JPH11500732A - エアゾール含有のベクロメタゾンナノ粒子分散物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ナノ粒子の水性分散物の液滴を含んで成るエアゾールであって、前記ナノ粒子が表面上に表面改質剤を有する不溶性ベクロメタゾン粒子を含んで成るエアゾールを開示する。また、かかるエアゾールを製造するための方法及びかかるエアゾールを用いる処置方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 エアゾール含有のベクロメタゾンナノ粒子分散物 発明の分野 本発明はエアゾール形態のナノ粒子、そして特にベクロメタゾン含有ナノ粒子 の分野に関する。 発明の背景 気道への治療剤の導入は病気の局所及び全身処置の双方にとって重要である。 慣用の技術によっては、肺に到る薬剤の導入は非常に非効率的である。溶けにく い化合物の呼吸可能な水性懸濁物の開発の試みは成功していない。水性媒体の中 に懸濁したマイクロ化治療剤はエアゾール型水性液滴によって導入されるには大 きすぎる。慣用の方法では、薬剤の10〜20％しか肺に達しないと推定される。特 に、薬剤を導入するのに用いる装置で損失、口及び喉での損失並びに呼気による 損失がある。これらの損失は治療剤レベルの変動及び治療管理のしにくさをもた らす。更に、口及び喉への薬剤の蓄積は全身吸収及び所望されない副作用をもた らしうる。 呼吸式薬剤導入の効率は粒子のサイズ分布によりほとんど決定される。大きな 粒子（10μｍ以上）は主として喉の背後に蓄積する。１〜10μｍのサイズを有す る粒子の60％以上が気流と共に肺の上部気管支領域に至り、そこでほとんどが蓄 積する。約１μｍより小さい粒子では、本質的に全ての粒子が肺に侵入し、そし て末梢肺胞領域へと運ばれる。しかしながら、約70％が吐出され、それ故損失す る。 蓄積の他に、治療剤の相対的な吸収率及び清掃率を、作用部位に 達する治療剤の量の決定のために考慮しなくてはならない。有効面積の99.99％ が末梢肺胞の中に位置しているため、迅速呼吸は末梢への粒子の導入により実現 できる。清掃のため、肺の中心で末梢領域との間にも差がある。末梢肺胞領域は 線毛付細胞を有さないが、粒子の清掃のためにはマクロファージ没入を頼りとす る。このはるかに遅い過程は肺の中に滞在する時間を著しく長くし、それ故治療 又は診断効果を高める。反対に、上部気道の中に蓄積した粒子は粘膜線毛エスカ レーター(mucociliary escalator)により迅速に清掃される。即ち、粒子は肺の 表層を覆っている粘膜ブランケットの中に捕捉され、そして喉へと輸送される。 それ故、この物質はのみ込まれるか、又はせきにより排出される。 より小さい液滴のエアゾールは気管系の中に一層深く達することで長く知られ ているが（Current Concepts in the Pharmaceutical Sciences: Dosage and Bi oavailability ，J．Swarbrick編、Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1973 ，pp.97-148）、これらはたいてい理論的な関心事にすぎない。より小さい液滴 のエアゾールは気管系の中に一層深く導入されうることを単に知るだけでは、特 にその治療剤がエアゾール用の液体にわずかにしか溶けないとき、十分な治療剤 をエアゾールに有効に組込むことの、解決にはならない。 米国特許第 5,145,684号記載のナノ粒子は、溶けにくい治療剤又は診断剤より 成る粒子であって、その上に未架橋の表面改質剤が収着しており、且つ約 400ナ ノメーター（nm）未満の平均粒子サイズを有するものである。しかしながら、こ のような組成物を噴霧化（エアゾール化又はアドマイズ化はこの開示内容の目的 に関して同義の用語である）する試みについての言及はなされておらず、そして このような組成物の噴霧化が有用なエアゾールを供するであろうこ と又はそれを行うのに何らかの利点があるであろうことは明示されていない。 ベクロメタゾンジプロピオネート−水和物は鼻ロスプレー形態で市販されてい る抗炎症性ステロイドである。Physicians Desk Ref エアゾール化懸濁物の形状で鼻口吸引により付与したとき、この薬剤は鼻通路に 主として蓄積する。薬剤の一部はのみ込まれる。従って、ベクロメタゾンの導入 は上記の溶解性の低い薬剤のエアゾール化懸濁物について知られる問題の全てに 出くわしがちである。 発明の概要 本発明に従うと、ナノ粒子の水性分散物の液滴を含んで成るエアゾールを提供 し、前記ナノ粒子はその表面上に表面改質剤を有するベクロメタゾンを含んで成 る。 本発明の別の観点において、ナノ粒子分散物のエアゾールを形成するための方 法を提供し、ここで前記ナノ粒子はその表面上に表面改質剤に有するベクロメタ ゾン粒子を含んで成り、この方法は下記の工程： ａ）前記ナノ粒子の懸濁物を用意する； ｂ）エアゾールが形成されるように前記懸濁物を噴霧化する； を含んで成る。 本発明の別の観点において、哺乳動物を処置するための方法を提供し、この方 法は下記の工程： ａ）ナノ粒子の水性分散物のエアゾールを形成する、ここで前記ナノ粒子はそ の表面上に表面改質剤を有するベクロメタゾンを含んで成る； ｂ）前記哺乳動物の気管系に前記エアゾールを投与する； を含んで成る。 発明の詳細な説明 ベクロメタゾンジプロピオネートは下記の構造式を有する： これは521.25の分子量をもつ白色粉末であり、そして水の中に非常にわずかに しか溶けない。本明細書で用いるベクロメタゾンなる語は遊離ベクロメタゾン； その様々なモノ−及びジエステルを意味する。特に含まれるのはその好適な形態 ベクロメタゾンシプロピオネート及びその一水和物である。 本発明の組成物はエアゾールである。エアゾールは気体の中に分敗され、且つ 気体により覆われた非常に細く分割した液滴より成るコロイド系と本発明の目的 のために定義されうる。エアゾール中の液滴は一般に直径約50ミクロン未満のサ イズを有するが、はるかに小さいサイズの液滴も可能である。 本発明のエアゾールは呼吸関連病の処置において極めて有効である。ベクロメ タゾンは季節的又は永続的な鼻炎の処置において極めて有効であり、そして季節 的又は永続的なアレルギー性及び非アレルギー性（血管運動性）鼻炎の症状の緩 和も示唆されている。 本発明のエアゾールは様々な公知の噴霧化技術を利用してナノ粒子含有溶液を 噴霧化することにより作られる。おそらく最も単純な系は「二相系」であり、こ れは液状噴射剤中の活性成分、本件にお いてはベクロメタゾン含有ナノ粒子の溶液又は懸濁物より成る。液相及び蒸気相 の双方は加圧容器の中に存在しており、そして容器上のバルブを開放すると、ナ ノ粒子分散物含有液状噴射剤が放出される。成分の種類及びバルブメカニズムの 種類に依存して、微細なエアゾールミスト又はエアゾールウェットスプレーが生 成される。 小容量噴霧器等、本発明のエアゾールを生成できる様々な噴霧器がある。コン プレッサー駆動式噴霧器はジェット技術を含み、そしてエアゾールを作るのは圧 縮空気を使用する。市販の装置はHealthdyne Technologies Inc ; Invacare Inc ．; Mountain Medical Equipment Inc．; Pari Respiratory Inc．; Mada Media cal Inc．; Puriton-Bennet ; Schuco Inc．; Omron Healthcare Inc．; DeVilb iss Health Care Inc．;及びHospitalc Inc.から入手できる。 超音波噴霧器は高医療排出量を搬送し、そして重篤なぜん息又はその他の重篤 な呼吸関連病に苦しむ患者により使用されうる。 表面改質剤 適当な表面改質剤は好ましくは公知の有機及び無機薬理賦形剤より選ばれうる 。かかる賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物及び界面活性 剤が含まれる。好適な表面改質剤には非イオン及びイオン界面活性剤が含まれる 。 表面改質剤の代表例にはゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、ア カシアゴム、コレステロール、トウガカント、ステアリン酸、ベレズアルコニウ ムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトス テアリールアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオ キシエチレンアルキルエーテル、例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマク ロゴール1000、ポリオキシエチレンカストール油誘導体、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のTweens（商標 ）、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二 酸化珪素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカ ルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウ ム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン(P VP)が含まれる。このような表面改質剤のほとんどが既知の薬理賦形剤であり、 そして American Pharmaceutical Association及び The Pharmaceatical Societ y of Great Britainにより共同出版された Handbook of Pharmaceutical Excipi ents，the Pharmaceutical Press，1986に詳細されている。 特に好適な表面改質剤にはポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサ マー、例えばPluronic（商標）F68及びF108（これらはエチレンオキサイドとプ ロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである）、並びにポリキサミン、例 えばTetronic（商標）908(Poloxamine(商標)908としても知られる)(これはプロ ピレンオキサイド及びスチレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由 来する四価ブロックコポリマーであり、BASFより入手できる)、デキストラン、 レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、例えばAerosol OT (商標)(これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであり、America n Cyanimidより入手できる)、Duponol(商標)Ｐ（これはラウリル硫酸ナトリウム であり、Dupontより入手できる）、Triton（商標）X-200(これはアルキルアリー ルポリエーテルスルホネートであり、Rohn and Haasより入手できる)、TWeen(商 標)20及び80（これらはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、 ICI Specialty Chemicalsより 入手できる）; Carbowax（商標）3550及び934(これらはポリエチレングリコール であり、Union Carbideより入手できる）; Crodosta（商標）F-10（これはステ アリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物であり、 Croda，In c.より入手できる）、Crodesta（商標）SL・40（これは Croda，Inc.より入手で きる）、並びにSA90HCO(これは C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH)₂である) が含まれる。その他の有用な表面改質剤には以下のものが含まれる： デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド； ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド； ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド； ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド； ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド； ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド； ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド； ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド； ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド； ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド； ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド； オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド； ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド； オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；等。 その他の有用な表面改質剤にはチロキサポール（アルキルアリールポリエーテ ルアルコール型の非イオン液状ポリマー；スペリノン又はトリトンとしても知ら れる）である。この表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術に より調製できる。 その他の好適な表面改質剤はOlin Chemicals，Stamford Connect icut由来のOlin−10Ｇ（商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ （グリシドール）又は10Ｇ（商標）として市販されている界面活性剤10Ｇである 。 非イオン表面改質剤 好適な表面改質剤は公知の非イオン界面活性剤、例えばポロキサミン、例えば Tetronic（商標）908(Poloxamine(商標)908としても知られる)(これはプロピレ ンオキサイド及びエチレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来す る四価ブロックコポリマーであり、BASFから入手できる)、又はTetronic（商標 ）1508（T-1508）、又はアルキルアリールポリエーテルアルコール型のポリマー 、例えばチロキサポールから選ばれる。 表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術により調製できる。 二種以上の表面改質剤を組合せて使用してよい。 チロキサポール チロキサポール（エチレンオキサイドとホルムアルデヒドとの４−（１，１， ３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー）は好適な表面改質剤であ り、そしてアルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン液体ポリマー である。「Superinone」としても知られるチロキサポールは米国特許第 4,826,8 21号において肺界面活性組成物中の非イオン表面活性剤として有用であると開示 され、そして米国特許第 3,272,700号において２−メチルアミノエチル４−ｎ− ブチルアミノベンゾエートの安定剤として開示されている。 チロキサポールはナノ粒子に結合していてよく、そして表面改質剤、安定剤及 び／又は分散剤として機能しうる。他方、チロキサポールはその他の目的を担い うる。チロキサポールは三通りの機能の全てを担いうる。チロキサポールは安定 剤及び／又は分散剤を担い 、一方で他の化合物が表面改質剤として作用しうる。 補助表面改質剤 特に好適な補助表面改質剤は減菌の際に粒子凝集耐性を授けるものであり、そ してジオクチルスルホスクシネート（DOSS）、ポリエチレングリコール、グリセ ロール、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド及 び帯電リン脂質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロールである。こ の表面改質剤は市販されている及び／又は当業界公知の技術により調製できる。 二種以上の表面改質剤を組合せて使用してよい。 ブロックコポリマー表面改質剤 一の好適な表面改質剤は少なくとも一個のアニオン基に結合したブロックコポ リマーである。このポリマーは分子当り少なくとも１個、そして好ましくは２， ３，４又はそれより多くのアニオン基を含む。好適なアニオン基には硫酸基、ス ルホン酸基、ホスホン酸基、リン酸基及びカルボキシル基が含まれる。アニオン 基は非イオンブロックコポリマーに共有結合している。非イオン硫酸化ポリマー 界面活性剤は、 1,000〜50,000、好ましくは 2,000〜40,000、そしてより好まし くは 3,000〜30,000の分子量を有する。好適な態様において、このポリマーは少 なくとも約50重量％、そしてより好ましくは少なくとも約60重量％の親水性単位 、例えばアルキレンオキサイド単位を含んで成る。その理由は高い重量比率の親 水性単位の存在はポリマーに水溶性を授けるからである。 本発明における表面改質剤として有用なブロックコポリマーの好適なクラスに はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの硫酸化ブロックコポリマーが 含まれる。非硫酸型のこのようなブロックコポリマーは Pluronics（商標）とし て市販されている非硫酸型のブロックコポリマーの特異的な例には F68，F108及 びF127が含ま れる。 本発明において有用なブロックコポリマーのその他の好適なクラスにはエチレ ンオキサイド及びプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来 する四価ブロックコポリマーが含まれる。非硫酸型のこれらのポリマーは Tetro nics（商標）として市販されている。 その他の表面改質剤の好適なクラスは分子の親水性部分としての少なくとも一 のポリエチレンオキサイド(PEO)ブロックと疎水性部分としての少なくとも一の ポリブチレンオキサイド(PBO)ブロックとを含む。このクラスの特に好適な表面 改質剤はエチレンオキサイドとブチレンオキサイドとのジブロック、トリブロッ ク及び一層高級のブロックコポリマー、例えば以下の構造式により表わされるも のである： 本発明において有用なブロックコポリマーは公知の化合物及び／又は当業界公 知の技術により容易に調製されうるものである。 非常に好適な表面改質剤には 3,800及び 5,000の分子量を有する 含み、これらは Dow Chemical，Midlandより市販され、そしてB20-3800及びB20- 5000と呼ばれている。これらの表面改質剤は約80重量％の PEOを含む。好適な態 様において、この表面改質剤は次式を有するトリブロックコポリマーである： （ここでＱはアニオン基であり、ＲはＨ又は金属カチオン、例えば Na¹，Ｋ¹等であり、ｘは15〜700 であり、ｙは５〜200 であり、そしてｚは15〜 700 である）。 粉砕 記載の粒子は、液状分散媒体の中にベクロメタゾンを分散し、そしてベクロメ タゾンの粒子サイズを約 400nm未満の有効平均粒子サイズへと縮小する粉砕媒体 の存在下で機械手段を適用する工程を含んで成る方法で調製できる。粒子は表面 改質剤の存在下でサイズを縮小できる。他方、粒子は磨砕の後に表面改質剤と接 触させてよい。 ベクロメタゾンは商業的に入手する及び／又は慣用の粗製形態で当業界公知の 技術により調製できる。選定した粗ベクロメタゾン粒子サイズがふるい分析によ る決定に従い約 100μｍ未満であることは、必須ではないが、好ましい。もしベ クロメタゾンの粗粒子サイズが約 100μｍより大きいなら、ベクロメタゾンの粒 子をエアージェット又は分断ミリング（製粉）の如き慣用のミリング法を利用し て 100μｍ未満のサイズへと縮小できる。 選定した粗ベクロメタゾンをそれが本質的に不溶性である液体媒体に加えてプ レミックスを形成してよい。この液体媒体中のベクロメタゾンの濃度は約 0.1〜 60％で変動してよく、そして好ましくは５〜30％（ｗ／ｗ）とする。表面改質剤 がこのプレミックスの中に入っていることは必須ではないが、好ましい。表面改 質剤の濃度は、ベクロメタゾンと表面改質剤との総合計重量に基づき約 0.1〜約 90％、そして好ましくは１〜75％、より好ましくは20〜60％であってよい。プレ ミックス懸濁物の見かけ上の粘度は約1000センチポアズ未満が好ましい。 このプレミックスはそれを機械的手段にかけて分散物中の平均粒子サイズを 4 00nm未満に縮小することにより直接使用できる。他方 、ベクロメタゾン及び任意的な表面改質剤を適当な撹拌を利用して、例えばロー ラーミル又はCowles型ミキサーを利用して、その中に肉眼で見える大きな凝集物 が見えない改質分散物となるまで液体媒体の中に分散させてよい。磨砕のために 再循環式媒体ミルを使用するとき、プレミックスをかかるプレミリング分散工程 にかけることが好ましい。 ベクロメタゾンの粒子サイズを縮小するのに利用できる機械的手段は好都合に は分散ミルの形態をとってよい。適当な分散ミルにはボールミル、磨砕ミル、振 動ミル、並びに媒体ミル、例えばサンドミル及びビーズミルが含まれる。媒体ミ ルが好ましく、その理由は意図する結果、即ち、粒子サイズの所望の縮小を供す るのに比較的短いミリング時間で足りるからである。媒体ミルに関し、プレミッ クスの見かけ上の粘度は約 100〜約1000センチポアズであることが好ましい。ボ ールミリングに関しては、プレミックスの見かけ上の粘度は約１〜約100 センチ ポアズであることが好ましい。かかる範囲は効率的な粒子分断と媒体腐蝕との最 適なバランスを供する傾向をもつ。 調製条件 磨砕時間は幅広く変えてよく、そして主に特定の機械的手段及び選定の処理条 件に依存する。ボールミルに関して、５日以上の処理時間が必要とされうる。他 方、１日以内の処理時間（１分〜数時間の滞在時間）が強剪断媒体ミルを用いて 所望の結果を供した。 これらの粒子はベクロメタゾンを有意に劣化させない温度でサイズを縮小させ なくてはならない。約30〜40℃未満の処理温度が通常好ましい。所望するなら、 処理設備は慣用の冷却設備により冷却してよい。この方法は周囲温度及びミリン グ工程にとって安全且つ有効な処理圧力の条件下で好適に実施される。例えば、 周囲処理圧力 が一般にボールミル、磨砕ミル及び振動ミルにとって典型的である。例えばミリ ングチャンバーへのジャケット付与又は氷水への浸漬による温度管理が考えられ る。約１psi(0.07kg／cm²)〜約50psi(3.5kg／cm²)の処理圧力が考えられる。約1 0psi(0.7kg／cm²)〜約20psi(1.4kg／cm²)の処理圧力が典型的である。 表面改質剤がプレミックスの中に入っていないならそれを上記のプレミックス について記載した量で、磨砕の後に分散物に加えなくてはならない。その後、そ の分散物を例えば強く振ることにより混合してよい。任意的に、この分散物を例 えば超音波電源を用いて音波処理工程にかけてよい。例えば、分散物を20〜80KH z の周波数の超音波エネルギーに約１〜120 秒の時間かけてよい。 磨砕の完了後、粉砕媒体を慣用の分離技術、例えば濾過、メッシュスクリーン へのふるいがけ等を利用してミリングした粒状製品（ドライ又は液体分散状のい づれか）から分離させる。 粉砕媒体 粒子サイズ縮小工程のための粉砕媒体は約３mm未満、そしてより好ましくは約 １mm未満の平均サイズを有する好ましくは球状又は粒状の硬質媒体から選ばれう る。かかる媒体は所望にはより短い処理時間により粒子を供することができ、そ してミリング設備にあまり磨耗を与えないものである。粉砕媒体についての材料 の選定は重要でないと信じられている。我々は酸化ジルコニア、例えばマグネシ ウムで安定化された95％のZrO₂、珪酸ジルコニア及びガラス粉砕媒体が薬理組成 物の調製のために許容されるものと信じられる夾雑レベルを有する粒子を供する ことを見い出した。しかしながら、その他の媒体、例えばステンレススチール、 チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された95％のZrO₂が有用である と期待される。好適な媒体は約３ｇ／cm²以上の密度で有する。 ポリマー粉砕媒体 かかる粉砕媒体はポリマー樹脂より本質的に成るビーズの如き粒子、好ましく は実質的に球状の粒子を含んで成りうる。他方、この粉砕粒子はその上にポリマ ー粒子のコーティングが載っているコアを含んで成る粒子を含んで成りうる。 一般に、本発明において利用するのに適当なポリマー樹脂は化学的及び生理学 的に不活性で、実質的に金属、溶剤及びモノマーを含まず、そして粉砕の際にチ ップ状にならないように又はつぶれないよう十分な硬度及び脆砕性を有するもの である。適当なポリマー樹脂には架橋化ポリスチレン、例えばジビニルベンゼン と架橋したポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリカーボネート、ポリアセタ ール、例えばDerlin（商標）、ビニルクロリドポリマー及びコポリマー、ポリウ レタン、ポリアミド、ポリ （テトラフルオロエチレン）、例えばTeflon（商標 ）及びその他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セル ロースエーテル及びエステル、例えばセルロースアセテート、ポリヒドロキシメ タクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、シリコーン含有ポリマー、 例えばポリシロキサン等が含まれる。ポリマーは生物分解性であってよい。典型 的な生物分解性ポリマーにはポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）コポリマー 、ラクトチドとグリコリドとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチ ルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキ シプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル 、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カ プロクラクトン）及びポリ（ホスファゼン）が含まれうる。生物分解性ポリマー の場合、媒体由来の夾雑物は生体から排除できる生物学的に許容される産物へと 生体内で好都合には代謝され うる。 ポリマー樹脂は 0.8〜3.0 ｇ／cm³の密度を有しうる。高密度樹脂が好ましく 、なぜならこれらは一層効率的な粒子サイズ縮小を供するものと信じられている からである。 この媒体は約 0.1〜３mmのサイズに範囲しうる。微細粉砕のためには、この粒 子は好ましくは 0.2〜２mm、より好ましくは0.25〜１mmのサイズである。 特に好適な方法において、ベクロメタゾンは薬剤を約75ミクロン未満の平均粒 子サイズを有する粉砕媒体の存在下で粉砕することによりサブミクロンの形状へ と調製する。 粉砕媒体のコア材料は好ましくは球体又は粒子とされたときに粉砕媒体として 有用であると知られる材料から選ばれうる。適当なコア材料には酸化ジルコニア （例えばマグネシア又はイットリウムにより安定化された95％の酸化ジルコニア ）、珪酸ジルコニア、ガラス、ステンレススチール、チタンア、アルミナ、フェ ライト等が含まれる。好適なコア材料は約 2.5ｇ／cm³以上の密度を有する。高 密度コア材料の選定は効率的な粒子サイズ縮小を促進するものと信じられる。 コア上のポリマーコーティングの有用な厚みは約１〜約500 ミクロンに範囲す ると信じられるが、この範囲外のその他の厚みも一定の用途において有用であり うる。ポリマーコーティングの厚みはコアの直径より小さいことが好ましい。 コアは当業界公知の技術によりポリマー樹脂でコーティングしてよい。適当な 技術にはスプレーコーティング、流動床コーティング及び溶融コーティングが含 まれる。接着促進又は結合層を、コア材料と樹脂コーティングとの接着を向上す るために任意的に施してよい。コア材料へのポリマーコーティングの接着はコア 材料を接着促 進手段、例えばコア表面の粗面化、コロナ放電処理等にかけることにより高めら れうる。 連続粉砕 好適な粉砕処理においては、粒子はバッチ方式よりも連続方式で作られる。連 続方法はベクロメタゾン及び硬質粉砕媒体をミリングチャンバーの中に連続導入 し、薬剤を粉砕媒体と接触させ、同時に、チャンバーの中で薬剤の粒子サイズを 縮小させ、薬剤及び粉砕媒体をミリングチャンバーから連続的に取り出し、その 後この薬剤を粉砕媒体から分離する工程を含んで成る。 ベクロメタゾン及び粉砕媒体はミリングチャンバーから連続的に取り出す。そ の後、粉砕媒体を二次的な工程における慣用の分離技術、例えば単なる濾過、メ ッシュフィルター又はスクリーンに通すふるいがけ、等を利用してミリングした 粒状薬剤（ドライ又は液状分散形態のいづれか）から分離する。その他の分離技 術、例えば遠心分離も利用してよい。 好適な態様において、薬剤及び粉砕媒体をミリングチャンバーに再循環させる 。かかる再循環を行うのに適当な手段の例には慣用のポンプ、例えばペリスタル ポンプ、ダイアフラムポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ及びその他の積極的 な置換ポンプであって粉砕媒体を損傷するほどに十分接近した許容度を利用しな いポンプが含まれる。ペリスタルポンプが一般に好ましい。 連続処理のその他のバリエーションは混合媒体サイズの利用を含む。例えは、 大きめの媒体を慣用の方式で使用してよく、この場合かかる媒体はミリングチャ ンバーにより制約される。小さめの粉砕媒体をこのシステムに再循環させ、そし て大きめの粉砕媒体の撹拌床に通してよい。この態様において、小さめの媒体は 平均粒子サイズにおいて約１〜300mm の間にあることが好ましく、そして大きめ の粉砕媒体は平均粒子サイズにおいて約 300〜1000nmの間とする。 沈殿方法 所望のナノ粒子分散物を形成する別の方法はマイクロ沈殿による。これはベク ロメタゾンの安定分散物を、微量の毒性溶媒又は可溶化重金属不純物を全く含ま ない表面改質及びコロイド安定性促進表面活性剤の存在下で以下の手順工程によ り調製する方法である： １．ベクロメタゾンを撹拌しながら水性ベースに溶解する、 ２．上記＃１の配合物を撹拌しながら表面活性界面活性剤（又は表面改質剤） に加えて透明な溶液を形成する、そして ３．上記＃２の配合物を撹拌しながら適当な酸溶液で噴霧化する。この手順に は以下が続いてよい： ４．透板又はダイアフィルトレーションにより形成塩を除去し、そして ５．慣用の手段により分散物を濃縮する。 このマイクロ沈殿工程は室温以下に保つ又は冷蔵条件に保つことで粒子サイズ において安定である 400nm未満のＺ平均粒子直径（光子相関光度itにより測定） を有するベクロメタゾンの分散物を供する。かかる分散物は標準の血液プール薬 剤のために用いるオートクレーブ脱夾雑条件に基づき制約された粒子サイズ成長 を示す。 工程３は半連続式、連続バッチ式、又は連続式方法で、一定の反応成分流速に おいて、コンピューター管理リアクター又はチューブリアクターの中で、pHスタ ット系を用いて反応pHを一定に保ちながら実施する。かかる改良の利用はそれが モノ粒状分散系の大量生産にとって一層安価な製造手順を供することにある。 追加の表面改質剤を沈殿を経た分散物に加えてよい。その後、この分散物を例 えば強く振ることにより混合してよい。任意的に、この分散物を例えば超音波電 波を用いる音波処理工程にかけてよい。 例えば、この分散物は20〜80KHz の同波数を有する超音波エネルギーに約１〜12 0 秒の時間かけてよい。 好適な態様において、上記の手順にはダイア濾過又は透析により形成塩を除去 することを含んで成る工程４が続く。これは透析の場合は標準の透析設備により 及び当業界公知のダイヤ濾過設備を利用するダイア濾過により行われる。好まし くは、最後工程は薬剤分散物の所望の濃度に至る濃縮である。これは当業界公知 の標準の設備を利用するダイア濾過又はエバポレーションのいづれかにより行わ れる。 マイクロ沈殿の利点は、ミリングした分散物と異なり、最終製品が、その毒性 に基づき製品を配合する前に除去せねばならないミリング媒体由来の重金属夾雑 物を含まないことにある。 マイクロ沈殿の更なる利点は、溶媒沈殿と異なり、最終製品が、毒性であり、 それ故最終製品の配合前に高価な処理により除去せねばならない微量溶剤を全く 含まないことにある。 マイクロ沈殿工程の別の好適な態様において、結晶成長改質剤を使用する。結 晶成長改質剤は、共沈殿工程においてベクロメタゾンの微沈殿結晶の結晶構造の 中に組込まれ、それ故いわゆるオストワルト熟成過程により微結晶沈殿物の成長 又は拡大を妨げる化合物と定義される。結晶成長改質剤(又はCGM)はベクロメタ ゾンと化学構造において75％以上同一である化学物質である。構造的同一性は分 子量ベースで、ベクロメタゾンと化学構造の75％が同一であることを特徴とする 。構造の残りの25％は存在しないか、又は CGMの中の別の化学構造により置き換 えられている。結晶成長改質剤はベクロメタゾンと共に工程＃１において溶解す る。 粒子サイズ 本明細書において用いる粒子サイズとは、当業界公知の慣用の粒 子サイズ測定技術、例えば沈降場流れ分画（sedimentation field flow fractio nation）、光子相関光度測定又はディスク遠心により測定される数平均粒子サイ ズを意味する。粒子サイズ決定方法として光子相関光度測定(PCS)を使用した場 合、平均粒子直径は当業者に公知のＺ−平均粒子直径となる。「400nm 未満の有 効平均粒子サイズ」とは、上記の技術により測定したときに粒子の90％以上が約 400nm未満の重量平均粒子サイズを有することを意味する。好適な態様において 、有効平均粒子サイズは約 300nm未満、そしてより好ましくは約 250nm未満であ る。ある態様においては、約 100nm未満の有効平均粒子サイズが達成される。有 効平均粒子サイズに関し、好ましくは95％以上、そしてより好ましくは99％以上 の粒子が例えば 400nmの有効平均より小さい粒子サイズを有する。特に好適な態 様において、本質的に全ての粒子が 400nm未満のサイズを有する。一定の態様に おいて、本質的に全ての粒子が 250nm未満のサイズを有する。 比 ベクロメタゾンと表面改質剤との相対量は大幅に変えてよく、そして表面改質 剤の最適量は選定した表面改質剤、もしミセルを形成するなら表面改質剤の臨界 ミセル濃度、安定化剤の親水性親油性バランス(HLB)、安定剤の融点、その水溶 性、安定剤の水溶液の表面張力、等に依存する。表面改質剤はベクロメタゾンの 平方メーター表面積当り約 0.1〜10mgの量で存在するのが好ましい。表面改質剤 はドライ粒子の総重量に基づき 0.1〜90重量％、好ましくは20〜60重量％の量で 存在しうる。 本発明の更なる理解のために以下の実施例を提供する。 実施例１材料 ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)及びポリビニルアルコール(PVA)を Sig ma Chemical Co.（St．Louis，MO）より入手し、そしてそのまま使用した。他の 化学薬品は全て分析／試薬級又はそれ以上のものとした。ナノ粒子の調製及び特性決定 ナノ粒子は、 PVAの水性溶液中の５％のベクロメタゾンジプロピオネートの懸 濁物を媒体ミリングすることにより調製した。即ち、 PVAを表面改質剤とした。 得られる粒度分布は動的光散乱により決定した。粒度分布は研究の間に定期的に モニターした。噴霧化 圧力レギュレーターの付いた圧縮空気のガスシリンダーを起源として用いた。 酸素接続チューブでレギュレーターと Puriton-Bennet Raindrop噴霧器（Lenexa ，KA）とをつなげた。噴霧器のＴ−コネクターの一の出口ポートを＃２ゴム栓で 閉じた。他の出口ポートには Tygonチューブ（直径１／２インチ）を付けた。こ れを較正フローメーターにまずつないだ。これは各実験前に流速を設定しておい た。較正後、メインシリンダーバルブを閉じることによりガスフローを止めた。 フローメーターを外し、そして噴霧器をチューブ（直径１／２インチ、長さ６イ ンチ）により24／40接続でＹ−チューブにつなげた。Ｙ−チューブをカスケード インパクター(Andersen Mark I，Andersen Samplers Ind，Atlanta，GA)に、24 ／40すりガラスジョイントに嵌合するテーパー側面とカスケードインパクターの 頂点に嵌合するゴム製Ｏリングガスケットを有するシリンダーセクションとより 成る構築ステンレススチール製アダプターにより接続した。インパクターを通過 するエアー流は真空ポンプにより引き、そして推奨の28.3Ｌ／min に設定した較 正フローメーターにより調 節した。 事前試験は20〜40psigの圧力が噴霧器の性能又は得られるエアロゾールサイズ 分布のいづれにもほとんど影響しないことを示した。従って、圧力は40psigに保 った。噴霧器の性能及びエアゾールサイズ分布に及ぼす流速の影響の試験も行っ た。流速が５から２Ｌ／min に下がると、エアゾール粒子は暫進的に大きくなる 平均空気力学直径を有した。８Ｌ／min の流速では、過剰な発泡があった。従っ て、試験は全て６Ｌ／min の流速で行った。懸濁物及びナノ粒子の噴霧化 噴霧化のための配合物は 0.2％のベクロメタゾンジプロピオネート分散物と P VAとより成る。噴霧器は２ml又は６mlの容量のいづれかを有する。二通りの PVA 濃度を利用し、それらはオリジナルの５％（ｗ／ｖ）のナノ粒子分散物をオリジ ナルの分散物濃度と同じ PVA濃度を有する PVA溶液で又は水で希釈することによ り調製した。噴霧器を充填し、そして溶液のアリコートをその後の薬剤濃度決定 のために採取した。重量も決定した。噴霧化工程はメインガスシリンダー上のバ ルブを開くことによりまず開始し、そして噴霧器の泡立ち又は飛散が認められる までの時間の長さを測定し、そして更なるアリコートを分析のために採取した。 噴霧器を出る質量の画分を噴霧化の前後での噴霧器の重量差から計算した。これ を、分散物の噴霧化のために必要な時間と結びつきさせ、「噴霧化分散物のml／ 単位時間の質量排出率」を得、そして「噴霧化分散物の容量／１リットルの空気 」での噴霧器排出量を決定した。 噴霧器から採取したアリコートを50％（ｖ／ｖ）のエタノール水で希釈し、そ して 240nmの吸光度を決定した。適当な標準品の吸光度の測定により、 BDPの濃 度を計算した。噴霧化前後の噴霧器の質量及び BDPの濃度から、噴霧器の中に残 っている BDP分を計算した 。カスケードインパクター上に集めた BDPの質量及びエアゾールの粒度分布を、 インパクターステージを10mlのエタノール／水溶液で抽出することにより決定し た。アリコートを採取し、そして吸光度、それから濃度を決定した。粒子分布の 質量メジアン空気力学直径及び幾何学的標準偏差を、カットオフ直径の Logの関 数としてインパクターステージ上の累積質量をプロッティングすることにより得 た。カスケードインパクターから決定した累積質量及び噴霧器の中に入っている BDPの当初の量より、インパクターに到達した BDP画分を計算した。 分散物の画分を評価するため、ナノ粒子及び懸濁物を 0.1％のナトリウムフル オレセインを含む PVA溶液で希釈した。噴霧化は上記の通りに行った。フルオレ セインは 490及び 240nmの双方において有意な吸収を示し、一方 BDPは 240nmで のみ吸収を示すため、希釈アリコートの吸収をこれら二つの波長で測定した。フ ルオレセインの濃度は 490nmでの吸収及び測定吸収能から決定した。 BDPの濃度 の決定において、 240nmでのフルオレセインの吸収に由来する結果を 490nmで決 定した吸収から差し引き、そしてこれら二つの波長での吸収能における相違を補 正した。走査電子顕微鏡観察 SEMを噴霧化を経たナノ粒子について行った。 0.1％及び 2.5％の界面活性剤 を含む２種類の分散物を調製した。これらを噴霧器の中に入れ、そして２cmの長 方形ガラス顕微鏡スライドをインパクターの全てのステージの上に載せた。ガラ ススライドを外し、そしてプラチナをスパッターした。顕微鏡写真をJEOL 840− II Electro Scan Enviromental ESEM（Peabody，Mass）で得た。 結果 2.5％のポリビニルアルコール中のベクロメタゾンジプロピオネ ートのナノ粒子は0.26±0.13μｍの粒度分布を有していた。このサイズは試験中 一定であり続けた。化学的不安定性の任意の徴候はなかった。更に、希薄分散物 の粒子サイズは少なくとも実験の間一定であり続けた。 噴霧化のため、４種類の配合物を試験した。これらを表Ｉに示す。最初は２ml の容量の 2.5％の界面活性剤中の原薬剤物質BDP の懸濁物とした。第二はナノ粒 子の分散物より成り、それ故懸濁配合物との直接対比を可能にする。第三もコロ イド分散物であるが、界面活性剤濃度は少なく、 0.1％とした。第四は第三と似 ているが、多めの６mlの容量を含んだ。 表IIにおいて、４種の配合物の噴霧化の結果を示す。第２列は質量排出率を示 し、これは噴霧器を出る分散物の総質量である。配合物Ｉ及びIIは配合物III及 びIVと類似である。これら２種の配合物の相違はＩ及びIIが 2.5％の界面活性剤 濃度を有し、一方III及びIVが 0.1％の界面活性剤濃度を有することにある。 第三列は噴霧器の中に残っている分散物の総質量画分を反映している。残留質 量画分は0.27〜0.69であり、かなりの量の物質が噴霧器の中に残っていることを 示唆している。更に、配合物、Ｉ，II及びIIIは似ていたが、配合物IVでは有意 に少ない質量画分が噴霧器の中に残っていた。配合物IVはそれが６mlの初期容量 を含む点で他と区別される。 次の列においては、噴霧器の中に残っている BDPの画分を示す。これらの画分 は0.29〜0.89に範囲する。残留画分の比較において、懸濁物を含む配合物Ｉは、 噴霧器の中に約90％のBDP が残っていた。−方、 0.1％の界面活性剤を含む配合 物IIIでは噴霧器の中に有意に少ない画分のBDP が残った。低い界面活性剤濃度 及び多めの容量を有する配合物IVでは更に劇的な残留画分量の低下が観察された 。 噴霧器の中に残っている総質量の画分に対して残っている BDPの画分を比較す ることも有意義である。配合物Ｉで、残っている総質量に対する BDPの有意に多 い画分があった。数字的には配合物IIもその通りであった。しかしながら、これ らの測定値において一層大きい変動があり、残留画分の統計学的な差はなかった 。配合物III及びIVにおいては差はなかった。 噴霧器に到達する BDPの画分も表IIに示す。 BDPの約７％のみがインパクター に到達する懸濁物又は原薬剤物質として供されることが認められた。一方、ナノ 粒子の利用はインパクターに到達する有意に多い量の画分に結びついた。これら は0.17から0.34に範囲した。２mlの分散物を含む配合物II及びIIIにおいては、 約18％のBDP がインパクターに到達した。大容量の配合物IVでは、ほぼ35％のBD P がインパクターに到達した。 最後に、噴霧器の中に当初から入っている BDPの量は、インパクター上のBDP の量に加えられた噴霧器の中に残っている BDPの量と等しいはずである。質量バ ランスを画分で示すと、噴霧器の中に残っている BDPの画分とインパクター上の BDP の画分は一貫しているはずである。表IIに示す画分から推定できる通り、こ れは配合物IIの場合のみであった。その他のケースでは、 BDPの正味の損失があ った。特に、配合物IIIに関し、 BDPの80％のみが計算され、そして配合物IVで は、％は約60％にまで低下した。 インパクターステージ上に集めた BDPの画分をステージのカットオフ直径の関 数としてプロッティングしたとき、原薬剤物質の懸濁物は大きめのサイズを有す る粒子分布を有し、そしてその分布は一層多分散性であることが明らかとなった 。ナノ粒子は粒子の80％が 2.5μｍ未満である粒度分布を有する。 表IIIにおいて、フルオレセイン由来の結果を示す。排出された質 量の比較において、双方の配合物は約0.75の似たような結果を示した。噴霧器の 中に残っているBDP 及びフルオレセインの画分の間にも有意な差はなかった。懸 濁物に関して、残っているBDP 及びフルオレセインの画分はそれぞれ88及び89％ であった。ナノ粒子に関し、その％は81及び85であり、これは互いに統計学的差 がなかった。更に、配合物Ｉ及びIIの間で噴霧器の中に残っているBDP 及びフル オレセインの画分における統計学的差はなかった。しかしながら、残っているBD P 及びフルオレセインの画分は懸濁物及びナノ粒子配合物に関して残っている総 質量の画分よりも有意に多かった。 インパクターに到達するBDP の画分は二種の配合物間で相違していた。懸濁物 に関し、インパクター上に集めたフルオレセインの画分は BDPの画分のほぼ２倍 であった。ナノ粒子に関し、フルオレセインの画分は懸濁物により見い出せたも のと類似していた。インパクター上に集めたBDP の画分は懸濁物により観察され たものよりもはるかに多く、しかしながらフルオレセインで観察されたものより も若干少なかった。 最後の試験は噴霧化処理にかけた後の粒子の検査であった。2.5及び 0.1％の ナノ粒子について、インパクターの第６ステージ上に蓄積したナノ粒子の走査電 子顕微鏡観察を行った。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年３月３日 【補正内容】 好適な態様において、薬剤及び粉砕媒体をミリングチャンバーに再循環させる 。かかる再循環を行うのに適当な手段の例には慣用のポンプ、例えばペリスタル ポンプ、ダイアフラムポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ及びその他の積極的 な置換ポンプであって粉砕媒体を損傷するほどに十分接近した許容度を利用しな いポンプが含まれる。ペリスタルポンプが一般に好ましい。 連続処理のその他のバリエーションは混合媒体サイズの利用を含む。例えは、 大きめの媒体を慣用の方式で使用してよく、この場合かかる媒体はミリングチャ ンバーにより制約される。小さめの粉砕媒体をこのシステムに再循環させ、そし て大きめの粉砕媒体の撹拌床に通してよい。この態様において、小さめの媒体は 平均粒子サイズにおいて約１〜300 μｍの間にあることが好ましく、そして大き めの粉砕媒体は平均粒子サイズにおいて約 300〜1000μｍの間とする。 沈殿方法 所望のナノ粒子分散物を形成する別の方法はマイクロ沈殿による。これはベク ロメタゾンの安定分散物を、微量の毒性溶媒又は可溶化重金属不純物を全く含ま ない表面改質及びコロイド安定性促進表面活性剤の存在下で以下の手順工程によ り調製する方法である： １．ベクロメタゾンを撹拌しながら水性ベースに溶解する、 ２．上記＃１の配合物を撹拌しながら表面活性界面活性剤（又は表面改質剤） に加えて透明な溶液を形成する、そして ３．上記＃２の配合物を撹拌しながら適当な酸溶液で噴霧化する。この手順に は以下が続いてよい： ４．透板又はダイアフィルトレーションにより形成塩を除去し、そして ５．慣用の手段により分散物を濃縮する。 請求の範囲 １．約 400nm未満の有効平均粒子サイズを有するナノ粒子の水性分散物の液滴 を含んで成るエアゾールであって、前記ナノ粒子が表面上に表面改質剤を有する 不溶性ベクロメタゾン粒子を含んで成る、エアゾール。 ２．前記表面改質剤がポリビニルアルコールである、請求項１記載のエアゾー ル。 ３．約 400nm未満の有効平均粒子サイズを有するナノ粒子の水性分散物のエア ゾールを形成するための方法であって、ここで前記ナノ粒子は表面上に表面改質 剤を有する不溶性ベクロメタゾン粒子を含んで成るものであり、下記の工程： ａ）前記ナノ粒子の懸濁物を用意する； ｂ）エアゾールを形成するように前記懸濁物を噴霧化する； を含んで成る方法。 ４．哺乳動物を処置する方法であって、下記の工程 ａ）約 400nm未満の有効平均粒子サイズを有するナノ粒子の水性分散物のエア ゾールを形成する、ここでこのナノ粒子は表面上に表面改質剤を有する不溶性ベ クロメタゾン粒子を含んで成る； ｂ）前記エアゾールを前記哺乳動物の気管系に投与する； を含んで成る方法。 ５．前記エアゾールをそれが肺に到達するように投与する、請求項４記載の方 法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ， ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デキャストロ，ラン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19382, ウエストチェスター，クイーン レーン 1186

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ナノ粒子の水性分散物の液滴を含んで成るエアゾールであって、前記ナノ 粒子が表面上に表面改質剤を有する不溶性ベクロメタゾン粒子を含んで成る、エ アゾール。 ２．前記表面改質剤がポリビニルアルコールである、請求項１記載のエアゾー ル。 ３．ナノ粒子の水性分散物のエアゾールを形成するための方法であって、ここ で前記ナノ粒子は表面上に表面改質剤を有する不溶性ベクロメタゾン粒子を含ん で成るものであり、下記の工程： ａ）前記ナノ粒子の懸濁物を用意する； ｂ）エアゾールを形成するように前記懸濁物を噴霧化する； を含んで成る方法。 ４．哺乳動物を処置する方法であって、下記の工程 ａ）ナノ粒子の水性分散物のエアゾールを形成する、ここでこのナノ粒子は表 面上に表面改質剤を有する不溶性ベクロメタゾン粒子を含んで成る； ｂ）前記エアゾールを前記哺乳動物の気管系に投与する； を含んで成る方法。 ５．前記エアゾールをそれが肺に到達するように投与する、請求項４記載の方 法。