KR20150053974A

KR20150053974A - 모발 성장 억제 방법

Info

Publication number: KR20150053974A
Application number: KR1020157009051A
Authority: KR
Inventors: 지암마리아 지울리아니; 랄프 파우스; 유발 라모트; 세르지오 바로니; 프란체스카 비티; 살바토레 벨린비아; 바르바라 마르자니
Original assignee: 노그라 파마 리미티드
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-05-19
Also published as: IL237448A0; ZA201501555B; CA2883836A1; CN104736149A; EA201590551A1; JP2015528480A; AU2013314289A1; EP2897603A1; US20150265514A1; BR112015005573A2; WO2014041141A1; MX2015003279A

Abstract

개시된 화합물을 사용하여 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 개시된 화합물을 사용하여 포유동물의 포유동물 피부의 부위의 제모 후에 모발 성장을 억제하는 방법이 또한 본원에서 제공된다.

Description

모발 성장 억제 방법 {METHODS OF INHIBITING HAIR GROWTH}

관련 출원

본원은 2012년 9월 13일에 출원된 U.S.S.N. 61/700,614에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.

원치않는 모발은 흔한 문제이고, 후속적으로 안전하고 효율적인 제모 기술에 대한 요구가 증가하고 있다. 면도, 표백, 뽑기, 왁싱, 화학적 제모 및 전기분해의 사용을 비롯한 몇몇 통상적인 방법이 존재하지만, 이들 기술은 그의 통증, 불편함 및 불량한 장기간 효능에 의해 제한되어 왔다. 약 4%의 여성에게 영향을 주는 비교적 빈번한 상태인 다모증과 같은 상태는 개인 활동과 업무 활동을 심각하게 방해할 수 있다. 일시적 제모가 다모증 환자의 관리에서의 주요 요소이다.

광-제모는 원치않는 모발의 장기간 제거를 위한 흔한 기술이고, 통상적으로 모낭 및 그의 재생산 시스템 (줄기 세포)의 열 파괴를 포함한다. 그러나, 이 분야에서의 상당한 기술적 진보에도 불구하고, 이들 장치는 부적절하게 사용되는 경우에 부상을 초래할 수 있는 잠재성을 여전히 갖는다. 광제모 후의 부작용이 보고되고 있으며, 흔한 홍반 및 모낭주위 부종, 뿐만 아니라 가피형성, 소포형성, 색소침착저하, 과다색소침착 (피부 색 및 과도한 열 생성을 유발하는 다른 요소에 따라 좌우됨)을 포함한다. 제모 절차는 또한 모낭을 손상시키고 염증을 유발할 수 있고, 이는 다시 심각한 피부 상태를 나타낼 수 있다.

예를 들어, 대부분의 제모 절차가 원치않는 모발이 제거된 채로 유지되게 하기 위해 주기적으로 반복되어야 하기 때문에, 제모의 다른 방법과 조합할 경우에, 예를 들어 제거 효과를 증진 및 연장시키고, 제모의 필요 및 빈도를 감소시킬 수 있는, 제모에 대해 대안적이거나 또는 보완적인 접근이 필요하다. 절차 전, 후 및/또는 사이에 치료 부위에 적용될 수 있는 모발 성장을 감소시키거나 또는 억제하는 작용제가 제모를 연장시키는데 유용할 것이다. PPARγ 조절제를 이용한 이전 연구는 모발 성장의 억제가 아니라 모발 성장에 대한 이러한 조절제를 사용하는 것에 집중하였다. 주목할만하게, PPARγ 조절제를 사용하는 이러한 모발 성장에 대한 이전 연구는 매우 낮은 농도의 이러한 조절제와 연관된다.

따라서, 예를 들어 표준 제모 기술의 적용 후에 모발의 재성장을 지연시키는 작용제에 대한 필요가 여전히 남아있다.

개요

본 개시내용은 부분적으로, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 감소된 모발 성장 속도가 바람직한 포유동물 피부의 부위를 선택하고; N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.

본원에 개시된 화합물 (예를 들어, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 포유동물 피부의 부위의 제모 후에 모발 성장을 억제하는 방법이 또한 본원에서 고려된다.

본 개시내용은 또한 부분적으로, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 모발 성장 및 모간 신장의 감소를 필요로 하는 포유동물 모발에서 모발 성장 및 모간 신장을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산을 포함하는 조성물의 유효량을 예를 들어, 적어도 2일 동안 적어도 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 모발 성장 및 모간 신장의 감소를 필요로 하는 포유동물 모발에서 이를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 적어도 2일 동안의 매일 적용 후에 조성물을 적용하지 않은 모발의 외관과 비교하여 모발 성장 및 모간 신장이 감소된다.

