JP2009502775A - Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用 - Google Patents

Ｐｐａｒ受容体及びｅｇｆ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

従って、本発明は、特に、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ−１、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；Ｒ３は、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ６から選択され、ここでＲ６は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であり；Ｒ４は、Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル又はアリルから選択され；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素原子であり；或いはＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ７とＲ８は、Ｎ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を一緒に形成している化合物、並びに医療分野におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ＰＰＡＲ受容体及びＥＧＦ受容体に特異的な化合物及びそれらの塩並びに医療分野におけるそれらの使用に関する。
発明の対象
本発明による化合物及びそれらの塩は、ＰＰＡＲγ受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）及びＥＧＦ受容体（上皮成長因子受容体）を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房、子宮及び付属器、腎臓並びに肺の腫瘍などの予防及び治療に対して有利に使用することができる。更に、本発明による化合物及びそれらの塩は、慢性の炎症性疾患、とりわけ、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎などの慢性の腸疾患の治療のために使用することができる。
ＰＰＡＲγ受容体は、脂質代謝の制御、インスリンの合成並びに発癌及び炎症の過程に対して重要な多くの遺伝子の発現を調節する核内受容体（約５０個の転写因子の群）である（Ｂｕｌｌ ＡＷ、Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ ２００３年；１２７：１１２１〜１１２３頁）（Ｋｏｅｆｆｌｅｒ ＨＰ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３年；９：１〜９頁）（Ｙｏｕｓｓｅｆ Ｊら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃ ２００４年；３：１５６〜１６６頁）。
ＰＰＡＲγ受容体に結合してそれらの立体構造を変化させ、活性化を引き起こす様々な天然及び合成アゴニストが存在する。天然及び合成リガンドは、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２００２年；３６０：１４１０〜１４１８頁に記載されている。
最近の研究によれば、ＰＰＡＲγ受容体のリガンドによる腫瘍細胞の処理は、かかる化合物の発癌現象を阻止するための薬剤としての応用の可能性を示唆する細胞増殖、細胞分化及びアポトーシスの減少を引き起こすことを示している（Ｏｓａｗａ Ｅら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３年；１２４：３６１〜３６７頁）。
他の研究によれば、ＰＰＡＲγ受容体のリガンド（例えばトログリタゾン）は、抗炎症作用を有しており、ＩＢＤの動物モデルにおける粘膜炎症反応を阻止することが示されている（Ｔａｎａｋａ Ｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１年；６１：２４２４〜２４２８頁）。
更に、ＩＢＤ治療の標準である５−ＡＳＡ（５−アミノサリチル酸、メサラジン）の腸抗炎症活性は、ＰＰＡＲγ受容体の結合、及びその結果として生じる活性化に依存するという証拠がごく最近公開された（Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ Ｃら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００５年；２０１：１２０５〜１２１５頁）。
チロシンキナーゼＥＧＦ活性を有する膜貫通受容体は、様々なタイプの新生物において活性な形で非常に高度に発現する（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９頁）（Ｈａｒａｒｉ ＰＭ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００４年；１１：６８９〜７０８頁）。
受容体の過剰発現は、また、癌性細胞が転移する潜在能力とも関係する。これに関連してＥＧＦは、細胞外基質との相互作用のレベルの病変と関係する様々な種類の細胞の遊走及び侵襲性を促進することが実証されている（Ｂｒｕｎｔｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９７年；１４：２８３〜２９３頁）。
実験動物について及びヒトにおいての両方で実施された多数の研究により、ＥＧＦ受容体阻害薬の腫瘍の増殖及び伝播を制御する有効性が確立された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９）（Ｈａｒａｒｉ ＰＭ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００４年；１１：６８９〜７０８頁）。
ＥＧＦ受容体の活性化が引き金となる細胞内シグナルが新生細胞の成長と生存を促進して病態の発達に寄与すること、及びかかるシグナルが腫瘍細胞の、離れた臓器に伝播し、定着する能力を決定する本質的要素であることは疑いの余地がない（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ ２００１年；８：３〜９）（Ｋａｒｉ Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３年；６３：１〜５）。
前述のことと更に生物学的観点から慢性の炎症過程が発癌の一翼を担うことを念頭に置くこととにより、化学物質であって、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体の両方に対するそれらの補足的な作用によって、化学的予防に役立ち、抗増殖性であり、抗転移性のタイプの抗炎症性及び制癌作用を発揮することができる新たな化学物質への画期的研究に対する誰もが認める必要性が存在することが明らかとなっている。
本発明は、新規で且つ進歩性のある一連の化合物の医学的及び治療上の使用に関する。これらの化合物が公知でない限りにおいて、本発明は、これらの化合物にも関する。
本発明は、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体等の特定の受容体の調節による癌及び慢性の炎症の予防及び治療に適する新規な種類の化合物を提供する。
従って、本発明は、特に、一般式（Ｉ）
Figure 2009502775
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ−１、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；
Ｒ３は、−ＣＯ−ＣＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ６から選択され、ここでＲ６は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル又はアリルから選択され；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素原子であり；
或いはＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ７とＲ８は、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成している。
本発明は、また、一般式（Ｉａ）
Figure 2009502775
の化合物の特定のサブグループにも関し、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣｎＨ２ｎ−１、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；
Ｒ３は、−ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ６から選択され、ここでＲ６は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であり；
Ｒ４は、−Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素原子であり；
或いは
Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ７とＲ８は、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成している。
１個から６個の炭素原子を有する式（Ｉ）又は（ＩＩａ）の上記の直鎖又は分枝アルキル基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、プロピル、−ＣｎＨ２ｎ−１から選択することができる。
