MX2014014657A - Heterociclos bicíclicos capaces de modular las respuestas de los linfocitos t, y métodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La descripción presente está dirigida en parte a heterociclos bicíclicos, tales como un compuesto representado por la fórmula I, IA, IB, II o IIA como se describen en la presente, y su uso para tratar trastornos médicos, tales como trastornos inflamatorias inmunes tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, trastornos reumáticos, soriasis, y alergias. Los compuestos son contemplados para modular las respuestas de los linfocitos T.

Description

HETEROCICLOS BICÍCLICOS CAPACES DE MODULAR LAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T. Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud de E.U.A. 61/654,398 presentada el 1 de junio de 2012, incorporada de esta manera como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los linfocitos T (es decir, las celulas T) son un grupo de glóbulos blancos que juegan un papel principal en la inmunidad mediada por las células. Los linfocitos T son activados a través del Receptor de los Linfocitos T (TCR, por sus siglas en inglés), un receptor específico de tipo celular. Cuando el TCR es estimulado, otra proteína específica de linfocito T llamada proteína tirosina cinasa específica de linfocito T (LCK) es reclutada. Después del reclutamiento de la LCK, se activa una cascada de señalización específica, finalmente teniendo como resultado la proliferación y la producción de citocinas (por ejemplo, agentes inmunomoduladores, tales como interleucinas e ¡nterferones).

Hay dos principales subconjuntos de linfocitos T que son distinguidos por la presencia de las moléculas de superficie celular CD4 y CD8. Los linfocitos T que expresan CD4 son considerados como productores principales de citocina. El subconjunto CD4 puede ser dividido además en Th1 y Th2, y las citocinas que producen son conocidas como citocinas de tipo Th1 y citocinas de tipo Th2.

Las enfermedades inflamatorias, inmunes y crónicas tales como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn son trastornos asociados con una respuesta Th1. Las citocinas Th1 tales como interferón gama tienden a producir las respuestas pro-inflamatorias responsables de la matanza de parásitos intracelulares y para perpetuar respuestas autoinmunes. La respuesta implica el reclutamiento de linfocitos T activados que infiltran tejido local que causa daño al mismo. Las respuestas pro-inflamatorias excesivas pueden llevar a un daño incontrolable de tejido, así que debe haber un mecanismo neutralizante.

Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas que actúan como potentes fármacos inmunosupresores, suprimiendo la inflamación en muchos niveles. Los GC pueden cruzar pasivamente la membrana celular y unir su receptor cognado, que entonces se mueve dentro del núcleo donde se une al ADN y regula genes específicos. Aunque esto sea considerado como el principal mecanismo de acción, el tratamiento de GC también causa efectos rápidos en las moléculas y las trayectorias de señalización, por ejemplo, por la inhibición de la señalización relacionada al TCR. El tratamiento de GC causa la interrupción de un complejo de proteínas, incluyendo la TCR, LCK y el receptor glucocorticoide (GR), y como resultado se inhibe la señalización corriente abajo y se detiene la proliferación. El tratamiento a menudo tiene como resultado efectos secundarios severos. Sin embargo, maneras alternativas de estimular los linfocitos T, que causan la activación de trayectorias de señalización alternativas, tambien pueden llevar a la proliferación que no puede ser inhibida por los GC.

Hay una necesidad sin satisfacer de nuevas terapias para tratar trastornos inflamatorios inmunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan compuestos que se contemplan para ser moduladores del receptor de linfocitos T, y su uso, por ejemplo, como agentes medicinales. En consecuencia, un aspecto de la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula I o II: Fórmula IA o IB: ~ Fórmula HA: una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como de define en la descripción detallada.

También en la presente se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos inflamatorios inmunes agudos y crónicos, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, trastornos reumáticos, soriasis, y alergias y cáncer intestinal, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, IA, IB, II o IIA.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A, 1B y 1C representan el efecto de los compuestos descritos en la proliferación de linfocitos T.

La figura 2A representa el efecto de los compuestos S3.1 y S3.4 en la transducción de señal de linfocitos T y la figura 2B representa el efecto de los compuestos S3.1 y S3.4 en la interacción entre la proteína tirosina cinasa específica de linfocito (LCK) y su chaperón Hsp90.

La figura 3 representa el efecto de los compuestos S3.1 y S3.4 en las células de cáncer cervical HELA en un ensayo de viabilidad de MTS.

Las figuras 4A y 4B representan el efecto de los compuestos S3.1 y S3.4 en la diferenciación de fibroblastos en adipocitos.

Las figuras 5A y 5B representan el efecto de los compuestos S3.1 y S3.4 en el espesor de la fibra muscular.

La figura 6 representa los espectros de RMN del compuesto 3.1.

La figura 7A a 7D representa la RMN de los compuestos descritos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La descripción es basada, en parte, en el descubrimiento de que ciertos compuestos descritos en la presente tienen la capacidad de modular la actividad de los receptores de los linfocitos T.

Antes de una descripción adicional, ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas se recolectan aquí. Estas definiciones deben ser leídas a la luz del resto de la descripción y ser entendidas por un experto en la téenica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto en la técnica.

"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, o eliminar, lo que tiene como resultado la mejora de la condición, la enfermedad, el trastorno y similares.

El término "alquenilo" como se utiliza en la presente se refiere a un hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en la presente como alquenilo de C2-6, y alquenilo de C3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.

El término “alcoxi” como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alcoxi de Ci-6, y alcoxi de C2-6, respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.

El término "alcoxialquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido al oxígeno, unido a un segundo grupo alquilo lineal o ramificado (alquil-O-alquil-). Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos alcoxialquilo en los que cada uno de los grupos alquilo contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 2-isopropoxietilo, etc.

El término "alquioxicarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido al oxígeno, unido a un grupo carbonilo (alquil-O-C(O)-). Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alcoxicarbonilo de Ci_6. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.

El "alqueniloxi" utilizado en la presente se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado unido al oxígeno (alquenil-O-). Los grupos alqueniloxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos con un grupo alquenilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alqueniloxi de C3-6. Los grupos "alqueniloxi" ejemplares incluyen, pero no son limitados a aliloxi, buteniloxi, etc.

El termino "alquiniloxi" utilizado en la presente se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado unido al oxígeno (alquinil-O) Los grupos alquiniloxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos con un grupo alquinilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alquiniloxi de C3-6. Los grupos alquiniloxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, propiniloxi, butiniloxi, etc.

El término “alquilo” como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados en la presente como alquilo de C-i-6, alquilo de Ci-4, y alquilo de C-i-3, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-rmetil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.

El término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquil-C(O)-). Los grupos alquilcarbonilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, denominados en la presente como grupos alquilcarbonilo de C-i-6. Los grupos alquilcarbonilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, etc.

El termino "alquinilo" como se utiliza en la presente se refiere a un hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos lineales o ramificados de 2-6, o 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente como alquinilo de C2-6-, y alquinilo de C3-6, respectivamente. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.

El término “carbonilo” como se utiliza en la presente se refiere al grupo -C(O)-.

El término “ciano” como se utiliza en la presente se refiere al grupo -CN.

El término “cicloalcoxi” como se utiliza en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo unido al oxígeno (cicloalquilo-O-). Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, los grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente como grupos cicloalcoxi de C3-6. Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen, pero no son limitados a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi, etc Los términos "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6, o 4-6 carbonos, denominados en la presente como cicloalquilo de o cicloalquilo de C4-6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no son limitados a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.

Los terminos "halo" o "halógeno" como se utilizan en la presente se refieren a F, Cl, Br, o I.

Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático" como se utilizan en la presente se refieren a un sistema de anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo uno a tres heteroátomos, tal como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar ligado al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen pero no son limitados a furano, tiofeno, pirrólo, tiazol, oxazol, isotiazol, ¡soxazol, ¡midazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.

Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" son reconocidos en la téenica y se refieren a estructuras de anillo saturadas o parcialmente insaturadas de 4-7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a tres heteroátomos, tal como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterociclilo pueden estar ligados al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no son limitados a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofuran o dihidrofurano.

El término “heterocicliloxi” como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterociclilo unido a un oxígeno (heterociclil-O-).

El término “heteroariloxi” como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heteroarilo unido a un oxígeno (heteroaril-O-).

Los términos “hidroxi” e “hidroxilo” como se utilizan en la presente se refieren al grupo -OH.

El término “oxo" como se utiliza en la presente se refiere al grupo =0.

"Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" incluyen entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgico, u otras desfavorables cuando se administra a un animal, o humano, según sea apropiado. Para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con la esterilidad, la pirogenicidad, y con los estándares generales de seguridad y pureza según sea necesario por los estándares Biológicos de la Oficina de FDA (por sus siglas en inglés).

El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a cualquiera y a todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes isotónicos y retardantes de absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la téenica. Las composiciones pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.

El término “composición farmacéutica” como se utiliza en la presente se refiere a una composición que comprende por lo menos un compuesto como se describe en la presente formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

"Individuo," "paciente," o "sujeto" es utilizado intercambiablemente e incluye cualquier animal, incluyendo mamíferos, por ejemplo, los ratones, las ratas, otros roedores, los conejos, los perros, los gatos, el cerdo, el ganado, la oveja, los caballos, o los primates, y los humanos. En una modalidad, el paciente es un humano. Los compuestos contemplados en la presente pueden ser administrados a un mamífero, tal como un humano, pero también pueden ser administrado a otros mamíferos tal como un animal necesitado de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, los perros, los gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, las vacas, la oveja, los puercos, los caballos, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, las ratas, los ratones, los conejillos de indias, y similares). El mamífero tratado en los métodos contemplados en la presente es deseablemente un mamífero en el que se desea un tratamiento de obesidad o de pérdida de peso. La "modulación" incluye el antagonismo (por ejemplo, la inhibición), el agonismo, el antagonismo parcial y/o el agonismo parcial.

En la presente especificación, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto en cuestión que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, o animal (por ejemplo mamífero o humano) que es buscada por un investigador, veterinario, doctor u otro medico clínico. Los compuestos contemplados en la presente son administrados en cantidades terapéuticamente efectivas para tratar una enfermedad o trastorno. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad, lo que tiene como resultado la pérdida de peso.

El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" como se utiliza en la presente se refiere a sales de los grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son ésas que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, pero no limitadas a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, P-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, y especialmente calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio, y sales de hierro. Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que incluyen una porción básica o ácida también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Los compuestos de la descripción pueden contener tanto grupos ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y un grupo carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición ácida, un ion anfótero, o una sal básica.

Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto existen como estereoisómeros. El término "estereoisómeros" cuando se utiliza en la presente consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden ser designados por los símbolos "(+)," "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto en la téenica reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. La descripción presente abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden ser designadas "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente.

Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la descripción presente pueden ser preparados sintéticamente de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o por la preparación de mezclas racémicas seguido por métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la téenica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y por la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sal que emplea un a agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas quirales de cromatografía líquida o (4) resolución cinética que utiliza reactivos químicos estereoselectivos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también pueden ser resueltas en sus componentes enantiómeros por métodos bien conocidos, tal como cromatografía líquida de fase quiral o cristalizando el compuesto en un solvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla sin igual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan tanto las transformaciones enantio- como diastereoselectivas, y pueden involucrar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, vea Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wilcy-VCH: Weinheim, 2009.

Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas tanto solvatadas como en formas no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se considera que la invención abarca las formas tanto solvatadas como no solvatadas. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un polimorfo único. En otra modalidad, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra modalidad, el compuesto está en una forma cristalina.

La descripción también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la descripción que son idénticos a esos recitados en la presente, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más comúnmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 1sO, 170, 31P, 32P, 35S, 1SF, y 36CI, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la descripción puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.

Ciertos compuestos descritos etiquetados isotópicamente (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la substitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida) y por lo tanto puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados contemplados en la presente pueden ser preparados generalmente por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos en la presente, mediante la sustitución de un reactivo isotópicamente marcado apropiado para un reactivo no isotópicamente marcado.

El termino “profármaco” se refiere a compuestos que son transformados in vivo para producir un compuesto descrito o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (tal como por esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidante o reductor) en varias ubicaciones (tal como en el lumen intestinal o con el tránsito del intestino, la sangre o el hígado). En una modalidad, la transformación puede ser, por ejemplo, por hidrólisis química o ataque enzimático. Los profármacos son bien conocidos en la téenica (por ejemplo, vea Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto contemplado en la presente o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo de (Ci-8), alcanoiloximetilo de (C2-12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonilo) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonilo)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolactona-4-ilo, di-N,N-alquilamino de (Ci-2) alquilamino alquilo de (C2-3) (tal como b-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (Ci-2), N,N-di alquilcarbamoilo de (Ci-2)-alquilo de (Ci-2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo de (C2-3).

Similarmente, si un compuesto contemplado en la presente contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo de (C-i-6), 1-(alcanoilox¡ de (Ci-6))etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi de (Ci-6))etilo alcoxicarboniloximetilo de (C-i-6), N- alcoxicarbonilaminometilo de (C-i-6), succinoilo, alcanoilo de (C-i-6), a-amino alcanoilo de (Ci-4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, -P(0)(0H)2, -P(O)(Oalquilo de (Ci-6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).

Si un compuesto contemplado en la presente integra un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco, por ejemplo, por la creación de una amida o carbamato, un derivado de N-aciloxialquilo, un derivado de (oxodioxolenil), una base de N- annich, imina o enamina. Además, una amina secundaria puede ser disociada metabólicamente para generar una amina primaria bioactiva, o una amina terciaria puede disociarse metabólicamente para generar una amina bioactiva, primaria o secundaria. Para ejemplos, vea Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519 y las referencias en el mismo.

Un derivado o pro-fármaco puede tener una permeabilidad mejorada para un órgano objetivo. El profármaco tiene una permeabilidad aumentada según la descripción presente si, despues de la administración del pro-fármaco o derivado del mismo a un organismo vivo, una cantidad más alta del compuesto alcanza el órgano objetivo, teniendo como resultado un nivel más alto de agente efectivo, en comparación con la administración del compuesto base sin derivatización.

Además, si una variable no está acompañada de una definición, entonces controla la definición anterior de la variable.

Liqandos del Receptor del Linfocito T En un aspecto, se proporciona un compuesto heterocíclico de la Fórmula I o Fórmula II: en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, alquilo de Ci-6, hydroxi, NR'R-', -Oalquilo de -Ci-6, -Salquilo de -Ci-6, -Ucicloalquilo de -C3-6, -U-heterociclilo, -U-fenilo, -U-naftilo, -U-heteroarilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilalquilo; en donde el cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, y alquilo de Ci-6 están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de RA1; A2 es seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, -NR'R', U-cicloalquilo de C3-6, -U-heterociclilo, -U-fenilo, -U-naftilo, -U-heteroarilo, feniloalquilo, naftilalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilalquilo; en donde el cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de RA2; U es seleccionado del grupo que consiste en -S-, -NR' -, -O-, o alquilo de C-i-e; X es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR'; V es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en O, S, NR', y CRC3RC3; W es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en O, S, NR', y CRC4RC4; RC1, RC2, RC3 y RC4 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C-i_6, halo alquilo de C1-6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, y heteroarilo; o dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 pueden ser tomados para formar juntos un oxo, ¡mino o sulfanilideno; o dos sustituyentes RC1 , dos sustituyentes RC2 , dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un cicloalquilo de C3-6, fenilo, naftilo, o un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-6 miembros o heterociclo bicíclico de 10-12 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, en O, y S; o un sustituyente RC1 y un sustituyente RC3 o un sustituyente RC2 y un sustituyente RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo de C3-6, fenilo, naftilo, o un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-6 miembros o heterociclo bicíclico de 10-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; R1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C-i-6, halo alquilo de Ci-6, carboxilo, -C(O)0- alquilo de C1-6, -OC(O)0-alquilo )C(0)0- alquilo de Ci-6, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RA1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C-i-6, haloalquilo de Ci_6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, -C(0)0-alquilo de Ci-6, -OC(0)0-alquilo de Ci-6, -0C(0)NR’R’, -N (R1 )C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)0- alquilo de C1-6, oxo, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RA2 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C-i-6, haloalquilo de C-i-6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, -C(0)0-alquilo de Ci-6, -OC(0)0-alquilo de C1-6, -0C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)0- alquilo de C -6, oxo, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; R' es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de Ci-6; en donde el alquilo de Ci_6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de RA1; o dos R' pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4-7 miembros o heterociclo bicíclico de 10-15 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; n es seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3 y 4; p es seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3 y 4; m es seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 , 2 y 3; o las sales o estereoisómeros farmaceuticamente aceptables del mismo.

En algunas modalidades, A1 puede ser seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6 y heterociclilo. Por ejemplo, A1 puede ser cicloalquilo de C3-6.

En una modalidad, A2 puede ser seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, y -NR'R'. Por ejemplo, A2 puede ser seleccionado del grupo que consiste en heterociclilo y heteroarilo.

En otra modalidad, X puede ser NH.

En ciertas modalidades, V puede ser seleccionado del grupo que consiste en C(O) y CH2.

En una modalidad, W puede ser CH2.

En otras modalidades, RC1 y RC2 son hidrógeno.

En algunas modalidades, n es seleccionado del grupo que consiste de 1 y 2.

En una modalidad, P es seleccionado del grupo que consiste en 1 y 2.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto heterocíclico de la Fórmula en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, alquilo de Ci-6, hidroxi, -NR'R', -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de C1-6, -U-cicloalquilo de C3-6, -U-heterociclilo, -U-fenilo, -U-naftilo, -U-heteroarilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilalquilo; en donde el cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, y alquilo de C-i-6 están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de RA1; U es seleccionado del grupo que consiste en -S-, -NR' -, -O-, o alquilo de C-i^; RC1 y RC2 son seleccionados independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de Ci_6, halo alquilo de Ci_6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, y heteroarilo; o dos sustituyentes de RC1 o dos sustituyentes de RC2 pueden ser tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de C36, fenilo, naftilo, o un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4-6 miembros o heterociclo bicíclico de 10-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; R1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de Ci-6, halo alquilo de Ci-6, carboxilo, -C(O)0- alquilo de Ci-6, -OC(O)0-alquilo de C1-6, -0C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)NR’R\ -N (R1 )C(0)0- alquilo de Ci-6, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RA1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C-i-6, haloalquilo de Ci-6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, -C(0)0-alquilo de Ci_6, -OC(0)0-alquilo de C-i-6, -0C(0)NR’R’, -N (R1 )C(0)NR’R’, -N (R1 )C(0)0- alquilo de Ci-6, oxo, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RN1 y R' son seleccionados independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-6; en donde el alquilo de Ci_6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyeles seleccionados independientemente, para cada ocurrencia, de RA1; o dos sustituyentes RN1 o dos R' sustituyentes pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4-7 miembros o heterocilco bicíclico de 10-15 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; m es seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 , 2 y 3; o las sales o estereoisómeros farmaceuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad, A1 puede ser cicloalquilo de C3-6. Por ejemplo, A1 puede ser seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo, ciclopropilo, y cualquier variante puenteada, espiro o fusionada del mismo.

En algunas modalidades, RC1 y RC2 pueden ser hidrógeno.

En otras modalidades, puede ser seleccionado del grupo que consiste de: A I - y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto heterocíclico de Fórmula NA: en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, alquilo de Ci-6, hydroxi, -NR'R', -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -U-cicloalquilo de C3-6, -U-heterociclilo, -U-fenilo, -U-naftilo, -U-heteroarilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilalquilo; en donde el cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, y alquilo de C-i-6 están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de RA1; U es seleccionado del grupo que consiste en -S-, -NR' -, -O-, o alquilo de Ci-6; RC1, RC2, RC3 y RC4 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de C1.6, halo alquilo de Ci-6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, fenilo, naftilo, y heteroarilo; o dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 pueden ser tomados para formar juntos un oxo, imino o sulfanilideno; o dos sustituyentes RC1 , dos sustituyentes RC2 , dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un cicloalquilo de C3-6, fenilo, naftilo, o un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-6 miembros o heterociclo bicíclico de 10-12 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, en O, y S; o un sustituyente RC1 y un sustituyente RC3 o un sustituyente RC2 y un sustituyente RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo de C3-6, fenilo, naftilo, o un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-6 miembros o heterociclo bicíclico de 10-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; R1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de Ci-6, halo alquilo de Ci-6, carboxilo, -C(O)0- alquilo de C1-6, -OC(O)O-alquil0 de C1-6, -0C(O)NR’R’, -N (R' )C(0)NR'R’, -N (R )C(0)0- alquilo de Ci-6, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RA1 es seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamida, tiol, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, carboxilo, ciano, nitro, alcoxi, -C(O)0-alquilo de C -6, -OC(O)0-alquilo de C1-6, -0C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)NR’R’, -N (R' )C(0)0- alquilo de Ci_6, oxo, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; RN1 y R' son seleccionados independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci_6¡ en donde el alquilo de Ci_6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados independientemente, para cada ocurrencia, de RA1; o dos sustituyentes RN1 o dos R' sustituyentes pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4-7 miembros o heterocilco bicíclico de 10-15 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; o un sustituyente RN1 y un sustituyente RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4-7 miembros o heterocilco bicíclico de 10-15 miembros que tienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S; m es seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 , 2 y 3; o las sales o estereoisómeros farmaceuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad, A1 puede ser cicloalquilo de C3-6. Por ejemplo, A1 puede ser seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo, ciclopropilo, y cualquier variante puenteada, espiro o fusionada del mismo.

En otra modalidad, RC1 y RC2 pueden ser hidrógeno.

En ciertas modalidades, RC3 y RC4 pueden ser hidrógeno; o dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 son tomados juntos para formar un oxo.

RN1 En otras modalidades, -N puede ser seleccionado del s RN1 grupo que consiste en: I 1 y cualquier sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto heterocíclico, en donde el compuesto heterocíclico es seleccionado del grupo que consiste en: i - | y cualesquiera sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto heterocíclico, en donde el compuesto heterocíclico es seleccionado del grupo que consiste en: o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los procedimientos para formar los compuestos descritos en la presente se proporcionan a continuación. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (tales como grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo) para evitar su participación indeseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos, y los métodos requeridos para inducir y removerlos son conocidos por los expertos en la téenica (por ejemplo, vea Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)). El paso de desprotección puede ser el paso final en la síntesis de manera que la eliminación de los grupos protectores proporcione compuestos de la Fórmula I, como se describe en la presente. Los materiales de partida utilizados en los esquemas siguientes pueden ser comprados o pueden ser preparados por métodos descritos en la literatura química, o por adaptaciones de los mismos, utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en el que los pasos son realizados puede variar dependiendo de los grupos introducidos y los reactivos utilizaron, pero serían evidentes para los expertos en la técnica.

En los ejemplos se proporcionan múltiples métodos para preparar los compuestos descritos en la presente. Métodos de síntesis adicionales para preparar varios compuestos descritos en la presente son proporcionados por los esquemas siguientes. Los esquemas son dados para el propósito de ilustrar la invención, pero no para limitar el alcance o el espíritu de la invención. Los materiales de partida mostrados en los esquemas pueden ser obtenidos de fuentes comerciales o pueden ser preparados con base en procedimientos descritos en la literatura.

La ruta de síntesis en el Esquema 1 ilustra un método general para preparar derivados de benzimidazolona. El método implica unir los sustituyentes deseados a los nitrógenos del centro de la benzimidazolona. El grupo alquilo deseado unido en la posición 1 de la benzimidazolona puede ser instalado reaccionando benzimidazolona A con el sustrato de a-bromocarbonilo para proporcionar B monosustituido. El grupo funcional deseado en la posición 3 de la benzimidazolona puede ser instalado reaccionando B con el electrófilo apropiado (por ejemplo, R-CI) para proporcionar el producto final C.

Esquema 1 I il i l l B c El esquema 2 proporciona un procedimiento de síntesis, ejemplar y más detallado para formar derivados de benzimidazolona que tienen varios grupos funcionales (por ejemplo, alquilamino) en la posición 3 del anillo benzimidazolona. El arilo A puede ser convertido a la anilina B utilizando etilendiamina protegida con boc seguido por la reducción del grupo nitro. El centro de la benzimidazolona puede ser instalado por reacción con carbonilodiimidazol (CDI). La sustitución en la posición 1 puede ser instalada por reacción con el a-bromocarbonilo para proporcionar el compuesto C. La desprotección del grupo amino protegido con boc seguido por reacción con el electrófilo apropiado proporciona el compuesto D final disustituido.

Esquema 2 . . . i .

Br ' ' il Arilo . ’ l il , l , l l l il C l il ’ i i cíclica) Arilo La ruta de síntesis en el Esquema 3 ilustra un método general para preparar derivados heterobicíclicos. El método implica unir los sustituyentes deseados al centro del heterocíclico. El grupo alquilo deseado unido al nitrógeno del heterociclo A puede ser instalado reaccionando A con el electrófilo apropiado para proporcionar B monosustituido. El grupo alquileno en la posición 3 del centro del heterociclo puede ser instalado reaccionando B bajo condiciones de la reacción de Sonogashira para proporcionar el alquileno C. La reducción del alquileno proporciona el producto D final sustituido con dialquilo.

Esquema 3 i i i . l l il , il i l l il Metodos Un aspecto de la descripción proporciona los métodos para modular la actividad de los receptores de los linfocitos T, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito a un paciente necesitado del mismo. En algunas modalidades, el compuesto utilizado por uno o por más de los métodos precedentes es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos, o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula I, IA, IB, II, o NA. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir los receptores de los linfocitos T puede ser evaluada por procedimientos conocidos en la téenica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de la descripción proporciona los métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o con la actividad del receptor de linfocitos T, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, tal como un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo.

En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo de trastornos inflamatorios inmunes agudos y crónicos, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, trastornos reumáticos, soriasis, y alergias, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo.

Se proporcionan métodos para tratar enfermedades gastrointestinales, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar enfermedades inflamatorias de intestinos, por ejemplo, colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, colitis indeterminada; y diverticulitis.

También en la presente se proporcionan los métodos para tratar trastornos endocrinos, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Por ejemplo, se proporcionan los métodos para tratar hiperplasia suprarrenal congénita; hipercalciemia asociada con cáncer; y tiroiditis de no supurante.

Se proporcionan métodos para tratar trastornos reumáticos, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo. Por ejemplo, los métodos contemplados incluyen los métodos para tratar artritis soriática; artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil; espondilitis anquilosante; bursitis aguda y subaguda; tenosinovitis aguda no específica; artritis gotosa aguda; osteoartritis postraumática; sinovitis de osteoartritis; y epicondilitis. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender una terapia adjunta para administración a corto plazo, en donde el paciente necesitado del mismo tiene un episodio agudo o una exacerbación. En otro ejemplo, los métodos seleccionados, por ejemplo los métodos para tratar la artritis reumatoide, pueden requerir terapia de mantenimiento de dosis baja.

En la presente se proporcionan métodos para tratar las enfermedades de colágeno, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar lupus eritomatoso sistémico; dermatomiositis sistémica (por ejemplo, polimiositis); y carditis reumática aguda. Por ejemplo, el tratamiento puede ser administrado como terapia de mantenimiento y/o cuando el paciente necesitado del mismo tiene un episodio agudo o una exacerbación.

Tambien en la presente se proporcionan métodos para tratar enfermedades dermatológicas, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocielico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar pénfigo; dermatitis herpetiformis bullosa; eritema multiforme, por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson; dermatitis exfoliativa; micosis fungoides; soriasis; y dermatitis seborréica.

Se proporcionan métodos para tratar condiciones alérgicas, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterociclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar rinitis alérgica estacional o perenne; asma bronquial; dermatitis de contacto; dermatitis atópica; enfermedad de suero; y reacciones de ultrasensibilidad a fármacos. Por ejemplo, estos métodos incluyen el control de condiciones alérgicas graves incapacitantes que son difíciles de controlar con tratamiento convencional.

En la presente se proporcionan métodos para tratar enfermedades oftálmicas, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterociclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los metodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar procesos alérgicos e inflamatorios agudos y crónicos que involucran el ojo y/o sus anexos tales como: úlceras marginales alérgicas de la córnea; herpes zoster oftálmico; inflamación del segmento anterior; uveítis, coroiditis, escleritis, episcleritis; oftalmía simpática; conjuntivitis alérgica; queratitis; corioretinitis; neuritis óptica; iritis e iridocielitis.

Se proporcionan métodos para tratar enfermedades respiratorias, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar sarcoidosis sintomática; el síndrome de Loeffler; berilliosis; tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, por ejemplo, en donde el tratamiento puede comprender la administración concurrente de un compuesto descrito y una quimioterapia antituberculosa apropiada; y neumonitis de aspiración.

También en la presente se proporcionan métodos para tratar enfermedades hematológicas, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo. Por ejemplo, los métodos contemplados incluyen los métodos para tratar púrpura trombocitopénica idiopática; trombocítopenia secundaria; anemia hemolítica adquirida (autoinmune); eritroblastopenia (anemia de RBC); y anemia hipoplásica congenita (eritroide).

En la presente se proporcionan métodos para tratar enfermedades neoplásicas que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar leucemia y linfoma, incluyendo un método para tratar leucemia aguda en niños.

También en la presente se proporcionan métodos para tratar estados edematosos, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o NA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para inducir diuresis o remisión de proteinuria en el síndrome nefrótico, sin uremia, del tipo ¡diopático o ese debido a lupus eritomatoso.

En la presente se proporcionan métodos para tratar enfermedades y/o trastornos del sistema nervioso que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o HA, a un paciente necesitado del mismo. Los métodos contemplados incluyen, por ejemplo, los métodos para tratar esclerosis múltiple.

También en la presente se proporcionan los métodos para tratar meningitis de tuberculosis con bloque subaraenoideo o bloque inminente, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, utilizado al mismo tiempo con quimioterapia antituberculosa apropiada, a un paciente necesitado del mismo; y los métodos para tratar triquinosis con participación neurológica o de miocardio, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico descrito, por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, o IIA, a un paciente necesitado del mismo.

Composiciones v administración farmacéutica La descripción proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos antes, formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para la administración en forma de sólido o líquido, incluyendo esos adaptados para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, soluciones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, por ejemplo, esas dirigidas a la absorción buca, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche o rocío de liberación controlada aplicado a la piel; (4) intravaginalmente o intrarectalmente, por ejemplo, como un supositorio, crema o loción; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicalmente; o (8) nasalmente; u otras formulaciones a ser usadas como aerosoles y/o nebulizadores.

Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o de más de los compuestos descritos, formulados junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo como parte de un tratamiento de combinación.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser administradas oralmente. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas parenteralmente, por rocío para aspiración, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantado. La administración no parenteral contemplada incluye la administración oral, bucal, transdérmica (por ejemplo, por un parche dérmico), tópica, por inhalación, o sublingual, o por ejemplo la administración ocular, pulmonar, nasal, rectal o vaginal. Por ejemplo, unas composiciones farmacéuticas contempladas pueden ser administradas oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente.

Las formas inyectables estériles de las composiciones farmacéuticas pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas según téenicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable esteril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, estables se emplean convencionalmente como medio solvente o de suspensión.

Para este propósito, pueden emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de los inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que son utilizados comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes comúnmente utilizados, tal como Tween, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad, que son utilizados comúnmente en la fabricación de formas de dosis sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden ser utilizados para los propósitos de formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta descripción pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, formas sólidas tales como cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos, que pueden ser preparados utilizando cualquier procedimiento conveniente conocido en la teenica. Por ejemplo, un compuesto descrito puede ser mezclado con materiales entéricos y comprimido en tabletas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen celulosa microcristalina, lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, se agregan también normalmente.

Alternativamente, las formulaciones de la descripción pueden ser integradas en tabletas masticables, tabletas que se rompen, tabletas que se disuelven rápidamente dentro de la boca, o enjuague bucal.

Las formas de dosis líquidas para administración oral u otra incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los agentes activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones oculares, orales, u otras de sistemicamente suministradas también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, y agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de esta descripción también pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones farmacéuticas son preparadas según téenicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión convencionales.

Por ejemplo, para la administración pulmonar (por ejemplo, intrabronquial), los compuestos descritos pueden ser formulados con excipientes convencional para preparar una composición ¡nhalable en forma de un polvo fino o líquido atomizable. Para la administración ocular, los compuestos descritos pueden ser formulados con excipientes convencionales, por ejemplo, en forma de gotas para los ojos o un implante ocular. Entre los excipientes útiles en las gotas para los ojos están los agentes viscosificantes o gelificantes, para minimizar la pérdida por lagrimación por una mejora en la retención en el ojo.

Si se desea la administración tópica o transdermal, puede ser lograda utilizando cualquier método comúnmente conocido por los expertos en la téenica. Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de una composición farmacéutica de esta invención incluye, pero no se limita a pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes y/o parches. El ingrediente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesarios y/o reguladores de pH según se requiera. Por ejemplo, las rutas cutáneas de administración son logradas con gotas acuosas, con una niebla, con una emulsión, o con una crema.

Los parches transdérmicos pueden tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de ingredientes activos al cuerpo. Tales formas de dosis pueden formarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. Los mejoradores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea al proveer una membrana controladora de velocidad o al dispersar al compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal pueden ser supositorios que pueden ser preparados mezclando un compuesto descrito con excipientes o portadores convenientes no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el agente(s) activo. Alternativamente, las formulaciones contempladas pueden ser administradas por la liberación de un lumen de un endoscopio después de que el endoscopio haya sido insertado en el recto de un sujeto.

La cantidad del compuesto descrito que puede ser combinado con los materiales portadores para producir una composición farmaceutica en una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Debe ser comprendido que una dosis específica o régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de la administración, la tasa de excreción, de combinación de fármacos, y del juicio del médico tratante así como de la gravedad de la enfermedad particular que es tratada. A pesar de su variedad, considerar estos factores para seleccionar una dosis o régimen de tratamiento apropiado requeriría no más que experimentación rutinaria.

Los agentes adicionales, es decir, los agentes diferentes a los compuestos descritos, contemplados en la presente pueden ser administrados separadamente de los agentes terapéuticos de la descripción, como parte de un régimen de múltiples dosis. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una forma de dosis única, mezclados junto con los agentes terapéuticos de la descripción en una composición farmacéutica única. Si se administra como parte de un régimen de múltiples dosis, los dos agentes activos pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente o dentro de un periodo de tiempo uno del otro. La cantidad tanto del agente terapéutico, es decir, un compuesto descrito, de la descripción como del agente terapéutico adicional que pueden ser combinados con los materiales de portador para producir una forma de dosis única variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo particular de administración así como de la naturaleza del agente terapéutico de la descripción y del agente terapéutico adicional.

Los métodos contemplados pueden incluir la administración de una composición que comprende un compuesto descrito, por ejemplo, por hora, dos veces por hora, cada tres a cuatro horas, diario, dos veces al día, 1, 2, 3 o 4 veces a la semana, cada tres a cuatro días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y de la tasa de eliminación de la composición o inhibidor particular.

El tratamiento puede ser continuado para un periodo tan largo o tan corto como sea deseado. Las composiciones pueden ser administradas en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces por día. Un período conveniente de tratamiento puede ser, por ejemplo, por lo menos aproximadamente una semana, por lo menos aproximadamente dos semanas, por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente seis meses, por lo menos aproximadamente 1 año, o indefinidamente. Por ejemplo, el período de tratamiento puede ser por lo menos aproximadamente un mes, o por lo menos aproximadamente seis meses, o por lo menos aproximadamente un año, o indefinidamente cuando se trata un trastorno metabólico.

EJEMPLOS La descripción se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes se proporcionan sólo para propósitos ilustrativos y no han de interpretarse como limitantes del alcance o del contenido de la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Compuesto S3.1 El Compuesto S3.1 es sintetizado según el esquema siguiente: l .

· El espectro de RMN se muestra en la figura 6.

EJEMPLO 2 1-{2-ciclohexil-2-oxoetil)-3-{2-{piperidin-1-il)etil)-1H-benzordtimidazol- 2 -ona El compuesto denominado, siguiente, es preparado utilizando el esquema siguiente: , En el primer paso, la reacción de SnArfue realizada con 74% de rendimiento. La reducción nitro para dar el compuesto 2 es casi cuantitativa. La cielización del compuesto 3 fue realizada con buen rendimiento. La alquilación final produjo el producto 4 con 23% de rendimiento.

EJEMPLO 3 El compuesto es preparado utilizando el esquema siguiente: para dar el compuesto 1. La reducción nitro fue realizada bajo hidrogenación con rendimiento casi cuantitativo. La bisanilina 2 entonces fue acoplada en una cielización para formar el anillo benzimidazol 3. Esta reacción es tambien sumamente reproducible con buenos rendimientos. La alquilación fue relanzada varias veces en una escala más grande y después de la purificación, una cantidad suficiente de producto fue recuperada, limpia.

EJEMPLO 4 , Comenzando de la benzimidazolon 5 obtenida durante la síntesis del compuesto 22187, la alquilación fue realizada con 42% de rendimiento. El producto fue utilizado en un paso de desprotección de Boc para producir el compuesto 7.

EJEMPLO 5 , , l , .

La síntesis ha comenzado con la yodación electrofílica del indazol. El producto fue obtenido con 87% de rendimiento despues de la purificación. En paralelo, se preparó el bromuro etílico de adamantano del derivado de alcohol con buen rendimiento. La desprotonación/alquilación del indazol permitió la recuperación del producto deseado 1 con 68% de rendimiento. La propargil piperidina tambien fue preparada con buen rendimiento del 62%. La Sonogashira fue realizada bajo condiciones estándar para dar el compuesto 2 con 82% de rendimiento. La reducción bajo condiciones de hidrogenación produjo el producto final 3 con 55% de rendimiento después de la purificación.

EJEMPLO 6 Los compuestos listados en el Cuadro 1 siguiente fueron preparados utilizando procedimientos análogos a esos descritos en la presente. Los espectros de RMN se representan en las figuras 7A a 7D.

. . EJEMPLO 7 Inhibición de la Proliferación de Linfocitos T Los compuestos seleccionados fueron investigados para su capacidad de inhibir la proliferación de los linfocitos T.

Unfocitos de sangre periférica humana (PBL) fueron aislados de sangre entera de voluntarios sanos por centrifugación de gradiente de densidad de Ficoll-lsopaque. Después del lavado, los monocitos fueron separados de los linfocitos por centrifugación de gradiente de densidad de percoll. Los linfocitos fueron cultivados en IMDM (Gibco, Verviers, Bélgica) suplementado con suero fetal de becerro al 10% inactivado por calor.

Las células fueron sembradas en placas de 96 pozos y estimuladas con PHA (10 mg/ml) y una correspondiente concentración de productos farmacéuticos. Después de 24 horas se agregó timidina titulada a cada pozo y se dejó por la noche. La mañana siguiente se midió la proliferación por contador microbeta. Los gráficos fueron dibujados con la condición sin tratamiento establecida a un cien por ciento.

Como se muestra en las figuras 1A y 1B, el efecto antiproliferativo de los compuestos S3.1, S3.4, S4.1, y S4.4 es comparado a los glucocorticoides, tal como prednisolona, dexametasona, e hidrocortisona. Para probar el potencial de los compuestos, la inhibición de proliferación fue dibujada contra los corticosteroides conocidos (figura 1 A). La dexametasona es el corticosteroide más potente utilizado en este experimento y también uno de los fármacos antiinflamatorios más potentes conocidos. La prednisolona es un corticosteroide más comúnmente utilizado y la hidrocortisona es el equivalente de los esteroides producidos en la corteza suprarrenal.

La figura 1B compara la inhibición de la proliferación de linfocitos de los compuestos (S4.1 y S4.4) con los compuestos (S3.1 y S3.4) a concentraciones diferentes.

El estímulo in vitro de los linfocitos utilizando fitohematoglutinina (PHA) fue comparado a los linfocitos T estimulados con el superantígeno Enterotoxina B (SEB). Los compuestos fueron evaluados para su capacidad de suprimir completamente la proliferación de linfocitos estimulada por PHA y parcialmente la proliferación estimulada por SEB.

Los linfocitos fueron sembrados en una placa de 6 pozos (1.0-107/pozo), pretratados durante 10 minutos con S3.1, S3.4 o dexametasona y estimulados durante 10 minutos con PHA. El experimento fue detenido agregando un volumen grande de PBS enfriado en hielo a las celulas. La suspensión fue transferida a un tubo, brevemente girada en una centrifugadora y se retiró el sobrenadante. La perla fue lisada agregando búfer de lisis frío (NP40 al 0.1%, TrisHCI 50mM, EDTA 1mM, EGTA 1mM, NaCI 150mM, Na3V04 200mM, NaF 10mM e inhibidores de proteasa) e incubando 20 minutos en hielo.

Para investigar los eventos de señalización celular que son afectados por el tratamiento con S3.1 y S3.4, los lisados fueron suplementados con búfer de muestra (Tris-CI 188mM (pH 6.8), SDS al 3%, glicerol al 30%, azul de bromofenol al 0.01%, b-mercaptoetanol al 15%), calentado a 95°C por 5 minutos, enfriado en hielo y sonicado. Las muestras entonces fueron corridas en gel de SDS-PAGE al 10%, transferidas a la membrana de PVDF e incubadas con anticuerpos para fosfo-Zap70 (Teenología de señalización celular (Beverly, MA)) y fosfo-LAT (Tecnología de señalización celular (Beverly, MA)). Para mostrar la carga igual de las muestras la mancha fue incubada con un anticuerpo dirigido contra beta-actina (Santa Cruz Biotechnology (Heidelberg, Alemania)).

La cinasa Lck actúa como a un guarda compuerta a la señalización relacionada con el receptor de linfocitos T (TCR) ya que es una de las primeras y la más corriente arriba de las cinasas a ser activadas con la estimulación del TCR. A medida que la señalización del TCR es inhibida corriente abajo por el tratamiento con S3.1y S3.4 se investigaron las interacciones con Lck por inmunoprecipitación de Lck y transfiriendo para Hsp90. Para los experimentos de inmunoprecipitación 1.0-107 celulas fueron utilizadas por condición. Las células fueron perladas y lisadas como fue descrito anteriormente. El sobrenadante fue preclarificado agregando 10 ml de Proteína A/resina G UltraLink (Pierce Biotechnology, Rockford, USA) por 30 minutos a 4°C. Las perlas fueron giradas y desechadas. Las muestras fueron incubadas con 2 mg de anticuerpo primario y 25 mI de perlas por 2 horas a 4°C. Las perlas fueron lavadas con PBS, se agregó búfer de muestra y se calentó a 95°C por 5 minutos.

El efecto antiproliferativo de los compuestos S3.1 y S3.4 es reflejado además en la pérdida de la señalización relacionada al receptor de linfocitos T (TCR) como fue investigado por transferencia western (vea las figuras 2A y 2B). Tanto la cinasa Zap70 como la proteína de andamio LAT mostraron menores niveles de fosforilación en comparación a un control estimulado sin tratar (figura 2A). Similar al glucocorticoide (GC), con el tratamiento con dexametasona se perdió la interacción entre la proteína tirosina cinasa específica de linfocito (LCK) y su chaperón Hsp90 (figura 2B). Esta interacción protege al LCK de la degradación. Tomado en conjunto, esto confirma un efecto en la señalización próxima al TCR, afectando al LCK y los eventos de señalización corriente abajo lo que finalmente tiene como resultado la perdida de la proliferación y por consiguiente una reducción de los niveles de citocina.

Cuadro A Porcentaje de inhibición en un ensayo de proliferación de linfocitos para los compuestos descritos - i l - i i i EJEMPLO 8 Evaluación de la toxicidad (Ensayo de Viabilidad de MTS en células de cáncer cervical de HELA) Los compuestos S3.1 y S3.4 fueron probados contra líneas múltiples células de cáncer (HCT116, Hela, 293T) para evaluar la toxicidad utilizando un ensayo de viabilidad de MTS. Las líneas celulares fueron tratados durante tres días a 10 mM. Las células fueron sembradas a múltiples concentraciones en una placa de 96 pozos en 100 ml de medio. El día siguiente se agregó S3.1 o S3.4 a cada pozo a una concentración de 10 mM. Para probar la viabilidad celular, 20 mL de solución de MTS (Promega, Madison, EEUU) fueron añadidos a cada pozo y se incubaron durante cuatro horas. La formación del azul de formazan fue determinada midiendo la absorbancia a 490nm utilizando un lector de placa de 96 pozos. El formazan producido como MTS es reducido por las células. La conversión del MTS se correlaciona con la viabilidad de las células.

Como se ve en la figura 3, los compuestos no tuvieron como resultado ningún efecto negativo en la viabilidad o la proliferación.

EJEMPLO 9 Comparación a qlucocorticoides v la evaluación de efectos secundarios Ya que los compuestos fueron seleccionados para un efecto semejante a ese del tratamiento con GC y se sabe que el tratamiento con GC está acompañado de muchos efectos secundarios graves indeseados, los compuestos fueron investigados para su capacidad de inducir genes regulados por GC. Las pruebas fueron realizadas utilizando una línea celular que contiene una construcción de reportero de GRE-luciferasa. El GRE se refiere al elemento que responde al glucocorticoide, una secuencia de ADN específica al que se une el receptor glucocorticoide unido al ligando y la luciferasa es un gen que codifica una proteína que puede catalizar la oxidación de la luciferina, una reacción que está acompañada de bioluminiscencia. 293 celulas de cáncer de GRE fueron compradas a Panomics (Vignate-Milano, Italia). Las células fueron sembradas en una placa de 24 pozos a 1 105 células/pozo. Después de 48 horas las células fueron tratadas por la noche con compuestos o dexametasona. Los pozos fueron aspirados y las células fueron lisadas agregando 100 ml de búfer de lisis (Promega, Madison, EEUU) a cada pozo. 10 mI del lisado fueron agregados a 100 mI de sustrato de luciferasa. La luz producida fue medida por un luminómetro. Para mostrar que no hay transoactivación de genes regulados por GR (como sería el caso con ligando de GR genérico) se investigaron dos efectos secundarios bien conocidos de tratamiento de corticosteroide.

Figura 4A-4B Adipogénesis: Las figuras 4A-4B muestran los resultados después de cultivar fibroblastos de ratón 3T3-L1 en DMEM +FCS al 10%. Después de alcanzar la confluencia completa, el medio fue suplementado con insulina (1.6mM), IBMX (0.5mM) y dexametasona o S3.1 o S3.4 (0.25mM). Después dos días el medio fue reemplazado por medio de crecimiento que contiene insulina. Después 6 días este medio fue reemplazado por medio de crecimiento. Una semana después se visualizó la formación de gotículas de lípido por tinción de Rojo O de Aceite y se cuantificó. Brevemente; Las células fueron fijadas por 15 minutos con paraformaldehído al 4%, lavadas con PBS, incubadas en solución 4.4mM de Rojo O aceite/isopropanol por 10 minutos, lavadas 2x 10 minutos con H2O y montadas en glicerol. Las figuras 5A-5B muestran los resultados después de que mioblastos de ratón C2C12 de atrofia muscular fueron cultivados en DMEM +FCS al 5%. Cuando las células alcanzaron 90% de confluencia se reemplazó el medio con DMEM suplementado con HS al 5 % e insulina 1mM. Después de dos días tratar las células con 4pg/ml de AraC. Después de una semana las células fueron tratadas durante 24 horas con dexametasona 10 mM o S3.1 o S3.4. El experimento fue detenido fijando las células por la noche en solución al 2% de glutaraldehído frío. Este método de fijación causa la autofluorescencia permitiendo la fácil visualización de las células. El espesor de las fibras musculares formadas fue medido y fue cuantificado utilizando Adobe photoshop CS4.

En el ensayo de C1C12 de línea celular de mioblastos de ratón in vitro, ninguno de los compuestos induce la diferenciación de fibroblastos en adipocitos (figuras 4A y 4B) ni causan la perdida del espesor de la fibra muscular (figuras 5A y 5B), cada uno de los cuales son efectos secundarios reportados del tratamiento con GC.

Incorporación como Referencia La descripción completa de cada uno de los documentos de patente y artículos científicos citados en la presente se incorpora como referencia para todos los propósitos.

Equivalentes La invención se puede representar en otras formas específicas sin separarse del espíritu o de las características esenciales de la misma. Las modalidades anteriores, por lo tanto, han de considerarse en todos aspectos ilustrativas más que limitantes de la invención descrita en la presente. El alcance de la invención es así indicado por medio de las reivindicaciones anexas más que por la descripción anterior, y todos los cambios que entren dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones se consideran contemplados en la misma.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de alquilo de de de de y en donde el cicloalquilo de y alquilo de están sustituidos opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de A2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de de y en donde el cicloalquilo de y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de U es seleccionado del grupo que consiste en o alquilo de X es seleccionado del grupo que consiste en S y V es seleccionado para cada del grupo que consiste en y W es seleccionado para cada del grupo que consiste en y RC3 y RC4 se seleccionan para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de cicloalquilo de y o dos sustituyentes RC3 o dos sustituyentes RC4 pueden ser tomados para formar juntos un imino o o dos sustituyentes de dos sustituyentes de RC2 dos sustituyentes de RC3 o dos sustituyentes de RC4 pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un cicloalquilo de o un monocíclico parcialmente saturado o de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tienen dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o un sustituyente de RC1 y un sustituyente de RC3 o un sustituyente RC2 y un sustituyente RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo de o un monocíclico parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tiene dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y R1 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de alquilo de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y RA1 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y RA2 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y es seleccionado para cada del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de en donde el alquilo de está sustituido opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de O dos pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un monocíclico parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tiene dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y n es seleccionado del grupo que consiste en 3 y p es seleccionado del grupo que consiste en 3 y m es seleccionado del grupo que consiste en 2 y o las sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del 2 El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es seleccionado del grupo que consiste en cilcoalquio de y El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es cicloalquilo de El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque A2 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de y El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque A2 es seleccionado del grupo que consiste en heterociclilo y El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque X es 7 El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque V es seleccionado del grupo que consiste en y El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque W es El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque RC1 y RC2 son El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque n es seleccionado del grupo que consiste en 1 y El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado además porque p es seleccionado del grupo que consiste en 1 y Un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de alquilo de de de de heterocicloalquilo y en donde el cicloalquilo de y alquilo de están sustituidos opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de U es seleccionado del grupo que consiste en o alquilo de RC1 y RC2 son seleccionados para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de cicloalquilo de naftilo y o dos sustituyentes de RC1 o dos sustituyentes de RC2 pueden ser tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de o un monocíclico parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tiene dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de alquilo de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y RA1 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y RN1 y son seleccionados para cada del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de en donde el alquilo de está sustituido opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados para cada de o dos sustituyentes de RN1 o dos sustituyentes pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un monocíclico parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterocilco bicíclico de miembros que tienen dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y m es seleccionado del grupo que consiste en 1 2 y o las sales o estereoisómeros farmaceuticamente aceptables del El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es cicloalquilo de El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es seleccionado del grupo que consiste en y cualquier variante espiro o fusionada del El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a caracterizado además porque RC1 y RC2 son El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste I I y cualesquiera sales farmaceuticamente aceptables de los Un compuesto heterocíclico representado en donde A1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de alquilo de de de de heterocicloalquilo y en donde el cicloalquilo de y alquilo de están sustituidos opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados cada uno de U es seleccionado del grupo que consiste en o alquilo de RC3 y RC4 están seleccionados para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de cicloalquilo de y o dos sustituyentes de RC3 o dos sustituyentes de RC4 pueden ser tomados para formar juntos un imino o o dos sustituyentes de RC1 dos sustituyentes de RC2 dos sustituyentes de RC3 o dos sustituyentes de RC4 pueden ser tomados junto con el átomo o átomos al que están unidos para formar un cicloalquilo de o un monocíclico parcialmente saturado o de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tienen dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en en y o un sustituyente de RC1 y un sustituyente de RC3 o un sustituyente de RC2 y un sustituyente de RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo de o un monocíclico parcialmente saturado o de miembros o heterociclo bicíclico de miembros que tiene dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y R1 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de halo alquilo de de de de cicloalquilo de heteroarilo y RA1 es seleccionado para cada del grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alquilo de de alquilo de cicloalquilo de heteroarilo y RN1 y son seleccionados para cada del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de en donde el alquilo de está sustituido opcionalmente con tres o más sustituyentes seleccionados para cada de o dos sustituyentes de RN1 o dos sustituyentes de pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un monocícllco parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterocilco bicíclico de miembros que tienen dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y o un sustituyente de y un sustituyente de RC4 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un monocíclico parcialmente saturado o insaturado de miembros o heterocilco bicíclico de miembros que tienen dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en y m es seleccionado del grupo que consiste en 2 y o las sales o estereoisómeros farmaceuticamente aceptables del El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es cicloalquilo de El compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 es seleccionado del grupo que consiste en y cualquier variante espiro o fusionada del El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado además porque RC1 y RC2 son El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado además porque RC3 y RC4 son o dos sustituyentes de RC3 o dos sustituyentes de RC4 son tomados juntos para formar un El compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste i i I y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los Un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste l y cualesquiera sales farmaceuticamente aceptables de los Un compuesto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los El uso de un compuesto representado por en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación en donde el trastorno inflamatorio inmune es seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de colitis trastornos y Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio Un compuesto para usarse de cómo se reclama en la reivindicación en donde el trastorno inflamatorio inmune es seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de colitis trastornos y Una composición farmaceutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un adyuvante o excipiente farmacéuticamente El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación en donde el trastorno inflamatorio inmune es seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de colitis trastornos y El compuesto representado por para usarse en e tratamiento de una enfermedad o de un trastorno inflamatorio RESUMEN DE LA INVENCIÓN La descripción presente está dirigida en parte a heterociclos tales como un compuesto representado por la fórmula II o IIA como se describen en la y su uso para tratar trastornos tales como trastornos inflamatorias inmunes tales como la enfermedad de colitis trastornos y Los compuestos son contemplados para modular las respuestas de los linfocitos 41 B insufficientOCRQuality