EA017566B1 - Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины - Google Patents

Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины Download PDF

Info

Publication number
EA017566B1
EA017566B1 EA201000708A EA201000708A EA017566B1 EA 017566 B1 EA017566 B1 EA 017566B1 EA 201000708 A EA201000708 A EA 201000708A EA 201000708 A EA201000708 A EA 201000708A EA 017566 B1 EA017566 B1 EA 017566B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compounds
compound according
treatment
cooh
cells
Prior art date
Application number
EA201000708A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000708A1 (ru
Inventor
Джанкарло Наккари
Серджо Барони
Original Assignee
Джулиани Интернэшнл Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37579831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джулиани Интернэшнл Лимитед filed Critical Джулиани Интернэшнл Лимитед
Publication of EA201000708A1 publication Critical patent/EA201000708A1/ru
Publication of EA017566B1 publication Critical patent/EA017566B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)в которой NRRприсоединен к фенильному кольцу в 3-положении; Rи R, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -H или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо; Y выбирают из группы, состоящей из H, COOH, и -CH(OR)COOH; Z представляет собой -CH(OR)COOH; Rпредставляет собой H. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения (I), и применению данных соединений для получения лекарственного средства для лечения хронического воспалительного заболевания, болезни Крона или язвенного ректоколита, рака толстой кишки, а также для лечения опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям и их солям, специфичным к РРАК рецепторам и ЕСЕ рецепторами и их применению в области медицины.
Цель изобретения
В частности, согласно настоящему изобретению, соединения и их соли могут быть успешно использованы для предотвращения и лечения опухолей, экспрессирующих РРЛКу рецепторы (рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором) и ЕСЕ рецепторы (эпидермальные рецепторы фактора роста), таких как опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких. Кроме того, согласно изобретению соединения и их соли могут быть успешно использованы для лечения хронических воспалительных заболеваний, в частности хронических желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный ректоколит.
Уровень техники
Рецепторы РРЛКу являются ядерными рецепторами (группа из 50 факторов транскрипции), которая контролирует экспрессию многих генов, которые важны для регуляции липидного метаболизма, синтеза инсулина, и процессы канцерогенеза и воспаления (Ви11 Л\У. АгсН Ра11ю1 ЬаЬ Меб 2003; 127: 1121-1123) (КоеЕПег НР, Сйи Сапсег Кее 2003; 9: 1-9) (УонввеГ 1. е! а1., 1 Вютеб Вю1ес 2004; 3: 156-166).
Существуют различные природные и синтетические агонисты, которые связываются с РРЛКу рецепторами и меняют их конформацию, вызывая увеличение активации. Природные и синтетические лиганды описаны в Ланцете 2002; 360:1410-1418.
Последние исследования показали, что обработка опухолевых клеток лигандами РРЛКу рецепторов вызывает снижение клеточной пролиферации и дифференциации и апоптоз, что предполагает перспективность применения данных соединений для предотвращения канцерогенеза (Ова\га Е е! а1., Сайгоеп!его1оду 2003; 124:361-367).
Другие исследования показали, что лиганды РРЛКу рецепторов (например, троглитазон) обладают противовоспалительным действием и ингибируют воспалительный ответ слизистых в моделях ΙΒΌ на животных (Тапака Т/ е! а1., Сапсег Кее 2001; 61: 2424-2428).
Кроме того, недавно опубликованы данные о том, что кишечная противовоспалительная активность
5-Л8Л, золотого стандарта лечения ΙΒΌ зависит от связывания и последующей активации РРЛКу рецепторов (Кошвеаих С е! а1., 1 Ехр Меб 2005; 201: 1205-1215).
Трансмембранный рецептор с тирозинкиназной ЕСЕ активностью экспрессируется в высокой степени в активированной форме при различных типах опухолей (Мепбекойи 1., Епбосг Ке1а! Сапсег 2001; 8: 3-9) (Нагап РМ, Епбосг Ке1а! Сапсег 2004; 11: 689-708).
Сверхэкспрессия рецептора также связана с потенциальной способностью опухолевых клеток к метастазированию. В связи с этим было показано, что ЕСЕ усиливает миграцию и инвазивность различных клеточных типов, связанных с повреждениями на уровне взаимодействий с внеклеточным матриксом (Вгип!оп е! а1., Опсодепе 1997; 14: 283-293).
В ряде исследований, проведенных с участием как экспериментальных животных, так и людей, установлена эффективность ингибиторов ЕСЕ рецептора в контролировании пролиферации и распространения опухолей (Мепбекойп 1., Епбосг Ке1а! Сапсег 2001; 8: 3-9) (Нагап Р.М., Епбосг Ке1а! Сапсег 2004; 11: 689-708).
Нет сомнений, что внутриклеточные сигналы, включенные активацией ЕСЕ рецептора, способствуют росту и выживаемости опухолевых клеток, внося свой вклад в развитие патологии, и что данные сигналы являются важными в ограничении способности опухолевых клеток распространяться и заселять удаленные органы (МепбеНойп 1., Епбосг Ке1а! Сапсег 2001; 8: 3-9) (Кап С. е! а1., Сапсег Кее 2003; 63: 15).
