimiento de células cancerosas de colon
Se analizaron las siguientes sustancias (es decir, 20, 34, 35, 39 y 40) para determinar su capacidad para modular el crecimiento de células cancerosas de colon. Con este fin, se usaron tres líneas celulares de carcinoma de colon humano (es decir, HT-29, HT-115 y DLD-1). Estos tipos de células se seleccionaron basándose en la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). De hecho, las células HT-115 expresan COX-2 biológicamente activa, las células HT-29 expresan una isoforma de COX-2 no funcional y DLD-1 son células deficientes en COX-2. Se cree que estas moléculas también son activas en las células que no expresan la COX-2, y por lo tanto las moléculas de la presente invención se pueden usar en las células que no expresan COX-2 con el fin de tratar tumores y otras aplicaciones según lo descrito en la presente memoria.
Se cultivaron células HT-29 y DLD-1 en medios McCoy y RPM11640, respectivamente, suplementados con suero bovino fetal (FBS) al 10 %, penicilina/estreptomicina (P/E) al 1 % y 50 mg/ml de gentamicina. Se cultivaron HT-115 en medio DMEM suplementado con FBS al 15 % y P/E al 1 %. Se mantuvieron las células en una incubadora humidificada a 37 ºC, en presencia de CO2 al 5 %.
Para los ensayos de crecimiento celular, se sembraron suspensiones de células simples a 2 x 103 células/pocillo (4 x 103 células/pocillo para HT115) en placas de cultivo de 96 pocillos en medio que contenía FBS al 0,5 %, y se permitió su adherencia. A continuación, se eliminaron las células no adherentes, y se añadió medio recién preparado que contenía FBS al 0,5 % en cada pocillo. Se cultivaron las células en presencia o ausencia de las sustancias especificadas. Se disolvió cada sustancia en forma de una solución madre 25 mM en medio de cultivo que contenía FBS al 0,5 %, y se ajustó el pH de cada solución madre hasta 7,4, cuando fue necesario, con NaOH. Las sustancias se usaron a una concentración final que variaba de 0,5 a 10 mM.
Se determinó la proliferación celular mediante la medición de la incorporación de 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) en el ADN usando un kit de proliferación celular disponible en el mercado (Roche Diagnostics, Monza, Italia). Se añadió BrdU a los cultivos celulares durante las últimas 6 horas de incubación, y se evaluó el nivel de células positivas en BrdU tras 48 h de cultivo mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La densidad óptica (DO) se determinó a 450 nm usando un lector de ELISA. Los experimentos se realizaron por triplicado, y los resultados se
presentan como la media ± la desviación estándar (DE).
Resultados
Los compuestos difirieron en su capacidad para inhibir el crecimiento de células cancerosas de colon. Los resultados se resumen en la Tabla 1, en la que se muestra el porcentaje de inhibición del crecimiento de células DLD-1 por los compuestos especificados. La sustancia 20 presenta un notable efecto antiproliferativo de una manera dependiente de la dosis en cada una de las tres líneas celulares analizadas (Figuras 3 y 4). Cuando se usaron los compuestos a una concentración final de 10 mM, se observó una inhibición del crecimiento celular de más del 90 %. La capacidad del compuesto 20 para inhibir significativamente el crecimiento celular se observó al usarlo a una concentración final de 5 o 10 mM.
Los compuestos 34 y 39 redujeron ligeramente el crecimiento celular cuando se usaron a dosis altas (10 mM) (Figura 4), pero las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Del mismo modo, no se observó ninguna inhibición del crecimiento celular en los cultivos a los que se añadieron las sustancias 35 y 40 (véase la Tabla 1).
Conclusiones
Este primer conjunto de ejemplos de la invención (Ejemplo 10) muestra la capacidad de cuatro moléculas optimizadas 34, 39, 35 y 40 a una concentración de 1 mM para aumentar la actividad de PPAR! en las células HT-29 transfectadas, mostrando una actividad similar o superior a 5-ASA a 30 mM y rosiglitazona a 10-5M.
Los ejemplos del segundo conjunto de la invención (Ejemplo 11) muestran que los compuestos afectan a la inhibición del crecimiento de las líneas celulares de cáncer de colon, HT-29, HT-115 y DLD1 en diversos grados. Los compuestos difirieron en su capacidad para inhibir el crecimiento celular del cáncer de colon. La sustancia 20 muestra un notable efecto antiproliferativo en las líneas celulares analizadas.