도 1은 실시예 2에 기재된 연구의 실험 설계를 도시한다.
도 2는 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 투여 후 K-15-면역반응성의 자극을 나타내는 합한 데이터를 도시한다.
도 3은 K15-양성 세포의 DPAI 염색을 나타낸다.
도 4는 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 투여 후 K-19-면역반응성의 자극을 나타내는 합한 데이터를 도시한다.
도 5는 K19-양성 세포의 DPAI 염색을 나타낸다.
도 6은 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 투여 후 저농도 및 고농도에서의 증가된 K19 양성 세포의 수를 나타내는 합한 데이터를 도시한다.
도 7은 제6일에 0.1 mM 용량으로 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 투여 후 LDH 활성에서의 증가를 도시한다 (합한 데이터).
도 8은 제6일에 고용량 (1 mM) N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 투여 후의 모간 신장의 억제를 도시한다 (합한 데이터).
도 9는 다양한 농도에서의 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 퇴행기를 도시한다 (합한 데이터).
도 10은 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 다양한 투여량에서 퇴행기에 대한 경향을 도시한다 (합한 데이터, 각각의 실험에서 각각 모발 주기 단계의 백분율을 비교함, n=5; 0.4 = 40%).

본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항이 이제 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 발명의 추가의 설명 전에, 발명의 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 특정 용어를 여기에 수집하였다. 이들 정의는 개시내용의 나머지에 비추어 판독되어야 하고, 통상의 기술자에 의해서와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

정의

"치료하는"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 유발하는 임의의 효과, 예를 들어 완화, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₀알케닐 및 C₂-C₆알케닐로 지칭되는 2-12, 2-10 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬 기 (-O-알킬-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₈알콕시 및 C₁-C₆알콕시로 지칭되는 1-12, 1-8 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 예시적인 "알켄옥시" 기는 비닐옥시, 알릴옥시, 부텐옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₀알킬 및 C₁-C₆알킬로 지칭되는 1-12, 1-10 또는 1-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C₁-C₆ 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 C₃-C₆시클로알킬을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는, 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해 임의로 치환되거나 또는 개재될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C₂-C₁₂알키닐, C₂-C₈알키닐 및 C₂-C₆알키닐로 지칭되는 2-12, 2-8 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 형태 -R_aC(O)N(R_b)-, -R_aC(O)N(R_b)R_c-, 또는 -C(O)NR_bR_c의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_a, R_b 및 R_c는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, R_b, R_c 또는 R_a를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 R_b 및 R_c, R_a 및 R_b, 또는 R_a 및 R_c는 결합하여 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "카르복스아미도"는 구조 -C(O)NR_bR_c를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NR_dR_e, -N(R_d)R_e-, 또는 -R_eN(R_d)R_f-의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R_d, R_e 및 R_f는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다. 아미노는 질소, R_d, R_e 또는 R_f를 통해 모 분자 기에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 Rd, Re 또는 Rf 중 임의의 2개는 서로 또는 N과 함께 결합하여 3- 내지 12-원 고리, 예를 들어 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노 기, 예를 들어 -[N(Rd)(Re)(Rf)]+의 상응하는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예시적인 아미노 기는 R_d, R_e 또는 R_f 중 적어도 하나가 알킬 기인 아미노알킬 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12, 3-8, 4-8 또는 4-6개 탄소의 1가 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭 또는 가교 비시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 본원에서 시클로알칸으로부터 유래된 "C_4- ₈시클로알킬"로 지칭되는 기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬 기는 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기는 다른 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 C₃-C₆ 알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "니트로"는 라디칼 -NO₂를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "페닐"은 6-원 카르보시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 페닐 기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐을 비롯한 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충의, 추가의 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.

"개체", "환자" 또는 "대상체"는 교환가능하게 사용되고, 임의의 동물, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 또한 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)일 수 있다. "조절"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 효능작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 포함한다.

본 발명의 설명에서, 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 낼 대상 화합물의 양을 의미한다. 본원에 개시된 화합물은 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 치료 유효량의 화합물은 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과, 예컨대 예를 들어 모발 성장 지연을 유발하는 것을 달성하는데 요구되는 양이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 특성상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 폭넓게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 상기 언급된 산 뿐만 아니라 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 특성상 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 본원에서 사용되는 경우에 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 지정할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 내재적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다

본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리; (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분해할 수 있다. 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질제적으로-순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수 있다.

기하 이성질체가 또한 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있다. 기호

은 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다.

탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 지정된다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.

본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고, 본원에서 언급된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포괄한다. 본원에 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다.

특정한 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 본원의 실시예에서 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 전환은 다양한 메카니즘, 예컨대 혈액에서의 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 본원에 개시된 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸 (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성되는 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 기로의 대체에 의해 형성할 수 있다.

본원에 개시된 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), ―C(OH)C(O)OY¹ (여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임), -C(OY²)Y³ (여기서 Y²는 (C₁-C₄)알킬이고, Y³은 (C₁-C₆)알킬, 카르복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N― 또는 디-N,N―(C₁-C₆)알킬아미노알킬임), ―C(Y⁴)Y⁵ (여기서 Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N― 또는 디-N,N―(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로의 대체에 의해 형성할 수 있다.