Из вышеупомянутого и учитывая, более того, что с биологической точки зрения хронические воспалительные процессы играют роль в канцерогенезе, становится ясно, что существует реальная необходимость в прогрессивном исследовании новых химических объектов, которые по их комплементарному действию на РРЛКу рецепторы и на ЕСЕ рецепторы, способны оказывать противовоспалительное и противопухолевое действие хемопревентивного, антипролиферативного и антиметастатического типа.
Настоящее изобретение предоставляет новый класс соединений, которые подходят для предупреждения и лечения рака и хронического воспаления путем изменения активности специфических рецепторов, таких как РРЛКу рецепторы и ЕСЕ рецепторы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым и имеющим изобретательский уровень медицинским и терапевтическим применениям серий соединений, которые являются новыми, изобретение также относится к данным соединениям.
Настоящее изобретение относится к соединениям, включающим в себя общую формулу (Ι)
- 1 017566
в которой
ΝΚ.|Κ.2 присоединен к фенильному кольцу в 3-положении;
К| и Κ2, которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Н или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
Υ выбирают из группы, состоящей из Н, СООН и -СН(ОК3)СООН;
Ζ представляет собой -СН(ОК3)СООН;
К3 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях изобретения Υ и Ζ являются различными. В некоторых воплощениях изобретения Υ заканчивается -СООН. Поэтому в некоторых воплощениях изобретения Υ представляет собой -СООН. В некоторых воплощениях изобретения Υ или Ζ (в некоторых воплощениях по меньшей мере один из Υ или Ζ, и в некоторых воплощениях только один из Υ или Ζ) представляет собой -СН(ОК3)СООН.
В некоторых воплощениях изобретения, где Υ является -Н и Ζ является -СН(ОН)СООН, группа ΝΚ1Κ2 присоединяется в положении 3'.
В частности, вышеупомянутая линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, может быть выбрана из -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН3, -СпН2п-1.
Соединения формулы (I) и (1а) могут быть выбраны из группы, включающей в себя 3-(3'аминофенил)-2-гидроксипропионовую кислоту (соединение 20).
Упомянутое выше название соединения также может быть написано согласно стандартной химической номенклатуре в следующем виде (который будет использован далее в тексте):
(±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовая кислота (соединение 20).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть успешно использованы в области медицины. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя одно или более соединений, описанных выше, в качестве активных соединений, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
Настоящее изобретение относится, более того, к применению соединений, описанных выше, для получения лекарственного продукта для предотвращения и лечения опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ рецепторы и ЕСР рецепторы, таких как, например, опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений согласно изобретению для получения лекарственного продукта для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Крона и язвенный ректоколит.
В одном воплощении К3 соединений формулы (I) может быть Н согласно следующей формуле (II)
(О) в то время как Κ1, Κ2, X и Υ описаны ранее.
Предпочтительно соединения формулы (I) могут представлять собой (+)-2-гидрокси-3-(3'аминофенил)пропионовую кислоту (соединение 20).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть успешно использованы в области медицины. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя одно или более соединений, описанных выше, в качестве активных соединений, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
Настоящее изобретение относится, более того, к использованию соединений, как описано выше, для получения лекарственного продукта для предупреждения и лечения опухолей, экспрессирующих ΡΡΑΚγ рецепторы и ЕСР рецепторы, таких как, например, опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
Более того, изобретение относится к применению соединений согласно изобретению для получения лекарственного продукта для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, болезнь Крона и язвенный ректоколит. Настоящее изобретение также относится к лечению людей и/или млекопитающих (включая грызунов, сельскохозяйственных животных, домашних животных, мышей,
- 2 017566 крыс, хомячков, кроликов, собак, кошек, свиней, овец, коров, лошадей).
Применения описанных соединений не ограничиваются их применением в рацемической форме. Настоящее изобретение распространяется на использование любого описанного соединения в форме чистых энантиомеров К и 8 или любой смеси, в которой один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому в любой пропорции.
В действительности, проведенные изучения докинга показывают, что энантиомер 8 более активен, чем энантиомер К, хотя чистый энантиомер К также демонстрирует активность.
Молекула настоящего изобретения была получена путем молекулярного моделирования с использованием в качестве основы месалазина и для получения наилучшего показателя (сродство и активация рецептора) в компьютерных экспериментах по докингу были оценены все химически возможные варианты. Следовательно, полагают, что соединение настоящего изобретения, которое показывает сравнимые с месалазином функцию и/или активность действуют через сходные биологические пути. Полагают, что присущие молекуле настоящего изобретения, сходные с месалазином характеристики придают молекуле сходную активность в отношении ЕСР пути.
Приведенные в настоящей заявке примеры являются удобными моделями в прогнозировании применения соединений в различных областях медицины, которые уже обсуждались. Поэтому модели предоставляют полноценные и показательные результаты независимо от механизма их действия.
