JPH0776235B2 - ホスホペプチド - Google Patents
ホスホペプチドInfo
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- JPH0776235B2 JPH0776235B2 JP62503719A JP50371987A JPH0776235B2 JP H0776235 B2 JPH0776235 B2 JP H0776235B2 JP 62503719 A JP62503719 A JP 62503719A JP 50371987 A JP50371987 A JP 50371987A JP H0776235 B2 JPH0776235 B2 JP H0776235B2
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- Japan
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- glu
- pse
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- phosphopeptide
- ile
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ホスホペプチド（phosphopeptides）および
同一物を含む組成物に関する。
同一物を含む組成物に関する。
本発明は、次の配列 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ ［但し、式中、A,B,C,DおよびＥは、それぞれ独立にホ
スホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ホス
ホヒスチジン、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩
である。］を含む５〜30のアミノ酸を有するホスホペプ
チドまたはその塩を提供する。
スホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ホス
ホヒスチジン、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩
である。］を含む５〜30のアミノ酸を有するホスホペプ
チドまたはその塩を提供する。
好ましいホスホペプチドは、A,BおよびＣがそれぞれ独
立にホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン
およびホスホヒスチジンであり、ＤとＥがそれぞれ独立
してホスホセリン、ホスホトレオニン、グルタミン酸塩
およびアスパラギン酸塩である。
立にホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン
およびホスホヒスチジンであり、ＤとＥがそれぞれ独立
してホスホセリン、ホスホトレオニン、グルタミン酸塩
およびアスパラギン酸塩である。
特に好ましいホスホペプチドは、A,BおよびＣがホスホ
セリン、ＤとＥがグルタミン酸塩である。
セリン、ＤとＥがグルタミン酸塩である。
ホスホペプチドは、好ましくは実質的に純粋な形態であ
る。
る。
本発明のホスホペプチドまたはその塩は、 （ｉ）カリエス、歯肉炎および歯周疾病等の歯性疾病、 （ii）骨粗しょう症および骨軟化症等の骨希薄化疾病お
よび （iii）無機質吸収不良に関する疾病 の処置または抑制に利用されるであろう。
よび （iii）無機質吸収不良に関する疾病 の処置または抑制に利用されるであろう。
従って、本発明は、本発明のペプチドまたはその塩およ
び生理学的に許容される希釈剤から成る組成物を提供す
る。
び生理学的に許容される希釈剤から成る組成物を提供す
る。
該組成物は、製薬組成物の形態であろう。
該組成物は、経口摂取できる。
ホスホペプチドおよび／またはその塩の混合物は、組成
物として使用できる。この場合は、前記Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
−Ｅ配列を主に含むものが好ましい。
物として使用できる。この場合は、前記Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
−Ｅ配列を主に含むものが好ましい。
ホスホペプチドまたはホスホペプチド混合物は、少なく
とも好ましくない不純物を含まない程度まで、実質的に
純粋であることが好ましい。
とも好ましくない不純物を含まない程度まで、実質的に
純粋であることが好ましい。
次のホスホペプチドは、本発明の組成物に有効であるこ
とが見い出された。
とが見い出された。
T1.Glu-Met-Glu-Ala-Glu-Pse-Ile-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys, T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg, T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys, T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys, および T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Asn-Ser-Lys. アミノ酸の記号を、次に示す。
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys, T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg, T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys, T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys, および T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Asn-Ser-Lys. アミノ酸の記号を、次に示す。
Pse…ホスホセリン、 Ser…セリン、 Pth…ホスホトレオニン、Thr…トレオニン、 Glu…グルタミン酸塩、 Asp…アスパラギン酸塩、 Ala…アラニン、 Asn…アスパラギン、 Gln…グルタミン、 Gly…グリシン、 Arg…アルギニン、 His…ヒスチジン、 Ile…イソロイシン、 Leu…ロイシン、 Lys…リシン、 Met…メチオニン、 Pro…プロリン、 Tyr…チロシン、 Val…バリン。
ホスホペプチドは、化学合成法または遺伝子工学的方法
により合成されまたは天然物質から抽出される。
により合成されまたは天然物質から抽出される。
価格を尊重すると、ホスホペプチドをカゼイン、特にα
Ｓ−カゼインまたはβ−カゼインから抽出することがよ
り経済的であることが明らかである。同様に、ホスビチ
ンもペプチド源として使用できるであろう。さらに、殻
粒、堅果そして野菜、特にブランハスク（Bran husk）
または葉鞘中のリンタンパク質は、前記ペプチドの生産
用に使用し得る。特に、米穀、小麦、カラスムギ、大麦
またはライ麦が好ましい。大豆と肉は、前記ペプチドを
得るために使用されるリンタンパク質を含む。
Ｓ−カゼインまたはβ−カゼインから抽出することがよ
り経済的であることが明らかである。同様に、ホスビチ
ンもペプチド源として使用できるであろう。さらに、殻
粒、堅果そして野菜、特にブランハスク（Bran husk）
または葉鞘中のリンタンパク質は、前記ペプチドの生産
用に使用し得る。特に、米穀、小麦、カラスムギ、大麦
またはライ麦が好ましい。大豆と肉は、前記ペプチドを
得るために使用されるリンタンパク質を含む。
カゼイン、特にαＳ−カゼインまたはβ−カゼインまた
はカゼイン酸ナトリウムのようなそれらの塩は、単純ペ
プチドに開裂し得るポリペプチドを含む。かかる開裂は
消化により行なわれ、そのような消化は、化学的または
タンパク質加水分解性であろう。
はカゼイン酸ナトリウムのようなそれらの塩は、単純ペ
プチドに開裂し得るポリペプチドを含む。かかる開裂は
消化により行なわれ、そのような消化は、化学的または
タンパク質加水分解性であろう。
カゼインをトリプシン、ペプシン、キモトリプシン、パ
パイン、サーモリシン（thermolysin）またはプロナー
ゼ（pronase）のいずれか１種で消化することが好まし
いことは明らかである。これらのなかでトリプシンが好
ましい。
パイン、サーモリシン（thermolysin）またはプロナー
ゼ（pronase）のいずれか１種で消化することが好まし
いことは明らかである。これらのなかでトリプシンが好
ましい。
消化カゼインは、Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ配列を含むペプチ
ドと他のペプチドに分別し得る。しかしながら、前記他
のペプチドは効能に対しては害はないが、なかにはいや
な味を有するものがあり、前記他のペプチドが含まれて
いるならば、いやな味を有するものを除去することが好
ましい。一般に、それらの中のいやな味を有するものは
疎水性を有するものだろう。
ドと他のペプチドに分別し得る。しかしながら、前記他
のペプチドは効能に対しては害はないが、なかにはいや
な味を有するものがあり、前記他のペプチドが含まれて
いるならば、いやな味を有するものを除去することが好
ましい。一般に、それらの中のいやな味を有するものは
疎水性を有するものだろう。
次のペプチドは、いやな味を有することが見い出され
た。
た。
1.Glu-Val-Leu-Asn 2.Asn-Glu-Asn-Leu-Leu 3.Ala-Pro-Phe-Pro-Gln-Val-Phe-Gly 4.Leu-Arg-Phe 5.Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Gln-Val-Phe-Gly-Lys 6.Leu-Arg-Leu 7.Phe-Tyr-Pro-Glu-Len-Phe （Glu−グルタミン酸塩、Val−バリン、Leu−ロイシ
ン、Asn−アスパラギン、Ala−アラニン、Pro−プロリ
ン、Phe−フェニルアラニン、Gln−グルタミン、Gly−
グリシン、Arg−アルギニン、Lys−リシン、Tyr−チロ
シン） 好ましくは、ペプチドは、ここで規定する条件に基づい
て少なくとも15％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
ン、Asn−アスパラギン、Ala−アラニン、Pro−プロリ
ン、Phe−フェニルアラニン、Gln−グルタミン、Gly−
グリシン、Arg−アルギニン、Lys−リシン、Tyr−チロ
シン） 好ましくは、ペプチドは、ここで規定する条件に基づい
て少なくとも15％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
好ましくは、ペプチドは、ここで規定する条件に基づい
て少なくとも26％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
て少なくとも26％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
好ましくは、ペプチドは、ここで規定する条件に基づい
て少なくとも30％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
て少なくとも30％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
好ましくは、ペプチドは、ここで規定する条件に基づい
て少なくとも32％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
て少なくとも32％の水酸化リン灰石溶解度減少性を示す
ものである。
好ましくは、ペプチドは、0.01〜10重量％存在する。
好ましくは、ペプチドは、0.01〜５重量％存在する。
好ましくは、ペプチドは、0.01〜２重量％存在する。
本発明の組成物は、栄養素またはキャンディ等の食料
品、歯みがき、錠剤等の形態であり、歯、歯肉組織に局
所適用用の薬学上許容できるビヒクルまたは懸濁液また
はマウスウオッシュを含有する。ペプチドを投与する他
のモードは、生理学的または薬学上許容できるならば、
許容されるであろう。
品、歯みがき、錠剤等の形態であり、歯、歯肉組織に局
所適用用の薬学上許容できるビヒクルまたは懸濁液また
はマウスウオッシュを含有する。ペプチドを投与する他
のモードは、生理学的または薬学上許容できるならば、
許容されるであろう。
特に興味ある組成物としては、チューインガム、朝食用
食料、アイスクリームおよび他の冷凍菓子があり、組成
物としての菓子、甘い物およびケーキは、カリエス問題
物質として知られている。同様な考慮は他の潜在的なう
食原性食品組成物に適用される。
食料、アイスクリームおよび他の冷凍菓子があり、組成
物としての菓子、甘い物およびケーキは、カリエス問題
物質として知られている。同様な考慮は他の潜在的なう
食原性食品組成物に適用される。
同様に、特に興味があるのは、歯みがき、マウスウォッ
シュ、および歯と歯肉組織に局所的に適用される製剤、
および骨の病気と無機質非吸収用の処置用腸カプセルで
ある。
シュ、および歯と歯肉組織に局所的に適用される製剤、
および骨の病気と無機質非吸収用の処置用腸カプセルで
ある。
同様に、興味あるのは、窩洞の歯科処置に関する本発明
の組成物の使用法である。最後の点に関して、予め窩洞
状態であると考えられる初期病変の再鉱化を立証するで
あろう。しかしながら、実際の窩洞表面および実際の窩
洞から朽ちた物質を除きまたは破砕により生じた歯の表
面に本発明の組成物を適用することが、有益であること
を示す証拠もある。
の組成物の使用法である。最後の点に関して、予め窩洞
状態であると考えられる初期病変の再鉱化を立証するで
あろう。しかしながら、実際の窩洞表面および実際の窩
洞から朽ちた物質を除きまたは破砕により生じた歯の表
面に本発明の組成物を適用することが、有益であること
を示す証拠もある。
水溶液である本発明の組成物の実際の窩洞表面または実
際の窩洞から朽ちた物質を除きまたは破砕により生じた
歯の表面への、局所的な適用は、長期に渡る効果を示さ
ないので、さらに我々は所定の長期効果を有する組成物
を提供することを考えた。
際の窩洞から朽ちた物質を除きまたは破砕により生じた
歯の表面への、局所的な適用は、長期に渡る効果を示さ
ないので、さらに我々は所定の長期効果を有する組成物
を提供することを考えた。
従って、同様に、本発明は、本発明のおよび長期にわた
り歯の表面に接触してとどまることに適する組成物を提
供する。同様に、本発明は、本発明の組成物を長期間に
わたり歯の表面に接触させておく方法および手段を提供
する。