本発明は、また、Ｒ３＝−ＣＯＣＨ３の場合が見込めないこと以外は式（Ｉ）及び（Ｉａ）中で挙げた化合物に関する。いくつかのアセチル誘導体、例えばＲ３＝−ＣＯＣＨ３のときの少なくともいくつかのものは、Ｎ−アセチル化が芳香族アミンに対する代謝的解毒系であるために不活性であり得るという論理的可能性が存在する。この論理的可能性は、５−ＡＳＡの不活性な代謝産物がＮ−アセチル５−ＡＳＡであるという観察結果に起因している。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は環を形成しなくてもよい。従って、Ｒ３とＲ４又はＲ４とＲ５が、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成することができる。いくつかの実施形態において化合物２９、３６及び３７は除外される。本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、Ｒ４がＣＨ３であるときを除いて環を形成しなくてもよい。本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、Ｒ４がＨから選択されるとき環を形成しなくてもよい。実施形態によっては、本発明は、本発明によって提供されるケトレン（ｋｅｔｏｌｅｎｅ）に関する。実施形態によっては、化合物２９は除外される。
実施形態によっては、化合物５、６、７、８、９、１２、１６、１８、１９、２４、２５、２７、３０及び４１からなる群から選択される１つ又は複数の化合物は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は環を形成しなくてもよい。従って、同じであるか異なることができるＲ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ−１、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択することができる。実施形態によっては、化合物４１は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ４は分枝していなくてもよい。従って、Ｒ４は、Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基から選択することができ；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は水素原子である。かかる実施形態においては、化合物３０及び３１は除外される。実施形態によっては、アミノ基がフェニル環の４’位にあるとき、Ｒ４は分枝していなくてもよい。かかる実施形態においては、化合物３０は除外される。実施形態によっては、直鎖アルキル基は、１個のみの炭素原子を有することができる（即ち、ＣＨ３）。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は−Ｈである。実施形態によっては、化合物６、９、２４、２７、３８及び４１は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＲ１と異ならなくてもよい。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＯＨであるとき、Ｒ４は、−Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する分枝アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ３とＲ４とが、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成している。実施形態によっては、分枝アルキル基は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。実施形態によっては、分枝アルキル基は、Ｒ８位が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。実施形態によっては、Ｒ３とＲ４は、単一のＯ原子を有する５員の脂肪族環を形成する。実施形態によっては（例えばこのパラグラフに記載されているもの）、化合物７、８、１８、１９、４２は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が−Ｈであるとき、基ＮＲ１Ｒ２は、４’位にあることはできない（そしてＲ５又はＲ８になくてはならない）。実施形態によって、これは特にＲ１及びＲ２が−ＣＨ３である場合であり得る。実施形態によっては、化合物２４は、除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じものである。実施形態によっては、化合物９及び１２は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ４が−Ｈであるとき、基−ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ５にあることはできない（そしてＲ８位になくてはならない）。実施形態によっては、これはＲ１及びＲ２が−Ｈである場合であり得る。実施形態によっては、化合物６は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＮＨＯＨであるとき、Ｒ４は１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、（或いは、式（Ｉ）の場合はフェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル又はアリル）であり、Ｒ３とＲ４は、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成している。実施形態によっては、化合物７は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＮＨＯＨであり、Ｒ４が２個からの炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であるとき、基−ＮＲ１Ｒ２は、４’位にあることはできずＲ８位であることができる。実施形態によっては、化合物２５は除外される。
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方のいくつかの実施形態において、Ｒ３が−ＮＨＯＨであり、Ｒ４が−Ｈであるとき、基−ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ８位であることはできず、４’位のはずである。実施形態によっては、化合物５は除外される。
一実施形態によれば、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のＲ３及びＲ４は、次式（ＩＩ）
Figure 2009502775
と一致する環を形成することができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、上で定義されている。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のＲ４及びＲ５は、次式（ＩＩＩ）
Figure 2009502775
と一致する環を形成することができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、上で定義されている。
更なる実施形態によれば、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のＲ７及びＲ８は、次式（ＩＶ）又は（Ｖ）
Figure 2009502775
と一致する環を形成することができ、
一方Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている。
特に、本発明による式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（化合物１３）
５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（化合物１４）
５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（化合物１７）
５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物２６）
６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物２８）
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸（化合物２９）
５−アミノ−２−イソプロポキシ安息香酸（化合物３１）
６−メトキシキノリン−５−カルボン酸（化合物３６）
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（化合物３７）
５−ジイソプロピルアミノサリチル酸（化合物３８）
４−ジイソプロピルアミノサリチル酸（化合物４２）
を含む群から選択することができる。
本発明は、また、Ｒ１及びＲ２が、−Ｈ及び−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される化合物も提供する。Ｒ１及びＲ２は、両方とも同じであり得る。実施形態によっては、Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。
１つの例は、次の構造（化合物３８）を含む：
Figure 2009502775
本発明の他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、両方とも−Ｈである。
本発明は、また、Ｒ３が、−ＮＨＯＨ及び−ＯＨからなる群から選択される化合物も提供する。実施形態によっては、Ｒ３は、−ＮＨＯＨであり得る。１つの例は、次の構造（化合物１３）を含む：
Figure 2009502775
更なる例は、次の構造（化合物１４）を含む：
Figure 2009502775
更なる例は、次の構造（化合物２６）を含む：
Figure 2009502775
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ３は、−ＯＨであり得る。
適当な例は、次の構造（化合物１７）を含む：
Figure 2009502775
更なる例は次の構造（化合物３１）を含む：
Figure 2009502775
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ４は、−Ｈであり得る。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ４は、ＣＨ３であり得る。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ３であり得る。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。
更なる例は、次の構造（化合物２８）を含む：
Figure 2009502775
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、一緒になって１個のヘテロ原子Ｏ（酸素）を含む５個又は６個の原子のベンゼンに縮合した脂肪族環を形成することができる。