Настоящее изобретение будет теперь описано с целью иллюстрации, но не ограничиваясь этим, согласно его предпочтительным воплощениям, со специальной ссылкой на диаграммы в прилагаемых чертежах.
Краткое описание чертежей и таблиц
На фиг. 1 представлена таблица, где указаны проценты ингибирования клеток ΌΕΌ-1 дифференцированными дозами (0,5-10 мМ) заявленного соединения 20 и его аналогов (соединения 23, 32, 33, 34, 35, 39 и 40). Клетки культивировали в присутствии соединений и без них и затем оценивали клеточный рост колориметрическим методом (ВгбИ) через 48 ч культивирования.
Фиг. 2 показывает структуру соединений 20, 23, 32, 33, 34, 35, 39 и 40.
Фиг. 3 - активность ΡΡΑΚγ при обработке соединениями.
Фиг. 4 - докинг месаламина и рецептора ΡΡΑΡγ (обозначены аминокислотные остатки).
Пример 1. Способ получения (±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (соединение 20)
Стадия 1.
3-Нитробензальдегид (45,3 г, 0,3 моль), Ν-ацетилглицин (42,1 г, 0,36 моль) и ацетат натрия (32 г, 0,39 моль) смешивали с уксусным ангидридом (142 мл, 1,5 моль) и полученную смесь нагревали при перемешивании до 120°С в течение 6 ч, получая темный раствор. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, получая в результате осажденное твердое вещество. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (130 г) и полученное суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенный твердый продукт (72 г) промывали ацетоном (80 мл), затем перекристаллизовывали из горячего ацетона (320 мл) с получением кристаллического твердого вещества, которое затем промывали 50% водным этанолом, затем сушили при 40°С/40 мм рт.ст. с получением 2-метил-4-(3нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-она (49,0 г, 78%) в виде бледно-желтых игл.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, СОС13) = 2,47 (3Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,63 (1Н, дд, 8,2 и 7,6 Гц), 8,27 (1Н, д, 8,2 Гц), 8,34 (1Н, д, 7,6 Гц), 9,02 (1 Н, с).
Стадия 2.
2-Метил-4-(3-нитробензилиден)оксазол-5(4Н)-он (52,0 г, 0,224 моль) смешивали с 3М соляной кислотой (1,3 л) и перемешивали суспензию при 100°С в течение 6 ч. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем суспендированное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x40 мл), затем высушивали ίη уасио с получением 2-гидрокси-3-(3нитрофенил)акриловой кислоты (29,3 г).
Объединенные фильтрат и промывочные растворы экстрагировали этилацетатом (4x0,5 л), затем
- 3 017566 объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением дополнительного количества 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (12,0 г). Общий выход 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты составляет 41,3 г (88%).
1Н ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6) = 6,56 (1Н, с), 7,64 (1Н, т, 8 Гц), 8,0-8,1 (2Н, м), 8,78 (1Н, с), 9,95 (1Н, ушир. с), 12,80 (1Н, ушир. с).
Стадия 3.
Этоксид натрия (1,8 г, 26,4 ммоль) добавляли по частям при 0°С к перемешиваемому раствору 2гидрокси-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (5,25г, 25,0 ммоль) в метаноле (131 мл) до образования прозрачного бледно-желтого раствора. Затем осторожно добавляли боргидрид натрия (1 г, 26,4 ммоль) двумя частями и перемешивали смесь при 5-10°С в течение 30 мин. Затем добавляли небольшое количество воды для подавления реакции и разложения любого избыточного №ВН4. Метанол удаляли ίη уасио с получением твердого остатка, который растирали в 5:2 смеси этилацетата и гептана (21 мл), затем растирали с 3% водным метанолом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали ίη уасио с получением 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,0 г, 57%).
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6) = 2,97 (1Н, дд, 14 и 8,2 Гц), 3,15 (1Н, дд, 14 и 4,2 Гц), 4,23 (1Н, дд, 8,2 и 4,2 Гц), 7,58 (1Н, т, 8 Гц), 7,70 (1Н, д, 8 Гц), 8,0-8,15 (2Н, м).
Стадия 4.
Смесь 2-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,0 г, 14,2 ммоль), метанола (129 мл) и 5% палладия на активированном древесном угле (600 мг, 2 моль%) гидрировали при 10 рв1 в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали метанолом и концентрировали фильтраты при 40°С в глубоком вакууме с получением продукта в виде пенящегося твердого вещества. Данное вещество растворяли в воде и раствор лиофилизировали с получением (±)-2гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовой кислоты (2,6 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (δ, 250 МГц, ДМСО-б6) = 2,61 (1Н, дд, 13,6 и 8,3 Гц), 2,81 (1Н, дд, 13,6 и 4,6 Гц), 4,09 (1Н, дд, 8,25 и 4,6 Гц), 6,35-6,43 (2Н, м), 6,45 (1Н, д, 1 Гц), 6,90 (1Н, т, 7,6 Гц).
