NO340680B1 - Forbindelser og deres salter som er spesifikke overfor PPAR-reseptorer og EGF-reseptorer samt deres anvendelse innen medisin - Google Patents
Forbindelser og deres salter som er spesifikke overfor PPAR-reseptorer og EGF-reseptorer samt deres anvendelse innen medisin Download PDFInfo
- Publication number
- NO340680B1 NO340680B1 NO20080325A NO20080325A NO340680B1 NO 340680 B1 NO340680 B1 NO 340680B1 NO 20080325 A NO20080325 A NO 20080325A NO 20080325 A NO20080325 A NO 20080325A NO 340680 B1 NO340680 B1 NO 340680B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- aminophenyl
- propionic acid
- compounds
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims description 7
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 13
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 10
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 10
- QLJYLJGYIDIJPT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 QLJYLJGYIDIJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIPURNWXORPFKN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 IIPURNWXORPFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 8
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 8
- ZCPQQFGJWFYMDY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=CC(N)=C1 ZCPQQFGJWFYMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims description 6
- ZACJOTJQNNJIOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-2-ethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZACJOTJQNNJIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCGNGYOIRHSOJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-ethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 ZCGNGYOIRHSOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDWALNQPKHTANB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-methoxyacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 GDWALNQPKHTANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims description 6
- GRTDDRVEWZAQCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)C(O)=O)=C1 GRTDDRVEWZAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- LQHYVIJCJOSMCM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)CC1=CC=CC(N)=C1 LQHYVIJCJOSMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 5
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims description 5
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- UZKSXWXNLHBMHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)C(O)=O)C=C1 UZKSXWXNLHBMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000003152 adnexa uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VJUPBWYPUNQPRR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VJUPBWYPUNQPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 6
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- FUKCXXJPBOBGMI-YVMONPNESA-N (z)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUKCXXJPBOBGMI-YVMONPNESA-N 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ODNSPFZFMYOBLW-UXBLZVDNSA-N (4e)-2-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methylidene]-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C)=N\C1=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODNSPFZFMYOBLW-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 229940023032 activated charcoal Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CSCYUKHWQGONIX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)C(O)=O)=C1 CSCYUKHWQGONIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWFKDTNBFKVSMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-2-ethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 SWFKDTNBFKVSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNDCXWNDGVALI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-2-methoxyacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 HRNDCXWNDGVALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJGSMLNQLMZMJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)C(O)=O)C=C1 YJGSMLNQLMZMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWXJEWJXATZZQA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-(3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AWXJEWJXATZZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEWNBTNBCVCHPY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AEWNBTNBCVCHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DELMLTLZXGHUGP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DELMLTLZXGHUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXAHXUKUJSHFEY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GXAHXUKUJSHFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRVMOQLYRTWQD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MFRVMOQLYRTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADJHIQUZILOBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZADJHIQUZILOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABNNCLKVUMXLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(3-nitrophenyl)methylidene]-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C)=NC1=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ABNNCLKVUMXLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101800001459 Maximin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- ZONVOBXXYZLZOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZONVOBXXYZLZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLPIEKHYJZIIEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OLPIEKHYJZIIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- SBBYXNVCOOGVGX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(OC)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SBBYXNVCOOGVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIRRZCUQSNBXJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(OC)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FIRRZCUQSNBXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003003 empirical scoring function Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
FORBINDELSER OG DERES SALTER SOM ER SPESIFIKKE OVERFOR PPAR-RESEPTORER OG EGF-RESEPTORER SAMT DERES ANVENDELSE INNEN MEDISIN.
Oppfinnelsens område.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser og deres salter som er spesifikke overfor PPAR-reseptorene og EGF-reseptorene, og anvendelse av dem innen medisin.
Oppfinnelsens formål.
Spesielt kan forbindelsene og deres salter ifølge foreliggende oppfinnelse, fordelaktig anvendes for forebygging og behandling av tumorer som uttrykker PPARY-reseptorene (peroksisom-proliferator-aktiverte reseptorer) og EGF-reseptorene (epidermale vekstfaktor-reseptorer), så som tumorer i spiserør, mage, bukspyttkjertel, kolon, prostata, bryst, livmoren og dens vedheng, nyrer og lunger. Videre kan forbindelsene og deres salter ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer, spesielt kroniske tarmsykdommer, så som Crohns sykdom og ulcerøs rektokolitt.
Bakgrunn for oppfinnelsen.
PPARY-reseptorene er kjernereseptorer (en gruppe med ca. 50 transkripsjonsfaktorer) som kontrollerer ekspresjonen av mange gener som er viktige for reguleringen av lipidmetabolisme, syntesen av insulin og prosessene med carcinogenese og inflammasjon (Bull AW, Arch Patol Lab Med 2003; 127: 1121-1123) (Koeffler HP, Clin Cancer Res 2003; 9: 1-9) (Youssef J et al, J Biomed Biotec2004; 3: 156-166).
Det finnes forskjellige naturlige og syntetiske agonister som binder seg til PPARY-reseptorene og endrer deres konformasjon, hvilket gir opphav til aktivering. Naturlige og syntetiske ligander er beskrevet i The Lancet 2002; 360:1410-1418.
Nyere studier har vist at behandling av tumorceller med ligander av PPARY-reseptorene fremkaller en reduksjon i cellulær proliferasjon, celledifferensiering og apoptose, hvilket indikerer en mulig anvendelse av slike forbindelser som midler for å forhindre carcinogenese (Osawa E et al, Gastroenterology 2003; 124:361-367).
Andre undersøkelser har vist at ligander av PPARY-reseptorene (f.eks. troglitazon) har anti-inflammatoriske effekter og hemmer den mukosale inflammatoriske respons i dyremodeller av IBD (Tanaka T et al. Cancer Res 2001; 61: 2424-2428).
Videre er det helt nylig blitt publisert bevis for at den anti-inflammatoriske aktiviteten til 5-ASA, gullstandarden ved behandling av IBD, i tarmen, er avhengig av binding og påfølgende aktivering av PPARY-reseptorene (Rousseaux C et al, J Exp Med 2005; 201: 1205-1215).
Transmembran-reseptoren med tyrosin-kinase EGF-aktivitet uttrykkes i meget høy grad i aktivert form ved forskjellige typer av neoplasmer (Mendelsohn J, Endocr Relat Cancer 2001; 8: 3-9) (Harari PM, Endocr Relat Cancer 2004; 11: 689-708).
Overekspresjon av reseptoren er også relatert til den potensielle evne som carcinomatøse celler har til å metastasere. I forbindelse med dette er det blitt vist at EGF fremmer migreringen og invasiviteten til forskjellige celletyper forbundet med lesjoner, på nivået interaksjoner med den ekstracellulære matriks (Brunton et al, Oncogene 1997; 14: 283-293).
En rekke studier, gjort både på forsøksdyr og mennesker, har fastslått effektiviteten til hemmere av EGF-reseptoren når det gjelder å kontrollere proliferasjon og spredning av tumorer (Mendelsohn J, Endocr Relat Cancer 2001; 8: 3-9) (Harari PM, Endocr Relat Cancer 2004; 11: 689-708).
Det er ingen tvil om at de intracellulære signalene utløst ved aktivering av EGF-reseptoren letter veksten og overlevelsen til neoplastisk celler, noe som er medvirkende til utviklingen av patologien, og at slike signaler er essensielle når det gjelder å bestemme evnen som tumorceller har til spredning og kolonisering av organer som ligger langt unna (Mendelsohn J, Endocr Relat Cancer 2001; 8: 3-9)
(Kari C et al. Cancer Res 2003; 63: 1-5).
Ut fra det foregående, og videre ved å bære i minne at kroniske inflammatoriske prosesser, ut fra et biologisk standpunkt, spiller en rolle ved carcinogenese, blir det klart at det er et reelt behov for nyskapende forskning på nye kjemiske enheter som, med sin komplementære virkning både på PPARy- reseptorene og på EGF-reseptorene, er i stand til å utøve anti-inflammatorisk virkning og anti-tumorvirkning, av den kjemo-preventive, anti-proliferative og anti-metastasiske type.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse av forbindelser som er egnet for forebygging og behandling av kreft og kronisk inflammasjon, ved modulering av spesifikke reseptorer, så som PPARy-reseptorene og EGF-reseptorene.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår nye og oppfinneriske medisinske og terapeutiske anvendelser av en serie av forbindelser i den forstand at ingen av disse forbindelser er kjent, og oppfinnelsen angår også disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser omfattende den generelle formel (I):
hvor:
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen omfattende -H eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer eller sammen danner en aromatisk eller alifatisk ring med 5 eller 6 atomer; Y og Z, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen omfattende -H, -OH, -COOH, -OR3, -CH(OR3)COOH, hvor R3er valgt fra H, fenyl, benzyl, -CF3eller-CF2CF3, vinyl, allyl og en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår også en undergruppe forbindelser, med den generelle formel (la):
hvor:
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen omfattende -H eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer Y og Z, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen omfattende -H, -OH, -COOH, -OR3, -CH(OR3)COOH, hvor R3er valgt fra -H og en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er Z og Y forskjellig. I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen avsluttes minst én av Y eller Z med -COOH. Derfor er Y eller Z (og i noen utførelsesformer minst én av Y eller Z, og i noen utførelsesformer bare én av Y eller Z), i noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen -COOH. I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er Y eller Z (og i noen utførelsesformer minst én av Y eller Z, og i noen utførelsesformer bare én av Y eller Z) -CH(OR3)COOH.
Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelser i henhold til både formel (I) og (la), bortsett fra der hvor Y og Z, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra gruppen omfattende -H, -COOH, -OR3, -CH(OR3)COOH. Derfor kan Z eller Y, i noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, ikke være -OH. I slike utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser 10 og 11 utelukket.
I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er gruppen NR1R2, når Y er
-H og Z er -CH(OH)COOH, tilknyttet i 3'-stillingen. Således er forbindelse 21, i noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, utelukket: I andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er gruppen NR^, når Z er -OCH3og Y er -COOH, tilknyttet i 4'-stillingen. Således er forbindelse 22, i noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, utelukket.
I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er gruppen NR^, når Y er -H og Z er -CH(OCH3)COOH, tilknyttet i 4'-stillingen. Således er forbindelse 35, i noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, utelukket: Spesielt kan ovennevnte lineære eller forgrenede alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, velges fra -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3,
-<C>n<H>2n-i.
Forbindelsene med formel (I) og (la) kan velges fra gruppen omfattende: 3-(3'-aminofenyl)2-hydroksypropansyre (forbindelse 20), 2-(4-aminofenyl)2-metoksyeddiksyre (forbindelse 23), 2-(3-aminofenyl)2-etoksyeddiksyre (forbindelse 32),
2- (4-aminofenyl)2-etoksyeddiksyre (forbindelse 33),
3- (4'-aminofenyl)2-metoksypropionsyre (forbindelse 34), 3-(4'-aminofenyl)2-etoksypropionsyre (forbindelse 39), 3-(3'-aminofenyl)2-etoksypropionsyre (forbindelse 40).
Ovennevnte navn på forbindelsen kan også skrives med standard kjemisk nomenklatur som følger (idet denne nomenklaturen vil anvendes i hele teksten): (±)-2-hydroksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 20), (±)-2-metoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 23), (±)-2-etoksy-2-(3'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 32), (±)-2-etoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 33), (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 34), (±)-2-etoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 39), (±)-2-etoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 40).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig anvendes innen medisin. Derfor angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende én eller flere forbindelser som definert ovenfor som aktivt prinsipp, i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller adjuvantia.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av forbindelsene som definert ovenfor, for fremstilling av et medisinsk produkt for forebygging og behandling av tumorer som uttrykker PPARY-reseptorene og EGF-reseptorene, så som for eksempel tumor i spiserør, mage, bukspyttkjertel, kolon, prostata, bryst, livmoren og dens vedheng ("appendages"), nyrene og lungene.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medisinsk produkt for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer, så som for eksempel Crohns sykdom og ulcerøs rektokolitt.
Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen som kan anvendes for ovennevnte anvendelsesområder, bortsett fra dem allerede beskrevet, være som følger: (R,S)-2-hydroksy-2-(3-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 10), (R,S)-2-hydroksy-2-(4-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 11),
(R,S)-2-hydroksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 21), (R,S)-2-metoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 35), (R,S)-2-metoksy-3-(3-aminofenyl)propionsyre(forbindelse 34).
Ovennevnte navn på forbindelsen kan også skrives med standard kjemisk nomenklatur som følger (idet denne nomenklaturen vil anvendes i hele teksten): (±)-2-hydroksy-2-(3'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 10), (±)-2-hydroksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 11), (±)-2-hydroksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 21), (±)-2-metoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 35), (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre(forbindelse 34).
I henhold til én utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være H, i henhold til følgende formel (II):
idet R^ R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH3, i henhold til følgende formel (III):
idet R1(R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH2CH3, i henhold til følgende formel (IV):
idet Ri, R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH2CH3, i henhold til følgende formel (V):
idet R^ R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH3, i henhold til følgende formel (VI):
idet R1fR2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH3, i henhold til følgende formel (VI):
idet R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH2CH3, i henhold til følgende formel (VII):
idet R^ R2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH2CH3, i henhold til følgende formel (VIII):
idet R1fR2, X og Y er definert ovenfor.
I henhold til en annen utførelsesform kan R3i forbindelsene med formel (I) være -CH3, i henhold til følgende formel (IX):
idet R1(R2, X og Y er definert ovenfor.
Fortrinnsvis kan forbindelsene med formel (I) velges fra gruppen omfattende: (±)-2-hydroksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 20), (±)-2-metoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 23), (±)-2-etoksy-2-(3'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 32), (±)-2-etoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 33), (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 34), (±)-2-etoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 39), (±)-2-etoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 40).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig anvendes innen medisin. Derfor angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende én eller flere forbindelser som definert ovenfor som aktivt prinsipp, i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller adjuvantia.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av forbindelsene som definert ovenfor, for fremstilling av et medisinsk produkt for forebygging og behandling av tumorer som uttrykker PPARy-reseptorene og EGF-reseptorene, så som for eksempel tumor i spiserør, mage, bukspyttkjertel, kolon, prostata, bryst, livmoren og dens vedheng, nyrene og lungene.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medisinsk produkt for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer, så som for eksempel Crohns sykdom og ulcerøs rektokolitt. Foreliggende oppfinnelse angår også metoder for behandling av mennesker og/eller pattedyr (omfattende gnagere, gårdsdyr, kjæledyr, mus, rotter, hamstere, kaniner, hunder, katter, griser, sauer, kuer, hester).
Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen som kan anvendes for ovennevnte anvendelsesområder, bortsett fra dem allerede beskrevet, være som følger: (±)-2-hydroksy-2-(3-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 10), (±)-2-hydroksy-2-(4-aminofenyl)eddiksyre (forbindelse 11), (±)-2-hydroksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 21), (±)-2-metoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 35), (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre. (forbindelse 34).
Anvendelsene av forbindelsene beskrevet er ikke begrenset til anvendelse av dem i den racemiske form. Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av hvilke som helst beskrevne forbindelser i enantiomerent rene R- eller S-former, eller en hvilken som helst blanding hvor én enantiomer er i overskudd i forhold til den andre, i et hvilket som helst forhold.
Faktisk indikerer koblingsundersøkelser utført at S-enantiomeren er mer aktiv enn R-enantiomeren, selv om den rene R-enantiomeren viser aktivitet.
Molekylene ifølge foreliggende oppfinnelse ble utledet ved molekylært modelleringsarbeid ved anvendelse av mesalazin som basis, og alle kjemisk mulige variasjoner ble evaluert for å oppnå det beste resultatet (affinitet og aktivering av reseptoren) i datamaskin-koblingsforsøk. Følgelig antas det at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som viser en funksjon og/eller aktivitet som er sammenlignbar med den til mesalazin, gjør det gjennom lignende biologiske baner. Det antas at karakteristika som ligner dem til mesalazin som er iboende i molekylene ifølge oppfinnelsen, gir molekylene en lignende aktivitet med hensyn til EGF-banen.
Eksemplene gitt her er nyttige modeller for anvendelse til å forutsi anvendelse av forbindelsene på de forskjellige medisinske områder allerede beskrevet. Modellene gir derfor verdifulle og meningsfulle resultater, uansett hvilken virkningsmekanisme de har.
I tillegg til ovennevnte forbindelser, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av følgende forbindelser:
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet for det formål å illustrere, men uten å begrensende den, i henhold til dens foretrukne utførelsesformer, med spesiell referanse til diagrammene på de ledsagende tegningene.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE OG TABELLEN.
Tabell 1. Prosentandeler DLD-1-cellehemning med graderte doser (0,5-10 mM) av de spesifiserte forbindelser. Celler ble dyrket i nærvær eller fravær av forbindelsene, og cellevekst ble deretter bedømt ved hjelp av et kolorimetrisk (BrdU) forsøk etter 48 timers dyrkning. Figur 1 viser strukturene til forbindelser 20, 23, 32, 33, 34, 35, 39 og 40.
Figur 2: PPARv-aktivitet ved behandling med forbindelser.
