CN1853255B

CN1853255B - 多反射飞行时间质谱仪及使用方法

Info

Publication number: CN1853255B
Application number: CN2004800232681A
Authority: CN
Inventors: 阿纳托利·N.·维雷恩特奇科夫; 米克海尔·雅沃尔; 乔尔·C.·米切尔; 维特彻斯拉夫·阿塔伊夫
Original assignee: Leco Corp
Current assignee: Leco Corp
Priority date: 2003-06-21
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2024-06-18
Also published as: GB2403063A; JP4763601B2; ATE464648T1; CN1853255A; KR20060026053A; EP1665326A2; GB0314568D0; WO2005001878A3; JP2007526596A; WO2005001878A2; DE602004026608D1; EP1665326B1

Abstract

一种多反射飞行时间质谱仪(MR TOF MS)提供了从离子源到接收器的一个折叠离子路径，包括在与反射方向正交的位移方向实际延长的无栅静电反射镜。为了提高灵敏度，一组多个透镜位于反射镜之间的漂移空间中，以提供折叠离子路径平面的离子的空间聚焦。每个反射镜包括被排列和控制以提高离子光学性质的至少四个电极。除了离子能量中的飞行时间聚焦以及穿过折叠离子路径平面的空间聚焦之外，该反射镜还提供关于穿过该平面的离子空间扩展的空间飞行时间聚焦。因此，该MR-TOF MS提供沿一个延伸的折叠离子路径的离子束的更宽的接收和限制。

Description

多反射飞行时间质谱仪及使用方法

技术领域

本发明通常涉及质谱分析领域，并且尤其涉及使用多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)的分析领域以及使用这些仪器的方法。

背景技术

质谱仪是分析化学的公认工具。该仪器有助于各种化合物和混合物的识别及定量分析。质谱仪器的灵敏度和分辨率对于实际使用至关重要。已经公认飞行时间质谱仪(TOF MS)的分辨率与飞行路径的长度成正比。但是，增加飞行路径同时使该仪器保持一个合理的尺寸是很困难的。建议的增加飞行路径的解决方案涉及使离子束反弹以在该飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)内产生反射。在引入具有飞行时间聚焦性质的一个静电离子反射镜之后，MR-TOF MS的实际使用变为可能。美国专利4,072,862参考苏联专利SU198034以及Sov.J.Tech.Phys.41(1971)1498中的一篇论文，其中公开了一种离子反射镜，用于提高一个飞行时间光谱仪中关于离子能量扩展的飞行时间聚焦。使用离子反射镜通过形成单个折叠离子飞行路径，有效地使飞行路径的长度增至三倍。

H.Wollnik认识到MR-TOF MS中的离子反射镜的潜力。英国专利GB2080021提出一种方法，通过折叠多个无栅反射镜之间的离子路径以减小仪器总长度。两行这种反射镜可以在同一平面内对齐，或者位于两个相对的平行的圆上(图1)。带有空间离子聚焦的离子反射镜的引入减小了离子损耗并且无论反射次数多少都使离子束受限。附加细节详见美国专利5017780。上述英国专利GB2080021中公开的离子反射镜也使得离子飞行时间与离子能量无关。

该申请中公开了两种类型的MR-TOF MS：(a)“折叠路径”配置，通常相当于使N个连续的反射TOF MS组合，其中飞行路径沿一条折线形轨迹折叠；以及(b)“同轴反射”配置，在使用脉冲离子接纳和释放的两个轴向对齐的离子反射镜之间采用多次离子反射。H.Wollnik等人在Mass Spec.Rev.，1993，12，p.109中也描述了“同轴反射”配置，并且在Int.J.Mass Spectrom.Ion Proc.227(2003)217中发表的著作中实现了该配置。在一个中等尺寸(30cm)的TOF MS中，在50次反射(回合)之后，达到了50,000的分辨率。无栅且空间聚焦的离子反射镜确实保存了感兴趣的离子(损耗减小2倍)，尽管被接纳的质量范围随循环数成比例地缩短。

H.Wollnik在Nucl.Instr.Meth.，A258(1987)289的论文中以及Sakurai等人在Nucl.Instr.Meth.，A427(1999)182的论文中描述了一种循环MR-TOF MS。其中使用静电或磁偏转器，使离子保持在一个封闭的轨道中。通常该方案采用多个重复的循环，这将缩短质量范围，类似于同轴反射方案。

Nazarenko等人的苏联公布SU1725289(1989)中公开了一种更复杂的折叠路径MR-TOF MS。其中该系统使用二维无栅反射镜。Nazarenko MR-TOF MS提供了由条制成的两个同样的反射镜，二者平行并且关于反射镜之间的正中面对称以及关于折叠离子路径的平面对称(图2)。反射镜几何形状和电势使得空间上穿过折叠离子路径的平面的离子束聚焦，并且提供关于离子能量的二级飞行时间聚焦。离子在平面反射镜之间经历多次反射，同时向着探测器缓慢地漂移(“位移方向”且在该情况下是X轴)。通过改变离子入射角来调节循环次数和分辨率。

Nazarenko等人的著作与本发明共有一个方面；即提供了一个折叠离子路径MR-TOF MS，带有具有空间和飞行时间聚焦性质的平面无栅反射镜。但是，Nazarenko等人的器件没有提供位移方向的离子聚焦，大大限制了反射循环次数。与现有技术一样，Nazarenko的离子离子反射镜也没有提供关于穿过折叠离子路径平面的空间离子扩展的飞行时间聚焦，使得使用发散的或宽的离子束将破坏飞行时间分辨率，并将使飞行路径的延伸变得毫无意义。换句话说，该方案无法提交一个可接受的分析器，并且因此没有能力与真正的离子源一起工作。最后，Nazarenko的器件既无法接收不同类型的离子源，也没有使MR-TOF MS与各种离子源耦合的有效方法。

离子源的类型，离子束的空间和时间特性，以及分析其的几何约束是MR-TOF MS设计的重要因素。与单反射TOF MS的兼容性并不自动意味着一个源非常适合于MR-TOF MS。例如，脉冲离子源，象SIMS或矩阵辅助的解吸/电离MALDI，与TOF MS兼容，并且这种仪器的特征在于高分辨率和空间离子发散导致的中等离子损耗。转换到MR-TOF MS会引入新的问题。一方面，由于电离脉冲的频率是可调节的，这种源的脉冲性质馈赠了MR-TOF MS中飞行时间的延伸。另一方面，MALDI离子的不稳定性是飞行时间延伸的限制因素。使用MR-TOF MS还将关于总离子飞行路径的平方成正比地减小探测器的立体角，由此使灵敏度退化。

气体离子源，象电喷射(ESI)、常压化学电离(APCI)、常压光致电离(APPI)、电子碰撞(EI)、化学电离(CI)、光致电离(PI)或感应耦合等离子体(ICP)已知用于产生稳定的离子，但是它们产生固有连续的离子束，或近似连续的离子束，类似美国专利6,331,702和6,504,150中描述的最近引入的充气MALDI离子源。在引入正交离子加速配置(“O-TOF MS”)(同样见WO9103071和苏联专利SU1681340)之后，TOF MS已经成功地与连续的(随后是近似连续的)离子源耦合，有效地将连续的离子束转换成离子脉冲群。气体离子源与碰撞冷却离子波导(US4963736)结合，产生沿TOF MS的轴扩展的低速的冷离子束，有助于达到超过10,000的高TOF分辨率。但是，使用MR-TOF MS将减少正交加速的工作循环，并且因此降低灵敏度。

美国专利6,107,625提出O-TOF MS分辨率的进一步提高主要受到所谓的“周转时间”的限制，增加飞行路径以提高分辨率。专利6,107,625说明书提出通过一个正交加速器与如图3所示的一个离子反射镜和多个偏转器结合，使外部电喷射电离(ESI)源耦合到一个“同轴反射”MR-TOF MS。为了提高连续离子束的采样，接口采用一个线性离子陷阱，存储稀有离子脉冲之间的离子。Melvin Park等人的标题为“Analytical Figure of Merits of a Multi-Pass Time-of-Flight MassSpectrometer”的论文(ASMS 2001的扩充文摘，www.asms.org)中，通过在一个c.a.1m长的仪器中使用6个反射循环，MR-TOF MS展示了60,000的分辨率。但是，使用有栅离子反射镜会导致严重的离子散射和离子损耗。同轴反射MR-TOF MS提高了分辨率但是按比例地缩短了质量范围。

带正交注入的电喷射电离也已被耦合到具有折叠离子路径的一个MR-TOF MS(见欧洲专利1237044A2和J.Hoyes等人在ASMS2000的扩充文摘中的标题为“A high resolution Orthogonal TOF withselectable drift length”(www.asms.org))。该器件允许通过在正交源与探测器之间引入一个附加的短反射器从而将一个现有的商业O-TOF MS转换成一个双反射仪器。通过调节连续离子束的能量控制离子反射的次数。“折叠路径”MR-TOF MS保留了全部的质量范围并且显著地提高了分辨率，但是它还严重减少了离子采样进入正交加速器的工作循环和几何效率。

上述两个例子展示了常规正交加速在MR-TOF MS中效率变低，尤其在延伸的飞行时间处。

已经多次试图提高从连续离子束的脉冲离子采样，主要采用在射频(RF)阱中存储离子，类似美国专利5,763,878和6,545,268中和PCT公布WO9930350中所述的三维离子陷阱(IT)和线性离子陷阱(LIT)以及GB2378312中所述的双LIT。虽然所有这些解决方案都折衷了所喷射的离子群的时间和/或空间分布，但是正交注入仍然是用于单反射TOF MS的首选方案。美国专利6020586中所述的一个中间方案使用了一些捕获特性，使离子捕获与正交加速结合。慢的离子群周期性地从存储离子波导喷射出来，进入该同步正交加速器。与常规的O-TOF MS相比，该方案提高了灵敏度，同时适度地牺牲了分辨率和质量范围。

综上所述，先前的MR-TOF MS不能提供组合的空间和飞行时间聚焦，以保持离子束沿一个充分延伸的飞行路径。大部分线前的参考描述了MR-TOF分析器，但是并没有考虑与离子源的兼容性。事实上，已知的MR-TOF分析器的有限接收严重地限制了这种耦合，并且预计在充分延长的飞行路径上产生严重的离子损耗。一些参考使MR-TOFMS与连续离子源实际耦合，展示了分辨率的大大提高。但是，这是以损失灵敏度以及在同轴反射的情况下以严重缩短质量范围为代价获得分辨率。因此，现在需要一种飞行时间质谱仪，与固有连续的或近似连续的离子源一起工作，并且在分析特性即灵敏度、质量范围和分辨率方面优于O-TOF MS。

发明内容

发明者发现，在漂移空间中放置一个周期透镜组件以及一个预定几何形状的平面反射镜，用于提供漂移方向的聚焦以及关于离子的空间扩展的飞行时间聚焦，可以大大提高使用二维平面反射镜的MR-TOF MS的接收和分辨率。

发明者进一步发现，本发明的MR-TOF MS的提高的接收使得通过一个离子存储器件有效地耦合到连续离子源。连续到达的离子可以存储在一个存储器件例如离子波导、IT或LIT中，并从该存储器件中脉冲喷射出来，因此在MR-TOF MS的与O-TOF相比稀少的稀有脉冲之间保存离子。

与现有技术的器件相比，本发明的MR-TOF MS提供了离子光学特性的有利组合。本发明提供了全部的质量范围，一个“折叠路径”配置，消除了与网格有关的离子损耗，因为反射镜是无栅的；通过在一个离子陷阱中存储离子，以较低频率进行脉冲离子喷射，从而有效地消耗了连续离子束；以及从离子陷阱接收宽离子束，因为该分析器由于周期透镜而在位移方向具有空间聚焦。而且在穿过折叠离子路径的平面的反射镜提供了空间聚焦。本发明通过提供关于离子能量以及关于空间扩展的离子群的高级飞行时间聚焦从而提高了分辨率。本发明使用由完全受限的离子束的多次反射产生的折叠路径，通过延伸飞行时间，容许离子群的较长周转时间。最后，本发明的较长飞行时间包括一个副产品的优点——较慢的且较便宜的探测器和数据采集系统，两者目前都是昂贵的部分。

本发明引入了对于MR-TOF MS完全新奇的特性和功能——多个透镜，优化地位于漂移空间的中间，具有与每整数回合的离子位移对应的周期。周期透镜组件允许离子束的聚焦，并且因此确保沿一个延伸的折叠离子飞行路径稳定地限制离子。该透镜组件给MR-TOF带来了新奇的性质：即使经过极其多次的反射之后，离子束空间及角度扩展仍保持受限(如果在位移方向使用反射实际上也能够实现)。甚至，使用离子光学仿真，发明者发现在新型MR-TOF中的离子运动有效地承受了各种外部失真，象几何不准确度、泵和测量计的杂散电场和磁场、以及离子束本身的空间电荷。MR-TOF使离子返回到主要轨迹的附近，而不管这些失真，类似在电势丛中捕获。使用周期透镜组件允许MR-TOF MS具有紧凑的封装以及延伸的飞行路径，结合离子束的可靠的全传输。

透镜组件的调谐允许当焦距(F)与半反射或1/4全部离子回合(P/4)的整数倍匹配，F＝N＊P/4时实现在位移方向的周期的可重复的聚焦。当F＝P/4时，发生最紧密的聚焦。这种紧密的聚焦对于减小每回合的位移以及使仪器紧凑是有利的。即使在这种紧密聚焦的条件下，由于每回合的离子路径较长，透镜仍然不耐用，并且因此它们关于在折叠离子路径平面上的离子空间扩展引入仅有的较小的难以矫正的飞行时间偏差。平透镜，穿过离子路径的平面充分延长，通过离子反射镜并通过周期透镜提供相当独立的空间聚焦调谐的优点，因为它们在不同方向聚焦。此外，这种透镜组件还可以通过在侧板上使用不对称电压并入转向。

本发明进一步允许通过利用位移方向的反射增加飞行路径的长度。可以例如通过透镜中的转向实现这种反射。偏转板可以完全连续工作或者以脉冲模式工作以允许离子选通。单次反射不影响质量范围，但是通过附加反射进一步增加飞行路径的长度将影响质量范围。偏转板还可以用于绕过分析器以及用于使离子转向进入接收器。

本发明中使用的反射镜的新颖聚焦特性是通过选择反射镜之间的一个合适距离以及调节电极电势而提供的。这种调节导致离子能量的三级飞行时间聚焦，关于穿过折叠离子路径平面的空间离子扩展的二级飞行时间聚焦以及穿过该平面的空间聚焦。发明者发现，高级飞行时间偏差的消除关于装配缺陷以及漂移长度和电极电势的中度变化是稳定的。因此，通过调谐该新型MR-TOF MS，同时调节至少一个电极电势，事实上改变一个参数——离子飞行时间与离子能量的线性相关，可以获得高分辨力。

例如，在由方结构组成的在位移方向充分延长的平面4电极反射镜装置中，实现了前述聚焦特性。使用带狭缝的板、条、圆筒或曲线形电极，也可以做出所需的场结构。使用印刷电路板可以有效地终止二维反射镜的边缘，以缩短MR-TOF MS的实际总长度。具有更多的电极很可能提高反射镜参数。

在一个较好的工作模式中，离子源和离子探测器位于反射镜之间的漂移空间内。在这种配置中，折叠离子路径仍然远离反射镜边缘，并且反射镜可以以不变的模式工作，以实现MR-TOF MS的更好的稳定性和质量精度。本发明与来自外部源的脉冲离子接纳或者通过离子反射镜的离子释放之间有很好的兼容性，以使MR-TOF MS与外部离子源或离子接收器耦合，并且避免离子束通过反射镜边缘的弥散场。

本发明适用于各种离子源，包括脉冲离子源，例如MALDI或SIMS，近似连续的离子源，例如带碰撞冷却的MALDI，以及固有连续的离子源，象ESI、EI、CI、PI、ICP或串联质谱仪的碎片单元。所有连续的或近似连续的离子源较好地与一个离子波导一起工作。

如上提到的，具有更宽的接收，本发明的MR-TOF MS还可以结合一种离子存储器件使用，即使不避免，也减小稀有加速脉冲之间的离子损耗。这种离子存储可以发生在各种充气射频(RF)存储器件中，包括但不限于，离子波导、RF通道、IT或LIT，并入一个离子源本身或并入该MR-TOF MS的一个加速器。本发明可以使用从一个离子存储器件出来的轴向的或正交的直接加速，或者一种双加速方案，其中慢的离子脉冲从带有轴向的或正交的连续脉冲加速的存储器件喷射出来，或者一种双存储方案，其中慢的离子脉冲被接纳进入以较低的气压工作的第二离子陷阱。从第二存储器件的离子喷射也可以轴向地或正交地实现，或者通过轴向的或正交的一个附加的加速器实现。由于飞行路径的充分延伸以及该新型MR-TOF MS的宽的接收，离子群的参数的一些折衷是可接受的。

本发明的一个实施例采用了后者——更复杂但是更有利的双离子存储方案。对于两种存储器件，离子波导都是较好的选择。同样较好的是使用附加的一组脉冲电极，它的场充分地渗透第二离子波导的离子存储区域，并且允许在轴向的具有较短周转时间的快速离子喷射，同时提供相当均匀的加速场和中度的离子发散。与正交加速方案相比，本发明提供了连续离子束的几乎全部的利用。飞行路径的延伸补偿了周转时间的少许增加。该方案期望提供连续或近似连续离子束的完全利用，以及R～100,000的范围的提高的分辨率。该MR-TOF MS可以用于独立的仪器，或者作为LC-MS或MS-MS串联器件的一部分，并且主要期望作为碎片离子的第二分析器，与任何已知的母离子的质量分离器以及任何已知种类的碎片单元结合。

本发明进一步突出了一些新型离子存储器件，例如混合离子陷阱(trap)，由一个或多个离子波导和带有开放的环形电极的三维离子陷阱组成。分段的类似物的仿真显示了这种阱在MR-TOF分析中用于离子准备的可行性。另一个新型器件可以包括带有辅助电极的线性离子陷阱。离子捕获和轴向喷射都可以通过在分离的电级组上产生电压脉冲来实现，而不影响任何RF电压。

本发明希望提供更强的离子脉冲，因此该离子探测器的动态范围和有效寿命变成一个重要的争论点。现有技术已知多个解决方案，包括在离子存储器件、或者在质量分离或探测阶段的离子抑制。已知的策略包括离子强度的自动调节或多余离子束分量的质量过滤。通过在数据采集中使用次级电子倍增管(SEM)以及模数转换器(ADC)，提高了动态范围。本发明的一个特殊的且重要的性质是较长的脉冲持续时间，允许较窄的带宽以及以上问题的稍微容易的解决方案。

本发明的MR-TOF MS可以用作一个串联质谱仪装置的第一分离质谱仪。在其中一个作者申请的一个共同未决的专利中明确地提出了使用MR-TOF的优点。该共同未决的发明描述使用一个慢的TOF1用于离子分离，结合一个快的TOF2用于碎片分析。该装置允许从离子源出来的每单脉冲的多个初级粒子的并行分析。本发明提供MR-TOF MS中特别长的分离，以及低和中能量离子束的分离，离子束的紧密聚焦，离子束位置的精密控制，并且在将离子束引入一个碎片单元时是有用的。

普通熟练的技术人员参考以下更详细描述的附图，阅读本发明的以下详细描述之后，本发明的这些和其它优点将变得很明显。

附图说明

图1表示GB专利号2080021中公开的一个多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)；

图2通常表示一个“折叠路径”MR-TOF MS的原型设计；

图3表示一个“同轴反射”MR-TOF MS的设计。

图4示意性地表示使用周期透镜的本发明的MR-TOF MS的一个实施例；

图5表示离子反射镜的几何形状和电势的一个实施例，提供一种新的且不明显的空间和飞行时间聚焦用于本发明；

图6示意性地表示本发明的一个实施例中利用的通过位移方向的离子反射延伸离子路径的原理；

图7是从连续离子源通过离子采样进入使用一个中间离子存储器件的本发明的普遍示意图；

图7A表示本发明中一个脉冲离子源的方框图；

图7B表示使用一个电喷射离子源作为连续离子源的一个例子；

图7C表示带有碰撞衰减的一个MALDI离子源作为近似连续离子源的一个例子；

图7D示意性地详述中间存储离子波导的一个实施例；

图8显示第二离子存储器件和离子加速器的示意图；

图9是具有轴向喷射和可选加速器的双离子存储器件的方框图；

图10表示提供脉冲轴向离子喷射的第二存储器件的一个装置；

图11表示从一个非存储离子波导正交加速的一个装置；

图12表示构成四极离子波导和三维四极离子陷阱的混合物的第二存储器件的一个装置；

图13表示该混合阱的一个分段的类似物；

图14显示包括本发明的MR-TOF MS的一个较好实施例的示意图；

图15示意性地表示具有并行MS-MS分析并且包括MR-TOF MS作为母离子缓慢分离的第一MS阶段的一个串联质谱仪的较好实施例；

图16示意性地显示具有两个MS阶段提供MS-MS分析的高通过量与高分辨率模式之间的通用转换的一个串联质谱仪的较好实施例；

图17表示采用单个MR-TOF MS分析器和一个碎片单元，回转离子流，用于多阶段MSⁿ分析的质谱仪的一个实施例。

具体实施方式

本发明通常涉及质谱分析领域，并且尤其涉及多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)。更确切地，本发明涉及通过采用一种新型的装置并结合离子漂移空间内的一组周期透镜控制反射镜电极，提高平面和无栅MR-TOF MS中的分辨率和灵敏度。由于提高的空间和时间聚焦，本发明将具有沿延伸的折叠离子路径的离子束的更宽的接收和可靠的限制。因此，包括本发明的MR-TOF MS可以通过一个离子存储器件有效地耦合到连续离子源，由此显著提高离子采样的工作循环。本发明还可以用在串联质谱仪中，作为一个串联二维并行MS-MS分析中的第一慢分离器；作为第二高分辨率质量分析器结合任何已知类型的分离器；或者用在两个分析阶段采用MR-TOF MS的串联中。

图1表示Wollnik等人在GB专利号2080021中(GB专利的图3和图4)描述的一个多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF MS)。在这样一个飞行时间质谱仪中，源12发射出不同质量和能量的离子。通过反射镜R1，R2，...Rn，安排离子的多次反射，离子到收集器20的飞行路径被折叠了。这些反射镜使得离子飞行时间与离子能量无关。Wollnik等人显示两种几何排列的多个轴向对称的离子反射镜。在两种排列中，离子反射镜都位于两个平行平面I和II上，并沿离子路径的表面对齐。在一种排列中，该表面是一个平面，在另一种排列中，该表面是一个圆筒的形式。注意到离子关于离子反射镜的光轴成一个角度传播，引入附加的飞行时间偏差，并且因此使实现高分辨率变得相当复杂。

图2显示苏联专利SU1725289中描述的Nazarenko等人的原型的一个“折叠路径”MR-TOF MS。Nazarenko MR-TOF MS包括两个无栅静电反射镜，每个反射镜包括三个电极，电极3，4，5在一个反射镜上，电极6，7，8在另一个反射镜上。每个电极由一对平行的板(“a”和“b”)构成，关于“中心”面XZ对称。源1和接收器2位于所述离子反射镜之间的飞行管漂移空间中。该反射镜提供多次离子反射，通过沿X轴相对于探测器移动离子源，调节反射次数。Nazarenko描述了在每个离子回合发生的一种类型的离子聚焦，以实现Y向的空间离子聚焦以及关于离子能量的二级飞行时间聚焦。重要的是注意到Nazarenko不提供位移方向的离子聚焦，因此本质上限制了反射循环次数。同样重要的是注意到Nazarenko不提供关于Y向的空间离子扩展的飞行时间聚焦。因此，Nazarenko无法提交分析器的宽的接收，也因此不能与真正的离子源一起工作。最后，Nazarenko器件并未建议离子源的类型，也未建议使MR-TOF MS耦合到各种离子源的有效方法。

图3显示美国专利号6,107,625中公开的的一个“同轴反射”MR-TOF MS。该6,107,625系统包括彼此同轴放置的两个静电反射器34和38，使得离子源32产生的离子可以在反射器之间来回反射。第一反射器件34兼有正交加速器和离子反射镜的功能。在多次离子反射之后，每个反射镜迅速断开，以允许离子通过该反射器并到达离子探测器36。该6,107,625专利教授了使连续离子源耦合到MR-TOF MS的一种方式。所述仪器真正实现了小尺寸仪器内的高分辨率。但是，所用的“同轴反射”方案大大减小了质量范围并减少了从连续离子束的离子采样的工作循环。网格造成了相当大的离子损耗。在作者的随后工作中，在将一个一般离子存储器件引入接口之后，提高了工作循环。

图4是本发明的一个实施例的示意图，包括具有新型周期透镜的一个MR-TOF MS。MR-TOF MS 11包括具有嵌入的加速器13的一个脉冲离子源12，一个离子接收器16，以及至少一组两个无栅离子反射镜15，相互平行并在“位移”方向，这里表示为Y轴充分延长。无场空间14定义在反射镜15之间并且包括位于所述漂移空间内的至少一组透镜17。这些元件用于在离子源12与离子接收器16之间提供一个折叠离子路径19。离子路径19由反射镜15之间离子的多次反射以及位移Y方向的离子漂移定义。该位移使得入射的离子群关于X轴机械地或电子地具有轻微的倾斜。透镜17可以沿Y轴放置，周期对应于每整数次离子反射的离子位移。通过提供新型的离子光学性质——通过透镜17在位移Y方向的周期聚焦，实现了由平面无栅离子反射镜提供的在正交Z方向的周期空间聚焦，该较好实施例大大提高了MR-TOF MS的接收。该离子光学性质以及由特殊设计的离子反射镜提供的提高的飞行时间聚焦在以下详细讨论。

周期透镜17的并入在本发明的MR-TOF MS中是一个完全新型的特性，提供离子沿交织的离子路径的稳定的保留。透镜调谐允许当焦距F与半反射或1/4全部离子回合(P/4)的整数倍匹配，F＝N＊P/4时实现在位移方向的周期的可重复的聚焦。我们相信当F＝P/4时，发生最好的聚焦。这种紧密的聚焦对于减小每回合的位移量以及使仪器更紧凑是有利的。即使是紧密的聚焦，由于每回合的离子路径较长，透镜17仍然不耐用，并且关于在折叠离子路径平面上的离子空间扩展引入仅有的较小的难以矫正的飞行时间偏差。平透镜，穿过离子路径的平面充分延长，通过分别穿过折叠离子路径平面和在该平面上的离子反射镜和透镜，提供相当独立的空间聚焦调谐的优点。此外，这种透镜还通过在侧板上使用不对称电压并入转向。

MR-TOF内的这组周期透镜意欲限制离子束参数，即使在极其多次的反射之后(如果在位移方向使用反射实际上也能够实现)。通过离子光学仿真，发明者发现本发明中的离子运动有效地承受了外部失真，象几何不准确度、表面的杂散电场和磁场、泵和测量计，以及离子束的空间电荷。MR-TOF使离子返回到主要轨迹的附近，而不管这些失真，相当于在电势槽中捕获。周期透镜17允许MR-TOF MS具有紧凑的封装以及一个延伸的飞行路径，结合离子束的可靠的全传输。

图4还表示同一较好实施例的侧视图21，以及在本发明的分析器中的轴向电势分布22。反射镜15显示关于XY平面对称并且较好地，尽管不是必要的，彼此完全相同，即，绕YZ平面对称。反射镜15可以由至少一个或多个电极(一个例子是四)组成，以定义一个透镜电极15L，两个电极15E和一个帽电极15C加上除漂移空间14D的一个特别形成的边缘。如上所述，反射镜在位移方向充分延长，在折叠离子路径19区域周围形成一个二维静电场。

反射镜的新型聚焦性质是通过选择反射镜之间的一个合适的距离以及调节电极电势来获得的。发明者通过离子光学仿真以及导数的嵌入计算同时包括嵌入自动优化程序块发现了这些参数。采用计算机程序运算，发明者列出了优化算法的一些一般趋势以及离子反射镜的离子光学的一些关键要求。例如，在具有两个相同的反射镜的对称的MR-TOF MS的情况下，每个反射镜应当包括多个电极例如至少4个，以具有5个独立调谐的参数：选择3个参数(最佳地是两个电极电势以及反射镜之间的漂移长度)，以提供一个周期的(每次反射后)关于能量的三级飞行时间聚焦，即，该调谐允许消除离子飞行时间关于离子能量的一阶、二阶和三阶导数；一个参数(最佳地是最接近漂移空间的“并入透镜”电极的电势)提供了穿过折叠离子路径平面的一个所谓的“平行于点”的空间聚焦。“平行于点”较好地翻译意味着从漂移空间的中间开始的一个平行离子群，在半个回合之后将聚焦到一点，并且在一整个回合之后将被转回成一个平行离子群。有利地，这种聚焦使得离子群还与转向点附近的离子路径的平面相交；一个剩余的参数被调节以消除刚刚提到的离子群的飞行时间关于距折叠离子路径平面的初始离子偏置的二阶导数。如果两个条件都满足，则该反射镜装置的对称将自动消除关于初始坐标的直到二级的所有飞行时间偏差，以及每次全部回合之后在偶数次反射之后穿过折叠离子路径平面的角度扩展。发明者认识到高级飞行时间偏差的消除关于装配缺陷以及漂移长度和电极电势的中度变化是稳定的。因此，通过MR-TOF MS的调谐，同时调节一个电极电势：事实上改变一个参数——离子飞行时间与离子能量的线性相关，可以获得高分辨力。

图5表示包括本发明的MR-TOF分析器的几何形状和电压的例子，提供前述的高级空间和飞行时间聚焦。视图23显示以上简要提到的该示例性四电极反射镜的尺寸，这些尺寸被归化到典型电极的长度L。如前，反射镜的电极对于透镜电极表示为15L，对于两个中间电极表示为15E，对于帽电极表示为15C。类似地，视图24显示漂移空间及整个反射镜的尺寸。视图25显示在同一特别的MR-TOF MS的电极上的电势。该电势被归化到离子束的名义能量E。该分析器形成类似图4的视图22所示的一个轴向电势分布。

使用不同形状的电极可以构成离子反射镜的延长的二维结构。图5显示很少的可能类型的电极几何形状，包括延长的方结构、带延长狭缝的薄板、以及方条。未显示的是平行杆构成的类型，以及曲线形电极，象锥形、双曲线等。发明者还认为，使用较少数量的二维形状的电极可以合成所需的电场结构。为了保持一个二维场结构，需要对边界问题进行特殊处理。为了避免场结构的失真，反射镜被制成比折叠离子路径的总位移长得多，或者采用特殊器件。一个例子可以包括精密构造的印刷电路板(PCB)30，电极的形状重复了该反射镜场的等势线的形状。在发明者的离子光学仿真中，发现简单调节透镜边缘的宽度可以显著减少弥散场的渗透。通过引入一个附加的边缘电极可以得到类似的结果。一个例子可以是透镜电极15L的一条筋。

图6示意性地表示构成本发明的MR-TOF分析器的一个实施例中通过位移方向的离子反射延伸离子路径的原理。除了标准元件(使用相同的参考数字显示)之外，实施例31包括多个转向器件32和33以及一个可选的在线离子接收器34。入射的离子群35可以偏转到附加的探测器34上或者沿折叠路径36转向进入MR-TOF MS。在位移轴Y的另一端，第二转向器件33可以使离子释放到离子接收器16，或者使离子群沿折叠离子路径37再次转向进入MR-TOF MS。

在工作中，在一个特殊的工况下，当入口转向器32失效且出口转向器33持续接通时，MR-TOF MS保留了一条不重复的折叠离子路径，并且因此保留了质谱分析的全部质量范围，同时使飞行路径加倍。入口转向器可以用于完全绕过分析器。这种特征在一个共同未决的专利申请中被详细描述，其中MR-TOF MS被用作一个串联MS的离子分离器，并且该绕过性质将允许串联与仅MS工况之间的切换。该转向器可以用于使离子群沿一条重复的周期折叠的离子路径通过，其中飞行路径的增加似乎是通过质量范围的成比例的缩短实现的；对于一个特殊应用的要求必须妥协。当使用漂移方向的反射时，整个分析器的几何约束以及反射镜边缘的弥散场可能变得很重要。围绕该问题的一种可选择的方法在于通过离子反射镜，更确切地，通过反射镜帽电极15C上的狭缝，使离子束通过。然后反射镜15可以被延伸，例如，如虚线所示，并且应该以脉冲模式接通和断开。

图6中还表示了转向器件的一个例子41。该转向器件41包括至少一个，并且较好地是一组平行板42至46，其中板42接地。转向器件41组合了平面偏转板和平透镜的特征。转向器件41可以在两种功能之间切换，或者可以通过调节板44和45上的电压同时组合两种功能。该器件41允许并入一个周期结构的透镜。在这种情况下，每个单独的单元可以用于漂移方向的离子聚焦和/或反射。偏转板可以持续工作，或者以脉冲模式工作，以允许离子选通，选择窄的质量范围，同时分析多个初级粒子或多个质量窗口。当克服弥散场问题时，透镜与偏转器之间的灵活转换也是有用的，因为偏转器可以在未受影响的反射镜场(未显示)边界内产生一个闭环阱。

离子偏转的引入导致飞行时间分辨率的折衷；因此它们通常用于离子操纵以及飞行时间的延长，而不是用于提高MR-TOF MS的分辨率。例如，具有典型的5％的能量扩展以及在垂直于离子束路径的两个方向上的近似10πmm mrad的离子束相位空间，本发明的MR-TOFMS的L＝25mm的离子光学仿真预示了在透镜最大焦距等于全部离子束回合(两次反射)的长度的模式中，不使用偏转器可实现的100,000的质量分辨力(FWHM)。具有透镜引入的最紧密的聚焦以及偏转器的附加使用，该分辨力降至30,000。但是注意，因为延伸的飞行时间，即使对于与常规的具有相同分辨力的TOF MS相比长得多的离子周转时间，该值也可以达到。

既然我们已经完成了MR-TOF MS的不同实施例的描述，那么尤其重要的是注意到，该新型MR-TOF分析器对于离子束的空间和时间扩展具有大得多的允差。该新型分析器提供一个稳定的离子束限制，允许飞行时间的延伸，而不会导致明显的几何离子损耗。而在脉冲离子源中，延伸的飞行时间提高了TOF分辨率并且减小了离子周转时间的影响。最后，本发明的MR-TOF MS还提供了关于初始离子束的空间扩展的一个高级飞行时间聚焦，即，可以接收宽得多的离子束而不放松飞行时间分辨率。另一方面，飞行时间的延伸降低了连续离子束的离子采样的效率。这个矛盾可以通过本发明的另一个特征解决——在连续或近似连续离子源中并入离子存储和脉冲喷射。

本发明通过增加一个离子存储步骤用于连续离子束的积累以及以对应MR-TOF MS的延伸的飞行时间的降低的频率进行脉冲离子喷射，大大提高了MR-TOF MS中的离子采样效率。这种离子存储发生在各种充气射频(RF)存储器件中，包括离子波导、RF通道，以及IT或LIT，并入一个离子源本身或并入该MR-TOF MS的一个加速器。该存储步骤避免了任何MR-TOF MS的稀有脉冲之间产生的离子损耗。该结合在现有技术中尚未描述。

图7是从连续离子源通过离子采样进入使用一个中间离子存储器件的本发明的MR-TOF MS的普遍示意图，其中显示整个MR-TOF

MS的方框图；图7B显示离子源和离子波导的细节；以及图7C显示第二存储器件和离子加速器的细节。参考图7A，并且使用方框图级的细节设计，本发明的较好实施例的整个MR-TOF MS 51包括顺序相连的一个连续离子源61、一个离子波导71、一个第二存储器件81、一个加速器91，以及一个MR-TOF分析器31。该方框图显示最一般的情况，元件71、81和91的一个或多个是可选的，也就是说，在不同的实施例中，元件71、81和91的一个或多个可以合入其它元件或组件或者从该器件中部分省略。

附加存储器件81的主要功能是在与存储在第一存储离子波导71中的剩余离子相比不同的条件下准备一个离子云。这种条件的不同之处可以是离子束的气压、空间电荷或质量成分，或者是喷射电极的配置。如以下描述所示，该双存储方案更灵活，允许离子束的完全利用和许多自动调节。最重要地，该双存储方案产生具有较小相位空间的离子束，并提高了分析器的离子束接收。在采用了双存储方案的本发明的MR-TOF MS的较好实施例的以下详细描述中，使用一个附加存储器件的优点将变得很明显。

图7B简要参考以上显示气体连续ESI离子源的一个例子61B，包括喷射探针62、采样喷嘴63、采样分液器64以及一个或多个泵例如65和75。ESI离子源的组成和工作原理在现有技术中已被充分描述了。分析化合物的溶液在常压区域从探针62中喷射。高带电气溶胶蒸发，由此形成分析物的气体离子，通过采样喷嘴63被采样。泵65将过多的气体抽空到几毫巴的气压。借助气流和静电场，离子通过采样分液器64进一步采样，产生一个连续的离子束66，同时气体被构成离子波导71的部分的一个泵抽空。

图7C显示一个近似连续的气体冷却的MALDI离子源的一个例子61C，包括样本板67、激光器68、冷却气体源69以及泵。带有气体冷却的MALDI离子源61B产生分析物的离子，同时通过脉冲激光器68照射样本板67上的一个样本。源69以大约0.01毫巴(WO9938185)或1毫巴左右(WO0178106)的一个中间气压，在样本板周围提供冷却气体。从样本板发射的离子在气体碰撞中被冷却和稳定。对于MR-TOF MS中的应用，离子稳定性是一个所需的特征，因为它采用了延长的分析时间。离子动能和尖锐的定时特征将被气体碰撞衰减了。得到的离子束66更多地被看作一个近似连续的离子束，而不是一个脉冲离子束。

图7D示意性地表示了中间存储离子波导71的一个例子。前述的离子源61B和61C都连接到离子波导71。该存储离子波导的特殊例子71可以包括射频(RF)电压供电的四极杆72、一组补充电极73、出口光阑74和泵75。注意到，该离子波导采用了同一个泵75，在离子源的描述中已作参考。

两种离子源的组成及工作原理已经描述了。在表示为61A的具有一个ESI离子源的特殊例子中，连续离子束66通过分液器64采样。关于具有气体冷却的MALDI离子源61B，一个近似连续的离子束通过分液器64采样——两种情况下都进入几毫乇气压的区域。

在本发明中，连续的或近似连续的离子束66被引入离子波导71。离子通过光阑64采样，同时泵75抽空过多的气体。光阑64和泵75在离子源的情况下是类似的，因为在光阑64前面的气压近似相等。采样的离子在RF杆72之间积累，同时被气体碰撞衰减并被光阑64和74延迟。离子较好地被限制在RF四极的轴附近以及在DC电势范围的低端或附近。周期性地离子群76直接或通过一个可选的第二离子存储器件81被脉冲喷射出该存储离子波导并进入加速器91。

本发明可以采用离子存储，其中补充电极例如73组织了离子波导71中的轴向DC分布。电极73较好地包围着RF杆72，使得其静电场有效地渗透在杆之间。轴向DC分布被及时调节和改变以提供空间分布的离子存储，离子采样的受控百分比，以及离子喷射过程的中等持续时间。注意到，补充电极73上的电压的操纵不需要RF杆72上的RF电势的任何操纵。事实上，认为使施加到杆72的RF电压保持在稳定的状态是有利的，因此提供了较好聚焦的脉冲离子群。由于离子沿该轴喷射，其中RF场可以忽略，因此RF场对于轴向离子速度的影响极小。

存储离子波导71可以直接耦合到加速器91并且较好是正交方向。由于该离子波导充满气体，因此较好的是通过电极73和74上的电势的微小调制使用软离子喷射。这种慢的(几十分之一电子伏特)和相当长的(几微秒)离子群与同步正交加速完全兼容。该方案未显示，因为它是相当普通的实践(见例如US 6,020,586)。离子群76借助充气离子波导内一个附加的差动泵浦阶段，通过后进入到高真空的分析器。该附加的阶段可以包括一个透镜，形成一个几乎平行的离子束。该离子群进入正交加速器91，同步地将离子注入分析器。正交加速器可以位于本发明的MR-TOF分析器的漂移空间，与平面MR-TOF分析器的其中一个反射镜(或一个离子反射镜的脉冲部分)结合，并且以脉冲方式工作，或者作为本发明的一个离子反射镜的DC场的一个脉冲延伸。该存储离子波导以离子质量范围为代价提供了提高正交加速的工作循环的优点。

图8表示第二存储器件81的一个例子。该第二存储器件81可以包括一般离子陷阱82、轴向出口光阑88或正交出口光阑86，以及泵85。该存储器件81连接到离子波导71，并且较好地连接到一个存储离子波导。这里，离子从离子波导71连续地或脉冲地注入一般阱82。该一般离子陷阱可以是一个三维离子陷阱、四极中形成的一个线性离子陷阱、一个多极或导线离子波导，较好地配备有补充DC电极、RF通道、环形电极陷阱、离子漏斗或者这些器件的组合。该阱较好地保持在大约0.1毫乇的减小的气压，气体被泵85抽空。由于RF和DC场的组合作用，以及通过气体衰减，离子被限制在阱的出口附近。然后离子直接从存储器件82周期性地喷射出来，通过用于减小MR-TOF分析器的泵浦系统的气体负载的一个对应的光阑86或88，直接进入轴向MR-TOF分析器87或正交MR-TOF分析器89。图8中显示了两种方案。图左边的方案对应直接从存储器件82离子喷射进入轴向MR-TOF分析器87或正交MR-TOF分析器89。

图9表示具有轴向喷射和可选加速器的双离子存储的方框图。可选加速器91可以包括一组电极92，位于被泵95抽空的壳体97中。在图9所示的例子中，加速器与MR-TOF共享壳体和泵，尽管它们被不同地泵浦以提高MR-TOF中的真空。来自第二存储器件81的脉冲离子束89在一组电极92中被加速。现有技术中描述了许多不同类型的加速器。一个例子可以是由导线，带狭缝或带网格的环或板制成的电极。它们还可以包括由RF信号供电的电极以限制离子束。离子被轴向94或正交93加速到离子注入的方向。该加速器连续工作或者以与离子注入同步的脉冲方式工作。在所有情况下，该加速器可以被排列或控制，使得离子群将在称为物面的某个中间时间聚焦平面经历局部压缩96。

图10显示具有脉冲轴向离子喷射的一个第二存储器件81的一个装置101。该第二存储器件81可以包括一组多极杆102，以及短的杆延伸103和出口光阑104。该存储器件81进一步与轴向DC加速器91相连，该加速器包括DC加速电极105和光阑106。

在工作中，离子在一个离子源中形成，并较好地通过一个中间离子波导71，该离子波导作为连续离子源或作为慢离子群。该第二存储器件81较好地保持在0.1～1毫乇左右的较低的气压，并且足以用于在1ms存储时间内的离子碰撞衰减。杆延伸103被提供与杆102相同的RF信号，但是保持在稍低的DC(与杆102相比低10～50V)。通过改变出口光阑104上的电势，离子被周期性地存储并脉冲式地喷射出第二存储器件81。在离子存储阶段，光阑104保持在一个延迟的电势，由此在出口光阑103附近形成一个局部DC阱，同时通过杆延伸产生的RF场使离子仍然限制在径向。可以调节DC阱的尖锐程度，使得离子云大小约为0.5～1mm。在离子喷射阶段，光阑104被拉到较高的负电势(对于正离子)，以沿该轴并从第二存储器件81中提取离子。注意到，RF场保持接通。由于离子较好地被限制在轴附近，因此它们在轴向喷射期间将经历极小的RF场影响。DC加速电极105可以作为一个能量校正器和一个透镜，用于离子群107的同时空间聚焦。出口光阑106可以用于减小MR-TOF MS泵浦系统上的气体负载。估计提出，除非离子云将产生0.5V左右或以上的空间电荷电势，离子群107的参数非常适用于MR-TOF MS。在0.2eV能量扩展，离子云直径0.5mm，5kV的加速电势和500V/mm提取场时，离子束参数为：发散小于1度，能量扩展低于5％，并且1kDa离子的周转时间低于8ns。

图11表示从一个非存储离子波导的正交离子加速的一个装置。该装置包括离子陷阱108，非存储离子波导109以及DC加速器91。该装置111可以与各种类型的离子陷阱和离子波导一起实施。图11的特殊离子陷阱108可以由一个RF多极组112形成，被DC电极113和出口光阑114包围。一个特殊的非存储离子波导109可以包括一个多极组115，在其中一个或多个电极上具有狭缝117或在RF多极的电极之间具有一个开口。多极115可选地被补充DC电极116包围。两个阶段的离子陷阱和离子波导较好地在泵85和95产生的真空下。

在工作中，离子在一个离子源中形成，并较好地通过一个中间离子波导71出现，该离子波导作为连续离子源或作为慢离子群。离子陷阱108可以保持在近似0.1～1毫乇的较低的气压，并且足以用于在1ms存储时间内的离子碰撞衰减。通过改变DC电极113和出口光阑114的电势，离子被周期性地存储并脉冲式地喷射出离子陷阱108，作为慢离子群(1-10μs)。离子波导109的多极115被提供RF信号，以继续轴向传播离子群的径向离子限制。在离子注入脉冲具有某个预定的延迟的情况下，第二提取脉冲被加到多极杆115，一个可选的脉冲也可以加到补充电极116。多极电极115上的电势在RF信号的一个预定相位处(比方说在零伏特处)调零，并且然后(在近似10-300ns之间的简短延迟之后)转换到某个预定的脉冲电势，以在多极杆之间或者通过其中一个杆中的狭缝117提供离子成束和离子提取。离子然后经历DC阶段91中的加速，并进入MR-TOF MS 31。从离子陷阱108出来的第一脉冲喷射离子与离子波导109中的第二提取脉冲之间的延迟被调节，以使正交提取离子的质量范围最大。

应当注意到，上述存储器件和加速器可以限制在单个单元中。此外，可以沿杆112和115的整个长度提供气体。而且，光阑114和电极113可以一起省略，并且电极112和115可以可选地组合到单组电极。

图12显示存储器件121的另一个实施例，这里称为“离子波导与三维离子陷阱的混合物”。参考附图，存储器件121包括由两对电极122和123构成的一个四极离子波导，以及一个三维Paul阱，包括环形电极127和帽电极126和129。环形电极127较好地具有一个大尺寸光阑125的开口。帽电极129较好地包括用于正交离子喷射的光阑130。

在工作中，一个连续射频(RF)场覆盖了离子波导122、123和三维阱126、127、128。在最简单的模式中，电极对122连接到环形电极127以构成具有RF电压的一个极，而电极对123连接到帽电极126和129以构成另一个极。如果在两极中间对称地施加RF电压，则可以获得相同的RF场。在一个较好模式中，保持了用于RF场的类似结构。但是，对应电极可以提供相同频率和相位的信号，同时具有不同幅值的RF电压和单独控制的DC电势。通过电极对122和123之间的离子波导，离子通过开口125被提供(连续地或脉冲式地)进入三维阱。

RF和DC电势的分布在线性四极122-123与四极阱126-129之间形成一个质量相关的轴向势垒，该势垒的幅值范围为几伏特，并且与离子质量电荷比m/z成反比。通常，该势垒导致波导与三维阱之间的离子共享。通过提高电极122-123上的DC偏置并且借助于气体碰撞，大多数离子可以集中在三维阱的中间。在一个较好模式中，所述DC偏置缓慢斜线上升，使得对于某个m/z^＊以上的离子，该势垒消失了。m/z^＊的离子以在阱中长期振荡的最小幅值通过势垒。慢的DC斜线上升允许所有离子软转移到阱中。同时，来自离子源的离子可以存储在中间存储离子波导71中，以提高工作循环。当离子在三维阱中衰减之后(1-5ms)，RF场可以断开，并且在一个短的且优化的延迟之后(近似10-300ns)，一个高压脉冲被提供给三维阱电极126、127和129的至少某个，以通过帽电极129中的光阑130喷射离子群。在另一个模式中，RF电压可以被一个方波信号替换，并且该离子喷射脉冲可以与方波信号的特定相位同步，使得在离子喷射相位过程中电势分布保持不变。

图13显示混合阱121的一个分段的类似物131。四极杆对122被具有通道135的板132替换。环形电极127被具有圆孔138的板电极137替换。电极对123被对称包围板132的板133和134替换。帽电极126被帽板136替换，并且具有光阑130的帽电极129被具有光阑140的帽板139替换。帽板136和139平行于板133和134，或者作为它们的延伸。这些板象图13左部分所示的三明治一样排列。图13右部分单独显示了相同的电极。

在工作中，分段阱131在轴附近提供了相同的场结构。通道135的轴附近是一个四极二维场，圆孔138的中心附近是一个三维四极场。捕获场由施加到板上的RF电压或方波信号形成。RF场提供了分段离子波导与分段三维离子陷阱之间的离子共享。在RF信号的某个固定相位(较好地0V)处RF信号周期性地断开，并且在一个预定延迟(近似10-300ns)之后，一个高压脉冲加到电极上，以提供几乎均匀电场内的离子喷射。离子群通过光阑140被提取，还用于减小MR-TOF的泵浦系统上的气体负载。较好地一个RF信号仅加到中心板135和137上，一个DC斜坡被加到板133和134(或包括132)上，并且高压脉冲加到板136和140。这种装置允许分离RF、DC信号和高压脉冲。

离子存储器如数字91所示的其它实施例或方法可以包括由同轴光阑构成的一个线性离子陷阱(见例如A.Luca，S.Schlemmer，I.Cermak，D.Gerlich，Rev.Sci.Instrum.，72(2001)，2900-2908)、具有正交喷射的分段阱(类似于US6670606B1中的)、分段环形离子陷阱(Q.Ji，M.Davenport，C.Enke，J.Holland，J.American Soc.Mass Spectrom，7，1996，1009-1017)、导线阱、被具有RF信号的电极包围的网格形成的阱、螺旋导线阱等等。

图14示意性地显示本发明的MR-TOF MS 41的一个较好实施例。本发明的器件141包括多反射分析器31和脉冲离子源51。如前所述，脉冲离子源51包括顺序相连的连续离子源61，中间存储离子波导71，第二存储离子波导81和一个加速器。每个主要元件可以由前述元件的一个或多个构成。所示的特殊实施例是一个连续离子源61或ESI离子源的一个例子，包括一个喷射探针62、采样喷嘴63、采样分液器64和泵65。中间存储离子波导71包括被补充脉冲电极73包围的一组四极RF杆72，出口光阑74和泵75。第二存储离子波导81包括气体限制帽82，被一组补充脉冲电极84包围的一组四极RF杆83，出口光阑88和泵85。加速器91包括一组电极92，与MR-TOFMS分析器共享的壳体97，以及泵95。MR-TOF分析器31包括一个无场区域14，两个平面和无栅离子反射镜15，在线离子探测器34，一组周期透镜17，一组入口转向板32，以及一组出口转向板33。

在工作中，ESI离子源61产生连续离子束66，以中间气压(从近似0.01到0.1毫巴)存储在存储离子波导71中。该中间存储离子波导71周期性地喷射慢的离子群到工作在较低的气压(从近似10^-4到10^-3毫巴)的第二存储离子波导81中。气体限制帽82允许在第二离子波导81的上游区域具有较高的气压，由此在波导出口附近的较低的气压下，提高离子衰减和离子捕获。这有助于减小泵95上的气体负载，并且因此与常规的TOF MS相比，有助于保持MR-TOF分析器31和加速器91的室97中的由于延伸的飞行路径的低气压(低于10^-7毫巴)。

慢的离子群包括第一离子波导71中积累的所有离子的一个固定部分。作为一个例子，近似百分之十(10％)的存储离子以近似每毫秒(1ms)通过光阑74被采样。离子进出之间的这种平衡允许每十毫秒刷新离子含量。第一离子波导71中存储的离子量，与离子束中ESI的强度有关。在一秒3×10⁸个离子的典型离子流下，第一离子波导71将包含大约3×10⁶个离子，已知可以建立一个明显的空间电荷场。在仅百分之十的离子在第二存储器中被采样时，大约有3×10⁵离子。存储在1mm³体积中的这种离子云，将产生大约30meV的空间电荷场的电势，接近于热能(25meV的气体动能)，并且中度影响离子的初始参数。

该双存储方案提供了几个优点。首先，脉冲注入第二存储四极保证了低气压下的完全的离子衰减。第二，第一四极部分中的RF信号的幅值可以调节到作为一个低通滤波器工作。通过去除大多数溶剂离子和化学本底离子，空间电荷被进一步减少。第三，通过使用长期离子运动的选择性激励，还可以实现最强的离子种类的选择性去除，建立空间电荷并使探测器饱和。此外，通过调节离子注入的持续时间，可以控制离子束的强度。它有助于提高数据采集的动态范围以及避免探测器的饱和。

第一离子波导71通过在出口光阑74上并且可选地在附加电极73上的脉冲电势的帮助下产生的一个非常柔和的脉冲轴向场喷射慢离子群。使用附加电极组73允许精确控制能量以及群内喷射离子的量。使用一个脉冲捕获方案，喷射的离子群几乎全部被捕获在第二存储离子波导81中。更详细地，出口光阑88上的电势形成一个排斥的DC势垒，而电极83的RF场将离子限制在径向。离子群从远端88被反射，但是，当离子将返回到第二波导81的入口(74)时，它们将看到电极74的一个排斥电势，该电势在完成从第一离子波导71的离子喷射之后被提高。由于离子波导83的开头部分的气压较高，离子运动衰减被加速。气压的局部增大是通过气体限制帽82以及通过光阑74处出现的气体喷嘴形成的。

被捕获电子在附加电极84的帮助下形成的DC势阱中受到限制。这种电极围绕第二离子波导81的RF杆83，使得产生附加电极的电势的一个有效的和对称的渗透。参考离子波导81的轴上的静电场，一组附加电极84形成DC场的一个轴向分布，同时在径向产生一个中等的八极DC场。重要的是保持这些八极DC场足够小，以避免长期存储过程中的离子不稳定性。作为一个数字例子，1.5kV的RF电势和3MHz的频率被加到位于中心之间的15mm处的5mm四极杆上以允许5mm的内切圆。每个附加电极形成为具有5mm中心孔以及用于杆的7mm孔的一个板。每个板上大约百分之二十的电势渗透到四极组件的中心。三个板相互距离3mm，并且距出口光阑5mm。通过施加10V压降到中心板，我们形成大约c.a.2V深的一个DC阱。具有100meV能量的离子被限制在c.a.1mm长且几分之一mm直径的云。该装置对于离子稳定性具有极小的影响，并且允许在至少十分之一的质量电荷(m/z)比以内的离子的存储。

在离子波导81中的碰撞衰减和限制之后，该离子群被轴向喷射(在X向)到DC加速器92，并且然后进入MR-TOF分析器31。在第二存储器排空之后，脉冲电势返回到其捕获状态，以准备离子存储的下一个循环。脉冲喷射是在高压电脉冲的帮助下进行的，施加到附加电极组84以及加到出口光阑88，同时保持RF电势不变。第二存储四极81中的低气压有助于在施加高压脉冲时避免气体放电。由于所有离子都存储在小体积内，因此这种脉冲不溢出任何其它离子并且脉冲幅值可以相当高——足以显著减小离子周转时间。因此，将离子群压缩到小云的能力以及施加高压加速脉冲的能力事实上是双存储装置的重要理由。该离子群参数在直接快速喷射出第一离子波导71的情况下无法实现。

相当大量的喷射脉冲的应用导致离子周转时间的大大减少，并且因此允许使用一个离子波导直接用于MR-TOF MS。在我们为以上几何例子进行的离子光学仿真中，我们发现通过施加高压脉冲到附加电极上，可以使周转时间减少到几纳秒。例如，通过施加5kV脉冲到中间附加电极(三个之中)以及-1kV脉冲到出口光阑，轴向场达到c.a.200V/mm。假定200meV初始能量扩展以及1mm大小的存储离子云，1000amu离子的周转时间仅为10ns，并且喷射离子群的能量扩展低于200eV。通过在DC加速器92中施加一个c.a.4kV的DC后段加速，离子束具有小于5％的能量扩展，被良好聚焦并且具有低于10π＊mm＊mrad的相位空间，与本发明的MR-TOF分析器的宽的接收和高级飞行时间聚焦兼容。

在发明者的离子光学仿真中，MR-TOF MS的分辨率似乎主要受到周转时间的限制。作为一个数字例子，1000amu的离子，被加速到4keV的能量和3×10⁴m/s速度，具有10ns的周转时间，同时在具有50次反射(一个方向上位移的25次反射以及返回时的25次反射)，0.25m宽的分析器中具有1ms飞行时间。这种分析器提供有效飞行路径30m的一个折叠路径。如果10ns的周转时间确实是仅有的限制因素，则分辨率达到近似R＝50,000。飞行时间的进一步延伸期望更加提高分辨率。较长的积累将导致周转时间的某种退化。但是，空间电荷场和周转时间的增加期望比飞行时间的增加慢一些。

增加存储时间增加了对探测器的动态范围的压力。在MR-TOF中飞行时间增加以及更充分地利用离子的情况下，1ms积累的离子以10-20ns持续时间的短群到达探测器。为了避免探测器的饱和以及因此避免分析参数的损耗(例如质量精度、质量分辨率、动态范围等等)，通过使用一个次极电子倍增管(SEM)结合模数转换器(ADC)，而不是微通道板探测器(MCP)结合时数转换器(TDC)，可以提高探测器的动态范围。作为其中一个实施例，可以采用一个混合探测器，其中一个单微通道或微球板后面跟着一个闪烁器和光电倍增管。还建议使用以下方法的任意组合：a)使用带有两个收集器的SEM在不同的放大阶段进行电子采样或b)使用带有双SEM的一个装置结合一个快速转向器件和/或c)使用连接到一对采集通道的双放大器和/或d)在中间或第二存储阱中的两个不同存储时间之间交替，使得离子脉冲的强度在发射之间变化。注意到MR-TOF期望具有与常规TOF(1-3ns)相比更长的离子脉冲(10-20ns)。较低的带宽要求使得实施上述方法更容易。

MR-TOF中离子的较高利用效率将导致探测器的更快速的老化。为了延长探测器的寿命，以及提高其动态范围，还建议在较少存储次数下使用质谱预扫描。从该预扫描，可以推出极强的峰值的列表，并存储在仪器控制器的存储器中。该列表可以用于控制一个脉冲式离子选择器。脉冲式离子选择器可以并入探测器或任何偏转器或透镜或者以上任何实施例中的MR-TOF的漂移空间中。该选择器在强离子群飞过选择器时通过使其相当大部分偏转或散射，用于抑制质量电荷比与强离子峰值对应的离子。还可能使这些峰值转移到具有相当低增益的另一个探测器。该选择器的较好实施例包括：Brabury-Nielsen离子门、平行平板偏转器、离子探测器内的控制栅(例如，倍增管电极或微通道板之间的栅，脉冲式地停止二次电子的通路)。离子强度的抑制可以在实际离子强度计算中考虑。每次发射的离子数可以在离子存储的任何阶段或者在MR-TOF或探测器处被抑制。

除了增加对探测器的压力和使探测器老化之外，每个脉冲的过多的离子量(2＊10⁵以上)负责建立存储器件中的空间电荷。各种策略可以包括在初级或次级离子存储阶段的离子束强度或每个脉冲的离子数的受控抑制。例如通过激励它们在RF捕获器件中的长期运动以及造成这些离子的选择损耗，这种受控抑制可以包括选择感兴趣的质量范围、去除低质量离子、选择去除最强离子成分的质量。

MR-TOF MS组合离子陷阱源的上述方案允许连续离子束到离子群的百分之百(100％)的转换。此外，离子群的可达到的参数允许离子通过该新型MR-TOF MS的完全传输，并且如果周转时间是主要的限制因素，则其仍允许在1m长的仪器内达到50,000的分辨率。这些参数超过了现有的O-TOF MS的分辨率和灵敏度，并且远优于现有的MR-TOF MS的参数。

在多反射分析器中以及一组周期透镜内的稳定的离子限制提高了MR-TOF的灵敏度和分辨率，并且允许延长的离子分离。新型分析器的这些性质在具有并行MS-MS分析的串联质谱仪中可能非常有用，这在其中一个作者的共同未决的公布的申请WO2004008481中描述了，该申请的内容一并作为参考。这里我们将一组周期透镜引入一个串联TOF的第一多反射分析器中，由此提高并行MS-MS分析的灵敏度和分辨率。

参考图15，串联质谱仪151的一个较好实施例包括脉冲离子源51、多反射质谱仪31、碎片单元152以及正交飞行时间质谱仪161。脉冲离子源51包括连续离子源、双存储离子波导以及加速器。这里显示的第二存储离子波导作为具有辅助DC电极84的一个RF线性离子陷阱83，用于轴向离子喷射。上述MR-TOF MS 31包括无场区域14、离线探测器34，两个平面无栅反射镜15，较好地包括四个以上的电极，适于提供高级飞行时间和空间聚焦，一组周期透镜17，用于沿折叠离子路径的稳定的离子限制，以及一对边缘偏转器32和33，较好地并入周期透镜17的边缘元件并通过边缘离子反射提供飞行路径的延伸。

碎片单元152是快速碎片单元，在参考的共同未决的专利申请中详细描述。较好地该碎片单元包括一个短的(5-30mm)RF四极158，用于径向离子限制，以及一个辅助DC电极159和一个出口光阑160，以形成一个时间相关的轴向电场。四极被内部单元156包围，通过端口157充满较高气压(0.1-1乇)的气体。为了减小MR-TOF上的气体负载，单元156周围的空间通过涡轮泵155泵浦。为了提高离子传输，该内部单元在两端都具有聚焦透镜154。

正交TOF 161是现有技术已经充分描述的一个常规器件。它包括正交加速阶段163，以及脉冲电极162和在线探测器164，泵165，电浮动的无场区域166，离子反射镜167以及TOF离子探测器168。正交加速较好地由具有沿入射离子束方向的狭缝的平电极构成。该正交TOF与最常规的仪器的不同之处在于更短的离子路径(近似0.3-0.5m)以及更高的加速电压(5kV以上)，以提供大约10μs时间的快速碎片分析。

在工作中，脉冲离子源51周期地(比方说，每10ms一次)产生母离子猝发，使来自离子源61的连续离子流通过离子在第二存储器件82的存储和喷射转换成离子脉冲。具有不同质量电荷(m/z)比的母离子的混合物代表不同分析种类的混合物。离子在具有超过30m的延伸的多折叠路径的第一分析器31中被及时分离。该分析器工作在大约50到100eV的减小的离子能量，以使分离时间延长到大约10ms。本发明的MR-TOF非常适合于减小的能量和延长的飞行时间下的离子分离。该分析器通过提供关于离子能量的高级飞行时间聚焦，容许较高的能量扩展(等于20％)。它还提供了减小的离子能量下的异常的传输。离子通过离子反射镜在X向多次反射并在Z向周期性地聚焦。同时，由于一组周期透镜17上的周期性聚焦，离子沿折线形的折叠轨迹36保留，由此在X向提供周期性的聚焦。该离子飞行路径通过边缘偏转器33的反射而延伸。最初注入的离子遵循路径35。在边缘偏转器32中转向之后，离子遵循轨迹36并且在反射镜之间经历多次反射。轨迹36从右侧接近第二边缘偏转器33。边缘偏转器33使离子转向，使得它们遵循轨迹37。这种转向使得沿Y轴的离子漂移方向回转。轨迹37再次通过多个透镜，并且从左侧接近边缘偏转器32。该静态边缘偏转器32使离子束转向到碎片单元152。注意到，离子边缘偏转是使用恒定电压进行的。飞行路径加倍，同时保留了分析器的全部质量范围。

偏转器可以在脉冲模式下用于几种目的：以质量范围为代价进一步延伸飞行路径。通过脉冲调节偏转器32到一个双倍偏转电压，该轨迹被封闭。沿轨迹37入射的离子将返回到轨迹36，并将经历多次边缘偏转，直到偏转器32转换回到较小的偏转，并且离子沿轨迹39或者在偏转器32断开的情况下沿轨迹38释放以使离子转移到离线探测器34。在轨迹35的最重的离子通过偏转器进入MR-TOF之后以及在轨迹37的最轻的离子接近偏转器32之前，偏转器32断开。通过使离子束从轨迹35转向进入离线探测器34从而绕过分析器，导致对多余的种类，象低质量或极强的离子的粗的质量分离或抑制。

母离子以足够高用于离子分解的动能(大约50到100eV)被引入碎片单元152。如在该公布的共同未决的申请中所述，该碎片单元充满气体，较好地在0.1乇以上的一个提高的气压下并且该单元很短(大约1cm)。该单元中(大于0.005到0.01乇)较高的气压要求差动泵浦的一个附加包层，以及离子聚焦的附加装置，静电透镜或RF聚焦器件。通过该单元的离子转移被轴向DC场或行波轴向场加速。结果，离子以大约20μs的时间通过该单元，同时在不到10μs内扩展离子群。该相同的场允许离子的周期性的存储和脉冲喷射，或者至少是完全同步的离子速度调制。

碎片离子然后从该单元中喷射出来，进入第二TOF分析器161用于质量分析。为了提高第二分析器的效率，离子在碎片单元152的出口处以大约每10μs周期性地成束，并且这些脉冲与O-TOF 161中的正交加速163的脉冲同步。第二分析器161被调节到具有短的飞行时间(10到30μs)，期望在一个中等飞行路径(小于1m)以及高的离子能量(5kV以上)上实现。两个分析器的彻底不同的时标(至少两个数量级)允许所有母离子的并行MS-MS分析。不同母离子种类的碎片在不同的时间形成，并且所谓的时间嵌套的数据采集系统被用于记录单独的碎片质谱，而不将其混合在一起。

注意到，通常该碎片单元可以并入现有技术或本发明中描述的任何RF存储器件。通过使用该单元的存储和周期性脉冲喷射，我们可以平等地应用任何其它类型的TOF MS，只要它具有短的10μs左右的分离时间。例如，另一个MR-TOF MS可以用作一个第二TOF分析器，尤其如果加速电压被提得较高(比方说5kV)并且通过位移离子反射将飞行路径调节到很短。

所述的MS-MS仪器期望具有极高的MS-MS分析的通过量(等于一秒几百个MS-MS谱)，与在线分离技术结合时尤其有用。这种串联MS期望用于极其复杂的混合物，象药物研究中的组合库或者蛋白研究中的肽混合物的分析。该仪器在质谱分析的两个阶段具有有限的质量分辨力(分辨率)。假定TOF2数据系统的1ns的时间分辨率和TOF1中10ms的分离时间，两个质量分辨力的乘积R1＊R2小于2.5＊10⁶，例如获得一个有力的分析组合，其中R1近似等于300-500且R2近似等于3000-5000，并且考虑并行MS-MS分析的能力。注意到，R1＞300足够用于分离母离子的同位素组，并且R2＞3000足够用于中等质量离子(m/z＜2000a.m.u.)的电荷状态确定。

两个阶段的分辨率都可以通过利用TOF1中较长的分离时间来提高。TOF1中离子束的稳定保留将允许长得多的分离，而TOF1中没有损耗。FTMS中实现了优于10^-11乇的真空，允许飞行时间延长到分。但是，TOF1分离时间的进一步延长到远大于10ms的可能性在某种程度上受到脉冲离子陷阱中空间电荷的影响。空间电荷限制以及有限的存储时间将不允许两个阶段中的高得多的分辨率。作为一个例子，R1＝100,000且R2＝100,000乘积R1＊R2＝10¹⁰的组合将要求至少40秒的存储时间，存储ESI源在这一周期产生的大约10¹⁰个离子。直径大约1mm的离子云将具有大约10kV的空间电荷电势，实际上不可能在该记录的时间被捕获。有很多折衷的方法，通过限制阱中的离子数在10⁶以下，限制和控制进入脉冲阱的离子注入时间，或通过使用预先的质量分离，或通过选择性地滤除大量的离子种类。这种离子准备步骤可以在中间离子波导71或在第二存储器件81中进行。

两个MS阶段的较高分辨率看来与并行分析不兼容，因为要求通过整个离子束的衰减(通过限制注入时间)的离子损耗，所需种类的分离，或者通过滤除大量的种类。但是，看起来更有希望的是，以低分辨率的快速筛选与随后的在两个阶段使用极高分辨率的数据开采相结合。第一步骤允许确定感兴趣的母离子的质量，而第二分析步骤用于这些种类的高精度和可靠分析。

图16显示一个高分辨率串联飞行时间串联质谱仪171的一个较好实施例。该串联171类似于上述串联TOF-TOF 151，除了在第一MR-TOF中使用定时离子选择以及使用一个第二多反射分析器31B用于碎片分析。该第二MR-TOF分析器31B在某种程度上类似于第一MR-TOF。它包括一个无场区域14B、两对平面无栅反射镜15B、一组周期透镜17B、一个探测器34B和一对边缘偏转器32B和33B。该第二分析器31B还包括并入周期透镜组17B的第二透镜中的一个附加透镜偏转器173，用于飞行路径调节。

串联MS 171的其它元件类似于前述的元件。脉冲离子源51可以包括一个连续离子源、一个双存储离子波导以及一个加速器。第一MR-TOF MS 31A可以包括一个无场区域14A、两对平面无栅反射镜15A、一组周期透镜17A、一对边缘偏转器32A和33A、一个离线探测器34A并且还有一个定时离子选择器172(在第二MR-TOF 31B中未使用)。快速碎片单元152可以包括一个短的(5-30mm)RF四极158，通过端口157充满较高气压(0.1-1乇)的气体。四极被内部单元156包围，两端都具有聚焦透镜154。内部单元156较好地包括装置159和160，用于离子通过该单元的减速和加速。该装置159、160的一个例子是用于调制轴向DC场的一个系统。

在工作中，离子在脉冲离子源51中存储并被喷射进入第一MR-TOF分析器31A，用于飞行时间分离。分离的离子或者其中一部分离子被定时离子门172接纳，进入碎片单元152，这里离子经历碎裂。碎片离子周期性地从单元152中脉冲出来，进入第二MR-TOF分析器31B，用于质量分析。以下描述该串联MR-TOF的两种模式的工作——一种高通过量模式的并行MS-MS分析和一种高分辨率模式的顺序MS-MS分析。

在该串联MR-TOF的第一高通过量模式中，通过将浮动的无场区域14A的电势调节到近似-50V，控制第一分析器在减小的离子能量下工作。分离大约耗时10ms，并且所有母离子被接纳进入碎片单元152。定时离子门172在接纳母离子进入碎片单元152时保持关闭，尽管可以用于抑制包含大多数溶剂离子和化学本底离子的低质量范围。第二分析器可以被调节到一个高离子能量，受控于无场区域14B的电势保持在近似-5kV，即离子速度比第一分析器高一个数量级。通过使用一个附加偏转器173，回转离子漂移方向，使第二分析器中的飞行路径显著缩短。离子仅经历离子反射镜15B的两次反射，并被引入探测器34B。碎片离子的典型飞行路径变成近似0.5m，即与第一MR-TOF 31A相比短差不多两个数量级。时标相差几乎3个数量级，这允许前述的多个母离子的并行MS-MS分析以及时间嵌套数据采集。这种分析允许具有所需碎片范围的母离子的快速定位(例如，对于氨基酸构成的肽，它决定于所谓的immonium离子的存在)。关于母离子质量的信息可以用于在具有较高分辨率和较高特异性的第二分析模式中的详细MS-MS分析的加速。

在该串联MR-TOF的高分辨率模式中，两个分析器都工作在提高的能量和分辨率。该能量通过向两个无场区域14A和14B施加负的高压电势(比方说-5kV)来调节。在近似30m的典型飞行路径时，飞行时间似乎在1ms左右。因此，脉冲离子源的频率需要调节到1kHz。第二存储器件中的提取脉冲被调节以提供强得多的电场，类似高分辨率MR-TOF MS中使用的那样。较高的电压脉冲(比方说-5kV)被加到出口光阑92，相应的正高压脉冲(+5kV)被加到辅助电极84。较强的电场使得在离子云直径0.5mm的情况下，估计周转时间成比例地减少(到近似5至10ns)，并且离子能量扩展成比例地增大(100-200eV)。第一MR-TOF分析器的预期分辨率期望在50,000到100,000左右。

为了在这种分辨率下选择单个离子种类，我们将需要定时离子选择器具有0.3mm的空间分辨率，使用Bradbery-Nielsen门——位于一个平面上的包括两行交替的导线的一种装置，可以达到这样的分辨率。通过在两行之间施加一个短脉冲(近似在10-30ns之间)，一个短的离子脉冲被接纳通过该门，而其它种类被转向并在随后的光圈处丢失。作为一个例子，定时离子门位于第一透镜附近，并且在中间飞行时间聚焦的平面上。施加到该转向导线上的一个1000V的脉冲使10kV的离子转移3度(1/20mm)，足以错过CID单元的1mm入口光阑153。通过使用多次边缘反射以及在第一MR-TOF中飞行路径和飞行时间的同时延伸，母离子选择的分辨率可以进一步提高。由于该门接纳了一个m/z的母离子，连带的质量范围的缩短不再重要。在这种情况下，还需要以较长周转时间的代价使母离子的能量扩展减小到50eV以下，较长周转时间可以通过第一分析器中的较长飞行路径、较低加速能量和较长飞行时间来补偿。

质量选择的母离子被减速到50-100eV左右，并被聚焦到碎片单元152的入口光阑处。在这种能量处的注入导致所选的母离子的碎裂。通过RF阱157中的RF限制并且通过排列由辅助电极以及出口光阑的DC电势形成的轴向DC阱，碎片存储在碎片单元152中。通过向这些电极施加电脉冲，碎片离子被脉冲喷射进入第二MR-TOF用于质量分析。离子脉冲以及第二分析器的参数与第一MR-TOF中的类似。该CID单元可以并入前述的脉冲离子源的各种元件及方案。因此，碎片的质量分析期望到50,000到100,000左右的高分辨力(分辨率)。所述的串联MR-TOF允许分析时间的100％利用。当碎片单元152排空并且碎片离子在第二MR-TOF 31B中质量分离时，第一分析器31A可以同时用于选择母离子以及将所选的母离子注入碎片单元。

图17显示一个经济串联仪器181，包括一个脉冲离子源51，一个单MR-TOF分析器31，后面跟着一个可选碎片单元182。该碎片单元182捕获离子并将其注入回到该MR-TOF，用于随后的质量分析或分离。简单地通过重复离子选择、碎裂和回转注入的步骤，该仪器提供一个高分辨率的顺序MS-MS分析或者一个多步骤的MSⁿ顺序分析。

MR-TOF的多次使用还要求该MR-TOF中偏转工况的微小调节。在母离子分离的阶段，偏转器32和33都在恒定的转向电势上保持接通。离子遵循着轨迹35、36、37和39的顺序。定时离子门172接纳感兴趣的离子沿轨迹39进入该单元。离子被减速到大约50-100eV并经历碎裂。离子碎片通过电极187上的RF场，入口光阑184、辅助电极188和背面电极189形成的DC捕获电势存储。经过充分的预定延迟之后，离子被碰撞衰减并被脉冲喷射出该单元喷向MR-TOF。喷射的离子在沿轨迹37前进之前，遵循回转的轨迹39。但是，在大约离子从单元182喷射出的时间里，偏转器33转换到一个不同的偏转模式。离子被转向半角，从右侧的反射镜沿轨迹190反射，并沿轨迹37回转其运动，然后是轨迹39。然后偏转器32断开使所有离子都通过到离线探测器34上，或者定时离子选择器172用于选择感兴趣的子离子，使其通过进入碎片单元，用于MSⁿ分析的进一步的步骤。

上述各种实施例用于说明本发明的不同实施。除非特别指出，提出的范围和参数仅用于示例，而非意欲限制本发明的任何方面。此外，对于熟练的技术人员，显然可以在本发明的精神和原理内进行多种变化。

Claims

1.一种多反射飞行时间质谱仪包括：

脉冲离子源；

离子接收器；

一组两个平行的无栅离子反射镜，在位移方向充分延长；

所述反射镜之间的一个漂移空间；

以上元件被排列用于在离子源与接收器之间提供一个折叠的离子路径，由离子反射镜之间的多次反射以及位移方向的位移组成；

所述多反射飞行时间质谱仪根据其质量电荷比及时分离离子，使得飞行时间与离子能量完全无关；

其中为了提高分辨率和灵敏度，一组2个或更多透镜沿所述位移方向位于所述漂移空间，在位移方向的周期对应于每整数次离子反射的离子位移。

2.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中每个所述离子反射镜包括至少4个电极，以提供离子飞行时间与穿过折叠离子路径平面的初始空间扩展无关。

3.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中所述脉冲离子源包括以下列表中的一种离子源：SIMS，MALDI，IR MALDI，并入任何以下器件：a)脉冲气源b)具有脉冲电压的加速器c)具有静态电压的加速器。

4.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中所述脉冲离子源包括一个离子存储器件和一个离子加速器，而离子通过以下列表中的一种固有连续离子源产生：ESI，APCI，APPI，EI，CI，PI，ICP，充气或大气MALDI，气体离子反应单元，DC或场非对称离子流动光谱仪，或串联质谱仪的碎片单元。

5.根据权利要求4的多反射飞行时间质谱仪，其中所述离子存储器件包括一组充气电极，在其中至少一个电极上施加射频RF电压，该电极包括以下列表中的任何器件或器件组合：具有两个或更多延长杆的离子波导，三维四极离子陷阱，具有径向或轴向离子喷射的线性离子陷阱，具有一个用于离子通过的开口的带有一个或更多电极的RF通道，环形电极陷阱，离子波导与三维离子陷阱的混合物，或者由平板制成的以上器件的分段类似物。

6.根据权利要求5的多反射飞行时间质谱仪，其中所述离子存储器件包括两组电极，第一组的至少一个电极上施加射频电压，第二组的至少一个电极上施加脉冲电压。

7.根据权利要求4的多反射飞行时间质谱仪，其中所述离子加速器包括一个脉冲正交加速器，由平电极制成，具有沿多反射飞行时间质谱仪的位移轴延长和定向的狭缝。

8.根据权利要求4的多反射飞行时间质谱仪，其中所述加速器被做成脉冲离子反射镜，或离子反射镜的一个脉冲部分，或者位于离子反射镜附近，并且具有匹配的电极形状和电势。

9.根据权利要求4的多反射飞行时间质谱仪，其中所述连续离子源包括一个附加的、中间的存储离子波导，在所述离子存储器件之前并具有比所述离子存储器件更高的气压，并且其中所述附加存储离子波导是一组充气电极，在它们中的至少一个上施加射频电压。

10.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中为了方便调谐，该周期透镜横向通过折叠离子路径充分延长。

11.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中所述延长的离子反射镜作为导电的方结构、具有长狭缝的板、条、或杆的一个平行的组件。

12.根据权利要求2的多反射飞行时间质谱仪，其中每个所述反射镜包括至少两个电极，具有互相相反极性的电压或者漂移空间的电势。

13.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中至少一个离子反射镜的至少一个电极的至少一部分连接到一个脉冲电压源用于多反射飞行时间质谱仪的离子门输入和/或门输出。

14.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中漂移空间包括用于离子偏转的装置，连接到一个DC或脉冲电压源。

15.根据权利要求14的多反射飞行时间质谱仪，其中所述偏转装置包括至少一组平的或弯的转向板。

16.根据权利要求15的多反射飞行时间质谱仪，其中所述转向板具有与平透镜的电极相同的尺寸，并且其中至少一个转向板被调节到组合聚焦和转向或在两者之间转换。

17.根据权利要求14的多反射飞行时间质谱仪，其中至少一个偏转器位于位移轴的相对源的远端，这种偏转器以静态模式使离子转向，以回转离子位移的方向。

18.根据权利要求14的多反射飞行时间质谱仪，其中至少一个偏转器位于位移轴的源端，这种偏转器用于将离子引入离轴探测器，或者将离子引入多反射飞行时间质谱仪，或以脉冲模式回转离子位移的方向，用于多反射飞行时间质谱仪内离子限制的时间。

19.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中离子接收器是一个具有延伸的动态范围的离子探测器，包括以下的任何组合：a)具有至少一个倍增管电极的次级电子倍增管，b)闪烁物和光电倍增管，c)微通道或微球板，d)两个或更多个探测通道，e)两个或更多个正极，每个正极连接到一个数据采集系统，该数据采集系统包括模数转换器ADC。

20.根据权利要求19的多反射飞行时间质谱仪，其中通过具有各种强度的脉冲离子源交替扫描来延伸数据采集的动态范围，并且被通过调节离子注入任何离子存储器件的持续时间来改变。

21.根据权利要求19的多反射飞行时间质谱仪，其中为了延长探测器的寿命，至少一个离子存储器件被排列和控制，以滤除低质量离子分量，或者有选择地去除或抑制最强的离子分量。

22.根据权利要求19的多反射飞行时间质谱仪，其中为了延长探测器的寿命，所述多反射飞行时间质谱仪进一步包括一个附加的定时离子选择器，所述选择器受控以抑制最强的离子分量，在脉冲离子源的较低强度下的一个初级扫描中确定，所述选择器包括以下列表中的器件：Bradbury-Nielsen离子门、平行平板偏转器、离子探测器内的控制栅。

23.根据权利要求1的多反射飞行时间质谱仪，其中该离子接收器是以下列表中的一个充气单元：碎片单元；用于离子分子或离子离子反应、电子俘获分裂或离子俘获分裂的单元；用于离子软沉积在一个表面上的单元；用于表面离子分裂的单元；并且其中那些气体单元具有一组电极连接到RF电压用于离子碰撞衰减和限制。

24.一种串联多反射飞行时间质谱仪包括权利要求1至23之一的用于分离母离子的多反射飞行时间质谱仪；碎片单元以及用于碎片离子的质量分析的附加质谱仪；所述元件被顺序相连。

25.根据权利要求24的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该碎片单元充满气体并且包括一个附加的差动泵浦级和离子聚焦装置。

26.根据权利要求25的串联多反射飞行时间质谱仪，其中单元长度L与单元中的气压P的乘积保持在P＊L＞0.2乇＊cm。

27.根据权利要求24的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该碎片单元包括一组充气电极，射频RF电压施加到至少一个电极上，并且形成下列任何RF装置之一：

具有两个或更多延长杆的离子波导，三维四极离子陷阱，具有径向或轴向离子喷射的线性离子陷阱，具有一个用于离子通过的开口的带有一个或更多电极的RF通道，环形电极陷阱，离子波导与三维离子陷阱的混合物，或者由平板制成的以上器件的分段类似物，

以在轴向限制离子。

28.根据权利要求27的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该单元进一步包括一组电极，连接到DC或缓变的电压，以形成一个轴向DC电场或一个轴向行波电场，控制单元中的离子运动速度，所述DC电压施加到相同的或单独组电极。

29.根据权利要求24的串联多反射飞行时间质谱仪，其中所述附加质谱仪是一个飞行时间质谱仪TOF MS。

30.根据权利要求29的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该附加飞行时间质谱仪包括一个正交离子加速器。

31.根据权利要求29的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该附加飞行时间质谱仪具有较短的离子路径并且具有较高的加速电压，使得所述附加飞行时间质谱仪中的飞行时间与多反射飞行时间质谱仪中的相比至少少100次折叠，并且其中该附加飞行时间质谱仪包括一个数据系统用于碎片光谱的“并行”采集，而不混合对应不同母离子的光谱。

32.根据权利要求29的串联多反射飞行时间质谱仪，其中所述附加飞行时间质谱仪也是权利要求1至23之一的多反射飞行时间质谱仪MR-TOF MS。

33.根据权利要求32的串联多反射飞行时间质谱仪，其中该附加飞行时间质谱仪包括偏转器，并入漂移空间中的某个透镜，所述偏转器的排列允许调节附加飞行时间质谱仪中的飞行路径。

34.根据权利要求32的串联多反射飞行时间质谱仪，进一步包括在第一多反射飞行时间质谱仪与碎片单元之间的定时离子选择器。

35.一种串联多反射飞行时间质谱仪，包括权利要求1至23之一的多反射飞行时间质谱仪，以及碎片单元，连接到所述多反射飞行时间质谱仪；其中为了串联质谱仪分析，所述碎片单元包括用于使离子回转进入同一多反射飞行时间质谱仪的装置。

36.根据权利要求35的串联多反射飞行时间质谱仪，进一步包括一组转向板，与某些周期透镜结合，所述转向板的排列允许调节所述多反射飞行时间质谱仪中的飞行路径，所述调节对于进出碎片单元的离子是不同的。

37.根据权利要求35的串联多反射飞行时间质谱仪，其中所述使离子流回转的装置包括电极和电压源，以提供一个轴向DC或一个行波电场。

38.一种使用多反射飞行时间质谱仪的样本分析的方法，所述方法包括顺序步骤：形成离子脉冲；使离子沿一个多次折叠离子路径通过，该路径通过在一个二维静电场内反射离子并且通过在第三“位移”方向的离子位移形成；接收离子，根据其质量电荷比从而时间分离到一个离子接收器上；所述静电场在被漂移空间分开的两个平面和平行无栅离子反射镜之间形成；所述离子反射镜被调谐到同时实现飞行时间聚焦和穿过折叠离子路径平面的空间聚焦；其中为了提高分辨率、灵敏度以及便于使用，离子群在位移方向被一组多个周期透镜周期性地聚焦。

39.根据权利要求38的方法，其中所述离子脉冲通过以下列表中的一种电离方法产生：SIMS，MALDI，IR MALDI，并入一个脉冲气体冷却，并且其中所述脉冲加速与电离和冷却脉冲相比被延迟了。

40.根据权利要求38的方法，其中所述离子脉冲在以下顺序步骤中形成：连续离子束通过一种连续电离方法形成；使用通过RF和DC电场的组合的离子限制以及随后的脉冲喷射及离子群加速，所述连续离子束存储在一个充气体积中。

41.根据权利要求40的方法，其中所述离子限制包括离子存储和所存储离子云的部分喷射的一个附加的初级步骤，与离子群加速之前的存储步骤相比，所述步骤在一个单独的隔间在较高的气压下执行。

42.根据权利要求40的方法，其中至少一个离子存储步骤被排列在一组延长的电极内，RF电压施加到至少一个电极上。

43.根据权利要求40的方法，其中在离子从初级离子存储器引入到脉冲准备存储器的过程中，被离子束占据的体积，比脉冲喷射之前离子束占据的体积大至少5倍。

44.根据权利要求40的方法，其中脉冲准备存储器沿一个轴定向，后者完全平行或正交于离子向多反射飞行时间质谱仪加速的方向，并且包括径向RF场和轴向捕获阱，后者由RF场以及所述存储器的至少一些电极上的不变电压的组合形成。

45.根据权利要求40的方法，其中施加到存储器的至少一些电极用于脉冲准备的至少一些RF和DC电压在离子脉冲喷射过程中或之前急剧变化，RF电压在零相位处被断开，并且在一个预定时间延迟之后脉冲接通。

46.根据权利要求40的方法，其中所述脉冲喷射是通过充气体积内的所述DC场的一个脉冲变化而不是完全改变RF场实现的。

47.根据权利要求40的方法，其中所述脉冲喷射包括两个单独的频率同步且时间延迟的步骤：从充气体积喷射以及随后的在正交方向的脉冲加速。

48.根据权利要求38的方法，其中在离子存储的步骤或者在多反射飞行时间质谱仪中的时间分离的步骤或者在离子探测步骤调节每个脉冲的离子数，所述调节用于减小空间电荷对离子存储的影响或者用于提高探测器的动态范围和寿命。

49.根据权利要求48的方法，其中这种调节包括滤除感兴趣的质量范围，或低质量抑制，或强离子分量的选择性抑制或每个离子脉冲的离子数的非选择性调节。

50.根据权利要求48的方法，其中第二存储器中的许多离子在扫描之间交替，以增加探测和数据采集步骤的动态范围。

51.根据权利要求48的方法，其中使用实际上比平均低的每个循环的离子数至少采集一次初级光谱。

52.根据权利要求48的方法，其中对于强度在一定阈值以上的离子的一组质量电荷比被确定，并且其中所述组的质量电荷比被用于激励多反射飞行时间质谱仪内的脉冲离子选择器，以影响具有来自所述组的质量电荷比的离子的至少某个部分的速度或方向或空间分布。

53.根据权利要求52的方法，其中脉冲离子选择器是以下的任何一种：Bradbery-Nielsen离子门，平行平板偏转器，离子探测器内的控制栅。

54.根据权利要求38的方法，其中所述离子反射镜被排列和调谐，以提供与穿过离子路径平面的离子宽度完全无关的飞行时间聚焦。

55.根据权利要求38的方法，其中关于初始离子群的空间、角度和能量扩展的所述时间聚焦达到二级，包括截项，并且其中这种聚焦的可能的温度和时间漂移通过调节离子反射镜电极的单个电势来补偿。

56.根据权利要求38的方法，其中所述离子反射镜的所述离子空间和飞行时间聚焦通过使用具有4至7个电极的反射镜来实现，同时横向通过折叠离子路径平面的空间聚焦通过将一个透镜并入该平面离子反射镜中来实现，这种透镜具有与漂移空间相反极性的电势。

57.根据权利要求38的方法，其中所述离子反射镜通过具有弯曲的二维形状的电极的少于4个的电极形成。

58.根据权利要求38的方法，其中至少一个离子反射镜的至少一个电极被脉冲调制，用于多反射飞行时间质谱仪的离子门输入和/或门输出，或者用于初始加速，或者用于循环数的选择，或者用于去除所需质量范围以外的离子。

59.根据权利要求38的方法，其中所述多反射飞行时间质谱仪的周期透镜组被调节到使焦距F近似等于四分之一回合的整数倍。

60.根据权利要求38的方法，其中为了便于调谐，该周期透镜沿位移轴充分延长。

61.根据权利要求38的方法，其中离子沿位移方向被反射，使用一个不变的和/或脉冲工作的反射，以形成带有或没有重复段的一个折叠路径，以使离子门控进出多反射飞行时间质谱仪，以绕过多反射飞行时间质谱仪并且控制重复循环数。

62.根据权利要求38的方法，其中偏转板排列在漂移空间内，以提供离子反射镜、透镜和偏转板产生的色差的相互补偿。

63.一种串联飞行时间质谱分析的方法，包括顺序步骤：使用权利要求38至62中任一个的样本分析方法，形成并分离母离子；接收母离子，根据其质量电荷比被时间分离进入一个碎片单元；该碎片单元中的至少一些母离子碎裂；对至少一部分产品进行质量分析。

64.根据权利要求63的方法，其中单元长度L与单元中的气压P的乘积保持在P＊L＞0.2乇＊cm，并且其中进行差动泵浦，通过静电或中间泵谱区域内的一个射频离子聚焦实现。

65.根据权利要求63的方法，其中离子碎裂的步骤进一步包括通过非均匀射频RF场的径向离子限制以及通过轴向DC或轴向行波电场控制轴向离子速度的步骤。

66.根据权利要求63的方法，其中所述碎片离子的质量分析包括在一个附加的飞行时间质谱仪TOF MS中的飞行时间分离的步骤。

67.根据权利要求66的方法，其中附加飞行时间质谱仪中的碎裂时间和飞行时间与第一多反射飞行时间质谱仪中的母离子分离步骤相比至少小100倍，并且其中数据采集适用于多个初级离子的非重叠碎片光谱的“并行”分析。

68.根据权利要求66的方法，其中碎片离子的飞行时间分离的所述步骤包括在一个多反射光谱仪中的多次离子反射结合位移方向的周期聚焦。

69.根据权利要求68的方法，包括在附加飞行时间质谱仪中调节飞行路径的一个步骤，通过在位移方向反射离子来进行。

70.根据权利要求63的方法，其中产品离子质量分析的步骤在同一多反射质谱仪中进行，并且其中离子流在碎片单元或在脉冲离子源的存储器件中回转。

71.根据权利要求70的方法，其中进一步包括碎片离子周期存储和脉冲喷射出碎片单元或存储器件的步骤，所述步骤受助于限制射频场和一个时间调制的轴向DC场。

72.根据权利要求70的方法，其中碎片离子的飞行路径和飞行时间比母离子的飞行路径和飞行时间短得多。

73.根据权利要求70的方法，其中母离子的飞行时间与碎片分离是相当的，并且其中在接收离子进入碎片单元之前执行定时离子选择。

74.根据权利要求70的方法，其中质量分离和碎裂的步骤被重复超过一次，用于结构研究或用于杂质测定。

75.根据权利要求38的方法包括以下列表中的样本分离的一个预先步骤：液相色谱法、电泳、毛细电泳、透析、亲和力分离。

76.根据权利要求38的方法包括在一个质谱仪中的质量分离或在一个DC或场非对称离子流动光谱仪的迁移率分离的一个附加步骤。

77.根据权利要求38的方法包括在一个充气离子存储隔间中或在一个碎片单元中的气体离子反应的一个步骤，所述气体反应包括离子分子反应、离子离子反应，包括相反极性的离子，离子电子反应或离子被光子照明。