Пример 2. Молекулярное моделирование.
Исследования по молекулярному моделированию проводили с использованием программы 8УВУЬ версии 6.9.1, (Торов Аввос1а1ев 1пс, 81 Ьошв, МО), установленной на рабочей станции 8Шсоп ОтарЫсв. Трехмерную модель цвиттерионной формы 5-А8А строили из стандартных фрагментов библиотеки и последовательно оптимизировали ее геометрию, используя Тпров Гогсе Пе1б (3). Поскольку рКа соединения остается неизвестным, использовали онлайн калькулятор 8РАВС для определения образцов, существующих при физиологическом значении рН (7,4) (Ы1р://1Ьт1с2.сйет.ида.еби/врагс/шбех.сГт). Трехмерную модель ионизированных соединений строили из стандартных фрагментов библиотеки и их геометрию последовательно оптимизировали с использованием Тпров Гогсе Пе1б (3), включая электростатический показатель, рассчитанный из атомных зарядов по Гаштейгеру и Хюккелю (Оав1е1дет апб Ниске1). Метод Повелла (Ро\уе11), доступный в процедуре Мах1т1п2, использовали для минимизации энергии до величины градиента менее 0,001 ккал/мол. А.
Структуру человеческого РРАВу лигандсвязывающего домена получили из его комплексной рентгеновской кристаллической структуры с тезаглитазаром (ΛΖ 242), доступной в белковом банке данных ВС8В (1171), (4,5). Гибкий докинг соединений в активном сайте рецептора выполняли с использованием программы ΟΘΓΌ (6). Наиболее стабильные модели докинга выбирали согласно наиболее выигрышной конформации, предсказанной Оо1б8соте (6) Х-8соге оценочными функциями (7). Комплексы были энергетически минимизированы по методу Повелла, доступному в процедуре Мах1т1п2, с Тпров Гогсе Пе1б и с диэлектрической постоянной 4,0 до достижения величины градиента 0,01 ккал/мол.А. Использовали нормализованную функцию, определяя вокруг лиганда горячий регион (10 А) и регион, представляющий интерес (15 А).
Результаты
Исследования по молекулярному моделированию докинга с рецептором прогнозируют, что в целом 8-энантиомер является более активным, чем В-энантиомер, несмотря на то, что В-энантиомер также проявляет активность. Данный феномен, когда один энантиомер является более биологически активным, чем другой, хорошо известен.
Как следствие, настоящее изобретение представляет способ разделения соединений на энантиомеры. Способ разделения схематически показан на фиг. 11.
Без связи с какой-либо теорией авторы полагают, что 8-энантиомеры соединений обеспечивают более высокую активность.
Пример 3. Воздействия заявленного соединения на активацию РРАВу
Материалы и методы Материалы
5-А8А приобрели в 81дта-А1бпсй™ (81 Циепбп Га11ау1ет, Франция), розиглитазон приобрели в 8р1 Вю™ (Мавву, Франция). Новую молекулу синтезировали, как описано в примере 1. Структура его показана на фиг. 1.
- 4 017566
Клеточные линии
Клеточные линии карциномы толстой кишки НТ-29 8ТЭ (АТСС НТВ-38) выращивали по стандартной методике в ЭМЕМ, дополненной 10% термоинактивированной РС8 и антибиотиками. Клетки выращивали в монослоях, инкубировали при 37°С в 5% СО2 и 95% относительной влажности.
Временная трансфекция ΡΡΑΡγ и стимуляция клеток
Клетки НТ-29 8ТЭ были временно трансфицированы трансфекционным реагентом ЕГГес1епе™ (ф1адеп™) согласно инструкциям от производителя. Чтобы проверить РРАКу активацию, выполняли трансфекцию 500 нг минимальной промоторной конструкции, содержащей две копии РРКЕ, полученные из цитохрома р450 4А (2ХСУР) (1). Празмида геш11а 1ис1Гега8е (0,1 мкг/лунка) также была трансфицирована в качестве внутреннего контроля для мониторинга эффективности трансфекции и нормирования активности светлячковой люциферазы. Трансфицированные клетки оставляли для 24-часовой инкубации при 37°С. Стимуляции выполняли после инкубации клеток в течение 18 ч с соединением 20 в концентрации 1 мМ и сравнивали с двумя синтетическими лигандами РРАКу 5-А8А (30 мМ) (2) и розиглитазоном (10-5 М) (2), использованными в качестве положительных контролей. Регулировали рН растворов лекарств до 7,4 №1ОН. Общие клеточные экстракты готовили, используя пассивный лизисный буфер (Рготеда™, Мабщоп, \Ук.). Люциферазную активность оценивали в 20 мкл экстракта, используя аналитическую систему Рготеда Эиа1 Ьисйетаке согласно протоколу производителя. Трансфекции оценивали в триплетах, в по меньшей мере трех отдельных экспериментах. Люциферазную активность выражали как кратную активности, полученной в клетках, обработанных различными молекулами, деленной на люциферазную активность нестимулированных клеток.