Figurer 3-4: Effekt av de spesifiserte substansene på proliferasjonen av humane kolonkarsinom-cellelinjer (dvs. HT29, HT115og DLD1). Celler ble behandlet med økende konsentrasjoner av substanser (0,5-10 mM)) i 48 timer, og proliferasjonen ble bestemt ved anvendelse av et kolorimetrisk forsøk for måling av BrdU-innføring. Optisk densitet (OD) ble bestemt ved 450 nm ved anvendelse av en ELISA-leser. Data indikerer gjennomsnittet ± SD for 3 separate forsøk. Figur 5: Kobling av (R)-forbindelse 34 til PPAPv-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 6: Kobling av (S)-forbindelse 34 til PPAPv-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 7: Kobling av (R)-forbindelse 35 til PPAPy-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 8: Kobling av (S)-forbindelse 35 til PPAPy-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 9: Kobling av (R)-forbindelse 39 til PPAPv-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 10: Kobling av (S)-forbindelse 39 til PPAPv-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 11: Kobling av mesalamin til PPAPy-reseptor (merking av aminosyrerester og hydrogenbinding er vist). Figur 12: Skjematisk syntese og påfølgende spaltning av forbindelse 39.
EKSEMPEL 1
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- hydroksy- 3-( 3'- aminofenyl) propansyre ( forbindelse 20).
Trinn 1
3-nitrobenzaldehyd (45,3 g, 0,3 mol), N-acetylglycin (42,1 g, 0,36 mol) og natriumacetat (32 g, 0,39 mol) ble blandet med eddiksyreanhydrid (142 ml, 1,5 mol) og den resulterende blandingen oppvarmet med omrøring til 120°C i 6 timer, hvilket gir en mørk løsning. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur natten over, hvilket resulterer i dannelsen av et utfelt, fast stoff. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (130 g), og det resulterende suspenderte, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Det rå, faste produktet (72 g) ble vasket med aceton (80 ml), deretter omkrystallisert fra varm aceton (320 ml), hvilket gir et krystallinsk, fast stoff som ble vasket med 50% vandig etanol, deretter tørket ved 40°C/40 mmHg, hvilket gir 2-metyl-4-(3-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on (49,0 g, 78%) som blekgule nåler.
<1>H NMR (5, 250MHz, CDCI3) = 2,47 (3H, s), 7,15 (1H, s), 7,63 (1H, dd, 8,2 & 7,6Hz), 8,27 (1H, d, 8,2Hz), 8,34 (1H, d, 7,6Hz), 9,02 (1H, s).
Trinn 2
2-metyl-4-(3-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on (52,0 g, 0,224 mol) ble blandet med 3M saltsyre (1,3liter) og suspensjonen omrørt ved 100°C i 6 timer. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og deretter ble det suspenderte, faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 40 ml), deretter tørket under vakuum, hvilket gir 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (29,3 g). De samlede filtratene og vaskevæskene ble ekstrahert med etylacetat (4 x 0,5 liter), og deretter ble de samlede organiske ekstrakter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket gir en ytterligere batch av 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (12,0 g). Det totale utbytte av2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre ble 41,3 g (88%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 6,56 (1H, s), 7,64 (1H, t, 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,95 (1H, brs), 12,80 (1H, brs).
Trinn 3
Natriumetoksid (1,8 g, 26,4 mmol) ble porsjonsvis tilsatt ved 0°C til en omrørt løsning av 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (5,25 g, 25,0 mmol) i metanol (131 ml) for å danne en klar, blekgul løsning. Natrium-borhydrid (1 g, 26,4 mmol) ble deretter forsiktig tilsatt i to porsjoner og blandingen omrørt ved 5-10°C i 30 min. En liten mengde vann ble deretter tilsatt for å stanse reaksjonen og destruere eventuelt overskudd av NaBH4. Metanolen ble fjernet under vakuum, hvilket gir et faststoff-residuum som ble knust med en 5:2-blanding av etylacetat og heptan (21 ml) og deretter ytterligere knust med 3% vandig metanol. Det resulterende, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket gir 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)propionsyre (3,0 g, 57%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 2,97 (1H, dd, 14&8,2Hz), 3,15 (1H, dd, 14 & 4,2Hz), 4,23 (1H, dd, 8,2 & 4,2Hz), 7,58 (1H, t, 8Hz), 7,70 (1H, d, 8Hz), 8,0-8,15 (2H, m).
Trinn 4
En blanding av2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)propionsyre (3,0 g, 14,2 mmol), metanol (129 ml) og 5% palladium-på-aktivert-trekull (600 mg, 2 mol%) ble hydrogener! ved 0,68 atm. (10 psi) H2-atmosfære i 1 time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt, filterkaken vasket med metanol og filtratene inndampet ved 40°C under høyvakuum, hvilket gir produktet som et skumaktig, fast stoff. Dette ble oppløst i vann og løsningen frysetørket, hvilket gir (±)-2-hydroksy-3-(3'-aminofenyl)propansyre (2,6 g, 100%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 2,61 (1H, dd, 13,6&8,3Hz), 2,81 (1H, dd, 13,6 & 4,6Hz), 4,09 (1H, dd, 8,25 & 4,6Hz), 6,35-6,43 (2H, m), 6,45 (1H, d, 1Hz), 6,90 (1H, t, 7,6Hz).
EKSEMPEL 2
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- metoksy- 2-( 4'- aminofenyl) eddiksyre ( forbindelse 23).
Trinn 1
En løsning av kaliumhydroksid (6,72 g, 0,12 mol) i metanol (25 ml) ble tilsatt til en avkjølt (-7°C) løsning av 4-acetamidobenzaldehyd (24,5 g, 0,15 mol) og kloroform (40,1 g, 0,33 mol) i DMF (100 ml) i en slik hastighet at temperaturen holdes under -5°C. Blandingen fikk oppvarmes til 2°C over 5,5 time, og deretter ble den tilsatt til en blanding av 1M vandig HCI (200 ml) og toluen (200 ml) og omrørt natten over. Den resulterende 2-(4-acetamidofenyl)triklorkarbinol ble oppsamlet ved filtrering (29 g) og tørket med sug.
Trinn 2
Løsninger av 2-(4-acetamidofenyl)triklorkarbinol (14,0 g, 49,5 mmol) i metanol (330 ml) og kaliumhydroksid (13,8 g, 250 mmol) i metanol (150 ml) ble samlet og blandingen oppvarmet til 70-80°C i 3 timer. Etter avkjøling ble KCI-biproduktet fjernet ved filtrering, og deretter ga inndampning av filtratet under vakuum 2-(4-acetamidofenyl)-2-metoksyeddiksyre (14 g) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3
2-(4-acetamidofenyl)-2-metoksyeddiksyre (7,1 g, 31,8 mmol) ble oppvarmet med hydrazin-monohydrat (40 ml) i 16 timer, avkjølt og inndampet under vakuum. Den resulterende gjenværende olje ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 20-40% metanol i CH2CI2), hvilket gir 2,6 g (45%) (±)-2-metoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre.
<1>H NMR (5, 250MHz, CD3OD): 3,27 (3H, s), 4,43 (1H, s), 6,66 (2H, d, 8,5Hz), 7,18 (2H, d, 8,2Hz).
EKSEMPEL 3
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- etoksy- 2-( 3'- aminofenyl) eddiksyre ( forbindelse 32).
Trinn 1
3-nitrobenzaldehyd (25 g, 165 mmol) og kloroform (30 ml, 375 mmol) ble oppløst i DMF (100 ml) og løsningen avkjølt til mellom -5 °C og -10 °C. En nylaget løsning av kaliumhydroksid (7,5 g, 134 mmol) i metanol (22,5 ml) ble langsomt tilsatt slik at den indre temperatur ble holdt på <-5 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt på <-5°C i 2 timer, og deretter behandlet med en avkjølt blanding av vandig saltsyre (225 ml) i toluen (225 ml). Løsningen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur natten over i isbadet. Etter denne tid ble toluenlaget separert og det vandige laget videre ekstrahert med toluen. De samlede organiske lag ble vasket med vann (2 x 225 ml), 5% natriumbikarbonat-løsning (225 ml) og vann (225 ml). Løsningen ble tørket (MgSCU), filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 2-(3-nitrofenyl)triklorkarbinol som et oransje, fast stoff (42 g, 155 mmol, 94 %).
<1>H NMR (5, 250MHz, CDCI3): 3,7 (br. s, 1H), 5,4 (s, 1H), 7,6 (t, 1H, 8,0Hz), 8,0 (d, 1H, 8,0Hz), 8,3 (d, 1H, 8,0Hz), 8,5 (s, 1H).
Trinn 2
2-(3-nitrofenyl)triklorkarbinol (20 g, 74 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (74 ml), og en løsning av kaliumhydroksid (20,7 g, 369 mmol) i absolutt etanol (150 ml) ble langsomt tilsatt. Løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer, fikk avkjøles og ble deretter inndampet under vakuum. Residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre og produktet ekstrahert i etylacetat (x 3). De samlede organiske
lag ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 2-etoksy-2-(3-nitrofenyl)eddiksyre som et brunt, fast stoff (6,4 g, 28,4 mmol, 38%).