本発明による化合物は、医療分野において有利に使用することができる。
それ故、本発明は、更に、有効成分として本発明による１つ又は複数の化合物を１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤と組合せて含む薬剤組成物に関する。
更に、本発明は、ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体を発現する腫瘍、例えば、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房の腫瘍、子宮及び付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍等の予防及び治療のための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、慢性炎症性疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸大腸炎等の治療のための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。本発明は、また、ヒト及び／又は動物（げっ歯類、家畜、家庭内ペット、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、乳牛、ウマを含む）の治療の方法にも関する。
特に、上記の特定の化合物は別として、次の化合物を上記の用途のために使用することができる：
５−アミノサリチロ−ヒドロキサム酸（化合物５）
３−ジメチルアミノサリチル酸（化合物６）
２−メトキシ−４−アミノ安息香酸（化合物７）
２−メトキシ−５−アミノ安息香酸（化合物８）
５−メチルアミノサリチル酸（化合物９）
４−メチルアミノサリチル酸（化合物１２）
４−アセチルアミノサリチル酸（化合物１６）
２−エトキシ−４−アミノ安息香酸（化合物１８）
２−エトキシ−５−アミノ安息香酸（化合物１９）
４−ジメチルアミノサリチル酸（化合物２４）
２−エトキシ−４−アミノベンゾイルヒドロキサム酸（化合物２５）
６−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸（化合物２７）
２−（２−プロピル）オキシ−４−アミノ安息香酸（化合物３０）
４−（１−ピペラジニル）サリチル酸（化合物４１）。
本発明の分子は、メサラジンを根拠として使用する分子モデリング作業から誘導し、すべての化学的に実現可能な異形を最善の成績（受容体の親和性及び活性化）を得るためにコンピューターをドッキングした実験で評価した。その結果、メサラジンに相当する機能及び／又は活性を示す本発明の化合物は、類似した生物学的経路を経ることによるものと考えられる。本発明の分子に内在するメサラジンと類似した特徴が、ＥＧＦ経路に関する類似の活性をこれらの分子に与えているものと考えられる。
本明細書で提供する実験は、既に論じた化合物類の様々な医療分野における使用の予測用として良好なモデルである。使用したモデルは、作用の機序には関わりなく、重要な結果を提供する。
上記の化合物に加えて、本発明は次の化合物の使用を提供する（化合物番号が接頭文字「２＿」に続く）：
Figure 2009502775
本発明を、ここで、それを限定するのではなく説明することを目的として、その好ましい実施形態に従い、添付の図面中のダイアグラムを特に参照して記述する。
（実施例１）
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（化合物１３）を調製する方法
Figure 2009502775
２−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル（１０ｇ、５５．２５ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．３６ｇ、２２１ミリモル）を、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中に取り、ＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中のＫＯＨ（１５．４ｇ、２７５ミリモル）の溶液を注意深く加えた。得られた混合物を３６時間還流させながら撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。その残留物を１ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）中に取り、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５０ｍｌ）で洗浄した。濃ＨＣｌを固体が沈殿するまで（ｐＨは１０）ゆっくり加えた。その固体を濾別し、Ｈ２Ｏ、次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し、真空下で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲは、その固体が約１／３モル当量の酢酸エチルを含有することを示した。その固体を１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に取り、ＥｔＯＡｃを真空中で除去した。濃ＨＣｌを固体が沈殿するまで（ｐＨは８）注意深く加えた。その固体を濾過して集め、Ｈ２Ｏ、次にＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥し、４．６７ｇ（４７％）の表題化合物を暗赤色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
（実施例２）
５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド（化合物１４）を調製する方法
Figure 2009502775
２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ、４７．３９ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．１７ｇ、１８９．５６ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に取り、ＫＯＨ（１３．２７ｇ、２３６．９５ミリモル）のＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中の溶液を注意深く加えた。注−発熱反応が観察され、固体が最初に溶解し、次いで固体が溶液から析出した。酸で洗浄したアリコートのＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中で行った）は、痕跡量の出発物質の安息香酸エステル及び新規生成物を示した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、溶解していない固体を濾別して集め、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で洗浄し、真空中で乾燥して、１０．２３ｇ（＞１００％）のＮ−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミドを白色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（約４７．３９ミリモル）を、ＩＭＳ（５００ｍｌ）中に取り、１０％パラジウム炭素（５０％湿体）（１ｇ）を加えた。その混合物を５０ｐｓｉで１．５時間水素化し、次いでセライトを通して濾過し、そのセライトを２ＭのＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、得られた水性の残留物をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層のｐＨを濃ＨＣｌの注意深い添加によって７に下げ、得られた沈殿固体を濾過して集め、Ｈ２Ｏで、次にＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、５．３３ｇの表題化合物（６２％）を淡褐色の固体として生じさせた。
Figure 2009502775
（実施例３）
５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（化合物１７）を調製する方法
Figure 2009502775
硝酸（９ｍｌ）を、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（５．１ｇ、３１ミリモル）のトリフルオロ酢酸（４５ｍｌ）中の冷却した（氷欲）溶液に加えた。４時間後、その混合物を氷水（１５０ｍｌ）中に入れて急冷し、その混合物を濾過して５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸を生じさせ、それを水で洗浄し、粗製物（湿体）を次の段階で使用した。
Figure 2009502775
粗製の５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸を最小量のメタノール（１．３Ｌ）中に溶解し、窒素をその溶液中に２０分間吹き込んだ。５％パラジウム木炭（１．０ｇ）の水（２０ｍｌ）中の混合物を加え、その混合物を２Ｌのオートクレーブに仕込んだ。排気−Ｎ２パージを２回続けた後、その容器に５バールのＨ２を充填し、４日間撹拌した。その混合物を窒素でフラッシングし、セライトを通して濾過し、濃縮して、５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸を生じさせた（３．５ｇ、１９．５ミリモル、２段階で６３％）。
Figure 2009502775
（実施例４）
５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物２６）を調製する方法
Figure 2009502775
ステップ１
