JP4636782B2 - 可撓性ポリマー容器中のアルブミン - Google Patents

Description

（技術分野）
本発明は、一般に、可撓性ポリマー容器中におけるタンパク質のパッケージングに関し、そしてより具体的には、形成−充填−シール（ｆｏｒｍ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ）パッケージング機械の無菌環境における、可撓性ポリマー容器中への、ある量のアルブミンのパッケージングに関する。

（発明の背景）
薬学的使用または他の使用のための多くのペプチドおよびタンパク質（糖タンパク質、リポタンパク質、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、酵素、血液タンパク質、レセプタータンパク質、およびホルモンを含む）が、公知である。

このような化合物の１つのタイプは、アルブミンである。アルブミンは、加熱した場合に凝固し、そして卵の白身、牛乳、血液、ならびに他の動物および植物の組織および分泌物中に存在する、硫黄含有性水溶性タンパク質である。アルブミンは、しばしば、患者の血圧を維持するのを補助するか、または時折、血液損失の間に患者の血圧を上昇させるのを補助するために、血液拡張剤として利用される。

タンパク質（例えば、アルブミン）は、ほとんどの人工材料（種々のポリマーから作成される液体容器を含む）によって吸着される。人工のポリマー表面上にタンパク質が吸着することにより、その溶液のタンパク質含量の減少が生じる。いくつかのタンパク質溶液は、変性と呼ばれるプロセスを通じて、人工表面上へのタンパク質の吸着によって不利に影響を受け得る。変性は、タンパク質が、ポリマー容器上に永久に吸着されるのではなく、むしろタンパク質分子が、この容器上に吸着され、次いで放出されるプロセスをいう。この吸着および放出によって、分子の形状を変化し得る（すなわち、その形状を変性し得る）。しばしば、タンパク質薬物溶液中のタンパク質分子が変性を受ける場合、それらの有効性および有用性を失い得る。従って、今まで、アルブミンのようなタンパク質は、変性の危険性を避けるために、ガラス瓶中で個々の使用のために保存されていた。ガラス瓶を製造、パッケージング、箱詰め、輸送および保存することによって生じる費用、ならびにガラス瓶の費用および重量、およびガラス瓶の壊れ易さのために、上記の欠点をできる限り排除するために、アルブミンのようなタンパク質をパッケージングする、より効率的で、安価な、そして使用者に優しい手段が所望される。

非タンパク質を医薬品パッケージングするために利用されるパッケージングの一つのタイプは、形成−充填−シールパッケージング機械により形成されるポリマーバッグである。形成−充填−シールパッケージング機械は、代表的に、可撓性容器中で製品をパッケージングするために利用される。この形成−充填−シールパッケージング機械は、安価でかつ効率的な様式で、特定の医薬品および多くの他の製品をパッケージングするための装置を提供する。

ＦＤＡの要求に従って、形成−充填−シールパッケージでパッケージングされる特定の医薬品は、従来からパッケージング後のオートクレーブ工程において滅菌されている。このパッケージング後の工程は、医薬品を含むシールしたパッケージをオートクレーブ中に配置する工程、および上記の期間、必要な温度（この温度は、しばしば、約２５０°Ｆ（１２１℃）である）に、このパッケージおよびその内容物を蒸気滅菌または加熱する工程を包含する。この滅菌工程は、フィルムの内側層上であろうと医薬品自体内であろうと、このパッケージ内に見出される細菌および他の汚染物を死滅させるように作動する。

しかし、パッケージングした特定の医薬品（アルブミンのような特定のタンパク質を含む）は、一般に、このような様式で滅菌され得ない。これは、オートクレーブプロセスにおいて細菌を死滅させるために必要とされる熱により、特定の医薬品を破壊または無用にするからである。さらに、アルブミンタンパク質の場合において、熱が、タンパク質を凝固するように作用し得る。

形成−充填−シールはまた、アルブミンのような特定のタンパク質をパッケージングする場合、滅菌事項以外にも他の問題をもたらし得る。具体的には、従来の形成−充填−シールパッケージング機械は、シールするためにパッケージのポリマー材料の特定の領域に熱を導入する。この熱がシールプロセスの間にタンパク質と接触する場合、このタンパク質は凝固するか、そうでなければ、例えば、高温滅菌の間に変性し得る。さらに、特定のタンパク質（例えば、アルブミン）は、断熱材として作用するので、全てのシール領域は、ポリマー材料を一緒に加熱シールするために、タンパク質から離れていなければならない。任意のタンパク質（例えば、アルブミン）が、シール前にシール領域中に存在する場合、シールの完全性を危うくし得る。

従って、特定のタンパク質（アルブミンのようなタンパク質を含む）をパッケージングするために好都合でかつ費用効果のある手段が、所望される。

（発明の要旨）
本発明は、ペプチドおよび／またはタンパク質の濃度を保持するための可撓性ポリマー容器を提供する。このようなペプチドおよびタンパク質としては、以下が挙げられる：糖タンパク質、リポタンパク質、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、酵素、血液タンパク質、レセプタータンパク質、およびホルモン。さらに、本発明は、可撓性ポリマー容器中に、このような化合物をパッケージングする方法を提供する。一般に、この可撓性ポリマー容器は、バッグ中に形成される可撓性ポリマーフィルムのシートを含む。このバッグは、第１壁および対向する第２壁によって囲まれる空洞を有する。このバッグは、さらに、この容器の空洞内に流体密チャンバを形成するために、第１壁および第２壁の周囲に、対向する第１壁および第２壁の内側を結合するシールを設ける。この化合物の濃縮物は、流体密チャンバ内に保存される。一つの実施形態において、この化合物は、アルブミンである。

本発明の一つの局面に従って、水溶性アルブミンの濃度を保持するために可撓性ポリマー容器は、可撓性ポリマー材料のシートを含み、最初に、この材料を成形剤を用いてチューブに変え、そして引き続いて、一連の隣接バッグに変える。このバッグは、第１側部部材、この第１側部部材の周辺にシールされた第２側部部材、この第１側部部材と第２側部部材との内側間の空洞を有する。ある量のある濃度の水溶性アルブミンの集団が、バッグの空洞内に配置される。このバッグの開口部は、引き続いて流体密チャンバを作製するためにシールされる。

本発明の別の局面に従って、この容器は、複数の周辺エッジを有する。３ヶ所の周辺エッジは、熱によりシールされ、そしてこの周辺エッジ内の１ヶ所は、第１壁または第１側部部材を、対向する第２壁または第２側部部材から分離するフォールドを備える。

本発明の別の局面に従って、取り付け部が、フォールドに隣接する容器に連結される。この取り付け部は、このフォールドにおいて容器の外部シェルから延び、この容器の流体密チャンバと協同するシールされた通路を有する。このシールされた通路は、この容器の空洞中に延び、アルブミンが流体密チャンバから放出されるのを可能にする。シュブロン（ｃｈｅｖｒｏｎ）が、取り付け部の対向する側部から一定の距離で、かつこのフォールドに沿って配置され得、この容器からのアルブミンの排出を補助する。

本発明の別の局面に従って、このフォールドに対向する容器の周辺エッジが、第１シールおよび第２シールを備える。この第１シールおよび第２シールは、第１壁および対向する第２壁を結合する。開口部が第１シールと第２シールとの間に配置され、第１壁および対向する第２壁を通って延びる。

本発明の別の局面に従って、この可撓性ポリマーシート材料は、低密度の線状ポリエチレンの外部層、気体遮断層、ポリアミドのコア層、および低密度の線状ポリエチレンの内部層を有する、積層フィルムを備える。この層は、ポリウレタン接着材によって一緒に結合される。

本発明の別の局面に従って、２０％および２５％の濃度のアルブミンが、可撓性ポリマー容器内にパッケージングされる。従って、この可撓性ポリマー容器は、５０ｍｌまたは１００ｍｌの体積を有し得る。

本発明の別の局面に従って、アルブミンタンパク質をパッケージングする方法は、ポリマー容器の空洞から延びる開口部を有する可撓性ポリマー容器を提供する工程、滅菌溶液中にある量のある濃度のアルブミンを提供する工程、一定の圧力下で、開口部を通じてこのポリマー容器の空洞にアルブミンを挿入する工程、およびこのポリマー容器の空洞の流体密接チャンバ内に液体アルブミンを密閉するために開口部をシールする工程を包含する。

本発明の別の局面に従って、充填器を使用して、可撓性容器内にアルブミンを挿入する。この充填器は、第１内部経路および第２内部経路に隣接する遠位先端部を有する。この第１内部経路は、第２内部経路よりも大きな断面積を有する。第２内部経路は、この先端部の外側まで、この第１内部経路に隣接して延び、そしてこのアルブミンは、第２内部経路を通って充填器から散布される。

本発明の別の局面に従って、第１内部経路と第２内部経路との間の界面は、この先端部の外側の内側にあり、そしてこの第２内部経路は、この先端部の外側まで延びる。このアルブミンは、このバッグの充填物の停止の間、第１内部経路と第２内部経路との間の界面に保持される。

本発明の別の局面に従って、シースが、この先端部に隣接する充填器の一部の外側に配置される。このシースは、ポリマー容器と充填器との間の接触を防止する。

本発明の別の局面に従って、このシースは、この充填器と同軸を有する。空気通路は、このシースの内側とこの充填器の外側との間を延びる。さらに、滅菌された空気は、この空気通路を通過し、そして充填器の先端部の隣でかつこのアルブミン出口の上流に放出される。

本発明の別の局面に従って、アルブミンは、形成−充填−シールパッケージング機械を用いて、一連の可撓性ポリマー容器内にパッケージングされる。ある量の濾過されたアルブミンおよび可撓性ポリマー材料が提供され、そして形成−充填−シールパッケージング機械により、この可撓性ポリマー材料を一連のバックに変える。このバッグは、形成−充填−シールパッケージング機械内において、ある量のアルブミンで充填され、そしてこのバッグのシール領域は、このバッグ内にある量のアルブミンを包入するためにパッケージング機械でシールされる。

本発明の別の局面に従って、この一連のバッグ内の隣接バッグが、最初に結合され、続いてある量のアルブミンで充填され、そして各バッグの充填後に分離される。

本発明の別の局面に従って、形成−充填−シールパッケージング機械は、無菌領域を有する。無菌可撓性ポリマー材料は、無菌領域内に提供され、そしてこの無菌領域内でバッグに形成される。さらに、濾過されたアルブミンが、この無菌領域でバッグに挿入され、そしてこのバッグは、流体密容器を形成するために無菌領域内でシールされる。

本発明の別の局面に従って、アルブミンは、形成−充填−シールパッケージング機械中で、一連の可撓性ポリマー容器内に、以下のプロセスでパッケージングされる：形成−充填−シールパッケージング機械中で、可撓性ポリマー材料を、成形剤を用いてチューブに変える工程；形成−充填−シールパッケージング機械中で、このチューブを一連のバッグに変える工程；続いて形成−充填−シールパッケージング機械中において、ある量のアルブミンでバッグを充填する工程；およびこのバッグ内にある量のアルブミンを封入するために、このパッケージング機械を用いて、このバッグのシール領域をシールする工程。このバッグは、バッグの開口部のシール領域と接触することなく、アルブミンを放出する充填器を用いて充填器からバッグに充填され得る。

本発明のなお別の局面に従って、アルブミンを、以下のプロセスを用いて可撓性ポリマー容器中にパッケージングした：ある濃度のアルブミンを提供する工程；形成アセンブリ、充填アセンブリ、およびシーリングアセンブリ（これらのそれぞれが、パッケージング機械の内部無菌環境内に配置される）を有するパッケージング機械を提供する工程；可撓性ポリマーフィルムを提供する工程；可撓性ポリマーフィルムを、形成アセンブリを用いて細長チューブに形成する工程；シーリングアセンブリを用いて、ポリマー性フィルムの細長チューブの１部分をシールする工程であって、このシールされるポリマー性フィルムが、その周辺にシール領域を有するバッグの形状の寸法であり、バッグ内およびシール領域の間に空洞が配置され、そして開口が、空洞からバッグの外部に延在する、工程；充填アセンブリを介する圧力下で、バッグにアルブミンを充填する工程であって、この充填アセンブリが、バッグの開口を通り、バッグの空洞へと延びる充填管、および充填管の外部と同心のシースを有し、この充填管が、アルブミンをバッグの内部に、バッグの周辺からある距離離れて方向付け、そしてこのシースが、充填管とバッグとの間の接触を制限する、工程；ならびに、バッグの空洞内にアルブミンを保持するために、このバッグの開口をシールする工程。

従って、本発明に従って作製されるアルブミンを保存するための可撓性ポリマー容器は、安価で、容易に製造可能であり、そして効率的なパッケージを提供し、そして、アルブミンをパッケージングするための先行技術のパッケージおよびプロセスに関する欠点を排除する。

本発明の他の特徴および利点は、以下の図面とともに、以下の明細書から明らかである。

本発明を理解するために、ここで、例示として、添付の図面を参照して記載する。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明が多くの異なる形態での実施形態を可能にするが、本開示が、本発明の原理の例示として考慮されるべきであり、そして本発明の幅広い局面を示される実施形態に限定することを意図しないという理解とともに、図面において示され、そして本明細書中で本発明の詳細な好ましい実施形態において記載される。

上で同定されるように、本開示の範囲は、任意の型の特定の薬学的化合物（例えば、薬学的使用または他の使用のためのペプチドおよびタンパク質）をパッケージングすることを包含する。このような化合物は、公知であり、以下が挙げられる：糖タンパク質、リポタンパク質、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、酵素、血液タンパク質、レセプタータンパク質、およびホルモン。しかし、例示の目的で、本発明の詳細な説明は、可撓性ポリマー容器中でのアルブミンのパッケージングに焦点を当てる。

ここで、図３を詳細に参照して、本発明の一定濃度のアルブミンを保持する可撓性ポリマー容器１２が示される。可撓性ポリマー容器１２は、好ましくは、図１に示されるような無菌形成−充填−シールパッケージング機械１０によって製造され、そして図２に概略的に示されるプロセスを利用する。

無菌形成−充填−シールパッケージング機械１０は、一般的に、巻き戻しセクション１４、フィルム滅菌セクション１６、フィルム乾燥セクション１８、アイドラーローラー／ダンサーローラーセクション２０、ニップ駆動ローラーアセンブリセクション（図示せず）、形成アセンブリセクション２２、フィンシールアセンブリセクション２４、備品取付けアセンブリセクション２６、充填アセンブリセクション３０、端部シール／切断アセンブリセクション３２、および送達セクション（図示せず）を備える。巻き戻しセクション１４の下流のこれらのアセンブリのそれぞれは、無菌形成−充填−シールパッケージング機械１０の内部無菌環境内に含まれる。

形成−充填−シールパッケージング機械１０の種々のアセンブリそれぞれの機能の１つは、例えば、以下である：巻き戻しセクション１４は、最終的に容器に形成される可撓性ポリマー性フィルム３４のロールを含み；フィルム滅菌セクション１６は、フィルム３４を滅菌するための過酸化物浴を提供し；フィルム乾燥セクション１８は、乾燥し、そしてフィルム３４から過酸化物を洗浄するための手段を提供し；形成アセンブリ２２は、フィルムのウェブをチューブ３８（これは、最終的に、可撓性容器またはバッグ１２になる）に変えるための形成マンドレル３６を提供し；フィンシールアセンブル２４は、長手方向シール４０をチューブ３８上に提供し、このシールは、最終的に可撓性容器１２上の長手方向シール４０になり、これによって、形成されたチューブ３８を長手方向でシールし：備品取付けアセンブリセクション２６は、備品４２をチューブ３８に取付け；充填アセンブリ３０は、可撓性容器１２を物質（これは、本発明の好ましい適用において一定濃度の水溶性アルブミンである）で充填する充填器４４を備え；そして端部シール／切断アセンブリ３２は、可撓性ポリマー容器１２内にアルブミンを封入するために可撓性ポリマー容器１２の端部シール７６、７８を形成する切断シーリングジョー４６を備える。

好ましい実施形態において、可撓性ポリマー容器１２内にパッケージされるために使用されるアルブミンは、２０％ヒトアルブミンまたは２５％ヒトアルブミンのいずれかである。必要とされる濃度レベルを達成するために、アルブミンは、代表的に、滅菌水および安定化剤とともに組み合わせられる。さらに、パッケージングする前に、アルブミン濃縮物は、低温殺菌され、そして約５００〜６００リットルの容積を有する大きなステンレス鋼保持タンク（図示せず）内に、約２℃〜８℃で保存される。パッケージングの直前に、アルブミンタンクを冷蔵から取り出し、そしてパッケージング室温（約６８°Ｆ（２０℃））に平衡化させる。タンパク質の変性を生じない温度（約６０℃未満）でアルブミンを処理することが重要である。しかし、０℃と６０℃の間のどこでも、より好ましくは、２０℃と４５℃との間が適切である。さらに、１つの実施形態において、プロセス温度は、６８°Ｆ（２０℃）〜７７°Ｆ（２５℃）である。さらに、パッケージング機械１０に入るとき、アルブミンは、０．２ミクロン（０．２μｍ）のフィルターを通して濾過される。

本発明の好ましい実施形態において利用される可撓性ポリマー性フィルム３４は、線状低密度ポリエチレン積層体である。気体障壁を有するこのようなフィルムが酸素不安定な溶液（例えは、アルブミンを含む、同定されたタンパク質）を収容するために特に適切であることが見出された。具体的には、このフィルムが、タンパク質（例えば、アルブミン）をプラスチック容器内に配置することに以前に関連した変性プロセスを減少または排除することを見出した。図９に示されるように、好ましい実施形態においいて、積層体フィルム３４は、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）の外側層５２、気体障壁層５４、ポリアミドのコア層５６、および線状低密度ポリエチレンの内側層５８を有し、これらの層は、ポリウレタン接着剤６０によって一緒に結合される。最も好ましくは、積層構造の材料の要件は、以下の特徴を有する：ＬＬＤＰＥ層（約６１±１０μｍ）５２、ポリウレタン接着剤層６０、ナイロン層（約１５±５μｍ）５６、ポリウレタン接着層６０、ポリビニリデンクロリド（ＰＶＤＣ）層（約１９±５μｍ）５４、ポリウレタン接着剤６０、およびＬＬＤＰＥ層（約６１±１０ ｍ）５２。合計で、フィルムの厚みは、約１６０±２５μｍである。さらに、ＰＶＤＣ層５４は、最も好ましくは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって製造され、そして商標ＳＡＲＡＮで販売される。このようなフィルムは、米国特許第４，６２９，３６１号に開示される。米国特許第４，６２９，３６１号は、本発明の譲受人に譲渡され、そして本明細書中において援用され、そしてこの参照により本明細書の１部をなす。このフィルム３４は、商品名ＦＴＲ−１３Ｆで、Ｆｕｊｉｍｏｒｉにより製造される。

使用の前に、パッケージング機械の内部無菌領域は、それぞれの日に滅菌されなければならない。これは、パッケージング機械の無菌領域を通される過酸化水素噴霧を用いて達成される。

図１に見られるように、フィルムのロール３４は、パッケージング機械１０の巻き戻しセクション１４内に配置される。使用の間、フィルム３４は、パッケージング機械１０の無菌領域に入る前に、フィルムを滅菌するために、過酸化水素浴１６を通して移動される。この滅菌工程は、滅菌製品を作製するために使用され得るように、フィルムのウェブを洗浄する。フィルムの滅菌および洗浄は、非経口的製品または腸内製品をパッケージングする場合、医薬工業において重要である。この滅菌工程は、得られる生成物が終了時に滅菌されない場合、すなわち、パッケージング機械が無菌パッケージング機械である場合、特に重要である。フィルムが洗浄された後、洗浄されたかまたは滅菌された、液体および他の残留物（例えば、化学滅菌剤または湿潤剤（例えば、過酸化水素））がフィルムに残る。従って、フィルム３４から液体および／または残留物を除く取り除く必要がある。フィルム乾燥セクション１８に配置されるエアナイフ（中に含まれる液体がフィルムから吹き飛ばされるように、フィルムのウェブにわたって吹き出される空気の流れ）は、フィルムがパッケージング機械の無菌領域に入るときに、フィルム３４から液体および他の残留物を除去するために使用される。

パッケージング機械１０の無菌領域において、フィルム３４は、形成アセンブリセクション２２に入る前にダンサーローラーセクション２０および駆動ローラーセクションを通過する。形成アセンブリ２２に入る前に、フィルム３４のウェブは、実質的に平面であり、そして第１表面６２および第２表面６４を有する。第１表面６２は、フィルムが形成アセンブリ２２に入るとき、下に向き、そして最終的に容器１２の内側になり、一方、第２表面６４は、フィルムが形成アセンブリ２２に入るとき、上に向き、そして最終的に容器１２の外側になる。

図３および４に示されるように、フィルム３４は、さらに、フィルム３４のウェブの長さの中心線のほぼ周りに配置される理論的な折り目線を有する。理論的な折り目線は、容器１２の第２側部部材６８または第２壁から第１側部部材６６または第１壁を分離する折り畳み領域６７になる。

形成マンドレル３６は、形成アセンブリセクション２２内に配置される。形成マンドレル３６は、ポリマー性材料３４の実質的に平面なウェブを細長の実質的に管状の部材３８に変えることを補助する。細長管状部材３８、またはチューブが一般的に円筒形でなく、むしろ、図４に示されるように、長楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）形状を有することが理解される。上記フィルムのウェブの領域の同定とともに、フィルム３４が形成アセンブリ２２を通って進んだ後、第１側部部材６６の第１表面６２が、第２側部部材６８の第１表面６２に対向する。

一旦、管状部材３８が形成されると、管状部材は、フィンシールアセンブリセクション２４内に長手方向シール４０を受け入れ、そして備品４２が備品取付けアセンブリ２６においてチューブ３８に接続される。詳細には、備品４２は、容器１２の折り畳み領域６７に備品４２をシールするために加熱アセンブリを使用して、折り畳み領域６７において容器１２の外殻に取り付けられ、そこから延びる。代表的に、備品シーラーは、約４１５°Ｆ（２１３℃）〜約４５０°Ｆ（２３２℃）の温度、約５５ｐｓｉｇ（３７９．２１ｋＰａ（ゲージ圧力）、４８０．５３５ｋＰａ（絶対圧力））〜約７０ｐｓｉｇ（４８２．６３ｋＰａ（ゲージ圧力）、５８３．９５５ｋＰａ（絶対圧力））の圧力で操作するが、これらの同定された範囲内の任意の範囲が、受容可能である。図４に示されるように、備品４２は、チューブ３８の内部と協同するシールされた経路を有する。詳細には、経路は、容器の空洞８２内に延び、そしてこの空洞と流体連絡を作製して、アルブミンを流体密（ｆｌｕｉｄ−ｔｉｇｈｔ）チャンバから放出し得る。いくつかの実施形態において、アルブミンは、備品４２を通って容器１２の空洞８２内に注入され得ることが理解されるべきである。

フィンシールアセンブリ２４は、フィルム３４に熱および圧力を導入して、折り畳み領域６７の反対側にあるチューブ３８の周辺縁にて、長手軸シール４０を作製する。代表的には、フィンシールアセンブリは、約３５０°Ｆ（１７７℃）〜約３８０°Ｆ（１９３℃）の温度、および約４０ｐｓｉｇ（２７５．７９ｋＰａ（ゲージ圧力）、３７７．１１５ｋＰａ（絶対圧力）））〜約８０ｐｓｉｇ（５５１．５８ｋＰａ（ゲージ圧力）、６５２．９０５ｋＰａ（絶対圧力））の圧力で作動するが、これらの特定された範囲内の任意の範囲が受容可能である。図３に示される容器１２の好ましい実施形態において、長手軸シール４０は、第一長手軸シール７０および第二長手軸シール７２を含む。第一長手軸シール７０および第二長手軸シール７２は、第一壁６６の第一表面６２を、第二壁６８の第一表面６２の反対側に連結する。代表的には形成された容器１２を吊り下げるために利用される開口部７４は、第一長手軸シール７０と第二長手軸シール７２との間に作製される。従って、開口部７４は、対向する第一および第二の壁６６および６８を通って延びる。

シールされた管状部材３８は、フィンシールアセンブリ２４から充填アセンブリ３０および末端シーリングアセンブリ３２へと横切る。末端シーリング部材３２において、形成−充填−シールパッケージング機構１０は、シールされたチューブ３８を一連のバッグ１２（これはまた、容器１２と称される）に変えるために、熱および圧力を利用する。代表的に、末端シーリングアセンブリは、約３７５°Ｆ（１９１℃）〜約４０５°Ｆ（２０７℃）の温度、および約５００ｐｓｉｇ（３４４７．４ｋＰａ（ゲージ圧力）、３５４８．７２５ｋＰａ（絶対圧力））〜約８５０ｐｓｉｇ（５８６０．５ｋＰａ（ゲージ圧力）、５９６１．３ｋＰａ（絶対圧力））の圧力で作動するが、これらの特定された範囲内の任意の範囲が受容可能である。シールされたチューブ３８は、最初に底部シール７６を受容して、容器１２の第一側面６６および第二側面６８と容器の底部シール７６との間に位置するキャビティ８２、ならびに容器１２のキャビティ８２から容器１２の外側に延びる開口部８０を有するバッグ１２を最初に形成する。形成−充填−シール製造プロセスの間に、この開口部８０が容器１２のキャビティ８２からチューブ３８の中心へと延びることが、理解されるべきである。一旦、底部シール７６が作製されると、バッグ１２は、開口部８０を通してアルブミンで充填され、次いで上部シール７８が形成され、従って、開口部８０をシールまたは閉鎖し、そしてアルブミンが保持される流体密チャンバ８２を作製する。さらに、一旦底部シール７６が作製されると、ポリマー性フィルム３４は、開放バッグ１２の形状に寸法決めされると言われ得、この開放バッグ１２は、その周辺部（折り畳み領域６７の反対側の長手軸シール３４、折り畳み領域６７と長手軸シール４０とを連結する底部シール７６）のまわりにシール領域を有し、そしてバッグ１２内、かつシール領域４０、７６と折り畳み領域６７との間に位置するキャビティ８２を有する。従って、形成−充填−シールパッケージングプロセスを用いて、完成した容器１２は、バッグ１２の３側面（上部シール７８、底部シール７６および長手軸シール４０）にシールされた領域を有する。長手軸シール４０は、上部シール７８および底部シール７６を連結する。好ましいプロセスにおいて、第一バッグ１２の上部シール７８は、末端シーリングアセンブリ３２を用いて、隣接する上流バッグ１２の底部シール７６と同時に形成される。このように、一連のバッグ１２における隣接バッグ１２は、バッグ１２を形成する管状部材３８の一部であること、および同じ末端シーリングアセンブリ３２を用いて形成される末端シールを有することの両方によって、最初は繋がっている。

図１および図２に示されるような、本発明の容器を作製し、そしてアルブミンで充填するためのプロセスの好ましい実施形態において、容器１２は、チューブ３８を下に延ばす充填アセンブリ３０を介してアルブミンで充填される。従って、充填アセンブリ３０は、製造中の３側面の開放バッグ１２の開口部８０を通って、バッグ１２のキャビティ８２を充填する。

好ましい実施形態の充填アセンブリ３０は、図５〜８および１０に例示される。このように、充填アセンブリ３０は、充填管８４から作製される圧縮充填器４４、および充填管８４の周りに同軸で位置するシース８６を備える。充填器４４は、代表的に、約４ｐｓｉｇ（２７．５７９ｋＰａ（ゲージ圧力）、１２８．９０４ｋＰａ（絶対圧力））〜約２０ｐｓｉｇ（１３７．９０ｋＰａ（ゲージ圧力）、２３９．２２５ｋＰａ（絶対圧力））の溶液ライン圧力下で作動するが、これらの特定された範囲内の任意の範囲の圧力が受容可能である。好ましい実施形態において、充填器は、約１０ｐｓｉｇ（６８．９５ｋＰａ（ゲージ圧力）、１１９．６１ｋＰａ（絶対圧力））〜約１６ｐｓｉｇ（１０１．３２ｋＰａ（ゲージ圧力）、２１１．６３９ｋＰａ（絶対圧力））の溶液ライン圧力、最も好ましくは、約１２ｐｓｉｇ（８２７．３７ｋＰａ（ゲージ圧力）、９２８．６２５ｋＰａ（絶対圧力））〜約１６ｐｓｉｇ（１０１．３２ｋＰａ（ゲージ圧力）、２１１．６３９ｋＰａ（絶対圧力））の溶液ライン圧力下で作動する。特定された範囲は、容器１２に挿入される場合のアルブミンまたは他のタンパク質の乱流および飛び跳ねを減少するための試みにおいて利用される。上記で説明されるように、底部シール７６が作製された後、バッグ１２は、充填アセンブリ３０によってアルブミンを充填され、上部シール７８が、次のバッグの底部シール７６と同時に作製され、チューブ３８の次のバッグ１２が引き続いて充填される、などである。従って、一連のバッグ１２における隣接バッグ１２は、最初は繋がっており、次いで各それぞれのバッグ１２の連続的な充填およびシーリングの後に分離される。

図５に示されるように、好ましい実施形態において、充填アセンブリ３０の充填器４４は、管８４の周りの管８６として構成される。シース管８６は、充填管８４の周りに同軸で配置され、空気通路８８はシース管８６の内径と充填管８４の外径との間の空間に延びる。滅菌された空気は、この空気通路を通り、そして充填管出口９２の上流の充填管８４の先端付近から排出される。

図５に示されるような充填管８４の好ましい実施形態において、充填管８４は、第一直径から第二のより広い直径へとその長さにわたってテーパ状であるベンチュリ８５を有する。さらに、図６に示されるように、充填管８４の先端９０は、第二の内部通路９６と同軸でありかつ内部通路９６に隣接する、第一の内部通路９４を有する。そして、本発明の好ましい実施形態において、第一内部通路９４は、一般に、断面形状が環状であり、第一内径を有し、そして第二内部通路９６は、一般に、断面形状が環状であり、第二内径を有する。内径（従って、第一内部通路９４の断面領域）は、内径（従って、第二内部通路９６の断面領域）より大きく寸法決めされる。界面９８は、充填器４４の先端９０の出口９２の外側の内側の位置で、第一内部通路９４および第二内部通路９６を接続する。好ましい実施形態において、界面は、第一内部通路９４と第二内部通路９６との間に面取りした段９８を備え、第一内部通路９４から第二内部通路９６へと直径を急激に減少させる。第一通路９４と第二通路９６との間の界面９８は、充填器の作動において重要な機能を提供する。アルブミンは、充填器４４の第二内部通路９６の出口から分配されるので、充填管中の毛管力は、第二通路の出口９２の代わりに、充填の停止の間に、第一通路９４と第二通路９６との間の界面９８に存在するアルブミンのメニスカスを有するように操作される。従って、アルブミンは、バッグ１２の連続的充填間の充填の各停止の間に、充填器４４から第二内部通路９６を通って分配されるが、アルブミンは、充填器４４の出口の内部に出口から離れて維持され、そして第一通路９４および第二通路９６の界面９８で維持される。このような構成は、充填器の出口からのアルブミンの移動を防止する際に、大いに補助する。任意の移動により、アルブミンが充填器の外に移動し、そしてフィルム３４に接触することが可能となる。上記に説明されるように、アルブミンは、絶縁体として作用する。アルブミンがフィルム上に移動した場合、これは、上部シール領域の完全性を危うくする可能性がある。従って、本発明の構成は、この欠点を排除するための手段を提供する。本発明の容器１２のシール完全性に対して実行された試験において、形成された容器１２の９９．９０％は、破裂試験評価における、２０ｐｓｉの最小シール強度値を超えた。

上記で説明されるように、シース８６は、充填管８４の周囲の周りに同軸で存在し、そして空気通路８８は、シース管８６の内径と充填管８４の外径との間の空間に延びる。好ましい実施形態において、シース８６の遠位端部分１００は、シース８６上に取り付けられたアダプタであるが、この遠位端部分１００は、シース８６の意図された機能を損なうことなく、シース８６の一部として製造され得る。図７および８に示されるように、シース８６の遠位端部分１００は、面取り末端１０４を有する。複数の排気穴１０２は、シース８６の遠位端部分１００の末端に隣接して配置される。滅菌空気は、空気通路８８から排気穴１０２の外へと排出される。排気穴１０２の出口は、シース８６の面取り末端１０４に存在するので、滅菌空気の流れパターンは、アルブミンの流れを妨害しないように、充填先端から排出されるアルブミンの流れパターンの外側の周りである。このことは、滅菌空気が、分配されるアルブミンに乱流効果を導入する機会を減少させる。さらに、空気の流れパターンは、アルブミンの液体流れパターンの外側でありかつこの流れから離れているので、空気と接触して生じるアルブミンのあらゆる可能な泡沫形成は最小化される。充填管８４の二重内部直径を用いて見出された利益と同様に、滅菌空気の流れを用いて見出された利益は、非常に有用である。このような構成は、充填器の出口からのアルブミンの飛び散りおよび泡沫形成を防止する際に、大いに補助する。これは、アルブミンによる、上部シール領域へと変えられるフィルムの部分との接触を防止し、それによって、より強い上部シールを継続的に作製する際にまた補助する。

シース８６の遠位端部分１００の第一内径１０６は、シース８６上に嵌合され、そして止めネジ１１０を用いてシース８６に固定されるように寸法決めされる。シース８６の遠位端部分１００の第二内径１０８は、シース８６と充填管８４との間に空気通路８８を提供するように寸法決めされる。図７に示されるように、面取り１１２は、第二内径１０８の末端に位置付けられて、シース８６の内径をさらに減少させる。逆面取り１１４は、シース８６の末端部分の外側部分に位置付けられる。

シース８６および充填管８４は、図１０において組み立てられて示される。この図において見られるように、充填管８４の外径は、面取り１１２において、シース８６の減少した内径と同じかそれより僅かに小さいように寸法決めされる。好ましい実施形態において、シース８６の第二内径は、約０．５８４インチであり、そして面取り１１２において０．５００インチにまで増加される。さらに、本発明の好ましい実施形態の充填管８４の外径は、約０．５００インチである。このように、面取り１１２と充填管８６との間の界面は、空気通路８８を閉鎖し、そして滅菌空気を、アルブミン充填管８４の第二内部通路の出口９２の上流に位置する排気穴１０２から外に出すように作動する。

図１０に見られるように、シース８６の外径は、シース８６を通って突き出す充填管８４の外径よりも大きい。しばしば充填する間に、フィルムのチューブ３８は、充填アセンブリ３０と接触する。充填管およびシースの特定された構成を用いて、充填プロセスの一部の間ではあるが、充填アセンブリ３０の充填管８４は、バッグの開口部８０を通って、バッグのキャビティ８２へと延び、シース８６は、充填管８４の一部に対して外側であり、従って、シース８６のみがチューブ３８に接触し得、それによって、ポリマー容器と充填管８４との間の接触を防止する。このように、充填管８４の出口９２は、可撓性ポリマー容器１２の内壁から離れて配置される。従って、第一および第二の内部通路の内部界面９８と組み合わせたシース８６の位置および大きさ、ならびに逆面取り１１４は、任意のアルブミンが、充填アセンブリ３０の外側に移動し、そして最終的には完成容器の上部シール７８になるチューブ３８のシール領域と接触することを防止する。アルブミンは、絶縁体として作用するので、ポリマー性材料が一緒に加熱シールされるために、タンパク質を含まない全シール領域を維持する必要がある。シーリングの前に、いくらかのアルブミンがいくらかシール領域中に存在する場合、シールの完全性は、損なわれ得る。このように、特定された構成を用いて、アルブミンは、最終的に上部シール７８になるバッグ１２の開口部のシール領域に接触することなく、充填管８４からバッグ１２の底部へと排出される。

特定の実施形態を例示および説明してきたが、多数の改変が、本発明の精神から有意に逸脱することなく想起され、そして保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

図１は、本発明の一定濃度のアルブミンを保持する可撓性ポリマー容器を製造するための、形成−充填−シールパッケージング機械の断面立面図である。 図２は、本発明の一定濃度のアルブミンを保持する可撓性ポリマー容器を製造するためのプロセスの概略図である。 図３は、本発明の一定濃度のアルブミンを保持する可撓性ポリマー容器の正面立面図である。 図４は、図３の一定濃度のアルブミンを保持する可撓性ポリマー容器の部分側面立面図である。 図５は、本発明の部分充填アセンブリの側面立面図である。 図６は、図５の充填アセンブリの１部の拡大側面立面図である。 図７は、本発明の充填アセンブリのシースの断面側面立面図である。 図８は、図７のシースの端面立面図である。 図９は、本発明のフィルム積層構造の実施形態の概略断面図である。 図１０は、本発明の充填管およびシースの端部の断面図である。

Claims (33)

1. アルブミンタンパク質をパッケージする方法であって、以下の工程：
   可撓性ポリマー容器を提供する工程であって、該ポリマー容器は、該ポリマー容器の空洞から延びる開口部を有し、ここで、該可撓性ポリマー容器が、滅菌されたポリマーフィルムから形成される工程；
   滅菌溶液中の、ある量のある濃度の濾過滅菌されたアルブミンを提供する工程；
   外側シースを有する充填器、および該シースの内側と該充填器の外側との間に延びる空気通路を提供する工程であって、該外側シースが該充填器と同軸であり、該シースが該ポリマー容器の開口部と該充填器との間の接触を制限し、そして滅菌空気が該空気通路を通過し、そして該充填器の先端に隣接し、かつアルブミンの出口の上流で排出されるようにする工程；
   該濾過滅菌されたアルブミンを、約４ｐｓｉｇ（２７．５７９ｋＰａ（ゲージ圧力）、１２８．９０４ｋＰａ（絶対圧力））〜約２０ｐｓｉｇ（１３７．８９５ｋＰａ（ゲージ圧力）、２３９．２２０ｋＰａ（絶対圧力））の溶液ライン圧力下で、該開口部を通して、該ポリマー容器の空洞内へと挿入する工程；ならびに
   該開口部をシールして、該濾過滅菌された液体アルブミンを、該ポリマー容器の該空洞の流体密チャンバ内に確保する工程、
   を包含する、方法。
2. 前記濾過滅菌されたアルブミンが、前記容器の前記空洞内への挿入の前に、約６８°Ｆ（２０℃）の温度に維持される、請求項１に記載の方法。
3. 前記濾過滅菌されたアルブミンが、前記可撓性ポリマー容器の前記空洞内に、約１２ｐｓｉｇ（８２．７３７ｋＰａ（ゲージ圧力）、１８４．０６２ｋＰａ（絶対圧力））〜約１６ｐｓｉｇ（１１０．３１６ｋＰａ（ゲージ圧力）、２１１．６３９ｋＰａ（絶対圧力））の溶液ライン圧力下で挿入される、請求項１に記載の方法。
4. 前記可撓性ポリマー容器が、形成−充填−シールパッケージング機械の無菌環境内に提供され、ここで、前記濾過滅菌されたアルブミンが、該形成−充填−シールパッケージング機械の該無菌環境内で、該可撓性ポリマー容器の前記空洞内に挿入され、そして該容器の開口部が、該形成−充填−シールパッケージング機械の該無菌環境内でシールされる、請求項１に記載の方法。
5. 前記充填器の先端が、隣接する第一の内部通路および第二の内部通路を備え、該第一の内部通路は、該第二の内部通路より大きな断面積を有し、ここで、該第二の内部通路は、該第一の内部通路に隣接して、該先端の外側に延び、そして前記濾過滅菌されたアルブミンが、該充填器から該第二の内部通路を通して分配される、請求項１に記載の方法。
6. 前記第一の内部通路および第二の内部通路が同軸であり、該第一の内部通路は、該第二の内部通路の内径より大きな寸法の内径を有する、請求項５に記載の方法。
7. 前記濾過滅菌されたアルブミンが、２０％の濃度で提供される、請求項１に記載の方法。
8. 前記濾過滅菌されたアルブミンが、２５％の濃度で提供される、請求項１に記載の方法。
9. 前記可撓性プラスチック容器が、５０ｍｌの容量を有して提供される、請求項１に記載の方法。
10. 前記可撓性プラスチック容器が、１００ｍｌの容量を有して提供される、請求項１に記載の方法。
11. 積層体フィルムを備える可撓性ポリマー容器を提供する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法であって、該積層体フィルムは、線状低密度ポリエチレンの外側層、気体遮断層、ポリアミドのコア層、および線状低密度ポリエチレンの内側層を有し、該層が、ポリウレタン接着剤によって一緒に結合されている、方法。
12. 一連の可撓性ポリマー容器にアルブミンタンパク質をパッケージする方法であって、以下の工程：
    ある量の濾過滅菌されたアルブミンを提供する工程；
    可撓性の滅菌されたポリマーフィルムを提供する工程；
    形成−充填−シールパッケージング機械を提供し、そして該可撓性の滅菌されたポリマーフィルムを、該形成−充填−シールパッケージング機械において、一連のバッグに変える工程；
    外側シースを有する充填器、および該シースの内側と該充填器の外側との間に延びる空気通路を提供する工程であって、該外側シースが該充填器と同軸であり、該シースが該ポリマー容器の開口部と該充填器との間の接触を制限し、そして滅菌空気が該空気通路を通過し、そして該充填器の先端に隣接し、かつアルブミンの出口の上流で排出されるようにする工程；
    該形成−充填−シールパッケージング機械において、該バッグに、ある量の濾過滅菌されたアルブミンを充填する工程；および
    該パッケージング機械を用いて、該バッグのシール領域をシールし、該バッグ内に該量の濾過滅菌されたアルブミンを収容する工程、
    を包含する、方法。
13. 前記一連のバッグにおいて隣接するバッグが、最初は接続されており、そして各バッグの充填に続いて分離される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記形成−充填−シールパッケージング機械において、形成マンドレルを提供する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記形成マンドレルを用いて、前記可撓性の滅菌されたポリマーフィルムをチューブに形成する工程、および該チューブを一連の隣接するバッグに形成するさらなる工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記バッグが、前記量の濾過滅菌されたアルブミンを連続的に充填される、請求項１２に記載の方法。
17. 前記バッグの周囲を熱シールして、該バッグ内に前記量の濾過滅菌されたアルブミンを収容する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
18. 前記可撓性ポリマー容器が積層体フィルムを備え、該積層体フィルムが、線状低密度ポリエチレンの外側層、気体遮断層、ポリアミドのコア層、および線状低密度ポリエチレンの内側層を有し、該層が、ポリウレタン接着剤によって一緒に結合されている、請求項１２に記載の方法。
19. 前記形成−充填−シールパッケージング機械が無菌領域を有し、前記滅菌された可撓性のポリマーフィルムが該無菌領域内に提供され、そして該無菌領域内で、一連の隣接したバッグに形成され、ここで、前記濾過滅菌されたアルブミンが、該無菌領域において、該バッグ内に連続的に挿入され、そして該バッグが、該無菌領域において連続的にシールされて、流体密容器を形成する、請求項１２に記載の方法。
20. 前記充填器の先端が、同軸状の第一の内部通路および第二の内部通路を備え、該第一の内部通路は、該第二の内部通路の断面積より大きな断面積を有し、ここで、該第一の内部通路と第二の内部通路との間の界面が、該先端の外側の内側にあり、該第二の内側通路が、該先端の外側を越え、前記濾過滅菌されたアルブミンが、該第二の内部通路を通って、該充填器から出、そして該濾過滅菌されたアルブミンが、充填の停止の間、該第一の内部通路と該第二の内部通路との間の界面に維持される、請求項１２に記載の方法。
21. 前記充填器の前記先端に隣接する部分の外側に、シースを提供する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法であって、該シースは、前記ポリマー容器と該充填器との間の接触を制限する、方法。
22. 前記充填器と同軸状の外側シース、および該シースの内側と前記充填器の外側との間に延びる空気通路を提供する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法であって、ここで、該シースが、前記ポリマー容器と該充填器との間の接触を制限し、そして滅菌された空気が、該空気通路を通過し、そして該充填器の先端に隣接して前記濾過滅菌されたアルブミンの出口の上流で排出される、方法。
23. 前記濾過滅菌されたアルブミンを０．２ミクロン（０．２μｍ）フィルタを通して濾過する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
24. 可撓性ポリマー容器内にアルブミンをパッケージするプロセスであって、以下の工程：
    ある濃度の濾過滅菌されたアルブミンを提供する工程；
    形成アセンブリ、充填アセンブリ、およびシーリングアセンブリを有する、パッケージング機械を提供する工程であって、該アセンブリの各々が、該パッケージング機械の内側無菌環境内に位置している、工程；
    可撓性の滅菌されたポリマーフィルムを提供する工程；
    該形成アセンブリを用いて、該可撓性の滅菌されたポリマーフィルムを細長チューブに形成する工程；
    該ポリマーフィルムの該細長チューブの一部を、該シーリングアセンブリを用いてシールする工程であって、該シールされたポリマーフィルムが、その周囲にシール領域を有するバッグの形状の寸法であり、空洞が、該バッグ内でシール領域間に位置し、そして開口部が、該空洞から該バッグの外側へと延びる、工程；
    外側シースを有する充填器、および該シースの内側と該充填器の外側との間に延びる空気通路を提供する工程であって、該外側シースが該充填器と同軸であり、該シースが該ポリマー容器の開口部と該充填器との間の接触を制限し、そして滅菌空気が該空気通路を通過し、そして該充填器の先端に隣接し、かつアルブミンの出口の上流で排出されるようにする工程；
    該バッグに、溶液ライン圧力下で、該充填アセンブリを通して、濾過滅菌されたアルブミンを充填する工程であって、該充填アセンブリは、該バッグの該開口部を通って該バッグの該空洞へと延びる、充填器を有し、該充填器は、該バッグの内側に、該バッグの該開口部の周囲から距離を空けて、該濾過滅菌されたアルブミンを指向する、工程；ならびに
    該バッグの開口部をシールして、該バッグの該空洞内に該濾過滅菌されたアルブミンを保持する工程、を包含する、プロセス。
25. 前記シール領域が、前記開口部を除いて、前記バッグの周囲全体の周りに提供されている、請求項２４に記載のプロセス。
26. 前記チューブを複数の隣接するバッグに変える工程をさらに包含する、請求項２４に記載のプロセス。
27. 前記バッグの少なくとも３つの辺をシールする工程をさらに包含する、請求項２６に記載のプロセス。
28. 前記バッグに、前記量の濾過滅菌されたアルブミンを連続的に充填する工程をさらに包含する、請求項２６に記載のプロセス。
29. 前記バッグの前記開口部を連続的にシールする工程をさらに包含する、請求項２８に記載のプロセス。
30. 前記充填器の先端が、同軸状の第一の内部通路および第二の内部通路を有し、該第一の内部通路は、該第二の内部通路の断面積より大きな断面積を有し、ここで、該第一の内部通路と第二の内部通路との間の界面は、該先端の外側の内側であり、該第二の内部通路は、該先端の外側に延び、前記濾過滅菌されたアルブミンが、該第二の内部通路を通って該充填器を出、そして該濾過滅菌されたアルブミンが、充填の停止の間、該第一の内部通路と第二の内部通路との間の該界面に維持される、請求項２４に記載のプロセス。
31. 前記滅菌されたポリマーフィルムが、過酸化水素浴を通過されることにより滅菌される、請求項１に記載の方法。
32. 前記可撓性の滅菌されたポリマーフィルムが、過酸化水素浴を通過されることにより滅菌される、請求項１２に記載の方法。
33. 前記可撓性の滅菌されたポリマーフィルムが、過酸化水素浴を通過されることにより滅菌される、請求項２４に記載のプロセス。

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