<1>H NMR (6, 250MHz, CD3OD): 1,0 (t, 3H, 7,0Hz), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,7 (t, 1H, 7,8Hz), 7,9 (d, 1H, 7,8Hz), 8,3 (d, 1H, 7,8Hz), 8,4 (s, 1H).
Trinn 3
2-etoksy-2-(3-nitrofenyl)eddiksyre (6,4 g, 28,4 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (500 ml), 5% palladium-på-karbon (våt) (1,5 g) tilsatt og blandingen hydrogener! ved 4,08 atm. (60 psi) natten over. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og filtratet inndampet, hvilket gir (±)-2-etoksy- 2-(3'-aminofenyl)eddiksyre (3,0 g, 15,3 mmol, 54%) som et brunt, fast stoff.
<1>H NMR (5, 250MHz, CD3OD): 1,2 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,5 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 4,6 (s, 1 H), 6,7 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,9 (m, 2 H), 7,0 (t, 1 H, J = 7,6 Hz).
EKSEMPEL 4
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- etoksy- 2-( 4'- aminofenyl) eddiksyre ( forbindelse 33).
Trinn 1
Se "forbindelse 23, trinn 1".
Trinn 2
Løsninger av 2-(4-acetamidofenyl)triklorkarbinol (14,0 g, 49,5 mmol) i etanol (400 ml) og kaliumhydroksid (13,8 g, 250 mmol) i etanol (150 ml) ble samlet og blandingen oppvarmet ved 70-80°C i 2,5 time. Blandingen ble avkjølt, filtrert for å fjerne KCI-biproduktet og inndampet under vakuum, hvilket gir 2-(4-acetamido-fenyl)-2-etoksyeddiksyre (14 g) som et gult, fast stoff.
Trinn 3
2-(4-acetamidofenyl)-2-etoksyeddiksyre (7,54 g, 31,8 mmol) ble oppvarmet med hydrazin-monohydrat (40 ml) i 16 timer, blandingen avkjølt og deretter inndampet under vakuum. Den gjenværende olje ble deretter renset ved silika-kolonnekromatografi (20-40% metanol i CH2CI2elueringsmiddel), hvilket gir (±)-2-etoksy-2-(4'-aminofenyl)eddiksyre (2,3 g, 37%) som et hvitt skum.
<1>H NMR (5, 250MHz, CD3OD): 1,18 (3H, t, 7,0Hz), 4,42 (1H, qd, 7,3, 2,4Hz), 4,56 (2H, s), 5,50 (1H, qd, 7,0, 2,1 Hz), 6,66 (2H, d, 8,7Hz), 7,20 (2H, d, 8,5Hz)
EKSEMPEL 5
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- metoksv- 3-( 4'- aminofenvl) propionsyre ( forbindelse 34).
Trinn 1
4-nitrobenzaldehyd (53,7 g, 0,356 mol), N-acetylglycin (49,9 g, 0,427 mol) og natriumacetat (37,9 g, 0,463 mol) ble blandet med eddiksyreanhydrid (168 g, 1,78 mol) og den resulterende blandingen oppvarmet med omrøring til 120°C i 6 timer, hvilket gir en mørk suspensjon. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur natten over, hvilket resulterer i dannelsen av et utfelt, fast stoff. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (150 g) og det resulterende suspenderte, faste stoff oppsamlet ved filtrering. Det rå, faste produktet ble vasket med aceton (100 ml), deretter omkrystallisert fra varm aceton (650 ml), hvilket gir et krystallinsk, fast stoff som ble vasket med 50% vandig etanol, deretter tørket under
vakuum, hvilket gir 2-metyl-4-(4-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on (55,0 g, 66%) som blekgule nåler. Krystallisasjons-moderlutene og vaskevæskene ble samlet og inndampet, hvilket gir et faststoff-residuum som ble omkrystallisert fra aceton, hvilket gir en andre batch av 2-metyl-4-(4-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on (8 g, 10%). Det samlede utbytte av2-metyl-4-(4-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on var 63 g (76%)
<1>H NMR (5, 250MHz, CDCI3) = 2,47 (3H, s), 7,14 (1H, s), 8,28 (4H, m).
Trinn 2
2-metyl-4-(4-nitrobenzyliden)oksazol-5(4H)-on (63,0 g, 0,272 mol) ble blandet med 3M saltsyre (1,2 liter) og suspensjonen omrørt ved 100°C i 6 timer. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og deretter ble det suspenderte, faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 50 ml), deretter tørket under vakuum, hvilket gir 2-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (46,6 g, 81%). De samlede filtrater og vaskevæsker ble ekstrahert med etylacetat (4 x 0,5 liter) og deretter ble de samlede organiske ekstrakter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket gir en ytterligere batch av 2-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (0,8 g, 1%). Det totale utbytte av 2-hydroksy-3-(4-nitrofenyl) akrylsyre var 47,4 g (82%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 6,52 (1H, s), 8,01 (2H, d, 8,5Hz), 8,22 (2H, d, 8,5Hz).
Trinn 3
En blanding av2-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (15 g, 71,7 mmol), cesiumkarbonat (56 g, 172,1 mmol) og dimetylsulfat (14,2 ml, 150,6 mmol) i DMF (270 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (220 ml) og etylacetat (150 ml) ble tilsatt og lagene separert. Det vandige laget ble videre ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml), og deretter ble de samlede organiske lag vasket med vann (6 x 100 ml), saltvann (2 x 120 ml) og inndampet til halvt volum. Heptan ble tilsatt (70 ml) og blandingen inndampet til 200 ml volum. Det resulterende utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heptan (2 x 100 ml) og tørket med sug på filteret, hvilket gir metyl-2-metoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylat som et gyldenbrunt, fast stoff (9,2 g, 54% utbytte) inneholdende spor av heptan.
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6): 3,82 (s, 3-H, OMe), 3,84 (s, 3-H, OMe), 7,02 (s, 1-H, CH=), 8,04 (d, 2-H, CH aromatisk), 8,26 (d, 2-H, CH aromatisk).
Trinn 4
Metyl-2-metoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylat (7,8 g, 32,8 mmol) ble oppløst i IMS (156 ml). En løsning av NaOH (1,44 g, 36,1 mmol) i vann (78 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur (18°C) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1M HCI (120 ml) og det resulterende utfelte, faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 100 ml) og delvis tørket med sug på filteret i 30 minutter, fulgt av vakuum-ovnstørking ved 18°C i 18 timer. Således ble 2-metoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre oppnådd som et gyldenbrunt, fast stoff inneholdende noe krystallisasjonsvann (6,7 g, 91%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6): 3,83 (s, 3-H, OMe), 6,97 (s, 1-H, CH=), 8,02 (d, 2-H, CH aromatisk), 8,25 (d, 2-H, CH aromatisk).
Trinn 5
2-metoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (6,7 g, 30 mmol) ble tatt opp i metanol (700 ml) og TH F (300 ml), og 10% Pd-på-C (våt basis) (0,67 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 3,06 atm. (45 psi) i 43 min, fulgt av gjentatte etterfyllinger til 3,06-3,27 atm. (45-48 psi) hver time i 3 timer, og til slutt 3,27 atm.
(48 psi) i 18 timer. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom GF/F-filterpapir og filterresiduet vasket med MeOH (200 ml). Filtratene ble inndampet til et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i IMS (75 ml) ved 20°C i 1,5 time, filtrert og vasket med IMS/heptan (1:2) (20 ml) og tørket på filteret i 1 time, hvilket gir (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre som et gråhvitt, fast stoff (5,1 g, 88% utbytte) .
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6): 2,74 (m, 2-H), 3,23 (s, 3-H, CH3), 3,80 (dd, 1-H, CH), 6,47 (d, 2-H, aromatisk), 6,87 (d, 2-H, aromatisk).
EKSEMPEL 6
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- metoksy- 3-( 3'- aminofenyl) propionsyre ( forbindelse 35).
Trinn 1 & 2
Som for forbindelse 20.
Trinn 3
Dimetylsulfat (13,23 g, 105 mmol) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (10,5 g, 50,0 mmol) og cesiumkarbonat (39,1 g, 120 mmol) i DMF (105 ml), hvilket gir en klar, blekgul blanding som ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende mørkerøde suspensjonen ble inndampet under vakuum og residuet fordelt mellom vann (100 ml) og diklormetan (150 ml). Det organiske laget ble separert, ytterligere vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom silikagel. Den resulterende gule løsningen ble inndampet til tørrhet under vakuum, hvilket gir metyl-2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylat som et gult, fast stoff (8,1 g, 67%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,71 (1H, dd, 7,9&8,2Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 8,66 (1H, s).
