JP4763601B2 - 多重反射飛行時間型質量分析計及びその使用方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般に質量分析の分野に関し、詳細には多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を用いた分析の分野及び該分析計の使用方法に関する。

質量分析は分析化学ツールとしてよく知られている。質量分析は、様々な化合物や混合物の同定や定量分析に使用される。質量分析計の感度と分解能は、実際の使用における重要な点である。従来知られていることであるが、飛行時間質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ）の分解能は飛行経路長に比例する。しかしながら、分析計の大きさを妥当なサイズに維持しながら飛行経路を長くすることは難しかった。飛行経路を長くするために提案された解決策の一つが、イオンビームを跳ね返らせて飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ−ＭＳ）内において反射を形成することである。実際のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、飛行時間集束特性を有する静電イオンミラーの導入後に使用可能になった。米国特許第４，０７２，８６２号は、ソビエト特許ＳＵ１９８０３４及びＳｏｖ．Ｊ．Ｔｅｃｈ．Ｐｈｙｓ．４１（１９７１）１４９８の中の論文を援用しているが、この米国特許では、飛行時間分析計内のイオンエネルギーに関して飛行時間集束を改善するイオンミラーが開示されている。このようなイオンミラーの使用により、イオン飛行経路が１回折り返され飛行経路長が３倍になった。
米国特許第４，０７２，８６２号公報

Ｈ．Ｗｏｌｌｎｉｋは、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおけるイオンミラーの可能性を現実化した。英国特許ＧＢ２０８００２１は、複数のミラー間においてイオン経路を折り返すことによって機器の全長を短くする方法を提案している。このような２列のミラーは、同一平面内に位置合わせされているか或いは対向する平行な２個の円に配置されている（図１）。空間的イオン集束性を有するイオンミラーの導入は、反射回数に関係なくイオン損失を減少させイオンビームを閉じ込めたまま保持する。更なる詳細は米国特許第５０１７７８０に記載されている。上述のＵ．Ｋ．’０２１特許に開示されたイオンミラーも、イオンエネルギーとは独立したイオン飛行時間を提供するものである。

本願には、２種類のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが開示されている。即ち、（ａ）Ｎ個の順次反射するＴＯＦ ＭＳの組み合わせに相当し飛行経路を鋸歯状の軌道に沿って折り返す「折り返し経路（folded path）」構成と、（ｂ）パルス状イオンの進入及び放出を使用して、軸方向に位置合わせされた２個のイオンミラー間のイオン反射を複数回行う「同軸反射（coaxial reflecting）」構成である。「同軸反射」方式は、Ｈ．Ｗｏｌｌｎｉｋら、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ．Ｒｅｖ．，１９９３，１２，ｐ．１０９にも記載されており、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔ．Ｉｏｎ Ｐｒｏｃ．２２７（２００３）２１７で公表された製作品でも用いられている。中型（３０ｃｍ）のＴＯＦ ＭＳで５０回の折り返し（ターン）後に分解能５０，０００が達成された。実際には、グリッドレスイオンミラー及び空間集束イオンミラーは対象のイオンを保存する（損失は２分の１未満）が、許容質量範囲はサイクル数と比例して縮小している。

Ｈ．ＷｏｌｌｎｉｋのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ２５８（１９８７）２８９及びＳａｋｕｒａｉらのＮｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．Ｍｅｔｈ．，Ａ４２７（１９９９）１８２に周期的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが記載されている。イオンは、静電偏向器及び磁気偏向器を使用して閉軌道内に保持される。通常、この方式は複数の繰り返しサイクルを使用するが、これは同軸反射方式と同じように質量範囲を狭めるであろう。

Ｎａｚａｒｅｎｋｏらのソビエト連邦公報ＳＵ１７２５２８９（１９８９）には、より高度な折り返し経路式ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳが開示されている。このシステムは二次元グリッドレスミラーを使用している。ＮａｚａｒｅｎｋｏのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、バーで組み立てられた２個の同一のミラーを備え、これらミラーはミラー間の中間平面に対して且つ折り返しイオン経路の平面に対して平行且つ対称である（図２）。ミラーの幾何学的配置及び電位は、折り返しイオン経路面を横切るイオンビームを空間的に集束させると共にイオンエネルギーに関して二次の飛行時間集束を提供するように配置されている。イオンは、検出器に向かって（「シフト方向」、ここではＸ軸に沿って）ゆっくりとドリフトしながら平面ミラー間で多重反射する。繰り返し回数と分解能は、イオン注入角度を変化させることによって調節できる。

Ｎａｚａｒｅｎｋｏらの製作品は本発明の一様相を共有している。即ち、空間的及び飛行時間集束特性を有する平面イオンミラーを備えた「折り返し経路式」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを提供する。しかしながら、Ｎａｚａｒｅｎｋｏらの装置はシフト方向のイオン集束を行わず、基本的に反射サイクルが制限されている。更に、先行技術であるＮａｚａｒｅｎｋｏのイオンミラーは、折り返しイオン経路の平面を横切るイオンの空間的広がりに対して飛行時間集束を行わないため、発散する幅広ビームの使用によって飛行時間分解能が低下し飛行経路の拡張が無意味になる。換言すると、この方式は、満足できる分析計を提供することができず、従って現実のイオン源を用いても動作能力を提供できなかった。結局、Ｎａｚａｒｅｎｋｏの装置は、異なる種類のイオン源を受け入れることも、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと種々のイオン源を結合する効率的な方法を受け入れることもできない。

ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの設計においては、イオン源の種類、イオンビームの空間的及び時間的特性、及び分析器の幾何学的制約は重要な要素である。単反射ＴＯＦ ＭＳに対して適合性を有していても、イオン源がＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに適合することは必ずしも意味しない。例えば、ＳＩＭＳやマトリクス支援脱離／イオン化ＭＡＬＤＩ等のパルスイオン源は、ＴＯＦ ＭＳとの適合性は高く、その特徴は、空間的イオン発散によって生じる高い分解能と中程度のイオン損失である。しかしながら、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳへ切り換えると新たな問題が生じる。一方では、このようなイオン源によってパルス化できるという性質は、パルスイオン化周波数が調整可能であるためＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の飛行時間を拡張するのに適している。他方、ＭＡＬＤＩイオンの不安定性は飛行時間拡張の制限要因である。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの使用は、イオン飛行経路全長の二乗に比例して検出器の立体角を減少させるため、感度が低下する。

エレクトロスプレーイオナイザー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、光イオン化（ＰＩ）、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）等の気体イオンは安定イオンを生成することが知られているが、これらは最近導入された米国特許第６，３３１，７０２号及び第６，５０４，１５０号に記載のガス充填ＭＡＬＤＩイオン源と同様、本質的に連続したイオンビーム又は準連続イオンビームを生成する。直交イオン加速構成（Ｏ−ＴＯＦ ＭＳ）（ＷＯ９１０３０７１及びソビエト特許ＳＵ１６８１３４０参照）を導入し、連続イオンビームをイオンパルス化パケットに効率的に変換すると、ＴＯＦ ＭＳを連続イオン源と結合できた（後に準連続イオン源も結合できた）。気体イオン源を衝突冷却イオンガイド（ＵＳ４９６３７３６）と組み合わせると、ＴＯＦ ＭＳの軸に沿った低速拡散を伴う冷イオンビームが生成され、１０，０００を超える高いＴＯＦ分解能を達成するのに役立った。しかしながら、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用すると、直交加速デューティサイクルが低下するため感度が低下する。

米国特許第６，１０７，６２５号は、Ｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能の更なる向上は所謂「ターンアラウンドタイム（turn-around time）」によって制限されるため、飛行経路の拡張によって分解能を改善することを示唆している。この’６２５特許は、図３に示すような、イオンミラーと複数の偏向器を組み合わせた直交加速器によって、外部のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合することを示唆している。連続イオンビームのサンプリングを改善するために、インターフェースは、まばらなイオンパルス間でイオンを蓄積する線形イオントラップを使用している。Ｍｅｌｖｉｎ Ｐａｒｋらの論文「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｆｉｇｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｒｉｔｓ ｏｆ ａ Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」（増補版抄録ＡＳＭＳ２００１，ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇ）では、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能は、長さ約１ｍの分析計において６回の反射サイクルを使用した場合に６０，０００であることが示されている。しかしながら、グリッドを有するイオンミラーの使用によって大きなイオン散乱とイオン損失が生じた。同軸反射ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、分解能は改善されたがそれに比例して質量範囲は低減した。

直交注入を備えたエレクトロスプレーイオン化装置を、折り返しイオン経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合した（ヨーロッパ特許１２３７０４４Ａ２と、Ｊ．Ｈｏｙｅｓらの論文「Ａ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ＴＯＦ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｉｆｔ Ｌｅｎｇｔｈ」（増補版抄録ＡＳＭＳ２０００、ｗｗｗ．ａｓｍｓ．ｏｒｇ）。この装置では、直交イオン源と検出器の間に更に別の短い反射器を導入することによって、既存の市販のＯ−ＴＯＦ ＭＳを二重反射分析計に変換することができる。イオン反射回数は連続イオンビームのエネルギーを調節することにより制御する。「折り返し経路」式ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳによって、十分な質量範囲がいじされたまま分解能をかなり改善できるが、直交加速器内へのイオンサンプリングのデューティサイクルと幾何学的効率は低減する。

これら２個の例から、従来の直交加速はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ、特に拡張された飛行時間においては非効率的であることが分かる。

これまで、連続イオンビームからのパルス化イオンサンプリングを改善する多くの試みが行われてきた。これらの殆どは、Ｕ．Ｓ．特許第５，７６３，８７８及び第６，５４５，２６８及びＰＣＴ公報ＷＯ９９３０３５０に記載の三次元イオントラップ（ＩＴ）或いは線形イオントラップ（ＬＩＴ）やＧＢ２３７８３１２に記載のデュアルＬＩＴと同様、高周波（ＲＦ）トラップ内へのイオン蓄積を利用している。これらの解決策は全て、放出されたイオンパケットの時間的及び／又は空間的な伝播を損なうので、直交注入は相変わらず単反射ＴＯＦ ＭＳのためにのみ選択される方法である。ＵＳ特許第６０２０５８６号に記載の中間的方式では、イオントラップと直交加速の両方を組み合わせた幾つかのトラップ機能が使用されている。低速のイオンパケットが、蓄積イオンガイドから同期直交加速器内に周期的に放出される。従来のＯ−ＴＯＦ ＭＳに比べこの方式の感度は高いが、分解能と質量範囲を多少犠牲にしている

要約すると、従来のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、実質的に拡張された飛行経路に沿ってイオンビームを保持するための空間的及び飛行時間集束を利用したものではない。殆どの参考文献に記載されているＭＲ−ＴＯＦ分析器は、イオン源との適合性は考慮されていない。実際、従来のＭＲ−ＴＯＦ分析計のアクセプタンスが制限されている（limited acceptance）ためこのような結合は厳しく制限され、実質的に延長された飛行経路においてイオン損失を引き起こすことが予想される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを連続イオン源に実際に結合することを言及したものがあり、分解能の大幅な改善が実証されている。しかしながら、分解能は感度の低下を犠牲にして得られ、同軸反射の場合には、質量範囲の大幅な縮小を犠牲にして得られる。従って、本質的に連続又は準連続なイオン源と共に動作しＯ−ＴＯＦ ＭＳよりも分析特性、即ち感度、質量範囲及び分解能が優れた飛行時間質量分析計が未だに必要とされている。

発明者らは、ドリフト空間内に周期的レンズ組立体を配置すると共に所定の配置で平面ミラーを配置しドリフト方向における集束とイオンの空間的広がりに対する飛行時間集束とを提供することにより、二次元平面ミラーを備えたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスと分解能とを実質的に高めることができることを見出した。

発明者は、更に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスは改善されているため、イオン蓄積装置を介してＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを連続イオン源に効率的に接続できることを見出した。連続的に到達するイオンは、蓄積装置（イオンガイド、ＩＴ、ＬＩＴ等）に蓄積された後に蓄積装置からパルス放出されるため、Ｏ−ＴＯＦ ＭＳよりも低頻度のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの密度の低いパルス間のイオンを蓄えることができる。

本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、従来技術の装置に比べて有利なイオン光学特性の組み合わせを提供する。即ち、本発明は、全質量範囲と「折り返し経路」構成を提供する、イオンミラーにグリッドを使用しないためメッシュに起因するイオン損失をなくす、イオンをイオントラップに蓄積し低頻度でパルスイオン排出を行うことにより連続イオンビームを効率的に使用する、分析計は周期的レンズによるシフト方向の空間的集束性を有するためイオントラップからの幅広のイオンビームを許容する。空間的集束は、折り返しイオン経路の面を横切って配置されたミラーによっても提供される。本発明は、イオンエネルギー及び空間的広がりを有するイオンパケットに関する高次飛行時間集束を提供することにより分解能を改善する。本発明は、良好に閉じ込められたイオンビームの多重反射によって形成された折り返しイオン経路を用いて飛行時間を拡張することにより、より大きなイオンパケットターンアラウンドタイムを許容する。最後に、本発明のより長時間の飛行時間の副産物としての利点が得られる。即ち、従来はコストを要した検出器とデータ収集システムをより低速に且つ低廉にすることができる。

本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに全く新規な特徴及び機能、即ち、整数回のターンあたりのイオンシフトに相当する周期で飛行チューブドリフト空間の中央に最適に位置決めされた複数のレンズを導入する。この周期的レンズ組立体は、ビームの集束を可能にし、従って拡張された折り返しイオン飛行経路に沿ったイオンの安定閉じ込めを保証する。レンズ組立体はＭＲ−ＴＯＦに新規な品質をもたらす、即ち、極めて多数の反射の後でもビームの空間的及び角度的な広がりが制限されたままである（実際には、シフト方向に使用する場合に達成される）。更に、イオン光学シミュレーションを使用して、発明者らは、新規なＭＲ−ＴＯＦ内のイオンの動きが、幾何学的配置の不正確さ、ポンプやゲージの漂遊電界及び磁界、イオンビーム自体の空間電荷等の様々な外部歪みに効率的に耐えることを見出した。ＭＲ−ＴＯＦは、ポテンシャル溝内のトラップと同様、このような歪みがあるにもかかわらずイオンを主軌道の近傍に戻す。周期的レンズ組立体の使用によって、イオンビームを確実に完全伝達させることができると共に、飛行経路が拡張されたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをコンパクトにパッケージングできる。

レンズ組立体のチューニングによって、シフト方向の周期的で繰り返し可能な集束が可能になる。これは、焦点距離（Ｆ）が半反射即ち全イオン折り返しの４分の１（Ｐ／４）の整数倍（Ｆ＝Ｎ＊Ｐ／４）と一致するときに達成される。最も密な集束はＦ＝Ｐ／４のときに起こる。このような密な集束は、ターン当たりのシフトを最小にして機器をよりコンパクトにするのに有利である。密な集束の条件下でも、ターン当たりのイオン経路が比較的長いのでレンズは弱いままであり、従って、レンズによって導入される矯正不可能な飛行時間収差は、折り返しイオン経路の面におけるイオンの空間的な広がりに対してほんの僅かである。実質的にイオン経路の面を横切って延びた平面レンズは、イオンミラーと周期的レンズとによる空間的集束は異なる方向に行われるため、イオンミラーと周期的レンズのチューニングが完全に独立であるという利点を有する。これに加え、このようなレンズ組立体には、側方の極板に非対称の電圧を印加することによって変更機能を組み込むことができる。

本発明は更に、シフト方向の反射を使用することによる飛行経路長の延長を許容する。このような反射は、例えば（非対称的に操作される）ミラーを操縦することにより達成できる。偏向板は、イオンゲーティングを可能にするために連続的に或いはパルスモードで動作させることができる。１回の反射は質量範囲に影響しないが、追加の反射による飛行経路長の延長は質量範囲に影響を及ぼすであろう。偏向板は、分析計をバイパスしてイオンをレシーバに向けるために使用することもできる。

本発明に使用するミラーの新規な集束特性は、適切なミラー間距離の選択と電極電位の調整によって提供される。そのような調整の結果として、イオンエネルギーの三次飛行時間集束と、折り返しイオン経路の面を横切るイオンの空間的広がりに対する二次飛行時間集束と、その面を横切る空間的集束とが得られる。本発明者らは、高次飛行時間収差の除去が、組立欠陥とドリフト長及び電極電位の或る程度のばらつきとに対して安定していることを見出した。従って、少なくとも１個の電極電位を調整しながら、実際には一パラメータ（イオンエネルギーに関するイオン飛行時間の線形従属性）を変化させながら、新規なＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをチューニングすることによって高い解像力を得ることができる。

前述の集束特性は、例えば実質的にシフト方向に延長された正方形フレームからなる４電極ミラーの平面構成において実現される。所望の電界構造は、スロット付き極板、バー、シリンダ、又は湾曲電極を使用することにより作成できる。二次元ミラーのエッジはプリント回路基板を使用して終端することが効率的であり、これによりＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの物理的な全長を短くすることができる。電極の数を多くすると、ミラーパラメータが更に改善される可能性が高い。

好ましい動作態様おいては、イオン源とイオン検出器とはミラー間の飛行チューブドリフト空間内に配置される。そのような構成においては、折り返しイオン経路はミラーエッジから遠く保持されており、ミラーを静止モードで操作してＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのより高い安定性と質量精度とを達成することができる。本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを外部イオン源又はイオンレシーバと結合させビームがミラーエッジのフリンジフィールド内を通るのを防ぐために、外部ソースからのパルスイオン入射又はイオンミラーを介したイオン放出を行うのに適合している。

本発明は、様々なイオン源、例えばパルスイオン源（ＭＡＬＤＩやＳＩＭＳ等）、準連続イオン源（衝突冷却を備えたＭＡＬＤＩ等）、本質的には連続なイオン源（ＥＳＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ等）、タンデム型質量分析計のフラグメント化セル等に適用可能である。連続或いは準連続イオン源は全て、イオンガイドと共に動作させることが好ましい。

上で簡単に触れたように、本発明はイオン蓄積装置と組み合わせて使用することができ、これにより密度の低い加速パルス間のイオン損失を防ぐ、或いは低減させることができる。そのようなイオン蓄積は様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置内で行うことができる。例としては、イオンガイド、ＲＦチャネル、ＩＴ、ＬＩＴが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらはイオン源自体に或いはＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器に組み込まれる。本発明においては、イオン蓄積装置からの直接加速（軸方向或いは直交方向）、二重加速方式（連続パルス加速により低速イオンパルスを蓄積装置から排出する（軸方向或いは直交方向））、或いは二重蓄積方式（より低いガス圧で動作する第２のイオントラップに低速イオンパルスを入射する（軸方向或いは直交方向））を用いることができる。第２の蓄積装置からのイオン排出は、軸方向に或いは直交方向に行うこともできるし、別の加速器により軸方向に或いは直交方向に行うこともできる。新規なＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの飛行経路が実質的に拡張されアクセプタンスが広くなっているため、イオンパケットのパラメータの幾つかの妥協は許容できる。

本発明の一実施形態は、後者の、より複雑であるが有利な方式である二重イオン蓄積装置を使用する。両方の蓄積装置にイオンガイドを設けるのが好ましい選択である。パルス電極の組を追加して使用することが好ましく、その電界は、第２のイオンガイドのイオン蓄積領域内によく通過し、短いターンアラウンドタイムで軸方向の高速イオン放出を可能にすると共に、極めて均一な加速電界と適度のイオン発散を提供する。直交加速方式と比べると、本発明では連続イオンビームを殆ど完全に利用することができる。ターンアラウンドタイムの多少の増大は飛行経路の拡張で補償される。

本発明は更に、一以上のイオンガイドを備えたハイブリッドイオントラップや開放リング電極を備えた３Ｄイオントラップ等の幾つかの新規なイオン蓄積装置に注目している。これらをセグメント化したもののシミュレーションによって、ＭＲ−ＴＯＦ分析においてイオンを作成するためのそのようなトラップの実用可能性が示された。別の新規の装置は、補助電極を備えた線形イオントラップを含む。イオントラッピングと軸方向放出の両方の達成は、ＲＦ信号に影響を及ぼさずに別々の組の電極にかける電圧をパルス化することにより行う。

本発明は、より強力なイオンパルスを提供すると予想され、その結果、イオン検出器のダイナミックレンジと寿命が重要な問題になる。当技術分野において多くの解決策が知られており、例えばイオン蓄積、質量分離、或いは検出ステージでのイオン抑制が挙げられる。公知の対策としては、イオン強度の自動調整や不要なビーム成分の質量フィルタリングが挙げられる。ダイナミックレンジは、データ収集において二次電子増倍管（ＳＥＭ）とアナログディジタル変換器（ＡＤＣ）とを使用することによって向上する。本発明の具体的且つ重要な特徴は長いパルス持続時間にあり、これにより帯域幅を低くでき前述の問題の解決が多少容易になる。

また、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、タンデム型質量分析計の構成において第１の分離質量分析計として使用することができる。ＭＲ−ＴＯＦを使用する利点は、本発明者らの内の１人による同時係属特許出願においてより詳細に述べられている。この同時係属出願発明には、イオン分離用の低速のＴＯＦ１をフラグメント分析用の高速のＴＯＦ２と組み合わせて使用することが記載されている。この構成では、イオン源からの単一のパルスあたり複数の前駆体を並行分析できる。本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおける特に長時間の分離を提供すると共に、低いイオンビームエネルギーや中程度イオンビームエネルギーでの分離、イオンビームの密な集束、及びイオンビーム位置の正確な制御を提供するため、ビームをフラグメンテーションセル内に導く場合に有用である。

本発明のこれらの及び他の利点は、添付図面を参照して以下の本発明の詳細な説明を読めば、当業者には明らかとなるであろう。

本発明は、一般に質量分光分析の分野に関し、より詳細には多重反射飛行時間型質量分析（ＭＲ ＴＯＦ ＭＳ）に関する。より具体的には、本発明は、平面グリッドレスＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいてイオンドリフト空間内に周期的に配置したレンズの組と組み合わせてミラー電極の新規な配列及び制御を使用することによって得られる分解能と感度の改善に関する。空間的及び時間的集束の改善により、本発明では、拡張された折り返しイオン経路に沿ったイオンビームの広いアクセプタンスと確実な閉じ込めが得られる。その結果、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをイオン蓄積装置を介して連続イオン源に効率的に結合することができるため、イオンサンプリングのデューティサイクルが改善される。本発明は、タンデム型質量分析計において、タンデム二次元並行ＭＳ−ＭＳ分析における第１の低速セパレータとして、或いは任意の従来の種類のセパレータと組み合わせて第２の高分解能質量分析器として、或いは両方の分析段階でＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをタンデムで用いて使用することもできる。

図１は、ＷｏｌｌｎｉｋらがＧＢ特許第２０８００２１号（このＧＢ特許の図３と図４）に記載した多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す。このような飛行時間型質量分析計においては、様々な質量とエネルギーのイオンがソース１２から放射される。コレクタ２０までのイオンの飛行経路は、ミラーＲ１，Ｒ２，．．．Ｒｎがイオンを多重反射するように配置することによって折り返される。ミラーは、イオン飛行時間がイオンエネルギーに依存しないようなものである。Ｗｏｌｌｎｉｋらは、複数の軸対称イオンミラーの２種類の幾何学的配置を示している。両方の配置においては、イオンミラーは、２つの平行面Ｉ及びＩＩに配置され、イオン経路に当たる表面に沿って位置合わせされている。一方の配置においてはこの面は平面であり、他方の配置ではこの表面は円筒形状である。尚、イオンはイオンミラーの光学軸に対して或る角度で移動しているため、追加の飛行時間収差が生じ、高分解能の達成をかなり難しくしている。

図２は、ロシア特許ＳＵ１７２５２８９に記載されているＮａｚａｒｅｎｋｏらによる試作品の「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。このＮａｚａｒｅｎｋｏのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは２個のグリッドレス静電ミラーを有し、一方のミラーは３個の電極３、４及び５からなり、他方のミラーは電極６、７及び８からなる。各電極は平行な１対の極板（「ａ」及び「ｂ」）からなり、これら極板は「中央」平面ＸＺに対して対称に配置されている。ソース１とレシーバ２は前記イオンミラーの間のフライトチューブドリフト空間内にある。ミラーは複数回のイオン反射を提供するが、その反射回数はイオン源を検出器に対してＸ軸方向に移動させることにより調整される。Ｎａｚａｒｅｎｋｏは、Ｙ方向の空間イオン集束とイオンエネルギーに関する二次の飛行時間集束とを達成するための、イオンターン毎に達成されるイオン集束について記載している。

Ｎａｚａｒｅｎｋｏはシフト方向のイオン集束を提供せず、従って反射サイクル数が実質的に制限されることに注意されたい。また、ＮａｚａｒｅｎｋｏはＹ方向の空間的なイオンの広がりに対する飛行時間集束を提供していないことにも注目すべきである。従って、Ｎａｚａｒｅｎｋｏでは、分析計の幅広いアクセプタンスも提供していないし、ひいては実際のイオン源と共に動作する能力も提供していない。最終的に、Ｎａｚａｒｅｎｋｏの装置は、イオン源の種類を示唆するものではないし、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを様々なイオン源に結合する効率的な方法も示唆するものではない。

図３は、米国特許第６，１０７，６２５号に記載の「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを示す。’６２５のシステムは、互いに同軸に位置決めされた２個の静電反射板３４と３８とを含み、このためイオン源３２によって生成されたイオンはこれら反射板で反射してその間を往復できる。第１の反射装置３４は、直交加速器の機能とイオンミラーの機能を兼ね備えている。複数回のイオン反射の後、各ミラーを素早くオフに切り替えると、イオンは反射板を通過しイオン検出器３６に到達することが可能になる。’６２５特許は、連続イオン源をＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに結合する方法を教示している。記載の装置は実際に、小型の分析器で高い分解能を達成している。しかしながら、使用されている「同軸反射」方式は、質量範囲が大幅に縮小すると共に、連続イオンビームからのイオンサンプリングのデューティサイクルを低減させる。メッシュは実質的なイオン損失を引き起こす。デューティサイクルは、この著者による後の製作品においてインターフェースに一般的なイオン蓄積装置を導入することにより改善されている。

図４は本発明の一実施形態の概略図であり、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは新規な周期的レンズを有する。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ１１は、内蔵加速器１３を備えたパルスイオン源１２と、イオンレシーバ１６と、２個のグリッドレスイオンミラー１５からなる組を少なくとも１組とを含み、これらイオンミラーは、互いに平行に方向付けられていると共にＹ軸で示す「シフト」方向に実質的に延びている。これらミラー１５の間には無電界空間１４が画定されており、無電界空間１４は、前記ドリフト空間内に位置決めされた少なくとも１組のレンズ１７を含む。これら要素は、イオン源１２とイオンレシーバ１６の間に折り返しイオン経路１９を提供するように配置されている。このイオン経路１９は、イオンミラー１５の間の多重反射経路とシフトＹ方向へのイオンドリフトとによって画定される。このシフトは、入ってくるイオンパケットのＸ軸に対する機械的又は電子的な僅かな傾きによって決まる。レンズ１７は、整数回のイオン反射毎のイオンシフトに対応する周期でＹ軸に沿って位置決めすることができる。好ましい実施形態では、新規のイオン光学特性を提供することによって、即ちシフトＹ方向におけるレンズ１７による周期的集束を提供すると共に平面グリッドレスイオンミラーが提供する直交Ｚ方向の周期的空間的集束を補うことによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのアクセプタンスを大幅に強化する。このような空間的設計のイオンミラーによる飛行時間集束の改善とイオン光学特性とについて以下詳細に説明する。