화합물

개시된 방법 중 하나 이상에서 사용하기 위해 고려되는 화합물은 하기 도시된 바와 같은 화학식 I에 의해 나타내어진다. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드 및, 예를 들어 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 또한 본원에서 고려된다.

<화학식 I>

상기 식에서, X는 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고;

R₁은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, 및 C₂-C₆알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 수소 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 각 경우에 수소, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 시아노, C₃-C₆시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₄는 수소 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 C₁-C₆알킬이다.

한 실시양태에서, R₁은 C₁-C₆알킬, 예컨대 메틸일 수 있다. 한 실시양태에서, R₂는 수소일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R₃은 수소, C₁-C₆알킬, 할로겐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 실시양태에서, R₃은 수소일 수 있다. 한 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 각각 C₁-C₆알킬일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R₄는 수소일 수 있고, R₅는 메틸일 수 있다. 한 실시양태에서, X는 n이 1 또는 2, 예컨대 1인 (CH₂)_n일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, -NR₂-COR₁은 하기 화학식 II에 나타내어진 바와 같이 X에 대해 메타 위치에 있을 수 있다.

<화학식 II>

또 다른 실시양태에서, -NR₂-COR₁은 하기 화학식 III에 나타내어진 바와 같이 X에 대해 파라 위치에 있을 수 있다.

<화학식 III>

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 하기 도시된 바와 같은 화학식 IV에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다. 화학식 IV에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드 및, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 또한 본원에서 고려된다.

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, 및 C₂-C₆알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 수소, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 시아노, C₃-C₆시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각 경우에 독립적으로 선택되고;

R₅는 수소 또는 C₁-C₆알킬이다.

하기 나타낸 화학식 V의 화합물, 뿐만 아니라 화학식 V에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드 및, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 또한 고려된다.

<화학식 V>

R₅는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

A는 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클이다.

한 실시양태에서, R₁은 C₁-C₆알킬, 예컨대 메틸일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₃은 각각 C₁-C₆알킬, 예컨대 메틸일 수 있다. 한 실시양태에서, R₂는 수소일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드로 나타낼 수 있다.

<화학식 VI>

또는

<화학식 VII>

상기 식에서, p는 1 또는 2이고;

R₄ 및 R₈은 수소 및 C₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

고려되는 화합물, 및 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (화합물 A), N-아세틸-(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (화합물 B), 라세미 N-아세틸-(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (화합물 AB);

4-아세트아미노-N-히드록시-2-메톡시벤즈아미드; 1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산, 5-아세트아미도-2-히드록시벤조산 (예를 들어, 아세틸화 5-아미노살리실산) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 개시내용은 또한 하나 이상의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 제제는 경구, 직장, 국소, 협측 및 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내) 투여, 또는 국소 사용, 예를 들어 피부에 국소적으로 적용하기에 적합한 조성물의 부분으로 적합한 것들을 포함한다. 그러나, 임의의 주어진 경우에서의 가장 적합한 투여 형태는 치료될 상태의 정도 및 중증도 및 사용될 특정 화합물의 특성에 따라 달라질 것이다.

개시된 방법 중의 하나 이상의 사용에 고려되는 추가의 화합물은 하기 화학식 VIII에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 포함한다.

<화학식 VIII>

상기 식에서:

R₁ 및 R₂는 H 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁ 및 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환될 수 있는 5 또는 6개의 원자를 갖는 방향족 또는 지방족 고리를 형성하고;

Y 및 Z는 H, OH, COOH, -OR₃, -CH(OR₃)COOH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₃은 H, 페닐, 벤질, 비닐, 알릴, C_1-6 알킬 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, Y는 H 또는 COOH일 수 있다. 예를 들어, Y는 H일 수 있고, Z는 CH(OR₃)COOH일 수 있거나, 또는 Y는 COOH일 수 있고, Z는 -OR₃일 수 있다. 일부 실시양태에서, R₃은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필일 수 있다.

다른 실시양태에서, NR₁R₂ 모이어티는 4' 위치에 있을 수 있거나, 또는 3' 위치에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 H이다.

예시적인 화합물은 또한 하기 화학식 IXa 또는 IXb에 의해 나타내어진 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

<화학식 IXa>

<화학식 IXb>

상기 식에서:

R₁ 및 R₂는 H 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁ 및 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 또는 6개의 원자를 갖는 방향족 또는 지방족 고리를 형성하고;

R₆은 -NHOH, OH, 및 -OR₉로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 C_1-6 알킬이고;

R₄는 H, 페닐, 벤질, 비닐, 알릴, C_1-6 알킬 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나; 또는

R₄ 및 R₅, 또는 R₄ 및 R₆은 함께, 할로 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

A는 융합된 헤테로시클릭 고리이다.