Trinn 4
En løsning av kaliumhydroksid (2,0 g, 35,9 mol) i vann (25 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av metyl-2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylat (8,1 g, 34,2 mmol) i metanol (150 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En ytterligere mengde av KOH (0,5 g, 8,9 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C i 1 time. Metanolen ble deretter inndampet under vakuum og residuet fortynnet med vann (200 ml). Løsningen ble vasket med diklormetan (2 x 100 ml), filtrert gjennom et sjikt av celitt og deretter surgjort ved tilsetning av 3M HCI til pH 3. Blandingen ble avkjølt i 18 timer, og deretter ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (3 x 30 ml) og tørket under vakuum ved 40°C, hvilket gir 2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre som et gult, fast stoff (6,4 g, 84%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 3,82 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,70 (1H, t, 7,93Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 8,65 (1H, s).
Trinn 5
En blanding av2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (3,4 g, 15,25 mmol), metanol (340 ml) og 5% palladium-på-aktivert-trekull (1,36 g, 4 mol%) ble hydrogener! ved 0,82-2,45 atm. (12-36 psi) H2-atmosfære i 1,5 time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt, filterkaken vasket med metanol og filtratene inndampet ved 40°C under vakuum, hvilket gir produktet som et skumaktig, fast stoff. Dette ble oppløst i vann (100 ml) og løsningen frysetørket, hvilket gir (±)-2-metoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre (2,6 g, 100%) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 2,68 (1H, dd, 13,9 &8Hz), 2,80 (1H, dd, 13,9 & 4,6Hz), 3,21 (3H, s), 3,84 (1H, dd, 8,25 & 4,6Hz), 6,36-6,44 (3H, m), 6,91 (1H, dd, 7,6Hz).
EKSEMPEL 7
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- etoksy 3-( 4'- aminofenyl) propionsyre ( forbindelse 39). Enantiomer- spaltning ( figur 12).
Trinn 1 & 2
Som for forbindelse 34, trinn 1 & 2.
Trinn 3
2-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (20 g, 95,6 mmol) ble suspendert i DMF (200 ml). Cs2C03(74,9 g, 229,9 mmol) og dietylsulfat (26,3 ml, 201 mmol) ble tilsatt og oppløsning ble observert. Etter omrøring i 18 timer ved 18°C ble vann (350 ml) og etylacetat (250 ml) tilsatt og lagene separert. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (5 x 200 ml), og deretter ble de samlede organiske lag vasket med vann (2 x 200 ml), saltvann (2 x 200 ml) og tørket over magnesiumsulfat. De organiske faser ble inndampet til tørrhet, hvilket gir etyl-2-etoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylat som et oransje, fast stoff inneholdende 3,6 vekt % DMF (27,6 g våt, >100% utbytte).
<1>H NMR (6, 250MHz, DMSO-d6): 1,32 (t, 6-H, 2 x CH2CH3), 4,13 (q, 2-H, CH2CH3), 4,30 (q, 2-H, CH2CH3), 6,99 (s, 1-H, CH=), 8,06 (d, 2-H, CH aromatisk), 8,26 (d, 2-H, CH aromatisk).
Trinn 4
Etyl-2-etoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylat inneholdende 3,6vekt% DMF (26,07 g korrigert, 98,3 mmol) ble oppløst i IMS (500 ml) og en løsning av NaOH (1,44 g, 36,1 mmol) i vann (260 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, deretter surgjort med 1M HCI (120 ml) og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket med sug på filteret i 30 min, fulgt av vakuum-ovnstørking ved 18°C i 18 timer. 2-etoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre ble således oppnådd som et oransje, fast stoff inneholdende krystallisasjonsvann (18,4 g, 79%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6): 1,31 (t, 3-H, Me), 4,11 (q, 2-H, CH2), 6,98 (s, 1-H, CH=), 8,05 (d, 2-H, CH aromatisk), 8,25 (d, 2-H, CH aromatisk).
Trinn 5
2-etoksy-3-(4-nitrofenyl)akrylsyre (18,4 g våt, ca. 77,5 mmol) ble oppløst i MeOH (1,1 liter) og 10% Pd-på-C (våt basis) (1,84 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 0,82 atm. (12 psi) i 10 min, fulgt av gjentatt etterfylling til 1,36-1,91 atm. (20-28 psi) hver 10-20 min. i 5 timer, deretter 3,13 atm. (46 psi) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom GF/F-papir og residuet oppslemmet i IMS (100 ml), filtrert, vasket med heptan (100 ml) og tørket med sug på filteret. Således ble (±)-2-etoksy 3-(4'-aminofenyl)propionsyre oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (11,2 g, 69%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6): 1,03 (t, 3-H, CH3), 2,73 (m, 2-H,), 3,29 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,80 (dd, 1-H), 6,50 (d, 2-H), 6,87 (d, 2-H).
EKSEMPEL 8
Metode for fremstilling av ( ±)- 2- etoksy- 3-( 3'- aminofenyl) propansyre ( forbindelse 40).
Trinn 1 & 2
Som for forbindelse 20, trinn 1 & 2.
Trinn 3
Dietylsulfat (12 g, 78,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (6,1 g, 30,0 mmol) og cesiumkarbonat (29,3 g, 90 mmol) i DMF (61 ml), hvilket gir en klar, blekgul blanding som ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende mørkerøde suspensjonen ble oppvarmet til 50°C i 4 timer, deretter inndampet under vakuum og residuet fordelt mellom vann (100 ml) og diklormetan (150 ml). Det organiske laget ble separert, videre vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom en silikagel-pute. Den resulterende gule løsningen ble inndampet til tørrhet under vakuum, hvilket gir etyl-2-etoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylat som et gult, fast stoff (5,6 9, 72%).
Trinn 4
En løsning av kaliumhydroksid (1,3 g, 22,2 mol) i vann (20 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av etyl-2-etoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylat (5,6 g, 21,1 mmol) i
metanol (100 ml) og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp natten over. Metanolen ble deretter inndampet under vakuum og residuet fortynnet med vann (150 ml). Løsningen ble vasket med diklormetan (2 x 80 ml), filtrert gjennom et sjikt av celitt og deretter surgjort ved tilsetning av 3M HCI til pH 3. Blandingen ble avkjølt i 18 timer, og deretter ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (3 x 30 ml) og tørket under vakuum ved 40°C. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat og heptan, hvilket gir 2-etoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre som et gult, fast stoff (3,06 g, 61%).
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 1,34 (3H, t, 7Hz), 4,10 (2H, q, 7Hz), 7,04 (1H, s), 7,69 (1H, t, 7,93Hz), 8,07-8,22 (2H, m), 8,80 (1H, m), 13,25 (1H, brs).
Trinn 5
En blanding av2-etoksy-3-(3-nitrofenyl)akrylsyre (3,06 g, 12,9 mmol), metanol (150 ml) og 5% palladium-på-aktivert-trekull (0,60 g, 2 mol%) ble hydrogenert ved 0,82-2,04 atm. (12-30 psi) H2-atmosfære i 2 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt, filterkaken vasket med metanol og filtratene inndampet ved 40°C under vakuum, hvilket gir produktet som et skumaktig, fast stoff. Dette ble oppløst i vann (100 ml) og løsningen frysetørket, hvilket gir (±)-2-etoksy-3-(3'-aminofenyl)propansyre (2,7 g, 100%) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H NMR (5, 250MHz, DMSO-d6) = 1,07 (3H, t, 7Hz), 2,6-2,85 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,92 (1H, dd, 5 & 7,7Hz), 6,3-6,45 (3H, m), 7,01 (1H,t, 7,6Hz).
EKSEMPEL 9
Molekylær modellering.
Molekylære modelleringsstudier ble utført ved anvendelse av SYBYL programvare, versjon 6.9.1 (Tripos Associates Inc, St Louis, MO) kjørt på Silicon Graphics-arbeidsstasjoner. En tre-dimensjonal modell av zwitterion-formen av 5-ASA ble bygget ut fra et standardfragment-bibliotek, og dens geometri ble deretter optimalisert ved anvendelse av Tripos-kraftfeltet ("force field") (3). Siden pKafor forbindelsene fortsatt er ukjent, ble SPARC-online-kalkulatoren anvendt for å bestemme enhetene ("the spedes") som opptrer ved fysiologisk pH (7,4)
(http://ibmlc2.chem.uga.edu/sparc/indeks.cfm). En tre-dimensjonal modell av ioniserte forbindelser ble bygget ut fra et standardfragment-bibliotek, og dens geometri ble deretter optimalisert ved anvendelse av Tripos-kraftfeltet (3), omfattende det elektrostatiske energitrinn ("term") beregnet ut fra Gasteiger og Huckel-elementærladninger. Powell-metoden, som er tilgjengelig i Maximin2-prosedyren, ble anvendt for energi-minimalisering inntil gradientverdien var mindre enn 0,001 kcal/mol.Å.
