JP4478512B2 - 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 - Google Patents
急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4478512B2 JP4478512B2 JP2004167572A JP2004167572A JP4478512B2 JP 4478512 B2 JP4478512 B2 JP 4478512B2 JP 2004167572 A JP2004167572 A JP 2004167572A JP 2004167572 A JP2004167572 A JP 2004167572A JP 4478512 B2 JP4478512 B2 JP 4478512B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fentanyl
- tablet
- bio
- mucoadhesion
- carrier particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- -1 sugar Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はフェンタニル(fentanyl)の舌下投与のための迅速崩壊性製剤組成物、急性疼痛の処置方法および対応する薬品の製造方法に関する。
急性および／または重篤疼痛は救急処置または入院の一般的な原因である。癌患者では、疼痛は普通は非−ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）および阿片類を単独でまたは組み合わせて用いて処置される。オピオイドを必要とする癌による疼痛患者には普通は遅延放出性阿片類（遅延放出性モルヒネまたはケトベミドン(ketobemidone)または経皮フェンタニル）が与えられる。癌による疼痛の顕著な特徴は不適切な鎮痛期間である（突破性疼痛）。最も頻繁に、それらは患者の身体的活動の増加による。しかしながら、長期作用性鎮痛薬の増加する時間偶発性投与量の投与による突破性疼痛の処置は例えば過剰な鎮静、悪心、および便秘の如き副作用を引き起こす。現在入手可能な経口的、直腸的、または舌下鎮痛調合物は急性もしくは突破性疼痛を調節するのにあまり適していない比較的長い開始時間または不規則的な吸収特性を有する。
急性の手術による／手術後のまたは外傷による／外傷後の疼痛並びに重篤疾病（例えば心筋梗塞、腎石症、など）による疼痛の症状は普通は、鎮痛の急速な開始を得るために（静脈内または筋肉内投与により）非経口的に投与されるオピオイド鎮痛薬で処置される。そのような場合には、迅速な開始の経口的方法も治療的にかなり関心がもたれている。
フェンタニル、すなわちＮ−(１−フェネチル−４−ピペリジル)−プロピオンアニリドはオピオイド作用物質でありそして例えばモルヒネおよびメペリジン(meperidine)の如き阿片類の薬力学的効果の多くを共有する。しかしながら、これらの阿片類と比べると、フェンタニルは催眠活性をほとんど示さず、ヒスタミン放出をほとんど誘発せず、しかも呼吸低下はより短期間である。フェンタニルは静脈内、口腔（ロゼンジ−経粘膜）および経皮投与用に商業的に入手可能である。
フェンタニルの非経口的投与後に、その鎮痛作用はモルヒネおよびメペリジンのものより急速で且つ長くない。静脈投与後の鎮痛の開始は迅速である。数分以内にピーク鎮痛が得られる。例えば 非特許文献１に記載されているように、ロゼンジによる経口腔投与後に、ロゼンジの消費は普通は３０分間以内に完了しそして２０分後にピーク血漿濃度が現れる。鎮痛は５〜１５分以内に現れそして約２０〜５０分でピークに達する。これは胃腸吸収用の経口投与より改良を与えるが、より迅速な鎮痛の開始が患者に実質的な利点を与えるであろう。さらに、実質的な量のロゼンジで投与されるフェンタニルが患者により飲み込まれる。これは望ましくなくそして過剰量の薬品の投与をもたらし、それは副作用を引き起こすかもしれない。
フェンタニルは阿片作用物質の毒性も共有し、そしてこの分野における普通の用心を行わなければならない。口腔内、非経口的並びに経皮投与後に起きる呼吸機能低下が最も重い不利な事象である。経粘膜的にフェンタニルを受容する患者では、顔面紅潮およびそう痒が比較的共通する。悪心および嘔吐も口腔治療後に頻発する。
Ｆａｒｒａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎａｔｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９８， ９０（８）， ｐ．６１１−６１６
Ｆａｒｒａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎａｔｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９８， ９０（８）， ｐ．６１１−６１６
本発明の１つの目的は、フェンタニルの薬理学的に有効な血漿水準を投与後の短い時間内に与えるような方法でフェンタニルを経口投与することによる急性または突破性疼痛の処置を提供することである。
本発明の他の目的はこの目的に適する製薬学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的はそのような組成物の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は急性疼痛の処置において有用な生理的有効投与量のフェンタニルを含有する舌下投与用の薬品の製造方法を提供することである。
本発明によると、急性または突破性疼痛の経口処置は薬理学的に有効な量のフェンタニルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる処方された混合物の舌下投与を含んでなる。好ましい態様では、フェンタニルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩は生物付着(bioadhesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進化合物と組み合わせて舌下投与される。
本発明によると、薬理学的に有効な量のフェンタニルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる舌下投与用の単一投与量製薬学的組成物も提供される。好ましい態様では、該組成物も生物付着または粘膜付着促進化合物を含有する。この組成物は飲み込まれる唾液による過誤の薬品吸収を減少させそして少量のフェンタニルの投与を可能にする。従って、それは副作用の危険性並びに治療応答のイントラペーシェント(intrapatient)およびインターペーシェント(interpatient)バリエーション(variation)を減少させる。それにより、薬品蓄積の危険性が減じられ、製薬学的調合物を急性疼痛に罹っている癌患者における繰り返し投与に良く適するようにする。
本発明の組成物は０.０５〜２０重量％までのフェンタニルを含有すべきである。より好ましくは、組成物は０.０５〜５重量％、そして特に０.１〜１重量％のフェンタニルを含有する。含有量は投与量単位の組成物、例えば錠剤中のフェンタニルの量として表示することができる。この場合に、投与量単位は０.０５〜２０ｍｇ、そして好ましくは０.１〜５ｍｇのフェンタニルを含有すべきである。フェンタニルが塩の形態で使用される場合には、これらの百分率および量もそれに応じて再計算すべきである。
本発明の一つの好ましい面によると、舌下組成物はフェンタニルまたはその製剤学的に許容可能な塩の１種でコーテイングされた１種もしくはそれ以上の生物付着および／または粘膜付着担体物質の処方された混合物を含んでなる。