특정 실시양태에서, 화학식 IIa의 NR₁R₂ 모이어티는 4' 위치에 있을 수 있거나, 또는 3' 위치에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 H이다.

일부 실시양태에서, R₉는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필일 수 있다.

일부 실시양태에서 화합물은 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있다.

상기 식에서, p는 1 또는 2이고, R₆은 OH 또는 -OR₉ (R₉는 상기 정의된 바와 같음)이고, R₁₀은 각 경우에 H, 할로, 또는 C_1-6 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본원에서 고려되는 예시적인 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 고려되는 화합물은 4-아미노-N-히드록시-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 13); 6-메톡시 퀴놀린-5-카르복실산 (화합물 36); 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산 (화합물 37); 5-디이소프로필아미노살리실산 (화합물 38)을 포함한다.

다른 예시적인 화합물은 하기에 의해 나타내어지는 것들을 포함한다:

본원에서 고려되는 화합물은 라세미 혼합물 및 화합물의 거울상이성질체, 예를 들어 (±)-2-히드록시-3-(3'-아미노페닐) 프로피온산 (화합물 20); (±)-2-메톡시-2-(4'-아미노페닐) 아세트산 (화합물 23); (±)-2-에톡시-2-(3'-아미노페닐) 아세트산 (화합물 32); (±)-2-에톡시-2-(4'-아미노페닐) 아세트산 (화합물 33); (±)-2-메톡시-3-(4'-아미노페닐) 프로피온산 (화합물 34) "±34" (라세미 형태); (±)-2-에톡시-3-(4'-아미노페닐) 프로피온산 (화합물 39); (±)-2-에톡시-3-(3'-아미노페닐) 프로피온산 (화합물 40)을 포함한다.

예를 들어, 본원에 개시된 방법에 사용된 화합물은 하기 라세미 혼합물의 거울상이성질체일 수 있다: (R,S)-2-히드록시-2-(3-아미노페닐)아세트산 (화합물 10); (R,S)-2-히드록시-2-(4-아미노페닐)아세트산 (화합물 11); (R,S)-2-히드록시-3-(4'-아미노페닐)프로피온산 (화합물 21); (R,S)-2-메톡시-2-(3'-아미노페닐)아세트산 (화합물 22); (R,S)-2-메톡시-3-(3'-아미노페닐)프로피온산 (화합물 35); (R,S)-2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피온산(화합물 34), 뿐만 아니라 거울상이성질체, 예를 들어: (+) 2-S-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피온산(화합물 34); (-) 2-R-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피온산 (화합물 34).

고려되는 화합물의 다른 라세미 유형 혼합물은, 예를 들어 (±)-2-히드록시-2-(3'-아미노페닐)아세트산 (화합물 10); (±)-2-히드록시-2-(4'-아미노페닐)아세트산 (화합물 11); (±)-2-히드록시-3-(4'-아미노페닐)프로피온산 (화합물 21) 및 (±)-2-메톡시-2-(3'-아미노페닐)아세트산 (화합물 22)을 포함한다.

개시된 방법에 사용하기 위해 고려되는 추가의 화합물은 5-아미노살리실로-히드록삼산 (화합물 5); 3-디메틸아미노살리실산 (화합물 6); 2-메톡시-4-아미노벤조산 (화합물 7); 2-메톡시-5-아미노벤조산 (화합물 8); 5-메틸아미노살리실산 (화합물 9); 4-메틸아미노살리실산 (화합물 12); 4-아세틸아미노살리실산 (화합물 16); 2-에톡시-4-아미노벤조산 (화합물 18); 2-에톡시-5-아미노벤조산 (화합물 19); 4-디메틸아미노살리실산 (화합물 24); 2-에톡시-4-아미노벤조일히드록삼산 (화합물 25); 6-히드록시퀴놀린-5-카르복실산 (화합물 27); 2-(2-프로필)옥시-4-아미노벤조산 (화합물 30); 4-(1-피페라지닐)살리실산 (화합물 41); (R,S) 5-옥사-퀴놀린-6-카르복실산 (화합물 15); 6-메톡시 퀴놀린-5-카르복실산 (화합물 36); 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산 (화합물 37); 5-디이소프로필아미노살리실산 (화합물 38); 및 4-디이소프로필아미노살리실산 (화합물 42)이다.

고려되는 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들어 WO2007/010516 및 WO2007/010514에서 찾아볼 수 있으며, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

치료 용도

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 포유동물 피부의 부위에서 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 감소된 모발 성장 속도가 바람직한 포유동물 피부의 부위를 선택하고; N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 적용함으로써 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 예를 들어 적용 후에, 개시된 조성물은 모간 신장을 유의하게 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 개시된 조성물을 적용하는 것은 실질적인 제모 (예를 들어, 해당 부위로부터 레이저 제모, 제모 크림 모발 제거제, 왁스 제모, 전기분해 제모 및/또는 면도기 제모를 통해) 전 및/또는 후에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어 개시된 조성물을 적용하는 것은 실질적 제모 후에 수행된다.