Strukturen til human PPARy-ligand-bindingsdomenet ble oppnådd fra dets sammensatte røntgen-krystallstruktur med tesaglitazar (AZ 242), tilgjengelig i RCSB Protein Data Bank (1171) (4,5). Fleksibel kobling av forbindelsene til reseptorens aktive sete ble utført ved anvendelse av GOLD programvare (6). De mest stabile koblingsmodellene ble valgt i henhold til den høyest bedømte konformasjon forutsagt ved hjelp av GoldScore- (6) og X-Score-bedømningsfunksjonene (7). Kompleksene ble energi-minimalisert ved anvendelse av Powell-metoden, tilgjengelig i Maximin2-prosedyren, med Tripos-kraftfeltet og en dielektrisitetskonstant på 4,0 inntil gradientverdien nådde 0,01 kcal/mol.Å. Herde ("Anneal")-funksjonen ble anvendt, og definerer rundt liganden en varm region (10 Å) og en interessant region (15Å).
RESULTATER
Den molekylære modelleringen av reseptorkoblings-studier forutsa at S-enantiomeren generelt er mer aktiv enn R-enantiomeren, selv om R-enantiomeren også viser aktivitet. Dette fenomenet med at én enantiomer er mer biologisk aktiv, er velkjent.
Som en konsekvens tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å oppløse forbindelsene til enantiomerer. Spaltningsmetoden for forbindelse 32 er vist skjematisk på figur 11.
Uten å ønske å være bundet av teori, er det antatt at S-enantiomerene av forbindelsene vil gi høyere aktivitet. Resultatene av koblings-studiene er vist på figurer 5-10.
EKSEMPEL 10
RESULTATER
Aktivering av PPARy resulterer i en kaskade av reaksjoner, hvilket fører til binding til spesifikke DNA-sekvenselementer betegnet peroksisom-proliferator-responselementer (PPRE) (7-9).
Transkripsjonen PPARy-aktivitet ble undersøkt ved hjelp av transiente transfeksjoner av epitelceller med renilla-luciferase- og PPRE-plasmidene. For å bedømme om de nye molekylene har mer effektivitet enn 5-ASA med hensyn til stimulering av PPAPv-aktivering, ble disse molekylene testet i en konsentrasjon på 1 mM. Effekten av de nye molekylene i en konsentrasjon på 1 mM ble sammenlignet med 5-ASA og rosiglitazon anvendt som positive kontroller i en optimal konsentrasjon på henholdsvis 30 mM og 10-<5>M. Celler ble stimulert med de forskjellige molekylene i 24 timer.
Analyse av PPARy-aktivitet i transfekterte HT-29-celler viste at de nye molekylene 34, 39, 35 og 40 ved 1 mM økte rapportørgen-aktiviteten henholdsvis 4,8±0,71; 2,73±0,31; 2,64±0,46; 3,4±0,97 ganger, og oppviser derved en aktivitet lik, eller overlegen, den til 5-ASA ved 30 mM (2,8±0,7) og rosiglitazon ved 10_<5>M (3,17±0,29).
Figur 2 representerer alle resultatene oppnådd for hvert molekyl bedømt i 2 eller 3 forsøk utført in triplo. Reproduserbarheten for de forskjellige forsøkene er god, og lik data beskrevet i litteraturen.
Denne studien tillot oss å identifisere 4 nye molekyler som har 30 til 50 ganger mer effektivitet enn 5-ASA når det gjelder aktivering av PPARv.
EKSEMPEL 11
Kolonkreftcellevekst.
Følgende substanser (dvs. 20, 34, 35, 39 og 40) ble testet med hensyn til sin evne til å modulere kolonkreftcellevekst. For dette formål ble tre humane kolonkarsinom-cellelinjer (dvs. HT-29, HT-115 og DLD-1) anvendt. Disse celletypene ble valgt på basis av cyklooksigenase-2- (COX-2) ekspresjon. Faktisk uttrykker HT-115-celler en biologisk aktiv COX-2, HT-29-celler uttrykker en ikke-funksjonell COX-2-isoform, og DLD-1 er COX-2-manglende celler. Det er antatt at disse molekyler også er aktive overfor celler som ikke uttrykker COX-, og således kan molekylene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i celler som ikke uttrykker COX-2, for det formål å behandle tumorer, og andre anvendelser som her beskrevet.
HT-29- og DLD-1-celler ble dyrket i henholdsvis McCoy- og RPMI1640-medium, supplert med 10% føtalt bovint serum (FBS), 1% penicillin/streptomycin (P/S) og 50 mg/ml gentamycin. HT-115 ble dyrket i DMEM-medium supplert med 15% FBS og 1% P/S. Cellene ble holdt i en fuktet inkubator ved 37°C, i nærvær av 5% C02.
For cellevekstforsøk ble enkeltcelle-suspensjoner platet i en mengde av 2 x 103 celler/brønn (4 x 103 celler/brønn for HT115) i 96-brønners dyrkningsskåler i medium inneholdende 0,5% FBS, og fikk feste seg. De cellene som ikke hadde festet seg ble deretter fjernet, og friskt medium inneholdende 0,5% FBS ble tilsatt til hver brønn. Celler ble dyrket i nærvær eller fravær av de spesifiserte substanser. Hver substans ble oppløst som en 25 mM stamløsning i dyrkningsmedium inneholdende 0,5% FBS, og pH i hver stamløsning ble justert til 7,4, hvis nødvendig, med NaOH. Substanser ble anvendt i en endelig konsentrasjon i området fra 0,5 til 10 mM.
Celleproliferasjon ble bestemt ved å måle innføring av 5-brom-2'-deoksyuridin (BrdU) i DNA ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig celleproliferasjonssett (Roche Diagnostics, Monza, Italia). BrdU ble tilsatt til cellekulturene i løpet av de siste 6 timene av inkuberingen, og nivået av BrdU-positive celler ble bedømt etter 48 timers dyrkning ved hjelp av enzym-bundet immunosorbent-forsøk (ELISA). Optisk densitet (OD) ble bestemt ved 450 nm ved anvendelse av en ELISA-leser. Forsøk ble utført in triplo, og resultatene er angitt som gjennomsnitt ± standard avvik (SD).
RESULTATER
Forbindelsene var forskjellige med hensyn til sin evne til å hemme kolonkreftcellevekst. Resultatene er oppsummert i tabell 1, hvor prosentdelen hemning av vekst av DLD-1-celler ved hjelp av de spesifiserte forbindelsene er vist. Substans 20 viser en markert anti-proliferativ effekt på en dose-avhengig måte, i hver av de tre cellelinjene testet (figurer 3 & 4). Mer enn 90% celleveksthemning ble sett når forbindelser ble anvendt i en endelig konsentrasjon på 10 mM. Evnen som forbindelse 20 har til signifikant å hemme cellevekst, ble sett når anvendt i en endelig konsentrasjon på 5 eller 10 mM.
Forbindelse 34 og 39 reduserte celleveksten lett når anvendt i høye doser (10 mM) (figur 4), men forskjellen mellom gruppene var ikke statistisk signifikant. Likeledes ble det ikke sett noen hemning i cellevekst i kulturer tilsatt substansene 35 og 40 (se tabell 1).
KONKLUSJONER
Dette først settet av eksempler ifølge oppfinnelsen (eksempel 10) viser evnen som fire optimaliserte molekyler 34, 39, 35 og 40, i en konsentrasjon på 1mM, har til å øke PPARv-aktiviteten i transfekterte HT-29-celler, og viseren aktivitet som er lik, eller overlegen, den til 5-ASA ved 30 mM og rosiglitazon ved 10-<5>M.
Det andre sett av eksempler ifølge oppfinnelsen (eksempel 11) viser at forbindelsene påvirker hemningen av veksten av kolonkreftcellelinjene, HT-29, HT-115 og DLD1, i varierende grad. Forbindelsene var forskjellige med hensyn til sin evne til å hemme kolonkreftcellevekst. Substans 20 oppviser en markert anti-proliferativ effekt på cellelinjer testet.
Disse molekyler ifølge foreliggende oppfinnelse er også aktive overfor celler som ikke uttrykker COX-2, og således kan molekylene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i celler som ikke uttrykker COX-2, for det formål å behandle tumorer, og andre anvendelser som her beskrevet.
SAMLET KONKLUSJON.
De syntetiserte, høyest rangerte forbindelsene, indikert ut fra modelleringsstudier, viser alle en aktivitet lik/bedre enn den til mesalazin.
REFERANSER:
1. Dubuquoy, L, E.A. Jansson, S. Deeb, S. Rakotobe, M. Karoui, J.F. Colombel, J. Auwerx, S. Pettersson og P. Desreumaux. 2003. Impaired expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in
ulcerative colitis. Gastroenterology 124:1265-1276.
2. Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L, Lefebvre P, Romano 0, Auwerx J, Metzger D, Wahli W, Desvergne B, Naccari GC, Chavatte P, Farce A, Bulois P, Cortot A, Colombel JF, Desreumaux P. Intestinal anti-inflammatory effect of 5-amino salicylic acid is dependent on PPARy. J Exp
Med 2005; 201: 1205-15. 3. Clark, M.C.R.D.I.V.O, N. 1989. Validation of the General Purpose Tripos 5.2 Field. J. ComputChem. 10:982-1012. 4. Gampe, R.T, Jr, V.G. Montana, M.H. Lambert, A.B. Miller, R.K. Bledsoe, M.V. Milburn, S.A. Kliewer, T.M. Willson og H.E. Xu. 2000. Asymmetry in the PPARy/RXRalpha crystal structure reveals the molecular basis of
heterodimerization among nuclear receptors. Mol Cell 5:545-555.
5. Jones, G, P. Willett, R.C. Glen, A.R. Leach og R. Taylor. 1997. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking. J Mol Biol 267:727-748. 6. Wang, R, L. Lai og S. Wang. 2002. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction. J
Comput Aided Mol Des 16:11-26.
7. Westin, S, R. Kurokawa, RT. Nolte, G.B. Wisely, E.M. Mclnerney, D.W. Rose, M.V. Milburn, M.G. Rosenfeld og C.K. Glass. 1998. Interactions controlling the assembly of nuclear-receptor heterodimers and co-activators. Nature 395:199-202. 8. Mangelsdorf, D.J, C. Thummel, M. Beato, P. Herrlich, G. Schutz, K. Umesono, B. Blumberg, P. Kastner, M. Mark, P. Chambon, og et al. 1995.
The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 83:835-839.
9. Misra, P, E.D. Owuor, W. Li, S. Yu, C. Qi, K. Meyer, Y.J. Zhu, M.S. Rao, A.N. Kong og J.K. Reddy. 2002. Phosphorylation of transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-binding protein (PBP). Stimulation of transcriptional regulation by mitogen-activated protein kinase. J Biol Chem 277:48745-48754. Epub 42002 Sep 48727.
Claims (11)
1. Forbindelse og salter derav, valgt fra gruppen bestående av:
2. Forbindelse ifølge krav 1 i enantiomert ren R eller S form.
3. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (±)-2-hydroksy-3-(3'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 20) (±)-2-metoksy-2-(4'-aminofenyl) eddiksyre (forbindelse 23) (±)-2-etoksy-2-(3'-aminofenyl) eddiksyre (forbindelse 32) (±)-2-etoksy-2-(4'-aminofenyl) eddiksyre (forbindelse 33) (±))-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 34) (±)-2-etoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 39) og (±)-2-etoksy-3-(3'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 40) for anvendelse på det
medisinske området.
4. Forbindelse 2-metoksy-3-(3'-aminofenyl)propionsyre eller (±)-2-hydroksy-3-(4'-aminofenyl)propionsyre (forbindelse 21) for anvendelse på det medisinske området.
5. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3 eller krav 4 hvor det medisinske området er behandling av en kronisk inflammatorisk sykdom eller en tumor som uttrykker PPAR og EGF.
6. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 5 hvor tumorene er valgt fra gruppen bestående av spiserør, mage, bukspyttkjertel, kolon, prostata, bryst, livmor og livmor vedheng, nyre og lungetumorer.
7. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 6 hvor forbindelsen er (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 34) eller (±)-2-etoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 39)
8. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 5 hvor den kroniske inflammatoriske sykdommen er Crohns sykdom eller ulcerøs rektokolitt.
9. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 8 hvor forbindelsen er (±)-2-metoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 34) (±)-2-etoksy-3-(4'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 39) eller (±)-2-etoksy-3-(3'-aminofenyl) propionsyre (forbindelse 40)
10. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 3 til 9 hvor anvendelse av forbindelsen er i en blanding hvor én enantiomer er i overskudd sammenlignet med den andre, i hvilket som helst forhold.
11. Farmasøytisk preparat omfattende én eller flere forbindelser ifølge kravene 1 til 3 som aktivt prinsipp i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller adjuvantia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000389A ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2005-07-22 | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| PCT/IE2006/000078 WO2007010516A2 (en) | 2005-07-22 | 2006-07-24 | Compounds and their salts specific to the ppar receptors and the egf receptors and their use in the medical field |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20080325L NO20080325L (no) | 2008-04-16 |
| NO340680B1 true NO340680B1 (no) | 2017-05-29 |
Family
ID=37579831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20080325A NO340680B1 (no) | 2005-07-22 | 2008-01-18 | Forbindelser og deres salter som er spesifikke overfor PPAR-reseptorer og EGF-reseptorer samt deres anvendelse innen medisin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8153841B2 (no) |
| EP (1) | EP1910270B3 (no) |
| JP (1) | JP5312026B2 (no) |
| KR (1) | KR101317519B1 (no) |
| CN (2) | CN101243039B (no) |
| AU (1) | AU2006271165C1 (no) |
| CA (1) | CA2616146C (no) |
| CY (1) | CY1114294T1 (no) |
| DK (1) | DK1910270T6 (no) |
| EA (2) | EA014665B3 (no) |
| ES (1) | ES2421260T7 (no) |
| HR (1) | HRP20130549T4 (no) |
| IL (2) | IL188878A (no) |
| IT (1) | ITRM20050389A1 (no) |
| MX (1) | MX366596B (no) |
| NO (1) | NO340680B1 (no) |
| NZ (2) | NZ592228A (no) |
| PL (1) | PL1910270T6 (no) |
| PT (1) | PT1910270E (no) |
| SI (1) | SI1910270T1 (no) |
| UA (1) | UA100359C2 (no) |
| WO (1) | WO2007010516A2 (no) |
| ZA (2) | ZA200801671B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| IE20070129A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
| ITMI20072429A1 (it) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| JP5715070B2 (ja) | 2009-02-16 | 2015-05-07 | ノグラ ファーマ リミテッド | アルキルアミド化合物およびその使用 |
| CA2800521A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Toa Eiyo Ltd. | Fused imidazole derivative |
| CN104254327A (zh) * | 2012-02-09 | 2014-12-31 | 诺格拉制药有限公司 | 治疗纤维化的方法 |
| WO2013156413A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating lactose intolerance |
| FR2996545B1 (fr) | 2012-10-08 | 2016-03-25 | Ecole Polytech | Procede microfluidique de traitement et d'analyse d'une solution contenant un materiel biologique, et circuit microfluidique correspondant. |
| EP3122142A4 (en) * | 2014-03-20 | 2017-11-01 | Kyocera Corporation | User terminal, communications control method, and base station |
| WO2017093444A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Nogra Pharma Limited | Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2020152350A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Nogra Pharma Limited | Compositions for use in preventing acne |
| CN113825739A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-12-21 | 诺格拉制药有限公司 | 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0055689A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-07 | Schering Aktiengesellschaft | In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB767788A (en) | 1953-12-28 | 1957-02-06 | Schering Corp | Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture |
| US3211610A (en) * | 1961-09-29 | 1965-10-12 | Merck & Co Inc | Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same |
| US3444232A (en) * | 1966-05-18 | 1969-05-13 | Squibb & Sons Inc | O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids |
| GB1359560A (en) | 1972-02-25 | 1974-07-10 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrrylsalicylic acid |
| US4036951A (en) * | 1973-03-12 | 1977-07-19 | Synergistics, Inc. | Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters |
| FR2440353A1 (fr) * | 1978-11-03 | 1980-05-30 | Science Union & Cie | Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament |
| US4348223A (en) * | 1980-12-05 | 1982-09-07 | Ppg Industries, Inc. | N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides |
| JPS58194814A (ja) | 1982-05-11 | 1983-11-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 免疫調節作用を有する薬剤 |
| IL69282A (en) | 1982-09-02 | 1988-06-30 | Euro Celtique Sa | Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide |
| EP0279096B1 (en) * | 1987-02-05 | 1993-07-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Benzyl ether compound and process for producing the same |
| AU1388388A (en) | 1987-04-01 | 1988-10-06 | Dak-Laboratoriet A/S | Benzoic acid derivatives and use thereof |
| ES2065980T3 (es) | 1988-05-05 | 1995-03-01 | Tillotts Pharma Ag | Uso del acido 5-aminosalicilico en el tratamiento de alteraciones dermatologicas. |
| DE69133348T3 (de) | 1990-10-22 | 2011-05-12 | Centre for Digestive Diseases Pty, Ltd. | Behandlung von nicht-entzündlichen darmerkrankungen |
| US5519014A (en) * | 1990-10-22 | 1996-05-21 | Borody; Thomas J. | Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders |
| US5262549A (en) * | 1991-05-30 | 1993-11-16 | Polaroid Corporation | Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use |
| US5302751A (en) | 1992-01-21 | 1994-04-12 | Ethyl Corporation | Profen resolution |
| DE69331727D1 (de) | 1992-06-30 | 2002-04-25 | Howard K Shapiro | Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| US5594151A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
| AU698881B2 (en) | 1994-05-11 | 1998-11-12 | Howard K. Shapiro | Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases |
| US5594015A (en) | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
| HUP9900309A3 (en) | 1995-03-28 | 1999-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of ridogrel for producing pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5939442A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof |
| GB9600464D0 (en) | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| GB9617001D0 (en) | 1996-08-13 | 1996-09-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral composition |
| DE19647582A1 (de) | 1996-11-18 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane |
| AU6773598A (en) | 1997-03-26 | 1998-10-20 | Institut Pasteur | Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators |
| WO1999005161A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
| WO1999015520A1 (fr) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes |
| FR2773075B1 (fr) | 1997-12-31 | 2000-05-05 | Cird Galderma | Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie |
| US6114382A (en) | 1998-11-11 | 2000-09-05 | Moretti; Itagiba G. | Methods for treating inflammatory bowel disease |
| US6326364B1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-12-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents |
| FR2791671B1 (fr) | 1999-04-01 | 2001-05-11 | Oreal | Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation |
| GB9908647D0 (en) | 1999-04-15 | 1999-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US20040034067A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-02-19 | Macphee Colin Houston | Novel method of treatment |
| GB9914371D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
| AU4149400A (en) | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Neurotech Co Ltd | Compounds, compositions and methods for preventing neurodegeneration in acute and chronic injuries in the central nervous system |
| CA2410647C (en) * | 2000-05-29 | 2010-02-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropanoic acid derivatives |
| US7049342B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-05-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
| DE60140491D1 (de) * | 2000-08-29 | 2009-12-24 | Biocon Ltd | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts |
| EP1348698A4 (en) | 2000-12-05 | 2005-01-19 | Kyorin Seiyaku Kk | SUBSTITUTED CARBOXYLENE DERIVATIVES |
| FR2822955B1 (fr) * | 2001-03-27 | 2003-10-03 | Chru Lille | Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin |
| JP2004528329A (ja) | 2001-04-18 | 2004-09-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 炎症を処置するためのＰＰＡＲα〜γのリガンドまたはアゴニスト |
| CA2354921A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-24 | Yasuo Konishi | Drug evolution: drug design at hot spots |
| WO2003033456A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | NOVEL β-PHENYL-α-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC DERIVATIVES: PROCESS FOR ITS PREPARATION AND THEIR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY IMPORTANT COMPOUNDS |
| GB0127916D0 (en) * | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Rowett Res Inst | Method |
| UA82835C2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-05-26 | Reddys Lab Ltd Dr | ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon |
| US20030113815A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma |
| US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
| US20040115127A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-06-17 | Wright Samuel D. | Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation |
| GB0303609D0 (en) | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method and compositions |
| US20060159648A1 (en) | 2003-02-17 | 2006-07-20 | Davis Adrian F | Novel therapeutic method and compositions for topical administration |
| US20060177444A1 (en) * | 2003-03-20 | 2006-08-10 | Tatsuo Horizoe | Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease |
| US7589232B2 (en) | 2003-07-21 | 2009-09-15 | Laboratories Serono S.A. | Alkynyl aryl carboxamides |
| JP2007509180A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| EP1680397A2 (en) * | 2003-10-28 | 2006-07-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005055933A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of psoriasis with rosiglitazone |
| WO2005072113A2 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Harty Richard F | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
| WO2005084658A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Arakis Ltd. | Derivatives of actarit and their therapeutic use |
| US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
| US20060270635A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Wallace John L | Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid |
| ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| DE102005061472A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren |
| WO2007096148A1 (en) | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Lipid Nutrition B.V. | Immunoregulation |
| US7645801B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
| IE20070129A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
| US20090054312A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Wolf Dieter A | SMIPs: Small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases |
| ITMI20072429A1 (it) | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
| US8030520B2 (en) | 2008-03-31 | 2011-10-04 | Saltigo Gmbh | Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| JP5715070B2 (ja) | 2009-02-16 | 2015-05-07 | ノグラ ファーマ リミテッド | アルキルアミド化合物およびその使用 |
| EP2298321A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
| CA2841358A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | S.L.A. Pharma Ag | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
| US9809557B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-11-07 | Claus Selch Larsen | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS) |
| CN104254327A (zh) | 2012-02-09 | 2014-12-31 | 诺格拉制药有限公司 | 治疗纤维化的方法 |
| WO2013156413A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating lactose intolerance |
| US20150126553A1 (en) | 2012-06-01 | 2015-05-07 | Nogra Pharma Limited | Bicyclic heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same |
| US9013997B2 (en) | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
| UA116215C2 (uk) | 2012-09-13 | 2018-02-26 | Ногра Фарма Лімітед | Спосіб лікування або полегшення плоского фолікулярного лишаю |
| CN104736149A (zh) | 2012-09-13 | 2015-06-24 | 诺格拉制药有限公司 | 抑制毛发生长的方法 |
| US20180193361A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-07-12 | University Health Network | Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels |
| AU2016279486B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-01 | Nmd Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
-
2005
- 2005-07-22 IT IT000389A patent/ITRM20050389A1/it unknown
-
2006
- 2006-07-24 DK DK06766085.2T patent/DK1910270T6/en active
- 2006-07-24 ES ES06766085.2T patent/ES2421260T7/es active Active
- 2006-07-24 PT PT67660852T patent/PT1910270E/pt unknown
- 2006-07-24 KR KR1020087003953A patent/KR101317519B1/ko active IP Right Review Request
- 2006-07-24 EA EA200800372A patent/EA014665B3/ru active IP Right Maintenance
- 2006-07-24 UA UAA200802141A patent/UA100359C2/uk unknown
- 2006-07-24 MX MX2013012753A patent/MX366596B/es unknown
- 2006-07-24 PL PL06766085T patent/PL1910270T6/pl unknown
- 2006-07-24 WO PCT/IE2006/000078 patent/WO2007010516A2/en active Application Filing
- 2006-07-24 US US11/989,090 patent/US8153841B2/en active Active
- 2006-07-24 CN CN2006800300777A patent/CN101243039B/zh active Active
- 2006-07-24 JP JP2008522170A patent/JP5312026B2/ja active Active
- 2006-07-24 NZ NZ592228A patent/NZ592228A/xx unknown
- 2006-07-24 EA EA201000708A patent/EA017566B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 CN CN2010105208008A patent/CN102020577B/zh active Active
- 2006-07-24 EP EP06766085.2A patent/EP1910270B3/en active Active
- 2006-07-24 SI SI200631598T patent/SI1910270T1/sl unknown
- 2006-07-24 CA CA2616146A patent/CA2616146C/en active Active
- 2006-07-24 NZ NZ566045A patent/NZ566045A/en unknown
- 2006-07-24 AU AU2006271165A patent/AU2006271165C1/en active Active
-
2008
- 2008-01-17 IL IL188878A patent/IL188878A/en active IP Right Review Request
- 2008-01-18 NO NO20080325A patent/NO340680B1/no unknown
- 2008-02-20 ZA ZA2008/01671A patent/ZA200801671B/en unknown
-
2010
- 2010-05-26 IL IL205992A patent/IL205992A/en active IP Right Grant
- 2010-11-18 ZA ZA2010/08268A patent/ZA201008268B/en unknown
-
2012
- 2012-02-29 US US13/408,439 patent/US8710100B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-17 HR HRP20130549TT patent/HRP20130549T4/hr unknown
- 2013-07-05 CY CY20131100562T patent/CY1114294T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-10 US US14/202,386 patent/US9133099B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-27 US US14/671,585 patent/US9345680B2/en active Active
- 2015-03-27 US US14/671,579 patent/US9561202B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-13 US US15/377,013 patent/US10016381B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0055689A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-07 | Schering Aktiengesellschaft | In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen |
| US4429152A (en) * | 1980-12-22 | 1984-01-31 | Schering, Aktiengesellschaft | 3-Substituted 2,4,6-trihalogenated benzamides as sweetening agents |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| ALLGAYER H: "REVIEW ARTICLE: MECHANISMS OF ACTION OF MESALAZINE IN PREVENTING COLORECTAL CARCINOMA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE" ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS LTD., CAMBRIDGE, GB, vol. 18, no. SUPPL 2, 2003, pages 10-14, Dated: 01.01.0001 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414322, Database accession no. 3200601 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414323, Database accession no. 3242057 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414324, Database accession no. 3199917 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414325, Database accession no. 3199913 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414326, Database accession no. 3296969 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414327, Database accession no. 859019 PCRN * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414328, Database accession no. 3268495 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414329, Database accession no. 2208094 * |
| DATABASE BEILSTEIN 1 January 1900 (1900-01-01), XP002414330, Database accession no. 2803076 * |
| ROUSSEAUX ET AL.: "Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome poliferator-activated receptor-gamma" JEM, vol. 201, no. 8, 18 April 2005 (2005-04-18), pages 1205-1215, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10016381B2 (en) | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field | |
| US8450506B2 (en) | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF Receptors and their use in the medical field | |
| BRPI0613396B1 (pt) | Composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOGRA PHARMA LTD, IE |