KR20150016377A

KR20150016377A - T-세포 반응을 조절할 수 있는 비시클릭 헤테로사이클 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20150016377A
Application number: KR20147036702A
Authority: KR
Inventors: 다안 호머스; 오크 베르하르; 헤이스 반 덴 브린크; 프란체스카 피티
Original assignee: 노그라 파마 리미티드
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2015-02-11
Also published as: AU2013269550A1; WO2013178815A1; CN104619687A; EP2861563A1; CA2874919A1; MX2014014657A; US20150126553A1; JP2015521195A; EP2861563B1; US20170183313A1; IN2014DN10214A; BR112014030039A2

Abstract

본 발명은 부분적으로 비시클릭 헤테로사이클, 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 하기 화학식 I 또는 II로 나타내어지는 화합물, 및 의학 장애, 예컨대 면역 염증성 장애, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 화합물은 T-세포 반응을 조절하는 것으로 여겨진다.
<화학식 I>

<화학식 II>

Description

T-세포 반응을 조절할 수 있는 비시클릭 헤테로사이클 및 그의 사용 방법 {BICYCLIC HETEROCYCLES CAPABLE OF MODULATING T-CELL RESPONSES, AND METHODS OF USING SAME}

본 출원은 2012년 6월 1일 출원된 U.S.S.N. 61/654,398에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

T 림프구 (즉, T 세포)는 세포-매개 면역에서 주요 역할을 수행하는 백혈구 세포의 군이다. T 림프구는, 세포 유형 특이적 수용체인 T-세포 수용체 (TCR)를 통해 활성화된다. TCR이 자극을 받으면, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK)로 불리는 또 다른 T 세포 특이적 단백질이 모집된다. LCK의 모집 후, 특이적 신호전달 캐스케이드가 활성화되고, 최종적으로 시토카인 (예, 면역조절제, 예컨대 인터류킨 및 인터페론)의 증식 및 생성이 초래된다.

세포 표면 분자 CD4 및 CD8의 존재로 구분되는 T 림프구의 두 주요 하위세트가 있다. CD4를 발현하는 T 림프구가 주요 시토카인 생성자로 고려된다. CD4 하위세트는 또한 Th1 및 Th2로 나눌 수 있고, 이들이 생성하는 시토카인은 Th1-형 시토카인 및 Th2-형 시토카인으로 공지되어 있다.

만성 면역 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 크론병은 Th1 반응과 연관된 장애이다. Th1 시토카인, 예컨대 인터페론 감마는 세포내 기생충을 사멸시키고 자가면역 반응을 영속시키는 데 원인이 되는 전-염증성 반응을 일으키는 경향이 있다. 반응은 국소 조직을 침투하는 활성화된 T 림프구의 모집을 포함하여 국소 조직에 손상을 야기한다. 과다한 전-염증성 반응은 제어되지 않은 조직 손상을 야기할 수 있으므로, 대응 기작이 필요하다.

글루코코르티코이드 (GC)는 강력한 면역억제 약물로 작용하여 여러 수준에서 염증을 억제하는 스테로이드 호르몬이다. GC는 수동적으로 세포막을 횡단하여 그의 동족 수용체에 결합하고, 이는 그 후 핵으로 이동하여 여기서 DNA에 결합하여 특이적 유전자를 조절한다. 이것이 작용의 주요 기작으로 고려되지만, GC 치료는 또한, 예를 들어 TCR-관련 신호전달의 억제를 통해, 신호전달 분자 및 경로에 신속한 효과를 야기한다. GC 치료는 TCR, LCK 및 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 비롯한 단백질의 복합체의 붕괴를 야기하고, 그 결과 하류 신호전달이 억제되고 증식이 정지된다. 치료는 종종 심각한 부작용을 초래한다. 그러나, 대안적 신호전달 경로의 활성화를 야기하는 T 세포 자극의 대안적 방식은 또한 GC를 통해 억제할 수 없는 증식을 야기할 수 있다.

면역 염증성 장애를 치료하기 위한 신규한 치료법에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.

개요

T-세포 수용체 조절자로 고려되는 화합물 및 예를 들어 약제로서의 그의 용도가 본원에서 제공된다. 따라서, 개시내용의 한 측면은 하기 화학식 I 또는 II, 화학식 IA 또는 IB, 또는 화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 IA>

<화학식 IB>

<화학식 IIA>

상기 식에서, 변수는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.

또한, 본원에 기재된 제약 유효량의 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 및 만성 면역 염증성 장애, 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기 및 장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

도 1(a), (b) 및 (c)는 T 림프구 증식에 대한 개시된 화합물의 효과를 나타낸다.
도 2(a)는 T 림프구 신호 전달에 대한 화합물 S3.1 및 S3.4의 효과를 나타내고, (b)는 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK) 및 그의 샤페론 Hsp90 사이의 상호작용에 대한 화합물 S3.1 및 S3.4의 효과를 나타낸다.
도 3은 MTS 생존율 검정에서 HELA 자궁경부암 세포에 대한 화합물 S3.1 및 S3.4의 효과를 나타낸다.
도 4(a) 및 (b)는 섬유모세포에서 지방세포로의 분화에 대한 화합물 S3.1 및 S3.4의 효과를 나타낸다.
도 5(a) 및 (b)는 근 섬유 두께에 대한 화합물 S3.1 및 S3.4의 효과를 나타낸다.
도 6은 화합물 3.1의 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 개시된 화합물에 있어서 림프구 증식 검정의 억제 백분율을 나타낸다.
도 8은 개시된 화합물의 NMR을 나타낸다.

본 개시내용은, 부분적으로, 본원에 개시된 특정 화합물이 T-세포 수용체의 활성도를 조절하는 능력을 가진다는 발견을 기초로 한다.

더 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 특정 용어를 아래 모아두었다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지 부분에 비추어 판독되어야 하고, 당업자에 의해서와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.

"치료하는"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는, 임의의 효과, 예를 들어 완화, 경감, 조절 또는 제거를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적 알케닐 기에는, 비제한적으로, 2-6 또는 3-4 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기가 포함되며, 이는 본원에서 각각 C₂ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₄알케닐로 지칭된다. 예시적 알케닐 기에는, 비제한적으로, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시적 알콕시 기에는, 비제한적으로, 1-6 또는 2-6 탄소 원자의 알콕시 기가 포함되며, 본원에서 각각 C₁ _- ₆알콕시 및 C₂ _- ₆알콕시로 지칭된다. 예시적 알콕시 기에는, 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 제2 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기에 부착된 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 (알킬-O-알킬-)를 지칭한다. 예시적 알콕시알킬 기에는, 비제한적으로, 각각의 알킬 기가 1-6 탄소 원자를 독립적으로 함유하는 알콕시알킬 기가 포함되며, 본원에서 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬로 지칭된다. 예시적 알콕시알킬 기에는, 비제한적으로 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-이소프로폭시에틸 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 (알킬-O-C(O)-)를 지칭한다. 예시적 알콕시카르보닐 기에는, 비제한적으로, 1-6 탄소 원자의 알콕시카르보닐 기가 포함되며, 본원에서 C₁ _- ₆알콕시카르보닐로 지칭된다. 예시적 알콕시카르보닐 기에는, 비제한적으로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기 (알케닐-O-)를 지칭한다. 예시적 알케닐옥시 기에는, 비제한적으로, 3-6 탄소 원자의 알케닐 기를 갖는 기가 포함되며, 이는 본원에서 C₃ _- ₆알케닐옥시로 지칭된다. 예시적 "알케닐옥시" 기에는, 비제한적으로 알릴옥시, 부테닐옥시 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기 (알키닐-O)를 지칭한다. 예시적 알키닐옥시 기에는, 비제한적으로, 3-6 탄소 원자의 알키닐 기를 갖는 기가 포함되며, 이는 본원에서 C₃-₆알키닐옥시로 지칭된다. 예시적 알키닐옥시 기에는, 비제한적으로, 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적 알킬 기에는, 비제한적으로, 1-6, 1-4, 또는 1-3 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소가 포함되며, 이는 본원에서 각각 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₃알킬로 지칭된다. 예시적 알킬 기에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 (알킬-C(O)-)를 지칭한다. 예시적 알킬카르보닐 기에는, 비제한적으로, 1-6 원자의 알킬카르보닐 기가 포함되며, 이는 본원에서 C₁ _- ₆알킬카르보닐 기로 지칭된다. 예시적 알킬카르보닐 기에는, 비제한적으로, 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적 알키닐 기에는, 비제한적으로, 2-6 또는 3-6 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기가 포함되며, 이는 본원에서 각각 C₂ _- ₆알키닐 및 C₃ _- ₆알키닐로 지칭된다. 예시적 알키닐 기에는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 기 -C(O)-를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬 기 (시클로알킬-O-)를 지칭한다. 예시적 시클로알콕시 기에는, 비제한적으로, 3-6 탄소 원자의 시클로알콕시 기가 포함되며, 이는 본원에서 C₃ _- ₆시클로알콕시 기로 지칭된다. 예시적 시클로알콕시 기에는, 비제한적으로, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"는, 예를 들어 3-6 또는 4-6 탄소의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 본원에서 각각 C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₄ _- ₆시클로알킬로 지칭된다. 예시적 시클로알킬 기에는, 비제한적으로, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6원 고리 시스템을 지칭한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예에는 비제한적으로 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등이 포함된다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 당해 분야에서 인식되며 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4-7원 고리 구조를 지칭한다. 가능한 경우, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예에는, 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴-O-)를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로아릴 기 (헤테로아릴-O-)를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.

"제약상 또는 약리학상 허용되는"에는 동물 또는 인간에게 적절하게 투여했을 때 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 뜻밖의 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물이 포함된다. 인간 투여를 위해, 제제는 FDA 오피스의 생물 기준(FDA Office of Biologics standards)에서 요구하는 멸균성, 발열원성 및 일반 안전성 및 순도 기준을 충족시켜야 한다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약상 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보조적, 부가적 또는 증강된 치료적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.

"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 인간을 비롯한 임의의 동물이 포함된다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 본원에서 고려되는 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있으나, 또한 수의학적 치료를 필요로 하는 동물과 같은 다른 포유동물, 예를 들어 가내 동물 (예, 개, 고양이 등), 가축 동물 (예, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예, 래트, 마우스, 기니 피그 등)에게 투여할 수 있다. 본원에서 고려되는 방법으로 치료되는 포유동물은 바람직하게는, 비만의 치료 또는 체중 감량이 요구되는 포유동물이다. "조절"에는 길항작용 (예, 억제), 작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 작용이 포함된다.

본 명세서에서, 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템 또는 동물 (예, 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 대상 화합물의 양을 의미한다. 본원에서 고려되는 화합물은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 치료 유효량의 화합물은 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는 데 요구되는 양, 예컨대 체중 감량을 초래하는 양이다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 조성물에 사용되는 화합물 중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본 조성물에 포함된 염기성인 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과의 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염을 형성하는 것, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염이며, 비제한적으로, 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함된다. 본 조성물에 포함된 산성인 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘 및 철 염이 포함된다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기를 둘 다; 예를 들어 하나의 아미노 및 하나의 카르복실산 기를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 산 부가 염, 쯔비터이온 또는 염기 염으로 존재할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 때 용어 "입체이성질체"는 모든 거울이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이러한 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표시될 수 있으나, 당업자는 구조가 키랄 중심을 내포적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 본 개시내용은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 거울이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시될 수 있으나, 당업자는 구조가 키랄 중심을 내포적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.

본 개시내용의 화합물의 개별 거울이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심를 함유하는 시판 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있고, 또는 라세미 혼합물을 제조한 후 당업자에게 널리 공지된 분리 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 분리 방법은 다음과 같이 예시된다: (1) 키랄 보조기에 거울이성질체의 혼합물의 부착, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조기로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분리 시약을 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 거울이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용한 동적 분리. 라세미 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화를 통해 그의 구성성분 거울이성질체로 분리될 수 있다. 단일 반응물이 신규 입체중심의 생성 동안 또는 기존 입체중심의 전환 동안 입체이성질체의 부등 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응이 당업계에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울이성질체- 및 부분입체선택적 전환을 둘 다 포함하며, 키랄 보조기의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참고한다.

본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와 용매화 및 또한 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용이 용매화 및 비용매화 형태를 모두 포함하는 것을 의도한다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.

본 개시내용은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 교체되는 것을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 동일한 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl이 포함된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 중수소로 교체되는 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.

특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기재 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출성에 있어서 유용하다. 또한 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건)으로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에서 고려되는 동위원소 표지된 화합물은, 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 본원의 실시예에서 개시된 것과 유사한 하기 절차에 따라 일반적으로 제조할 수 있다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 전환은 다양한 위치 (예컨대, 장 내강 내 또는 장, 혈액 또는 간 통과 시)에서 다양한 기작 (예컨대, 에스테라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및/또는 환원적 대사)으로 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 전환은 예를 들어, 화학적 가수분해 또는 효소적 공격에 의해 이루어질 수 있다. 전구약물은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참고). 예를 들어, 본원에서 고려되는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유한다면, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 (C₁ _-8)알킬, (C₂ _-12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락톤일, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁ _-2)알킬아미노(C₂ _-3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁ _-2)알킬, N,N-디(C_1-2)알킬카르바모일-(C₁ _-2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C_2-3)알킬과 같은 기로 교체하여 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게는, 본원에서 고려되는 화합물이 알콜 관능기를 함유한다면, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 (C₁ _-6)알카노일옥시메틸, 1-((C₁ _-6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁ _-6)알카노일옥시)에틸 (C₁ _-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁ _-6)알카노일, α-아미노(C_1-4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택됨), -P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁ _-6)알킬)₂ 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성되는 라디칼)과 같은 기로 교체하여 형성할 수 있다.

본원에서 고려되는 화합물이 아민 관능기를 포함한다면, 전구약물은, 예를 들어 아미드 또는 카르바메이트, N-아실옥시알킬 유도체, (옥소디옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 엔아민의 생성에 의해 형성될 수 있다. 부가적으로, 2급 아민이 대사적으로 분할되어 생리활성 1급 아민을 생성할 수 있거나, 3급 아민이 대사적으로 분할되어 생리활성 1급 또는 2급 아민을 생성할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 그 안의 참고문헌을 참고한다.

유도체 또는 전구-약물은 표적 장기에 대한 증강된 투과성을 가질 수 있다. 전구-약물 또는 그의 유도체를 생물에 투여한 후, 보다 많은 양의 화합물이 표적 장기에 도달하여 유도체화 하지 않은 베이스 화합물의 투여와 비교하여 보다 높은 수준의 효과제를 초래한다면, 전구약물은 본 개시내용에 따른 증강된 투과성을 가진다.

또한, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 앞선 변수의 정의를 따른다.

T 세포 수용체 리간드

한 측면에서, 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다.

<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식에서,

A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬, 히드록시, -NR'R', -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -U-C₃ _- ₆시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;

A²는 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, -NR'R', U-C₃ _-6시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 R^A2로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;

U는 -S-, -NR'-, -O- 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 각각의 경우에 O, S, NR' 및 CR^C3R^C3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

W는 각각의 경우에 O, S, NR' 및 CR^C4R^C4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^C1, R^C2, R^C3 및 R^C4는 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

또는 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 함께 옥소, 이미노 또는 술파닐리덴을 형성할 수 있거나;

또는 두 R^C1 치환기, 두 R^C2 치환기, 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;

또는 하나의 R^C1 치환기 및 하나의 R^C3 치환기 또는 하나의 R^C2 치환기 및 하나의 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

R¹은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^A1은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^A2는 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는 두 R'은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬일 수 있다.

한 실시양태에서, A²는 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 -NR'R'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, A²는 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, X는 NH일 수 있다.

특정 실시양태에서, V는 C(O) 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

한 실시양태에서, W는 CH₂일 수 있다.

다른 실시양태에서, R^C1 및 R^C2는 수소이다.

일부 실시양태에서, n은 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, p는 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 하기 화학식 IA 또는 IB의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다.

<화학식 IA>

<화학식 IB>

상기 식에서,

A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬, 히드록시, -NR'R', -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬 U-C₃ _- ₆시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;

R^C1 및 R^C2는 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

또는 두 R^C1 치환기 또는 두 R^C2 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C_3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

R^N1 및 R'은 각각의 경우에 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C₁ _- ₆알킬은 각각의 경우에 R^A1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는 두 R^N1 치환기 또는 두 R' 치환기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;

m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬일 수 있다. 예를 들어, A¹은 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸, 시클로프로필 및 이들의 임의의 가교, 스피로 또는 융합된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, R^C1 및 R^C2는 수소일 수 있다.

다른 실시양태에서,

은

로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 측면에서, 하기 화학식 IIA의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다.

<화학식 IIA>

상기 식에서,

또는 두 R^N1 치환기 또는 두 R' 치환기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;

또는 하나의 R^N1 치환기 및 하나의 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, R^C1 및 R^C2는 수소일 수 있다.

특정 실시양태에서, R^C3 및 R^C4는 수소일 수 있거나; 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 함께 옥소를 형성할 수 있다.

다른 실시양태에서,

은

로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

추가적 측면에서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

또 다른 측면에서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본원에 기재된 화합물을 제조하는 절차는 아래 제공된다. 아래 기재되는 반응에서, 반응성 관능기 (예컨대 히드록실, 아미노, 티오 또는 카르복실 기)의 원치않는 반응에의 참여를 회피하기 위해 반응성 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 기의 혼입 및 이를 도입하고 제거하는 데 요구되는 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참고). 탈보호 단계는, 보호기의 제거가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하도록 하는 합성 중 최종 단계일 수 있다. 하기 반응식에서 사용되는 출발 물질은 구매하거나 화학 문헌에 기재된 방법 또는 이를 적합시켜, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 단계가 수행되는 순서는 도입되는 기 및 사용되는 시약에 따라 달라질 수 있으나, 이는 당업자에 명백할 것이다.

본원에 기재된 화합물을 제조하는 여러 방법이 실시예에 제공된다. 본원에 기재된 다양한 화합물을 제조하는 추가적 합성법은 아래 반응식으로 제공된다. 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어지며, 본 발명의 범주 또는 주제를 제한하기 위한 것이 아니다. 반응식에 보여지는 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수할 수 있고 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 1에서의 합성 경로는 벤즈이미다졸론 유도체를 제조하는 일반적 방법을 예시한다. 상기 방법은 목적하는 치환기를 벤즈이미다졸론 코어의 질소에 부착하는 것을 포함한다. 벤즈이미다졸론의 1-위치에 부착된 목적하는 알킬 기는 벤즈이미다졸론 A와 α-브로모카르보닐 기재를 반응시켜 장착하여 단일치환된 B를 제공할 수 있다. 벤즈이미다졸론의 3-위치의 목적하는 관능기는 B와 적절한 친전자체 (예, R-Cl)를 반응시켜 장착하여 최종 생성물 C를 제공할 수 있다.

<반응식 1>

반응식 2은 벤즈이미다졸론 고리의 3-위치에 다양한 관능기 (예, 알킬아미노)를 갖는 벤즈이미다졸론 유도체를 제조하는 더욱 상세한 예시적 합성 절차를 제공한다. 아릴 A은 boc-보호 에틸렌 디아민을 사용하여 아닐린 B로 전환할 수 있고, 그 후 니트로 기를 환원시킨다. 벤즈이미다졸론 코어는 카르보닐디이미다졸 (CDI)과의 반응으로 장착할 수 있다. 1-위치에서의 치환은 적절한 α-브로모카르보닐과의 반응으로 장착하여 화합물 C를 수득할 수 있다. boc-보호 아미노 기의 탈보호, 이어 적절한 친전자체와의 반응으로 최종 2치환된 화합물 D을 수득한다.

<반응식 2>

반응식 3의 합성 경로는 헤테로비시클릭 유도체를 제조하는 일반적 방법을 예시한다. 상기 방법은 목적하는 치환기를 헤테로시클릭 코어에 부착하는 것을 포함한다. 헤테로사이클 A의 질소에 부착된 목적하는 알킬 기는 A와 적절한 친전자체를 반응시켜 장착하여 단일치환된 B를 제공할 수 있다. 헤테로사이클 코어의 3-위치의 알킨 기는 소노가시라(Sonogashira) 반응 조건 하 B를 반응시켜 장착하여 알킨 C를 제공할 수 있다. 알킨의 환원은 디알킬 치환된 최종 생성물 D를 제공한다.

<반응식 3>

방법

본 개시내용의 한 측면은 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T 세포 수용체의 활성도를 조절하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상에서 사용되는 화합물은 본원에 기재된 일반, 아속 또는 특이적 화합물 중 하나, 예컨대 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물이다. T 세포 수용체를 조절 또는 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 당업계에 공지된 및/또는 본원에 기재된 절차로 평가할 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T 세포 수용체의 발현 또는 활성도와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 및 만성 면역 염증성 장애의 군, 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 염증성 장 질환, 예를 들어 궤양성 결장염, 크론병, 부정성 결장염; 및 게실염을 치료하는 방법이 포함된다.

또한 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 내분비 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 선천성 부신 과형성; 암과 관련된 고칼슘혈증; 및 비화농성 갑상선염을 치료하는 방법이 제공된다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 고려되는 방법에는 건선성 관절염; 소아 류마티스 관절염을 비롯한 류마티스 관절염; 강직성 척추염; 급성 및 아급성 점액낭염; 급성 비특이적 건막염; 급성 통풍성 관절염; 외상후 골관절염; 골관절염의 윤활막염; 및 상과염을 치료하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 치료는 단기간 투여를 위한 보조 요법을 포함할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 급성 에피소드 또는 악화를 보인다. 또 다른 예에서, 선택된 방법, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하는 방법에는 낮은 투여량 유지 요법이 요구될 수 있다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스; 전신-피부근염 (예, 다발성근염); 및 급성 류마티스성 심장염을 치료하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 치료는 유지 요법으로 및/또는 이를 필요로 하는 환자가 급성 에피소드 또는 악화를 보일 때 투여될 수 있다.

또한, 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부과 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 천포창; 수포성 포진상 피부염; 다형홍반, 예를 들어 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군; 탈락 피부염; 균상 식윤종; 건선; 및 지루성 피부염을 치료하는 방법이 포함된다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 계절성 또는 통년성 알레르기성 비염; 기관지 천식; 접촉 피부염; 아토피 피부염; 혈청병; 및 약물 과민 반응을 치료하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 이러한 방법은 통상적 치료로 제어하기 힘든 심각한 또는 무능화 알레르기 상태의 제어를 포함한다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안과 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 안구 및/또는 그의 부속기 관련 급성 및 만성 알레르기성 및 염증성 과정, 예컨대: 알레르기성 각막 변연성 궤양; 안성 대상포진; 안구 앞부분 염증; 포도막염, 맥락막염, 공막염, 상공막염; 교감성 안염; 알레르기성 결막염; 각막염; 맥락망막염; 시신경염; 홍채염 및 홍채모양체염을 치료하는 방법이 포함된다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 증후성 사르코이드증; 뢰플러(Loeffler) 증후군; 베릴륨증; 전격성 또는 파종성 폐결핵 (예를 들어 여기서 치료는, 개시된 화합물 및 적절한 항결핵약 화학요법의 동시 투여를 포함할 수 있음); 및 흡인성 폐렴을 치료하는 방법이 포함된다.

또한 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 고려되는 방법에는 특발 혈소판감소 자색반; 이차성 혈소판감소증; 후천성 (자가면역) 용혈빈혈; 적혈모구감소증 (RBC 빈혈); 및 선천성 (적혈구) 저형성 빈혈을 치료하는 방법이 포함된다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신생물성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 소아의 급성 백혈병을 치료하는 방법을 비롯한 백혈병 및 림프종을 치료하는 방법이 포함된다.

또한, 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부종 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 요독증 없이, 특발형의 또는 홍반성 루푸스로 인한 신장 증후군에서 단백뇨의 이뇨 또는 차도를 유도하는 방법이 포함된다.

제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 고려되는 방법에는, 예를 들어 다발성 경화증을 치료하는 방법이 포함된다.

또한, 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을, 적절한 항결핵약 화학요법과 동시에 사용하며, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지주막하 막힘 또는 임박한 막힘이 있는 결핵성 수막염을 치료하는 방법; 및 제약 유효량의 개시된 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, II 또는 IIA의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경학적 또는 심근성 관련 선모충증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

제약 조성물 및 투여

본 개시내용은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화되는 치료 유효량의 상기 기재된 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 다음을 위해 적합시킨 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특수 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 표적으로 하는 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제형; (3) 국소 적용, 예를 들어 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 제어-방출형 패치 또는 스프레이로서; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 포옴으로서; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강; 또는 에어로졸 및/또는 분무기로 사용되는 다른 제형.

또 다른 측면은, 예를 들어 병용 치료의 일부로서 1종 이상의 다른 치료제와 함께 제제화되는 치료 유효량의 개시된 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 제약 조성물은 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질을 통해, 또는 이식된 저장소를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 고려되는 비-비경구 투여에는, 경구, 협측, 경피 (예, 진피 패치), 국소, 흡입 또는 설하 투여, 또는 예를 들어 안구, 폐, 비강, 직장 또는 질내 투여가 포함된다. 예를 들어, 고려되는 제약 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여될 수 있다.

제약 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비-독성인 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액 일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 부가적으로, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.

이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 생산에 통상적으로 사용되는, 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span) 및 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제제화의 목적으로 사용될 수 있다.

본 개시내용의 제약 조성물은, 비제한적으로 당업계에 공지된 임의의 적합한 공정으로 제조될 수 있는 고체 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 비롯한 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 장용 물질과 혼합하고 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또한 전형적으로 첨가된다.

대안적으로, 개시내용의 제형은 츄어블(chewable) 정제, 크러셔블(crushable) 정제, 입 또는 마우스 워시 내에서 빠르게 용해되는 정제 안으로 혼입시킬 수 있다.

경구 또는 다른 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 비제한적으로, 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성제(들)에 부가적으로, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 아주까리 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 안구, 경구 또는 다른 전신성-전달 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제 및 유화제 및 현탁화제를 또한 포함할 수 있다. 요구되는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.

본 개시내용의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 제약 제형 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 다른 통상적 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로 제조될 수 있다.

예를 들어, 폐 (예, 기관지내) 투여를 위해, 개시된 화합물을 통상적 부형제와 제제화하여 미세 분말 또는 분무가능 액체 형태의 흡입가능 조성물로 제조할 수 있다. 안구 투여를 위해, 개시된 화합물을, 통상적 부형제와 함께, 예를 들어 점안액 또는 안구 이식물 형태로 제제화할 수 있다. 점안액에서 유용한 부형제 중에는 안구 내 개선된 보유를 통해 누액에 의한 손실을 최소화하기 위한 점성화제 또는 겔화제가 있다.

국소 또는 경피 투여가 요구되는 경우, 이는 당업자에게 통상적으로 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는, 비제한적으로, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성제는 멸균 조건 하에서 제약상 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼화한다. 예를 들어 피부 경로의 투여는 수성 점적액, 미스트, 에멀젼 또는 크림을 사용하여 달성한다.

경피 패치는 신체에 활성 성분의 제어된 전달을 제공하는 부가적 장점을 가질 수 있다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해 또는 분배하여 제조할 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 플럭스를 증가시키는 데 사용할 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시켜 속도를 제어할 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 좌약일 수 있고, 이는 개시된 화합물과 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 상온에서 고체이나 체온에서는 액체이어서 직장강 또는 질강 내에서 용융되어 활성제(들)를 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스를 혼합하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 고려되는 제형은 내시경을 대상의 직장에 삽입한 후 내시경의 내강으로부터 방출시켜 투여할 수 있다.

단일 투여 형태로 제약 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 개시된 화합물의 양은 치료받는 주체 및 투여의 특정 방식에 따라 달라질 수 있다. 임의의 특정 환자의 특이적 투여 및 치료 요법은, 사용되는 특이적 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용 및 치료하는 의사의 판단 및 또한 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 여러 요인들에 좌우될 것임이 이해되어야 한다. 이러한 다양함에도 불구하고, 적절한 투여 또는 치료 요법을 선택하기 위해 이러한 요인을 고려하는 데는 오로지 루틴한 실험 만이 필요할 것이다.

부가적 제제, 즉 본원에서 고려되는 개시된 화합물 이외의 제제는 본 개시내용의 치료제와 별도로, 다중 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있고, 본 개시내용의 치료제와 단일 제약 조성물로 함께 혼합될 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여된다면, 두 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 시간 내에 투여될 수 있다. 두 치료제, 즉 본 개시내용의 개시된 화합물, 및 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 부가적 치료제의 양은 치료받는 주체 및 투여의 특정 방식 및 또한 본 개시내용의 치료제 및 부가적 치료제의 성질에 따라 달라질 것이다.

고려되는 방법은, 특정 조성물 또는 억제제의 반감기 및 제거 속도에 따라 개시된 화합물을 포함하는 조성물의, 예를 들어 시간 당 1회, 시간 당 2회, 매 3 내지 4시간, 1일 당 1회, 1일 당 2회, 1주 당 1, 2, 3 또는 4회, 매 3 내지 4일, 매주 또는 2주 당 1회 투여를 포함할 수 있다.

치료는 필요에 따라 오랜 기간 동안 또한 짧은 기간 동안 계속할 수 있다. 조성물은, 예를 들어 1일 당 1 내지 4회 또는 그 이상의 요법으로 투여될 수 있다. 적합한 치료 기간은, 예를 들어 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1개월 이상, 약 6개월 이상, 약 1년 이상 또는 무기한일 수 있다. 예를 들어, 대사 장애를 치료할 때 치료 기간은 약 1개월 이상, 또는 약 6개월 이상, 또는 약 1년 이상, 또는 무기한일 수 있다.

실시예

본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 하기 실시예는 오로지 예시 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1: 화합물 S3.1

화합물 S3.1을 하기 반응식에 따라 합성했다.

NMR 스펙트럼은 도 6에 보여진다.

실시예 2: 1-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

아래 명명된 화합물은 하기 반응식을 이용하여 제조했다.

제1 단계로, S_NAr 반응이 74% 수율로 실현되었다. 화합물 2을 제공하기 위한 니트로 환원은 거의 정량적이었다. 화합물 3의 환형화는 우수한 수율로 실현되었다. 최종 알킬화로 생성물 4을 23% 수율로 수득했다.

실시예 3

화합물을 하기 반응식을 사용하여 제조했다.

제1 S_NAr 반응이 우수한 수율로 실현되어 화합물 1을 제공했다. 니트로 환원을 수소화 하에서 거의 정량적 수율로 수행했다. 비스아닐린 2을 환형화 처리하여 벤즈이미다졸 고리 3를 형성했다. 이 반응은 또한 우수한 수율로 매우 재현가능했다. 보다 큰 규모에서 그리고 정제 후 알킬화를 수회 재시작하여 충분한 양의 생성물을 깨끗하게 회수했다.

실시예 4

화합물 22187의 합성 동안 수득된 벤즈이미다졸론 5에서 출발하여 알킬화를 42% 수율로 실현했다. 생성물을 Boc 탈보호 단계에 사용하여 화합물 7을 수득했다.

실시예 5

인다졸의 친전자성 아이오딘화로 합성을 시작했다. 생성물을 정제 후 87% 수율로 수득했다. 동시에, 아다만탄 에틸 브로마이드를 알콜 유도체로부터 우수한 수율로 제조했다. 인다졸의 탈양성자화/알킬화로 목적하는 생성물 1이 68% 수율로 회수되었다. 프로파길 피페리딘이 또한 우수한 62% 수율로 제조되었다. 소노가시라를 표준 조건 하에서 실현하여 화합물 2을 82% 수율로 제공했다. 수소화 조건 하 환원으로 정제 후 최종 생성물 3을 55% 수율로 수득했다.

실시예 6

아래 표 1에 열거된 화합물을 본원에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조했다. NMR 스펙트럼을 도 8에 나타내었다.

실시예 7: T 림프구 증식의 억제

선택된 화합물을 T 림프구 증식을 억제하는 그의 능력으로 스크리닝했다.

인간 말초 혈액 림프구 (PBL)를 건강한 자원자의 전혈로부터 피콜-이소파크(Ficoll-Isopaque) 밀도 구배 원심분리를 통해 단리했다. 세척한 후, 단핵백혈구를 림프구로부터 퍼콜 밀도 구배 원심분리를 통해 분리했다. 림프구를 10% 열 불활성화 우태 혈청로 보충한 IMDM (벨기에 베르비에 소재의 깁코(Gibco)) 내에서 배양했다.

세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 PHA (10㎍/ml) 및 상응하는 농도의 제약으로 자극했다. 24시간 후 삼중수소화 티미딘을 각 웰에 첨가하고 밤새 정치시켰다. 다음 날 아침 증식을 마이크로베타 계수기로 측정했다. 그래프를 미처리 조건 세트를 사용하여 100%까지 플롯팅했다.

도 1a 및 1b에 보여지는 바와 같이, 화합물 S3.1, S3.4, S4.1 및 S4.4의 항증식 효과를 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니솔론, 덱사메타손 및 히드로코르티손과 비교했다. 화합물의 잠재력을 시험하기 위해, 증식의 억제률을 공지된 코르티코스테로이드에 대해 플롯팅했다 (도 1a). 덱사메타손은 본 실험에 사용된 가장 강력한 코르티코스테로이드이고, 또한 공지된 가장 강력한 항-염증성 약물 중 하나이다. 프레드니솔론은 더 통상적으로 사용되는 코르티코스테로이드이고, 히드로코르티손은 부신 피질에서 생성되는 스테로이드의 동등물이다.

도 1b에서는 화합물 (S4.1 및 S4.4)과 화합물 (S3.1 및 S3.4)의 림프구 증식의 억제률을 여러 농도에서 비교했다.

피토헤마토글루티닌 (PHA)을 사용한 림프구의 시험관 내 자극을 초항원 엔테로톡신 B (SEB) 자극 T 림프구와 비교했다. 화합물을, PHA 자극 림프구 증식을 완전히 그리고 SEB 자극 증식을 부분적으로 억제하는 그의 능력에 대해 평가했다.

림프구를 6 웰 플레이트 (1.0x10⁷/웰)에 시딩하고 10분 동안 S3.1, S3.4 또는 덱사메타손으로 전처리하고, 10분 동안 PHA로 자극했다. 큰 부피의 빙냉 PBS를 세포에 첨가하여 실험을 정지했다. 현탁액을 튜브로 옮기고, 원심분리기로 잠깐 스피닝시켜 가라앉히고 상청액을 제거했다. 차가운 용해완충액(lysisbuffer) (0.1% NP40, 50mM TrisHCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 150mM NaCl, 200μM, Na₃VO₄, 10mM NaF 및 프로테아제 억제제)을 첨가하여 펠릿을 용해시키고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션했다.

S3.1 및 S3.4를 사용한 치료에 의해 영향을 받는 세포 신호전달 이벤트를 조사하기 위해, 용해물을 샘플 완충액 (188mM TrisCl (pH 6.8), 3% SDS, 30% 글리세롤, 0.01% 브로모페놀 블루, 15% β-메르캅토에탄올)으로 보충하고, 95℃로 5분 동안 가열했고, 얼음 위에서 냉각시키고 음파처리했다. 그 후, 샘플을 10% SDS-PAGE 겔에 걸고, PVDF 막에 블롯팅하고 포스포-Zap70 (셀 시그널링 테크놀로지 (Cell Signaling Technology; 매사추세츠주 비벌리 소재)) 및 포스포-LAT (셀 시그널링 테크놀로지 (매사추세츠주 비벌리 소재))에 대한 항체와 인큐베이션했다. 샘플의 동일한 적재량을 보이기 위해, 블롯을 베타-액틴 (산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology; 독일 하이델베르크 소재))에 대한 항체와 인큐베이션했다.

키나제 Lck는 TCR의 자극시 가장 먼저 그리고 가장 상류에서 활성화되는 키나제 중 하나이므로, 이는 T 세포 수용체 (TCR) 관련 신호전달에 대한 문지기 역할을 한다. TCR의 하류 신호전달이 S3.1 및 S3.4 치료에 의해 억제되므로, Lck와의 상호작용을, Lck를 면역침강시키고 Hsp90에 대해 블롯팅하여 조사했다. 면역침강 실험을 위해 조건 당 1.0x10⁷ 세포를 사용했다. 앞서 기재한 바와 같이 세포를 펠릿화하고 용해시켰다. 상청액을, 10㎕ 프로틴 A/G 울트라링크(Protein A/G UltraLink) 수지 (피어스 바이오테크놀로지(Pierce Biotechnology), 미국 락포드 소재)를 30분 동안 4℃에서 첨가하여 미리 맑게했다. 비드를 스피닝시켜 가라 앉히고 폐기했다. 샘플을 2㎍ 1차 항체 및 25㎕ 비드와 함께 2시간 동안 4℃에서 인큐베이션했다. 비드를 PBS로 세척하고, 샘플 완충액을 첨가하고 95℃로 5분 동안 가열했다.

화합물 S3.1 및 S3.4의 항증식 효과는, 웨스턴블롯으로 조사한 T-세포 수용체 (TCR) 관련 신호전달의 손실에서 추가로 반영되었다 (도 2a 및 2b 참고). 키나제 Zap70 및 스캐폴딩 단백질 LAT 둘 다는 자극된 미처리 대조군과 비교하여 낮은 포스포릴화 수준을 보였다 (도 2a). 글루코코르티코이드 (GC), 덱사메타손 치료와 유사하게, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK)와 그의 샤페론 Hsp90 사이의 상호작용이 손실되었다 (도 2b). 이러한 상호작용은 LCK가 분해되는 것으로부터 보호해준다. 합쳐서 생각해보면, 이는 증식의 손실을 그리고 결과적으로 시토카인 수준의 감소를 최종적으로 초래하는 LCK 및 하류 신호전달 이벤트에 영향을 주는, TCR-기부 신호전달에 대한 효과를 확인시켜준다.

실시예 8: 독성 평가 (HELA 자궁경부암 세포 상에서의 MTS 생존율 검정)

MTS 생존율 검정을 사용하여 독성을 평가하기 위해, 화합물 S3.1 및 S3.4을 다중 암세포주 (HCT116, Hela, 293T)에 대해 시험했다. 세포주를 3일 동안 10μM에서 처리했다. 세포를 96 웰 플레이트 내 100㎕ 매질 중 여러 농도로 시딩했다. 다음 날, S3.1 또는 S3.4를 각각 10μM의 농도로 각 웰에 첨가했다. 세포 생존율을 시험하기 위해, 20㎕의 MTS 용액 (프로메가(Promega), 미국 매디슨 소재)을 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 인큐베이션했다. 청색 포르마잔의 형성은 96-웰 플레이트 판독기를 사용하여 490nm에서의 흡광도를 측정하여 확인했다. 포르마잔은 MTS로서 생성되고 이는 세포에 의해 환원된다. MTS의 회전율은 세포의 생존율과 상관관계가 있다.

도 3에 보여지는 바와 같이, 화합물은 생존율 또는 증식에 대해 어떠한 부정적 효과를 초래하지 않았다.

실시예 9: 글루코코르티코이드와의 비교 및 부작용의 평가

GC 치료의 효과와 유사한 효과를 갖는 화합물을 선택했고, GC 치료는 심각한 원치않는 부작용을 수반한다는 것이 공지되어 있기 때문에, GC 조절 유전자를 유도하는 그의 능력으로 화합물을 스크리닝했다. 시험은 GRE-루시페라제 리포터 구성물을 함유하는 세포주를 사용하여 수행했다. GRE는 글루코코르티코이드 반응성 요소를 지칭하며, 이는 리간드 결합 글루코코르티코이드 수용체가 결합되는 특이적 DNA 서열이고, 루시페라제는 루시페린의 산화 (생물발광을 수반하는 반응)를 촉매할 수 있는 단백질을 코딩하는 유전자이다.

293 GRE 암세포를 파노믹스 (Panomics; 이탈리아 비냐떼-밀라노 소재)로부터 구입했다. 세포를 24 웰 플레이트에 1·10⁵ 세포/웰로 시딩했다. 48시간 후 세포를 밤새 화합물 또는 덱사메타손으로 처리했다. 웰을 흡기시키고 각 웰에 100㎕ 용해완충액 (프로메가, 미국 매디슨 소재)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 10㎕의 용해물을 100㎕의 루시페라제 기재에 첨가하고, 생성된 빛을 광도계로 측정했다. GR 조절 유전자의 전사활성화가 없음을 보이기 위해 (일반 GR 리간드의 경우에서와 같이), 두 널리 공지된 코르티코스테로이드 치료의 부작용에 대해 조사했다.

도 4a/4b 지방생성: 도 4a/4B는 3T3-L1 마우스 섬유모세포를 DMEM +10%FCS 중에서 배양한 후의 결과를 나타낸다. 완전 합류에 도달한 후, 매질에 인슐린 (1.6μM), IBMX (0.5mM) 및 덱사메타손 또는 S3.1 또는 S3.4 (0.25μM)를 보충했다. 2일 후, 인슐린을 함유하는 생장 매질로 매질을 교체했다. 6일 후, 이 매질을 생장 매질로 교체했다. 1주일 후, 지질 액적의 형성을, 오일 레드 O 염색으로 시각화하고 수량화했다. 간단히, 세포를 15분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, PBS로 세척하고, 4.4mM 오일 레드 O/이소프로판올 용액 중에서 10분 동안 인큐베이션하고, H₂O로 10분 동안 2회 세척하고, 글리세롤 위에 올려두었다. 도 5a/5b는 근위축 C2C12 마우스 근모세포를 DMEM +5%FCS 중에서 배양한 후의 결과를 나타낸다. 세포가 90% 합류에 도달하면, 5%HS 및 1μM 인슐린으로 보충한 DMEM로 매질을 교체했다. 2일 후, 세포를 4㎍/ml AraC로 처리했다. 1주일 후, 세포를 24시간 동안 10μM 덱사메타손 또는 S3.1 또는 S3.4로 처리했다. 세포를 밤새 저온의 2% 글루타르알데히드 용액 중에서 고정시켜 실험을 정지했다. 이러한 고정 방법은 자가형광을 야기하여, 세포의 쉬운 시각화를 가능하게 했다. 형성된 근 섬유의 두께를 측정하고 어도비 포토샵(Adobe photoshop) CS4를 사용하여 수량화했다.

시험관 내 마우스 근모세포 세포주 C2C12 검정에서, 어떠한 화합물도 섬유모세포의 지방세포로의 분화를 야기하지 않았고 (도 4a 및 4b) 또는 근 섬유 두께의 손실을 야기하지 않았다 (도 5a 및 5b) (이는 각각 GC 치료의 보고된 부작용임).

참고문헌의 포함

본원에서 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

동등물

본 발명은, 본 발명의 주제 또는 본질적 특징에서 벗어나지 않는 한 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 상기 실시양태는 그러므로 본원에 기재된 본 발명을 모든 측면에서, 제한하는 것이 아니라 예시하는 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범주는 따라서 상기 상세한 설명에 의한 것보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 의미와 동등물의 범위 내의 모든 변경은 본 발명에 포함되는 것으로 의도한다.

Claims

하기 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식에서,
A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬, 히드록시, -NR'R', -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -U-C₃ _- ₆시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;
A²는 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, -NR'R', U-C₃ _-6시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 R^A2로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;
U는 -S-, -NR'-, -O- 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 각각의 경우에 O, S, NR' 및 CR^C3R^C3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
W는 각각의 경우에 O, S, NR' 및 CR^C4R^C4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^C1, R^C2, R^C3 및 R^C4는 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 함께 옥소, 이미노 또는 술파닐리덴을 형성할 수 있거나;
또는 두 R^C1 치환기, 두 R^C2 치환기, 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 하나의 R^C1 치환기 및 하나의 R^C3 치환기 또는 하나의 R^C2 치환기 및 하나의 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R¹은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^A1은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^A2는 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R'은 각각의 경우에 수소 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 두 R'은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, A¹이 C₃ _- ₆시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제1항에 있어서, A¹이 C₃ _- ₆시클로알킬인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A²가 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 -NR'R'로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A²가 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, V가 C(O) 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH₂인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^C1 및 R^C2가 수소인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
하기 화학식 IA 및 화학식 IB로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 IA>

<화학식 IB>

상기 식에서,
A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬, 히드록시, -NR'R', -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬 U-C₃ _- ₆시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;
U는 -S-, -NR'-, -O- 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^C1 및 R^C2는 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 두 R^C1 치환기 또는 두 R^C2 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C_3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R¹은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^A1은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^N1 및 R'은 각각의 경우에 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C₁ _- ₆알킬은 각각의 경우에 R^A1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 두 R^N1 치환기 또는 두 R' 치환기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[청구항 12]
제11항에 있어서, A¹이 C₃ _- ₆시클로알킬인 헤테로시클릭 화합물.
제12항에 있어서, A¹이 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸, 시클로프로필 및 이들의 임의의 가교, 스피로 또는 융합된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^C1 및 R^C2가 수소인 헤테로시클릭 화합물.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
하기 화학식 IIA로 나타내어지는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 IIA>

상기 식에서,
A¹은 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬, 히드록시, -NR'R', -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -U-C₃ _- ₆시클로알킬, -U-헤테로시클릴, -U-페닐, -U-나프틸, -U-헤테로아릴, 페닐알킬, 나프틸알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C₁ _- ₆알킬은 R^A1로부터 각각 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되고;
U는 -S-, -NR'-, -O- 또는 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^C1, R^C2, R^C3 및 R^C4는 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 함께 옥소, 이미노 또는 술파닐리덴을 형성할 수 있거나;
또는 두 R^C1 치환기, 두 R^C2 치환기, 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 하나의 R^C1 치환기 및 하나의 R^C3 치환기 또는 하나의 R^C2 치환기 및 하나의 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-6원 모노시클릭 또는 10-12원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R¹은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^A1은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미도, 술포닐, 술폰아미드, 티올, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 알콕시, -C(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)O-C₁ _- ₆알킬, -OC(O)NR'R', -N(R')C(O)NR'R', -N(R')C(O)O-C₁ _- ₆알킬, 옥소, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^N1 및 R'은 각각의 경우에 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C₁ _- ₆알킬은 각각의 경우에 R^A1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 두 R^N1 치환기 또는 두 R' 치환기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 하나의 R^N1 치환기 및 하나의 R^C4 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 4-7원 모노시클릭 또는 10-15원 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제16항에 있어서, A¹이 C₃ _- ₆시클로알킬인 헤테로시클릭 화합물.
제17항에 있어서, A¹이 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸, 시클로프로필 및 이들의 임의의 가교, 스피로 또는 융합된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R^C1 및 R^C2가 수소인 헤테로시클릭 화합물.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R^C3 및 R^C4가 수소이거나; 또는 두 R^C3 치환기 또는 두 R^C4 치환기가 함께 옥소를 형성하는 것인 헤테로시클릭 화합물.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제약 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제약 유효량의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 면역 염증성 장애가 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 염증성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제27항에 있어서, 면역 염증성 장애가 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
면역 염증성 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제29항에 있어서, 면역 염증성 장애가 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 아주반트 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
면역 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제32항에 있어서, 면역 염증성 장애가 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 장애, 건선 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.