JP4484248B2 - エアゾール含有のベクロメタゾンナノ粒子分散物 - Google Patents

エアゾール含有のベクロメタゾンナノ粒子分散物 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明はエアゾール形態のナノ粒子、そして特にベクロメタゾン含有ナノ粒子の分野に関する。
発明の背景
気道への治療剤の導入は病気の局所及び全身処置の双方にとって重要である。慣用の技術によっては、肺に到る薬剤の導入は非常に非効率的である。溶けにくい化合物の呼吸可能な水性懸濁物の開発の試みは成功していない。水性媒体の中に懸濁したマイクロ化治療剤はエアゾール型水性液滴によって導入されるには大きすぎる。慣用の方法では、薬剤の10〜20％しか肺に達しないと推定される。特に、薬剤を導入するのに用いる装置で損失、口及び喉での損失並びに呼気による損失がある。これらの損失は治療剤レベルの変動及び治療管理のしにくさをもたらす。更に、口及び喉への薬剤の蓄積は全身吸収及び所望されない副作用をもたらしうる。
呼吸式薬剤導入の効率は粒子のサイズ分布によりほとんど決定される。大きな粒子（10μｍ以上）は主として喉の背後に蓄積する。１〜10μｍのサイズを有する粒子の60％以上が気流と共に肺の上部気管支領域に至り、そこでほとんどが蓄積する。約１μｍより小さい粒子では、本質的に全ての粒子が肺に侵入し、そして末梢肺胞領域へと運ばれる。しかしながら、約70％が吐出され、それ故損失する。
蓄積の他に、治療剤の相対的な吸収率及び清掃率を、作用部位に達する治療剤の量の決定のために考慮しなくてはならない。有効面積の99.99％が末梢肺胞の中に位置しているため、迅速呼吸は末梢への粒子の導入により実現できる。清掃のため、肺の中心で末梢領域との間にも差がある。末梢肺胞領域は線毛付細胞を有さないが、粒子の清掃のためにはマクロファージ没入を頼りとする。このはるかに遅い過程は肺の中に滞在する時間を著しく長くし、それ故治療又は診断効果を高める。反対に、上部気道の中に蓄積した粒子は粘膜線毛エスカレーター（mucociliary escalator）により迅速に清掃される。即ち、粒子は肺の表層を覆っている粘膜ブランケットの中に捕捉され、そして喉へと輸送される。それ故、この物質はのみ込まれるか、又はせきにより排出される。
より小さい液滴のエアゾールは気管系の中に一層深く達することで長く知られているが（Current Concepts in the Pharmaceutical Sciences:Dosage and Bioavailability，J.Swarbrick編、Lea and Febiger,Philadelphia,PA,1973,pp.97-148）、これらはたいてい理論的な関心事にすぎない。より小さい液滴のエアゾールは気管系の中に一層深く導入されうることを単に知るだけでは、特にその治療剤がエアゾール用の液体にわずかにしか溶けないとき、十分な治療剤をエアゾールに有効に組込むことの、解決にはならない。
米国特許第5,145,684号記載のナノ粒子は、溶けにくい治療剤又は診断剤より成る粒子であって、その上に未架橋の表面改質剤が収着しており、且つ約400ナノメーター（nm）未満の平均粒子サイズを有するものである。しかしながら、このような組成物を噴霧化（エアゾール化又はアドマイズ化はこの開示内容の目的に関して同義の用語である）する試みについての言及はなされておらず、そしてこのような組成物の噴霧化が有用なエアゾールを供するであろうこと又はそれを行うのに何らかの利点があるであろうことは明示されていない。
ベクロメタゾンジプロピオネート一水和物は鼻口スプレー形態で市販されている抗炎症性ステロイドである。Physicians Desk Reference▲Ｒ▼によると、それはほとんど不溶性であり、そして水性又はエアゾール化懸濁物の形状で鼻口吸引により付与したとき、この薬剤は鼻通路に主として蓄積する。薬剤の一部はのみ込まれる。従って、ベクロメタゾンの導入は上記の溶解性の低い薬剤のエアゾール化懸濁物について知られる問題の全てに出くわしがちである。
発明の概要
本発明に従うと、ナノ粒子の水性分散物の液滴を含んで成るエアゾールを提供し、前記ナノ粒子はその表面上に表面改質剤を有するベクロメタゾンを含んで成る。
本発明の別の観点において、ナノ粒子分散物のエアゾールを形成するための方法を提供し、ここで前記ナノ粒子はその表面上に表面改質剤に有するベクロメタゾン粒子を含んで成り、この方法は下記の工程：
ａ）前記ナノ粒子の懸濁物を用意する；
ｂ）エアゾールが形成されるように前記懸濁物を噴霧化する；
を含んで成る。
本発明の別の観点において、哺乳動物を処置するための方法を提供し、この方法は下記の工程：
ａ）ナノ粒子の水性分散物のエアゾールを形成する、ここで前記ナノ粒子はその表面上に表面改質剤を有するベクロメタゾンを含んで成る；
ｂ）前記哺乳動物の気管系に前記エアゾールを投与する；
を含んで成る。
発明の詳細な説明
ベクロメタゾンジプロピオネートは下記の構造式を有する：
Figure 0004484248
これは521.25の分子量をもつ白色粉末であり、そして水の中に非常にわずかにしか溶けない。本明細書で用いるベクロメタゾンなる語は遊離ベクロメタゾン；その様々なモノ−及びジエステルを意味する。特に含まれるのはその好適な形態ベクロメタゾンジプロピオネート及びその一水和物である。
本発明の組成物はエアゾールである。エアゾールは気体の中に分散され、且つ気体により覆われた非常に細く分割した液滴より成るコロイド系と本発明の目的のために定義されうる。エアゾール中の液滴は一般に直径約50ミクロン未満のサイズを有するが、はるかに小さいサイズの液滴も可能である。
本発明のエアゾールは呼吸関連病の処置において極めて有効である。ベクロメタゾンは季節的又は永続的な鼻炎の処置において極めて有効であり、そして季節的又は永続的なアレルギー性及び非アレルギー性（血管運動性）鼻炎の症状の緩和も示唆されている。
本発明のエアゾールは様々な公知の噴霧化技術を利用してナノ粒子含有溶液を噴霧化することにより作られる。おそらく最も単純な系は「二相系」であり、これは液状噴射剤中の活性成分、本件においてはベクロメタゾン含有ナノ粒子の溶液又は懸濁物より成る。液相及び蒸気相の双方は加圧容器の中に存在しており、そして容器上のバルブを開放すると、ナノ粒子分散物含有液状噴射剤が放出される。成分の種類及びバルブメカニズムの種類に依存して、微細なエアゾールミスト又はエアゾールウェットスプレーが生成される。
小容量噴霧器等、本発明のエアゾールを生成できる様々な噴霧器がある。コンプレッサー駆動式噴霧器はジェット技術を含み、そしてエアゾールを作るのは圧縮空気を使用する。市販の装置はHealthdyne Technologies Inc;Invacare Inc.;Mountain Medical Equipment Inc.;Pari Respiratory Inc.;Mada Mediacal Inc.;Puriton-Bennet;Schuco Inc.;Omron Healthcare Inc.;DeVilbiss Health Care Inc.;及びHospitalc Inc.から入手できる。
超音波噴霧器は高医療排出量を搬送し、そして重篤なぜん息又はその他の重篤な呼吸関連病に苦しむ患者により使用されうる。
表面改質剤
適当な表面改質剤は好ましくは公知の有機及び無機薬理賦形剤より選ばれうる。かかる賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物及び界面活性剤が含まれる。好適な表面改質剤には非イオン及びイオン界面活性剤が含まれる。
表面改質剤の代表例にはゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロール、トウガカント、ステアリン酸、ベレズアルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール1000、ポリオキシエチレンカストール油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のTweens（商標）、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化珪素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（PVP）が含まれる。このような表面改質剤のほとんどが既知の薬理賦形剤であり、そしてAmerican Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceatical Society of Great Britainにより共同出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients,the Pharmaceutical Press,1986に詳細されている。
特に好適な表面改質剤にはポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、例えばPluronic（商標）F68及びF108（これらはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである）、並びにポリキサミン、例えばTetronic（商標）908（Poloxamine（商標）908としても知られる）（これはプロピレンオキサイド及びスチレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四価ブロックコポリマーであり、BASFより入手できる）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、例えばAerosol OT（商標）（これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであり、American Cyanimidより入手できる）、Duponol（商標）Ｐ（これはラウリル硫酸ナトリウムであり、Dupontより入手できる）、Triton（商標）X-200（これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートであり、Rohn and Haasより入手できる）、Tween（商標）20及び80（これらはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ICI Specialty Chemicalsより入手できる）；Carbowax（商標）3550及び934（これらはポリエチレングリコールであり、Union Carbideより入手できる）；Crodosta（商標）F-10（これはステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物であり、Croda,Inc.より入手できる）、Crodesta（商標）SL・40（これはCroda,Inc.より入手できる）、並びにSA90HCO（これはC18H37CH2（CON（CH3）CH2（CHOH）4CH2OH）2である）が含まれる。その他の有用な表面改質剤には以下のものが含まれる：
デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；
ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；
ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；
ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；等。
その他の有用な表面改質剤にはチロキサポール（アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン液状ポリマー；スペリノン又はトリトンとしても知られる）である。この表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術により調製できる。
その他の好適な表面改質剤はOlin Chemicals,Stamford Connecticut由来のOlin−10Ｇ（商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）又は10Ｇ（商標）として市販されている界面活性剤10Ｇである。
非イオン表面改質剤
好適な表面改質剤は公知の非イオン界面活性剤、例えばポロキサミン、例えばTetronic（商標）908（Poloxamine（商標）908としても知られる）（これはプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四価ブロックコポリマーであり、BASFから入手できる）、又はTetronic（商標）1508（T-1508）、又はアルキルアリールポリエーテルアルコール型のポリマー、例えばチロキサポールから選ばれる。
表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術により調製できる。二種以上の表面改質剤を組合せて使用してよい。
チロキサポール
チロキサポール（エチレンオキサイドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー）は好適な表面改質剤であり、そしてアルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン液体ポリマーである。「Superinone」としても知られるチロキサポールは米国特許第4,826,821号において肺界面活性組成物中の非イオン表面活性剤として有用であると開示され、そして米国特許第3,272,700号において２−メチルアミノエチル４−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの安定剤として開示されている。
チロキサポールはナノ粒子に結合していてよく、そして表面改質剤、安定剤及び／又は分散剤として機能しうる。他方、チロキサポールはその他の目的を担いうる。チロキサポールは三通りの機能の全てを担いうる。チロキサポールは安定剤及び／又は分散剤を担い、一方で他の化合物が表面改質剤として作用しうる。
補助表面改質剤
特に好適な補助表面改質剤は減菌の際に粒子凝集耐性を授けるものであり、そしてジオクチルスルホスクシネート（DOSS）、ポリエチレングリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド及び帯電リン脂質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロールである。この表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術により調製できる。二種以上の表面改質剤を組合せて使用してよい。
ブロックコポリマー表面改質剤
一の好適な表面改質剤は少なくとも一個のアニオン基に結合したブロックコポリマーである。このポリマーは分子当り少なくとも１個、そして好ましくは２，３，４又はそれより多くのアニオン基を含む。好適なアニオン基には硫酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基、リン酸基及びカルボキシル基が含まれる。アニオン基は非イオンブロックコポリマーに共有結合している。非イオン硫酸化ポリマー界面活性剤は、1,000〜50,000、好ましくは2,000〜40,000、そしてより好ましくは3,000〜30,000の分子量を有する。好適な態様において、このポリマーは少なくとも約50重量％、そしてより好ましくは少なくとも約60重量％の親水性単位、例えばアルキレンオキサイド単位を含んで成る。その理由は高い重量比率の親水性単位の存在はポリマーに水溶性を授けるからである。
本発明における表面改質剤として有用なブロックコポリマーの好適なクラスにはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの硫酸化ブロックコポリマーが含まれる。非硫酸型のこのようなブロックコポリマーはPluronics（商標）として市販されている非硫酸型のブロックコポリマーの特異的な例にはF68,F108及びF127が含まれる。
本発明において有用なブロックコポリマーのその他の好適なクラスにはエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四価ブロックコポリマーが含まれる。非硫酸型のこれらのポリマーはTetronics（商標）として市販されている。
その他の表面改質剤の好適なクラスは分子の親水性部分としての少なくとも一のポリエチレンオキサイド（PEO）ブロックと疎水性部分としての少なくとも一のポリブチレンオキサイド（PBO）ブロックとを含む。このクラスの特に好適な表面改質剤はエチレンオキサイドとブチレンオキサイドとのジブロック、トリブロック及び一層高級のブロックコポリマー、例えば以下の構造式により表わされるものである：
Figure 0004484248
本発明において有用なブロックコポリマーは公知の化合物及び／又は当業界公知の技術により容易に調製されうるものである。
非常に好適な表面改質剤には3,800及び5,000の分子量を有する構造
Figure 0004484248
のトリブロックコポリマーを含み、これらはDow Chemical,Midlandより市販され、そしてB20-3800及びB20-5000と呼ばれている。これらの表面改質剤は約80重量％のPEOを含む。好適な態様において、この表面改質剤は次式を有するトリブロックコポリマーである：
Figure 0004484248
（ここでＱはアニオン基であり、ＲはＨ又は金属カチオン、例えばNa+,Ｋ+等であり、ｘは15〜700であり、ｙは５〜200であり、そしてｚは15〜700である）。
粉砕
記載の粒子は、液状分散媒体の中にベクロメタゾンを分散し、そしてベクロメタゾンの粒子サイズを約400nm未満の有効平均粒子サイズへと縮小する粉砕媒体の存在下で機械手段を適用する工程を含んで成る方法で調製できる。粒子は表面改質剤の存在下でサイズを縮小できる。他方、粒子は磨砕の後に表面改質剤と接触させてよい。
ベクロメタゾンは商業的に入手する及び／又は慣用の粗製形態で当業界公知の技術により調製できる。選定した粗ベクロメタゾン粒子サイズがふるい分析による決定に従い約100μｍ未満であることは、必須ではないが、好ましい。もしベクロメタゾンの粗粒子サイズが約100μｍより大きいなら、ベクロメタゾンの粒子をエアージェット又は分断ミリング（製粉）の如き慣用のミリング法を利用して100μｍ未満のサイズへと縮小できる。
選定した粗ベクロメタゾンをそれが本質的に不溶性である液体媒体に加えてプレミックスを形成してよい。この液体媒体中のベクロメタゾンの濃度は約0.1〜60％で変動してよく、そして好ましくは５〜30％（ｗ／ｗ）とする。表面改質剤がこのプレミックスの中に入っていることは必須ではないが、好ましい。表面改質剤の濃度は、ベクロメタゾンと表面改質剤との総合計重量に基づき約0.1〜約90％、そして好ましくは１〜75％、より好ましくは20〜60％であってよい。プレミックス懸濁物の見かけ上の粘度は約1000センチポアズ未満が好ましい。
このプレミックスはそれを機械的手段にかけて分散物中の平均粒子サイズを400nm未満に縮小することにより直接使用できる。他方、ベクロメタゾン及び任意的な表面改質剤を適当な撹拌を利用して、例えばローラーミル又はCowles型ミキサーを利用して、その中に肉眼で見える大きな凝集物が見えない改質分散物となるまで液体媒体の中に分散させてよい。磨砕のために再循環式媒体ミルを使用するとき、プレミックスをかかるプレミリング分散工程にかけることが好ましい。
ベクロメタゾンの粒子サイズを縮小するのに利用できる機械的手段は好都合には分散ミルの形態をとってよい。適当な分散ミルにはボールミル、磨砕ミル、振動ミル、並びに媒体ミル、例えばサンドミル及びビーズミルが含まれる。媒体ミルが好ましく、その理由は意図する結果、即ち、粒子サイズの所望の縮小を供するのに比較的短いミリング時間で足りるからである。媒体ミルに関し、プレミックスの見かけ上の粘度は約100〜約1000センチポアズであることが好ましい。ボールミリングに関しては、プレミックスの見かけ上の粘度は約１〜約100センチポアズであることが好ましい。かかる範囲は効率的な粒子分断と媒体腐蝕との最適なバランスを供する傾向をもつ。
調製条件
磨砕時間は幅広く変えてよく、そして主に特定の機械的手段及び選定の処理条件に依存する。ボールミルに関して、５日以上の処理時間が必要とされうる。他方、１日以内の処理時間（１分〜数時間の滞在時間）が強剪断媒体ミルを用いて所望の結果を供した。
これらの粒子はベクロメタゾンを有意に劣化させない温度でサイズを縮小させなくてはならない。約30〜40℃未満の処理温度が通常好ましい。所望するなら、処理設備は慣用の冷却設備により冷却してよい。この方法は周囲温度及びミリング工程にとって安全且つ有効な処理圧力の条件下で好適に実施される。例えば、周囲処理圧力が一般にボールミル、磨砕ミル及び振動ミルにとって典型的である。例えばミリングチャンバーへのジャケット付与又は氷水への浸漬による温度管理が考えられる。約１psi（0.07kg／cm2）〜約50psi（3.5kg／cm2）の処理圧力が考えられる。約10psi（0.7kg／cm2）〜約20psi（1.4kg／cm2）の処理圧力が典型的である。
表面改質剤がプレミックスの中に入っていないならそれを上記のプレミックスについて記載した量で、磨砕の後に分散物に加えなくてはならない。その後、その分散物を例えば強く振ることにより混合してよい。任意的に、この分散物を例えば超音波電源を用いて音波処理工程にかけてよい。例えば、分散物を20〜80KHzの周波数の超音波エネルギーに約１〜120秒の時間かけてよい。
磨砕の完了後、粉砕媒体を慣用の分離技術、例えば濾過、メッシュスクリーンへのふるいがけ等を利用してミリングした粒状製品（ドライ又は液体分散状のいづれか）から分離させる。
粉砕媒体
粒子サイズ縮小工程のための粉砕媒体は約３mm未満、そしてより好ましくは約１mm未満の平均サイズを有する好ましくは球状又は粒状の硬質媒体から選ばれうる。かかる媒体は所望にはより短い処理時間により粒子を供することができ、そしてミリング設備にあまり磨耗を与えないものである。粉砕媒体についての材料の選定は重要でないと信じられている。我々は酸化ジルコニア、例えばマグネシウムで安定化された95％のZrO2、珪酸ジルコニア及びガラス粉砕媒体が薬理組成物の調製のために許容されるものと信じられる夾雑レベルを有する粒子を供することを見い出した。しかしながら、その他の媒体、例えばステンレススチール、チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された95％のZrO2が有用であると期待される。好適な媒体は約３ｇ／cm2以上の密度で有する。
ポリマー粉砕媒体
かかる粉砕媒体はポリマー樹脂より本質的に成るビーズの如き粒子、好ましくは実質的に球状の粒子を含んで成りうる。他方、この粉砕粒子はその上にポリマー粒子のコーティングが載っているコアを含んで成る粒子を含んで成りうる。
一般に、本発明において利用するのに適当なポリマー樹脂は化学的及び生理学的に不活性で、実質的に金属、溶剤及びモノマーを含まず、そして粉砕の際にチップ状にならないように又はつぶれないよう十分な硬度及び脆砕性を有するものである。適当なポリマー樹脂には架橋化ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリカーボネート、ポリアセタール、例えばDerlin（商標）、ビニルクロリドポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えばTeflon（商標）及びその他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及びエステル、例えばセルロースアセテート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、シリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサン等が含まれる。ポリマーは生物分解性であってよい。典型的な生物分解性ポリマーにはポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）コポリマー、ラクトチドとグリコリドとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロクラクトン）及びポリ（ホスファゼン）が含まれうる。生物分解性ポリマーの場合、媒体由来の夾雑物は生体から排除できる生物学的に許容される産物へと生体内で好都合には代謝されうる。
ポリマー樹脂は0.8〜3.0ｇ／cm3の密度を有しうる。高密度樹脂が好ましく、なぜならこれらは一層効率的な粒子サイズ縮小を供するものと信じられているからである。
この媒体は約0.1〜３mmのサイズに範囲しうる。微細粉砕のためには、この粒子は好ましくは0.2〜２mm、より好ましくは0.25〜１mmのサイズである。
特に好適な方法において、ベクロメタゾンは薬剤を約75ミクロン未満の平均粒子サイズを有する粉砕媒体の存在下で粉砕することによりサブミクロンの形状へと調製する。
粉砕媒体のコア材料は好ましくは球体又は粒子とされたときに粉砕媒体として有用であると知られる材料から選ばれうる。適当なコア材料には酸化ジルコニア（例えばマグネシア又はイットリウムにより安定化された95％の酸化ジルコニア）、珪酸ジルコニア、ガラス、ステンレススチール、チタンア、アルミナ、フェライト等が含まれる。好適なコア材料は約2.5ｇ／cm3以上の密度を有する。高密度コア材料の選定は効率的な粒子サイズ縮小を促進するものと信じられる。
コア上のポリマーコーティングの有用な厚みは約１〜約500ミクロンに範囲すると信じられるが、この範囲外のその他の厚みも一定の用途において有用でありうる。ポリマーコーティングの厚みはコアの直径より小さいことが好ましい。
コアは当業界公知の技術によりポリマー樹脂でコーティングしてよい。適当な技術にはスプレーコーティング、流動床コーティング及び溶融コーティングが含まれる。接着促進又は結合層を、コア材料と樹脂コーティングとの接着を向上するために任意的に施してよい。コア材料へのポリマーコーティングの接着はコア材料を接着促進手段、例えばコア表面の粗面化、コロナ放電処理等にかけることにより高められうる。
連続粉砕
好適な粉砕処理においては、粒子はバッチ方式よりも連続方式で作られる。連続方法はベクロメタゾン及び硬質粉砕媒体をミリングチャンバーの中に連続導入し、薬剤を粉砕媒体と接触させ、同時に、チャンバーの中で薬剤の粒子サイズを縮小させ、薬剤及び粉砕媒体をミリングチャンバーから連続的に取り出し、その後この薬剤を粉砕媒体から分離する工程を含んで成る。
ベクロメタゾン及び粉砕媒体はミリングチャンバーから連続的に取り出す。その後、粉砕媒体を二次的な工程における慣用の分離技術、例えば単なる濾過、メッシュフィルター又はスクリーンに通すふるいがけ、等を利用してミリングした粒状薬剤（ドライ又は液状分散形態のいづれか）から分離する。その他の分離技術、例えば遠心分離も利用してよい。
好適な態様において、薬剤及び粉砕媒体をミリングチャンバーに再循環させる。かかる再循環を行うのに適当な手段の例には慣用のポンプ、例えばペリスタルポンプ、ダイアフラムポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ及びその他の積極的な置換ポンプであって粉砕媒体を損傷するほどに十分接近した許容度を利用しないポンプが含まれる。ペリスタルポンプが一般に好ましい。
連続処理のその他のバリエーションは混合媒体サイズの利用を含む。例えば、大きめの媒体を慣用の方式で使用してよく、この場合かかる媒体はミリングチャンバーにより制約される。小さめの粉砕媒体をこのシステムに再循環させ、そして大きめの粉砕媒体の撹拌床に通してよい。この態様において、小さめの媒体は平均粒子サイズにおいて約１〜300μｍの間にあることが好ましく、そして大きめの粉砕媒体は平均粒子サイズにおいて約300〜1000μｍの間とする。
沈殿方法
所望のナノ粒子分散物を形成する別の方法はマイクロ沈殿による。これはベクロメタゾンの安定分散物を、微量の毒性溶媒又は可溶化重金属不純物を全く含まない表面改質及びコロイド安定性促進表面活性剤の存在下で以下の手順工程により調製する方法である：
１．ベクロメタゾンを撹拌しながら水性ベースに溶解する、
２．上記＃１の配合物を撹拌しながら表面活性界面活性剤（又は表面改質剤）に加えて透明な溶液を形成する、そして
３．上記＃２の配合物を撹拌しながら適当な酸溶液で噴霧化する。この手順には以下が続いてよい：
４．透板又はダイアフィルトレーションにより形成塩を除去し、そして
５．慣用の手段により分散物を濃縮する。
このマイクロ沈殿工程は室温以下に保つ又は冷蔵条件に保つことで粒子サイズにおいて安定である400nm未満のＺ平均粒子直径（光子相関光度itにより測定）を有するベクロメタゾンの分散物を供する。かかる分散物は標準の血液プール薬剤のために用いるオートクレーブ脱夾雑条件に基づき制約された粒子サイズ成長を示す。
工程３は半連続式、連続バッチ式、又は連続式方法で、一定の反応成分流速において、コンピューター管理リアクター又はチューブリアクターの中で、pHスタット系を用いて反応pHを一定に保ちながら実施する。かかる改良の利用はそれがモノ粒状分散系の大量生産にとって一層安価な製造手順を供することにある。
追加の表面改質剤を沈殿を経た分散物に加えてよい。その後、この分散物を例えば強く振ることにより混合してよい。任意的に、この分散物を例えば超音波電波を用いる音波処理工程にかけてよい。例えば、この分散物は20〜80KHzの同波数を有する超音波エネルギーに約１〜120秒の時間かけてよい。
好適な態様において、上記の手順にはダイア濾過又は透析により形成塩を除去することを含んで成る工程４が続く。これは透析の場合は標準の透析設備により及び当業界公知のダイヤ濾過設備を利用するダイア濾過により行われる。好ましくは、最後工程は薬剤分散物の所望の濃度に至る濃縮である。これは当業界公知の標準の設備を利用するダイア濾過又はエバポレーションのいづれかにより行われる。
マイクロ沈殿の利点は、ミリングした分散物と異なり、最終製品が、その毒性に基づき製品を配合する前に除去せねばならないミリング媒体由来の重金属夾雑物を含まないことにある。
マイクロ沈殿の更なる利点は、溶媒沈殿と異なり、最終製品が、毒性であり、それ故最終製品の配合前に高価な処理により除去せねばならない微量溶剤を全く含まないことにある。
マイクロ沈殿工程の別の好適な態様において、結晶成長改質剤を使用する。結晶成長改質剤は、共沈殿工程においてベクロメタゾンの微沈殿結晶の結晶構造の中に組込まれ、それ故いわゆるオストワルト熟成過程により微結晶沈殿物の成長又は拡大を妨げる化合物と定義される。結晶成長改質剤（又はCGM）はベクロメタゾンと化学構造において75％以上同一である化学物質である。構造的同一性は分子量ベースで、ベクロメタゾンと化学構造の75％が同一であることを特徴とする。構造の残りの25％は存在しないか、又はCGMの中の別の化学構造により置き換えられている。結晶成長改質剤はベクロメタゾンと共に工程＃１において溶解する。
粒子サイズ
本明細書において用いる粒子サイズとは、当業界公知の慣用の粒子サイズ測定技術、例えば沈降場流れ分画（sedimentation field flow fractionation）、光子相関光度測定又はディスク遠心により測定される数平均粒子サイズを意味する。粒子サイズ決定方法として光子相関光度測定（PCS）を使用した場合、平均粒子直径は当業者に公知のＺ−平均粒子直径となる。「400nm未満の有効平均粒子サイズ」とは、上記の技術により測定したときに粒子の90％以上が約400nm未満の重量平均粒子サイズを有することを意味する。好適な態様において、有効平均粒子サイズは約300nm未満、そしてより好ましくは約250nm未満である。ある態様においては、約100nm未満の有効平均粒子サイズが達成される。有効平均粒子サイズに関し、好ましくは95％以上、そしてより好ましくは99％以上の粒子が例えば400nmの有効平均より小さい粒子サイズを有する。特に好適な態様において、本質的に全ての粒子が400nm未満のサイズを有する。一定の態様において、本質的に全ての粒子が250nm未満のサイズを有する。
比
ベクロメタゾンと表面改質剤との相対量は大幅に変えてよく、そして表面改質剤の最適量は選定した表面改質剤、もしミセルを形成するなら表面改質剤の臨界ミセル濃度、安定化剤の親水性親油性バランス（HLB）、安定剤の融点、その水溶性、安定剤の水溶液の表面張力、等に依存する。表面改質剤はベクロメタゾンの平方メーター表面積当り約0.1〜10mgの量で存在するのが好ましい。表面改質剤はドライ粒子の総重量に基づき0.1〜90重量％、好ましくは20〜60重量％の量で存在しうる。
本発明の更なる理解のために以下の実施例を提供する。
実施例１
材料
ベクロメタゾンジプロピオネート（BDP）及びポリビニルアルコール（PVA）をSigma Chemical Co.（St.Louis,MO）より入手し、そしてそのまま使用した。他の化学薬品は全て分析／試薬級又はそれ以上のものとした。
ナノ粒子の調製及び特性決定
ナノ粒子は、PVAの水性溶液中の５％のベクロメタゾンジプロピオネートの懸濁物を媒体ミリングすることにより調製した。即ち、PVAを表面改質剤とした。得られる粒度分布は動的光散乱により決定した。粒度分布は研究の間に定期的にモニターした。
噴霧化
圧力レギュレーターの付いた圧縮空気のガスシリンダーを起源として用いた。酸素接続チューブでレギュレーターとPuriton-Bennet Raindrop噴霧器（Lenexa,KA）とをつなげた。噴霧器のＴ−コネクターの一の出口ポートを＃２ゴム栓で閉じた。他の出口ポートにはTygonチューブ（直径１／２インチ）を付けた。これを較正フローメーターにまずつないだ。これは各実験前に流速を設定しておいた。較正後、メインシリンダーバルブを閉じることによりガスフローを止めた。フローメーターを外し、そして噴霧器をチューブ（直径１／２インチ、長さ６インチ）により24／40接続でＹ−チューブにつなげた。Ｙ−チューブをカスケードインパクター（Andersen Mark I,Andersen Samplers Ind,Atlanta,GA）に、24／40すりガラスジョイントに嵌合するテーパー側面とカスケードインパクターの頂点に嵌合するゴム製Ｏリングガスケットを有するシリンダーセクションとより成る構築ステンレススチール製アダプターにより接続した。インパクターを通過するエアー流は真空ポンプにより引き、そして推奨の28.3Ｌ／minに設定した較正フローメーターにより調節した。
事前試験は20〜40psigの圧力が噴霧器の性能又は得られるエアロゾールサイズ分布のいづれにもほとんど影響しないことを示した。従って、圧力は40psigに保った。噴霧器の性能及びエアゾールサイズ分布に及ぼす流速の影響の試験も行った。流速が５から２Ｌ／minに下がると、エアゾール粒子は暫進的に大きくなる平均空気力学直径を有した。８Ｌ／minの流速では、過剰な発泡があった。従って、試験は全て６Ｌ／minの流速で行った。
懸濁物及びナノ粒子の噴霧化
噴霧化のための配合物は0.2％のベクロメタゾンジプロピオネート分散物とPVAとより成る。噴霧器は２ml又は６mlの容量のいづれかを有する。二通りのPVA濃度を利用し、それらはオリジナルの５％（ｗ／ｖ）のナノ粒子分散物をオリジナルの分散物濃度と同じPVA濃度を有するPVA溶液で又は水で希釈することにより調製した。噴霧器を充填し、そして溶液のアリコートをその後の薬剤濃度決定のために採取した。重量も決定した。噴霧化工程はメインガスシリンダー上のバルブを開くことによりまず開始し、そして噴霧器の泡立ち又は飛散が認められるまでの時間の長さを測定し、そして更なるアリコートを分析のために採取した。噴霧器を出る質量の画分を噴霧化の前後での噴霧器の重量差から計算した。これを、分散物の噴霧化のために必要な時間と結びつきさせ、「噴霧化分散物のml／単位時間の質量排出率」を得、そして「噴霧化分散物の容量／１リットルの空気」での噴霧器排出量を決定した。
噴霧器から採取したアリコートを50％（ｖ／ｖ）のエタノール水で希釈し、そして240nmの吸光度を決定した。適当な標準品の吸光度の測定により、BDPの濃度を計算した。噴霧化前後の噴霧器の質量及びBDPの濃度から、噴霧器の中に残っているBDP分を計算した。カスケードインパクター上に集めたBDPの質量及びエアゾールの粒度分布を、インパクターステージを10mlのエタノール／水溶液で抽出することにより決定した。アリコートを採取し、そして吸光度、それから濃度を決定した。粒子分布の質量メジアン空気力学直径及び幾何学的標準偏差を、カットオフ直径のLogの関数としてインパクターステージ上の累積質量をプロッティングすることにより得た。カスケードインパクターから決定した累積質量及び噴霧器の中に入っているBDPの当初の量より、インパクターに到達したBDP画分を計算した。
分散物の画分を評価するため、ナノ粒子及び懸濁物を0.1％のナトリウムフルオレセインを含むPVA溶液で希釈した。噴霧化は上記の通りに行った。フルオレセインは490及び240nmの双方において有意な吸収を示し、一方BDPは240nmでのみ吸収を示すため、希釈アリコートの吸収をこれら二つの波長で測定した。フルオレセインの濃度は490nmでの吸収及び測定吸収能から決定した。BDPの濃度の決定において、240nmでのフルオレセインの吸収に由来する結果を490nmで決定した吸収から差し引き、そしてこれら二つの波長での吸収能における相違を補正した。
走査電子顕微鏡観察
SEMを噴霧化を経たナノ粒子について行った。0.1％及び2.5％の界面活性剤を含む２種類の分散物を調製した。これらを噴霧器の中に入れ、そして２cmの長方形ガラス顕微鏡スライドをインパクターの全てのステージの上に載せた。ガラススライドを外し、そしてプラチナをスパッターした。顕微鏡写真をJEOL 840−II Electro Scan Enviromental ESEM（Peabody,Mass）で得た。
結果
2.5％のポリビニルアルコール中のベクロメタゾンジプロピオネートのナノ粒子は0.26±0.13μｍの粒度分布を有していた。このサイズは試験中一定であり続けた。化学的不安定性の任意の徴候はなかった。更に、希薄分散物の粒子サイズは少なくとも実験の間一定であり続けた。
噴霧化のため、４種類の配合物を試験した。これらを表Ｉに示す。最初は２mlの容量の2.5％の界面活性剤中の原薬剤物質BDPの懸濁物とした。第二はナノ粒子の分散物より成り、それ故懸濁配合物との直接対比を可能にする。第三もコロイド分散物であるが、界面活性剤濃度は少なく、0.1％とした。第四は第三と似ているが、多めの６mlの容量を含んだ。
表IIにおいて、４種の配合物の噴霧化の結果を示す。第２列は質量排出率を示し、これは噴霧器を出る分散物の総質量である。配合物Ｉ及びIIは配合物III及びIVと類似である。これら２種の配合物の相違はＩ及びIIが2.5％の界面活性剤濃度を有し、一方III及びIVが0.1％の界面活性剤濃度を有することにある。
第三列は噴霧器の中に残っている分散物の総質量画分を反映している。残留質量画分は0.27〜0.69であり、かなりの量の物質が噴霧器の中に残っていることを示唆している。更に、配合物、Ｉ，II及びIIIは似ていたが、配合物IVでは有意に少ない質量画分が噴霧器の中に残っていた。配合物IVはそれが６mlの初期容量を含む点で他と区別される。
次の列においては、噴霧器の中に残っているBDPの画分を示す。これらの画分は0.29〜0.89に範囲する。残留画分の比較において、懸濁物を含む配合物Ｉは、噴霧器の中に約90％のBDPが残っていた。一方、0.1％の界面活性剤を含む配合物IIIでは噴霧器の中に有意に少ない画分のBDPが残った。低い界面活性剤濃度及び多めの容量を有する配合物IVでは更に劇的な残留画分量の低下が観察された。
噴霧器の中に残っている総質量の画分に対して残っているBDPの画分を比較することも有意義である。配合物Ｉで、残っている総質量に対するBDPの有意に多い画分があった。数字的には配合物IIもその通りであった。しかしながら、これらの測定値において一層大きい変動があり、残留画分の統計学的な差はなかった。配合物III及びIVにおいては差はなかった。
噴霧器に到達するBDPの画分も表IIに示す。BDPの約７％のみがインパクターに到達する懸濁物又は原薬剤物質として供されることが認められた。一方、ナノ粒子の利用はインパクターに到達する有意に多い量の画分に結びついた。これらは0.17から0.34に範囲した。２mlの分散物を含む配合物II及びIIIにおいては、約18％のBDPがインパクターに到達した。大容量の配合物IVでは、ほぼ35％のBDPがインパクターに到達した。
最後に、噴霧器の中に当初から入っているBDPの量は、インパクター上のBDPの量に加えられた噴霧器の中に残っているBDPの量と等しいはずである。質量バランスを画分で示すと、噴霧器の中に残っているBDPの画分とインパクター上のBDPの画分は一貫しているはずである。表IIに示す画分から推定できる通り、これは配合物IIの場合のみであった。その他のケースでは、BDPの正味の損失があった。特に、配合物IIIに関し、BDPの80％のみが計算され、そして配合物IVでは、％は約60％にまで低下した。
インパクターステージ上に集めたBDPの画分をステージのカットオフ直径の関数としてプロッティングしたとき、原薬剤物質の懸濁物は大きめのサイズを有する粒子分布を有し、そしてその分布は一層多分散性であることが明らかとなった。ナノ粒子は粒子の80％が2.5μｍ未満である粒度分布を有する。
表IIIにおいて、フルオレセイン由来の結果を示す。排出された質量の比較において、双方の配合物は約0.75の似たような結果を示した。噴霧器の中に残っているBDP及びフルオレセインの画分の間にも有意な差はなかった。懸濁物に関して、残っているBDP及びフルオレセインの画分はそれぞれ88及び89％であった。ナノ粒子に関し、その％は81及び85であり、これは互いに統計学的差がなかった。更に、配合物Ｉ及びIIの間で噴霧器の中に残っているBDP及びフルオレセインの画分における統計学的差はなかった。しかしながら、残っているBDP及びフルオレセインの画分は懸濁物及びナノ粒子配合物に関して残っている総質量の画分よりも有意に多かった。
インパクターに到達するBDPの画分は二種の配合物間で相違していた。懸濁物に関し、インパクター上に集めたフルオレセインの画分はBDPの画分のほぼ２倍であった。ナノ粒子に関し、フルオレセインの画分は懸濁物により見い出せたものと類似していた。インパクター上に集めたBDPの画分は懸濁物により観察されたものよりもはるかに多く、しかしながらフルオレセインで観察されたものよりも若干少なかった。
最後の試験は噴霧化処理にかけた後の粒子の検査であった。2.5及び0.1％のナノ粒子について、インパクターの第６ステージ上に蓄積したナノ粒子の走査電子顕微鏡観察を行った。
Figure 0004484248
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Claims (21)

  1. ナノ粒子状ベクロメタゾン粒子の水性分散体の液滴のエアロゾルの製造方法であって、以下のステップ：
    （ａ）ナノ粒子状ベクロメタゾン粒子と表面改質剤の水性分散体を提供し；そして
    （ｂ）上記水性分散体を噴霧して、エアロゾルを形成する、
    を含む前記方法。
  2. 前記噴霧が、液体駆出剤又は水の使用を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 超音波ネブライザーが、前記ステップ（ｂ）において使用される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記液滴が、直径50ミクロン未満の粒子サイズをもつ、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記液滴が、直径１〜10ミクロンのサイズをもつ、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記液滴が、直径１ミクロン未満のサイズをもつ、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ベクロメタゾン粒子が、ベクロメタゾン・ジプロピオネート粒子である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ベクロメタゾン粒子が、400nm未満の平均サイズをもつ、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記ベクロメタゾン粒子が、400nm未満、300nm未満、250nm未満、又は100nm未満の有効平均サイズをもつ、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記粒子の少なくとも95％が、前記有効平均粒子サイズ未満のサイズをもつ、請求項９に記載の方法。
  11. 前記粒子の少なくとも99％が、前記有効平均粒子サイズ未満のサイズをもつ、請求項９又は10に記載の方法。
  12. 前記ベクロメタゾンが、0.1（ｗ／ｗ）％〜60（ｗ／ｗ）％の量で存在する、請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法。
  13. ２以上の表面改質剤を含む、請求項１〜12のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記表面改質剤が、界面活性剤である、請求項１〜13のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記表面改質剤が、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤である、請求項１〜14のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記表面改質剤が、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アカシア・ガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタン・エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコール、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状２酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルシウム・カルボキシメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ・プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、非晶質セルロース、マグネシウム・アルミニウム・シリケート、トリエタノールアミン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、ポリオキシアミン、デキストラン、ナトリウム・スルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル・アリール・ポリエーテル・スルホネート、スクロース・ステアレートとスクロース・ジステアレートの混合物、C18H37CH2C（O）N（CH3）-CH2（CHOH）4（CH2OH）2、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック・コポリマー、エチレンジアミンへの酸化プロピレン及び酸化エチレンの逐次付加から得られる四官能性ブロック・コポリマー、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチル・エステル、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）、及び酸化エチレンと酸化プロピレンの硫酸化ブロック・コポリマーから成る群から選ばれる、請求項１〜13のいずれか１項に記載の方法。
  17. 少なくとも２種の表面改質剤を含み、ここで、当該表面改質剤の内の１つが、ジオクチルスルホスクシネート、ポリエチン・グリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル・トリメチル、臭化アンモニウム、及び有電荷リン脂質から成る群から選ばれる、請求項１〜16のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記表面改質剤が、前記ベクロメタゾンと前記表面改質剤の合計重量に基づき、0.1〜90重量％、１〜75重量％、及び20〜60重量％から成る群から選ばれる量で、存在する、請求項１〜17のいずれか１項に記載の方法。
  19. 請求項１〜18のいずれか１項に記載の方法に従って製造されたエアロゾルを含む、哺乳動物の呼吸系の治療用医薬。
  20. 前記医薬が、哺乳動物の肺に到達するようなやり方で投与されることができる、請求項19に記載の医薬。
  21. 前記医薬が、季節性鼻炎、多年性鼻炎、季節性アレルギー性（血管運動性）鼻炎、季節性非アレルギー性（血管運動性）鼻炎、多年性アレルギー性（血管運動性）鼻炎、及び多年性非アレルギー性（血管運動性）鼻炎から成る群から選ばれる、哺乳動物における呼吸関連疾患の治療に好適である、請求項19又は20に記載の医薬。
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