개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 포유동물 피부 (예를 들어, 인간 피부)의 부위의 제모 후에 모발 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 개시내용은 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 포유동물 피부의 부위의 제모 후에 모발 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 제모를 연장시키고/거나 세포 사멸로부터 모낭 세포를 보호하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 개시된 조성물은 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 개시된 조성물은 적어도 약 1 mM 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 적어도 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM 또는 약 10 mM의 농도를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 개시된 조성물은 적어도 약 1 mM 내지 약 10 mM 농도의 개시된 화합물, 예를 들어 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 적어도 약 1.5 mM 내지 약 9.5 mM, 약 2 mM 내지 약 9 mM, 약 2.5 mM 내지 약 8.5 mM, 약 3 mM 내지 약 8 mM, 약 3.5 mM 내지 약 7.5 mM, 약 4 mM 내지 약 7 mM 또는 약 4.5 mM 내지 약 6.5 mM 농도의 개시된 화합물을 포함할 수 있다.

예를 들어, 개시된 방법은, 예를 들어 모발 성장을 유도하는데 필요한 양보다 유의하게 높은 유효량을 제공하는 고농도의 개시된 화합물을 갖는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 고농도의 이러한 조성물은 약 1mM 내지 약 1000mM 또는 그 이상의 개시된 화합물, 예를 들어 약 1mM 내지 약 100mM, 약 10mM 내지 약 100mM 또는 약 10mM 내지 약 50mM을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (동물 및/또는 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정 용도로 사용하기 위해 요구되는 용량은 선택되는 특정 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 특성, 환자의 연령 및 상태, 이후에 환자에 의해 수행되는 공동 의약 또는 특정 식이, 및 통상의 기술자가 인지할 다른 요소에 따라 환자별로 달라질 것이며, 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 판단에 있을 것이다. 상기 나타낸 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 개시된 화합물 또는 조성물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구로는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

일반적으로, 치료상 유효한 것으로 간주되는 활성 성분의 양은 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전반적 건강 상태, 화합물의 상대적 생물학적 효능, 화합물의 제제, 제제 중 부형제의 존재 및 유형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 것이다. 투여되는 초기 투여량은 바람직한 혈액-수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해 상한 수준 초과로 증가될 수 있거나, 또는 초기 투여량은 최적보다 적을 수 있고 1일 투여량은 특정한 상황에 따라 치료 과정 동안 점차 증가될 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 투여량 및 치료될 질환 상태와 같은 요소에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 적어도 1일 1회, 적어도 1주 1회 및 적어도 2주 1회이다.

고려되는 제제 또는 조성물은 개시된 화합물을 포함하고, 또한 전형적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.

고려되는 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이 그의 의도된 용도에 따라 다양한 수단에 의해 투여할 수 있다. 본원에 개시된 제제는 국소적으로 투여될 수 있다. 이들 제제는 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있고, 원하는 경우에, 개시된 조성물은 임의의 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합할 수 있다.

본원에 개시된 제제에서, 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제는 제제화된 작용제 중에 존재할 수 있다. 이들 제제를 제조하는 방법은 본원에 개시된 조성물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 작용제를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조할 수 있다.

현탁액은, 대상 조성물 뿐만 아니라 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

대상 조성물의 경피 또는 국소 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 뿐만 아니라, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 대상 조성물 뿐만 아니라, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.

본 개시내용의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비-수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용할 수 있다. 음파 네뷸라이저는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단에 작용제 노출을 최소화시키기 때문에 사용할 수 있다.

보통, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조한다. 담체 및 안정화제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비-이온성 계면활성제 (트윈, 플루로닉스 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 사용 바로 전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함하고, 비경구 투여에 적합할 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물에 사용할 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 대상 조성물을 사용하는 치료 효능은 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 결정할 수 있다.

발명의 설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 비롯하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 조성물은 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것으로 고려된다. 유사하게, 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나, 비롯하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 달리 지시된 경우를 제외하고, 단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하는 순서는 본 발명이 작동가능하게 남아있는 한 중요하지 않다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 둘 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.

실시예

본원에 개시된 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건은 달리 나타내지 않는 한 반응에 표준인 조건이 되도록 선택될 수 있음이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 지시된다. 하기 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.

실시예 1 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (N-아세틸 E2); 화합물 A의 제조

0.5L 유리 반응기 중의 (R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (40 g)에 에틸 아세테이트 (80 g) 및 아세트산 무수물 (62.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 시에, 용매를 진공 증류에 의해 제거하여 유성 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 물 (120 g) 및 에틸 아세테이트 (120 g)를 첨가하였다. 35℃에서 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 폐기하였다. 유기 층 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 아세톤 (120 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 용해가 완료될 때까지 가온하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세톤 (20 g)으로 헹구고, 65℃에서 건조시켜 표제 화합물 26g을 수득하였다.