周期的レンズ１７の組み込みは、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおける全く新規な特徴であり、このインターレース（interlaced）イオン経路に沿ってイオンの安定保持を提供する。レンズのチューニングを行えば周期的且つ繰り返し可能な集束が可能になるが、これは、焦点距離Ｆが半反射即ち完全イオンターンの４分の１（Ｐ／４）の整数倍、即ちＦ＝Ｎ＊Ｐ／４のときに達成される。Ｆ＝Ｐ／４のとき、最も良好な集束が起こると考えられる。このような密な集束を行えば、ターン当たりのシフトが最小になり機器をより小型化できるため有利である。密な集束であっても、ターン当たりのイオン経路長が比較的長いためレンズ１７は弱いままであり、レンズによって導入される矯正不可能な飛行時間収差は、折り返しイオン経路の平面におけるイオンの空間的な広がりに対してほんの僅かである。実質的にイオン経路の面を横切る方向に延びたレンズは、折り返しイオン経路の面を横切るイオンミラーとその面内に配置されたレンズによる空間的集束のチューニングを完全に独立した状態で行えるという利点を提供する。これに加え、このようなレンズには、側方の極板に非対称的な電圧を印加することによって変更機能を組み込むことができる。

ＭＲ ＴＯＦ内に周期的レンズの組を用いることは、極めて多数の反射の後でもビームパラメータを制限することを意図している（実際には、シフト方向の反射を使用する場合に達成される）。イオン光学シミュレーションにより、発明者らは、本発明におけるイオンの動きが外部歪み（幾何学的配置の不正確さ、表面の漂遊電界や磁界の不正確さ、ポンプやゲージの不正確さ、イオンビームの空間電荷等）に効率的に耐えることを発見した。このＭＲ−ＴＯＦは、そのような歪みがあってもポテンシャル溝内へのトラッピングと同様にイオンを主要な軌道付近に戻す。周期的レンズ１７により、イオンビームの確実な完全伝達と共に、拡張飛行経路を有するＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのコンパクトな実装が可能になる。

図４は更に、同じ実施形態の側面図２１と、本発明の分析器内における軸方向の電位分布２２とを示す。ミラー１５は、ＸＹ平面に対して対称的に図示されており、好ましくは互いに同一である即ちＹＺ平面に対して対称であるが、必ずしもそうでなくてもよい。ミラー１５は、１以上（例えば４個）の電極から構成することができ、特別に形成されたドリフト空間縁部１４Ｄに加えレンズ電極１５Ｌ、２個の電極１５Ｅ、キャップ電極１５Ｃを画定する。前述のように、ミラーは好ましくは、シフト方向に延びて、折り返しイオン経路１９の領域のまわりに二次元静電界を形成する。

ミラーの新規な集束特性は、ミラー間の好ましい距離の選択と電極電位の調整により得られる。本発明者らは導関数（derivatives）の組み込み計算と組み込み自動最適化ブロックとを用いたイオン光学シミュレーションによってこれらのパラメータを見出した。コンピュータプログラムで処理することによって、本発明者らは最適化アルゴリズムの幾つかの一般的傾向とイオンミラーのイオン光学特性に対する幾つかの重要な要件とを公式化した。例えば、同一の２個のミラーを備えた対称的ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの場合、各ミラーは、次の５種類のパラメータを独立にチューニングさせるために複数（例えば少なくとも４個）の電極を備えていなければならない。即ち、３種類のパラメータ（２個の電極電位とミラー間のドリフト長が最適）は、エネルギーに関する周期的な（各反射後の）三次飛行時間集束を提供するように選択する。即ち、チューニングにより、イオンエネルギーに関するイオン飛行時間の１次導関数、二次導関数、及び三次導関数をなくすことができる。また、１種類のパラメータ（最適には、ドリフト空間に最も近い「組み込みレンズ」電極の電位）は、折り返しイオン経路の平面を横切る所謂「パラレル・ツー・ポイント（parallel-to-point）」の空間的集束を提供する。この「パラレル・ツー・ポイント」とは、ドリフト空間の中間で始まる平行なイオンパケットが、半ターン後に点に集束され、完全な１ターン後には平行なイオンパケットに戻ることを意味する。この集束は、パケットのイオンもターニングポイントの近傍においてイオン経路の面と交差するように調整されることが有利である。残り１種類のパラメータは、折り返しイオン経路の平面からずれた初期イオンに関する前述のイオンパケットの飛行時間の二次導関数をなくすように調整される。両方の条件が満たされた場合は、ミラー配置の対称性によって、各完全ターンの後、即ち偶数回の反射の後で、初期座標上の二次までの全飛行時間収差と折り返しイオン経路の平面を横切る角度的広がり（angular spread）とが自動的に除去される。本発明者らは、高次飛行時間収差の除去は、組み立て不良とドリフト長及び電極電位の或る程度のばらつきとに対し安定性を有することが分かった。従って、１種類の電極電位だけを調整しながら、実際には１種類のパラメータ即ちイオンエネルギーに関するイオン飛行時間の線形従属性を変化させながら、新規のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳをチューニングさせることによって高い解像力（resolving power）を得ることができた。

図５は、前述の高次の空間的飛行時間集束を実現する本発明を構成するＭＲ−ＴＯＦ分析器の幾何学的配置と電圧の例を示す。ビュー２３は、上で簡単に述べた例示的４電極ミラーの寸法を示し、サイズは１個の電極の長さＬを基準として示す。上と同様、ミラーの電極は、レンズ電極を１５Ｌ、２個の中間電極を１５Ｅ、キャップ電極を１５Ｃで示す。同様に、ビュー２４は、ドリフト空間とミラー全体の寸法を示す。ビュー２５は、同一の特定のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの電極の電位を示す。この電位は、イオンビームの公称エネルギーＥを基準として示す。この分析計は、図４のビュー２２に示したものと類似の軸方向のポテンシャル分布を形成する。

イオンミラーの細長い二次元構造は、様々な形状の電極を使用して構成することができた。図５は、考えられる幾つかの電極の幾何学的形状を示す。例えば、長方形フレーム、細長いスロットを備えた複数の薄板、角棒等である。図示していないタイプとしては、平行ロッドや、円錐や双曲線等の湾曲電極がある。本発明者らは更に、より少ない数の二次元形状の電極を使用して所望の電界構造を合成できると考えている。二次元電界構造を保つには、境界問題の特別の処理が必要である。電界構造の歪みを回避するためには、ミラーは、折り返しイオン経路の全シフトよりも長く作成するか、或いは特殊な装置を使用する。例えば、ミラー電界の等電位線の形状を繰り返す電極形状を有する微細構造のプリント回路基板（ＰＣＢ）３０が挙げられる。本発明のイオン光学シミュレーションにおいては、レンズのエッジの幅だけを調整することによって、フリンジフィールド内の通過を大幅に減少できることが分かった。追加のエッジ電極を導入することによって同等の結果を得ることができる。例えば、レンズ電極１５Ｌのリブとすることができる。

図６は、本発明を構成する一実施形態のＭＲ−ＴＯＦ分析器内でのシフト方向へのイオン反射によるイオン経路拡張の原理を概略的に示す。（同様の符号を用いて示す）標準的な構成要素に加え、実施形態３１は、複数の操縦装置３２及び３３と、任意のインラインイオンレシーバ３４とを含む。入射イオンパケット３５は、追加の検出器３４上に偏向させることもできるし、折り返し経路３６に沿ってＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けることもできる。シフト軸Ｙの他端においては、第２の操縦装置３３は、イオンレシーバ１６上にイオンを放出することもできるし、イオンパケットを折り返しイオン経路３７に沿って再びＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内に向けることもできる。

動作においては、特定の状況において、入口操縦装置３２がオフにされ出口操縦装置３３が常にオンである場合、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは非繰り返し折り返しイオン経路を維持するため質量分光分析の全質量範囲を維持しつつ、飛行経路は２倍となる。入口操縦装置は。分析計をバイパスするのに使用できる。この特徴は、同時係属特許出願においてより詳細に記載されている。該出願においては、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳがタンデム型ＭＳにおいてイオンセパレータとして使用され、バイパス機能によってタンデム形態とＭＳだけの形態の間の切り替えが可能になっている。この操縦装置は、繰り返し周期的折り返しイオン経路にイオンパケットを通過させるのに使用できる。この場合、飛行経路の延長は質量範囲の比例的な減少を伴うと考えられる。即ち、特定の用途における要件に対し何らかの妥協をしなければならない。ドリフト方向の反射を使用する場合、分析器全体の配置上の制約とミラーエッジのフリンジフィールドとが重要であろう。この問題の回避方法は、イオンミラーにイオンビームを通過させることである。より具体的には、ミラーキャップ電極１５Ｃに形成されたスリットにイオンビームを通過させることである。ミラー１５は、点線で示したように拡張することができ、そのＯＮとＯＦＦはパルスモードで切り替える。

図６に操縦装置の一例４１を示す。操縦装置４１は、少なくとも１枚の極板、好ましくは平行な極板４２〜４６の組を含み、極板４２は接地されている。操縦装置４１は、平面偏向板の特徴と平面レンズの特徴とを兼ね備えている。操縦装置４１は、極板４４と４５の電圧をチューニングさせることによって、２つの機能を切り替えることもできるし、２つの機能を同時に提供するように組み合わせることもできる。装置４１は、周期的構造へのレンズの組み込みを可能にする。この場合、ドリフト方向へのイオンの集束及び／又は反射の両方のために各個別のセルを使用することができる。偏向板は、イオンのゲーティング、狭い質量範囲の選択、複数の前駆体又は複数の質量ウィンドウの同時分析を可能にするように、常時的に或いはパルスモードで動作できる。偏向器は、影響を受けないミラー電界（図示せず）の境界内に収まる閉ループ井戸を創出できるので、レンズと偏向器の間の柔軟な切り換えはフリンジフィールドの問題の克服において有用であろう。

イオン偏向を導入すると飛行時間分解能が低下するため、一般に、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能の改善ためではなくイオン操作及び飛行時間延長のために使用される。例えば、典型的なエネルギー広がりが５％であり且つビーム位相空間がビーム経路と垂直な両方向に約１０πｍｍ ｍｒａｄである場合、Ｌ＝２５ｍｍとして本発明のＭＲ ＴＯＦ ＭＳのイオン光学シミュレーションを行うと、レンズの最大焦点距離が完全ビームターン（２回反射）の長さと等しいモードにおいて、偏向器を使用せずに１００，０００の質量解像力（resolving power）（ＦＷＨＭ）が達成可能であることが予測される。レンズと追加使用の偏向器とにより生じる最も密な集束の場合、解像力は約３０，０００まで低下する。しかしながら、飛行時間が延長されているので、解像力が同じ従来のＴＯＦ ＭＳよりも非常に大きなイオンターンアラウンドタイムであっても、この値を達成できる。

これでＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの種々の実施形態の説明を完了するが、新規なＭＲ−ＴＯＦ分析器はイオンビームの空間的及び時間的な広がりに対するより高いトレランスを有することに特に注意されたい。新規な分析器は、それ程多くの幾何学的なイオン損失を生じさせることなく飛行時間の延長を可能にする安定したイオンビーム閉じ込めを提供する。飛行時間の拡張は更に、ＴＯＦ分解能を向上させると共に、パルスイオン源に見られるイオンターンアラウンドタイムの影響を低減する。最後に、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、初期イオンビームの空間的広がりに対して高次飛行時間集束を提供する。即ち、飛行時間分解能を低下させることなく、より幅の広いビームを許容できる。一方、飛行時間の拡張により、連続イオンビームからのイオンサンプリングの効率が低下する。この矛盾は、本発明の別の特徴によって、即ち連続或いは準連続イオン源へのイオン蓄積及びパルス放出の組み込みによって解決される。

本発明は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの拡張飛行時間に対応する、連続イオンビームの蓄積と低い周波数におけるパルス化イオン放出のためのイオン蓄積段階を追加することによって、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内へのイオンサンプリングの効率を大幅に改善する。イオン蓄積は、イオン源自体又はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの加速器に組み込まれた様々な種類のガス充填高周波（ＲＦ）蓄積装置、例えばイオンガイド、ＲＦチャネル、ＩＴ或いはＬＩＴ等において行う。蓄積段階は、いずれのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおいてもまばらなパルス間のイオン損失を回避する。この組合せについて記載したものは従来技術にはない。

図７は、中間のイオン蓄積装置によって本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに連続イオン源からのイオンサンプリングを組み込んだ一般概念図である。図７ＡはＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ全体のブロック図であり、図７Ｂはイオンガイド及びイオン源の詳細を示し、図７Ｃは第２の蓄積装置及びイオン加速器の詳細を示す。図７Ａを参照しブロック図レベルの詳細を使用すると、本発明の好ましい実施形態のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ５１は、連続イオン源６１、蓄積イオンガイド７１、第２の蓄積装置８１、加速器９１及びＭＲ−ＴＯＦ分析器３１を含み、これらは順次的に相互接続されている。ブロック図は最も一般的な事例を示す。構成要素７１、８１、９１の内の一以上は任意で使用しなくてもよい。即ち、異なる実施形態においては、構成要素７１、８１、９１の内の一以上は、他の部品或いは組立体に一体化することができるし、或いは一部を装置から省略することができる。

追加の蓄積装置８１の主な機能は、第１の蓄積イオンガイド７１に蓄積された残りのイオンと異なる条件でイオン雲を作成することである。そのような条件は、イオンビームのガス圧、空間電荷又は質量組成によって、或いは放出電極の構成によって異なる。以下の説明に示すように、二重蓄積方式は柔軟性が高く、イオンビームの完全利用と複数の自動調整を可能にする。更に重要なことであるが、二重蓄積方式は位相空間の小さなイオンビームを生成し、分析器によるビームアクセプタンスを改善する。追加の蓄積装置を使用する利点は、二重蓄積方式を使用する本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。

図７Ｂは、上で簡単に参照したが、ガス連続ＥＳＩイオン源の一例６１Ｂを示す。このイオン源は、スプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、一以上のポンプ（６５や７５等）を有する。ＥＳＩイオン源の構成要素と動作原理は、当該技術分野でよく知られている。分析対象化合物の溶液をプローブ６２から大気圧領域にスプレーする。非常に電荷を帯びたエアロゾルが蒸発し、分析対象物のガスイオンを形成し、サンプリングノズル６３からサンプリングされる。ポンプ６５は、余分なガスを数ｍｂａｒのガス圧まで排気する。イオンは更に、ガス流と静電界に支援されたサンプリングスキマー６４からサンプリングされ、連続イオンビーム６６を生成し、同時にガスはイオンガイド７１の一部を形成するポンプによって排気される。