り歯の表面に接触してとどまることに適する組成物を提
供する。同様に、本発明は、本発明の組成物を長期間に
わたり歯の表面に接触させておく方法および手段を提供
する。
最後の点に関して、長期間とは、所定効果および価値あ
る効果を充分に達成する時間と一致すべきである。しか
しながら、例えば、長期間が１日と同程度に短いである
かもしないが、１週間または一ヶ月という期間がさらに
好ましい。
る効果を充分に達成する時間と一致すべきである。しか
しながら、例えば、長期間が１日と同程度に短いである
かもしないが、１週間または一ヶ月という期間がさらに
好ましい。
ある場合には、歯の窩洞は、本発明の組成物で被覆さ
れ、その窩洞は組成物の逃散を制限するように閉塞させ
られる。かかる閉塞は、キップをすること、または歯科
用窩洞充填組成物により行なわれる。
れ、その窩洞は組成物の逃散を制限するように閉塞させ
られる。かかる閉塞は、キップをすること、または歯科
用窩洞充填組成物により行なわれる。
他のある場合には、組成物は、調製できるので長期間そ
の場所に適合してとどまる。この場合には、本発明組成
物は、歯科用充填剤の一部を形成する。
の場所に適合してとどまる。この場合には、本発明組成
物は、歯科用充填剤の一部を形成する。
従って、本発明は、前に定義されたＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ
式のホスホペプチドおよび歯の表面に該組成物を付着す
ることに適するキャリヤーからなる歯科用充填組成物を
も提供する。
式のホスホペプチドおよび歯の表面に該組成物を付着す
ることに適するキャリヤーからなる歯科用充填組成物を
も提供する。
かかる歯科充填組成物は、アマルガムおよび硬化ポリマ
ーを含むそれ自体で歯科用充填剤として知られているも
のを含む。
ーを含むそれ自体で歯科用充填剤として知られているも
のを含む。
特に、カルシウムを含む歯科用充填組成物に興味がある
る。カルシウムは、リン酸カルシウムまたは水酸化リン
灰石の形態が好ましい。
る。カルシウムは、リン酸カルシウムまたは水酸化リン
灰石の形態が好ましい。
本発明に使用されるホスホペプチドは、多くの方法で抽
出できるが、分別技術を使用することが一般に好まし
い。
出できるが、分別技術を使用することが一般に好まし
い。
ホスホペプチドは、分子径または電荷特性に基づく分別
法により抽出される。独特の負電荷密度と活性配列Ａ−
Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅにより与えられるペプチドの二価金属イ
オン分離能力のために、好適な分別法は、アニオン交換
クロマトグラフィーまたは選択沈降法または両者の組合
せである。
法により抽出される。独特の負電荷密度と活性配列Ａ−
Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅにより与えられるペプチドの二価金属イ
オン分離能力のために、好適な分別法は、アニオン交換
クロマトグラフィーまたは選択沈降法または両者の組合
せである。
次の方法は、抽出の１モードを示す。
抽出法Ｉ あるホスホペプチドは、牛乳カゼインのトリプシン消化
により生じたものである。全カゼイン酸ナトリウムまた
は選択沈降法［ジットレ、シー．エイ．とクスター ジ
ェイ．エイチ、ジャーナル オブ ディリー サイエン
ス 48L 1183-1189頁,1963年（Zittle,C.A.and Custer
J.H.;J.Dairy Sci 48L 1183-1189,1963）］により生じ
た分画の消化は、37℃で１時間、20mM Tris HCl,pH8.0
2.5mM NaCl中でタンパク質とトリプシン（比率50:1）を
使用して行なわれる。ペプチドを、モノQ HR f5/5カラ
ムを有するファーマシア（Phermacia）FPLCを用いて分
別し、NaClグラジェントで溶出した。ここで、 バッファーA;20mMトリスHCl pH8.0, 2.5mM NaCl, バッファーB;20mMトリスHCl pH8.0, 500mM NaCl, グラジェント0-100％；バッファーB/30分 流 速 ;1ml/分である。
により生じたものである。全カゼイン酸ナトリウムまた
は選択沈降法［ジットレ、シー．エイ．とクスター ジ
ェイ．エイチ、ジャーナル オブ ディリー サイエン
ス 48L 1183-1189頁,1963年（Zittle,C.A.and Custer
J.H.;J.Dairy Sci 48L 1183-1189,1963）］により生じ
た分画の消化は、37℃で１時間、20mM Tris HCl,pH8.0
2.5mM NaCl中でタンパク質とトリプシン（比率50:1）を
使用して行なわれる。ペプチドを、モノQ HR f5/5カラ
ムを有するファーマシア（Phermacia）FPLCを用いて分
別し、NaClグラジェントで溶出した。ここで、 バッファーA;20mMトリスHCl pH8.0, 2.5mM NaCl, バッファーB;20mMトリスHCl pH8.0, 500mM NaCl, グラジェント0-100％；バッファーB/30分 流 速 ;1ml/分である。
分画を洗浄し、UM05フィルターを有するアミコン ウル
トラフィルトレーション セル（Amicon Ultrafiltrati
on Cell）で濃縮した。そのペプチドを、フェニリソチ
オシアネート アミノ酸誘導体を用いるウォーター ア
ソシエーツ PICO-TAGアミノ酸分析システムを使用して
同定した。リン酸塩をイタヤとウイ（（Itaya and Ui）
［クリニカ ケミカ アクタ 14巻、361-366頁,1960年
（Clin,Chim,Acta,14;361-366,1960）］の方法で測定し
た。ペプチド（アルカリ性フォスファターゼでリン酸塩
を除去後）を、マニュアル エドマン（Edman）分解を
使用して配列化し、得られるPTH アミノ酸を逆相HPLC
（ゾーバックスODSカラム25×0.46cm）（デュポン社
製）で同定した。
トラフィルトレーション セル（Amicon Ultrafiltrati
on Cell）で濃縮した。そのペプチドを、フェニリソチ
オシアネート アミノ酸誘導体を用いるウォーター ア
ソシエーツ PICO-TAGアミノ酸分析システムを使用して
同定した。リン酸塩をイタヤとウイ（（Itaya and Ui）
［クリニカ ケミカ アクタ 14巻、361-366頁,1960年
（Clin,Chim,Acta,14;361-366,1960）］の方法で測定し
た。ペプチド（アルカリ性フォスファターゼでリン酸塩
を除去後）を、マニュアル エドマン（Edman）分解を
使用して配列化し、得られるPTH アミノ酸を逆相HPLC
（ゾーバックスODSカラム25×0.46cm）（デュポン社
製）で同定した。
次のホスホペプチドを、上記方法によりカゼイン酸ナト
リウムのトリプシン消化により独立して得た。
リウムのトリプシン消化により独立して得た。
T1.Glu-Met-Glu-Ala-Glu-Pse-Ile-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys. T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg. T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys. T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys. T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Glu-Asn-Ser-Lys. 加えて、次のペプチドも同様に得た。
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys. T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg. T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys. T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys. T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Glu-Asn-Ser-Lys. 加えて、次のペプチドも同様に得た。
T6.Asp-Ile-Gly-Pse-Glu-Pse-Thr-Glu-Asp-Gln-Ala-Met
-Glu-Asp-Ile-Lys. T7.Val-Pro-Gln-Leu-Gln-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Ala-Glu
-Glu-Arg. T8.Thr-Val-Asp-Met-Glu-Pse-Thr-Glu-Val-Phe-Thr-Ly
s. T9.Leu-Pth-Glu-Glu-Lys. ペプチドT1,T6およびT7も同様に、αS1−カゼイン酸塩
（αS1とαS0を含む）のTPCKトリプシン消化から得た。
ペプチドT2も同様に、α−カゼイン酸塩のTPCKトリプシ
ン消化から得た。ペプチドT3,T4,T5,T8およびT9も同様
に、αS2−カゼイン酸塩（αS2，αS3，αS4およびαS6
を含む）のTPCKトリプシン消化から得た。アミノ酸記号
を、次に示す。Pse−ホスホセリン、Ser−セリン、Pth
−ホスホトレオニン、Thr−トレオニン、Glu−グルタミ
ン酸塩、Asp−アスパラギン酸塩、Ala−アラニン、Asn
−アスパラギン、Gln−グルタミン、Gly−グリシン、Ar
g−アルギニン、His−ヒスチジン、Ile−イソロイシ
ン、Leu−ロイシン、Lys−リシン、Met−メチオニン、P
ro−プロリン、Tyr−チロシン、Val−バリン。
-Glu-Asp-Ile-Lys. T7.Val-Pro-Gln-Leu-Gln-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Ala-Glu
-Glu-Arg. T8.Thr-Val-Asp-Met-Glu-Pse-Thr-Glu-Val-Phe-Thr-Ly
s. T9.Leu-Pth-Glu-Glu-Lys. ペプチドT1,T6およびT7も同様に、αS1−カゼイン酸塩
（αS1とαS0を含む）のTPCKトリプシン消化から得た。
ペプチドT2も同様に、α−カゼイン酸塩のTPCKトリプシ
ン消化から得た。ペプチドT3,T4,T5,T8およびT9も同様
に、αS2−カゼイン酸塩（αS2，αS3，αS4およびαS6
を含む）のTPCKトリプシン消化から得た。アミノ酸記号
を、次に示す。Pse−ホスホセリン、Ser−セリン、Pth
−ホスホトレオニン、Thr−トレオニン、Glu−グルタミ
ン酸塩、Asp−アスパラギン酸塩、Ala−アラニン、Asn
−アスパラギン、Gln−グルタミン、Gly−グリシン、Ar
g−アルギニン、His−ヒスチジン、Ile−イソロイシ
ン、Leu−ロイシン、Lys−リシン、Met−メチオニン、P
ro−プロリン、Tyr−チロシン、Val−バリン。
抽出法II 次の方法は、選択沈降法の１モードを示す。
カゼイン酸ナトリウムを、NaOHを加えてpHを8.0に保持
して37℃で１時間トリプシン（50:1、カゼイン：トリプ
シン）で消化した。その後、HCl（0.1M）を室温で溶液
に加えてpH4.7として生成する沈降物を除いた。BaCl2を
0.25％ w/vレベルまで上澄液に加え、その後同量の無水
エタノールを加え、生ずる沈降物を除いて乾燥した。沈
降物を、水の初期容量の1/10（溶解を促進するために、
NaOHでpHをあげた）溶解し、その溶液を1MHClでpH3.5と
した。同量のアセトンを加え、沈降物を除去して乾燥し
た。その沈降物を、H2Oに溶解し、HClを加えてpH2.0と
した。生ずる沈降物を除いて廃棄し、上澄液をNaOHでpH
3.5に戻し、同量のアセトンを加えた。生ずる沈降物を
補集し、水に再溶解し、H2SO4を加えてBaSO4を沈降さ
せ、そのBaSO4を廃棄する。上澄液をその後、透析し、
凍結乾燥またはスプレードライヤーにかけた。５のホス
ホペプチド混合物をこの方法で得た。
して37℃で１時間トリプシン（50:1、カゼイン：トリプ
シン）で消化した。その後、HCl（0.1M）を室温で溶液
に加えてpH4.7として生成する沈降物を除いた。BaCl2を
0.25％ w/vレベルまで上澄液に加え、その後同量の無水
エタノールを加え、生ずる沈降物を除いて乾燥した。沈
降物を、水の初期容量の1/10（溶解を促進するために、
NaOHでpHをあげた）溶解し、その溶液を1MHClでpH3.5と
した。同量のアセトンを加え、沈降物を除去して乾燥し
た。その沈降物を、H2Oに溶解し、HClを加えてpH2.0と
した。生ずる沈降物を除いて廃棄し、上澄液をNaOHでpH
3.5に戻し、同量のアセトンを加えた。生ずる沈降物を
補集し、水に再溶解し、H2SO4を加えてBaSO4を沈降さ
せ、そのBaSO4を廃棄する。上澄液をその後、透析し、
凍結乾燥またはスプレードライヤーにかけた。５のホス
ホペプチド混合物をこの方法で得た。
次に得られたホスホペプチドを示す。
T1.Glu-Met-Glu-Ala-Glu-Pse-Ile-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys. T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg. T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys. T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys. T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Asn-Ser-Lys. 最終製剤中のホスホペプチド（T1,T2,T3,T4,T5）の比率
は、出発原料および加水分解の条件による。カゼイン酸
ナトリウムをTPCKトリプシンで消化すると、主にT2と少
量のT1,T3およびT4を生ずる。しかしながら、T2が他の
ペプチドよりもより不安定であるので、ある商業的規模
の消化で生ずるより過酷な消化では、主ににT1と少量の
T3およびT4を含む生成物を生ずる。
-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys. T2.Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val
-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg. T3.Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser
-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys. T4.Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse
-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-L
ys. T5.Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Asn-Ser-Lys. 最終製剤中のホスホペプチド（T1,T2,T3,T4,T5）の比率
は、出発原料および加水分解の条件による。カゼイン酸
ナトリウムをTPCKトリプシンで消化すると、主にT2と少
量のT1,T3およびT4を生ずる。しかしながら、T2が他の
ペプチドよりもより不安定であるので、ある商業的規模
の消化で生ずるより過酷な消化では、主ににT1と少量の
T3およびT4を含む生成物を生ずる。
カゼイン酸ナトリウムの代りにαS1−カゼインがこの方
法で使用されると、純粋なT1が得られる。β−カゼイン
を出発物質として用いると、純粋なT2が得られる。
法で使用されると、純粋なT1が得られる。β−カゼイン
を出発物質として用いると、純粋なT2が得られる。
活性ペプチドの最も一般的な配列は、ペンタペプチドPs
e-Pse-Pse-Glu-Gluである。このペンタペプチドのβ−
立体配座における、リン酸塩とカルボキシ基との間隔を
第１図に示す。
e-Pse-Pse-Glu-Gluである。このペンタペプチドのβ−
立体配座における、リン酸塩とカルボキシ基との間隔を
第１図に示す。
リン酸塩とカルボキシ基の6,88Åの間隔は、水酸化リン
灰石結晶のＣ軸に沿うカルシウムに特殊な付着を認め
る。このペンタペプチド配列は、ペプチドT1〜T4におい
て生じ、ペプチドT5-Pse-Pth-Pse-Glu-Gluにおいて修飾
されて表われ、そしてホスホセリンの代りにホスホトレ
オニンの保存的置換が続く。
灰石結晶のＣ軸に沿うカルシウムに特殊な付着を認め
る。このペンタペプチド配列は、ペプチドT1〜T4におい
て生じ、ペプチドT5-Pse-Pth-Pse-Glu-Gluにおいて修飾
されて表われ、そしてホスホセリンの代りにホスホトレ
オニンの保存的置換が続く。
活性配列内保存的置換基は、ホスホトレオニンと、ホス
ホセリンが好ましいが、少なくとホスホセリン代用ホス
ホトリロシンまたはホスホヒスチジンであろう。ホスホ
セリンに代る他の可能な置換基は、グルタミン酸塩また
はアスパラギン酸塩であろうが、やはりホスホセリンが
好ましい。グルタミン酸塩の好適な置換基は、アスパラ
ギン酸塩である。
ホセリンが好ましいが、少なくとホスホセリン代用ホス
ホトリロシンまたはホスホヒスチジンであろう。ホスホ
セリンに代る他の可能な置換基は、グルタミン酸塩また
はアスパラギン酸塩であろうが、やはりホスホセリンが
好ましい。グルタミン酸塩の好適な置換基は、アスパラ
ギン酸塩である。
活性ペプチドは、リン酸カルシウムと他の二価金属イオ
ンの塩類を分離する。１モルのT1は、16モルのCaHPO4と
結合するので、pH7.0において10mg/mlのT1溶液は、60mM
CaHPO4を溶解してリン酸カルシウム種の準安定過飽和
溶液を生ずる。計数（counter）イオンとして塩素を含
むと、１モルのT1は、５モルのCa++とのみ結合してリン
酸セリンとのみ結合する。１モルのT1と約16モルのCaHP
O4結合（分子量4883）は、この後リン酸カルシウムT1と
して引用される。リン酸カルシウムT1の重要な化学的特
徴は、水中で２％ w/v以上においてその組成物がチキソ
トロピー性ゲルであるということである。T1〜T5は、次
の試験方法を使用して潜在的に抗う食原性であることが
示された。
ンの塩類を分離する。１モルのT1は、16モルのCaHPO4と
結合するので、pH7.0において10mg/mlのT1溶液は、60mM
CaHPO4を溶解してリン酸カルシウム種の準安定過飽和
溶液を生ずる。計数（counter）イオンとして塩素を含
むと、１モルのT1は、５モルのCa++とのみ結合してリン
酸セリンとのみ結合する。１モルのT1と約16モルのCaHP
O4結合（分子量4883）は、この後リン酸カルシウムT1と
して引用される。リン酸カルシウムT1の重要な化学的特
徴は、水中で２％ w/v以上においてその組成物がチキソ
トロピー性ゲルであるということである。T1〜T5は、次
の試験方法を使用して潜在的に抗う食原性であることが
示された。
試験１ 水酸化リン灰石溶解度検定法 この試験は、すでに記載された試験法を修正したもので
ある［レイノルズ、イー．シー．リレイ．ピー．エフ．
アンド ストレイ，イー．カルシフ．ティス イント
34巻,s52-s56 1982年（Reynolds,E.C.,Riley,P.F.and S
torey,E.Calcif.Tiss Int 34:s52-s56,1982）］。この
試験方法は、水酸化リン灰石溶解に関してペプチドの効
果を測定するためのものであり、この点に関して歯のエ
ナメルは大部分が水酸化リン灰石から成っているので有
効な比較が成し得るものと考えられる。
ある［レイノルズ、イー．シー．リレイ．ピー．エフ．
アンド ストレイ，イー．カルシフ．ティス イント
34巻,s52-s56 1982年（Reynolds,E.C.,Riley,P.F.and S
torey,E.Calcif.Tiss Int 34:s52-s56,1982）］。この
試験方法は、水酸化リン灰石溶解に関してペプチドの効
果を測定するためのものであり、この点に関して歯のエ
ナメルは大部分が水酸化リン灰石から成っているので有
効な比較が成し得るものと考えられる。
二度蒸留した脱イオン水（18メガオーム/cm）を、始め
から終りまで使用した。分析試薬グレードの薬品をアジ
ャックス ケミカルズ（Ajax Chemicals,Australia）か
ら得た。水酸化リン灰石−スフェリオダール（spheriod
al）をビーディーエイチ（BDH）から購入した。0.1gの
水酸化リン灰石ビーズを含有するクロマトグラフィー用
カラムを脱無機物検定法に使用した。50mM NaCl含有ト
リス5mM（pH8.3）を20℃においてカラムバッファーとし
て使用し、0.1ml/分の速度でポンプを使ってカラムに流
した。バッファー1mlに0.1mgのペプチドを含む溶液をカ
ラムに適用し、ペプチドの適用前後に0.2mlの分画を集
め、全カルシウム、リン酸塩およびペプチドを検定し
た。これらの分析値から各0.2ml分画の溶解度（１分あ
たりのカルシウムまたはリン酸塩、単位ｎモル）を得
た。
から終りまで使用した。分析試薬グレードの薬品をアジ
ャックス ケミカルズ（Ajax Chemicals,Australia）か
ら得た。水酸化リン灰石−スフェリオダール（spheriod
al）をビーディーエイチ（BDH）から購入した。0.1gの
水酸化リン灰石ビーズを含有するクロマトグラフィー用
カラムを脱無機物検定法に使用した。50mM NaCl含有ト
リス5mM（pH8.3）を20℃においてカラムバッファーとし
て使用し、0.1ml/分の速度でポンプを使ってカラムに流
した。バッファー1mlに0.1mgのペプチドを含む溶液をカ
ラムに適用し、ペプチドの適用前後に0.2mlの分画を集
め、全カルシウム、リン酸塩およびペプチドを検定し
た。これらの分析値から各0.2ml分画の溶解度（１分あ
たりのカルシウムまたはリン酸塩、単位ｎモル）を得
た。
ホスホペプチドT1〜T5の全ては、水酸化リン灰石溶解度
を約32％減少させた。
を約32％減少させた。
ホスホペプチドT6〜T9は、余り効果的でないことが見い
出された。
出された。
フッ素とホスホペプチドT1は、結合して水酸化リン灰石
の溶解度を減少した（40％減少）。このホスホペプチド
T1は、水酸化リン灰石カラムに50％以上のフッ素を保有
させた。
の溶解度を減少した（40％減少）。このホスホペプチド
T1は、水酸化リン灰石カラムに50％以上のフッ素を保有
させた。
この研究において、これらのホスホペプチドが水酸化リ
ン灰石に結合し、無機質溶解度を減少して結晶マトリッ
クスにおけるフッ素の保有を高めることが示される。水
酸化リン灰石溶解度の減少は、ホスホセリン含量とペプ
チド内間隙に関連した。
ン灰石に結合し、無機質溶解度を減少して結晶マトリッ
クスにおけるフッ素の保有を高めることが示される。水
酸化リン灰石溶解度の減少は、ホスホセリン含量とペプ
チド内間隙に関連した。
試験２ 口内カリエス試験 ホスホペプチドT1の抗う食原性は、コーローリデスとオ
ストロム（Koulourides and Ostrom）の口内カリエス試
験［カリエス リサーチ10巻,442〜482頁,1976年（Cari
es Res.10:442-482,1976］の修正法を使用して測定し
た。エナメル平板を移動可能な口内器具に挿入し、密着
域をシミィレートした。このことは、移動可能な器具の
両側面で行なわれた（左と右）。その器具を装着し、シ
ミィレート化密着域におけるプラーク（plaque）集積を
行なった。１日に８回、その器具を取りはずして37℃の
溶液に投入した。その溶液は、pH7.0であり、２％ w/v
のショ糖、２％ w/vのグルコース、140mMのKCl,20mMのN
aClからなっていた。１日に２回、右側エナメル平板をp
H7.0で、140mMのKClと20mMのNaCl中の1.8％ w/vリン酸
カルシウムT1含有溶液にさらし、一方左側は、塩溶液の
みにさらした。実験終了後、エナメル平板を除き、切断
し、微小Ｘ線撮影および微小強度試験を行なった。微小
Ｘ線撮影では、糖塩溶液（左側）にさらされたエナメル
平板は表面下方にカリエス様傷害を有することが示され
た。しかしながら、１日に２回糖塩溶液とペプチドT1溶
液にさらされたエナメル平板は、カリエス様変化を示さ
なかった。これらの結果は、微小強度分析により確認さ
れた。プラークは、その器具の両側から同様に採られ、
モノクローナル抗ペプチドT1抗体を利用する競争、定量
エリザ法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELIS
A）を使用してリン酸カルシウム，リン酸セリンおよび
ペプチドT1の分析に使用された。
ストロム（Koulourides and Ostrom）の口内カリエス試
験［カリエス リサーチ10巻,442〜482頁,1976年（Cari
es Res.10:442-482,1976］の修正法を使用して測定し
た。エナメル平板を移動可能な口内器具に挿入し、密着
域をシミィレートした。このことは、移動可能な器具の
両側面で行なわれた（左と右）。その器具を装着し、シ
ミィレート化密着域におけるプラーク（plaque）集積を
行なった。１日に８回、その器具を取りはずして37℃の
溶液に投入した。その溶液は、pH7.0であり、２％ w/v
のショ糖、２％ w/vのグルコース、140mMのKCl,20mMのN
aClからなっていた。１日に２回、右側エナメル平板をp
H7.0で、140mMのKClと20mMのNaCl中の1.8％ w/vリン酸
カルシウムT1含有溶液にさらし、一方左側は、塩溶液の
みにさらした。実験終了後、エナメル平板を除き、切断
し、微小Ｘ線撮影および微小強度試験を行なった。微小
Ｘ線撮影では、糖塩溶液（左側）にさらされたエナメル
平板は表面下方にカリエス様傷害を有することが示され
た。しかしながら、１日に２回糖塩溶液とペプチドT1溶
液にさらされたエナメル平板は、カリエス様変化を示さ
なかった。これらの結果は、微小強度分析により確認さ
れた。プラークは、その器具の両側から同様に採られ、
モノクローナル抗ペプチドT1抗体を利用する競争、定量
エリザ法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELIS
A）を使用してリン酸カルシウム，リン酸セリンおよび
ペプチドT1の分析に使用された。
このことはペプチドを少なくとも0.4％ w/湿式プラーク
重量を含むペプチドT1溶液に１日に２回さらされた器具
において右側のプラークとリン酸カルシウム量は、２〜
４倍増加したことを示した。
重量を含むペプチドT1溶液に１日に２回さらされた器具
において右側のプラークとリン酸カルシウム量は、２〜
４倍増加したことを示した。
この研究では、ペプチドT1がプラークに組み込まれてカ
ルシウムとリン酸塩のプラークレベルが増加するので、
カリエスの進行が抑制されることを示す。歯科プラーク
に組み込みそして蓄積するこの方法は、再無機質化およ
び抗細菌イオン、例えばCa,PO4,FPO3,Zn,Cu,Sn,Ag,Al,F
eおよびLaをプラークとエナメルに運搬するために使用
し得る。
ルシウムとリン酸塩のプラークレベルが増加するので、
カリエスの進行が抑制されることを示す。歯科プラーク
に組み込みそして蓄積するこの方法は、再無機質化およ
び抗細菌イオン、例えばCa,PO4,FPO3,Zn,Cu,Sn,Ag,Al,F
eおよびLaをプラークとエナメルに運搬するために使用
し得る。
試験３ 口内再無機質化 エナメル平板が脱無機質化溶液に予めさらされて各スラ
ブの２つの表面下に脱無機質化障害を生じた以外は、前
述の試験法で使用された器具と類似する口内器具を使用
した。脱無機質化溶液は、500mg/Lの水酸化リン灰石と
１％のアガーを含有するpH5.0の0.1M乳酸塩バッファー
であった。その器具は、10日間処理ですりへらされた。
１日２回、その器具を取りはずし、一滴の再無機質化溶
液をその器具の右側のエナメル平板上に配した。その左
側のエナメル平板を対照とした。10日後、エナメル平板
を取りはずし、切断し、微小Ｘ線撮影にかけた。表面下
傷害に沈着した無機質量は、微小デンシトメーターで測
定した。1.8％ w/vリン酸カルシウムT1含有再無機質化
溶液（pH7.0）は、唾液単独の13％に比べて、無機質損
失の57％を復元した。
ブの２つの表面下に脱無機質化障害を生じた以外は、前
述の試験法で使用された器具と類似する口内器具を使用
した。脱無機質化溶液は、500mg/Lの水酸化リン灰石と
１％のアガーを含有するpH5.0の0.1M乳酸塩バッファー
であった。その器具は、10日間処理ですりへらされた。
１日２回、その器具を取りはずし、一滴の再無機質化溶
液をその器具の右側のエナメル平板上に配した。その左
側のエナメル平板を対照とした。10日後、エナメル平板
を取りはずし、切断し、微小Ｘ線撮影にかけた。表面下
傷害に沈着した無機質量は、微小デンシトメーターで測
定した。1.8％ w/vリン酸カルシウムT1含有再無機質化
溶液（pH7.0）は、唾液単独の13％に比べて、無機質損
失の57％を復元した。
試験４ プラークpH低下 被験者は、３〜５日間口腔衛生を差し控え、その後５％
ショ糖溶液で１分間洗浄した。プラークサンプルを除
き、そしてpHを１滴法で測定した。約５分後、そのpH
は，約5.0になった。しかしながら、もし、５％ショ糖
溶液の洗浄前に、1.8％ w/vリン酸カルシウムT1含有溶
液（pH7.0）で15分間洗浄すると、プラークpHは、6.7以
下にならず、リン酸カルシウムT1による重要なpH緩衝効
果を示した。
ショ糖溶液で１分間洗浄した。プラークサンプルを除
き、そしてpHを１滴法で測定した。約５分後、そのpH
は，約5.0になった。しかしながら、もし、５％ショ糖
溶液の洗浄前に、1.8％ w/vリン酸カルシウムT1含有溶
液（pH7.0）で15分間洗浄すると、プラークpHは、6.7以
下にならず、リン酸カルシウムT1による重要なpH緩衝効
果を示した。
ホスホペプチドが抗う食原性活性を示す正確な機構が知
られていないが、次の推測理論は、提案されたが何ら拘
束または限定するものではない。
られていないが、次の推測理論は、提案されたが何ら拘
束または限定するものではない。
ホスホペプチドはプラークおよびエナメル、バッファー
プラーク酸に集積し、エナメルの脱無機質化を防止し、
再無機質化を高める。小分子量のホスホペプチドは、プ
ラークおよびエナメル穴への侵入および集積を許容する
だろう。リン酸セリン残基の適切な間隙のホスホペプチ
ドは、歯のエナメル無機質に結合し、脱無機質化を防止
する。ペプチドは、カルシウムおよびリン酸塩（修飾し
てリン酸フッ素とする）を、適当な形態でプラークおよ
びエナメルに運搬し、自発的再無機質化を許容するだろ
う。ホスホセリン残基も、プラーク酸を緩衝するだろ
う。ホスホペプチドも、同様に、抗細菌金属イオン、例
えばZn,Cu,Sn,Ag,Al,FeとLaをプラーク内に運搬し、こ
の方法で抗プラークおよびおよび抗歯肉炎効果を有する
だろう。金属イオンは、ホスホペプチド、主にホスホセ
リン残基により運ばれる。ホスホペプチドは、プラーク
細菌と結合し、糖の利用を抑制する。
プラーク酸に集積し、エナメルの脱無機質化を防止し、
再無機質化を高める。小分子量のホスホペプチドは、プ
ラークおよびエナメル穴への侵入および集積を許容する
だろう。リン酸セリン残基の適切な間隙のホスホペプチ
ドは、歯のエナメル無機質に結合し、脱無機質化を防止
する。ペプチドは、カルシウムおよびリン酸塩（修飾し
てリン酸フッ素とする）を、適当な形態でプラークおよ
びエナメルに運搬し、自発的再無機質化を許容するだろ
う。ホスホセリン残基も、プラーク酸を緩衝するだろ
う。ホスホペプチドも、同様に、抗細菌金属イオン、例
えばZn,Cu,Sn,Ag,Al,FeとLaをプラーク内に運搬し、こ
の方法で抗プラークおよびおよび抗歯肉炎効果を有する
だろう。金属イオンは、ホスホペプチド、主にホスホセ
リン残基により運ばれる。ホスホペプチドは、プラーク
細菌と結合し、糖の利用を抑制する。
これらのペプチドのリン酸カルシウムを分離する能力
は、各種の骨傷害を純化する処置において利用し得る。
これらのペプチドは、腸におけるカルシウム、リン酸塩
および鉄の吸収を極めて増加し得る。それ故に、製薬ビ
ヒクル（例えば、腸カプセル化剤）またはリン酸カルシ
ウムT1およびリン酸第１鉄T1を含有する食物は、骨粗し
ょう症／骨軟化症および貧血症の処置に使用できる。
は、各種の骨傷害を純化する処置において利用し得る。
これらのペプチドは、腸におけるカルシウム、リン酸塩
および鉄の吸収を極めて増加し得る。それ故に、製薬ビ
ヒクル（例えば、腸カプセル化剤）またはリン酸カルシ
ウムT1およびリン酸第１鉄T1を含有する食物は、骨粗し
ょう症／骨軟化症および貧血症の処置に使用できる。
出願人は、本発明の各種組成物を次に明確にする。一般
に、組成物は、0.01〜10重量％のホスホペプチドを含
む。
に、組成物は、0.01〜10重量％のホスホペプチドを含
む。
実施例１ 穀粉 乾燥物質を混合する装置において、１重量％のリン酸カ
ルシウムT1と小麦粉を混合した。
ルシウムT1と小麦粉を混合した。
実施例２ 穀物 水中で朝食用穀物にリン酸カルシウムT1溶液を吹きかけ
た。穀物フレークは、その後乾燥して１％リン酸カルシ
ウムT1含有最終生成物を生じた。
た。穀物フレークは、その後乾燥して１％リン酸カルシ
ウムT1含有最終生成物を生じた。
実施例３ パン １重量％のリン酸カルシウムT1をパン製造用組成物の混
合中に穀粉に加えた。
合中に穀粉に加えた。
実施例４ ケーキ ミックス １重量％のリン酸カルシウムT1をケーキミックをつくる
間の乾燥組成物に加えた。
間の乾燥組成物に加えた。
実施例５ 菓子 菓子の製造中に、１重量％のリン酸カルシウムT1を最終
混合物に加えた。
混合物に加えた。
実施例６ ビスケット ビスケット／混合物の製造時に、１重量％のリン酸カル
シウムT1を混合中に他の乾燥組成物に加えた。
シウムT1を混合中に他の乾燥組成物に加えた。
実施例７ 飲物 飲物を0.1重量％のリン酸カルシウムT1を溶解して調製
した。
した。
実施例８ 錠剤 10重量％のリン酸カルシウムT1と香辛物質および結合物
質であるエキシピエントをともに含む錠剤を調製した。
質であるエキシピエントをともに含む錠剤を調製した。
本発明の範囲内で代表的なはみがき剤を調製する場合
に、必要な塩および選択されたホスホペプチドの塩は、
粉、ペーストまたは液体のいずれかに従属するどのよう
な好適な方法でも、はみがき剤組成物に組み込まれて製
剤が生産されるべきである。このため、表面活性の適切
な製剤、バインダー、香辛剤および所定形態のはみがき
剤を得るために要求されるエキシピエントが加えられ
る。
に、必要な塩および選択されたホスホペプチドの塩は、
粉、ペーストまたは液体のいずれかに従属するどのよう
な好適な方法でも、はみがき剤組成物に組み込まれて製
剤が生産されるべきである。このため、表面活性の適切
な製剤、バインダー、香辛剤および所定形態のはみがき
剤を得るために要求されるエキシピエントが加えられ
る。
本発明は、さらに次の実施例により示される。
実施例９ ねり歯みがき 次の組成を有するねり歯みがきを調製した。
リン酸カルシウムT1 5.0重量％ CMC 7MF 1.0重量％ サッカリン 450 0.2重量％ グリセリン（B.P.） 25.0重量％ ラウリル硫酸ナトリウム 5.0重量％ （エピコール 0919） 安息香酸ナトリウム 0.5重量％ 香辛剤 9/693090 0.8重量％ リン酸カルシウム 1.0重量％ 脱イオン水 39.5重量％ チキソジル（Thixosyl）33J 9.5重量％ シロイド（Syloid）AL-1 12.0重量％ 二酸化チタン 3328 0.5重量％ 実施例10 ねり歯みがき 実施例９に示される方法が繰り返されるが、0.2％のフ
ッ化ナトリウムを加えることが好ましい。
ッ化ナトリウムを加えることが好ましい。
実施例11 ねり歯みがき 実施例９に示される方法が繰り返されるが、0.4％のフ
ッ化錫を加えることが好ましい。
ッ化錫を加えることが好ましい。
実施例12 ねり歯みがき 実施例９に示される方法が繰り返されるが、0.76％のモ
ノナトリウム フルオロホスフェートを加えることが好
ましい。
ノナトリウム フルオロホスフェートを加えることが好
ましい。
実施例13 歯みがき粉 リン酸カルシウムT1 5.0重量％ 可溶性サッカリン 0.1重量％ 着 色 剤 微 量 二塩基リン酸カルシウム 94.1重量％ 実施例14 歯みがき粉 実施例13に示される方法が繰り返されれるが、0.76％の
モノナトリウム フルオロホスフェートを加えることが
好ましい。
モノナトリウム フルオロホスフェートを加えることが
好ましい。
実施例15 液体はみがき剤 製剤は、次の組成から造られた。
アルギン酸ナトリウム 1.4重量％ リン酸カルシウムT1 2.0重量％ ラウリル硫酸ナトリウム 1.0重量％ 香 辛 剤 微 量 着 色 剤 微 量 水 95.5重量％ 実施例16 液体はみがき剤 実施例15に従ったが0.5％フッ化ナトリウムを加えた。
実施例17 マウスウォッシュ 次の製剤を調合した。
リン酸カルシウムT1 2.0重量％ フッ化ナトリウム 0.5重量％ 香 辛 剤 微 量 着 色 剤 微 量 水 97.5重量％ 実施例18 炭酸飲料 0.1重量％のホスホペプチドカルシウムT1を商業上有効
な炭酸飲料に加えた。
な炭酸飲料に加えた。
実施例19 フルーツジュース 0.1重量％のホスホペプチドカルシウムT1を商業上有効
なフルーツジュースに加えた。
なフルーツジュースに加えた。
実施例20 歯へ局所適用する溶液 リン酸カルシウムT1 ２％ NaF 0.6mM 酢酸亜鉛 0.1mM SrCl2 0.1mM （この溶液は、リン酸カルシウムT1の量を増加すること
によりゲル中で形成される。） 実施例21 歯科用充填物質 リン酸カルシウムT1 ５％ w/w リン酸カルシウム 95％ w/w 重合開始剤 微 量 水でペースト状とした。
によりゲル中で形成される。） 実施例21 歯科用充填物質 リン酸カルシウムT1 ５％ w/w リン酸カルシウム 95％ w/w 重合開始剤 微 量 水でペースト状とした。
この実施例で使用した重合開始剤は、グルタルアルデヒ
ドであった。
ドであった。
実施例22 歯科充填物質 リン酸カルシウムT1 ５％ w/w リン酸カルシウム 70％ アクリルポリマー 25％ 重合用触媒 微 量 実施例23 過敏症の歯の処置用局所ゲル リン酸カルシウムT1 4.0重量％ SrF2 1.0重量％ 香 辛 剤 微 量 水 95％ 上記リン酸カルシウムT1は、説明用に使用したものであ
り、代りにどんな適切なホスホペプチドおよび／または
塩も使用できる。
り、代りにどんな適切なホスホペプチドおよび／または
塩も使用できる。
ここに開示された新規な特徴および特徴の組み合せを含
む本発明の精神および範囲から離れることなく、修正お
よび適応が上記になされるであろう。
む本発明の精神および範囲から離れることなく、修正お
よび適応が上記になされるであろう。
請求の範囲は、この開示の一部を形成する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/17 ＡＢＪ Ｃ０７Ｋ 7/06 8318−4Ｈ 7/08 8318−4Ｈ Ｃ１２Ｐ 21/06 9282−4Ｂ // Ａ２１Ｄ 2/30 Ａ２３Ｌ 1/305 2/52
Claims (17)
- 【請求項１】組成物がカゼインのトリプシンによる全消
化物ではない、以下より選ばれた１またはそれ以上のホ
スホペプチドからなる抗う食特性を有する組成物： （ａ）Glu-Met-Glu-Ala-Glu-Pse-Ile-Pse-Pse-Pse-Glu-
Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Gln-Lys; （ｂ）Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-
Val-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Ar
g; （ｃ）Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-
Ser-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys; （ｄ）Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-
Pse-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Va
l-Lys;および （ｅ）Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Glu-Asn-Ser-Ly
s。 - 【請求項２】該ホスホペプチドが酸または塩の形態を有
する、請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】該ホスホペプチドがナトリウム塩の形態を
有する、請求の範囲第２項に記載の組成物。 - 【請求項４】該ホスホペプチドが実質的に純粋な形態で
ある、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の組
成物。 - 【請求項５】該ホスホペプチドがカゼイン，αＳ−カゼ
イン，β−カゼインまたはそれらの塩から誘導されるも
のである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載
の組成物。 - 【請求項６】さらにリン酸カルシウムまたは水酸化リン
灰石を含む請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載
の組成物。 - 【請求項７】１モルのホスホペプチド当たり約16モルの
CaHPO4を含む請求の範囲第６項に記載の組成物。 - 【請求項８】さらに生理学的に許容可能な担体または希
釈剤を含む請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載
の組成物。 - 【請求項９】該希釈剤が製薬上許容される希釈剤であ
る、請求の範囲第８項に記載の組成物。 - 【請求項１０】さらに２価の金属イオンを含有する１若
しくはそれ以上の塩を含む請求の範囲第１〜９項のいず
れか１項に記載の組成物。 - 【請求項１１】さらに１若しくはそれ以上の再石灰化お
よび抗菌イオンを含む請求の範囲第１〜10項のいずれか
１項に記載の組成物。 - 【請求項１２】該イオンがCa、PO4、FPO3、Zn、Cu、S
n、Ag、Al、FeおよびLaから選ばれたものである、請求
の範囲第11項に記載の組成物。 - 【請求項１３】実質的に口に合わない不純物を含まない
請求の範囲第１〜12項のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１４】該ホスホペプチドが0.01〜10重量％の範
囲の量で存在する、請求の範囲第１〜13項のいずれか１
項に記載の組成物。 - 【請求項１５】該ホスホペプチドが0.01〜５重量％の範
囲の量で存在する、請求の範囲第14項に記載の組成物。 - 【請求項１６】該ホスホペプチドが0.01〜２重量％の範
囲の量で存在する、請求の範囲第15項に記載の組成物。 - 【請求項１７】食料品若しくは菓子、ねり歯みがき、歯
みがき粉、歯みがき剤、含そう薬、歯の充填組成物、ま
たは歯若しくは歯肉組織に局所的に適用する製剤、溶液
またはゲルの形態を有する請求の範囲第１〜16項のいず
れか１項に記載の組成物。
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|---|---|---|---|
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| PCT/AU1987/000172 WO1987007615A1 (en) | 1986-06-12 | 1987-06-12 | Phosphopeptides |
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|---|---|
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