本発明に従う組成物をヨーロッパ特許ＥＰ ０ ３２４ ７２５に開示された迅速溶解性の処方された混合組成物を調合するための技術の使用により調合することが好ましい。これらの組成物では、微細に分散された状態の薬品が実質的により大きい担体粒子の表面を被覆する。そのような組成物は水中で迅速に崩壊し、それによりそれらの微小な薬品粒子の内容物を分散させる。
しかしながら、迅速薬品溶解のための処方された混合物を使用するこの先行技術は、従来の経口薬品療法のために、すなわち飲み込まれる固体投与量形態用に適していることだけがこれまで報告されていた。そのような調合物に関しては、薬品粒子の溶解は胃の中で、すなわち比較的大量の薬品粒子を溶解させうる液体が存在する環境の中で起こる。先行技術文献の全てにおいて、処方された混合物の溶解試験は大量、典型的には１リットルの水を用いて行われていた。溶媒として利用可能な液体の量が数ミリリットルに制限されるような舌下投与のための処方された混合物を使用する可能性は実施可能なアプローチとして考えられなかった。従って、固体投与形態調合物および投与経路の本発明の形態が陽性で且つ有用な結果を与えることは予期されなかった。
そのような処方された混合物では、フェンタニルまたはその塩は好ましくは１０μｍより小さい平均粒子寸法を有する。当業者に既知であるように、この寸法は例えば乾燥ふるいわけ分析により直接的に得られるように重量基準で決められる。
好ましくは、生物付着および／または粘膜付着促進剤が本発明に従う担体粒子にさらに加えられる。生物付着および／または粘膜付着促進剤はフェンタニルを口粘膜に付着させる際に有効でありそして、さらに、水との接触で膨潤し且つ膨張する性質を有することができ、そしてその結果として唾液により湿らされた時に錠剤または担体粒子を崩壊させる。生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤は担体粒子の表面上に存在していなければならないが、場合によっては以下に記載されているようにこれらの粒子内に存在していてもよい。
「粘膜付着」という表現は、例えば口腔中のように粘液により覆われている粘膜に対する付着を示すことを意味するが、「生物付着」という表現は、より一般的に粘液により覆われていない粘膜を包含する生物学的表面に対する付着を示すことを意味する。これらの表現は一般的には定義として重複し、そして普通は相互変換可能に使用することができるが、「生物付着性」という表現は幾分広い範囲を有する。本明細書および請求の範囲では、これらの二つの表現は本発明の目的に関しては同じ目的で機能し、そしてこれは共通用語「生物／粘膜付着」の使用により表現される。
適切には、担体粒子は全組成物を基準として０.１〜２５重量％の生物／粘膜付着促進化合物を含有する。実際には、１重量％より少ない含有量は不十分な生物／粘膜付着効果を与えることが見いだされた。生物／粘膜付着促進剤含有量の好ましい範囲は１〜１５重量％である。
生物／粘膜付着促進剤が重合体状物質、好ましくは５,０００より大きい平均分子量（重量平均）を有する物質であることが好ましい。粘膜付着促進剤界面の水分付与水準が生物／粘液付着力の発生において重要である。従って、重合体の膨潤が速ければ速いほど、生物／粘膜付着の開始は速くなる。生物付着化合物の水分付与はそれらを本発明に従う吸収促進剤として有用にする。
好ましくは、担体粒子寸法は５０〜７５０μｍ、そしてより好ましくは１００〜６００μｍである。上記の範囲外にある粒子寸法を使用することもできるが、そのような寸法を有する粒子から製薬学的調合物を調合する時には実用的な困難に遭遇する。使用される担体は、製薬学的に許容可能であり、水中に高度に可溶性であり、且つ生物／粘膜付着促進剤を加えるために適する粒子中に調合することができるいずれかの物質を含んでなることができる。多くのそのような物質が当業者に既知である。適する例として、炭水化物、例えば糖、マンニトールおよびラクトース、または製薬学的に許容可能な無機塩類、例えば塩化ナトリウムもしくは燐酸カルシウムが挙げられる。
本発明の一つの特に好ましい面によると、担体は崩壊促進剤も含んでなる。崩壊促進剤は、それが一部を形成する製薬学的組成物が錠剤に圧縮される時に容易に破砕または破壊される脆い物質を意味する。生物／粘膜付着促進剤も担体中に導入され並びに担体表面に加えられ、生物／粘膜付着促進剤の別の表面が水分付与用に露呈される。この効果は生物／粘膜付着促進剤が崩壊剤としても機能する時に特に顕著である。マンニトールおよびラクトースが崩壊促進剤として特に適することが見いだされた。
組成物に対する製薬学的に許容可能な界面活性剤の添加も本発明の好ましい特徴である。界面活性剤の増加した湿潤効果が担体粒子の水分付与を促進させ、それが生物／粘膜付着の開始をより速める。界面活性剤は微細に分散された形態であり且つフェンタニルと密に混合されなければならない。界面活性剤の量は組成物の０.５〜５重量％、そしてより好ましくは０.５〜３重量％であるべきである。
適する界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、肝汁酸塩類およびこれらの混合物が挙げられる。
当該技術で既知の種々の重合体を生物／粘膜付着促進剤として使用することができる。これらの重合体性質の他に、それらの膨潤能力が重要である。他方で、それらが水中に実質的に不溶性であることも重要である。水または唾液との接触時のそれらの容量による膨潤係数は好ましくは少なくとも１０であるべきであるが、少なくとも２０の係数がより好ましい。そのような生物／粘膜付着促進剤の例はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、澱粉誘導体、例えば中程度に架橋結合された澱粉、アクリル重合体、例えばカルボマーおよびその誘導体（ポリカルボフィル(Polycarbophyl)、カルボポル(Carobopol)TM、など）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、キトサン（ポリ−Ｄ−グルコサミン））、天然重合体、例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、キサンタンゴム、グアーゴム、ポリコ−(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)、微結晶性セルロース（アビセル(Avicel)TM）、およびクロスカラメロースを包含する。２種もしくはそれ以上の生物／粘膜付着性重合体の組み合わせを使用することもできる。より一般的には、生物／粘膜付着特性を示す生理的に許容可能な剤を担体中に加えるために成功裡に使用することができる。生物／粘膜付着性はインビトロ(in vitro)で例えば G. Sala et al., Proceed. Int. Sympt. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989 に従い測定することができる。
代表的な生物／粘膜付着性重合体用の幾つかの適する商業的な原料は以下のものを包含する：
カルボポル(Carbopol)TMアクリル共重合体−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー(BF Goodrich Chemical Co)、クリーブランド、０８、米国、
ＨＰＭＣ−ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical Co.)、ミドランド、ミシガン州、米国
ＮＥＣ（ナトロゾル(Natrosol)）−ハーキュレス・インコーポレーテッド(Hercules Inc.)、ウィルミントン、デラウェア州、米国
ＨＰＣ（クルセル(Klucel)TM）−ダウ・ケミカル・カンパニー、ミドランド、ミシガン州、米国