２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（１１．８２ｇ、６０ミリモル）トリフェニルホスフィン（１７．２９ｇ、６６ミリモル）及びＥｔＯＨ（３．０３ｇ、３．８５ｍｌ、６６ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に取り、氷で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３１ｇ、１０ｍｌ、６６ミリモル）を注意して加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と共にすりつぶした。このようにして形成された固体を濾過して集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、１２．２ｇの粗製の２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルを生じさせた。濾液を真空中で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と共にすりつぶした。得られた固体を濾過して集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、６．３１ｇの粗製の２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルの２回目の収穫を与えた。２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルの合体した部分を、熱いＩＰＡ（５０ｍｌ）中に取り、室温まで冷却した。得られた固体を濾過して集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、純粋な２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（５．４９ｇ、４０．５％）を黄色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
ステップ２
２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（６．０９９ｇ、２６．９９ミリモル）及び５０重量／容量％の水性ヒドロキシルアミン（４０ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に取り、室温で一晩撹拌した。その結果沈殿した黄色の固体を濾過して集め、ＩＰＡで洗浄し、真空中で乾燥した。その濾液を真空中で蒸発させ、残留物をＩＰＡ（２５ｍｌ）と共にすりつぶした。溶解しなかった固体を濾別し、最小量のＩＰＡで洗浄し真空中で乾燥した。２番目の固体の収穫をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、ｐＨを、濃ＨＣｌを注意深く加えることによって２まで下げた。その固体を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、３．９ｇの粗製の２−エトキシ−５−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを生じさせた。上からのＩＰＡの母液を粗製の２−エトキシ−５−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと合体し、真空中で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）と共にすりつぶし、その固体を濾別し、真空中で乾燥させて、２−エトキシ−５−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（２．３９ｇ、３９％）を黄色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
ステップ３
２−エトキシ−５−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（２．３９ｇ、１．０６ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、１０％Ｐｄ炭素（湿体基準）（２４０ｍｇ）を加えた。その混合物を５０ｐｓｉで１．５時間水素化した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加え、その混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性物質を真空中で除去し、その残留物をＩＰＡ（５０ｍｌ）中に取った。その混合物を６０℃で０．５時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。沈殿した固体を濾過して集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、１．５１ｇの５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（７３％）をオフホワイトの固体として生じさせた。
Figure 2009502775
（実施例５）
６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物２８）を調製する方法
Figure 2009502775
ステップ１
５−ニトロサリチル酸（２５ｇ、１３６．６ミリモル）を、アセトン（２０ｍｌ）中に取り、トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加えた。その混合物を還流温度で加熱した。１時間後、更なるアセトン（３０ｍｌ）を加え、反応物を還流温度で４８時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中に溶解し、１：１のＨ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２００ｍｌ）、合体した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。固体の残留物をペンタン（１５０ｍｌ）と共にすりつぶし、濾過して集め、ペンタンで完全に洗浄し、真空中で乾燥して、６−ニトロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（２７．８４ｇ、９１％）を、暗黄色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
ステップ２
６−ニトロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（５ｇ、２２．４２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中に取り、１０％パラジウム炭素（湿体基準）（２．３７ｇ）を加えた。その混合物を、５０ｐｓｉで１時間水素化した。その混合物を、セライトを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。ＩＰＡ（５０ｍｌ）を加え、その混合物を６０℃で５分間加熱し、次いでそのまま室温まで冷却した。得られた固体を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、２．９３ｇの６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（６８％）を黄色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
（実施例６）
５−アミノ−２−イソプロポキシ安息香酸（化合物３１）を調製する方法
Figure 2009502775
２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（１１．８２ｇ、６０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１７．２９ｇ、６６ミリモル）及びイソプロパノール（３．９６ｇ、５ｍｌ、６６ミリモル）を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に取り、氷で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３１ｇ、１０ｍｌ、６６ミリモル）を注意して加え、その反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で処理した。溶解しなかった固体を濾過して除去し、濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−イソプロピル−５−ニトロ安息香酸メチル（６．９２ｇ、４８．５％）を黄色油状物として生じさせた。
２−イソプロピル−５−ニトロ安息香酸メチル（６．９２ｇ、２８．９５ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（各３５ｍｌ）中に取り、ＬｉＯＨ（１．３９ｇ、５７．９ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いでｐＨを濃ＨＣｌの添加によって１まで下げ、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、２−イソプロポキシ−５−ニトロ安息香酸（６．０２ｇ、９２．５％）を黄色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
２−イソプロポキシ−５−ニトロ安息香酸（６．０２ｇ、２６．７５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に懸濁させ、１０％パラジウム炭素（湿体基準）（６００ｍｇ）を加えた。その混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。その混合物を、セライトを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。その残留物をＩＰＡと共にすりつぶし、得られた固体を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、４．１５ｇの５−アミノ−２−イソプロポキシ安息香酸（７９．５％）を黄白色固体として生じさせた。
Figure 2009502775
（実施例７）
４−ジイソプロピルアミノサリチル酸（化合物３８）を調製する方法
Figure 2009502775
５−アミノサリチル酸（３．３ｇ、２１．６ミリモル）、２−ヨードプロパン（９．１ｇ、５３．９ミリモル）及び炭酸カリウム（７．４ｇ、５４ミリモル）の混合物を、ＩＭＳ（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中、５０℃で４日間撹拌した。加熱を止め、その混合物を濃縮して固体とし、それを１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗液を廃棄し、固体をＩＭＳ（２００ｍｌ）中で、４０℃で３０分間加熱した。加熱を止めたとき、硫酸マグネシウムを加え、撹拌を２５分間続けた。濾過して無機固体を除去した後、溶液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶離液１０〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。これにより、０．５１ｇの４−ジイソプロピルアミノサリチル酸が生じた。