Результаты
Активация РРАКу дает в результате каскад реакций, приводящих к связыванию специфических элементов последовательности ДНК, названных элементами пероксисомального пролиферативного ответа (РРКЕ) (7-9).
Исследовали РРАКу транскрипционную активность временными трансфекциями эпителиальных клеток тепШа 1ис1Гега8е и РРКЕ плазмидами. Чтобы оценить, имеют ли новые молекулы большую эффективность, чем 5-А8А для стимулирования активации РРАКу, данные молекулы тестировали в концентрации 1 мМ. Воздействие новой молекулы в концентрации 1 мМ сравнивали с 5-А8А и розиглитазоном, использованным как положительные контроли в оптимальных концентрациях 30 мМ и 10-5 М, соответственно. Клетки стимулировали в течение 24 ч.
Анализ РРАКу активности в трансфекторных клетках НТ-29 показал, что соединение при 1 мМ увеличивало активность репортерного гена, таким образом, демонстрируя активность, сходную или превосходящую 30 мМ 5-А8А (2,8±0,7) и 10-5 М розиглитазона (3,17±0,29).
На фиг. 2 представлены все результаты, полученные для каждой молекулы, оцененные в 2 или 3 экспериментах, сделанных в триплетах. Воспроизводимость между различными экспериментами является хорошей и сходной с данными, описанными в литературе.
Настоящее исследование позволило идентифицировать новую молекулу, имеющую от 30 до 50 раз большую эффективность, чем 5-А8А, для активации РРАКу.
Пример 4. Рост клеток рака толстого кишечника
Проверяли способность соединения 20 изменять рост клеток рака толстой кишки. Для этого использовали три клеточные линии карциномы толстого кишки человека (а именно НТ-29, НТ-115 и ЭТО-1). Данные виды клеток выбирали на основе экспрессии циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Фактически клетки НТ-115 экспрессируют биологически активную СОХ-2, НТ-29 экспрессируют нефункциональную изоформу СОХ-2, и ОТО-1 являются СОХ-2 дефицитными клетками. Полагают, что указанная молекула также является активными на клетках, которые не экспрессируют СОХ- и, следовательно, соединение настоящего изобретения может быть использовано в клетках, которые не экспрессируют СОХ-2, с целью лечения опухолей и в других применениях, описанных в настоящей заявке.
Клетки линий НТ-29 и ЭТО-1 культивировали в средах МсСоу и КРМ11640, соответственно, дополненных 10% фетальной телячьей сывороткой (РВ8), 1% пенициллином, стрептомицином (Р/8) и 50 мг/мл гентамицином. НТ-115 культивировали в среде ЭМЕМ, дополненной 15% РВ8 и 1% Р/8. Клетки сохраняли в увлажненном инкубаторе при 37°С при наличии 5% СО2.
Для анализов клеточного роста клонированные суспензии высевали по 2x103 клеток/лунка (4x103 клеток/лунка для НТ115) в 96-луночные культуральные планшеты в среде, содержащей 0,5% РВ8, и давали прилипнуть. Не адгезированные клетки затем удаляли, и в каждую лунку добавляли свежую среду, содержащую 0,5% РВ8. Клетки культивировали в присутствии указанных субстанций или без них. Каждую субстанцию растворяли в виде 25 мМ стокового раствора в культуральной среде, содержащей 0,5% РВ8, и при необходимости рН каждого стокового раствора доводили ЫаОН до 7,4. Субстанции использовали в конечной концентрации в диапазоне от 0,5 до 10 мМ.
Клеточную пролиферацию определяли, измеряя включение 5-бром-2'-деоксиуридина (ВгбИ) в ДНК с использованием коммерчески доступного набора для клеточной пролиферации. (Коске Э1адпо8бс8, Моп/а, Италия). ВгбИ добавляли к клеточным культурам в течение последних 6 ч инкубации и опреде
- 5 017566 ляли уровень Βτάϋ-положительных клеток через 48 ч культуры фермент-связанным иммуносорбентным анализом (ЕБ18А). Оптическую плотность (ОЭ) определяли при 450 нм ЕБ18А ридером. Эксперименты выполняли в триплетах, и результаты представляли как среднее значение ± стандартное отклонение (8Ό).
Результаты
Наряду с заявленным соединением 20 также исследовались его аналоги. Соединения различались по своей способности ингибировать рост клеток рака толстой кишки. Результаты представлены в табл. 1, где показан процент ингибирования роста клеток ΌΤΏ-1 указанными соединениями. Субстанция 20 демонстрирует выраженное антипролиферативное действие в дозозависимой форме на каждой из трех тестированных клеточных линий (фиг. 3). Наблюдается более 90% ингибирования клеточного роста при использовании соединений в конечной концентрации 10 мМ. Способность соединения 20 существенно ингибировать клеточный рост видна при его применении в конечной концентрации 5 или 10 мМ.