실시예 2 줄기 세포 마커에 대한 화합물 A의 효과

본 연구의 목적은 줄기 세포 마커 K15 및 K19의 발현을 평가함으로써 모낭에서의 줄기 세포 마커에 대한 화합물 A의 효과를 결정하는 것이다.

물질 및 방법

조직 시편

정상 인간 두피를 일반적인 주름제거 수술을 겪은 6명의 여성으로부터 사전 동의 후에 얻었다. 모든 실험은 적절한 윤리 위원회 승인과 함께 헬싱키 가이드라인에 따라 수행하였다. 시편 기원에 대한 세부사항을 표 1에 나열하였다.

표 1. 시편 세부사항.

모낭 미세절제 및 조직 배양

정상적으로 착색된 성장기 VI 모낭 (HF) (회색/백색 HF는 연구로부터 제외됨)을 필포트(Philpott) 모델에 따라 배양된 정상 인간 두피 및 조직으로부터 미세절제하였다. 배지의 교체마다 (즉, 48시간/72시간마다) 화합물 A 또는 비히클을 1회씩 투여하였다. 실험 절차의 개관을 도 1에 나타내었다.

K15 정량적 면역조직화학

케라틴 K15 발현을 조사하기 위해, 이전에 기재된 바와 같이 티라미드 신호 증폭 방법을 사용하였다 (Kloepper et al., 2008). 간략하게, 아세톤 고정된 동결절편을 TNT (트리스-HCL NaCl 트윈) 완충제 (0.1 mol/l 트리스-HCl, pH 7.5; 0.15 mol/l NaCl 및 0.05% 트윈 20 함유)를 사용하여 5분 동안 3회 세척하였다. 다음에, 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 3% H₂O₂로 15분 동안 세척함으로써 양고추냉이 퍼옥시다제를 차단하였다. 중간의 세척 단계와 함께 15분 동안의 아비딘 및 비오틴의 인큐베이션, 및 30분 동안의 TNT 중 5% 염소 정상 혈청의 인큐베이션을 하여 예비인큐베이션을 수행하였다. 마우스 항-인간 K15 (클론 LHK15, 케미콘(Chemicon), 미국 빌러리카)를 TNT 중에 희석시키고, 4℃에서 밤새 인큐베이션 한 다음, 비오티닐화 이차 항체 염소 항-마우스 (TNT 중 1:200)를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 스트렙타비딘 양고추냉이 퍼옥시다제 (TSA 키트; 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 미국 매사추세츠주 보스턴)를 실온에서 30분 동안 투여하였다 (TNT 중 1:100). FITC-티라미드 증폭 시약에 의해 실온에서 5분 동안 반응을 증폭시켰다 (키트와 함께 제공되는 증폭 희석제 중 1:50). 면역염색의 강도는 이미지J(ImageJ) 소프트웨어 (미국 국립 보건원)에 의해 정량하였다. HF에서의 규정된 참조 부위의 염색 강도를 측정하고, 대조군과 N 화합물 A-처리 군 사이를 비교하였다. K15-양성 세포의 백분율을 ORS 중 세포의 총량과 비교하여 계산하였다.

K19 정량적 면역조직화학

이전에 기재된 프로토콜을 사용하여 K19 발현을 조사하였다 (Kloepper et al., 2008). 간략하게, 아세톤-고정된 동결절편을 염소 혈청 (트리스-완충 염수 중 10%, 다코(Dako))으로 전처리하였다. 절편을 먼저 K19에 대한 1차 항체 (마우스 항-인간:K19 - 1:10; 밤새, 4℃에서; 프로젠(PROGEN), 독일 하이델베르크)와 인큐베이션 한 다음, 이차 항체로서 FITC-표지된 염소 항-마우스 (TBS 중 1:200, 45분 동안, 실온, 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch)) 이뮤노글로불린과 인큐베이션하였다. DAPI (베링거 만하임(Boehringer Mannheim), 독일 만하임)로 대조염색을 수행하였다. 이 면역염색의 강도를 이미지J 소프트웨어 (미국 국립 보건원)에 의해 정량하였다. HF에서의 규정된 참조 부위의 염색 강도를 측정하고, 대조군과 화합물 A-처리 군 사이를 비교하였다. K19-양성 세포의 백분율을 ORS 중 세포의 총량과 비교하여 계산하였다