Figure 2009502775
（実施例８）
本発明による新規化合物のＰＰＡＲγ活性化／発現及び細胞増殖及びアポトーシスの制御に対する効果についての検討
材料及び方法
化合物
５−ＡＳＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）（フランス、Ｓｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｆａｌｌａｖｉｅｒ）で購入した。ロシグリタゾンは、Ｓｐｉ Ｂｉｏ（商標）（フランス、Ｍａｓｓｙ）で入手した。新規分子１３、１４、１７、２６、３１、３８（図１Ａ）は、Ｇｉｕｌｉａｎｉ ＳｐＡ（商標）（イタリア、ミラノ）により提供され、ＳＦＡＣ Ｐｈａｒｍａ（商標）（英国、マンチェスター）によって合成された。
細胞系
結腸癌細胞系ＨＴ−２９ＳＴＤ（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３８）を１０％加熱ＦＣＳ（ｈｅａｔ−ＦＣＳ）及び抗体を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でルーチン的に増殖した。細胞は、単層中で増殖し、５％ＣＯ２及び９５％相対湿度中３７℃でインキュベートした。
ＰＰＡＲγによる一過性形質移入及び細胞の刺激
ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞を、メーカーの指示に従い、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（商標）形質移入試薬（Ｑｉａｇｅｎ（商標））を用いて一時的に形質移入した。ＰＰＡＲγ活性を試験するため、本発明者らは、チトクロームｐ４５０ ４Ａ（２×ＣＹＰ）（１）から得たＰＰＲＥの２つのコピーを含む５００ｎｇの最小量のプロモーターコンストラクトにより形質移入を実施した。ウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（０．１μｇ／ウェル）もまた形質移入効率を監視するための内部標準として、及び蛍ルシフェラーゼ活性を正常化するために形質移入した。形質移入した細胞は、３７℃で４８時間インキュベートした。細胞のインキュベーション後、刺激を、化合物１３、１４、１７、２６、３１、３８について３０ｍＭの濃度で３−６−９−１２−１５−１８−２４時間の間行い、陽性対照として使用した２つのＰＰＡＲγ合成リガンド、５−ＡＳＡ３０ｍＭ（２）及びロシグリタゾン１０−５Ｍ（２）、と比較した。薬剤溶液のｐＨは、ＮａＯＨにより７．４に調整した。全体の細胞抽出液は、Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標）、ウィスコンシン州マディソン）を用いて調製した。ルシフェラーゼ活性は、メーカーの手順書に従ってＰｒｏｍｅｇａ（商標）の二重ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて２０μｌの抽出液中で検定した。形質移入は、少なくとも３回の別々の実験において３通りに検定した。そのルシフェラーゼ活性は、無刺激細胞からのルシフェラーゼ活性が分割する異なる分子によって処理された細胞中で得られた活性の重なりとして表した。
ウエスタンブロット分析によるＰＰＡＲγ及びβ−作用の評価
総タンパク質量は、２％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）によるＰＢＳ、フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）１００ｍＭ及び古典的プロテアーゼ阻害剤カクテル（２）からなる抽出緩衝液中での細胞均質化によって得た。その総タンパク質量を、次にポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって分離し、電気ブロットした。ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜をＰＰＡＲγに対するウサギポリクローナル一次抗体（希釈１／５００、ＴＥＢＵ、フランス、Ｌｅ Ｐｅｒｒａｙ ｅｎ Ｙｖｅｌｉｎｅ）と共に一晩インキュベートした。β−作用は、１／１０，０００で希釈したウサギポリクローナル一次抗体（Ｓｉｇｍａ）を用いて検出した。ペルオキシダーゼ接合二次抗体（１／１０００、Ｄａｋｏ（商標）、フランス、Ｔｒａｐｐｅｓ）による免疫検出及び化学発光は、メーカーの手順書（ＥＣＬ（商標）、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（商標）、フランス、Ｏｒｓａｙ）に従って実施した。ＰＰＡＲγの光学濃度値は、同じ試料（２）の内部標準のβ−作用の量に見合う各条件に対して与えた。
Ｋｉ−６７免疫染色による細胞増殖の分析
培養の２４時間後、ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞を、新規分子１３、１４、１７、２６、及び３１により３０ｍＭで２４時間処理した。５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）及びロシグリタゾン（１０−５Ｍ）を陽性対照として使用した。分子３８（実施例７）は、その溶解性が劣るためにこの実験には含めなかった。薬物溶液のｐＨは、ＮａＯＨにより７．４に調整した。細胞は、ＰＦＡ４％中で固定し、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（商標）を含有するＰＢＳ中４℃で透過性にし、次いでヤギの正常血清及び抗体の非特異的吸着を最小にするためのブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ）と共にインキュベートした。
細胞増殖は、Ｋｉ−６７に対するマウスモノクローナル一次抗体（希釈１：５０一夜；ＺＹＭＥＤ（商標）、Ｃｌｉｎｉｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、フランス、モントルージュ）を用いるＫｉ−６７核染色法によって評価した。一次抗体は、アクリジンレッド蛍光色素に接合したＡｌｅｘａ５９４ロバ抗マウスＩｇＧ（希釈１：１００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、フランス、Ｃｅｒｇｙ Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）により明らかにした。核は、Ｈｏｅｓｃｈｔ３３３４２溶液（０．１２５ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）により染色し、蛍光顕微鏡（Ｌｅｉｃａ（商標）、ドイツ、ベンスハイム）のもとで視覚化した。陰性対照は、特異抗体の代わりに非特異性マウス血清により染色することで構成した。１実験において少なくとも５００細胞／試料の計数を盲目的に系統的に行った。結果は、平均±染色細胞の数のＳＥＭとして表した。
アポトーシスの検出
培養の２４時間後、ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞を、新規分子１３、１４、１７、２６、及び３１により３０ｍＭの濃度で２４時間処理した。５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）及びロシグリタゾン（１０−５Ｍ）を陽性対照として使用した。分子１７及び３８（実施例３、７）は、その溶解性が劣るためにこの実験には含めなかった。薬物溶液のｐＨは、ＮａＯＨにより７．４に調整した。アポトーシスを受ける細胞は、ターミナルトランスフェラーゼｄＵＴＰニックエンドラベリングアッセイ（ＴＵＮＥＬアッセイ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（商標）、フランス、メラン）を用いるＤＮＡ鎖の酵素標識化によって特定した。１実験において少なくとも５００細胞／試料の計数を盲目的に系統的に行った。結果は、平均±染色細胞の数のＳＥＭとして表した。
結果
新規分子１７（実施例３）及び３１（実施例６）は、ＰＰＡＲγの活性化を引き起こすことが観察された。化合物２６（実施例４）もＰＰＡＲγを誘発するが、程度は少ない。ＰＰＡＲγの活性化は、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称される特定のＤＮＡ配列因子への結合にいたる次々と起こる反応をもたらす（７〜９）。
本発明者らは、ＰＰＡＲγ転写活性を、ウミシイタケルシフェラーゼＰＰＲＥプラスミドを含む上皮細胞の一過性形質移入によって調査した。細胞は、２４時間にわたり異なる分子により刺激を与えた。形質移入したＨＴ−２９細胞におけるＰＰＡＲγ活性の分析により、新規分子１７（実施例３）及び３１（実施例６）は、３０ｍＭの濃度においてレポーター遺伝子活性を２倍に増大し、それによって５−ＡＳＡ及びロシグリタゾンに似た活性を示すことが示された（図１Ｂ）。分子１３、１４及び３８（実施例１、２、７）は、３０ｍＭの濃度において、上皮細胞に対して迅速な細胞毒性効果を発揮し、６時間後のＰＰＡＲγ活性化の調査を制限した（図１Ｂ）。
新規分子１７、２６及び３１は、ＰＰＡＲγ発現を誘導する。新規分子のＨＴ−２９細胞系におけるＰＰＡＲγのタンパク質レベルでの発現を誘導する能力。ウエスタンブロット法によって定量化した平均２倍のＰＰＡＲγタンパク質レベルの誘導が、分子１７、２６及び３１で２４時間にわたって処理した細胞において観察された（図２）。
新規分子１７及び３１（実施例３及び６）は、上皮細胞増殖を阻害する。本発明者らは、ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞系において新規分子の細胞増殖の制御における役割を審査した（図３）。細胞増殖は、Ｋｉ−６７の存在が細胞増殖を維持するために必要である細胞増殖で発現される核タンパク質Ｋｉ−６７染色によって評価した（１０）。未処理の細胞と比較して、ＨＴ−２９細胞の分子１７及び３１（３０ｍＭ）と一緒の２４時間のインキュベーションにより、細胞増殖の６７％から７５％の阻害がもたらされた（図３）。化合物２６の細胞増殖効果は、それがＰＰＡＲγ活性剤としての効果がより小さいために試験しなかった。
同様の結果が、ロシグリタゾン（１０−５Ｍ）及び５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）をそれらの最適な濃度で使用した２つの陽性対照によって得られた。分子１３、１４及び２６（実施例１、２、４）の潜在的な抗分裂促進効果の証明は、この濃度におけるそれらの上皮細胞に対する迅速な細胞毒性効果によって制限された（データは示されていない）。
新規分子３１（実施例６）は、ＰＰＡＲγを介する上皮細胞のアポトーシスを誘発する。ロシグリタゾン及び５−ＡＳＡと同様に、分子３１は、ターミナルトランスフェラーゼｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）を用いてＤＮＡ鎖切断を標識化することによって確認された上皮細胞の８０％におけるアポトーシスを示した（図４）。前の実験と同様に、分子１３、１４及び２６は、３０ｍＭにおいて、細胞アポトーシス分析を妨げる迅速な細胞毒性効果を引き起こした。
（実施例９）
新規化合物のＰＰＡＲγ活性化に対する効果の検討
材料及び方法
化合物
５−ＡＳＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）（フランス、Ｓｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｆａｌｌａｖｉｅｒ）で購入した。新規分子１３、１４、１７、２６、２８、３１、３８（図１Ａ）は、実施例１〜７に記載されているようにして合成した。
細胞系
結腸癌細胞系ＨＴ−２９ＳＴＤ（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３８）を１０％加熱ウシ胎児血清（ｈｅａｔ−ＦＣＳ）及び抗体を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でルーチン的に増殖した。細胞は、単層中で増殖し、５％ＣＯ２及び９５％相対湿度中３７℃で培養した。
ＰＰＡＲγによる一過性形質移入及び細胞の刺激
ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞を、メーカーの指示に従い、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（商標）形質移入試薬（Ｑｉａｇｅｎ（商標））を用いて一時的に形質移入した。ＰＰＡＲγ活性を試験するため、本発明者らは、チトクロームｐ４５０ ４Ａ（２×ＣＹＰ）（１）から得たＰＰＲＥの２つのコピーを含む５００ｎｇの最小量のプロモーターコンストラクトにより形質移入を実施した。ウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（０．１μｇ／ウェル）もまた形質移入効率を監視するための内部標準として、及び蛍ルシフェラーゼ活性を正常化するために形質移入した。形質移入した細胞は、３７℃で２４時間インキュベートした。細胞のインキュベーション後、刺激を、化合物１３、１４、１７、２６、２８、３１、３８について１ｍＭの濃度で１８時間の間行い、陽性対照として使用した２つのＰＰＡＲγ合成リガンド、５−ＡＳＡ３０ｍＭ（２）と比較した。薬剤溶液のｐＨは、ＮａＯＨにより７．４に調整した。全体の細胞抽出液は、Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標）、ウィスコンシン州マディソン）を用いて調製した。ルシフェラーゼ活性は、メーカーの手順書に従ってＰｒｏｍｅｇａ（商標）の二重ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて２０μｌの抽出液中で検定した。形質移入は、少なくとも３回の別々の実験において３通りに検定した。そのルシフェラーゼ活性は、無刺激細胞からのルシフェラーゼ活性が分割する異なる分子によって処理された細胞中で得られた活性の重なりとして表した。
結果
ＰＰＡＲγの活性化は、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称される特定のＤＮＡ配列因子への結合につながる次々と起こる反応をもたらす（７〜９）。
本発明者らは、ＰＰＡＲγ転写活性を、ウミシイタケルシフェラーゼＰＰＲＥプラスミドによる上皮細胞の一過性形質移入によって調査した。新規分子がＰＰＡＲγの活性化を刺激するのに５−ＡＳＡより更に効果を有するかどうかを評価するために、本発明者らは、これらの分子を１ｍＭの濃度で試験した。１ｍＭの濃度における新規分子の効果を、陽性対照として最適濃度の３０ｍＭで使用した５−ＡＳＡと比較した。細胞は、異なる分子により２４時間刺激した。形質移入したＨＴ−２９細胞中のＰＰＡＲγ活性の分析により、新規分子は、レポーター遺伝子活性を増すことが示され、それによって５−ＡＳＡと同等以上の活性を示した。（新規分子の濃度は、３０倍少なかった−図６参照）。
（実施例１０）
結腸癌細胞増殖に対する化合物の効果についての検討
次の物質１３、１４、１７、２６、２８、３１及び３８を、結腸癌細胞増殖を調節するそれらの能力について試験した。化合物２８についてはこの物質が培地に溶解しなかったため実験を行わなかった。
このために、３つのヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ−２９、ＨＴ−１１５及びＤＬＤ−１）を使用した。これらの細胞種類は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）発現に基づいて選択した。実際に、ＨＴ−１１５細胞は、生物学的に活性なＣＯＸ−２を発現し、ＨＴ−２９細胞は、機能しないＣＯＸ−２イソ型を発現し、ＤＬＤ−１は、ＣＯＸ−２が欠ける細胞である。
ＨＴ−２９及びＤＬＤ−１は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＭｃＣｏｙ及びＲＰＭＩ１６４０媒体中でそれぞれ培養した。ＨＴ−１１５は、１５％ＦＢＳ及び１％Ｐ／Ｓを補充したＤＭＥＭ媒体中で培養した。細胞は、５％ＣＯ２存在下の加湿した３７℃のインキュベーター中に保存した。
細胞増殖アッセイのために、単個細胞浮遊液を、０．５％のＦＢＳを含有する媒体中の９６ウェルの培養皿に、２×１０３個の細胞／ウェル（ＨＴ１１５については４×１０３個の細胞／ウェル）で蒔き、そのまま接着させた。接着しない細胞を次に除去し、０．５％のＦＢＳを含有する新鮮な媒体を各ウェルに追加した。細胞は、特定物質の存在下又は非存在下で培養した。各物質は、０．５％のＦＢＳを含有する培地中に２５ｍＭの原液として溶解し、各原液のｐＨを７．４に、必要ならＮａＯＨによって調整した。物質は、０．５ｍＭから１０ｍＭに及ぶ最終濃度で使用した。細胞増殖は、市販されている細胞増殖キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イタリア、モンツァ）を用いて５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）のＤＮＡ中への組み込みを計量することにより測定した。ＢｒｄＵをインキュベーションの最後の６時間の間細胞培養に加え、４８時間の培養の後、ＢｒｄＵ陽性細胞の濃度を酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定した。
光学濃度（ＯＤ）を、ＥＬＩＳＡ読取機を用いて４５０ｎｍで測定した。実験は３通り行い、その結果は、平均±標準偏差（ＳＤ）として記録する。
化合物１４の結腸上皮細胞増殖に対する効果を更に検定するために、血清不足のＤＬＤ−１細胞を、０．２μＭのカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、イタリア、ミラノ）中、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで十分に洗浄し、化合物を添加するか又は添加しないで培養した。２日間の培養の後、ＣＦＳＥ蛍光発光を評価し、分裂を受けた細胞の割合を決定し、かくして前駆体発生頻度及び増殖指数の両方の計算を可能にした。
化合物１４の結腸上皮細胞死に対する効果も又検定した。このために、細胞を上で示したように２日間培養し、次いでアネキシンＶ（ＡＶ）及び／又はヨウ化プロピジウム（ＰＩ）陽性細胞の割合を、市販のキット（Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（商標）、イタリア、ミラノ）を用いて評価した。化合物１４の結腸上皮細胞死に対する効果がカスパーゼ活性に依存するかどうかを判断するため、化合物１４（１．５ｍＭ）を添加する前に、汎カスパーゼ阻害剤のｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ（４０μＭ）と共に１時間プレインキュベートした。ＡＶ及びＰＩ陽性細胞の割合を、上で示したように４８時間の媒養後に測定した。
結果
化合物は、結腸癌細胞増殖を阻害するそれらの能力に違いがあった。結果を図７及び８に示す。表は、特定の化合物によるＤＬＤ−１細胞の増殖の阻害の百分率を示す。物質１３、１４、１７、２６、及び３８は、際立った抗増殖効果を示す。これらの物質の中で、化合物１３及び１４は、試験した３つの細胞系のそれぞれにおいて、用量依存性の様式で細胞増殖を著しく減少させた（図７Ａ及び７Ｂ）。化合物が最終濃度の１０ｍＭで使用されたとき、９０％を超える細胞増殖阻害が見られた。化合物１７、２６及び３８の抗分裂促進効果は、２．５ｍＭ以上の濃度においてのみ見られた（図８Ａ、８Ｃ、７Ｄ）。
化合物３１は、高い用量（１０ｍＭ）で使用したとき、細胞増殖を著しく阻害した（図７Ｃ）。
全体的に上のデータは、物質１３、１４、及び３８が結腸癌細胞増殖の最も強力な抑制因子であることを示している。然しながら、物質１３及び３８の存在下で行った細胞培養においては沈殿が発生した。その後、これら化合物の抗増殖効果がそれらの抗分裂促進作用によるものか毒性効果によるものかを判断するのが困難となる大量の細胞死が続いた。これらの調査結果に基づいて、その後の実験は化合物１４の使用に集中した。
最初に、化合物１４のＤＬＤ−１細胞の増殖に対する阻害効果を、フローサイトメトリーによって確認した。細胞増殖を追跡するため、細胞をＣＦＳＥにより標識化した。ＢｒｄＵアッセイデータに沿って、化合物１４は、ＤＬＤ−１細胞の増殖を阻害した（図９）。重要なことには、４８時間の処理後、増殖細胞の割合は、未処理培養物における９０±４％から、０．５、１及び２．５ｍＭで処理した細胞培養物における４８±７％、２１±１１％及び１１±６％へと減少した。
化合物１４が、結腸癌細胞の生存も制御するかどうかを試験するために、ＤＬＤ−１細胞を上記化合物の存在下又は非存在下で４８時間培養し、次いでアネキシンＶ及び／又はＰＩ−陽性細胞の百分率をフローサイトメトリーによって評価した。図１０Ａに示されているように、化合物１４は、最終濃度の１．５又は３ｍＭで使用したとき、細胞死の割合を著しく高めた。１４が媒介したＤＬＤ−１細胞死におけるカスパーゼの関与を調査するため、細胞を汎カスパーゼ阻害薬Ｚ−ＶＡＤと共にプレインキュベートし、次いで１４により処理した。図１０Ｂの代表的実験で示されているように、細胞のＺ−ＶＡＤによる処理は、ＡＶ／ＰＩ−陽性細胞の百分率を大幅に減少させた。
特定の化合物の段階的用量（０．５〜１０ｍＭ）によるＤＬＤ−１細胞阻害の百分率は、表１の中にある。細胞は、化合物の存在下又は非存在下で培養し、次に細胞増殖を、４８時間培養した後に、比色（ＢｒｄＵ）分析によって検定した。
（実施例１１）
分子モデリング
分子モデリングの検討を、Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓ（商標）のワークステーションで動くＳＹＢＹＬソフトウェアのバージョン６．９．１（Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ（商標）、ミズーリ州セントルイス）を用いて行った。５−ＡＳＡの両性イオン型の三次元モデルを標準フラグメントライブラリーから構築し、その幾何学的配置を、その後Ｔｒｉｐｏｓ力場（３）を用いて最適化した。化合物のｐＫａが未だ知られていないため、生理的ｐＨ（７．４）において起こる種を決定するためにはスパーク（ＳＰＡＲＣ）オンライン計算機を使用した（ｈｔｔｐ：／／ｉｂｍｌｃ２．ｃｈｅｍ．ｕｇａ．ｅｄｕ／ｓｐａｒｃ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ）。イオン化化合物の三次元モデルは、標準フラグメントライブラリーから構築し、それらの幾何学的配置は、その後Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ及びＨｕｃｋｅｌの原子電荷から計算した静電項を含むＴｒｉｐｏｓ力場（３）を用いて最適化した。Ｍａｘｉｍｉｎ２手順において利用できるＰｏｗｅｌｌの方法を、勾配値が０．００１ｋｃａｌ／ｍｏｌ．Åより小さくなるまでエネルギー最小化のために使用した。ヒトＰＰＡＲｙリガンド結合領域の構造は、ＲＣＳＢタンパク質データバンク（１ｌ７ｌ）において入手できるテサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ２４２）によるその複合Ｘ線結晶構造から得た（４、５）。受容体活性部位中への化合物のフレキシブルドッキングは、ＧＯＬＤソフトウェアを用いて行った（６）。最も安定なドッキングモデルは、ＧｏｌｄＳｃｏｒｅ（６）及び機能を採点するＸ−Ｓｃｏｒｅ（７）により予測したベストスコアの立体構造に従って選択した。複合体は、Ｔｒｉｐｏｓ力場及び勾配値が０．０１ｋｃａｌ／ｍｏｌ．Åに到達するまでの４．０の誘電率によるＭａｘｉｍｉｎ２手順において利用できるＰｏｗｅｌｌ法を用いてエネルギーを最小化した。アニール機能を用いてリガンドの周囲の関心部分（１０Å）を限定した。
ドッキングの検討
すべての新規分子は、分子認識及びＰＰＡＲγ活性化に対して必要な主要な決定要因と考えられるＨｉｓ−３２３、Ｈｉｓ−４４９、Ｔｙｒ−４７３及びＳｅｒ−２８９との水素結合を介したＰＰＡＲγ−ＬＢＤの相互作用によりしっかり適合している（１１〜１２）（図５Ａ、５Ｃ、５Ｄ）。５−ＡＳＡに対するドッキングは、図５Ｂに示されている。
結論
５−ＡＳＡの抗炎症性効果が、結腸中で上皮細胞によって主に発現されるＰＰＡＲγによって媒介されることは既に示されている（２）。ドッキング分析に基づく最初の６個の新たな最適化５−ＡＳＡ分子の合理的な開発により、３０ｍＭの濃度で使用された２つの分子３１及び１７は、ＰＰＡＲγを活性化し、腸上皮細胞によるその発現を誘発することを明らかにした。これら２つの新規な分子は、また、上皮細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘発するが、これらは結腸癌の発達に関与する２つの重要な機構であり、ＰＰＡＲγ活性化がその原因である。４つのその他の分子（１３、１４、２６、３８）に関しては、それらの殆どが３０ｍＭの濃度において上皮細胞に対する直接的な細胞毒性効果を有しており、ＰＰＡＲγ活性化、細胞増殖及びアポトーシスの制御及び評価の分析を妨害する。
本発明のこの最初の組の例（実施例８）は、２つの最適化した分子３１及び１７がＰＰＡＲγの発現及び活性化を刺激し、上皮細胞の増殖及びアポトーシスを制御する能力を示している。化合物１３、１４及び２６の３０ｍＭにおける上皮細胞に対する細胞毒性効果は、多くの様々な酵素に対して大きな親和性を示すことが知られている高度に反応性のヒドロキサム酸基のそれら構造中の存在と関係している可能性がある。
本発明の第２の組の例（実施例９）は、他の試験もであるが、分子が、５−ＡＳＡのそれより３０倍少ない作業濃度で、２４時間にわたって、５−ＡＳＡと同等以上の活性を示すことを示している。
本発明の最後の組の例（実施例１０）は、化合物が結腸癌細胞系、ＨＴ−２９、ＨＴ−１１５及びＤＬＤ−１の増殖の阻害に様々な程度で影響し、化合物１３、１４及び３８が最高の効果を示すことを示している。細胞死の本質を明らかにするために、化合物１４を、更に調査し、フローサイトメトリーによって、増大する濃度により、時間が経つと、ＤＬＤ−１結腸癌細胞の増殖を阻害することを確認した。
これらの分子は、また、ＣＯＸ−２を発現しない細胞に対しても活性であり、従って、本発明の分子は、腫瘍の治療及び本明細書に記載されているその他の用途のためにＣＯＸ−２を発現しない細胞において使用することができる。
総体的結論
モデリング調査により示唆され、合成された最高位の化合物は、すべてメサラジンのそれと同等以上の活性を示す。
（表１）段階的用量（０．５〜１０ｍＭ）の特定の化合物によるＤＬＤ−１細胞阻害の百分率の表である。細胞は、化合物の存在下又は非存在下で培養し、次に細胞増殖を、４８時間培養した後に比色（ＢｒｄＵ）分析によって評価した。 （図１Ａ）化合物１３、１４、１７、２６、３１及び３８の構造を示す図である。 （図１Ｂ）５−ＡＳＡ及びロシグリタゾンで処理した細胞と比較した分子１７及び３１によるＰＰＡＲγ受容体の活性化を示す図である。ＰＰＡＲγに対する応答エレメントを形質移入し（２×ＣＰＹ）、分子１７及び３１（３０ｍＭ）により処理したＨＴ−２９ＳＴＤ細胞は、レポーター遺伝子の約２倍の活性の誘導を示し、５−ＡＳＡ並びに新規化合物１７及び３１がＰＰＡＲγの活性を引き出す能力を示しており、その結果は未処理の細胞と比較した活性化の増加の因数として表されている。化合物１３、１４、２６及び３８についての活性化も示されている。 化合物１７、２６及び３１により誘発された上皮細胞によるＰＰＡＲγタンパク質の発現の増加を示す図であり、ＰＰＡＲγタンパク質の発現のレベルは、未処理のＨＴ−２９細胞（対照）においてと、新規化合物又は陽性対照として使用した５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）若しくはロシグリタゾン（１０−５Ｍ）による２４時間の処理後にウエスタンブロット法によって評価した。ＰＰＡＲγの光学密度の値は、各条件について、同一試料中のβ−作用内部標準の量と対比して計算した。 化合物１７及び３１による上皮細胞の増殖の阻害を示す図であり、５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）及びロシグリタゾン（１０−５Ｍ）と同様に、化合物１７及び３１は、培地のみ（対照）によりインキュベートした細胞と比較して、Ｋｉ−６７により核を染色（薄灰色）することによって試験すると、ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞の増殖を阻害する。核はＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２溶液により青に染色し（図では暗い灰色）、結果は１つの実験で数えられた細胞の平均数として表されている。 化合物３１による上皮細胞のアポトーシスの誘導を示す図であり、５−ＡＳＡ（３０ｍＭ）及びロシグリタゾン（１０−５Ｍ）と同様に、化合物３１は、ＨＴ−２９ＳＴＤ細胞におけるＴＵＮＥＬアッセイにおいて確認されるアポトーシスを誘導した。未処理のＨＴ−２９細胞において３％の自然発生のアポトーシスが観察された。結果は１つの実験で数えられた細胞の平均数として表されている。 様々な化合物のＰＰＡＲγへの結合の様式のドッキングシミュレーションを、ＰＰＡＲγのＸ線結晶構造において白い表面によって表されているリガンド結合領域（ＬＢＤ）中の原子の種類により染色されている新規化合物（１３から３８まで）の相互作用を比較して示す図であり、新規分子類とＰＰＡＲγの間の主要な水素結合による相互作用を説明している。 メサラジンのＰＰＡＲγ受容体への結合様式の詳細なドッキングシミュレーションを示す図である。 化合物１７のＰＰＡＲγ受容体への結合様式のより詳細なドッキングシミュレーションを示す図である。 化合物３１のＰＰＡＲγ受容体への結合様式のより詳細なドッキングシミュレーションを示す図である。 化合物１３、１４、１７、２６、２８、３１及び３８の形質移入したＨＴ−２９細胞中のＰＰＡＲγ活性の分析を示す図である。これは、新規分子がレポーター遺伝子活性を増し、それによって５−ＡＳＡと同等以上の活性を見せることを示している。 ３つの異なるヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ２９、ＨＴ１１５及びＤＬＤ１）の増殖に対する特定物質の効果を示す図である。細胞を、増加する濃度の物質（０．５〜１０ｍＭ）により４８時間処理し、増殖は、ＢｒｄＵ取り込みを測るための比色分析を用いることによって測定した。光学密度（ＯＤ）は、ＥＬＩＳＡ読取り機を用いて４５０ｎｍで測定した。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを示す。 ３つの異なるヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ２９、ＨＴ１１５及びＤＬＤ１）の増殖に対する特定物質の効果を示す図である。細胞を、増加する濃度の物質（０．５〜１０ｍＭ）により４８時間処理し、増殖は、ＢｒｄＵ取り込みを測るための比色分析を用いることによって測定した。光学密度（ＯＤ）は、ＥＬＩＳＡ読取り機を用いて４５０ｎｍで測定した。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを示す。 ３つの異なるヒト結腸癌細胞系（即ち、ＨＴ２９、ＨＴ１１５及びＤＬＤ１）の増殖に対する特定物質の効果を示す図である。細胞を、増加する濃度の物質（０．５〜１０ｍＭ）により４８時間処理し、増殖は、ＢｒｄＵ取り込みを測るための比色分析を用いることによって測定した。光学密度（ＯＤ）は、ＥＬＩＳＡ読取り機を用いて４５０ｎｍで測定した。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを示す。 化合物１４のＤＬＤ−１細胞についての増殖に対する阻害効果のフローサイトメリー分析を示す図である。同様の結果が得られた３つの典型的な実験の１つを示す。細胞を、ＣＦＳＥにより標識化し、それらの増殖割合を４８時間の培養後フローサイトメトリーによって計算した。 （図１０Ａ）化合物１４が１．５ｍＭ（ｐ＜０．０１）及び３ｍＭ（ｐ＜０．００１）の濃度でＤＬＤ１細胞死を著しく高めることを示す図である。ＤＬＤ１は、無刺激（Ｕｎｓｔ）のままか、化合物１４により４８時間処理したかのいずれかである。データは、３つの別々の実験の平均±ＳＤを表し、ＡＶ及び／又はＰＩ−陽性細胞のＦＡＣＳ分析によって評価した細胞死の百分率を示している。 （図１０Ｂ）汎カスパーゼ阻害剤のＺ−ＶＡＤが化合物１４のＤＬＤ−１細胞死に対する効果を逆転させることを示す図である。結果は、生存細胞、無傷膜を有するアポトーシスを起こした細胞及び二次的な壊死を受ける細胞の間を識別することを可能にするアネキシンＶ−ＦＩＴＣ及びＰＩ蛍光発光の２つのパラメータを持つヒストグラム（ｂｉｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｈｉｓｔｏｇｒａｍｓ）として示されている。同様の結果が得られた３つの典型的な実験の１つが示されている。
（参考文献）
Figure 2009502775

Figure 2009502775

Claims (30)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009502775
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、−Ｈ、−ＣｎＨ２ｎ−１、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む群から選択されるか、一緒になって５個又は６個の原子の芳香族又は脂肪族環を形成しており；
    Ｒ３は、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ６から選択され、ここでＲ６は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、フェニル、ベンジル、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３、ビニル又はアリルから選択され；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素原子であり；
    或いは
    Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ７とＲ８は、一緒になってＮ、Ｏを含む群から独立に選択される１個から２個のヘテロ原子を含む５個又は６個の原子のベンゼン、芳香族又は脂肪族環に縮合した環を形成している］。
  2. １個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、プロピル、−ＣｎＨ２ｎ−１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３とＲ４とが次式（ＩＩ）による環を形成する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  4. Ｒ４とＲ５とが次式（ＩＩＩ）による環を形成する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  5. Ｒ７とＲ８とが次式（ＩＶ）又は（Ｖ）による環を形成する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  6. ４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド
    ５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド
    ５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
    ５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
    ６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン
    １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸
    ５−アミノ−２−イソプロポキシ安息香酸
    ６−メトキシキノリン−５−カルボン酸
    ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸
    ５−ジイソプロピルアミノサリチル酸
    ４−ジイソプロピルアミノサリチル酸
    を含む群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ１とＲ２が、共に−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
  8. 次の構造を含む、請求項７に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  9. Ｒ１とＲ２が、共に−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ３が−ＮＨＯＨである、請求項１又は請求項９に記載の化合物。
  11. 次の構造を含む、請求項１０に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  12. 次の構造を含む、請求項１０に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  13. 次の構造を含む、請求項１０に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  14. Ｒ３が−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
  15. 次の構造を含む、請求項１４に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  16. 次の構造を含む、請求項１４に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  17. 次の構造を含む、請求項３に記載の化合物。
    Figure 2009502775
  18. 有効成分として請求項１から１７までのいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物を１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤と組合せて含む薬剤組成物。
  19. 医療分野において使用するための請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物の使用。
  20. ＰＰＡＲγ受容体及びＥＧＦ受容体を発現する腫瘍の予防及び治療のための医薬品を調製するための請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物の使用。
  21. 腫瘍が、食道の腫瘍、胃の腫瘍、膵臓の腫瘍、結腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮及び付属器の腫瘍、腎臓の腫瘍並びに肺の腫瘍を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
  22. 慢性炎症性疾患治療用の医薬品を調製するための請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物の使用。
  23. 慢性炎症性疾患が、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
  24. 慢性炎症性疾患治療用の医薬品を調製するための請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物の使用。
  25. 化合物が、
    ５−アミノサリチロ−ヒドロキサム酸
    ３−ジメチルアミノサリチル酸
    ２−メトキシ−４−アミノ安息香酸
    ２−メトキシ−５−アミノ安息香酸
    ５−メチルアミノサリチル酸
    ４−メチルアミノサリチル酸
    ４−アセチルアミノサリチル酸
    ２−エトキシ−４−アミノ安息香酸
    ２−エトキシ−５−アミノ安息香酸
    ４−ジメチルアミノサリチル酸
    ２−エトキシ−４−アミノベンゾイルヒドロキサム酸
    ６−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸
    ２−（２−プロピル）オキシ−４−アミノ安息香酸
    ４−（１−ピペラジニル）サリチル酸
    を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１９から２４までのいずれか一項に記載の使用。
  26. 化合物が、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１２、化合物１５、化合物１６、化合物１８、化合物１９、化合物２４、化合物２５、化合物２７、化合物２９、化合物３６、化合物３７、化合物４１、及び化合物４２を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１９から２４までのいずれか一項に記載の使用。
  27. 請求項１から１７までのいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物、請求項１８に記載の薬剤組成物又は請求項１９から２６までのいずれか一項に記載の使用によってヒト又は動物を治療することを含むヒト又は動物の治療の方法。
  28. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質的に記載されている化合物。
  29. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質的に記載されている使用。
  30. 添付の図及び表を参照して本明細書で実質上記載されている薬剤組成物。
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