Соединения 34 и 39 при использовании в высоких дозах немного снижали клеточный рост, но различия между группами были не достоверны. Также не наблюдали ингибирования клеточного роста в культурах с добавлением субстанций 35 и 40 (см. табл. 1).
Заключение
Показано, что заявленные соединения воздействуют на ингибирование роста клеточных линий рака толстой кишки ΗΤ-29, ΗΤ-115 и ΌΕΌ1 в различной степени. Субстанция 20 демонстрирует выраженное антипролиферативное действие на тестированных клеточных линиях.
Соединение 20 настоящего изобретения также активно на клетках, которые не экспрессируют СОХ2, и, следовательно, может быть использовано в клетках, которые не экспрессируют СОХ-2, с целью лечения опухолей и в других применениях, описанных в настоящем документе.
Общий вывод
Синтезированные высоко ранжированные соединения, показанные в исследованиях по моделированию, проявляют активность, которая равна или превосходит активность месалазина.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения с общей формулой (I) в которой ΝΡ|Ρ2 присоединен к фенильному кольцу в 3-положении;
Р| и Р2. которые могут быть одинаковы или различны, выбирают из группы, состоящей из -Η или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное ароматическое или алифатическое кольцо;
Υ выбирают из группы, состоящей из Η, СООН и -СН(ОВ3)СООН;
Ζ представляет собой -СΗ(ОΚ3)СООΗ;
В3 представляет собой Η.
2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой Η.
3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой (±)-2-гидрокси-3-(3'-аминофенил)пропионовую кислоту.
4. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-3, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где соединение представляет собой смесь, в которой один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому в любой пропорции.
6. Применение соединения по любому одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения хронического воспалительного заболевания.
7. Применение соединения по любому одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения болезни Крона или язвенного ректоколита.
8. Применение соединения по любому одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения рака толстой кишки.
9. Применение соединения по любому одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, простаты, молочной железы, матки и придатков, почек и легких.
- 6 017566
Таблица. Процент ингибирования клеток ΌΤΌ-1 дифференцированными дозами (0,5-10 мМ) указанных соединений % ингибирования роста
EA201000708A 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины EA017566B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000389A ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2005-07-22 Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000708A1 EA201000708A1 (ru) 2010-10-29
EA017566B1 true EA017566B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=37579831

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000708A EA017566B1 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины
EA200800372A EA014665B3 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800372A EA014665B3 (ru) 2005-07-22 2006-07-24 Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины

Country Status (23)

Country Link
US (6) US8153841B2 (ru)
EP (1) EP1910270B3 (ru)
JP (1) JP5312026B2 (ru)
KR (1) KR101317519B1 (ru)
CN (2) CN101243039B (ru)
AU (1) AU2006271165C1 (ru)
CA (1) CA2616146C (ru)
CY (1) CY1114294T1 (ru)
DK (1) DK1910270T6 (ru)
EA (2) EA017566B1 (ru)
ES (1) ES2421260T7 (ru)
HR (1) HRP20130549T4 (ru)
IL (2) IL188878A (ru)
IT (1) ITRM20050389A1 (ru)
MX (1) MX366596B (ru)
NO (1) NO340680B1 (ru)
NZ (2) NZ566045A (ru)
PL (1) PL1910270T6 (ru)
PT (1) PT1910270E (ru)
SI (1) SI1910270T1 (ru)
UA (1) UA100359C2 (ru)
WO (1) WO2007010516A2 (ru)
ZA (2) ZA200801671B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20050390A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
UA107562C2 (uk) * 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
PT2396081T (pt) 2009-02-16 2017-07-11 Nogra Pharma Ltd Compostos alquilamido e suas utilizações
CN102906074A (zh) 2010-05-24 2013-01-30 东亚荣养株式会社 稠合咪唑衍生物
CA2864059C (en) 2012-02-09 2020-04-28 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
BR112014026160A2 (pt) 2012-04-18 2017-07-18 Nogra Pharma Ltd métodos para tratar intolerância à lactose
WO2015141851A1 (ja) * 2014-03-20 2015-09-24 京セラ株式会社 ユーザ端末、通信制御方法及び基地局
WO2017093444A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 Nogra Pharma Limited Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease
US20220000818A1 (en) 2019-01-25 2022-01-06 Nogra Pharma Limited Compositions for use in preventing acne
EA202192207A1 (ru) * 2019-02-08 2021-10-27 Ногра Фарма Лимитед Способ получения 3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты и ее аналогов и промежуточных соединений

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055689A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-07 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
EP1285908A1 (en) * 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB767788A (en) 1953-12-28 1957-02-06 Schering Corp Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture
US3211610A (en) * 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3444232A (en) * 1966-05-18 1969-05-13 Squibb & Sons Inc O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids
GB1359560A (en) 1972-02-25 1974-07-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrrylsalicylic acid