독립 표본에 대해 양측 스튜던트(Student's) t-검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 메타-분석 목적을 위해, 총 6개의 검정 (각각 상이한 여성 개체로부터의 HF를 사용함)을 진행하였다. 케라틴 19에 대해, 정량적 면역조직형태계측을 위한 사용가능한 모낭 절편의 수가 이 파라미터를 또한 진행하기에 충분하지 않았기 때문에 분석을 위해 단지 5개의 검정만이 이용가능하였다. 개별 실험에 의한 데이터 왜곡을 회피하기 위해, 판독 파라미터당 하나의 개별 실험 (5-6개 중)을 배제하도록 허용하는 엄격한 배제 기준을 규정하였다. 이들 배제 기준이 각각의 연구 파라미터에 대해 상이하기 때문에, 상이한 실험 (즉, 6개 중 하나, 및 케라틴 19 분석의 경우에는 5개 중 하나)이 각각의 검정 파라미터에 대해 배제되었다. 배제 기준은: (i) 이상치 (이는, 예를 들어 환자의 의약, 병력 등에 의해 영향을 받을 수 있음)에 의한 데이터 왜곡을 회피하기 위해 6개 실험 중 대부분에 의해 나타나는 결과 경향으로부터 가장 극단적인 편차; 및 (ii) 최소 품질 기준을 충족시키지 못하는 것이었다.

결과

K15-양성 세포의 수는 증가하지 않았지만 (도 4), 화합물 A의 투여는 시험된 모든 농도에서 케라틴-15 면역반응성을 강력하게 자극하였다 (도 2 및 3). 화합물 A의 투여는 또한 시험된 모든 농도에서 케라틴 19 면역반응성을 강력하게 자극하였고 (도 5), 또한 대조군에 비해 K19-양성 세포의 수에 대해 자극 효과를 가졌다 (도 6). 데이터는 화합물 A가 모낭 전구/줄기세포-"보호" 특성을 보유한다는 것을 나타낸다.

실시예 3 모간 신장에 대한 화합물 A의 효과

본 연구의 목적은 모간 신장에 대한 화합물 A의 효과를 결정하는 것이다.

물질 및 방법

조직 시편

본 실시예에서 사용되는 조직 시편 기원에 대한 세부사항은 상기 실시예 2에 기재된 바와 같다.

LDH 측정

상청액 중의 LDH 활성은 세포독성의 지시자 역할을 할 수 있고, 제조업체의 지침서에 따라 측정하였다 (세포독성 검출 키트; 로슈(Roche), 독일 만하임). 샘플의 흡광도를 ELISA 플레이트-판독기를 사용하여 490 nm에서 측정하였다.

모간 신장

접안렌즈 측정 계수선을 갖춘 자이스(Zeiss) 도립 양안 현미경을 사용하여 개별적 HF에 대해 HF의 모간 길이 측정을 수행하였다.

HF 주기 단계결정

이전에 정의된 형태학적 기준에 따라 HF 주기 단계결정을 수행하였고, 성장기 및 초기, 중기 또는 후기 퇴행기의 백분율을 결정하였다.

증식 및 아폽토시스 측정

증식 마커 Ki-67를 사용하여 공동국재화로 아폽토시스 세포를 평가하기 위해, Ki-67/말단 dUTP 닉-말단 표지 (튜넬(TUNEL)) 이중-염색 방법을 사용하였다. 동결 절편을 파라포름알데히드 및 에탄올-아세트산 (2:1) 중에서 고정시키고, 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제의 존재 하에 디곡시게닌-데옥시-UTP (아폽테그(ApopTag) 플루오레세인 계내 아폽토시스 검출 키트; 인터겐(Intergen), 뉴욕 퍼치스)로 표지한 다음, 마우스 항-Ki-67 항혈청 (PBS 중 1:20 밤새 4℃에서; 다코, 덴마크 글로스트룹)과 인큐베이션하였다. 튜넬-양성 세포를 항디곡시게닌 플루오레세인 이소티오시아네이트-접합 항체 (아폽태그 키트)에 의해 시각화하였고, 한편 Ki-67은 로다민-표지된 염소 항마우스 항체 (잭슨 이뮤노리서치, 펜실베니아주 웨스트 그로브)에 의해 검출하였다. 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 및 Ki-67 항체를 생략함으로써 음성 대조군 실험을 수행하였다. 4',6-디아미디노-2-페닐 인돌 (DAPI) (로슈 몰레큘라 바이오케미칼스 게엠베하(Roche Molecular BiochemicalsGmbH), 독일 만하임)을 사용하여 대조염색을 수행하였다. 정량적 면역조직형태계측을 수행하고; HF 매트릭스의 이전에 규정된 참조 부위에서 Ki-67-, 튜넬-, 또는 DAPI-양성 세포를 계수하고, Ki-67/튜넬-양성 세포의 백분율을 결정하였다. 독립 표본에 대해 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 메타-분석 목적을 위해, 총 6개의 검정 (각각 상이한 여성 개체로부터의 HF를 사용함)을 진행하였다. 개별 실험에 의한 데이터 왜곡을 회피하기 위해, 판독 파라미터당 하나의 개별 실험 (5-6개 중)을 배제하도록 허용하는 엄격한 배제 기준을 규정하였다. 이들 배제 기준이 각각의 연구 파라미터에 대해 상이하기 때문에, 상이한 실험 (즉, 6개 중 하나)이 각각의 검정 파라미터에 대해 배제되었다. 배제 기준은: (i) 이상치 (이는, 예를 들어 환자의 의약, 병력 등에 의해 영향을 받을 수 있음)에 의한 데이터 왜곡을 회피하기 위해 6개 실험 중 대부분에 의해 나타나는 결과 경향으로부터 가장 극단적인 편차; 및 (ii) 최소 품질 기준을 충족시키지 못하는 것이었다.

결과

LDH 활성

상청액 중의 LDH 활성의 측정 (세포 사멸 및 세포 용해의 파라미터)은 LDH 활성에서, 제6일에 단지 0.1 mM 용량에서 약간의 증가를 나타냈다 (도 7). 이것은, 존재하는 경우, 검정 조건 하에서 매우 낮은 화합물 A-연관된 HF 독성을 시사한다.

모간 신장

화합물 A의 투여는 약간, 그러나 유의하게, 고용량 (1 mM)에서 모간 신장을 억제하였다 (도 8). 보다 낮은 농도는 신장에 영향을 미치지 않았다.

모발 주기 효과

일반적으로, 화합물 A는 모든 농도에서 퇴행기를 유도하였고, 고용량 (1 mM)에서 관찰된 감소된 모간 신장과 일치하였다 (도 9). 퇴행기의 유도에 대한 강력한 경향은 또한 개별적 5개 실험의 분석에서 분명했다 (도 10).

데이터는 고용량의 화합물 A (예를 들어, 1 mM 이상)가 인간 여성 후두부 두피 모간에서의 모간 신장을 억제한다는 것을 나타낸다. 또한, 화합물 A의 모든 시험 농도는 고용량에서 관찰된 감소된 모간 신장의 기반이 될 수 있는 퇴행기-유도 효과를 갖는다.

참고문헌

하기 나열된 이들 항목을 비롯한 본원에 언급된 모든 공개 및 특허는 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 경우와 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯한 본원이 우선할 것이다.

등가물

대상 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 발명의 설명은 예시적이고, 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형은 본 발명의 설명의 검토 시에 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 그의 전체 등가물 범위 및 발명의 설명과 함께, 및 이러한 변형과 함께 청구범위의 참조에 의해 결정되어야 한다.

달리 나타내지 않는 한, 발명의 설명 및 특허청구범위에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

본원에서 본 발명과 관련하여 사용되는 경우에 단어 "포함한다/포함하는" 및 단어 "갖는/비롯한"은 언급된 양상, 정수, 단계 또는 성분의 존재를 특정하는데 사용되지만, 그의 하나 이상의 양상, 정수, 단계, 성분 또는 기의 존재 또는 첨가를 배제하는 것은 아니다.

명료성을 위해 별개의 실시양태의 내용에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공할 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 내용에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공할 수 있다.

Claims

감소된 모발 성장 속도가 바람직한 포유동물 피부의 부위를 선택하고, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 포유동물 모발 성장을 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 적용 후에, 조성물이 모간 신장을 유의하게 감소시키는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 부위로부터의 실질적인 제모 전 및/또는 후에 적용을 수행하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 실질적인 제모 후에 적용을 수행하는 것인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 제모가 레이저 제모, 제모 크림 모발 제거제, 왁스 제모, 전기분해 제모 또는 면도기 제모인 방법.
N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 포유동물 피부의 부위의 제모 후에 모발 성장을 억제하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제모를 연장시키기 위해 사용하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 사멸로부터 모낭 세포를 보호하기 위해 사용하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 피부가 인간 피부인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 약 1 mM의 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 약 1 mM 내지 약 10 mM의 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 것인 방법.
N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물의 유효량을 적어도 2일 동안 적어도 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하며, 여기서 적어도 2일 동안의 매일 적용 후에 상기 조성물을 적용하지 않은 모발의 외관과 비교하여 모발 성장 및 모간 신장이 감소되는, 모발 성장 및 모간 신장의 감소를 필요로 하는 포유동물에서 이를 감소시키는 방법.
제13항에 있어서, 적어도 7일 동안 적어도 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 제모 전 또는 후에 국소적으로 적용되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 제모 동안 국소적으로 적용되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 제모제, 왁싱 제품, 면도 제품, 제모 제품, 레이저 제모 및 광 유도 제모로 이루어진 군 중 하나 이상과 함께 국소적으로 적용되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물을 변화가 일어나기에 충분한 기간 동안 상기 피부 상에 남겨두는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량이 모발 성장을 유도하는데 필요한 양보다 유의하게 큰 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1mM 내지 약 1000mM의 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, N-아세틸-(R)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, 적어도 약 1 mM의 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, 적어도 약 1 mM 내지 약 10 mM 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제19항의 방법에 따라 사용하기 위한, N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
제20항의 방법에 따라 사용하기 위한, 약 1mM 내지 약 1000mM의 농도의 N-아세틸-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.