図７Ｃは準連続ガス冷却ＭＡＬＤＩイオン源の一例６１Ｃを示す。このイオン源は、試料板６７、レーザ６８、冷却ガス供給源６９、及びポンプ７５を備える。ガス冷却機能を備えたＭＡＬＤＩイオン源６１Ｂは、パルスレーザ６８を試料板６７上の試料に照射しながら分析対象物のイオンを生成する。供給源６９は、試料板のまわりに冷却ガスを、約０．０１ｍｂａｒ（ＷＯ９９３８１８５）或いは約１ｍｂａｒ（ＷＯ０１７８１０６）の中程度のガス圧で提供する。試料板から放出されたイオンは、ガス衝突で冷却され安定化される。ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳでの分析時間は長いため、イオン安定性はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内での使用の際に望まれる特徴の一つである。イオン運動エネルギー特性と鋭いタイミング特性はガス衝突によって弱められる。得られるイオンビーム６６は、パルスイオンビームではなく準連続イオンビームであると考えられる。

図７Ｄは中間蓄積イオンガイド７１の一例を概略的に示す。前述のイオン源６１Ｂと６１Ｃのいずれもこのイオンガイド７１に接続される。この蓄積イオンガイドの具体例７１は、高周波（ＲＦ）電圧が供給される四重極ロッド７２、補助電極の組７３、出射孔７４、及びポンプ７５を有する。尚、このイオンガイドはイオン源の記述において言及したのと同じポンプ７５を用いている。

両イオン源の構成要素と動作原理について述べた。ＥＳＩイオン源を有する具体例（６１Ａとして図示）においては、連続イオンビーム６６はスキマー６４からサンプリングされる。ガス冷却機能を備えたＭＡＬＤＩイオン源６１Ｂに関しては、準連続イオンビームがスキマー６４からサンプリングされる。いずれの場合においても、ガス圧が数ｍＴｏｒｒの領域にサンプリングされる。

本発明においては、連続又は準連続イオンビーム６６はイオンガイド７１内に向けられている。イオンはアパチャ６４からサンプリングされ、ポンプ７５は余分なガスを排出する。どちらのイオン源を用いた場合であっても、アパチャ６４前のガス圧が略等しいので類似のアパチャ６４及びポンプ７５を使用できる。サンプリングされたイオンは、ガス衝突によって弱められながらＲＦロッド７２の間に蓄積され、アパチャ６４及び７４により減速される。このイオンは好ましくは、ＲＦ四重極の軸の近傍に且つＤＣポテンシャル範囲の下端或いはその近傍に閉じ込められる。イオンパケット７６は、周期的に、蓄積イオンガイドから加速器９１内に、直接的に或いは任意の第２のイオン蓄積装置８１を介してパルス式に排出される。

本発明はイオン蓄積を使用することができ、補助電極（７３等）によってイオンガイド７１内の軸方向のＤＣ分布が構成される。電極７３は好ましくは、静電界がロッド間を効率的に通過するようにＲＦロッド７２を取り囲む。軸方向のＤＣ分布は調整或いは時間変化させることができ、これにより空間的に分散されたイオン蓄積、イオンサンプリング率の制御、及びイオン放出プロセスの適度な持続時間を提供する。尚、補助電極７３への印加電圧の操作にはＲＦロッド７２のＲＦ電位の操作は必要ない。実際に、ロッド７２に印加するＲＦ電圧を定常状態に維持することにより、より良く集束されたパルス化イオンパケットを提供することが有利であると考えられる。イオンが軸方向に放出されるので、ＲＦ電界が無視できる場合、ＲＦ電界は軸方向のイオン速度に殆ど影響を及ぼさない。

蓄積イオンガイド７１は加速器９１に直接結合することができ、好ましくは直交させて結合する。イオンガイドにはガスが充填されているので、電極７３と７４に印加する電位を小さく変調させることによりソフトなイオン放出を使用することが好ましい。そのような遅く（１〜数十電子ボルト）かなり長時間（数マイクロ秒）のイオンパケットは、同期された直交加速と適合可能である。この方式は極めて一般的なプラクティス（例えば、ＵＳ６，０２０，５８６参照）であるため説明しない。イオンパケット７６は、ガス充填されたイオンガイド内の追加の差動ポンピングステージから高真空で分析計に送られる。この追加のステージは、略平行なイオンビームを形成するレンズを含むことができる。イオンパケットは直交加速器９１に入り、イオンを分析計に同期的に注入する。直交加速器は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析器のドリフト空間内に位置決めし、本発明の平面ＭＲ−ＴＯＦ分析器のミラー（又は、１個のイオンミラーのパルス部分）の内の１個と組み合わせ、パルス式に操作するか、或いは本発明のミラーの内の１個のＤＣ電界のパルス化された延長部として操作することができる。蓄積イオンガイドには、イオン質量範囲を犠牲にするが直交加速のデューティサイクルを改善するという利点がある。

図８は第２の蓄積装置８１の一例を示す。第２の蓄積装置８１は、汎用イオントラップ８２、軸方向出射孔８８或いは直交出射孔８６、及びポンプ８５とから構成することができる。蓄積装置８１は、イオンガイド７１に接続され、好ましくは蓄積イオンガイドに接続されている。イオンは、イオンガイド７１から汎用トラップ８２内に連続的に或いはパルスで放出される。汎用イオントラップ８２は、３Ｄイオントラップ、四重極内に形成された線形イオントラップ、多重極又はワイヤイオンガイド（補助ＤＣ電極を備えることが好ましい）、ＲＦチャネル、リング電極トラップ、イオンファンネル、或いはこれらの装置の組み合わせとすることができる。トラップは、ガスをポンプ８５によって排出し約０．１ｍＴｏｒｒの低いガス圧に維持されることが好ましい。ＲＦ電界及びＤＣ電界とガス制動との複合作用により、イオンはトラップの出口近くに閉じ込められる。イオンは周期的に、蓄積装置８２から８６、８８等のアパチャを介して軸方向８７又は直交方向８９にＭＲ−ＴＯＦ分析器に直接的に排出され、ＭＲ−ＴＯＦ分析器のポンプシステムへのガス負荷を低減する働きをする。図８には２種類の方式を示す。図の左の方式は、蓄積装置８２からＭＲ−ＴＯＦ分析器内へ軸方向８７に或いは直交方向８９に直接イオンを排出する方式に対応している。このページの右側の方式は、任意の加速器９１を用いて軸方向９４に或いは直交方向９３にイオンを排出する方式に対応している。追加の蓄積装置８１の重要な機能は、第１の蓄積イオンガイド７１に蓄積されたイオンの残りとは異なる条件でイオン雲を生成させることである。この条件は、イオンビームのガス圧や空間電荷、排出電極の構成によって異なる。後の説明において示すが、２重蓄積方式はより柔軟性が高く、イオンビームの完全利用と複数の自動化調整を行うことができる。更に、２重蓄積方式は、より小さな位相空間のイオンビームを生成し分析器のビームアクセプタンスを改善する。追加の蓄積装置を使用する利点は、次に述べる２重蓄積方式を用いたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の説明において明らかになるであろう。

図９は、軸方向放出を用い任意選択の加速器を備えた二重イオン蓄積装置のブロック図を示す。任意選択の加速器９１は、ポンプ９５により排気されたハウジング９７内に配置された電極９２の組を備える。図９の例においては、加速器はＭＲ−ＴＯＦとポンプ及びハウジングを共有するが、ＭＲ−ＴＯＦ内の真空を高めるために差動式にポンピングすることができる。第２の蓄積装置８１からのパルスイオンビーム８９は電極組９２内で加速される。当技術分野においては種々のタイプの加速器が知られている。例えば、ワイヤで作成された電極や、スリット或いはメッシュを備えたリングやプレートから作成された電極である。また、イオンビームを閉じ込めるためにＲＦ信号が供給される電極とすることもできる。イオンは、イオン注入の方向に対して軸方向９４或いは直交方向９３に加速される。加速器は、連続的に動作するか或いはイオン注入と同期したパルスモードで動作する。いずれの場合においても、加速器は、イオンパッケージが物体平面（object plane）と呼ばれる中間時間集束面で局所的圧縮９６を受けるように配置し制御することができる。

図１０は、パルス化された軸方向イオン放出を用いる第２の蓄積装置８１の一例１０１を示す。第２の蓄積装置８１は、短いロッド拡張部１０３を備えた多重極ロッドの組１０２と出射孔１０４とから構成できる。蓄積装置８１は更に軸方向ＤＣ加速器９１と連通している。該加速器は、ＤＣ加速電極１０５とアパチャ１０６とから構成される。

動作においては、イオンはイオン源で形成され、好ましくは連続イオン源或いは低速イオンパケットとして中間イオンガイド７１を通過する。第２の蓄積装置８１は好ましくは、比較的低いガス圧（例えば０．１ｍＴｏｒｒ〜１ｍＴｏｒｒ）であって且つ蓄積時間１ミリ秒の間のイオン衝突制動に十分な圧力に保持される。ロッド拡張部１０３にはロッド１０２と同じＲＦ信号が供給されるが、若干低いＤＣ（ロッド１０２よりも１０〜５０Ｖ低い）に保持される。出射孔１０４に印加される電位を変化させることによって第２の蓄積装置８１へのイオンの蓄積と該装置からのイオンのパルス放出とが周期的に行われる。イオン蓄積ステージでは、アパチャ１０４が逆電位に維持されることにより出射孔１０３の近くに局所的なＤＣ井戸が形成されると同時に、ロッド拡張部のＲＦ電界の半径方向にイオンが閉じ込められる。ＤＣ井戸の鋭さは、イオン雲の大きさが約０．５〜１ｍｍになるように調整できる。イオン放出ステージでは、アパチャ１０４は、（正イオンの場合）強い負の電位に引かれ、イオンを軸に沿って第２の蓄積装置８１から取り出す。尚、ＲＦ電界はオンのままである。イオンは好ましくは軸近傍に閉じ込められるので、軸方向放出の間ＲＦ電界の影響を殆ど受けない。ＤＣ加速電極１０５は、エネルギー修正器として且つイオンパケット１０７の同時空間的集束用のレンズとして作用させることができる。出射孔１０６は、ＭＲ ＴＯＦ ＭＳポンピングシステムにかかるガス負荷を低減するために使用できる。推定ではあるが、イオン雲が約０．５Ｖを超える空間電荷電位を生成しない限り、イオンパケット１０７のパラメータはＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに十分適している。エネルギーの広がりが０．２ｅＶ、イオン雲直径が０．５ｍｍ、加速度電位が５ｋＶ、抽出電界が５００Ｖ／ｍｍのとき、イオンビームパラメータは、発散１度未満、エネルギーの広がり５％未満、１ｋＤａイオンのターンアラウンドタイム８ｎｓ未満である。

図１１は、非蓄積イオンガイドからの直交イオン加速の一例１１１を示す。この機構は、イオントラップ１０８、非蓄積イオンガイド１０９、及びＤＣ加速器９１を有する。機構１１１は、様々なタイプのイオントラップとイオンガイドとを用いて使用できる。図１１のイオントラップ１０８は、ＤＣ電極１１３と出射孔１１４によって取り囲まれたＲＦ多重極セット１１２で構成することができる。非蓄積イオンガイド１０９は多重極セット１１５から構成され、多重極セットは一以上の電極にスリット１１７を備えるか或いはＲＦ多重極の電極間に開口部を備える。多重極１１５は、必要に応じて補助ＤＣ電極１１６で取り囲むことができる。イオントラップとイオンガイドの両ステージは好ましくはポンプ８５と９５によって形成した真空下で行う。

動作においては、イオンはイオン源で形成され、好ましくは中間イオンガイド７１から連続的に或いは低速イオンパケットとして入る。イオントラップ１０８は、比較的低いガス圧（約０．１〜１．０ｍＴｏｒｒ）であって且つ１ｍｓの蓄積時間のイオン衝突制動に十分なガス圧に保持される。ＤＣ電極１１３及び出射孔１１４の電位を変調することによって、イオンの蓄積と、イオントラップ１０８から低速イオンパケット（１〜１０ｕｓ）としてのパルス放出とが周期的に行われる。イオンガイド１０９の多重極１１５は、軸方向に広がるイオンパケットの放射方向のイオン閉じ込めを継続するためにＲＦ信号が供給される。イオン注入パルスに対して所定の遅延時間後に、第２の抽出パルスが多重極ロッド１１５に印加される。補助電極１１６に任意のパルスを印加することができる。多重極電極１１５にかかる電位は、ＲＦ信号の所定の位相において（例えば、ゼロボルトで）ゼロにされた後、（約１０〜３００ナノ秒の短時間の遅延後に）所定のパルス電位に切り換えられ、多重極ロッド間の又は一ロッドのスロット１１７を通るイオンバンチング（ion bunching）とイオン抽出とが提供される。次にイオンはＤＣステージ９１で加速され、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１に入る。イオントラップ１０８からイオンを放出する第１のパルスとイオンガイド１０９の第２の抽出パルスとの間の遅延は、直交方向に抽出されるイオンの質量範囲を最大にするように調整できる。

上に述べた蓄積装置と加速器とは１個のユニットに組み合わせることができることに注意されたい。加えて、ロッド１１２と１１５の全長に亘ってガスを提供できる。更に、アパチャ１１４と電極１１３とは完全に省略でき、電極１１２と１１５は必要に応じて１組の電極に組み込むことができる。

図１２は、蓄積装置の更に別の実施形態１２１を示し、本明細書においてはこれを「３Ｄイオントラップ付きハイブリッドイオンガイド」と呼ぶ。図１２を参照すると、蓄積装置１２１は、２対の電極１２２及び１２３で構成された四重極イオンガイドと３−Ｄ Ｐａｕｌトラップとを有し、該トラップはリング電極１２７とキャップ電極１２６及び１２９とを有する。リング電極１２７は好ましくは、大きなサイズのアパチャ１２５において開口している。キャップ電極１２９は好ましくは、直交イオン放出のためのアパチャ１３０を有する。

動作においては、イオンガイド１２２、１２３と３Ｄトラップ１２６、１２７、１２８との全体に亘って連続的な高周波（ＲＦ）電界が形成される。最も単純な態様においては、１対の電極１２２がリング電極１２７に接続されてＲＦ電圧が供給される１つの極を構成し、１対の電極１２３がキャップ電極１２６と１２９に接続されて反対の極を構成する。この２極の間にＲＦ電圧を対称的に供給すれば同一のＲＦ電界を達成できる。好ましい態様においては、ＲＦ電界の類似の構造が維持される。しかしながら、対応する各電極のＲＦ電圧振幅を異なるものとしＤＣ電位を別々に制御しながら、各電極に対し同一周波数で同一位相の信号を供給することができる。イオンは、電極の対１２２と１２３の間のイオンガイドから開口部１２５を介して３Ｄトラップに（連続的に或いはパルス状で）供給される。

ＲＦ電位とＤＣ電位の分布は、線形四重極１２２〜１２３と四重極トラップ１２６〜１２９の間に質量依存性軸方向障壁を形成し、その振幅は数ボルトの範囲であってイオン質量電荷比ｍ／ｚに反比例する。一般にこの障壁により、ガイドと３Ｄトラップとの間でイオンシェアリングが生じる。電極１２２〜１２３のＤＣオフセットを上昇させると共にガス衝突の支援を受けると、大半のイオンを３Ｄトラップの中央に集中させることができる。好ましい形態においては、前記ＤＣオフセットは、数ｍ／ｚ^＊を超えるイオンには障壁が消えるように徐々に増加させる。ｍ／ｚ^＊のイオンは、トラップ内で最小振幅の永続的振動（secular oscillations）をしつつ障壁を通過する。ＤＣを緩やかに増大させると、トラップ内に全てのイオンをゆっくりと移動させることができる。これと同時に、イオン源からのイオンを中間蓄積イオンガイド７１内に蓄積することができ、これによりデューティサイクルを改善する。３Ｄトラップ内でイオンが制動された後（１〜５ｍｓ）、ＲＦ電界をオフにし、短く最適化された遅延時間（約１０〜３００ｎｓ）後、３Ｄトラップ電極１２６、１２７及び１２９の内の少なくともの幾つかに高電圧パルスを供給でき、これによりキャップ電極１２９のアパチャ１３０からイオンパケットを放出する。別の態様においては、ＲＦ電圧は方形波信号と置き換えられ、イオン放出パルスは、イオン放出フェーズにおいて電位分布が一定になるように方形波信号の固有位相と同期される。

図１３は複合トラップ１２１をセグメント化した類似物１３１を示す。対を構成する四重極ロッド１２２は、チャネル１３５を有する極板１３３に置き換えられている。リング電極１２７は、円形の穴１３８を有する極板１３７に置き換えられている。対を構成する電極１２３は、極板１３２を対称的に取り囲む極板１３２及び１３４に置き換えられている。キャップ電極１２６はキャップ極板１３６と置き換えられ、アパチャ１３０を有するキャップ電極１２９はアパチャ１４０を有するキャップ極板１３９と置き換えられている。キャップ極板１３６と１３９は極板１３２と１３４に平行に配置されるか或いはその拡張部として配置される。これら極板は、図１３の左側部分に示したサンドイッチ構造で配列される。同じ電極を図１３の右側部分には別々に示す。

動作においては、セグメント化されたトラップ１３１は、軸近傍に同じ電界構造を提供する。チャネル１３５の軸近傍には四重電極２Ｄ電界が、円形孔１３８の中心近傍には３Ｄ四重電極電界が形成される。極板に印加されるＲＦ電圧又は方形波信号によってトラップ電界が形成される。ＲＦ電界は、セグメント化イオンガイドとセグメント化３Ｄイオントラップの間にイオンシェアリングを提供する。ＲＦ信号は、ＲＦ信号の特定の固定位相（好ましくは０Ｖ）で周期的にオフにされ、所定の遅延時間（約１０〜３００ｎｓ）後に高電圧パルスが電極に印加され、略均一な電界内でイオン放出が提供される。イオンパケットは、アパチャ１４０から取り出され、ＭＲＴＯＦのポンピングシステムにかかるガス負荷を低減させる。好ましくは、ＲＦ信号は中央極板１３５と１３７とだけに印加され、ＤＣランプは極板１３３と１３４と（或いは１３２を含む）に印加され、高電圧パルスは極板１３６と１３９とに印加される。この構成により、ＲＦ信号、ＤＣ信号、高電圧パルスの分離が可能になる。

符号９１等に示すイオン蓄積装置の他の実施形態或いは方法としては、同軸アパチャによって構成された線形イオントラップ（例えば、Ａ．Ｌｕｃａ，Ｓ．Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ，Ｉ．Ｃｅｒｍａｋ，Ｄ．Ｇｅｒｌｉｃｈ，Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．，７２（２００１），２９００−２９０８参照）、直交放出機能を備えたセグメント化トラップ（ＵＳ６６７０６０６Ｂ１と類似）、セグメント化リングイオントラップ（Ｑ．Ｊｉ，Ｍ．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ｃ．Ｅｎｋｅ，Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，７，１９９６，１００９−１０１７）、ワイヤトラップ、ＲＦ信号を有する電極によって取り囲まれたメッシュによって形成されたトラップ、螺旋状ワイヤトラップ等が挙げられる。

図１４は、本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ１４１の好ましい実施形態を概略的に示す。本発明の装置１４１は、多重反射分析計３１とパルスイオン源５１とを有する。前述のように、パルスイオン源５１は、順次的に接続された連続イオン源６１と中間蓄積イオンガイド７１と第２の蓄積イオンガイド８１と加速器とを有する。主構成要素の各々は、前述の要素の内の一以上によって形成できる。図示の特定の実施形態は、連続イオン源６１或いはＥＳＩイオン源の一例であり、スプレープローブ６２、サンプリングノズル６３、サンプリングスキマー６４、及びポンプ６５を有する。中間蓄積イオンガイド７１は、補助電極パルス電極７３に囲まれた四重極ＲＦロッドの組７２と、出射孔７４、及びポンプ７５を有する。第２の蓄積イオンガイド８１は、ガス閉じ込めキャップ８２、組を構成する補助パルス化電極８４によって取り囲まれた四重極ＲＦロッドの組８３、出射孔８８、ポンプ８５を有する。加速器９１は、電極の組９２、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析計と共用のハウジング９７、及びポンプ９５を有する。ＭＲ−ＴＯＦ分析計３１は、無電界領域１４、２個の平面グリッドレスイオンミラー１５、インラインイオン検出器３４、周期的レンズの組１７、入口操縦板の組３２、及び出口操縦板の組３３を有する。

動作においては、ＥＳＩイオン源６１は連続イオンビーム６６を生成し、該ビームは、蓄積イオンガイド７１に中程度のガス圧（約０．０１〜０．１ｍｂａｒ）で蓄積される。中間蓄積イオンガイド７１は、低速イオンパケットを、更に低いガス圧（約１０^−４〜１０^−３ｍｂａｒ）で動作する第２の蓄積イオンガイド８１内に周期的に放出する。ガス閉じ込めキャップ８２は、第２のイオンガイド８１の上流領域のより高いガス圧を考慮したものであり、それによりガイドの出口近傍のより低いガス圧でのイオン制動とイオントラップが改善される。これは、ポンプ９５にかかるガス負荷を低減するのに役立つ。更に、従来のＴＯＦ ＭＳよりも飛行経路が延長されているため、加速器９１及びＭＲ−ＴＯＦ分析計３１のチャンバ９７内のガス圧をより低く（１０^-7ｍｂａｒ未満）維持しなければならないが、これにも役立つ。

低速イオンパケットは、第１のイオンガイド７１に蓄積された全てのイオンの一定部分を含む。例えば、約１ミリ秒ごとに蓄積イオンの約１０％がアパチャ７４からサンプリングされる。入るイオンと出るイオンのそのようなバランスによって、１０ミリ秒毎のイオン含有量の回復が可能になる。第１のイオンガイド７１に蓄積されたイオンの量はビーム内のＥＳＩの強度に依存する。典型的なイオン流量３×１０^８個／毎秒においては、第１のイオンガイド７１は約３×１０^６個のイオンを含むが、この個数は著しい空間電荷電界を生成することが分かっている。このイオンの１０％だけが第２の蓄積装置内にサンプリングされる場合、第２の蓄積装置内のイオンの量は約３×１０ ^５ 個である。１ｍｍ^３に蓄積されるこのようなイオン雲は約３０ｍｅＶ電位の空間電荷電界を生成す。この空間電荷電界は、熱エネルギー（２５ｍｅＶのガス運動エネルギー）に近く、イオン初期パラメータに或る程度の影響を及ぼす。

二重蓄積方式には幾つかの利点がある。第１に、第２の蓄積四重極内へのパルス注入によって、低いガス圧で完全なイオン制動が保証される。第２に、第１の四重極セクション内のＲＦ信号の振幅を調整することができ、これにより低質量フィルタとして動作させることができる。溶媒イオン及び化学的バックグラウンドイオンの殆どを除去することによって、空間電荷が更に低減する。第３に、永続的イオン運動の選択的励起を使用することによって、空間電荷を作成し検出器を飽和させる最も強いイオン種の選択的除去を達成することができる。更に、イオン注入の持続時間を調整することによって、イオンビームの強度を制御することができる。これは、データ収集のダイナミックレンジの改善と検出器の飽和の回避に役立つ。

第１のイオンガイド７１は、パルス電位の支援によって出射孔７４上に（及び必要に応じて追加電極７３上に）生成される極めて緩やかなパルス化軸方向電界によって低速のイオンパケットを放出する。追加電極の組７３の使用によって、パケット内の放出イオンのエネルギーと量の正確な制御が可能になる。放出されるイオンパケットは、パルス化トラップ方式を用いると第２の蓄積イオンガイド８１内に略完全にトラップされる。より詳細には、出口アパチャ８８の電位によって反発ＤＣ障壁が形成され、電極８３のＲＦ電界によってイオンが半径方向に閉じ込められる。イオンパケットは遠端部８８で反射される。しかしながら、イオンは第２のガイド８１の入口（７４）に戻るまでに、第１のイオンガイド７１からのイオン放出の終了後に生じた電極７４の反発電位を受ける。イオンガイド８３の最初のガス圧が高いのでイオン運動制動が加速される。ガス圧の局所的増大は、ガス閉じ込めキャップ８２とアパチャ７４から出るガスジェットによって形成される。

トラップされたイオンは、追加の電極８４により形成されたＤＣポテンシャル井戸内に閉じ込められる。これら電極は、第２のイオンガイド８１のＲＦロッド８３を取り囲み、追加電極の電位を有効且つ対称的に通過させる。イオンガイド８１の軸上の静電界について言及すると、追加電極の組８４は、半径方向に中程度の八極子ＤＣ電界を生成しつつＤＣ電界の軸方向分布を形成する。長期に亘る蓄積中のイオン不安定性を回避するためにそのような八極子ＤＣ電界を十分に小さく維持することが重要である。数値については例えば、中心間が１５ｍｍとなるように位置決めし内接円直径を１０ｍｍとした５ｍｍの四重極ロッド間にＲＦ電位１．５ｋＶ、周波数３ＭＨｚを印加する。各追加電極は、ロッド用の５ｍｍと７ｍｍの中央孔を有する極板として形成される。各極板に印加される電位の約２０％は、四重極組立体の中心を通過する。３枚の極板は、互いに３ｍｍ離間させ且つ出射孔から５ｍｍ離間させて配置する。中央極板に印加する電圧を１０Ｖ降下させることによって、深さ約２ＶのＤＣ井戸を形成する。１００ｍｅＶのエネルギーを有するイオンが、長さ約１ｍｍ且つ直径が数ｍｍ（a fraction of mm）の雲に閉じ込められる。この配置では、イオン安定性に対し殆ど影響を及ぼすことなく、質量電荷（ｍ／ｚ）比が少なくとも１０の範囲内でのイオンの蓄積が可能となる。

イオンガイド８１内の衝突制動と閉じ込めの後、イオンパケットは軸方向（Ｘ方向）に放出されＤＣ加速器９２内に入った後、ＭＲ−ＴＯＦ分析計３１内に入る。第２の蓄積装置を空にした後、パルス電位をトラップ状態に戻し、次のイオン蓄積サイクルの準備をする。パルス化放出は、ＲＦ電位を変化させずに維持したまま、追加電極の組８４と出射孔８８とに印加される高電圧電気パルスの支援によって行われる。第２の蓄積四重極８１内の低いガス圧は、高電圧パルスを印加している間のガス放電を回避するのに役立つ。全てのイオンが小さい容積内に蓄積されるので、パルスによって他の全てのイオンを損じることなく、イオンのターンアラウンドタイムを大幅に短縮するのに十分な程、パルス振幅をかなり高くすることができる。従って、イオンパケットを小さい雲に圧縮する能力と高電圧加速パルスを印加する能力とが、実際には二重蓄積配置の２つの重要な理由である。第１のイオンガイド７１から直ぐに直接放出する場合には、このようなイオンパケットパラメータは達成できないであろう。

非常に大きい放出パルスを印加すると、イオンのターンアラウンドタイムがかなり低下するので、イオンガイドをＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに直接使用することができる。前述の幾何学配置の例に対して行ったイオン光学シミュレーションの結果、追加電極に高電圧パルスを印加することによって、ターンアラウンドタイムを数ナノ秒に短縮できることが分かった。例えば、（３個の内の）中間の追加電極に５ｋＶのパルスを印加し出射孔に−１ｋＶのパルスを印加することによって、軸方向の電界が約２００Ｖ／ｍｍになる。初期エネルギーの広がりが２００ｍｅＶで蓄積イオン雲のサイズが１ｍｍであると仮定すると、１０００ａｍｕイオンのターンアラウンドタイムは僅か１０ｎｓであり、放出されるイオンパケットのエネルギーの広がりは２００ｅＶ未満である。ＤＣ加速器９２内でＤＣ約４ｋＶの後段加速を適用することによって、イオンビームのエネルギーの広がりは５％未満となって十分に集束され、位相空間は１０π^＊ｍｍ^＊ｍｒａｄ未満となる。これは、本発明のＭＲ−ＴＯＦ分析計の広いアクセプタンスと高次飛行時間集束と適合する。

本発明者らによるイオン光学シミュレーションの結果、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの分解能は、主にターンアラウンドタイムによって制限されると考えられる。具体的に数値を示すと、エネルギー４ｋｅＶ、速度３×１０^４ｍ／ｓに加速された１０００ａｍｕのイオンのターンアラウンドタイムは１０ｎｓであり、幅０．２５ｍの分析計で５０回の反射（一方向にシフトしながら２５回の反射、復路で２５回の反射）を行った場合の飛行時間は１ｍｓである。このような分析計は有効飛行経路が３０ｍの折り返し経路を提供する。実際に１０ｎｓのターンアラウンドタイムが唯一の制限因子である場合は、分解能はおよそＲ＝５００００に達する。飛行時間を更に拡張することによって、分解能は更に改善されると予想される。より長時間の蓄積はターンアラウンドタイムを多少悪化させる。しかしながら、空間電荷電界とターンアラウンドタイムの増大は、飛行時間の増大よりも緩やかであると予想される。

長時間の蓄積時間は検出器のダイナミックレンジに負荷をかける。ＭＲ−ＴＯＦ内の飛行時間が長くなりイオン利用効率が高くなると、イオンは最大１ミリ秒蓄積されてから持続時間１０〜２０ｎｓの短いパケットで検出器に到達する。検出器の飽和を防ぐため、ひいては分析パラメータ（質量精度、質量分解能、ダイナミックレンジ等）の損失を防ぐために、時間−ディジタル変換器（ＴＤＣ）と組み合わせたマイクロチャンネル極板検出器（ＭＣＰ）ではなく、アナログ−ディジタル変換器（ＡＤＣ）と組み合わせた二次電子増倍管（ＳＥＭ）を使用することによって検出器のダイナミックレンジを広くすることができる。一実施形態としてハイブリッド検出器を使用することができる。その場合、単一のマイクロチャンネル又はマイクロ球極板はシンチレータと光電子増倍管の後に配置する。また、次の各対策ａ）〜ｄ）を任意に組み合わせて、即ちａ）様々な増幅ステージで電子をサンプリングする２個のコレクタを備えたＳＥＭを使用する、又はｂ）高速操縦装置と組み合わせた二重ＳＥＭを備えた配置を使用する、及び／又はｃ）対を構成する取得チャネルに接続された二重増幅器を使用する、及び／又はｄ）イオンパルスの強度がショット間で変化するように中間又は第２の蓄積トラップ内において２つの異なる蓄積時間を交互に用いる、を任意に組み合わせて使用することも提案する。ＭＲ−ＴＯＦのイオンパルスは、従来のＴＯＦ（１〜３ｎｓ）よりも長い（１０〜２０ｎｓ）と予想されることに注意されたい。帯域幅要件が低いため、前述の手段の実現は容易である。

ＭＲ−ＴＯＦ内のイオン利用効率が高くなるほど検出器の老朽化が早くなる。検出器の寿命を長くしそのダイナミックレンジを大きくするために、より短い蓄積時間で質量スペクトルのプレ走査を使用することも提案する。このプレ走査から、極めて強いピークのリストを推定して機器コントローラのメモリに記憶させることができる。このリストを使用してパルスイオンセレクタを制御することができる。パルスイオンセレクタは、前述の実施形態のいずれにおいても、検出器に、偏向器やレンズのいずれかに、或いはＭＲ−ＴＯＦのドリフト空間内に組み込むことができる。このセレクタは、強力なイオンピークに対応する質量電荷比を備えたイオンを抑制するために使用される。この抑制は、パケットがセレクタ内を飛行している間に強力なパケットの大部分を偏向させるか散乱させることによって行う。また、このようなピークを、ゲインがかなり低い別の検出器に方向転換させることもできる。セレクタの好ましい実施形態としては、ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行極板偏向器、イオン検出器内の制御グリッド（例えば、二次電子の通過を止めるためにパルス化されたダイノード又はマイクロチャネル極板間のグリッド）が挙げられる。実際のイオン強度の計算において、イオン強度の抑制を考慮する場合がある。ショット当たりのイオン数は、任意のイオン蓄積ステージ、ＭＲ−ＴＯＦ或いは検出器において抑制できる。

検出器に負荷をかけ老朽化させるのに加え、パルス当たりのイオンの量が過剰になると（２＊１０^５超）、蓄積装置内に空間電荷が形成される。様々な対策があるが、その一例としては、予備イオン蓄積ステージ或いは二次イオン蓄積ステージにおけるイオンビーム強度やパルス当たりのイオン数の抑制制御が挙げられる。このような抑制制御には、対象となる質量範囲の選択、低質量イオンの除去、或いは最も強力なイオン成分の質量選択的除去が含まれるが、これらは例えばＲＦトラップ装置内で永続的運動を励起し、これらイオンの選択的損失を生じさせることにより行う。

イオントラップ源と組み合わせたＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの前述の方式によって、連続イオンビームをイオンパケットに１００％変換することができる。更に、イオンパケットの達成可能なパラメータにより、イオンは新規なＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内を完全に通過でき、ターンアラウンドタイムが主な制限因子である場合は、長さ１ｍの機器内で５００００の分解能を達成することができる。そのようなパラメータは、既存のｏ−ＴＯＦ ＭＳの分解能及び感度よりも高く、既存のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのものよりもかなり優れている。

多重反射分析計内及び周期的レンズの組内の安定したイオン閉じ込めによって、ＭＲ−ＴＯＦの感度と分解能が改善され、拡張されたイオン分離が可能になる。新規の分析計のそのような特性は、並行してＭＳ−ＭＳ分析を行うタンデム型質量分析計において極めて有用である。該分析計については、同時係属出願の公開公報ＷＯ２００４００８４８１に記載されており、この内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。ここで、タンデムＴＯＦの第１の多重反射分析計に周期的レンズの組を導入し、それにより並行ＭＳ−ＭＳ分析の感度と分解能の両方を改善する。

図１５を参照すると、タンデム型質量分析計１５１の好ましい実施形態は、パルスイオン源５１、多重反射質量分析計３１、フラグメンテーションセル１５２、及び直交飛行時間型質量分析計１６１を有する。パルスイオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器を有する。第２の蓄積イオンガイドは、この図では、軸方向のイオン放出のためにセットアップされた補助ＤＣ電極８４を備えたＲＦ線形イオントラップ８３として示す。前述のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１は、無電界領域１４、オフライン検出器３４、高次時間飛行及び空間的集束を提供するように構成された２個の平面グリッドレスミラー１５（好ましくは４個超の電極を含む）、折り返しイオン経路に沿った安定したイオン閉じ込めのための周期的レンズの組１７、対を構成するエッジ偏向器３２及び３３（好ましくは周期的レンズ１７のエッジ要素に組み込まれエッジイオン反射によって飛行経路の拡張を提供する）を有する。

フラグメンテーションセル１５２は高速フラグメンテーションセルであり、援用した同時係属特許出願に詳細に記載されている。好ましくは、フラグメンテーションセルは、半径方向のイオン閉じ込めのための短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８、並びに時間依存軸方向電界を形成するための補助ＤＣ電極１５９及び出口アパチャ１６０を含む。四重極は内側セル１５６によって取り囲まれ、セルは、ポート１５７から比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）でガスが充填されている。ＭＲ−ＴＯＦのガス負荷を低減するため、セル１５６の周りの空間はターボポンプ１５５で排気する。イオン伝送を強化するために、内側セルの両端に集束レンズ１５４が設けられている。

直交ＴＯＦ１６１は従来装置であり、当技術分野でよく知られている。この装置は、パルス化電極１６２とインライン検出器１６４とを備えた直交加速ステージ１６３、ポンプ１６５、電気的浮遊状態（electrically floated）の無電解領域１６６、イオンミラー１６７、及びＴＯＦイオン検出器１６８から成る。直交加速は好ましくは、入射イオンビームに沿って方向付けられたスリットを有する平坦な電極で行われる。直交ＴＯＦが殆どの従来の機器と異なる点は、約１０ｕｓ時間の高速フラグメント分析を提供するために、イオン経路が短く（約０．３〜０．５ｍ）加速電圧が高い（５ｋＶ超）ことである。

動作においては、パルスイオン源５１は、親イオンのバーストを周期的（例えば、１０ｍｓに１回）に生成し、イオンを蓄積し第２の蓄積装置８２からイオンを放出することによってイオン源６１からの連続イオンの流れをイオンパルスに変換する。様々な質量電荷（ｍ／ｚ）比を有する親イオンの混合物は、様々な分析種の混合物として表れる。イオンは、３０ｍを超える複数の多重折り返しイオン経路を有する第１の分析計３１内で時間的に分離される。この分析計は、約５０〜１００ｅＶの少ないイオンエネルギーで動作して分離時間を約１０ｍｓに延長する。本発明のＭＲ−ＴＯＦは、低いエネルギーと延長された飛行時間におけるイオン分離に極めて適している。この分析計は、イオンエネルギーに対する高次飛行時間集束を提供することによって比較的高いエネルギー広がり（２０％まで）を許容する。この分析計は更に、低いイオンエネルギーでの例外的伝達（exceptional transmission）を提供する。イオンは、イオンミラーによってＸ方向に跳ね返されて、Ｚ方向に周期的に集束される。これと同時に、イオンは、周期的レンズの組１７内で周期的に集束するため鋸歯状の折り返し軌道に沿って維持され、Ｙ方向における周期的な集束を提供する。イオン飛行経路は、エッジ偏向器３３内の反射によって拡張される。最初、注入されたイオンは経路３５に沿って進む。エッジ偏向器３２内で操縦された後、イオンは軌道３６をたどり、ミラー間で複数の跳ね返りを受ける。軌道３６は、右から第２のエッジ偏向器３３に近づく。エッジ偏向器３３は、イオンを操縦して軌道３７をたどるようにする。このような操縦によって、イオンドリフトの方向はＹ軸に沿って逆転する。軌道３７は、再び複数のレンズを通過し、左からエッジ偏向器３２に近づく。静止エッジ偏向器３２は、ビームをフラグメンテーションセル１５２内に向ける。イオンエッジ反射が一定電圧を使用して行われることに注意されたい。飛行経路は、分析計の全質量範囲を保ちながら２倍になる。

偏向器は、幾つかの目的のためにパルスモードで使用されることがある。質量範囲を犠牲にして飛行経路を更に拡張できる。偏向器３２を２倍の偏向電圧にパルス調整することによって、軌道は閉じる。軌道３７に沿って入ってきたイオンは、軌道３６内に戻されて複数のエッジ偏向を受け、最終的には、偏向器３２がより小さな偏向を行うように切り替えられイオンを軌道３９に沿って放出するか、或いは偏向器３２がオフにされている場合にはイオンを軌道３８に沿ってオフライン検出器３４に向けさせる。検出器３４への進路変更は、一回エッジ偏向を行った後、親イオンの質量スペクトルを得るために使用することができる。偏向器３２のＯＦＦへの切り替えは、軌道３５の最も重いイオンがこの偏向器を通過してＭＲ−ＴＯＦに入った後、且つ軌道３７の最も軽いイオンが偏向器３２に近づく前に行う。軌道３５からオフライン検出器３４に入るようにビームを操縦することによって分析器をバイパスすると、低質量イオンや非常に強度の強いイオン等の好ましくない種が大まかに質量分離或いは抑制される。

親イオンは、イオン分解のために十分に高い運動エネルギー（約５０〜１００ｅＶ）でフラグメンテーションセル１５２に導入される。前述の公開された同時係属出願に記載されているように、フラグメンテーションセルにはガスが充填され、そのガス圧は好ましくは０．１Ｔｏｒｒを超える高いガス圧であり、セルは短く維持されている（約１ｃｍ）。セル内のガス圧が高く（０．００５〜０．０１Ｔｏｒｒ超）するには、追加のイオン集束手段（静電レンズ又はＲＦ集束装置）と共に差動ポンピングの追加のエンベロープが必要になる。セル内のイオンの移動は、軸方向のＤＣ電界又は移動波状軸方向電界によって加速される。その結果イオンは、１０ｕｓ未満の時間だけイオンパケットを広げながら約２０ｕｓでセルを通過する。同一の電界を用いて、周期的なイオンの蓄積及びパルス放出を行うことと、少なくともイオン速度の実質的な正弦変調を行うこととが可能になる。

次に、フラグメントイオンは、質量分析のために、セルから第２のＴＯＦ分析計１６１内に放出される。第２の分析計の効率を高めるために、イオンは周期的に約１０ｕｓ毎にフラグメンテーションセル１５２の出口に集められ、それらパルスはＯ−ＴＯＦ１６１内の直交加速１６３のパルスと同期される。第２の分析計１６の飛行時間は短く（１０〜３０ｕｓ）なるように調整されるが、この短い飛行経路は中程度の飛行経路（１ｍ未満）と高いイオンエネルギー（５ｋＶ超）で達成されると予想される。これら２種の分析計の時間スケールが全く異なる（少なくとも２桁）ため、全ての親イオンの並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能である。様々な親イオン種のフラグメントが様々な時間に形成され、個別のフラグメント質量スペクトルを混同させることなく記録するために、所謂時間ネスト化データ収集システムが使用される。

一般に、フラグメンテーションセルが、当該技術或いは本発明に示されている任意のＲＦ蓄積装置を含むことができることに注意されたい。セルの蓄積及び周期的パルス放出を使用することによって、分離時間が約１０ｕｓ程度の短い時間である限り、任意の他のタイプのＴＯＦ ＭＳも同じように利用することができる。例えば、第２のＴＯＦ分析計として別のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを使用することができるが、これは特に、加速電圧を高め（例えば５ｋＶ）、シフトイオン反射を使用して飛行経路を短く調整する場合に行うことができる。

上に述べたＭＳ−ＭＳ機器は、ＭＳ−ＭＳ分析においてスループットが極めて高い（最大で数百ＭＳ−ＭＳスペクトル／毎秒）ことが予想され、このように高いスループットは特に、オンライン分離技法との組み合わせると有用である。そのようなタンデム型ＭＳは、医薬研究における組み合わせライブラリやプロテオーム研究におけるペプチド混合物等の極めて複雑な混合物の分析に利用されることが期待される。この機器の質量解像力（分解能）は、両方の質量分析のステージにおいて限定されている。ＴＯＦ２データシステムの時間分解能が１ｎｓでＴＯＦ１の分離時間が１０ｍｓであると仮定すると、２つの質量解像力の積Ｒ１＊Ｒ２は２．５＊１０^６未満である。これは例えば、並行ＭＳ−ＭＳ分析の能力を考慮し、Ｒ１が約３００〜５００でありＲ２が約３０００〜５０００である強力な分析的組み合わせを行った場合である。尚、Ｒ１＞３００は、親イオンの同位体のグループ同士を分離するのに十分であり、Ｒ２＞３０００は、適度な質量イオン（ｍ／ｚ＜２０００ａ．ｍ．ｕ）の電荷状態を決定するには十分である。

両方のステージの分解能は、ＴＯＦ１においてより大きい分離時間を使用することによって改善することができる。ＴＯＦ１におけるイオンビームの安定保持により、ＴＯＦ１において損失することなく、より長時間の分離が可能になる。ＦＴＭＳ内で１０^−１１Ｔｏｒｒ以上の真空が達成されていれば、飛行時間を数分に拡張することができる。しかしながら、１０ｍｓを大きく超えるＴＯＦ１分離時間の更なる拡張の可能性は、パルスイオントラップ内の空間電荷効果によってある程度制限される。空間電荷制限と限定された蓄積時間とにより、両方のステージにおいてより高い分解能を達成できないであろう。例えば、Ｒ１＝１００，０００とＲ２＝１００，０００（積はＲ１＊Ｒ２＝１０^１０）の組み合わせは、少なくとも４０秒の蓄積時間を必要とし、その期間にＥＳＩイオン源が生成する約１０^１０個のイオンを蓄積する必要がある。直径約１ｍｍのイオン雲の空間電荷電位は約１０ｋＶであり、本明細書の記載の時点では実際上トラップできない。これを解決する方法は多数あり、トラップ内のイオン数を１０^６未満に制限しパルス化トラップ内へのイオン注入時間を制限し制御するか、事前の質量分離を使用するか、或いは多数のイオン種から選択的にフィルタリングすることにより解決する。そのようなイオン作成ステップは、中間イオンガイド７１内か或いは第２の蓄積装置８１内で行うことができる。

両方のＭＳステージにおける分解能の向上は、ビーム全体の減衰（注入時間の制限による）、所望の種の分離、或いは豊富な種のフィルタリングによるイオン損失を要するため、並行分析とは相反するように見える。しかしながら、両方のステージにおいて極めて高い分解能を使用して低分解能の迅速なスクリーニングとその後のデータマイニングを組み合わせることはより有望であると思われる。第１のステップで、対象とする親イオンの質量を決定することができ、第２の分析ステップはそれらイオン種の高精度で確実な分析に使用される。

図１６は、高分解能タンデム型飛行時間質量分析計１７１の好ましい実施形態を示す。タンデム１７１は、第１のＭＲ−ＴＯＦにおいて時限イオン選択を使用しフラグメント分析のために第２の多重反射分析計３１Ｂを使用する以外は、前述のタンデムＴＯＦ−ＴＯＦ１５１と同様である。第２のＭＲ−ＴＯＦ分析計３１Ｂは第１のＭＲ−ＴＯＦと或る程度類似している。第２のＭＲ−ＴＯＦ分析計３１Ｂは、無電界領域１４Ｂ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ｂ、周期的レンズの組１７Ｂ、検出器３４Ｂ、及びエッジ偏向器の対３２Ｂと３３Ｂから成る。第２の分析計３１Ｂは更に、周期的レンズセット１７Ｂの内の第２のレンズに組み込まれた飛行経路調整用の追加のレンズ偏向器１７３を含む。

タンデムＭＳ１７１の他の各要素は前述の各要素と同様である。パルスイオン源５１は、連続イオン源、二重蓄積イオンガイド、及び加速器を含むことができる。第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ３１Ａは、無電界領域１４Ａ、２つの平面グリッドレスミラー１５Ａ、周期的レンズの組１７Ａ、対を構成するエッジ偏向器３２Ａと３３Ａ、オフライン検出器３４Ａ、及び時限イオンセレクタ１７２（第２のＭＲ−ＴＯＦ ３１Ｂには使用されていない）を含むことができる。高速フラグメンテーションセル１５２は、ポート１５７からガスが比較的高いガス圧（０．１〜１Ｔｏｒｒ）で充填された短い（５〜３０ｍｍ）ＲＦ四重極１５８を含むことができる。この四重極は、両端には集束レンズ１５４が備えた内側セル１５６に取り囲まれている。内側セル１５６は好ましくは、セル内を通過するイオンを減速し加速する装置１５９と１６０を有する。装置１５９、１６０の一例は、軸方向ＤＣ電界を変調するためのシステムである。

動作においては、イオンは、パルスイオン源５１に蓄積され、飛行時間分離のために第１のＭＲ−ＴＯＦ分析計３１Ａ内に放出される。分離されたイオン又はそれらイオンの一部は、時限イオンゲート１７２によってフラグメンテーションセル１５２に入り、そこでイオンはフラグメント化される。フラグメントイオンは、周期的に、質量分析のためにフラグメンテーションセル１５２から第２のＭＲ−ＴＯＦ分析計３１Ｂにパルス式に送られる。

以下、タンデムＭＲ−ＴＯＦの２種の動作モード、即ち並行ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと順次的ＭＳ−ＭＳ分析の高分解能モードとについて説明する。

タンデムＭＲ−ＴＯＦの高スループットモードにおいては、第１の分析計は、約−５０Ｖに調整された浮遊可能な無電解領域１４Ａの電位によって制御された低いイオンエネルギーにおいて動作する。分離には約１０ｍｓかかり、全ての親イオンがフラグメンテーションセル１５２に入る。時限イオンゲート１７２は、親イオンをフラグメンテーションセル１５２に導入している間はオフのままであるが、溶媒イオンと化学バックグラウンドイオンの大部分を含む低質量範囲の抑制に使用することができる。第２の分析計は高イオンエネルギーに調整することができ、イオンエネルギーは、約−５ｋＶに保持された無電解領域１４Ｂの電位によって制御される。即ち、イオン速度は、第１の分析計よりも１桁大きい。第２の分析計内の飛行経路は、追加の偏向器１７３を使用しイオンドリフト方向を逆向きにすることによってかなり短縮される。イオンは、イオンミラー１５Ｂによる反射を２回だけ受け、検出器３４Ｂに向けられる。フラグメントイオンの代表的な飛行経路は約０．５ｍになる。即ち、第１のＭＲ−ＴＯＦ３１Ａに比べ２桁程短くなる。時間スケールは、およそ３桁異なり、これにより、時間ネスト化データ収集による複数の親イオンの前述の並行ＭＳ−ＭＳ分析が可能になる。この分析によって、一連の所望のフラグメントを有する親イオンの迅速な割り当てが可能になる（例えば、アミノ酸で構成されるペプチドの場合、所謂イミニウムイオン（immonium ion）の存在によって決定される）。親イオン質量に関する情報は、より高い分解能とより高い特定性を有する第２の分析モードにおける詳細なＭＳ−ＭＳ分析の促進に使用することができる。

タンデムＭＲ−ＴＯＦの高分解能測定モードにおいては、両方の分析計は共に高エネルギー且つ高分解能で動作させる。エネルギーは、無電解領域１４Ａと１４Ｂの両方に負の高電位（例えば、−５ｋＶ）を印加することによって調整される。代表的な約３０ｍの飛行経路においては、飛行時間は約１ｍｓであると思われる。その結果、パルスイオン源の周波数を１ｋＨｚに調整する必要がある。第２の蓄積装置の抽出パルスは、高分解能ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内で使用されているのと同様、より強い電界を提供するように調整される。より高い電圧（例えば−５ｋＶ）が出口アパチャ９２に印加され、対応する正の高電圧パルス（＋５ｋＶ）が補助電極８４に印加される。より強い電界に比例して、ターンアラウンドタイムが（約５〜１０ｎｓに）減少し、イオンエネルギーの広がり（１００〜２００ｅＶ）が拡大する。これらは、サイズ０．５ｍｍのイオン雲の場合で推定した。第１のＭＲ−ＴＯＦ分析計の予想分解能は、約５０，０００〜１００，０００のオーダーであろう。

そのような分解能で単一のイオン種を選択するためには、時限イオンセレクタの空間分解能は０．３ｍｍである必要がする。これはブラッドベリー＝ニールセンゲート、即ち、一平面内に配置された交互の２列のワイヤで構成された装置で達成可能である。２列の間に短いパルス（約１０〜３０ｎｓ）を印加することによって、イオンの短いパルスはゲートから入るが、他のイオン種は操縦されて取り除かれ次に止まると消失する。例として、第１のレンズの近傍且つ中間飛行時間集束の面内に時限イオンゲートを配置する。１０００Ｖのパルスが操縦ワイヤに印加されると、イオンは３度（１／２０ｍｍ）向きを変えられるが、この角度であればＣＩＤセルの１ｍｍの入口アパチャ１５３を十分外すことができる。親イオン選択の分解能は、第１のＭＲ−ＴＯＦ内の飛行経路と飛行時間を同時に拡張すると共に複数のエッジ反射を使用することによって更に改善することができる。これに関連して質量範囲が縮小するが、１ｍ／ｚの親イオンがゲートから入れるので、質量範囲の縮小はもはや重要ではない。この状況においては、ターンアラウンドタイムを犠牲にして長くしても、親イオンのエネルギーの広がりを５０ｅＶより小さくすることが望ましい。長いターンアラウンドタイムは、第１の分析計内で飛行経路を延長し、加速エネルギーを減少させ、飛行時間を長くすることによって補償できる。

質量選択された親イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメンテーションセル１５２の入口アパチャで集束する。このようなエネルギーで注入すると、選択された親イオンのフラグメント化が生じる。フラグメントは、ＲＦトラップ１５７内のＲＦ閉じ込めと、補助電極と出口アパチャのＤＣ電位によって形成される軸方向ＤＣ井戸を配置することによってフラグメンテーションセル１５２内に蓄積される。これら電極に電気パルスを印加することによって、フラグメント化されたイオンは第２のＭＲ−ＴＯＦ内にパルス放出され質量分析される。イオンパルスと第２の分析計のパラメータは第１のＭＲ−ＴＯＦと同様である。ＣＩＤセルは、前述のパルスイオン源の各種要素及び方式を含むことができる。従って、フラグメントイオンの質量分析は、５０，０００〜１００，０００の高い解像力（分解能）が期待される。説明したタンデムＭＲ−ＴＯＦは、分析時間の完全な使用を可能にする。フラグメントセル１５２が空になりフラグメントイオンが第２のＭＲ−ＴＯＦ３１Ｂにおいて質量分離されている間、第１の分析計３１Ａは、親イオンの選択と選択された親イオンのフラグメンテーションセル内への注入を同時に行うために使用することができる。

図１７は効率的なタンデム型機器１８１を示し、この機器は、パルスイオン源５１、単一のＭＲ−ＴＯＦ分析計３１、及び該装置の後に配置されたフラグメンテーションセル１８２から成る。フラグメンテーションセル１８２は、次の質量分析又は分離のためにイオンをトラップしてＭＲ−ＴＯＦに戻す。この機器は、単にイオン選択、フラグメント化及び逆注入のステップを繰り返すだけで、高分解能の順次的ＭＳ−ＭＳ分析或いは複数ステップＭＳ^ｎ順次的分析が可能になる。

このＭＲ−ＴＯＦを複数回使用するには、ＭＲ−ＴＯＦ内の偏向形態の微妙な調整も必要である。親イオン分離ステージでは、偏向器３２と３３は両方とも一定の操縦電位のまま保持する。イオンは、一連の軌道３５、３６、３７及び３９に沿って進む。時限イオンゲート１７２は、対象イオンを軌道３９に沿ってセルに入れる。イオンは、約５０〜１００ｅＶまで減速され、フラグメント化を受ける。イオンフラグメントは、電極１８７上のＲＦ電界と、入口アパチャ１８４、補助電極１８８及び後側電極１８９に形成されたＤＣトラップ電位とによって蓄積される。十分な所定の遅延時間の後に、イオンは衝突制動され、セルからＭＲ−ＴＯＦに向けてパルス放出される。放出されたイオンは、軌道３９を逆向きに進んだ後、軌道３７に沿って進む。しかしながら、セル１８２からイオンが放出される時、偏向器３３は異なる偏向モードに切り替えられる。イオンは、半分の角度で向きを変えられ、軌道１９０に沿って右のミラーから跳ね返り、イオンの動きは逆転して軌道３７、その後軌道３９に沿って進む。次に、偏向器３２をオフに切り替え全てのイオンをオフライン検出器３４に送るか、或いは時限イオンセレクタ１７２を使用して、対象となる娘イオンを選択しそれをフラグメンテーションセル内に送ってＭＳ^ｎ分析の更なるステップを行う。

上に述べた各種実施形態は、本発明の種々の例を示すために説明したものである。特段の記載のない限り、範囲やパラメータは単に例示を目的としたものであり、これらによって本発明の如何なる様相をも限定するものではない。更に、本発明の趣旨と原理から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。

ＧＢ特許第２０８００２１号に記載の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を示す。 「折り返し経路」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの試作品の設計を概略的に示す。 「同軸反射」ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳのための一設計を示す図である。 周期的レンズを用いた本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの一実施形態を概略的に示す。 本発明の新規で自明でない空間的飛行時間集束を提供するイオンミラーの幾何学的配置及び電位を示す。 本発明の一実施形態において使用したシフト方向へのイオン反射によるイオン経路拡張の原理を概略的に示す。 中間イオン蓄積装置を使用して行う連続イオン源からのイオンサンプリングの一般概略図である。 本発明におけるパルスイオン源のブロック図である。 連続イオンの例としてのエレクトロスプレーイオン源の使用を示す。 準連続イオン源の例としての衝突制動を伴うＭＡＬＤＩイオン源を示す。 中間蓄積イオンガイドの詳細を示す。 第２のイオン蓄積装置及びイオン加速器の概略を示す。 軸方向放出を行い任意で加速器を備えた二重イオン蓄積装置のブロック図である。 パルス軸方向イオン放出を提供する第２の蓄積装置の一配置を示す。 非蓄積イオンガイドからの直交加速の構成を示す。 四重極イオンガイドと三次元四重極イオントラップのハイブリッドを形成する第２の蓄積装置の一構成を示す。 ハイブリッドトラップをセグメント化したものを示す。 本発明のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの好ましい実施形態の概略を示す。 並行ＭＳ−ＭＳ分析を行い親イオンの低速分離の第１のＭＳステージとしてのＭＲ−ＴＯＦ ＭＳを備えたタンデム型質量分析計の好ましい実施形態を概略的に示す。 ＭＳ−ＭＳ分析の高スループットモードと高分解能測定モードの間の目的に応じた切り換えを提供する２種のＭＳステージを備えたタンデム型質量分析計の好ましい実施形態を概略的に示す。 少なくとも１個のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ分析計とイオンの流れを戻すフラグメンテーションセルとを使用した多段ＭＳ^ｎ分析用の質量分析計の実施形態を示す。

符号の説明

１１ ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ
１２ パルスイオン源
１３ 内蔵加速器
１４ 無電界空間
１５ グリッドレスイオンミラー
１６ イオンレシーバ
１７ 複合レンズ
１９ 折り返しイオン経路

Claims (55)

1. 多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）であって、
   イオン源と、
   前記イオン源の下流に配置されたイオンレシーバと、
   ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの感度及び分解能を改善するために前記イオン源と前記イオンレシーバの間に配置されシフト方向に延びた少なくとも１個のイオンミラー組立体と、
   前記イオンミラー組立体間のドリフト空間と、
   前記ドリフト空間内に前記少なくとも一シフト方向に沿って、整数回のイオン反射当りのイオンシフトに対応するシフト方向周期で配置されたレンズ組立体を含み、
   前記イオン源、イオンレシーバ、イオンミラー組立体及び前記ドリフト空間は、前記イオン源と前記レシーバの間に、前記イオンミラー組立体による少なくとも一回の反射からなる折り返しイオン経路を提供するように配置され、イオンの飛行時間がイオンエネルギーに実質的に依存しないようにイオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）に従ってイオンを時間的に分離する多重反射飛行時間型質量分析計。
2. ブラッドベリー＝ニールセンイオンゲート、平行極板偏向器、及びイオンレシーバ内制御グリッドの内の一個を含む時限イオンセレクタを更に含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
3. 前記イオン源は、イオン蓄積装置又はイオン加速器を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
4. 前記イオン源は連続イオン源である、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
5. 前記イオン源は、ＳＩＭＳ、ＭＡＬＤＩ、ＩＲ−ＭＡＬＤＩの内の１個を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
6. 前記イオン源は、ＥＳＩ、ＡＰＣＩ、ＡＰＰＩ、ＥＩ、ＣＩ、ＰＩ、ＩＣＰ、ガス充填ＭＡＬＤＩ、大気ＭＡＬＤＩ、ガスイオン反応セル、ＤＣ／電界非対称イオン移動度分光計、及びフラグメンテーションセルの内の１個を含む、請求項４に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
7. 前記イオンレシーバは、ダイナミックレンジが拡張されたイオン検出器を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
8. 前記イオンレシーバは、フラグメンテーションセル、分子反応セル、イオン反応セル、電子捕捉解離、イオン捕捉解離、ソフト蒸着セル、及び表面イオン解離用セルの内の１個であるガス充填セルを含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
9. 前記イオンミラー組立体は複数の電極を含み、これら電極の形状及び相対的な配置は、前記イオン経路を横切る面においてイオンエネルギー及びイオン位置とは実質的に独立したイオン空間的集束及び飛行時間集束を提供するように決められている、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
10. 前記イオンミラー組立体は、それぞれ任意でエッジ終端部を有する導電性の長方形フレーム、スロット付きプレート、棒、或いはロッドからなる平行組立体の内の１個を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
11. 前記イオンミラー組立体の少なくとも一部は、ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに対するイオンゲーティングを行うためのパルス電圧供給源に動作的に接続されている、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
12. 前記イオンミラー組立体は、互いに逆極性の電圧を有しアトラクティブレンズ（attractive lens）を形成する少なくとも２個の電極を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
13. 前記ドリフト空間は、ＤＣ電圧供給源又はパルス電圧供給源に接続されたイオン偏向器を含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
14. 前記レンズ組立体は、前記イオン経路を横切って延びた少なくとも２個のレンズを含む、請求項１に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
15. 前記イオン蓄積装置は、ガス充填された電極の組を含み、これら電極の内の少なくとも１個に高周波（ＲＦ）電圧が印加されている、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
16. 前記イオン蓄積装置は、複数の組を構成する電極を含み、第１の電極の組においては少なくとも１個の電極に高周波（ＲＦ）電圧が印加され、第２の電極の組においては少なくとも１個の電極にパルス電圧が印加された、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
17. 前記イオン加速器はパルス直交加速器である、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
18. 前記イオン加速器は複数の電極を含み、各電極はＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの前記シフト方向に沿ったスリットを有する、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
19. 前記イオン加速器は、パルス化イオンミラー組立体、又は前記イオンミラー組立体のパルス化部分を含む、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
20. 前記イオン加速器は、パルス電圧による加速器又は静電圧による加速器である、請求項３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
21. 前記連続イオン源は、前記イオン蓄積装置よりも前に配置され前記イオン蓄積装置よりも高いガス圧を有する中間イオン蓄積ガイドを含む、請求項４に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
22. 前記連続イオン源は、少なくとも２組のガス充填された電極を含み、その内の少なくとも一組の電極に高周波（ＲＦ）電圧が印加されている、請求項４に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
23. 前記イオン検出器は、少なくとも１個のダイノードを有する二次電子倍増管、シンチレータと光電子増倍管、マイクロチャネル、マイクロ球面板、少なくとも２個の検出チャネル、アナログディジタル変換器（ＡＤＣ）を備えたデータ収集システムにそれぞれ接続された少なくとも２個のアノードの内の一を含む、請求項７に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
24. 前記イオン検出器のダイナミックレンジは、前記パルスイオン源の様々の強度を用いた交互走査により拡張される、請求項７に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
25. 前記イオン検出器のダイナミックレンジは、イオン蓄積装置へのイオン注入保持時間を変更することによる交互走査により拡張される、請求項７に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
26. 前記ガス充填セルは、ガス衝突におけるイオン運動エネルギーの制動、内部イオンエネルギーの安定化、イオンの閉じ込め、イオンのフラグメント化、イオン種の選択、及び反応粒子と接触させるためのイオンの保持の内の一のために高周波（ＲＦ）電圧に接続された少なくとも１個の電極を含む、請求項８に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
27. 前記イオン偏向器は、少なくとも１個の操縦極板を含む、請求項１３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
28. 前記イオン偏向器は、静モードにおいてイオンを操縦し前記イオン経路の方向を変更するために前記イオン源とは反対側の前記シフト軸の遠い側に配置されている、請求項１３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
29. 前記イオン偏向器は、軸からずれた（off-axis）検出器或いはＭＲ−ＴＯＦ分析計にイオンを向けるため且つＭＲ-ＴＯＦ内でのイオン閉じ込めの間にイオンシフトの方向を逆転させるために前記シフト軸の前記イオン源と同じ側に配置されている、請求項１３に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
30. 前記ガス充填された電極の組は、複数の細長いロッドを有するイオンガイド、３Ｄ四重極イオントラップ、イオン排出を有する線形イオントラップ、イオン通過のための開口を有する少なくとも１個の電極を有するＲＦチャネル、リング電極トラップ、３Ｄイオントラップを備えたハイブリッドイオンガイド、及び少なくとも２枚の極板から形成される前記電極をセグメント化した類似物の内の少なくとも１個を含む、請求項１５に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
31. 前記イオン蓄積装置は、イオン成分のフィルタ、イオン成分の識別装置、イオン成分の抑制器の内の１個を含む、請求項４に記載の多重反射飛行時間型質量分析計。
32. タンデム飛行時間型質量分析装置であって、
    パルスイオン源と、
    親イオンを分離するためのＭＲ-ＴＯＦ ＭＳと、親イオンを娘イオンにフラグメント化するために前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの下流に設けられたフラグメンテーションセルと、前記娘イオンを検出するために前記フラグメンテーションセルの下流に設けられた質量分析器とを含み、
    前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、ドリフト空間によって離間され一シフト方向に延びた２個のグリッドレス平行イオンミラーからなる組立体を含み、
    前記フラグメンテーションセルの下流に設けられた質量分析器は、飛行時間型質量分析器（ＴＯＦ ＭＳ）であり、第１及び第２の多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ）を含み、さらに前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、前記ドリフト空間においてレンズと協同して前記ＴＯＦ ＭＳ内のイオンの飛行経路を調整する複数の偏向器を含む、タンデム飛行時間型質量分析装置。
33. 更に、前記フラグメンテーションセルの後にイオンセレクタを含む、請求項３２に記載の質量分析装置。
34. 前記フラグメンテーションセルは、差動ポンピングステージを有するガス充填セルとイオン集束装置とを含む、請求項３２に記載の質量分析装置。
35. 前記フラグメンテーションセルの内部ガス圧Ｐとセル長Ｌは、Ｐ＊Ｌが０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍを超える、請求項３２に記載の質量分析装置。
36. 前記フラグメンテーションセルは、ガス圧Ｐ＞０．５Ｔｏｒｒ、Ｌ＜１ｃｍである、請求項３２に記載の質量分析装置。
37. 前記フラグメンテーションセルはガス充填された電極の組を含み、これら電極の内の少なくとも１個にはイオンを放射方向に閉じ込めるために高周波（ＲＦ）電圧が印加されている、請求項３２に記載の質量分析装置。
38. 前記フラグメンテーションセルは、軸方向ＤＣ電界を形成するための緩やかに変化するＤＣ電圧又は前記フラグメンテーションセル内のイオン運動速度制御するための軸方向移動波電解に接続された電極の組を含み、前記ＤＣ電圧は、同一の組の電極及び別の組の電極の内の一方に印加される、請求項３２に記載の質量分析装置。
39. 前記ＴＯＦ ＭＳは直交イオン加速器を含む、請求項３８に記載の質量分析装置。
40. 前記ＴＯＦ ＭＳにおける飛行時間を前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内の少なくとも１／１００にするために前記ＴＯＦ ＭＳのイオン経路を前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳよりも小さくすると共に且つ加速電圧を前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳよりも大きくした、請求項３８に記載の質量分析装置。
41. 前記ＴＯＦ ＭＳは、種々の親イオンのスペクトルと混同させずに娘イオンのスペクトルを並行収得するように構成されたデータシステムを含む、請求項３８に記載の質量分析装置。
42. 前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの構成は、前記第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと実質的に同一である、請求項３２に記載の質量分析装置。
43. 前記直交イオン加速器は、グリッドを有さない（グリッドレス）加速器である、請求項３９に記載の質量分析装置。
44. タンデム多重反射飛行時間型質量分析計（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）装置であって、親イオンを分離するための第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳと、前記親イオンを受け取るために前記第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳに接続されたフラグメンテーションセルと、前記フラグメンテーションセルから排出された娘イオンの質量分析のために前記フラグメンテーションセルに取り付けられた第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳとを含み、前記ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの内の少なくとも一方は、ドリフト空間によって離間され実質的に一シフト方向に延びた少なくとも２個のグリッドレス平行イオンミラーを含み、
    前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、前記ドリフト空間内に配置されたレンズ組立体を含む、タンデム多重反射飛行時間型質量分析（ＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ）装置。
45. 前記第１及び第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳの内の少なくとも一方は、請求項１〜３１に記載の特徴を有する、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
46. 前記第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ装置と前記フラグメンテーションセルの間に設けられた時限イオンセレクタを更に含む、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
47. 前記フラグメンテーションセルは更に、軸方向ＤＣ電界又は軸方向移動波電界を形成して前記フラグメンテーションセル内のイオン運動の速度を制御するためにＤＣ或いは緩やかに変化する電圧に接続された少なくとも一組の電極を含み、前記ＤＣ電圧はＲＦ電圧として前記少なくとも一組の電極の内の少なくとも１個の電極に印加される、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
48. 前記フラグメンテーションセルはガスを含み、そのガス圧ＰはＰ＊Ｌ＞０．２Ｔｏｒｒ＊ｃｍである、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
49. 前記フラグメンテーションセルは差動ポンピングステージとイオン集束組立体とを含む、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
50. 前記フラグメンテーションセルは、ガス充填された少なくとも一組の電極を含み、放射方向にイオンを閉じ込めるために前記電極の組の内の少なくとも１個の電極に高周波（ＲＦ）電圧が印加されている、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ。
51. 前記フラグメンテーションセルは、軸方向或いは直交方向へのイオン蓄積パルス排出を行うための手段を含む、請求項４４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
52. 前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは直交イオン加速器を含む、請求項４８に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
53. 前記第２のＴＯＦ ＭＳは、前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳにおける飛行時間が前記第１のＴＯＦ ＭＳ内の少なくとも１／１００になるように前記第２のＴＯＦ ＭＳのイオン経路を前記第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳよりも小さく調節すると共に加速電圧を前記第１のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳよりも大きく調節するための手段を含む、請求項５１に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
54. 前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳは、無関係の親イオンのスペクトルと混同させずに娘イオンのスペクトルを並行収得するデータシステムを含む、請求項５０に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。
55. 前記レンズ組立体は、前記第２のＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ内のイオンの飛行経路を調節するように構成された少なくとも１個の偏向器を含む、請求項５４に記載のタンデムＭＲ−ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ装置。

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