Estas moléculas de la presente invención también son activas en las células que no expresan COX-2, y por lo tanto las moléculas de la presente invención se pueden usar en las células que no expresan COX-2 con el fin de tratar los tumores y otras aplicaciones según lo descrito en la presente memoria.
Conclusiones generales
Todos los compuestos sintetizados de mayor puntuación, indicados a partir de estudios de modelización, muestran una actividad similar/superior a la de la mesalazina.
Referencias
- 1.
- Dubuquoy, L., E. A. Jansson, S. Deeb, S. Rakotobe, M. Karoui, J. F. Colombel, J. Auwerx, S. Pettersson y P. Desreumaux. 2003, “Impaired expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in ulcerative colitis”. Gastroenterology 124:1265-1276.
- 2.
- Rousseaux C., Lefebvre B., Dubuquoy L., Lefebvre P., Romano O., Auwerx J., Metzger D., Wahli W., Desvergne B., Naccari G. C., Chavatte P., Farce A., Bulois P., Cortot A., Colombel J. F., Desreumaux P., “Intestinal anti-inflammatory effect of 5-amino salicylic acid is dependent on PPAR!”. J Exp Med 2005; 201: 1205-15.
- 3.
- Clark, M. C. R. D. I. V. O., N. 1989, “Validation of the General Purpose Tripos 5.2 Field”. J. Comput Chem. 10:982-1012.
- 4.
- Gampe, R. T., Jr., V. G. Montana, M. H. Lambert, A. B. Miller, R. K. Bledsoe, M. V. Milburn, S. A. Kliewer, T.
M. Willson, y H. E. Xu. 2000, “Asymmetry in the PPAR!/RXRalpha crystal structure reveals the molecular basis of heterodimerization among nuclear receptors”. Mol Cell 5:545-555.
- 5.
- Jones, G., P. Willett, R. C. Glen, A. R. Leach y R. Taylor. 1997, “Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking”. J Mol Biol 267:727-748.
- 6.
- Wang, R., L. Lai, y S. Wang. 2002, “Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction”. J Comput Aided Mol Des 16:19-26.
- 7.
- Westin, S., R. Kurokawa, R. T. Nolte, G. B. Wisely, E. M. Mclnerney, D. W. Rose, M. V. Milburn, M. G. Rosenfeld y C. K. Glass. 1998, “Interactions controlling the assembly of nuclear-receptor heterodimers and coactivators”. Nature 395:199-202.
- 8.
- Mangelsdorf, D. J., C. Thummel, M. Beato, P. Herrlich, G. Schutz, K. Umesono, B. Blumberg, P. Kastner, M. Mark, P. Chambon et al., 1995, “The nuclear receptor superfamily: the second decade”. Cell 83:835-839.
- 9.
- Misra, P., E. D. Owuor, W. Li, S. Yu, C. Qi, K. Meyer, Y. J. Zhu, M. S. Rao, A. N. Kong y J. K. Reddy. 2002, “Phosphorylation of transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-binding protein (PBP). Stimulation of transcriptional regulation by mitogen-activated protein kinase”. J Biol Chem 277:4874548754, Epub 42002 Sep 48727.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Compuesto y sales del mismo, seleccionados de entre el grupo que consiste en:
-
- 2.
- El compuesto de la reivindicación 1 en forma R o S enantioméricamente pura.
5 3. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:ácido (±)-2-hidroxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 20) ácido (±)-2-metoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 23) ácido (±)-2-etoxi-2-(3'-aminofenil)acético (compuesto 32) ácido (±)-2-etoxi-2-(4'-aminofenil)acético (compuesto 33)10 ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 34) ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 39) y ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 40) para su uso en el campo de la medicina. - 4. Compuesto de ácido 2-metoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico o ácido (±)-2-hidroxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 21) para su uso en el campo de la medicina.
- 15 5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en las que el campo de la medicina es el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica o un tumor que expresa PPAR y EGF.
- 6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que los tumores están seleccionados de entre el grupo que consiste en tumores de esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, de útero y sus apéndices, riñón y pulmón.
- 20 7. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el compuesto es ácido (±)-2-metoxi-3-(4'aminofenil)propiónico (compuesto 34) o ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 39).
-
- 8.
- Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o la rectocolitis ulcerosa.
-
- 9.
- Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto es:
25 ácido (±)-2-metoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 34) ácido (±)-2-etoxi-3-(4'-aminofenil)propiónico (compuesto 39) o ácido (±)-2-etoxi-3-(3'-aminofenil)propiónico (compuesto 40). -
- 10.
- Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en las que el uso del compuesto es en una mezcla en la que un enantiómero está en exceso con respecto al otro, en cualquier proporción.
-
- 11.
- Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como principios activos, en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000389A ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2005-07-22 | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050389 | 2005-07-22 | ||
PCT/IE2006/000078 WO2007010516A2 (en) | 2005-07-22 | 2006-07-24 | Compounds and their salts specific to the ppar receptors and the egf receptors and their use in the medical field |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2421260T3 true ES2421260T3 (es) | 2013-08-30 |
ES2421260T7 ES2421260T7 (es) | 2016-10-11 |
Family
ID=37579831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06766085.2T Active ES2421260T7 (es) | 2005-07-22 | 2006-07-24 | Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8153841B2 (es) |
EP (1) | EP1910270B3 (es) |
JP (1) | JP5312026B2 (es) |
KR (1) | KR101317519B1 (es) |
CN (2) | CN102020577B (es) |
AU (1) | AU2006271165C1 (es) |
CA (1) | CA2616146C (es) |
CY (1) | CY1114294T1 (es) |
DK (1) | DK1910270T6 (es) |
EA (2) | EA017566B1 (es) |
ES (1) | ES2421260T7 (es) |
HR (1) | HRP20130549T4 (es) |
IL (2) | IL188878A (es) |
IT (1) | ITRM20050389A1 (es) |
MX (1) | MX366596B (es) |
NO (1) | NO340680B1 (es) |
NZ (2) | NZ566045A (es) |
PL (1) | PL1910270T6 (es) |
PT (1) | PT1910270E (es) |
SI (1) | SI1910270T1 (es) |
UA (1) | UA100359C2 (es) |
WO (1) | WO2007010516A2 (es) |
ZA (2) | ZA200801671B (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050390A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
IE20070129A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
ITMI20072429A1 (it) | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
UA107562C2 (uk) * | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
UA105037C2 (uk) * | 2009-02-16 | 2014-04-10 | Джуліані Інтернешнл Лімітед | Способи лікування патологічних станів, пов'язаних з волоссям |
EP2578573A4 (en) | 2010-05-24 | 2014-08-06 | Toa Eiyo Ltd | CONDENSATE IMIDAZOLE DERIVATIVE |
JP6301844B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2018-03-28 | ノグラ ファーマ リミテッド | 線維症の処置方法 |
NZ631049A (en) | 2012-04-18 | 2017-02-24 | Nogra Pharma Ltd | Methods of treating lactose intolerance |
JP6496302B2 (ja) * | 2014-03-20 | 2019-04-03 | 京セラ株式会社 | ユーザ端末、通信制御方法及び基地局 |
WO2017093444A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Nogra Pharma Limited | Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease |
US20220000818A1 (en) | 2019-01-25 | 2022-01-06 | Nogra Pharma Limited | Compositions for use in preventing acne |
MX2021009498A (es) * | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Nogra Pharma Ltd | Proceso de elaboracion de acido 3-(4'-aminofenil)-2-metoxipropioni co y analogos e intermediarios del mismo. |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB767788A (en) | 1953-12-28 | 1957-02-06 | Schering Corp | Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture |
US3211610A (en) * | 1961-09-29 | 1965-10-12 | Merck & Co Inc | Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same |
US3444232A (en) * | 1966-05-18 | 1969-05-13 | Squibb & Sons Inc | O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids |
GB1359560A (en) | 1972-02-25 | 1974-07-10 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrrylsalicylic acid |
US4036951A (en) * | 1973-03-12 | 1977-07-19 | Synergistics, Inc. | Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters |
FR2440353A1 (fr) * | 1978-11-03 | 1980-05-30 | Science Union & Cie | Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament |
US4348223A (en) * | 1980-12-05 | 1982-09-07 | Ppg Industries, Inc. | N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides |
EP0055689B1 (de) | 1980-12-22 | 1984-07-04 | Schering Aktiengesellschaft | In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen |
JPS58194814A (ja) | 1982-05-11 | 1983-11-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 免疫調節作用を有する薬剤 |
IL69282A (en) | 1982-09-02 | 1988-06-30 | Euro Celtique Sa | Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide |
EP0279096B1 (en) * | 1987-02-05 | 1993-07-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Benzyl ether compound and process for producing the same |
AU1388388A (en) | 1987-04-01 | 1988-10-06 | Dak-Laboratoriet A/S | Benzoic acid derivatives and use thereof |
DE68919009T2 (de) | 1988-05-05 | 1995-02-23 | Tillotts Pharma Ag | Verwendung von 5-Amino-salicylsäure für die Behandlung von Hautkrankheiten. |
US5519014A (en) * | 1990-10-22 | 1996-05-21 | Borody; Thomas J. | Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders |
JP3425441B2 (ja) | 1990-10-22 | 2003-07-14 | ガストロ サービシイズ ピーティーワイ リミテッド | 非炎症性及び非感染性腸障害の処置 |
US5262549A (en) * | 1991-05-30 | 1993-11-16 | Polaroid Corporation | Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use |
US5302751A (en) | 1992-01-21 | 1994-04-12 | Ethyl Corporation | Profen resolution |
WO1994000135A1 (en) | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Shapiro Howard K | Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases |
US5594151A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
AU698881B2 (en) | 1994-05-11 | 1998-11-12 | Howard K. Shapiro | Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases |
US5594015A (en) | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
HUP9900309A3 (en) | 1995-03-28 | 1999-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of ridogrel for producing pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases |
US5939442A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
GB9617001D0 (en) | 1996-08-13 | 1996-09-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral composition |
DE19647582A1 (de) * | 1996-11-18 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane |
WO1998043081A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators |
WO1999005161A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
WO1999015520A1 (fr) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes |
FR2773075B1 (fr) | 1997-12-31 | 2000-05-05 | Cird Galderma | Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie |
US6114382A (en) | 1998-11-11 | 2000-09-05 | Moretti; Itagiba G. | Methods for treating inflammatory bowel disease |
US6326364B1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-12-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents |
FR2791671B1 (fr) | 1999-04-01 | 2001-05-11 | Oreal | Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation |
US20040034067A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-02-19 | Macphee Colin Houston | Novel method of treatment |
GB9908647D0 (en) | 1999-04-15 | 1999-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9914371D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
DE60013491T2 (de) | 2000-04-19 | 2005-09-01 | Neurotech Co., Ltd., Suwon | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur vorbeugung der neurodegeneration bei akuten oder chronischen verletzungen des zentralen nervensystems |
PT1285908E (pt) * | 2000-05-29 | 2008-12-04 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados do ácido fenilpropiónico substituídos |
US7049342B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-05-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
AU8531101A (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
CA2430846A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted carboxylic acid derivatives |
FR2822955B1 (fr) | 2001-03-27 | 2003-10-03 | Chru Lille | Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin |
EP1389044A4 (en) | 2001-04-18 | 2006-07-05 | Merck & Co Inc | PPAR-ALPHA-GAMMA AGONISTS OR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS |
CA2354921A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-24 | Yasuo Konishi | Drug evolution: drug design at hot spots |
JP2005527480A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-09-15 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物 |
GB0127916D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Rowett Res Inst | Method |
UA82835C2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-05-26 | Reddys Lab Ltd Dr | ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon |
US20030113815A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma |
US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20040115127A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-06-17 | Wright Samuel D. | Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation |
US20060159648A1 (en) | 2003-02-17 | 2006-07-20 | Davis Adrian F | Novel therapeutic method and compositions for topical administration |
GB0303609D0 (en) | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method and compositions |
WO2004082715A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Eisai Co., Ltd. | 炎症性腸疾患治療剤としての併用医薬 |
ATE455772T1 (de) | 2003-07-21 | 2010-02-15 | Merck Serono Sa | Alkinylarylcarbonsäureamide |
WO2005039590A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide compositions and method for treating pain |
US20070093476A1 (en) * | 2003-10-28 | 2007-04-26 | Bhunia Debnath | Novel compounds and their use in medicine,as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2005055933A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of psoriasis with rosiglitazone |
WO2005072113A2 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Harty Richard F | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
WO2005084658A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Arakis Ltd. | Derivatives of actarit and their therapeutic use |
US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
US20060270635A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Wallace John L | Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
DE102005061472A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren |
WO2007096148A1 (en) | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Lipid Nutrition B.V. | Immunoregulation |
US7645801B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
IE20070129A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
WO2009025854A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Burnham Institute For Medical Research | Smips: small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases |
ITMI20072429A1 (it) | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
US8030520B2 (en) | 2008-03-31 | 2011-10-04 | Saltigo Gmbh | Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
UA105037C2 (uk) | 2009-02-16 | 2014-04-10 | Джуліані Інтернешнл Лімітед | Способи лікування патологічних станів, пов'язаних з волоссям |
EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
EP2731605A4 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-25 | Sla Pharma Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR RECTAL ADMINISTRATION |
EP2773378B1 (en) | 2011-10-31 | 2016-08-10 | Larsen, Claus Selch | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (nsaids) |
JP6301844B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2018-03-28 | ノグラ ファーマ リミテッド | 線維症の処置方法 |
NZ631049A (en) | 2012-04-18 | 2017-02-24 | Nogra Pharma Ltd | Methods of treating lactose intolerance |
CN104619687A (zh) | 2012-06-01 | 2015-05-13 | 诺格拉制药有限公司 | 能够调节t-细胞应答的双环杂环及其使用方法 |
US9013997B2 (en) | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
US20150250749A1 (en) | 2012-09-13 | 2015-09-10 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating hair related conditions |
CA2883836A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-03-20 | Nogra Pharma Limited | Methods of inhibiting hair growth |
WO2016154730A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | University Health Network | Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels |
EP3307262B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | NMD Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
-
2005
- 2005-07-22 IT IT000389A patent/ITRM20050389A1/it unknown
-
2006
- 2006-07-24 CN CN2010105208008A patent/CN102020577B/zh active Active
- 2006-07-24 CA CA2616146A patent/CA2616146C/en active Active
- 2006-07-24 EA EA201000708A patent/EA017566B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 KR KR1020087003953A patent/KR101317519B1/ko active IP Right Review Request
- 2006-07-24 EA EA200800372A patent/EA014665B3/ru active IP Right Maintenance
- 2006-07-24 NZ NZ566045A patent/NZ566045A/en unknown
- 2006-07-24 MX MX2013012753A patent/MX366596B/es unknown
- 2006-07-24 PT PT67660852T patent/PT1910270E/pt unknown
- 2006-07-24 CN CN2006800300777A patent/CN101243039B/zh active Active
- 2006-07-24 UA UAA200802141A patent/UA100359C2/uk unknown
- 2006-07-24 SI SI200631598T patent/SI1910270T1/sl unknown
- 2006-07-24 EP EP06766085.2A patent/EP1910270B3/en active Active
- 2006-07-24 NZ NZ592228A patent/NZ592228A/xx unknown
- 2006-07-24 JP JP2008522170A patent/JP5312026B2/ja active Active
- 2006-07-24 ES ES06766085.2T patent/ES2421260T7/es active Active
- 2006-07-24 DK DK06766085.2T patent/DK1910270T6/en active
- 2006-07-24 WO PCT/IE2006/000078 patent/WO2007010516A2/en active Application Filing
- 2006-07-24 PL PL06766085T patent/PL1910270T6/pl unknown
- 2006-07-24 US US11/989,090 patent/US8153841B2/en active Active
- 2006-07-24 AU AU2006271165A patent/AU2006271165C1/en active Active
-
2008
- 2008-01-17 IL IL188878A patent/IL188878A/en active IP Right Review Request
- 2008-01-18 NO NO20080325A patent/NO340680B1/no unknown
- 2008-02-20 ZA ZA2008/01671A patent/ZA200801671B/en unknown
-
2010
- 2010-05-26 IL IL205992A patent/IL205992A/en active IP Right Grant
- 2010-11-18 ZA ZA2010/08268A patent/ZA201008268B/en unknown
-
2012
- 2012-02-29 US US13/408,439 patent/US8710100B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-17 HR HRP20130549TT patent/HRP20130549T4/hr unknown
- 2013-07-05 CY CY20131100562T patent/CY1114294T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-10 US US14/202,386 patent/US9133099B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-27 US US14/671,579 patent/US9561202B2/en active Active
- 2015-03-27 US US14/671,585 patent/US9345680B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-13 US US15/377,013 patent/US10016381B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2421260T3 (es) | Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina | |
US8450506B2 (en) | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF Receptors and their use in the medical field | |
CN105793234A (zh) | 单胺氧化酶-b选择性抑制剂化合物、其药物组合物及应用 | |
BRPI0613396B1 (pt) | Composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |