JP2017222722A - 線維症の処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本開示は、部分的には、線維症、例えば肝線維症および/または腸管線維症を処置する方法であって、その必要のある患者に、有効な量の開示化合物を投与することを含む、方法に関する。線維症を予防または処置するための方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の、式A:
によって表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩を投与することを含み、R10は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;R11は、H、C1〜C6アルキルおよび−C(O)−C1〜C6アルキルからなる群より選択され;R5は、HまたはC1〜C6アルキルである、方法もまた提供される。
【選択図】なし
Description
本願は、テキスト形式で電子的に提出された、その全体が参考としてここに援用される配列表を含む。このテキストコピーは、2013年5月21日に作成され、PS966PCT_SL.txtと命名され、そのサイズは3,284バイトである。
線維症は、通常は損傷または長期の炎症による、修復性または反応性の過程(例えば治癒)における、臓器または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。線維症は、冒された組織を硬化および/または腫大させ、そしてこれらの組織を通る流体の流れを減らす。結果として、線維症の組織は、適切に機能できなくなる可能性がある。
例えば、本明細書中で開示される化合物を患者に投与することを含む、線維症を処置するための方法が、本明細書中で提供される。そのような方法において使用するための化合物も提供される。例えば、治療上および/または薬学的に受容可能な量の、以下によって示される化合物;およびその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む、肝線維症および/または腸管線維症を予防または処置する必要のある、またはそれに罹患した被験体または患者において、肝線維症および/または腸管線維症を予防または処置するための方法が提供される:
ここで
R10は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される;
R11は、H、C1〜C6アルキル、および−C(O)−C1−C6アルキルからなる群から選択される;
R5は、C1〜C6アルキルである。
ル官能基が特に好ましく、メチルが最も好ましいアルキル官能基である。ある実施態様において、R5はメチル、エチル、プロピルであるか、または例えばメチルである。ある実施態様において、R5はメチル、エチル、プロピルであるか、または例えばメチルである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
線維症を予防または処置するための方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量の、式A:
によって表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩を投与することを含み、
R10は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R11は、H、C1〜C6アルキルおよび−C(O)−C1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R5は、HまたはC1〜C6アルキルである、方法。
(項目2)
前記化合物が、式A’または式A”:
によって表される、項目1に記載の方法。
(項目3)
R5が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
R5がメチルである、項目3に記載の方法。
(項目5)
R10およびR11が各々Hである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記化合物が、以下:
およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
線維症を予防または処置する方法であって、その必要のある患者に、化合物20、化合物21、2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸;2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物39);6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン;5−アミノ−N−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアミド;および5−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および立体異性体からなる群より選択される化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
(項目8)
前記線維症が、肝線維症である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記線維症が、腸管線維症である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記線維症が、腎線維症、心線維症、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症および腎性全身性線維症からなる群より選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
肝線維症を予防または処置する方法であって、その必要のある患者に、治療上有効な量
の薬学的調製物を投与することを含み、該薬学的調製物は、化合物20、化合物21、2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸;2−エトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸;6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン;5−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸;ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および立体異性体からなる群より選択されるPPARγ薬剤を含む、方法。
(項目12)
前記薬学的調製物が経口投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記患者がヒトである、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
前記患者が、B型肝炎またはC型肝炎に現在罹患しているかまたは罹患した、項目11〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、肝硬変である、項目11〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記患者が、クローン病、炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎にも罹患している、項目11〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的調製物が、2−メトキシ−3−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸を含む、項目11〜17のいずれか一項に記載の方法。
本開示は、部分的には、本明細書中で開示されるある化合物は、例えば肝臓または結腸における線維症を予防または処置する能力を有するという知見に基づく。1つの局面において、本開示は、線維症、例えば肝線維症および/または腸管線維症を予防または処置する必要のある患者において、線維症、例えば肝線維症および/または腸管線維症を予防または処置する方法に関する。その開示された方法は、本明細書中で開示される化合物を投与することを含む。
マ、ウシ、イヌ、ネコ等を含む。
Pharmacological Basis of Therapeuticsのような、周知の参考文献において記載されており、そしてそれらとしては、医薬;ビタミン;ミネラル補助食品;疾患または病気の処置、予防、診断、治癒、または緩和のために使用される物質;身体の構造または機能に影響を与える物質;あるいは生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性になるかまたはより活性が高くなるプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されない。
ファモイル、およびスルホネートを含む)、およびシリル基、およびエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む)、−CN等の、置換および非置換の形態を包含し得る。代表的な置換アルキルを、下記で記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−CN等でさらに置換され得る。
1つまたはそれより多くの開示された方法における使用が企図される化合物は、式Iによって示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、または立体異性体を含む:
ここで:
R1およびR2はそれぞれ、HおよびC1−6アルキルからなる群から独立に選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5個または6個の原子を有する芳香族または脂肪族の環を形成し得る;
YおよびZは、H、OH、COOH、−OR3、−CH(OR3)COOHからなる群から独立に選択される;および
R3は、H、フェニル、ベンジル、ビニル、アリル、C1−6アルキルまたは1つまたはそれより多くのハロゲンによって置換されたC1−6アルキルから選択される。
位にあってもよい。ある実施態様において、R1およびR2はHである。
R1およびR2は、HおよびC1−6アルキルからなる群から独立に選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5個または6個の原子を有する芳香族または脂肪族の環を形成し得る;
R6は、−NR9OH、OH、および−OR9からなる群から選択される;
R9は、C1−6アルキルである;
R4は、H、ハロ、フェニル、ベンジル、ビニル、アリル、C1−6アルキルおよび1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたC1−6アルキルからなる群から選択される;
R5およびR7は、水素またはハロゲンからなる群から独立に選択される、または
R4およびR5、またはR4およびR6は一緒になって、必要に応じてハロまたはC1−6アルキルで置換された、5個または6個の原子を有する縮合複素環を形成する;および
Aは、縮合複素環である。
R6は、OHまたは−OR9からなる群から選択され、ここでR9は上記で定義される;および
R10は、H、ハロ、またはC1−6アルキル、例えばメチルまたはエチルからなる群から、各出現に関して独立に選択される。
ここで、Xは、C1〜C3アルキレンであって、C1〜C3アルキレンは、必要に応じて、ハロゲンもしくはヒドロキシルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で置換されており;
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R2は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R3は、それぞれの出現に対して、水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され;
R4は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R5は、C1〜C6アルキルである。
IIIbにおいて示されるように、Xに対してメタ位またはパラ位にあり得る。
ここでR1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R2は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R3は、それぞれの出現に対して、水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルである。
ここでR1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R3は、それぞれの出現に対して、水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され;
R4は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;ならびに
Aは、縮合された5員複素環または6員複素環である。
によって表され得、
ここでpは1または2であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R4およびR8は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。
R10は、HおよびC1〜C6アルキル(例えばメチル)からなる群から選択される;
R11は、H、C1〜C6アルキル、および−C(O)−C1〜C6アルキルからなる群から選択される;(例えばR11はH、メチル、−C(O)−メチル、または−C(O)−エチルであり得る)。
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
によって示されるものを含む。
ニル)酢酸(化合物22)を包含する。
。
肝線維症および/または腸管線維症のような、線維症を予防または処置する方法が、本
開示の一部を形成する。そのような方法は、その必要のある患者、またはそのリスクのある患者に、本明細書中で開示される化合物、例えば式I、IIa、またはIIb、例えば化合物17、29、34、または39のような、PPARy薬剤を含む薬学的調製物を投与することを含み得る。例えば、肝線維症を予防または処置する方法であって、その必要のある患者に、本明細書中で開示される化合物を投与することを含む、方法が提供される。あるいは、腸管線維症を予防または処置する方法であって、その必要のある患者に、本明細書中で開示される化合物を投与することを含む、方法が提供される。
な、腸管線維症と関連する障害を処置する方法も提供される。
、処置されている被験体、および投与の特定の様式により変動する。
丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、刻み目をつけられても、コーティング剤およびシェル(例えば、薬学的な調合の分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング))を用いて調製されてもよい。
オスC57bl6マウス(Charles River、l’Arbresle、France)において、四塩化炭素(CCl4)の注射によって、肝線維症を誘導した。C57bl6マウスは、体重22〜25gであり、そして実験の前に1週間、実験室の状態に維持した。動物を、ケージあたり5匹収容し、食物および水は自由に摂取可能であった。
y 128:742−755を参照のこと(JWH−133、CB2特異的アゴニストおよび抗線維形成薬剤に関して))。
ホルマリン固定した肝組織を処理して、そして厚さ5μmのパラフィン切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)ならびにピクロシリウスレッド染色(組織切片中のコラーゲンについての特異的着色)で染色して、肝臓における線維症の程度を評価した。各切片を、Metavirスコアを用いて、肝臓の各葉(5)の線維症の程度の定量のために、3人の異なる実験者によって、盲検的に分析した(Metavir Scoreチャートに関して図2Aを参照のこと)。図2Bで見られる写真を、20倍の対物レンズで得た。コントロール群は、F0スコアを有し、そしてCCl4群はF3スコアを有し、これは、肝臓の線維症を示した。化合物34(GED)は、JWH−133群よりも大きな線維症低減を示し、それぞれのスコアは、化合物34はF1、そしてJWH−133はF2であった。
化合物34(GED)および特異的CB2アゴニスト(JWH−133)の投与の影響を、定量的リアルタイムPCRによって、サイトカイン(IL−1β、TNF−α)および線維症のメカニズムに関与する遺伝子の遺伝子発現レベルで評価した。
Diagnostics Corporation、Indianapolis、USA)を使用して、1本鎖cDNAを合成した。mRNAを、GeneAmp Abiprism7000(Applera、Courtaboeuf、France)においてネズミ特異的オリゴヌクレオチド(表2を参照のこと)によって、SYBRグリーンMaster Mix(Applera、Courtaboeuf、France)を用いて定量した。各アッセイにおいて、較正および鋳型無しのコントロールが含まれていた。各サンプルを3組流した。SYBRグリーン色素強度を、Abiprism 7000 SDSソフトウェア(Applera、Courtaboeuf、France)を用いて分析した。全ての結果を、影響を受けないハウスキーピング遺伝子β−アクチンに対して正規化した。
化合物34(GED)および特異的CB2アゴニスト(JWH−133)の経口投与の影響を、マウスの血清において、異なる肝臓生化学的パラメーター:肝酵素(アラニンアミノトランスフェラーゼ(AST)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ALT))、ガンマGTおよびアルカリホスファターゼについて評価した。
本実施例は、腸管線維症に対する化合物34の影響を評価するための実験を説明する。滅菌飲料水に溶解した2.5%DSS(40,000−50,000MW、TdB consultancyAB、Sweden)を5日間の後に通常の飲料水を7日間の3サイクルによって、C57bl6マウスにおいて慢性大腸炎を誘導した。
A.結腸重量/サイズ比
腸管線維症は、結腸の短縮および肥厚化ならびに付着性によって特徴付けられる。結腸の重量/サイズ比の測定は、炎症および線維症のレベルの指標である。図6Aにおいて見られるように、通常の水のみを受けたコントロールマウスと比較して、媒体を受けたDSSマウスにおいて、結腸重量/サイズ比の124%の有意な増加が観察され、それぞれ、44.98±6.31対20.11±3.91、p<0.05であった。これらの結果は、DSSマウスにおける結腸の重大な短縮によって説明される(図6B)。化合物34は、DSSの線維症促進効果の34%の低減を引き起こし、媒体を投与したDSSマウスと比較して、38.13±7.82対44.98±6.31(P<0.05)の結腸の重量/サイズ比の有意な減少を引き起こした(図6A)。よって、それは結腸の短縮および肥厚化のような、線維症の形態学的徴候を低減し、そして結腸のコラーゲン沈着を減少させる(図6B)。
結腸の横行部分の環をサンプルに取り(死後)、そして4%ホルムアルデヒド中で固定し、そして組織学的分析のために、パラフィン中に包埋した。切片(4μm)を、メイ−グリュンワルド−ギムザで染色し、そしてマルチパラメーター組織学的スコアリング(0から18)を、2人の研究者によって盲検的に行った。この染色は、炎症の定量を可能にした。炎症レベルを反映する組織学的グレードを、粘膜における細胞浸潤の強度、その粘膜下層における拡大、および上皮病変の存在に基づいて割り当てた(表5を参照のこと)。
C1.ピクロシリウスレッド染色による評価
得られた結腸のサンプルをすぐに、PBS(pH7.4)中10%の緩衝化ホルマリンで3時間固定し、段階的エタノール(graded ethanol)で脱水し、そして低温融解パラフィン中に包埋した。ホルマリン固定結腸組織を処理し、そして組織学的分析のために、5μmの厚さのパラフィン切片を、ピクロシリウスレッド染色で染色した。20倍の対物レンズで写真を得た。各切片を、0から4までのスコアを用いて、線維症の程度の定量のために、3人の異なる実験者によって盲検的に分析した。
増加が観察され、それぞれ2.27±0.12 vs 1.12±0.07であった(図8を参照のこと)。この結果は、3サイクルのDSSによって誘導された慢性炎症が、腸管線維症を誘導したことを確認する。それはまた、DSSマウスへの化合物34の投与が、媒体のみを受けたDSSマウスと比較して、線維症レベルを減少させることを確認する(1.625±0.15対2.27±0.12、p<0.05)。
この結腸線維症レベルの評価において、マッソントリクロームおよびコラーゲン染色を使用した。得られた結腸のサンプルをすぐに、PBS(pH7.4)中10%の緩衝化ホルマリンで3時間固定し、段階的エタノールで脱水し、そして低温融解(low−temperature−fusion)パラフィンに包埋した。連続的な3μmの切片を、メタノールおよび3%過酸化水素溶液中で40分インキュベートし、そして次いでPBS中ですすいだ。トリクローム陽性結合組織染色の密度および範囲、ならびに組織構造の破壊に依存して、腸管線維症を、なし、軽度、または重度としてスコアをつけた。
免疫組織化学的分析に関して、結腸由来の組織標本を、新しい4%パラホルムアルデヒド(PFA)/PBS溶液で、室温で3時間固定し、段階的(graded)エタノール系列で脱水し、そして低温融解パラフィンに包埋した。3μmの厚さの切片を、メタノール中で40分間、そして次いで3%過酸化水素中で5分間インキュベートした。サンプルを、線維症の主要なマーカーである、コラーゲンI〜III型(Abcam)、結合組織増殖因子(CTGF)(Abcam)、血小板由来増殖因子(PDGF)、SMAD2/3に対する特異的抗体と一晩インキュベートした。そのサンプルをPBSで5分間洗浄し、そしてストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ結合二次抗体(Dako LSAB Corporation、cod K0675、Dako−Cytomation、Milano)とインキュベートした。PBS中で10分間洗浄した後、その切片を、3,3−ジアミノベンジジン−テトラヒドロクロリドと、1〜3分間インキュベートした。
おり、ここでコラーゲンの強い染色が観察された(図9を参照のこと)。図9に示されるように、化合物34の投与は、コラーゲン染色の減少と関連しており、それが線維症を改善し、そして腸管線維症の発達を低減したことを示す。
mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、5mMのEDTA、1%のTriton−Xおよび10%のグリセロールを含むRIPA緩衝液中でホモジナイズした。
この実施例は、腸管線維症の処置における化合物34(GED)の効果を評価するための実験を説明する。
インビトロ実験
Janvier(Le Genest−St−Isle、France)から購入した、全部で60匹の野生型C57BL/6マウスを研究に含めた。全てのマウスを、Pasteur Institute in Lille(France)の、特定の病原体を含まない施設で維持した。政府のガイドラインN°68/609/CEEに従って、動物実験を行った。
3サイクル(5日間DSS、7日間水)の、飲料水中2.5%(w/v)のDSSの経口投与によって、慢性大腸炎および線維症を、マウスにおいて誘導した。動物を、食物および流体の摂取に関して毎日モニターし、そして研究の最初、およびその後3日ごとに定期的に体重を測定した。
そのマウスを2つの群:i.DSSおよびii.DSS+GEDに無作為に分けた。各群は25匹のマウスから成り、そして水だけを受けた10匹のコントロールマウスと比較した。GED(30mg/kg/マウス)を、0.5%のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC;MW:90,000Da;Sigma Aldrich)および1%のTween80を含む溶液に溶解し、そして経口経管栄養(100μl/マウス)によって毎日投与した。GEDを、2回目のサイクルの最初に投与した。
流体の摂取、体重の変化に関して毎日動物を観察し、そして体重の減少、下痢、直腸内出血および直腸脱を含む大腸炎の徴候、および立毛、嗜眠、および眼窩周囲の浸出液のような全身性炎症の徴候に関して検査した。
最後に、最後のDSSサイクルの投与の7日後に、各群の動物を、深いCO2麻酔下で、頸椎脱臼によって屠殺し、そして開腹手術を行った。結腸を見えるようにし、そして迅速に切り出した。結腸−直腸全体の長さおよび結腸−直腸の遠位8cmの重量を測定した。
拡張、厚さ、および狭窄を含む、肉眼的な結腸病変を、マウスの処置を知らない、独立した観察者によってスコアをつけた。結腸由来の組織標本を解剖し、そしてすぐに凍結したか、または新しい4%のホルムアルデヒド(FA)/PBS溶液で、室温で3時間固定し、続いてパラフィン包埋の標準的な手順を行った。3μmで横断的に切片にしたパラフィン包埋組織に、ヘマトキシリン/エオシン染色を行い、炎症の程度を評価し、そしてマッソントリクローム染色を行い、結合組織および線維症をより良く評価した。次いで染色した切片を、Olympus BX51 Light Microscope(Olympus、Optical Co.LTd.、Tokyo、Japan)の下で、2人の病理学者が盲検的に観察して、組織学的スコア評価を行った:i.潰瘍の存在(0=なし、1=小さい潰瘍、2=大きい潰瘍);ii.炎症の程度(0=なし、1=軽度、2=中程度、および3=重度);iii.病変の深さ(0=なし、1=粘膜下に広がる病変、2=固有筋層(muscolarispropria)の病変、および3=漿膜の病変);iv.線維症の程度(0=なし、1=軽度、2=中程度、および3=重度)。腸管の炎症の程度を、慢性炎症性浸潤の密度および範囲、杯細胞の喪失、および腸壁の肥厚によって評価した。顕微鏡スコアの合計を、全てのスコアの和として得る(可能な最高スコア=10
)。
解剖し、そして新しい4%のホルムアルデヒド(FA)/PBS溶液で、室温で3時間固定した、結腸由来の組織標本を、段階的(graded)エタノール系列で脱水し、そして低温融解パラフィンに包埋した。3μmの厚さの切片を、メタノールおよび3%過酸化水素の溶液中で45分間インキュベートした。
0.5cmの凍結結腸サンプルを切断し、そして100mMのフッ化ナトリウム(NaF)、2mMのオルトバナジン酸ナトリウム(Na3VO4)、10mMのピロリン酸ナトリウム(NaPPi)、1mMのフェニルメタンスルホン(PMSF)、ならびに10μg/mLのロイペプチンおよびアプロチニンを含む古典的なプロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した、50mMのTrisHCl pH7.6、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、5mMのEDTA、1%のTriton−Xおよび10%のグリセロールを含むRIPA緩衝液中で機械的にホモジナイズした。
sseldorf、Germany)に曝露した。標的バンドの光学密度を、コンピューター支援濃度計およびImageJパブリックドメインソフトウェア(W.S.Rasband、ImageJ、U.S.National Institutes of Health、Bethesda、MD;http://rsb.info.nih.gov/ij/、1997−2011)を用いて決定した。組織レベルを、内部コントロールGAPDHで正規化した、総タンパク質の量あたりの光学密度(OD)のユニットとして表し、そしてその結果を、コントロール群のパーセンテージとして表した。
細胞培養
ヒト結腸癌細胞系統HT−29(ATCC HTB−38)および結腸腸管線維芽細胞(ATCCヒトCDD−18 co)を、それぞれ、10%の胎児ウシ血清(FBS)とともに100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)およびアルファ−改変イーグル培地、中で増殖させた。細胞培養を、37℃で、95%空気および5%CO2の加湿雰囲気下で維持した。
PPARγノックダウンHT29を、pSUPER.retroシステム(OligoEngine)を用いて得た。ヒトPPARγmRNAのヌクレオチド105−123(5’−GCCCTTCACTACTGTTGAC−3’(配列番号11))に対応する前方向標的配列および逆方向標的配列を、pSUPERretroベクター(pRS)のBglII/XhoI制限部位にクローニングして、ShPPAR構築物を得た。ルシフェラーゼ遺伝子を標的とした、配列5’−ACGCTGAGTACTTCGAAAT−3’(配列番号12)を含むネガティブコントロールpRSプラスミドも作製した(ShLuc構築物)。両方の構築物を、AmaxaBiosystemsのNucleofector技術を用いて、製造会社のプロトコールに従って、HT−29およびCaco−2細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後に、ピューロマイシン(5μg/ml)を補充した完全培養培地によって、安定にトランスフェクトされたクローンを選択した。PPARg発現のサイレンシングを、定量的RT−PCRおよびウェスタンブロット分析によってチェックした。一旦確立されたら、ShPPARおよびShLuc細胞系統を、2.5μg/mlのピューロマイシンを補充した完全培地で維持した。
hCCD−18およびHT29を、血清を含まない培地に溶解した、それぞれ、1ng/mLおよび10ng/mLのTGF−βで4日間刺激することによって、線維症の表現型を誘導した。分化期間中、1mMのGED(195.22g/mol)を投与した。それに加えて、PPARγ活性化に対する潜在的な依存を、この受容体の特異的アンタゴニストであるGW9662を用いて調査した。10−5MのGW9662を、TGFβ誘導分化の開始の4時間前に投与した。
総RNAを、Nucleospin RNAキット(Macherey−Nagel、Hoerdt、France)によって抽出した。RNAseの不活性化の後、DNAse処理によって、微量のゲノムDNAを総RNAから除去し、そしてRNAseフリー、DEPCフリーの水に溶出した。そのRNAの純度を、220から350nmで、Nanodropシステムにおいて、UV分光学によって、およびAgilent 2100 bioanalyzerにおけるプロファイリングによって評価した。1μgの総RNAを使用して、製造会社のプロトコールに従って、Roche Diagnostics(Indianapolis、IN)のLightCyclerFastStart DN
A Master SYBR Green Iを用いることによって、定量的RT−PCRを行った。
インビボ実験
マウスの慢性大腸炎における臨床的所見および肉眼的所見
DSSの慢性経口投与は、全ての慢性マウスにおいて、最初のDSSサイクルの最後の日(5日目)から始まる、体重の減少を誘導した。10日目、DSSを受けたマウスは、コントロールマウスと比較して、より低い体重を示し、それぞれ23.88±0.31対25.27±0.35 p<0.05であった(図11)。
マウスにおけるDSS誘導性慢性大腸炎の推移および肉眼的所見に対するGED投与の影響を、表7にまとめる。これは、GEDが、慢性DSS誘導性大腸炎における肉眼的病変を改善し、そして線維症の形態学的徴候を低減することを示す。
いくつかの組織学的パラメーターを、粘膜における細胞浸潤の強度、粘膜下層における炎症の拡大、ならびに上皮病変およびコラーゲン沈着の存在に基づいて、スコアを付けた。通常の水を受けたコントロールマウスと比較して、DSSを受けたマウスの群において、有意なおよび強力な炎症が観察された。両方のモデルの組織学的特徴は、粘膜潰瘍および変性、杯細胞の減少、広範囲の炎症性細胞浸潤、および粘膜下浮腫を示した。これらの所見は全て、DSS誘導性慢性大腸炎においてより強調されているようであり、そして結腸壁の広範囲な肥厚化が明らかであった。それに加えて、慢性モデルは、長期治療において、陰窩の明らかな再生、および炎症程度の可能性のある自発的な回復を示した(図12)。
より低いという観察と合わせて、線維症が炎症反応から始まるが、続いて、それとは独立して進行し得るという仮定と一致するようである。
DSS誘導性大腸炎の慢性モデルにおける、線維症の主要なマーカーの組織レベルを、免疫組織化学的分析によって評価し、そしてイムノブロッティングによって確認した。従って、DSSのみを受けたマウスと比較して、GED処置の経口投与を受けたマウスの結腸において、線維芽細胞分化の特異的マーカーであるコラーゲンI〜III(図13a)およびα−SMA(図13b)の著しい減少が観察された。コラーゲンI〜IIIおよびα−SMAの発現レベルを、6匹のコントロールマウス、8匹のDSSマウス、および8匹のDSS+GEDマウスにおいて測定した。免疫化学およびウェスタンブロッティングはどちらも、全ての主要な線維症マーカーが、通常の水を受けたコントロールマウスと比較して、DSSを受けたマウスの群において有意に増加したこと、およびGEDの毎日の投与が、その発現の低減に関与することを示した。各タンパク質の発現レベルを、コントロール群の平均に対するパーセンテージとして表し、そして関心のある各マーカーを、GAPDHのようなハウスキーピングタンパク質によって正規化した。コントロール群と比較した、DSSマウスにおけるコラーゲンI〜IIIの発現の著しい増加(184%)、およびα−SMAの25%の中程度のアップレギュレーションが観察された。DSS誘導性慢性大腸炎を有するマウスにおけるGEDの経口投与は、これらのタンパク質の発現レベルの低減を引き起こし、コラーゲンI〜IIIに関してより有意に明白であった(GEDについて90.75%±19.9%対DSSについて284.4%±63.8%、p<0.005)。
GEDが異なるレベルでTGFβ/Smad経路をコントロールする能力を、免疫組織化学的分析によって観察し、そしてTGF−β1、Smad3、CTGFのような、この経路に関与する異なるメンバーの明白な低減を示した(データは示していない)。
本明細書中で言及される特許文書および科学論文それぞれの開示全体は、全ての目的のために参考として援用される。
本発明を、その趣旨および本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化し得る。従って、前述の実施形態は、全ての点において、本明細書中で記載される発明を制限するのではなく例示であるとみなすべきである。従って本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の請求項によって示され、そしてその請求項に均等な意味および範囲に入る全ての変化は、そこに含まれるべきであることが意図される。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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