ＮａＣＭＣ−ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウィルミントン、デラウェア州、米国
ＰＥＯ−アルドリッヒ・ケミカルズ(Aldrich Chemicals)、米国
アルギン酸ナトリウム−エドワード・マンデル・カンパニー・インコーポレーテッド(Edward Mandell Co., Inc.)、カルメル、ニューヨーク州、米国
ペクチン−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー、クリーブランド、オハイオ州、米国、
Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM（高い膨潤性を有する改質されたセルロースゴム）−ＦＭＣコーポレーション、米国
アクチゴム(Actigum)−メロ−ロウセロット−サチア(Mero-Rousselot-Satia)、バウプテ、フランス、
サチアキサン(Satiaxane)−サノフィ・バイオインダストリーズ(Sanofi BioIndu
stries)、パリ、フランス
ガントレッツ(Gantrez)TM−ＩＳＰ、ミラノ、イタリー、
キトサン(Chitosan)−シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、米国。
カルボポル(Carbopol)TMアクリル共重合体−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー(BF Goodrich Chemical Co)、クリーブランド、０８、米国、
ＨＰＭＣ−ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical Co.)、ミドランド、ミシガン州、米国
ＮＥＣ（ナトロゾル(Natrosol)）−ハーキュレス・インコーポレーテッド(Hercules Inc.)、ウィルミントン、デラウェア州、米国
ＨＰＣ（クルセル(Klucel)TM）−ダウ・ケミカル・カンパニー、ミドランド、ミシガン州、米国
ＮａＣＭＣ−ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウィルミントン、デラウェア州、米国
ＰＥＯ−アルドリッヒ・ケミカルズ(Aldrich Chemicals)、米国
アルギン酸ナトリウム−エドワード・マンデル・カンパニー・インコーポレーテッド(Edward Mandell Co., Inc.)、カルメル、ニューヨーク州、米国
ペクチン−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー、クリーブランド、オハイオ州、米国、
Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM（高い膨潤性を有する改質されたセルロースゴム）−ＦＭＣコーポレーション、米国
アクチゴム(Actigum)−メロ−ロウセロット−サチア(Mero-Rousselot-Satia)、バウプテ、フランス、
サチアキサン(Satiaxane)−サノフィ・バイオインダストリーズ(Sanofi BioIndu
stries)、パリ、フランス
ガントレッツ(Gantrez)TM−ＩＳＰ、ミラノ、イタリー、
キトサン(Chitosan)−シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、米国。
使用される生物／粘膜付着促進剤のタイプおよび割合により、生物／粘膜付着の速度および強度を変えることができる。本発明の好ましい面の一つによると、膨潤に関して高く且つ急速な能力を有する物質が好ましい。
本発明の製薬学的組成物がそれに生物／粘膜付着促進剤が加えられた時に適切に機能するためには、この剤は担体粒子の表面に置かれなければならない。生物／粘膜付着促進剤は次に担体粒子と数種の方法で混合することができる。本発明の好ましい態様では、微細な粒子性質の生物／粘膜付着促進剤を粗い担体と一緒に処方された混合物を製造するのに十分な時間にわたり混合し、そこではより微細な粒子は担体粒子の表面に付着した分離している主要粒子として存在する。それ故、生物／粘膜付着促進剤はヨーロッパ特許第０ ３２４ ７２５号に記載された活性化合物と同じ方法で混合される。
本発明のさらに別の態様では、生物／粘膜付着促進剤はそれが担体粒子の表面上の周辺部配向の他に種々の方法で担体粒子中に組み入れることができる。例えば、微細に分散された担体を微細に分散された生物／粘膜付着剤と生物／粘膜付着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない液体の中で一緒に粒状化することができる。この場合には、乾燥成分を最初に混合し、そして生ずる混合物を次に非−溶解性／非−膨潤性の液体、例えば無水エタノールを用いて湿らせる。生ずる物質を、例えばそれをフィルター中に強制的に通すことにより粒状化する。それを次に乾燥しそして微細に粉砕する。或いは、湿った物質を乾燥しそして次に粒状化することができる。本発明に従う担体粒子を製造する別の方法は担体剤を生物／粘膜付着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない溶媒の
中に溶解させ、その後に生物／粘膜付着促進剤を溶液に添加し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を粒状化させることによる。当業者は他の方法も考えられる。適用される方法に関係なく、生物／粘膜付着促進剤を含有する担体剤の適する粒子寸法部分は最終段階において、例えば粒状混合物を適当なメッシュ寸法のスクリーンまたはふるい、例えば３５〜１７０の米国メッシュ寸法を通すことにより製造される。
中に溶解させ、その後に生物／粘膜付着促進剤を溶液に添加し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を粒状化させることによる。当業者は他の方法も考えられる。適用される方法に関係なく、生物／粘膜付着促進剤を含有する担体剤の適する粒子寸法部分は最終段階において、例えば粒状混合物を適当なメッシュ寸法のスクリーンまたはふるい、例えば３５〜１７０の米国メッシュ寸法を通すことにより製造される。
生物／粘膜付着促進剤は好ましくは１〜１００μｍの粒子寸法を有する。この剤の粒子を担体粒子と混合して処方された混合物を製造しようとする場合には、それらの寸法は寸法範囲の下部内に入り、そして適切にはそれらの寸法は１０μｍより小さい。生物／粘膜付着促進剤を担体粒子中に組み入れようとする場合には、その粒子寸法は寸法範囲の上部内であることができる。
本発明はフェンタニルおよび水中に易溶性でないその製薬学的に許容可能な塩類、例えばクエン酸塩またはマレイン酸塩の投与に特に適する。フェンタニルまたはその塩の粒子は適当には約２４μｍの最大粒子寸法を有するが、好ましくは約１０μｍより大きくないであろう。十分な長さの期間にわたる成分の乾燥混合によりフェンタニルは担体粒子に付着される。この期間は使用される混合装置に応じて変動しうる。当業者は実験により活性物質、生物／粘膜付着促進剤、および担体のある組み合わせに関して、特定の混合装置を使用することにより、適切な混合時間を決めるのは難しくないであろう。
本発明の他の好ましい面は本発明の組成物中への崩壊剤の導入を含んでなる。そのような剤は担体粒子の分散を促進させるであろう。本発明に従う崩壊剤の例は架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性セルロース、セルロースゴムおよびこれらの混合物を包含する。崩壊剤の好ましい含有量は組成物の１％〜１０％である。理解できるように、崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤の定義は幾分重複しており、そして両方の機能が同一物質により果されることが好ましい。しかしながら、これらの二つの範疇の賦形剤は同等ではないことに注目することが重要であり、そして生物／粘膜付着性を有していない崩壊剤が有効に機能することがあり、そして逆もまた同じである。