US4036951A (en) * 1973-03-12 1977-07-19 Synergistics, Inc. Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters
FR2440353A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Science Union & Cie Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4348223A (en) * 1980-12-05 1982-09-07 Ppg Industries, Inc. N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IL69282A (en) 1982-09-02 1988-06-30 Euro Celtique Sa Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide
DE3786452T2 (de) * 1987-02-05 1993-10-21 Kureha Chemical Ind Co Ltd Benzylether-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
US4933330A (en) * 1987-04-01 1990-06-12 Dak-Laboratoriet Benzoic acid derivatives and use thereof
EP0352826B1 (en) 1988-05-05 1994-10-26 Tillotts Pharma Ag Use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of dermatological disorders
US5519014A (en) * 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
JP3425441B2 (ja) 1990-10-22 2003-07-14 ガストロ サービシイズ ピーティーワイ リミテッド 非炎症性及び非感染性腸障害の処置
US5262549A (en) * 1991-05-30 1993-11-16 Polaroid Corporation Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use
US5302751A (en) * 1992-01-21 1994-04-12 Ethyl Corporation Profen resolution
ATE214608T1 (de) 1992-06-30 2002-04-15 Howard K Shapiro Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen
US5594151A (en) * 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
EP0759750A4 (en) 1994-05-11 1998-05-27 Howard K Shapiro PREPARATIONS FOR TREATING CHRONIC FLAMMABLE DISEASES
US5594015A (en) 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
JPH10511097A (ja) 1995-03-28 1998-10-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9617001D0 (en) 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
DE19647582A1 (de) * 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
AU8588798A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Institut Pasteur Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor
WO1999015520A1 (fr) * 1997-09-19 1999-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes
FR2773075B1 (fr) 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6114382A (en) 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
US6326364B1 (en) * 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
FR2791671B1 (fr) 1999-04-01 2001-05-11 Oreal Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
GB9908647D0 (en) 1999-04-15 1999-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20040034067A1 (en) * 1999-04-15 2004-02-19 Macphee Colin Houston Novel method of treatment
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP3854154B2 (ja) 2000-04-19 2006-12-06 ニューロテック カンパニー リミテッド 中枢神経系の急性及び慢性的損傷に起因した神経変性を防止するための化合物、組成物及び方法
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
CA2420576C (en) 2000-08-29 2005-06-14 Nobex Corporation Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
JPWO2002046161A1 (ja) 2000-12-05 2004-04-08 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
FR2822955B1 (fr) 2001-03-27 2003-10-03 Chru Lille Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
EP1389044A4 (en) 2001-04-18 2006-07-05 Merck & Co Inc PPAR-ALPHA-GAMMA AGONISTS OR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS
CA2354921A1 (en) 2001-05-24 2002-11-24 Yasuo Konishi Drug evolution: drug design at hot spots
CN1589258A (zh) * 2001-10-16 2005-03-02 雷迪实验室有限公司 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
GB0127916D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
US20030113815A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-19 Pfizer Inc. Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20040115127A1 (en) * 2002-04-12 2004-06-17 Wright Samuel D. Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
GB0303609D0 (en) 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
WO2004082715A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Eisai Co., Ltd. 炎症性腸疾患治療剤としての併用医薬
EP1654247B1 (en) 2003-07-21 2010-01-20 Merck Serono SA Alkynyl aryl carboxamides
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
WO2005040102A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2007513173A (ja) 2003-12-03 2007-05-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療
CA2553775A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Richard F. Harty Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
WO2005084658A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Arakis Ltd. Derivatives of actarit and their therapeutic use
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
DE102005061472A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren
WO2007096148A1 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Lipid Nutrition B.V. Immunoregulation
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
WO2009025854A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Smips: small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
US8030520B2 (en) 2008-03-31 2011-10-04 Saltigo Gmbh Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
PT2396081T (pt) 2009-02-16 2017-07-11 Nogra Pharma Ltd Compostos alquilamido e suas utilizações
EP2298321A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Nordic Pharma Novel pharmaceutical compositions for treating IBD
CA2841358A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration
WO2013064153A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Claus Selch Larsen Prodrugs of non- steroid anti - inflammatory agents (nsaids)
CA2864059C (en) 2012-02-09 2020-04-28 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
BR112014026160A2 (pt) 2012-04-18 2017-07-18 Nogra Pharma Ltd métodos para tratar intolerância à lactose
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
AU2013269550A1 (en) 2012-06-01 2014-12-18 Nogra Pharma Limited Bicyclic heterocycles capable of modulating T-Cell responses, and methods of using same
BR112015005467A2 (pt) 2012-09-13 2017-07-04 Nogra Pharma Ltd métodos de tratar condições relacionadas ao cabelo
WO2014041141A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Nogra Pharma Limited Methods of inhibiting hair growth
US20180193361A1 (en) 2015-04-02 2018-07-12 University Health Network Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels
ES2879826T3 (es) 2015-06-15 2021-11-23 Nmd Pharma As Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055689A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-07 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
US4429152A (en) * 1980-12-22 1984-01-31 Schering, Aktiengesellschaft 3-Substituted 2,4,6-trihalogenated benzamides as sweetening agents
EP1285908A1 (en) * 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLGAYER H.: "REVIEW ARTICLE: MECHANISMS OF ACTION OF MESALAZINE IN PREVENTING COLORECTAL CARCINOMA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE", ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS LTD., CAMBRIDGE, GB, vol. 18, no. SUPPL 2, 2003, pages 10-14, XP008046292, ISSN: 0269-2813, the whole document *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414322, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3200601, abstract & J. CHEM SOC, 1935, page 104, 111 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414323, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3242057, abstract & CHEM BER, vol. 74, 1941, page 500, 517 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414324, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3199917, abstract & CHEM BER, vol. 46, 1913, page 288 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414325, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3199913, abstract & CHEM BER, vol. 46, 1913, page 3978 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414326, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3296969, abstract & CHEM NEWS J IND SCI, vol. 36, 1877, page 269 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414327, retrieved from XFIRE, Database accession no. pcrn 859019, abstract & US 4429152 A (SCHERING AG [DE]), 31 January 1984 (1984-01-31) *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414328, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 3268495, abstract & JUSTUS LIEBIGS ANN CHEM, vol. 436, 1924, page 60 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414329, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 2208094, abstract & J AM CHEM SOC, vol. 68, 1946, page 2335, 2338 *
DATABASE BEILSTEIN, BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002414330, retrieved from XFIRE, Database accession no. brn 2803076, abstract & J ORG CHEM, vol. 14, 1949, page 1013, 1018 *
ROUSSEAUX ET AL.: "Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome poliferator-activated receptor-gamma", JEM, vol. 201, no. 8, 18 April 2005 (2005-04-18), pages 1205-1215, XP002414312, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US8153841B2 (en) 2012-04-10
ZA201008268B (en) 2012-04-25
DK1910270T6 (en) 2016-08-29
SI1910270T1 (sl) 2013-08-30
EP1910270B1 (en) 2013-05-08
NO340680B1 (no) 2017-05-29
UA100359C2 (ru) 2012-12-25
EP1910270B3 (en) 2016-05-11
DK1910270T3 (da) 2013-07-01
ITRM20050389A1 (it) 2007-01-23
IL205992A (en) 2014-05-28
US20090048343A1 (en) 2009-02-19
CN102020577B (zh) 2013-03-13
NZ592228A (en) 2012-10-26
KR20080039428A (ko) 2008-05-07
WO2007010516A3 (en) 2007-03-29
PL1910270T3 (pl) 2013-09-30
US9133099B2 (en) 2015-09-15
JP5312026B2 (ja) 2013-10-09
US20150265563A1 (en) 2015-09-24
AU2006271165A1 (en) 2007-01-25
CY1114294T1 (el) 2016-08-31
US20150045436A1 (en) 2015-02-12
US20170312239A1 (en) 2017-11-02
PL1910270T6 (pl) 2017-05-31
HRP20130549T1 (en) 2013-07-31
CN102020577A (zh) 2011-04-20
US9345680B2 (en) 2016-05-24
NZ566045A (en) 2012-04-27
ES2421260T7 (es) 2016-10-11
CN101243039B (zh) 2013-04-03
IL188878A (en) 2013-04-30
MX366596B (es) 2019-07-15
US8710100B2 (en) 2014-04-29
NO20080325L (no) 2008-04-16
US20130005813A1 (en) 2013-01-03
EA201000708A1 (ru) 2010-10-29
AU2006271165C1 (en) 2016-11-17
IL188878A0 (en) 2008-04-13
ZA200801671B (en) 2011-02-23
CA2616146A1 (en) 2007-01-25
US9561202B2 (en) 2017-02-07
CN101243039A (zh) 2008-08-13
PT1910270E (pt) 2013-07-17
EA014665B1 (ru) 2010-12-30
BRPI0613396A2 (pt) 2011-01-11
ES2421260T3 (es) 2013-08-30
EA014665B3 (ru) 2016-09-30
BRPI0613396A8 (pt) 2017-12-26
EA200800372A1 (ru) 2008-06-30
HRP20130549T4 (hr) 2016-07-15
AU2006271165B2 (en) 2012-01-19
EP1910270A2 (en) 2008-04-16
US10016381B2 (en) 2018-07-10
WO2007010516A2 (en) 2007-01-25
KR101317519B1 (ko) 2013-10-15
US20150265562A1 (en) 2015-09-24
JP2009502777A (ja) 2009-01-29
CA2616146C (en) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017566B1 (ru) Соединения и их соли, специфичные к ppar рецепторам и egf рецепторам, и их применение в области медицины
RU2572596C2 (ru) Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
JP5193862B2 (ja) Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用
JP2013516435A (ja) アンドロゲンレセプター活性調節因子としての、ビスフェノール誘導体およびその使用
BRPI0613396B1 (pt) Composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
de Groh 4-(Phenylthio) butanoic acid, a novel histone deacetylase inhibitor, stimulates renal progenitor cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent