JP4723249B2 - 生物活性金属イオンデリバリー用および歯再石灰化用リンタンパク質調製物 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトおよび動物への生物活性金属イオンのデリバリーのための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、歯の再石灰化、および/又は歯齲蝕(dental caries)および/又は酸蝕症(dental erosion)、歯過敏症、または歯肉炎の予防または治療のための組成物および方法にも関する。
歯齲蝕(または齲歯(dental decay))および酸蝕症は、多くの国において水供給源にフッ素添加し、かつ、フッ化物練り歯磨き剤を使用しているにも関わらず、未だ広まっている状態である。歯齲蝕は、通常、歯の表面のエナメルで始まるが、歯の硬組織を次第に破壊していくことができる。多くの国において、5歳の子供の約半数がある種の齲蝕を経験している。更に、ある種の人々の群は、職業ゆえに、酸蝕症および/又は齲蝕に特に影響を受けやすいがある。例えば、ワインの味利き人およびしばしばスポーツ飲料を少しづつ飲む優秀なサイクリストなどの運動選手は、歯が低pH飲料に継続的に曝され、これによって歯の表面全体が溶けてしまうことがある。
第1の態様において、本発明は、有効量の生物活性金属イオン源、カゼインまたはカゼイン塩の部分加水分解物を部分架橋することにより得られるリンタンパク質調製物、および生理学的に許容できる1つ以上の希釈剤またはキャリアを含む、哺乳動物への生物活性金属イオンデリバリー用組成物を提供する。
上記の通り、本発明は、哺乳動物への生物活性金属イオンのデリバリーのための方法および組成物に関する。本発明は、歯エナメルの再石灰化および/又は歯齲蝕、酸蝕症、歯過敏症、または歯肉炎の治療または予防のための方法および組成物にも関する。関連する態様において、本発明は、そのような方法および組成物に有用な新規なリンタンパク質調製物にも関する。
ミネラル含量合計70%(w/w):28%カルシウムおよび48%ホスフェート
タンパク質(Nx6.38) 7%
ラクトース 4%
脂肪 1%
遊離水分 3%
結合水分 8%
カルシウム 28,000mg/100g
リン 16,000mg/100g
ナトリウム 400mg/100g
カリウム 300mg/100g
塩化物 100mg/100g
実施例1
リンタンパク質調製物およびカルシウム結合
トリプシン加水分解
10%等電点沈殿カゼイン溶液を50℃においてNaOHにより可溶化してpH7.0とした。可溶性となったら直ぐ、溶液を37℃に冷却し、ウシ由来のトリプシン(ノボ社(Novo))を0.01〜0.2%w/wカゼインで加え、最高で2時間インキュベーションし、次いで80℃に加熱し、5分間保持した。
%重量/重量カゼイン /分
MAP10
ロット5 0.01 15 5.7
ロット6 0.01 30 6.0
ロット7 0.01 45 6.3
ロット1 0.01 60 7.0
分子量範囲 ロット番号
5 6 7 1
≧30,000 13.66 11.66 9.4 9.84
<30,000、≧21,000 53.74 50.78 49.13 48.87
<21,000、≧12,000 7.58 9.99 11.37 10.92
<12,000 25.02 27.57 30.1 30.37
pHを7.0に再調整し(必要な場合)、グルタミン転移酵素(市販の1%調製物、味の素社)を4.5%w/wカゼインの比で加え、40℃で所望の期間インキュベーションした。
酵素の不活化は、80℃に加熱し、5分間保持することにより行った。修飾タンパク質の溶液を凍結乾燥した。
ロット番号 架橋時間(時)
1 6 18
ロット5 50 98 168
ロット6 51 90 152
ロット7 55 95 150
ロット1 57 109 159
水中でタンパク質を再懸濁し、一定のpHの下でカルシウムおよびホスフェートイオンを設定比で加え、不溶性の物質(塩およびタンパク質)を除去し、次いで可溶性の結合していない塩を除去し、可溶性タンパク質に結合しているカルシウムの量を決定することにより、タンパク質のカルシウム結合能を決定した。実験の詳細は以下の通りであった。
加えたCa2+のmmol グルタミン転移酵素で処理した時間
0 1 6 18
30 3.2 7.3 24.2 31.2
40 1.1 1.2 34.7 37.6
加えたCa2+のmmol グルタミン転移酵素で処理した時間
0 1 6 18
30 9.3 32.3 32.1 40.2
40 0.0 2.6 7.1 4.2
加えたCa2+のmmol グルタミン転移酵素で処理した時間
0 1 6 18
30 16.1 24.6 28.5 32.0
40 3.0 2.4 なし 7.4
加えたCa2+のmmol グルタミン転移酵素で処理した時間
0 1 6 18
30 24.6 16.0 21.9 36.4
40 2.4 1.9 6.1 21.1
加えたCa2+のmmol 結合したCa2+のmg
0 0.0
5 2.8
10 2.3
15 1.7
リンタンパク質の調製
トリプシン加水分解
トリプシン加水分解
10%等電点沈殿カゼイン溶液を50℃においてNaOHにより可溶化してpH7.0とした。可溶性となったら直ぐ、溶液を37℃に冷却し、ウシ由来のトリプシン(ノボ.4500K、分子量23,400Da、活性4500USP単位/mg)を0.01w/wのカゼインで加え、15分間インキュベーションした。酵素の不活化は、80℃に加熱し、5分間保持することにより行った。
分子量範囲
>30,000 13.66
<30,000、>21,000 53.74
<21,000、12,000 7.58
<12,000 25.02
pHを7.0に再調整し(必要な場合)、グルタミン転移酵素(市販の1%調製物、アクティバMP、味の素社)を4.5%w/wカゼインの比で加え、40℃で18時間インキュベーションした。酵素の不活化は、80℃に加熱し、5分間保持することにより行った。30,000Daより大きい分子量の材料が100%増加した。
歯再石灰化(硬化(hardening))
3つの生産物の再石灰化(硬化)ポテンシャルを決定した。生産物は、ヒト唾液、カゼイン塩溶液、および部分的に加水分解されたカゼインの部分架橋により得られるリンタンパク質調製物とした。生産物の再石灰化効力は、処理後に調節された酸エッチングを施したヒトエナメルの硬度の回復を測定することによって決定した。
ヒト未萌出3モル比をすべての実験で用いた。抽出後、歯をアニラック(anylac)ブラシおよび脱イオン水により機械的に清浄し、必要になるまで10%緩衝化ホルマリン溶液(pH7.0)中で4℃で保存した。
研磨された無傷のエナメル被検物を1%(w/v)クエン酸25ml中、37℃で10分間個々に鉱質除去して、腐食した外傷を作り出した。鉱質除去後、被検物を脱イオン水で十分に洗浄し、次の工程前に脱イオン水中で保存した。溶液のpHは2.3であった。
再石灰化生産物の調製
唾液:顎下腺唾液を健康なボランティアから集め、10mmol/Lのナトリウムアジドを加えた。再石灰化手順において、24ミリリットルの唾液を各被検物に用いた。
選択した被検物を別々の再石灰化溶液中で処理した。被検物を、個々に密封された80mlビーカー中、フレッシュな再石灰化溶液40ml(一定の振盪下)に37℃において4時間浸漬した。CN60Caも16時間インキュベーションした。
表面微小硬度(SMH)評価
エナメルのブロックの表面微小硬度(SMH)を、ビッカース(Vickers)ダイアモンドを用いて、20秒間で200gの荷重の下、レイズ・ミニロード(Leitz MiniLoad)硬度機器により測定した。被検物を硬度機器の化合物ステージへの圧子に対して垂直に保持した。表面硬度決定のために、15個の押込み(indentations)を個々の被検物の各表面上で平均化した(ダイヤモンド圧子の規格化後、および400倍の倍率を用いる)。
表1.エッチングされたエナメル表面に対する顎下腺唾液、カゼイン塩溶液、およびリンタンパク質調製物(部分的に加水分解されたカゼインの部分架橋により得られる)の効果
段階1:初段階での微小硬度試験
段階2:10分間の1.0%クエン酸エッチング後の微小硬度試験
段階3:処理群:再石灰化溶液による処理後の微小硬度試験
*段階2のすべての値は、段階1の値より有意に小さかった(P<0.001)。
**処理群では、段階3の値は、段階2の値よりも有意に大きかった(P<0.001)。
***対照群では、段階3の値は、段階2値よりも有意に大きくはなかった。
表1により、ヒト顎下腺唾液は4時間の処理後にエッチングされたエナメルのSMH数を有意に増加させることを示している。酸エッチング後の相対SMHは元の値の77.3%に減少し(段階2)、唾液による16時間の処理後、これは91.9%に増加した(段階3)。再石灰化収率(R)の平均は65.5%であった。
有意な再硬化が見出される前に、10%カゼイン塩溶液(CN−60Ca7.5)による16時間の処理が必要であり、4時間の群では効果が観察されなかった。16時間処理後、SMH数は、4つの被検物うち3つで有意に増加した(それぞれ、P=0.001、P<0.003、P=0.015)(表1)。酸エッチング後、相対SMHは元の値の80.6%に減少し(段階2)、カゼイン塩溶液による16時間の処理後、これは86.5%に増加した(段階3)。Rの平均は32.1%であった。
表1は、36mmol/Lの(PO4)3-、60mmol/LのCa2+とともに部分的に加水分解されたカゼインの部分架橋により得られるリンタンパク質調製物(PC)による処理後のエナメル表面のSMH数の変化を示す。すべての10個の被検物とともにPC−60Ca中で4時間インキュベーションした後のエッチングされたエナメルのSMH数は有意に増加した。被検物のうち7つは、ほどんど初期(エッチング前)のSMH値に戻った。PC−60Caによる処理後、SMH数は、2つの試験において、初期レベルのSMH数より有意に高かった(20%)(P=0.012)。
エナメル再石灰化収率を図1に示す。溶液間の再石灰化収率の違いは明らかであった。PC−60Caは、他のものよりも明確に大きい再石灰化ポテンシャルを生じた。
エッチング前における走査型電子顕微鏡によるエナメル表面の検査では、表面が滑らかであることが示された(図2)。対照的に、無傷のエナメルの酸エッチングによっては、(1)表面エナメルの損失、(2)歯の表面の荒面化に起因する歯の表面積の増加、および(3)表面の不活性エナメル除去後におけるより活性な表面の暴露がもたらされることが見出された(図3)。
鉱質除去したエナメル表面を再石灰化溶液に暴露することにより、微小硬度の回復が示された。これは、リン酸カルシウム含量の部分的な修復を示し得る。正味の結果は、小柱内および小柱間の空間の充填であり、該充填はSEM形態学的観察により直接に評価され、押込み長さ測定で間接的に評価される。これらのSEMにおけるエナメル表面の間隙率の減少により、試験表面への圧子の入り込みに対する抵抗性が増加し、このことは押込み長さがより小さくなったことによって示され、再石灰化が起こったことを示唆している。
唾液の再石灰化能力がかなり報告されている通り(Koulourides et al. 1965, Leach et al. 1989, Peretz et al., 1990)、唾液によってエッチングされたエナメルの再硬化が生じることが期待された。唾液は、「歯の血流」と記載することができ、鉱質およびタンパク質に富み、カルシウムおよびホスフェートイオンに関して過飽和である。唾液は、歯を取り囲んで浴に浸け、エナメル表面にイオンを絶え間なく供給する(Peretz et al., 1990)。清浄にされたエナメルが唾液によって濡れているとき、唾液由来の特定のタンパク質(スタテリンおよびプロリンに富むタンパク質など)が歯表面上に吸着し、唾液被膜または獲得被膜を形成する。これらの2つのタンパク質群は、唾液からのカルシウムおよびリン酸の一次(自発的spontaneous)および/又は二次沈殿(結晶成長)を阻害すると考えられる。ヒト唾液はリン酸カルシウム塩に関して過飽和であるゆえ、これは口腔中での必要かつ重要な活性であるようである。これらの沈殿阻害物質により、唾液が過飽和の状態で保たれる。皮膜は、拡散バリアとして働くことによりエナメルの保護に重要な役割を果たす。
実験条件下において、PCおよびカゼインは、SEMによる微小硬化試験によって評価した際、エッチングされたエナメル表面上でコーティングされ、該表面へ導入され、該表面を再硬化することが示された。エッチングされたエナメルのSEM数により、PC溶液による処理後ではほとんど完全に回復することが示された。SEMにより、高密度コーティング層がエナメル表面上に沈殿し、10分間の水洗浄後でさえも除去に対して抵抗性であることが示された。しかしながら、表面エナメルの結晶性は、本研究で用いるSEM法によって決定することができない。
リンタンパク質(MAP112)の調製
トリプシン加水分解
55キログラムのナトリウムカゼイン塩を50℃の脱イオン水に分散し、最終濃度522Lとした。溶液を37℃に冷却し、pHをNaOHにより7.06に調整し、ブタ由来のトリプシン(ノボ.4500K、分子量23,400Da、活性4500USP単位/mg)を0.01%w/wカゼインで加え、5分間インキュベーションした。溶液をに80℃に加熱し、5分間保持し、45℃に冷却した。
分子量範囲 パーセンテージ
≧30,000 10.7
<30,000、≧21,000 57.8
<21,000、≧12,000 15.7
<12,000 15.8
pHを7.0に再調整し、グルタミン転移酵素(市販の1%調製物、アクティバMP、味の素社)を4.5%w/wカゼインの比で加え、15時間インキュベーションした(インキュベーションの最後の温度は32℃であった)。溶液を80℃に加熱し、5分間保持した。溶液を1000Lに希釈し、5℃に冷却した。溶液を最終濃度20%の固体が得られるまで限外濾過し、次いで噴霧乾燥した。30,000Daより大きい分子量材料が100%増加し、タンパク質中の架橋の数は92μmolであった。
穏やかな腐食モデルに従ったエナメルの再石灰化
酢酸ベースの系を用いて、腐食の進行性がよりり少ない第2の酸腐食モデルを調べた。
エナメルは、実施例3のようにして調製した。
24および48時間鉱質除去溶液
0.1mol/L酢酸を有するpH4.5およびpH4.8の2つの鉱質除去溶液を調製し、pHをNaOHで調整した。ヒドロキシアパタイト(HA)750mg/Lおよび500mg/LをそれぞれpH4.5およびpH4.8の鉱質除去溶液に加えた。ナトリウムアジド(0.05g/L)を保存剤として各溶液に加え、ボトルを箔でラッピングし、必要になるまで4℃で保存した。
750mg/Lおよび1.0g/LのHAをそれぞれpH4.5およびpH4.8の鉱質除去溶液に加えたことを除き、上記の試料と同じ試料調製手順である。
MAP112タンパク質(実施例4に記載の通りに調製したもの)25グラムを蒸留水300mLに分散した。2M塩化カルシウム溶液を滴下して加え、次いで30分間後、60mmolのCa2+および36mmolのPO4 3-の最終濃度となるようにリン酸ナトリウム(Na2HPO4)を加えた。4M NaOHを用いてpHを7.0に調整し、合計で体積(500ml)とした。ナトリウムアジド(0.05g/L)を保存剤として各溶液に加え、ボトルを箔でラッピングし、必要になるまで4℃で保存した。
被検物を、鉱質除去溶液25ml中(継続的な振盪の下、暗闇において)、25℃で24時間、48時間、および72時間鉱質除去した。
鉱質除去したエナメルブロックを60mmol/LのCaイオンおよび36mmol/Lのホスフェートイオンを含むMAP112タンパク質溶液中で再石灰化した。エナメルブロックを暗闇において、25℃で、種々の期間再石灰化溶液25mlに(継続的な振盪の下)浸漬した。再石灰化溶液は、3日おきに変えた。
微小硬度
未処理のエナメル、鉱質除去後のエナメル、および再石灰化中の期間におけるエナメルについて、微小硬度を実施例3のように測定した。
鉱質除去の際、すべての試料で表面微小硬度(SMH)の減少が示され、pH4.8溶液よりもpH4.5溶液で大きな減少が示された。表面の変化は光学顕微鏡で確認した。グラフの再石灰化部分を調べたとき、すべての試料でSMHがゆっくり増加していることが分かった。実施例3で論述した通り、エナメルの鉱質含量はSMHと強い正の関係を示す。
齲蝕様の欠陥を引き起こすために処理されたエナメルの再石灰化
エナメルを実施例3のように調製した。
鉱質除去溶液をWhite DJの方法(Use of synthetic polymer gels for artificial carious lesion preparation. Caries Res 21 (3):228-242, 1987)に従って調製した。
MAP112タンパク質25gの3つのロットを蒸留水300mLに分散した。2M塩化カルシウム溶液を滴下して加え、次いで30分間後にリン酸ナトリウム(Na2HPO4)を以下の表に従って加えた:
被検物を、鉱質除去溶液25ml中(継続的な振盪の下、暗闇において)、25℃で96時間鉱質除去した。
エナメルブロックを30、45、60、または75mmolのCaイオンを含むMAP112タンパク質溶中で再石灰化した。エナメルブロックを、暗闇において、25℃で、種々の期間、再石灰化溶液25mlに(継続的な振盪の下)浸漬した。
微小硬度
未処理のエナメル、鉱質除去後のエナメル、および再石灰化中の期間におけるエナメルについて、微小硬度を実施例3のように測定した。
連鎖球菌ミュータンス接着アッセイ法
連鎖球菌ミュータンスNCTC10449を脳/ハート・インフュージョンを含むトライポン(trypone)/酵母抽出培地で増殖し、[3H]チミジンで放射性標識した。ヒドロキシアパタイトビーズ(20mg、バイオラッド社(Biorad))をKCl緩衝液中で水和し(Cannon et al., 1995)、次いでプールしたヒト唾液(30%v/vKC1緩衝液)とともにインキュベーションした。ビーズをKCL緩衝液で洗浄し、次いで唾液でコーティングされたヒドロキシアパタイトビーズを放射性標識したS.ミュータンス細胞とともにインキュベーションした。非接着S.ミュータンス細胞をKCl緩衝液で洗浄することによってビーズから取り除き、次いでSHAビーズに接着した各アッセイに加えられた細胞のパーセンテージを計算した。
リンタンパク質調製物の鉄結合能の測定
タンパク質を水に再懸濁し、一定のpH下でFeCl2を加え、不溶性材料(塩およびタンパク質)を除去し、次いで可溶性の結合していない塩を除去し、可溶性のタンパク質に結合しているカルシウムの量を決定することにより、タンパク質の鉄結合能を決定した。実験の詳細は以下の通りであった。
[Fe2+] mgFe2+/gタンパク質 mgFe2+/gタンパク質
(合計) (可溶性)
0mM 0.0 0.0
10mM 2.9 6.4
30mM 3.5 13.8
40mM 3.7 19.5
加えたイオンmmol 亜鉛 イオン鉄II マグネシウムイオン
5 22.22 1.7 4.6
10 41.0 44.8 5.4
15 43.0 44.0 5.4
リンタンパク質強化加工チーズ
以下の2つの加工チーズを調製した:
%重量/重量
配合物 1 2
加工チーズ 95.60 95.42
MAP(リンタンパク質) 1.34 1.34
天然ミルクリン酸カルシウム 2.87 2.86
塩化カルシウム 0.00 0.19
水 0.19 0.19
エナメルを実施例3のように調製し、鉱質除去を実施例6のように行い、チーズスラリー調製物を再石灰化溶液の代わりに用いたことを除いて再石灰化を実施例6の通りとした。微小硬度を実施例3のように測定した。
修飾された加工チーズは、約20%タンパク質(該タンパク質のほとんどすべてがカゼインである)を含みた。25グラムの修飾された加工チーズを重量測定し、蒸留水144mlと室温で5分間ブレンドした(ワーリング・ブレンダー(Waring Blender)、高速)。チーズスラリーを4,350gで20分間遠心分離し、水溶液(中間層)および脂肪上清を注意深く分液フラスコに移した。混合物を分離させたままにし、水相を取り除いた。ナトリウムアジド(0.05g/L)を保存剤として各溶液に加え、ボトルを箔でラッピングし、必要になるまで4℃で保存した。
鉱質除去によって表面硬度が良好に減少し、先に言及した通り、これはエナメル鉱質濃度との相関性が強い。再石灰化の際に、SMHのゆっくりとした増加が見られる。このSMHの増加は、エナメルが再石灰化されていっていることを示唆している。
再石灰化乳濁液の配合
成分 %重量/重量
リンタンパク質MAP112 10.00
天然ミルクリン酸カルシウム(アラミン) 7.50
ソルビトール 4.50
GMS400V 1.00
プロピルパラベン 0.075
メチルパラベン 0.025
中間鎖トリグリセリド 7.50
グリセロール 1.00
デリオス(Delios)S 30.00
キサンタンガム溶液(0.1%) 38.30
ハッカ油 0.074
乾燥成分(MAP、アラミン、ソルビトール、メチル、およびプロピルパラベン)をブレンドし、マルチトールシロップおよびキサンタンガム溶液を分散した。GMSおよびグリセロールを約80℃に加熱し(溶融するまで)、中間鎖トリグリセリドを加え、混合物の塊がなくなるまで加熱を維持した。水相を約70℃に加熱し、攪拌を継続しながら水相に油相を加えた。ハッカ油を加え、混合物を90℃に加熱し(5分間保持し)、次いで均質化した(ウルトラツレックス(Ultraturrex))。混合物を清浄な滅菌ボトル中にに温めて満たし、96%エタノールですすぎ、患者が必要とするまで5℃で保存した。
カンジダアルビカンス接着アッセイ
A.方法
カンジダアルビカンスATCC10261をGSB培地(グルコース、塩、ビオチン、Cannon et al, 1995)で増殖させ、[35S]メチオニンで放射性標識した。ヒドロキシアパタイトビーズ(20mg、バイオラッド社)をKCl緩衝液中で水和し(Cannon et al, 1995)、次いでプールしたヒト唾液(30%v/vKCl緩衝液)とともにインキュベーションした。ビーズをKCL緩衝液で洗浄し、次いで唾液でコーティングされたヒドロキシアパタイトビーズを放射性標識したC.アルビカンス細胞とともにインキュベーションした。非接着C.アルビカンス細胞をKCl緩衝液で洗浄することによりビーズから取り除き、次いでSHAビーズに接着した各アッセイに加えられた細胞のパーセンテージを計算した。
タンパク質は0.1%の低い濃度においてカンジダアルビカンスの接着を阻害することが図13から分かる。阻害は用量に依存しているように思われる。
以下の方法を用いて、リンタンパク質調製物の架橋度をグルタミル/リシル結合の数で決定した。
ε−(γ−グルタミル)リシン(G−L)およびトリフロオロ酢酸(TFA、タンパク質配列決定等級)、プロリダーゼ(ブタ腎)、ロイシンアミノペプチダーゼ、およびブタ腎由来のサイトソル、カルボキシペプチダーゼA(ウシ膵)、およびプロナーゼ(ストレプトミセス・グリセウス(Streptomyces griseus))、およびTRIS[トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]をシグマ・ケミカル社(Sigma Chem. Co.)(シドニー、オーストラリア)から購入した。アセトニトリル(HPLC等級)をバイオラボ社(Biolab)(クリストチャーチ、ニュージーランド)から購入した。
タンパク質試料の48〜50mgアリコートをガラス試験管(全体積15mL)中で重量測定した。チモールの結晶および0.2Mトリス(pH8.0、HCl)2mlを加え、溶液をボルテックスし、次いで40℃で1時間インキュベーションしてタンパク質を分散させた。プロナーゼ(0.4U/mgタンパク質)のアリコートを混合物に加え、次いで37℃で24時間インキュベーションした。プロナーゼの別の同じサイズのアリコートを加えることにより、プロナーゼ消化を更に24時間継続した。100℃(水浴)で10分間加熱することによりプロナーゼを不活化した後、ロイシンアミノペプチダーゼ(0.4U/mgタンパク質)を加えて消化を継続し、プロナーゼインキュベーションの場合と同様にして溶液を処理した。プロリダーゼ(0.45U/mgタンパク質)、次いでカルボキシペプチダーゼA(0.2U/mgタンパク質)を用いて消化を継続した。最終的な不活化後、混合物を超純水(ミリQ水精製系)(ミリポア、ノース・ライド、オーストラリア)で希釈して7.5gとした。
HPLC系は、ICI機器1210UV/Vis検出器に接続されたディオネックス(Dionex)GP40勾配ポンプ溶媒デリバリー系から構成されていた。データをITNS取得学会より得て、AZURクロマトグラフィーソフトウェア型式1.1を用いて分析した。試料(100μl)をガードカラム(C18ODS、4mm×3.0mmID)(フェノメネックス社(Phenomenex))および2μmプレフィルターに接続されたイナートシル(Inertsil)ODS−2カラム(5μmmol、150×7.6mm)(フェノメネックス社、オークランド、ニュージーランド)上で分離した。分析は2.5℃で行った。移動相は、0.1%TFA(v/v)(溶媒A)および0.1%TFA(v/v)を含むアセトニトリル(溶媒B)とした。溶媒プログラムは以下の通りとした:100%溶媒A(20分間)、0%〜100%溶媒B(20〜25分)、100%溶媒B(25〜50分)。検出器の波長を210nmに設定し、流量は1.0ml/分とした。
部分的に加水分解されたカゼインの加水分解度の決定方法
試料は、蒸留水中の0.1%または1%タンパク質(w/v)溶液のいずれかとして調製した。試料の100μlアリコートを0.2125Mのリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.20)800μlに加えた。これに0.1%TNBS試薬800μlを加え、試薬をよく混合し、箔でラッピングし、蓋をした水浴中で50℃でインキュベーションした。正確に60分後、100mMのHCl1600μlを加えることによって反応を終了し、試料を30分間室温に冷やしたままとした後、緩衝液/TNBSブランクに対する吸光度を340ηmで読み取った。
本発明の方法および組成物は、哺乳動物にカルシウムおよび鉄などの生物活性金属イオンをデリバリーすることにおける用途を見出すと信じる。本発明は、歯の再石灰化および/又は歯齲蝕、酸蝕症、歯の過敏、または歯肉炎の予防または治療用組成物における特定の用途が見出されることも期待される。
Claims (24)
- カゼインまたはカゼイン塩の部分加水分解物を部分架橋することにより得られた有効量のリンタンパク質調製物を1つ以上のキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む、哺乳動物における歯エナメルの再石灰化用および/又は歯齲蝕、酸蝕症、歯過敏症、または歯肉炎の治療または予防用組成物であって;
前記加水分解の程度が、ペプチド結合の合計数の3%〜8%の範囲であり、前記部分架橋の程度が、得られたリンタンパク質調製物が、タンパク質1グラムあたり50および250μmolの間の架橋を含むものである組成物。 - 前記部分加水分解物が酸カゼイン、レンネットカゼイン、またはカゼイン塩の酵素加水分解により得られた請求項1に記載の組成物。
- 前記酵素がトリプシンである請求項2に記載の組成物。
- 前記加水分解度が、前記カゼインまたはカゼイン塩の10%以下が前記部分加水分解によってpH7で不溶性となるものである請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記部分加水分解物がグルタミン転移酵素を用いて酵素により部分架橋された請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記加水分解度が3.5%〜7%の範囲である請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記加水分解度が4%〜6.5%の範囲である請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記部分架橋の程度が、得られたリンタンパク質調製物がタンパク質1グラムあたり50および168μmolの間の架橋を含むものである請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記部分架橋の程度が、得られたリンタンパク質調製物がタンパク質1グラムあたり50および160μmolの間の架橋を含むものである請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記部分架橋の程度が、得られたリンタンパク質調製物がタンパク質1グラムあたり92および160μmolの間の架橋を含むものである請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記部分架橋の程度が、得られたリンタンパク質調製物がタンパク質1グラムあたり110および150μmolの間の架橋を含むものである請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- カルシウムイオン源を更に含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ホスフェートイオン源を更に含む請求項12に記載の組成物。
- リン酸カルシウムを更に含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 天然ミルクカルシウムを更に含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- カルシウムイオンが、リンタンパク質調製物1グラムあたり少なくとも5mmolのカルシウムイオンのレベルで前記組成物中に存在する請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- カルシウムイオンが、リンタンパク質1グラムあたり少なくとも10mmolカルシウムイオンのレベルで前記組成物中に存在する請求項16に記載の組成物。
- 前記カルシウムイオンと前記ホスフェートイオンとのモル比が0.8〜1.2:0.4〜0.8の範囲である請求項13〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- ストロンチウムイオン源を更に含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- フッ化物イオン源を更に含む請求項19に記載の組成物。
- 口内洗浄剤、歯磨き剤、練り歯磨き剤、粉末、乳濁液、またはゲルを含む請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 乳濁液を含み、前記リンタンパク質調製物が該乳濁液の1重量%〜15重量%の量で存在し、該乳濁液が天然ミルクのリン酸カルシウムを該乳濁液の3%〜12重量%の量で更に含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 食料品または糖菓を含む請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 歯エナメルの再石灰化用である、請求項1〜22のいずれかに記載の組成物。
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