本発明に従い製造される処方される混合物は舌下投与を意図する色々な種類の製剤調合物中に導入することができる。調合物に特定される形態とは関係なく、その生物／粘膜付着促進特性は水または唾液との接触時のその実際的に瞬間的な水分付与から生ずるため、調合物が本質的に水を含まないことが重要である。過早水分付与は粘膜付着促進性を激しく減少させそして活性物質の時期尚早溶解をもたらすであろう。
好ましい舌下経路投与のための製剤組成物は上記の処方された混合物を舌下調合物用の技術で使用される従来の製剤用添加剤および賦形剤と組み合わせることにより得ることができる。適当な調合方法は当業者に既知であり、例えば、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H A et al.,; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356、およびそこに引用された文献を参照のこと。適する添加剤は他の担体剤、防腐剤、潤滑剤、滑り剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および染料を含んでなる。
それ故、本発明は製造が容易で且つ安価であり、迅速な活性物質の放出を可能にし、フェンタニルの口粘膜を通る迅速な吸収を促進させる投与量形態を提供する。フェンタニルの低投与量の使用は、再発性の急性または突破性疼痛の処置が必要な患者に対する繰り返し投与スケジュールを可能にしながら短期間の作用を維持するために提供される。
本発明を次に好ましいが非限定的な態様を示す実施例を参照することによりさらに詳細に説明する。
実施例１.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造
１０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：８１.５ｇのマンニトールおよび２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤）を約１７０ｍｌの無水エタノールと混合した。乾燥した混合物を１ｍｍメッシュ幅の金属ふるいの中に強制的に通し、そして約２５０〜４５０ミクロンの粒子寸法を有する生じた部分を５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルおよび１.０ｇの微細に粉砕されたラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）と５０時間の期間にわたり混合した。生じた混合物を５.０ｇのアビセル(Avicel)TMＰｈ１０１および１０.０ｇのアルギン酸ナトリウム（生物／粘膜付着促進剤および崩壊剤）と６０分間の期間にわたり混合した。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は１００ｍｇの重量を有しそして０.５ｍｇ
のフェンタニルを含有していた。
実施例１.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造
１０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：８１.５ｇのマンニトールおよび２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤）を約１７０ｍｌの無水エタノールと混合した。乾燥した混合物を１ｍｍメッシュ幅の金属ふるいの中に強制的に通し、そして約２５０〜４５０ミクロンの粒子寸法を有する生じた部分を５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルおよび１.０ｇの微細に粉砕されたラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）と５０時間の期間にわたり混合した。生じた混合物を５.０ｇのアビセル(Avicel)TMＰｈ１０１および１０.０ｇのアルギン酸ナトリウム（生物／粘膜付着促進剤および崩壊剤）と６０分間の期間にわたり混合した。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は１００ｍｇの重量を有しそして０.５ｍｇ
のフェンタニルを含有していた。
このようにして製造された錠剤の崩壊速度をＵＳＰXXIII（パドル・メソッド(Paddle Method)）に従い２種の撹拌速度、２５および１００ｒｐｍ、で試験した。
実施例２.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造
１０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：９１.０ｇのマンニトール（２５０〜４５０μｍの粒子寸法の顆粒品質）および１.０ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルをＶ−ミキサー中で２４時間の期間にわたり混合した。その後、５.０ｇのアビセルＰＨ１０１および２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（ここでは両者とも崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤として使用された）をさらに２時間にわたり混合した。最後に、０.５ｇのステアリン酸マグネシウムを２分間にわたり混合した。生じた錠剤物体を１３０ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフェンタニルを含有していた。
実施例２.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造
１０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：９１.０ｇのマンニトール（２５０〜４５０μｍの粒子寸法の顆粒品質）および１.０ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルをＶ−ミキサー中で２４時間の期間にわたり混合した。その後、５.０ｇのアビセルＰＨ１０１および２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（ここでは両者とも崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤として使用された）をさらに２時間にわたり混合した。最後に、０.５ｇのステアリン酸マグネシウムを２分間にわたり混合した。生じた錠剤物体を１３０ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフェンタニルを含有していた。
崩壊時間を Ph. Eur. (latest edition) に記載された装置を使用して試験した。
崩壊時間が１５秒間より短かったことが見いだされた。
比較のために、従来の迅速溶解性錠剤も製造した。２５０〜４５０ミクロンの粒子寸法を有する乾燥マンニトールを微細粉状にされたフェンタニルと、賦形剤のさらなる添加なしに、乾燥混合した。混合時間は５０時間であった。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフェンタニルを含有していた。
この試験からの結果は、本発明に従う生物／粘膜付着性を有する処方された混合物（実施例１）は従来の迅速溶解性錠剤調合物のものと等しい溶解速度を有することを示した。錠剤全体が２分間以内に溶解した。さらに、実施例２の錠剤に関して見られた迅速溶解は従来の錠剤と等しいかまたはそれより良かった。
実施例３.舌下投与における吸収の評価
癌による突破性疼痛に罹っている一人の患者に４００μｇのフェンタニルを実施例１に記載された通りにして調合された舌下錠剤として投与した。フェンタニルの血漿濃度を投与後２４０分間に時間にわたり監視し、そして結果が添付図面に示されている。フェンタニルの吸収は迅速であり、最大値が５分後にすでに得られたことがわかるであろう。これは、本発明に従う舌下調合物がこの投与経路における溶解のために非常に少量の液体だけが利用できるにもかかわらず活性剤の迅速な吸収を与えることを示す。
実施例４.生物／粘膜付着性の評価
本発明に従う調合物の生物／粘膜付着性のインビトロ(in vitro)評価のために、完成した投与量形態に対する生物／粘膜付着性の評価を直接的に行う方法（Sara, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989）を使用した。評価はウサギの腸膜から活性物質を除去するために必要な水流の測定に基づく。ウサギの粘膜片を３７℃に設定された適当な温度調節室の中に水平に置いた。組織を最初に予め決められた量の水で蠕動ポンプにより洗浄した。実施例１に従う予備圧縮された組成物（５〜１５ｍｇ）を次に組織の上に置きそしてそこに２分間とどめて確実に適切に溶解させた。この後、１０分間にわたり蠕動ポンプにより供給される水による溶離が行われた。洗い流されたフェンタニルを集め、そして除去されたフェンタニルの割合を決定するためにその量を放射免疫検定法（ＲＩＡ）により測定した。溶離流速を高めてその後の試験を行った。結果は表１に示されており、高い流速における除去割合は、
Ａ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例１）、
Ｂ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例２）、
Ｃ 生物／粘膜付着促進剤を含有しない迅速溶解のための従来の混合物に関して挙げられている。
表１：
流速 除去されたフェンタニルの％
(ｍｌ／分) Ａ Ｂ Ｃ
＞１５ ＜５０ ＜５０ ＞９５
以上の記述において、本発明を種々の実施例および好ましい態様を参照しながら記載してきた。しかしながら、当業者には、本発明の範囲はこれらの実施例および態様に限定されないこと並びに本発明の概念から逸脱しないさらなる改変および変更が可能であることは明らかである。発明の範囲はそれ故添付された請求の範囲によってのみ限定される。
実施例３.舌下投与における吸収の評価
癌による突破性疼痛に罹っている一人の患者に４００μｇのフェンタニルを実施例１に記載された通りにして調合された舌下錠剤として投与した。フェンタニルの血漿濃度を投与後２４０分間に時間にわたり監視し、そして結果が添付図面に示されている。フェンタニルの吸収は迅速であり、最大値が５分後にすでに得られたことがわかるであろう。これは、本発明に従う舌下調合物がこの投与経路における溶解のために非常に少量の液体だけが利用できるにもかかわらず活性剤の迅速な吸収を与えることを示す。
実施例４.生物／粘膜付着性の評価
本発明に従う調合物の生物／粘膜付着性のインビトロ(in vitro)評価のために、完成した投与量形態に対する生物／粘膜付着性の評価を直接的に行う方法（Sara, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989）を使用した。評価はウサギの腸膜から活性物質を除去するために必要な水流の測定に基づく。ウサギの粘膜片を３７℃に設定された適当な温度調節室の中に水平に置いた。組織を最初に予め決められた量の水で蠕動ポンプにより洗浄した。実施例１に従う予備圧縮された組成物（５〜１５ｍｇ）を次に組織の上に置きそしてそこに２分間とどめて確実に適切に溶解させた。この後、１０分間にわたり蠕動ポンプにより供給される水による溶離が行われた。洗い流されたフェンタニルを集め、そして除去されたフェンタニルの割合を決定するためにその量を放射免疫検定法（ＲＩＡ）により測定した。溶離流速を高めてその後の試験を行った。結果は表１に示されており、高い流速における除去割合は、
Ａ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例１）、
Ｂ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例２）、
Ｃ 生物／粘膜付着促進剤を含有しない迅速溶解のための従来の混合物に関して挙げられている。
表１：
流速 除去されたフェンタニルの％
(ｍｌ／分) Ａ Ｂ Ｃ
＞１５ ＜５０ ＜５０ ＞９５
以上の記述において、本発明を種々の実施例および好ましい態様を参照しながら記載してきた。しかしながら、当業者には、本発明の範囲はこれらの実施例および態様に限定されないこと並びに本発明の概念から逸脱しないさらなる改変および変更が可能であることは明らかである。発明の範囲はそれ故添付された請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (12)
- フェンタニル(fentanyl)またはその製剤学的に許容可能な塩の微粒子と、セルロースゴムおよびアルギン酸ナトリウムよりなる群から選択される生物付着(bioadhesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進剤とを含んでなる舌下投与による急性疼痛の処置のための錠剤。
- 担体粒子と、フェンタニル(fentanyl)またはその製剤学的に許容可能な塩の微粒子と、セルロースゴムおよびアルギン酸ナトリウムよりなる群から選択される生物付着(bioadhesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進剤と、潤滑剤とを含んでなる舌下投与による急性疼痛の処置のための錠剤。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項２に記載の錠剤。
- 担体粒子の平均ふるい直径が１００〜６００μｍである請求項２または３に記載の錠剤。
- 担体粒子が、全錠剤を基準として、０.１〜２５重量％の生物付着(bioadhesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進剤を含有する請求項２〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
- 担体粒子が、全錠剤を基準として、１〜１５重量％の生物付着(bioadhesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進剤を含有する請求項２〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
- 担体粒子が水溶性の製薬学的に許容可能な炭水化物および／または無機塩を含んでなる請求項２〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
- 担体粒子がマンニトール、ラクトース、燐酸カルシウムおよび糖から選ばれる１種もしくはそれ以上の材料を含んでなる請求項２〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
- ０．０５〜２０重量％のフェンタニルを含んでなる請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
- ０．０５〜５重量％のフェンタニルを含んでなる請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
- ０．１〜１重量％のフェンタニルを含んでなる請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
- フェンタニルの粒子が１０μｍより小さい重量基準平均直径を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803239A SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Composition for the treatment of acute pain |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000573712A Division JP2002526440A (ja) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004269545A JP2004269545A (ja) | 2004-09-30 |
| JP4478512B2 true JP4478512B2 (ja) | 2010-06-09 |
Family
ID=20412701
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000573712A Withdrawn JP2002526440A (ja) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 |
| JP2004167572A Expired - Lifetime JP4478512B2 (ja) | 1998-09-24 | 2004-06-04 | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000573712A Withdrawn JP2002526440A (ja) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759059B1 (ja) |
| EP (1) | EP1115384B1 (ja) |
| JP (2) | JP2002526440A (ja) |
| KR (1) | KR100760531B1 (ja) |
| CN (1) | CN1170524C (ja) |
| AT (1) | ATE247950T1 (ja) |
| AU (1) | AU764473B2 (ja) |
| BG (1) | BG65363B1 (ja) |
| BR (1) | BR9913948B1 (ja) |
| CA (1) | CA2345064C (ja) |
| CZ (1) | CZ301562B6 (ja) |
| DE (1) | DE69910803T2 (ja) |
| DK (1) | DK1115384T3 (ja) |
| EE (1) | EE200100176A (ja) |
| ES (1) | ES2207295T3 (ja) |
| HU (2) | HU228992B1 (ja) |
| IL (2) | IL142126A0 (ja) |
| NO (1) | NO332228B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ510646A (ja) |
| PL (1) | PL197078B1 (ja) |
| PT (1) | PT1115384E (ja) |
| RU (1) | RU2232580C2 (ja) |
| SE (1) | SE9803239D0 (ja) |
| SK (1) | SK283503B6 (ja) |
| TR (1) | TR200100812T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000016751A1 (ja) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| IT1318618B1 (it) * | 2000-07-10 | 2003-08-27 | A C R Applied Coating Res S A | Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi. |
| PT1307194E (pt) | 2000-07-31 | 2008-05-27 | Nycomed Danmark Aps | Composição à base de fentanil para administração nasal |
| BR0115382A (pt) | 2000-10-30 | 2003-09-16 | Euro Celtique Sa | Formulações para liberação controlada de hidrocodona, método de produzir analgesia efetiva, processo de preparação de uma forma farmacêutica de um sólido oral de liberação controlada, liberação controlada da forma farmacêutica oral e uso da forma farmacêutica |
| EP1418862A4 (en) * | 2001-06-29 | 2010-06-09 | Leon J Lewandowski | INDIVIDUALIZED SEARCH THERAPY |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| ES2284783T3 (es) * | 2001-11-16 | 2007-11-16 | Randox Laboratories Ltd. | Metodo y estuche para detectar, o determinar la cantidad de,metabolitos de fentanilo y metabolitos de analogos de fentanilo. |
| GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2004208644B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-07-23 | Orexo Ab | A rapid-acting pharmaceutical composition |
| WO2004080382A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Arakis Ltd. | Novel compositions containing fentanyl |
| JP5137286B2 (ja) * | 2003-06-10 | 2013-02-06 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
| GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| ATE500821T1 (de) | 2003-12-31 | 2011-03-15 | Cima Labs Inc | Brauseformen von opiaten zur oralen anwendung und verfahren zur verabreichung von oxycodon |
| WO2005065317A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
| US20050142197A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
| US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
| GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| CN101151021A (zh) * | 2005-03-28 | 2008-03-26 | 奥瑞克索股份公司 | 用于疼痛治疗的新药物组合物 |
| US20060276501A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions for treating middle-of-the-night insomnia |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| CN101330903B (zh) * | 2005-12-13 | 2015-07-08 | 生物递送科学国际公司 | 防滥用的经黏膜给药装置 |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| CN106727271B (zh) * | 2006-01-06 | 2020-02-14 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 小体积口腔经粘膜剂型 |
| US8486972B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-07-16 | Insys Therapeutics, Inc. | Sublingual fentanyl spray |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| CN103550136B (zh) | 2006-07-21 | 2016-04-13 | 生物递送科学国际公司 | 吸收增强的经粘膜递送装置 |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
| FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
| US8470361B2 (en) | 2006-12-04 | 2013-06-25 | Orexo Ab | Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids |
| CA2677281C (en) * | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| WO2008133952A2 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment with fentanyl in patients with mucositis |
| EP2164461B1 (de) * | 2007-06-06 | 2013-01-23 | Basf Se | Kau- und lutsch-tabletten |
| NO2180844T3 (ja) | 2007-08-02 | 2018-07-21 | ||
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| EP2295046B1 (de) * | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| ES2569925T3 (es) | 2009-09-30 | 2016-05-13 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y composiciones de disuasión del abuso |
| CN102933207B (zh) | 2009-10-30 | 2018-02-02 | Ix生物医药有限公司 | 快速溶解固体剂型 |
| US12186426B2 (en) | 2009-10-30 | 2025-01-07 | Ix Biopharma Ltd. | Solid dosage form |
| CA2798702A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
| US20120183580A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Theralpha | Analgesic Composition for Transbuccal Administration |
| ES2660116T3 (es) | 2011-08-18 | 2018-03-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos mucoadhesivos resistentes al uso inadecuado para la administración de buprenorfina |
| EP2915525B1 (en) | 2011-09-19 | 2021-08-11 | Orexo AB | Sublingual abuse-resistant tablets comprising buprenorphine and naloxone |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
| DE102012006396A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-02 | Willy Rüsch GmbH | Tracheostomietubus |
| SG11201407081PA (en) | 2012-05-02 | 2014-11-27 | Orexo Ab | New alfentanil composition for the treatment of acute pain |
| EP3446685A1 (en) | 2012-11-30 | 2019-02-27 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
| CN105007904A (zh) * | 2014-02-07 | 2015-10-28 | 科学实验室药物公司 | 全天然无毒舌下药物递送系统 |
| WO2016086095A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| SE8904298D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| JP3943724B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2007-07-11 | 東光薬品工業株式会社 | フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤 |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
-
1998
- 1998-09-24 SE SE9803239A patent/SE9803239D0/xx unknown
-
1999
- 1999-09-24 BR BRPI9913948-0A patent/BR9913948B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 CN CNB998136220A patent/CN1170524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-24 NZ NZ510646A patent/NZ510646A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PL PL347467A patent/PL197078B1/pl unknown
- 1999-09-24 DE DE69910803T patent/DE69910803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 HU HU0103621A patent/HU228992B1/hu unknown
- 1999-09-24 RU RU2001111026/15A patent/RU2232580C2/ru active
- 1999-09-24 CA CA002345064A patent/CA2345064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AU AU64928/99A patent/AU764473B2/en not_active Expired
- 1999-09-24 JP JP2000573712A patent/JP2002526440A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-24 EE EEP200100176A patent/EE200100176A/xx unknown
- 1999-09-24 ES ES99952868T patent/ES2207295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 PT PT99952868T patent/PT1115384E/pt unknown
- 1999-09-24 CZ CZ20011030A patent/CZ301562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 DK DK99952868T patent/DK1115384T3/da active
- 1999-09-24 IL IL14212699A patent/IL142126A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-24 US US09/787,887 patent/US6759059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 HU HU1300339A patent/HU230688B1/hu unknown
- 1999-09-24 KR KR1020017003714A patent/KR100760531B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 WO PCT/SE1999/001688 patent/WO2000016751A1/en not_active Ceased
- 1999-09-24 EP EP99952868A patent/EP1115384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AT AT99952868T patent/ATE247950T1/de active
- 1999-09-24 TR TR2001/00812T patent/TR200100812T2/xx unknown
- 1999-09-24 SK SK401-2001A patent/SK283503B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142126A patent/IL142126A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011502A patent/NO332228B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105380A patent/BG65363B1/bg unknown
-
2004
- 2004-06-04 JP JP2004167572A patent/JP4478512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4478512B2 (ja) | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 | |
| US6761910B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders | |
| MXPA01003063A (en) | Fentanyl composition for the treatment of acute pain | |
| HK1203144B (en) | A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action | |
| HK1091722B (en) | Pharmaceutical composition for sublingual administration | |
| HK1148457B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040812 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040812 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080815 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080825 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080815 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080922 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081125 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090120 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090401 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090406 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090721 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090908 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100107 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100210 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100309 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100315 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4478512 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |