JP4471650B2 - アポリポタンパク質b発現のアンチセンス調節 - Google Patents
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Description
本発明は、アポリポタンパク質Bの発現を調節するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、アポリポタンパク質Bをコードする核酸と特異的にハイブリダイズする化合物(特に、オリゴヌクレオチド)に関する。このような化合物は、アポリポタンパク質Bの発現を調節することが示されている。
リポタンパク質は、タンパク質、リン脂質およびコレステロールの両親媒性コーティングによって取り囲まれた、アシルグリセロールおよびコレステリルエステルの非極性コアから構成される、球状のミセル様粒子である。リポタンパク質は、それらの機能的特性および物理的特性に基づいて、以下の5つの広範の範疇に分類されている:カイロミクロン(これは、食物脂質を腸から組織へと輸送する);超低密度リポタンパク質(VLDL);中間密度リポタンパク質(IDL);低密度リポタンパク質(LDL)(これらは全て、トリアシルグリセロールおよびグリセロールを肝臓から組織へと輸送する);および高密度リポタンパク質(HDL)(これは、内在性コレステロールを組織から肝臓へと輸送する)。
本発明は、アポリポタンパク質Bをコードする核酸を標的化して、アポリポタンパク質Bの発現を調節する化合物(特に、アンチセンスオリゴヌクレオチド)に関する。本発明の化合物を含む、薬学的組成物および他の組成物もまた提供される。細胞または組織と、1以上の本発明のアンチセンス化合物または組成物とを接触させる工程を包含する、この細胞中または組織中のアポリポタンパク質Bの発現を調節する方法がさらに提供される。治療有効量または予防有効量の1以上の本発明のアンチセンス化合物または組成物を投与することによる、アポリポタンパク質Bの発現に関連する疾患もしくは状態を有する疑いがあるか、またはこのような疾患もしくは状態になる傾向がある疑いがある動物(特に、ヒト)を処置する方法がさらに提供される。
本発明は、アポリポタンパク質Bをコードする核酸分子の機能を調節する際に、最終的には、産生されるアポリポタンパク質Bの量を調節するために、オリゴマー化合物(特に、アンチセンスオリゴヌクレオチド)を用いる。これは、アポリポタンパク質Bをコードする1以上の核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物を提供することによって達成される。本明細書中で使用される場合、用語「標的核酸」および「アポリポタンパク質Bをコードする核酸」は、アポリポタンパク質BをコードするDNA、このようなDNAから転写されたRNA(プレ−mRNAおよびmRNAを包含する)、およびこのようなRNAから誘導されたcDNAもまた包含する。オリゴマー化合物の、その標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションは、その核酸の正常な機能を妨害する。標的核酸に特異的にハイブリダイズする化合物による標的核酸の機能のこの調節は、一般に、「アンチセンス」といわれる。妨害されるべきDNAの機能としては、複製および転写が挙げられる。妨害されるべきRNAの機能としては、生命維持に必要な全ての機能(例えば、タンパク質翻訳部位へのRNAのトランスロケーション、RNAからのタンパク質の翻訳、1以上のmRNA種を生じるRNAスプライシング、およびRNAに関与し得るかまたはRNAによって促進され得る触媒活性など)が挙げられる。標的核酸機能のこのような妨害の全体的効果は、アポリポタンパク質Bの発現調節である。本発明に関連しては、「調節」とは、遺伝子発現の増大(刺激)または減少(阻害)のいずれかを意味する。本発明に関連しては、阻害は、遺伝子発現の好ましい調節形態であり、そしてmRNAが好ましい標的である。
本発明の組成物は、エマルジョンとして調製および処方され得る。エマルジョンは、代表的には、通常直径0.1μmを越える液滴の形態で別の液体中に分散される、ある液体の不均一系である。(Idson、Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,RiegerおよびBanker(編),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1巻、199頁;Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,RiegerおよびBanker(編),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1巻、245頁;Block、Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,RiegerおよびBanker(編),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,2巻、335頁;Higuchiら、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1985,301頁)。エマルジョンは、しばしば、互いで完全に混合および分散された2つの不混和性の液体相で構成される二相系である。一般的に、エマルジョンは、油中水(w/o)または水中油(o/w)種のいずれかであり得る。水相が、大量の油相に細かく分割され、そして微細な液滴として分散される場合、生じた組成物は、油中水(w/o)エマルジョンと呼ばれる。あるいは、油相が、大量の水相に細かく分割され、そして微細な液滴として分散される場合、生じた組成物は、水中油(o/w)エマルジョンと呼ばれる。エマルジョンは、分散された相および活性薬物(これは、水相、油相中で、またはそれ自体が別の相としてのいずれかで、溶液として存在し得る)に加えて、さらなる成分を含み得る。乳化剤、安定剤、色素、および抗酸化剤のような薬学的賦形剤もまた、必要に応じて、エマルジョン中に存在し得る。薬学的エマルジョンはまた、(例えば、油中水中油(o/w/o)エマルジョンおよび例えば、水中油中水(w/o/w)エマルジョンの場合のような)2つより多くの相で構成される複合エマルジョンであり得る。このような複雑な処方物は、しばしば単純な2成分のエマルジョンが成さない特定の利点を提供する。o/wエマルジョンの個々の油滴が、小さい水滴を囲む複合エマルジョンは、w/o/wエマルジョンを構成する。同様に、油の連続中に安定化された水の小球中に囲まれた油滴の系は、o/w/oエマルジョンを提供する。
マイクロエマルジョンの他に、薬物の処方物のために研究され、かつ用いられている、多くの組織化された界面活性剤構造がある。これらは、単層、ミセル、二重層およびビヒクルを含む。リポソームのようなビヒクルは、薬物送達の観点からそれらが提供する、それらの特異性および持続期間のため、大きな興味を引き付ける。本発明で用いられるとき、用語「リポソーム」は、球状二重層または二重層中に配列された両親媒性脂質で構成されるビヒクルを意味する。
1つの実施形態では、本発明は、種々の透過エンハンサーを採用し、動物の皮膚に、核酸、特にオリゴヌクレオチドの効率的な送達を行う。大部分の薬物は、イオン化形態および非イオン化形態の両方で存在する。しかし、通常、脂質可溶性または親油性薬物のみが容易に細胞膜を横切る。横切られるべき膜が透過エンハンサーで処理される場合、非親油性薬物でさえ、細胞膜を横切り得ることが発見された。細胞膜を横切る非親油性薬物の拡散を補助することに加え、透過エンハンサーはまた、親油性薬物の透過性を増大する。
本発明の特定の組成物はまた、処方物中にキャリア化合物を含む。本明細書中で使用される場合、「キャリア化合物」または「キャリア」とは、核酸またはそれらのアナログをいい得、これは、不活性(すなわち、それ自体生物活性を有さない)であるが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解すること、または循環から生物学的に活性な核酸を除去することを促進することによって、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティーを減少させるインビボプロセスにより、核酸として認識される。核酸とキャリア化合物との同時投与(典型的に、後者の物質過剰である)は、おそらく、共通のレセプターについてのキャリア化合物と核酸との間の競合に起因して、肝臓、腎臓または他の体外循環レザバにおいて回収される核酸の量の実質的な減少を生じ得る。例えば、肝臓組織における部分的なホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの回収は、ポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジン酸または4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と同時投与される場合に減少され得る(Miyaoら、Antisense Res.Dev.、1995、5、115−121;Takakuraら、Antisense & Nucl.Acid Drug Dev.、1996、6、177−183)。
キャリア化合物とは対照的に、「薬物学的キャリア」または「賦形剤」は、薬学的に受容可能な溶媒、懸濁剤または動物に1つ以上の核酸を送達するための他の任意の薬物学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体でも固体でもよく、核酸と所定の薬学的組成物の他の成分とが組み合わされる場合、所望のバルク、粘稠度などが提供されるように考慮して計画された投与様式によって選択され得る。代表的な薬学的キャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:結合剤(例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、ラクトースおよび他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど);および湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)。
本発明の組成物は、薬学的組成物中に慣習的に見出される他のアジュバント成分を、当該分野で確立された使用レベルでさらに含み得る。したがって、例えば、組成物は、さらなる適合性の薬学的に活性な物質(例えば、かゆみ止め、収れん薬、局所麻酔剤または抗炎症剤)を含み得るか、あるいは本発明の組成物の、種々の投薬形態を生理学的に処方することにおいて有用なさらなる物質(例えば、色素、矯味剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定剤)を含み得る。しかし、このような材料は、添加される場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に阻害するべきではない。これらの処方物は、安定化され得、そして所望される場合、処方物の核酸と有害に相互作用しない補助剤(例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味物質および/または芳香物質など)と混合され得る。
(オリゴヌクレオチド合成のためのヌクレオシドホスホルアミダイト)
(デオキシアミダイトおよび2’−アルコキシアミダイト)
2’−デオキシβ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトおよび2’−メトキシβ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトを、業者(例えば、Chemgenes,Needham,MA、またはGlen Research,Inc.、Sterling,Va.)から購入した。他の2’−O−アルコキシ置換されたヌクレオシドアミダイトを、米国特許第5,506,351号(本明細書中に参考として援用される)に記載されたように調製する。2’−アルコキシアミダイトを使用して合成されたオリゴヌクレオチドについて、テトラゾールおよび塩基のパルス送達後の待ち工程を360秒まで長くしたことを除いて、非改変オリゴヌクレオチドについての標準的なサイクルを利用した。
(2’−フルオロデオキシアデノシンアミダイト)
2’−フルオロオリゴヌクレオチドを、以前に記載されるように[Kawasakiら,J.Med.Chem.,1993,36,831−841および米国特許第5,670,633号(本明細書中に参考として援用される)]合成した。簡潔には、保護ヌクレオシドN6−ベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロアデノシンを、文献の手順を改変し、それによりこの2’−α−フルオロ原子を2’−β−トリチル基のSN2−置換により導入することによって、出発物質として市販の9−β−D−アラビノフラノシルアデニンを利用して合成した。従って、N6−ベンゾイル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニンを、3’,5’−ジテトラヒドロピラニル(THP)中間体として、中程度の収量において選択的に保護した。THP基およびN6−ベンゾイル基の脱保護を、標準的な方法論を使用して達成し、そして標準的な方法を使用して、5’−ジメトキシトリチル(DMT)中間体および5’−DMT−3’−ホスホルアミダイト中間体を得た。
2’−デオキシ−2’−フルオログアノシンの合成を、テトライソプロピルジシロキサニル(TPDS)保護9−β−D−アラビノフラノシルグアニンを出発物質として使用して、その中間体ジイソブチリルアラビノフラノシルグアノシンへの変換により達成した。TPDS基の脱保護の次に、そのヒドロキシル基をTHPで保護して、ジイソブチリルジ−THP保護アラビノフラノシルグアニンを得た。選択的O−脱アシル化およびトリフレート化(triflation)の次に、フッ素で粗製生成物を処理し、次いで、THP基の脱保護を行った。
2’−デオキシ−2’−フルオロウリジンの合成を、文献の手順の改変によって達成した。この手順において、2,2’−無水−1−β−D−アラビノフラノシルウラシルを、70% フッ化水素−ピリジンで処理した。標準的な手順を使用して、その5’−DMTホスホルアミダイトおよび5’−DMT−3’ホスホルアミダイトを得た。
2’−デオキシ−2’−フルオロシチジンを、2’−デオキシ−2’−フルオロウリジンのアミノ化を介して合成し、続いて、選択的に保護して、N4−ベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロシチジンを得た。標準的な手順を使用して、その5’−DMTホスホルアミダイトおよび5’−DMT−3’ホスホルアミダイトを得た。
2’−O−メトキシエチル置換ヌクレオシドアミダイトを以下のように調製するか、または代わりに、Martin,P.,Helvetica Chimica Acta,1995,78,486−504の方法に従って調製する。
5−メチルウリジン(Yamasa,Choshi,Japanから市販されるリボシルチミン)(72.0g、0.279M)、ジフェニルカーボネート(90.0g、0.420M)および重炭酸ナトリウム(2.0g、0.024M)をDMF(300mL)に添加した。この混合物を、攪拌しながら加熱して還流し、発生した二酸化炭素ガスを制御された様式にて放出させた。1時間後、わずかに色が濃くなった溶液を、減圧下で濃縮した。この得られたシロップを、攪拌しながらジエチルエーテル(2.5L)に注いだ。この生成物はガム状物質を形成した。エーテルをデカントし、残渣を、最小量のメタノール(約400mL)に溶解した。この溶液を、新たなエーテル(2.5L)に注いで、硬いガム状物質を得た。このエーテルをデカントし、このガム状物質を、真空オーブンで乾燥して(60℃、1mmHgにて24時間)、固体を得、これを、淡い黄褐色粉末(57g、85%粗収率)に粉にした。そのNMRスペクトルは、その構造と一致し、そのナトリウム塩としてフェノールが混入していた(約5%)。さらなる反応のために、この物質を使用した(または酢酸エチル中のメタノール勾配(10〜25%)を使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製されて、白色固体を獲得し得る(mp 222〜4℃))。
2,2’−無水−5−メチルウリジン(195g、0.81M)、トリス(2−メトキシエチル)ボレート(231g、0.98M)および2−メトキシエタノール(1.2L)を、2Lのステンレス鋼圧力容器に添加し、予め加熱した160℃の油浴に入れた。155〜160℃にて48時間加熱した後、この容器を開け、その溶液を乾燥するまでエバポレートし、MeOH(200mL)で摩砕した。その残渣を、熱アセトン(1L)中に再懸濁した。不溶性の塩を濾過し、アセトン(150mL)で洗浄し、濾液をエバポレートした。その残渣(280g)をCH3CN(600mL)中に溶解し、エバポレートした。シリカゲルカラム(3kg)を、0.5% Et3NHを含有するCH2Cl2/アセトン/MeOH(20:5:3)中にパックした。残渣を、CH2Cl2(250mL)中に溶解し、このカラムに装填する前に、シリカ(150g)に吸着させた。生成物を、パックした溶媒を用いて溶出して、160g(63%)の生成物を得た。さらなる物質を、不純物質画分を、再度作業することにより得た。
2’−O−メトキシエチル−5−メチルウリジン(160g、0.506M)を、ピリジン(250mL)とともに同時にエバポレートし、その乾燥した残渣を、ピリジン(1.3L)中に溶解した。ジメトキシトリチルクロリド(94.3g、0.278M)の第1のアリコートを添加し、その混合物を、室温にて1時間攪拌した。ジメトキシトリチルクロリドの第2のアリコート(94.3g、0.278M)を添加し、その反応系を、さらに1時間攪拌した。次いで、メタノール(170mL)を添加して、その反応系を停止させた。HPLCにより、約70%の生成物の存在が示された。その溶媒をエバポレートし、CH3CN(200mL)で摩砕した。その残渣を、CHCl3(1.5L)中に溶解し、2×500mLの飽和NaHCO3および2×500mLの飽和NaClで抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。275gの残渣を得た。この残渣を、充填され、0.5% Et3NHを含有するEtOAc/ヘキサン/アセトン(5:5:1)で溶出される3.5kgのシリカゲルカラムで精製した。この純粋画分をエバポレートして、164gの生成物を得た。さらに約20gを、不純物質画分から得て、合計収量183g(57%)を得た。
2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン(106g、0.167M)、DMF/ピリジン(562mLのDMFと188mLのピリジンから調製した、750mLの3:1混合物)および、無水酢酸(24.38mL、0.258M)を合わせ、室温にて24時間攪拌した。この反応系を、最初にMeOHの添加によりTLCサンプルをクエンチすることによって、TLCによりモニターした。TLCにより判断した場合に、反応が完了した際に、MeOH(50mL)を添加し、この混合物を、35℃でエバポレートした。その残渣を、CHCl3(800mL)中に溶解し、2×200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび2×200mLの飽和NaClで抽出した。その水層を、200mLのCHCl3で逆抽出(back extract)した。合わせた有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、122gの残渣(約90%生成物)を得た。その残渣を、3.5kgのシリカゲルカラムで精製し、EtOAc/ヘキサン(4:1)を使用して溶出した。純粋な生成物画分をエバポレートして、96g(84%)を得た。さらに1.5gを残りの画分から回収した。
第1の溶液を、CH3CN(700mL)中に3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン(96g、0.144M)を溶解することによって調製し、とっておいた。トリエチルアミン(189mL、1.44M)を、CH3CN(1L)中のトリアゾール(90g、1.3M)の溶液に添加し、−5℃まで冷却し、オーバーヘッドスターラーを用いて0.5時間攪拌した。0〜10℃に維持した攪拌溶液に30分かけてPOCl3を滴下し、得られた混合物を、さらに2時間攪拌した。第1の溶液を、後者の溶液に45分かけて滴下した。得られた反応混合物を低温室に一晩保存した。塩を反応混合物から濾過し、その溶液をエバポレートした。その残渣をEtOAc(1L)に溶解し、不溶性固体を、濾過により除去した。その濾液を、1×300mLのNaHCO3および2×300mLの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を、EtOAcで粉砕して、標題化合物を得た。
ジオキサン(500mL)およびNH4OH(30mL)中の3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチル−4−トリアゾールウリジン(103g、0.141M)の溶液を、室温にて2時間攪拌した。このジオキサン溶液をエバポレートし、その残渣を、MeOH(2×200mL)で共沸した。その残渣をMeOH(300mL)中に溶解し、2lのステンレス鋼圧力容器に移した。NH3ガスで飽和させたMeOH(400mL)を添加し、この容器を、100℃まで2時間加熱した(TLCにより、完全な変換が示された)。この容器の内容物を、乾燥するまでエバポレートし、その残渣を、EtOAc(500mL)中に溶解し、飽和NaCl(200mL)で1回洗浄した。この有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートして、85g(95%)の標題化合物を得た。
2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチル−シチジン(85g、0.134M)をDMF(800mL)中に溶解し、無水安息香酸(37.2g、0.165M)を攪拌しながら添加した。3時間攪拌した後、TLCにより、反応が約95%完了したことが示された。溶媒をエバポレートし、その残渣をMeOH(200mL)で共沸した。残渣をCHCl3(700mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(2×300mL)および飽和NaCl(2×300mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、エバポレートして、残渣(96g)を得た。その残渣を、溶出溶媒として0.5% Et3NHを含有するEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して1.5kgのシリカカラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物画分をエバポレートして、90g(90%)の標題化合物を得た。
N4−ベンゾイル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン(74g、0.10M)を、CH2Cl2(1L)中に溶解した。テトラゾールジイソプロピルアミン(7.1g)および亜リン酸2−シアノエトキシ−テトラ(イソプロピル)(40.5mL、0.123M)を、窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。得られた混合物を、室温にて20時間攪拌した(TLCにより、反応が95%完了したことが示された)。反応混合物を、飽和NaHCO3(1×300mL)および飽和NaCl(3×300mL)で抽出した。この水性洗浄液を、CH2Cl2(300mL)で逆抽出し、その抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてEtOAc/ヘキサン(3:1)を使用して1.5kgのシリカカラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を合わせて、90.6g(87%)の標題化合物を得た。
(2’−(ジメチルアミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト)
2’−(ジメチルアミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト(当該分野で2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイトとしても公知)を、以下の段落に記載されるように調製する。アデノシン、シチジンおよびグアノシンのヌクレオシドアミダイトを、アデノシンおよびシチジンの場合には環外アミンをベンゾイル部分で保護し、グアノシンの場合にはイソブチリルで保護することを除いて、チミジン(5−メチルウリジン)と同様に調製する。
O2−2’−無水−5−メチルウリジン(Pro.Bio.Sint.,Varese,Italy,100.0g、0.416mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.66g、0.013当量、0.0054mmol)を、機械的に攪拌しながらアルゴン雰囲気下で周囲温度にて乾燥ピリジン(500ml)中に溶解した。tert−ブチルジフェニルクロロシラン(125.8g、119.0mL、1.1当量、0.458mmol)を一部添加した。その反応系を、周囲温度にて16時間攪拌した。TLC(Rf 0.22、酢酸エチル)により、完全な反応が示された。この溶液を、減圧下で濃オイルになるまで濃縮した。これを、ジクロロメタン(1L)と、飽和重炭酸ナトリウム(2×1L)と、ブライン(1L)との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃オイルになるまで濃縮した。このオイルを、酢酸エチルとエチルエーテルの1:1混合物(600mL)中に溶解し、この溶液を−10℃まで冷却した。得られた結晶生成物を、濾過により回収し、エチルエーテル(3×200mL)で洗浄し、149g(74.8%)の白色固体になるまで乾燥した(40℃、1mmHg、24時間)。TLCおよびNMRは、純粋生成物と一致した。
2Lのステンレス鋼の攪拌されない圧力反応器中に、テトラヒドロフラン(1.0M、2.0当量、622mL)中のボランを添加した。換気フードにおいて、手動で攪拌しながら、まず、水素ガスの蒸発が静まるまでエチレングリコール(350mL、過剰)を慎重に添加した。5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−O2−2’−無水−5−メチルウリジン(149g、0.311mol)および重炭酸ナトリウム(0.074g、0.003当量)を、手動で攪拌しながら添加した。反応器を封鎖し、内部温度が160℃に達するまで油浴中で加熱し、次いで、16時間維持した(圧力<100psig)。この反応容器を周囲温度まで冷却し、開けた。TLC(所望の生成物についてRf 0.67およびara−T副生成物についてRf 0.82、酢酸エチル)により、生成物の約70%の変換が示された。さらなる副生成物形成を避けるために、反応を停止し、より極端な条件を、エチレングリコールを除去するために用いて、温水浴(40〜100℃)中、減圧下(10〜1mmHg)で濃縮した(あるいは、一旦、低温での溶媒沸騰を行い、残りの溶液を、酢酸エチルと水との間で分配し得る。その生成物は、有機相中にある)。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(2kgのシリカゲル、1:1〜4:1の酢酸エチル−ヘキサン勾配)により精製した。適切な画分を合わせ、ストリッピングし(strip)、白色の砕けやすい泡沫(crisp foam)(84g、50%)、混入した出発物質(17.4g)および純粋な再利用可能な出発物質(20g)として生成物を乾燥した。出発物資、あまり純粋でない回収された出発物質に基づく収率は、58%であった。TLCおよびNMRは、99%の純粋物質と一致した。
5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2’−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルウリジン(20g、36.98mmol)を、トリフェニルホスフィン(11.63g、44.36mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(7.24g、44.36mmol)と混合した。次いで、これを、40℃にて2日間、高減圧下で、P2O5で乾燥した。この反応混合物を、アルゴンでフラッシュし、乾燥THF(369.8mL、Aldrich、しっかりした封鎖瓶)を添加して、透明な溶液を得た。ジエチル−アゾジカルボキシレート(6.98mL、44.36mmol)を、反応混合物に滴下した。添加速度を、得られた濃赤色の着色が、次の滴下の前にちょうど脱色されるように維持した。添加を完了した後、この反応系を4時間攪拌した。そのときまでには、TLCにより、反応の完了が示される(60:40の酢酸エチル:ヘキサン)。溶媒を、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、フラッシュカラムに配置し、酢酸エチル:ヘキサン(60:40)で溶出して、2’−O−([2−フタルイミドオキシ)エチル]−5’−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジンを白色泡沫(21.819g、86%)として得た。
2’−O−([2−フタルイミドオキシ)エチル]−5’−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジン(3.1g、4.5mmol)を、乾燥CH2Cl2(4.5mL)中に溶解し、メチルヒドラジン(300mL、4.64mmol)を−10℃〜0℃にて滴下した。1時間後、この混合物を濾過し、その濾液を、氷冷CH2Cl2で洗浄し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。この溶液を濃縮して、2’−O−(アミノオキシエチル)チミジンを得た。次いで、これを、MeOH(67.5mL)中に溶解した。これに、ホルムアルデヒド(20%水溶液、w/w、1.1当量)を添加し、得られた混合物を、1時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去し;残渣をクロマトグラフィーにかけて、5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[(2−ホルムアドキシイミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジンを白色泡沫(1.95g、78%)として得た。
5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[(2−ホルムアドキシイミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン(1.77g、3.12mmol)を、乾燥MeOH(30.6mL)中の1M p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)の溶液に溶解した。シアノホウ化水素ナトリウム(0.39g、6.13mmol)を、10℃にて不活性雰囲気下でこの溶液に添加した。この反応混合物を、10℃にて10分間攪拌した。その後、反応容器を氷浴から取り出し、室温にて2時間攪拌し、この反応系を、TLC(CH2Cl2中の5% MeOH)によりモニターした。NaHCO3水溶液(5%、10mL)を添加し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。酢酸エチル相を、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、MeOH(30.6mL)中の1M PPTSの溶液に溶解した。ホルムアルデヒド(20% w/w、30mL、3.37mmol)を添加し、この反応混合物を、室温にて10分間攪拌した。この反応混合物を、氷浴中で10℃まで冷却し、シアノホウ化水素ナトリウム(0.39g、6.13mmol)を添加し、反応混合物を、10℃にて10分間攪拌した。10分後、この反応混合物を、氷浴から取り出し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物に、5% NaHCO3(25mL)溶液を添加し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。酢酸エチル層を、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。その得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中の5% MeOHで溶出して、5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[N,N−ジメチルアミノオキシエチル]−5−メチルウリジンを白色泡沫(14.6g、80%)として得た。
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(3.91mL、24.0mmol)を、乾燥THFおよびトリエチルアミン(1.67mL、12mmol、乾燥、KOHで維持)中に溶解した。次いで、トリエチルアミン−2HFのこの混合物を、5’−O−tert−ブチルジフェニルシラン−2’−O−[N,N−ジメチルアミノオキシエチル]−5−メチルウリジン(1.40g、2.4mmol)に添加し、室温にて24時間攪拌した。反応系を、TLC(CH2Cl2中の5% MeOH)によりモニターした。溶媒を真空下で除去し、その残渣を、フラッシュカラムに配置し、CH2Cl2中の10% MeOHで溶出して、2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン(766mg、92.5%)を得た。
2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン(750mg、2.17mmol)を、P2O5で、高い減圧下で40℃にて一晩乾燥した。次いで、これを、無水ピリジン(20mL)とともに同時エバポレートした。得られた残渣を、アルゴン雰囲気下でピリジン(11mL)中に溶解した。4−ジメチルアミノピリジン(26.5mg、2.60mmol)、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(880mg、2.60mmol)を、この混合物に添加し、この反応混合物を、出発物質のすべてがなくなるまで、室温にて攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、その残渣を、クロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中の10% MeOH(数滴のピリジンを含有する)で溶出して、5’−O−DMT−2’−O−(ジメチルアミノ−オキシエチル)−5−メチルウリジン(1.13g、80%)を得た。
5’−O−DMT−2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン(1.08g、1.67mmol)を、トルエン(20mL)と同時エバポレートした。この残渣に、N,N−ジイソプロピルアミンテトラゾニド(0.29g、1.67mmol)を添加し、そして高い減圧下、40℃で一晩、P2O5上で乾燥させた。次いで、この反応混合物を、無水アセトニトリル(8.4mL)に溶解し、そして2−シアノエチル−N,N,N1,N1−テトライソプロピルホスホルアミダイト(2.12mL、6.08mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で、4時間、不活性雰囲気下で撹拌した。この反応の進行を、TLC(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)でモニタリングした。溶媒をエバポレートし、次いで、残渣を、酢酸エチル(70mL)に溶解し、そして5%NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄した。酢酸エチル層を、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチル)にかけて、5’−O−DMT−2’−O−(2−N,N−ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]を泡状物として得た(1.04g、74.9%)。
2’−(アミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト(2’−O−(アミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイトとしても当該分野で公知)を、以下のパラグラフにおいて記載するようにして調製する。アデノシンヌクレオシドアミダイト、シチジンヌクレオシドアミダイトおよびチミジンヌクレオシドアミダイトを、同じようにして調製する。
2’−O−アミノオキシエチルグアノシンアナログは、ジアミノプリンリボシドの選択的2’−O−アルキル化によって得られ得る。数グラム量のジアミノプリンリボシドを、Schering AG(Berlin)から購入して、少量の3’−O−異性体と共に、2’−O−(2−エチルアセチル)ジアミノプリンリボシドを提供し得る。2’−O−(2−エチルアセチル)ジアミノプリンリボシドを溶解し得、そしてアデノシンデアミナーゼを用いる処理によって、2’−O−(2−エチルアセチル)グアノシンに変換し得る(McGee,D.P.C.,Cook,P.D.,Guinosso,C.J.,WO 94/02501 A1 940203)。標準的な保護手順により、2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンおよび2−N−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンを得、これらを還元して、2−N−イソブチリル−6−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−ヒドロキシエチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンを提供し得る。上記のように、ヒドロキシル基を、Mitsunobu反応によってN−ヒドロキシフタルイミドで置換し得、そしてこの保護されたヌクレオシドを、従来どおり、亜リン酸化して、2−N−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−([2−フタルイミドキシ(phthalmidoxy)]エチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]を得ることができる。
2’−ジメチルアミノエトキシエトキシヌクレオシドアミダイト(2’−O−ジメチルアミノエトキシエチル(すなわち、2’−O−CH2−O−CH2−N(CH2)2)または2’−DMAEOEヌクレオシドアミダイトとしても当該分野で公知)を、以下のようにして調製する。他のヌクレオシドアミダイトも、同じようにして調製する。
2[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノール(Aldrich,6.66g,50mmol)を、100mLの容器(bomb)中で撹拌しながら、ボランのテトラヒドロフラン溶液(1M,10mL,10mmol)にゆっくりと添加する。この固体が溶解するにつれて、水素ガスが発生する。O2−,2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン(1.2g,5mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.5mg)を添加し、そしてこの容器を密閉し、油浴に入れ、そして155℃で26時間加熱する。この容器を、室温まで冷却し、そして開ける。粗溶液を濃縮し、そして残渣を水(200mL)とヘキサン(200mL)との間で分配する。過剰のフェノールをヘキサン層に抽出する。水層を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣を、1:20のメタノール/塩化メチレン(これは2%のトリエチルアミンを含む)を溶出液として使用するシリカゲルカラムにかける。このカラムの画分を濃縮すると、無色の固体が形成され、これを回収して、表題化合物を白色固体として得る。
無水ピリジン(8mL)中の0.5g(1.3mmol)の2’−O−[2(2−N,N−ジメチルアミノ−エトキシ)エチル)]−5−メチルウリジンに、トリエチルアミン(0.36mL)およびジメトキシトリチルクロリド(DMT−Cl,0.87g、2当量)を添加し、1時間撹拌する。この反応混合物を、水(200mL)に注ぎ入れ、そしてCH2Cl2(2×200mL)で抽出する。合わせたCH2Cl2層を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、続いて、飽和NaCl溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をエバポレートし、続いて、MeOH:CH2Cl2:Et3N(20:1,v/v,1%のトリエチルアミンを含む)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得る。
ジイソプロピルアミノテトラゾリド(0.6g)および2−シアノエトキシ−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.1mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下で、CH2Cl2(20mL)に溶解した5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−[2(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル)]−5−メチルウリジン(2.17g,3mmol)の溶液に添加する。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣を、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
(オリゴヌクレオチドの合成)
非置換および置換のホスホジエステル(P=O)オリゴヌクレオチドを、ヨウ素による酸化を用いる標準的なホスホルアミダイト化学を使用して、自動DNA合成機(Applied Biosystemsモデル380B)で合成する。
(オリゴヌクレオシドの合成)
メチレンメチルイミノ結合オリゴヌクレオシド(MMI結合オリゴヌクレオシドとしても特定される)、メチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴヌクレオシド(MDH結合オリゴヌクレオシドとしても特定される)、およびメチレンカルボニルアミノ結合オリゴヌクレオシド(アミド−3結合オリゴヌクレオシドとしても特定される)、およびメチレンアミノカルボニル結合オリゴヌクレオシド(アミド−4結合オリゴヌクレオシドとしても特定される)、ならびに例えば、MMI結合とP=O結合またはP=S結合とを交互に有する混合骨格化合物を、米国特許第5,378,825号、同第5,386,023号、同第5,489,677号、同第5,602,240号および同第5,610,289号(これら全ては本明細書中で参考として援用される)に記載されるようにして調製する。
(PNAの合成)
ペプチド核酸(PNA)を、以下に言及される様々な手順のいずれかに従って調製する:Peptide Nucleic Acids(PNA):Synthesis,Properties and Potential Applications,Bioorganic & Medicinal Chemistry,1996,4,5−23。これらをまた、米国特許第5,539,082号、同第5,700,922号および同第5,719,262号(本明細書中で参考として援用される)に従って調製し得る。
(キメラオリゴヌクレオチドの合成)
本発明のキメラオリゴヌクレオチド、キメラオリゴヌクレオシドまたは混合オリゴヌクレオチド/オリゴヌクレオシドは、いくつかの異なるタイプのものであり得る。これらとしては、第1のタイプ(結合ヌクレオシドの「ギャップ」セグメントが、結合ヌクレオシドの5’「ウイング」セグメントと3’「ウイング」セグメントとの間に位置する)、および第2の「開放端」タイプ(ここで「ギャップ」セグメントは、オリゴマー化合物の3’末端または5’末端のいずれかに位置する)が挙げられる。第1のタイプのオリゴヌクレオチドは、「ギャップマー(gapmer)」またはギャップオリゴヌクレオチドとしても当該分野で公知である。第2のタイプのオリゴヌクレオチドは、「ヘミマー(hemimer)」または「ウイングマー(wingmer)」としても当該分野で公知である。
2’−O−アルキルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドセグメントおよび2’−デオキシホスホロチオエートオリゴヌクレオチドセグメントを有するキメラオリゴヌクレオチドを、上記のように、Applied Biosystemsの自動DNA合成機モデル380Bを使用して合成する。オリゴヌクレオチドを、DNA部分については2’−デオキシ−5’−ジメトキシトリチル−3’−O−ホスホルアミダイトを、5’ウイングおよび3’ウイングについては5’−ジメトキシトリチル−2’−O−メチル−3’−O−ホスホルアミダイトを使用して、自動合成機を使用して合成する。標準的な合成サイクルを、テトラゾールおよび塩基の送達の後に待つ工程を600sまでのばし、RNAについては4回、2’−O−メチルについては2回繰り返すことによって改変する。完全に保護されたオリゴヌクレオチドを、支持体から切断し、そしてホスフェート基を、3:1のアンモニア/エタノール中、室温で一晩脱保護し、次いで乾固するまで凍結乾燥する。室温で24時間、メタノール性アンモニアで処理して、全ての塩基を脱保護し、サンプルを再び、乾固するまで凍結乾燥する。このペレットを、THF中1MのTBAFに、室温で24時間再懸濁して、2’位を脱保護する。次いで、この反応を、1M TEAAでクエンチし、次いで、このサンプルを、rotovacによって2分の1の容量になるまで減らし、その後G25サイズ排除カラムで脱塩する。次いで、回収したオリゴを、収率においては分光光度計によって、そして純度についてはキャピラリー電気泳動および質量分析法によって分析する。
[2’−O−(2−メトキシエチル)]−−[2’−デオキシ]−−[2’−O−(メトキシエチル)]キメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを、2’−O−メチルアミダイトの代わりに2’−O−(メトキシエチル)アミダイトを使用したこと以外は、2’−O−メチルキメラオリゴヌクレオチドについて上で記載された手順に従って調製した。
[2’−O−(2−メトキシエチル)ホスホジエステル]−−[2’−デオキシホスホロチオエート]−−[2’−O−(メトキシエチル)ホスホジエステル]キメラオリゴヌクレオチドを、2’−O−メチルアミダイトの代わりに2’−O−(メトキシエチル)アミダイトを使用したこと以外は、2’−O−メチルキメラオリゴヌクレオチドについて上で記載された手順に従って調製する。ヨウ素を用いる酸化により、ホスホジエステルヌクレオチド間結合をキメラ構造のウイング部分内に形成し、そして3,H−1,2ベンゾジチオール−3−オン1,1ジオキシド(Beaucage試薬)を利用する硫黄化により、中心ギャップについてホスホロチオエートヌクレオチド間結合を生成する。
(オリゴヌクレオチドの単離)
オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオシドを、制御型多孔質ガラスカラム(controlled pore glass column)(Applied Biosystems)から切断し、55℃で18時間、濃水酸化アンモニウム中で脱ブロック化した後、このオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオシドを、2.5容量のエタノールを用いて2回、0.5MのNaClから沈殿させることにより精製する。合成されたオリゴヌクレオチドを、変性ゲルを用いるポリアクリルアミドゲル電気泳動により分析し、全長の少なくとも85%の物質であると判断した。合成で得られたホスホロチオエート結合およびホスホジエステル結合の相対量を、31P核磁気共鳴分光法によって定期的にチェックし、そしていくつかの研究のために、オリゴヌクレオチドを、Chiangら、J.Biol.Chem.1991,266,18162−18171に記載されるようにHPLCによって精製した。HPLCで精製した物質について得られた結果は、HPLCで精製していない物質について得られた結果と類似していた。
(オリゴヌクレオチドの合成−96ウェルプレート様式)
オリゴヌクレオチドを、固相P(III)ホスホルアミダイト化学によって、標準的な96ウェル様式で同時に96の配列を構築し得る自動合成機で合成した。ホスホジエステルヌクレオチド間結合を、水性ヨウ素を用いて酸化することによって得た。無水アセトニトリル中で、3,H−1,2ベンゾジチオール−3−オン−1,1ジオキシド(Beaucage試薬)を利用して硫黄化することによって、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を生成した。標準的な塩基保護されたβ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトを、商業的販売業者(例えば、PE−Applied Biosystems,Foster City,CA、またはPharmacia,Piscataway,NJ)から購入した。非標準的なヌクレオシドを、公知の文献または特許方法によって合成する。これらを、塩基保護されたβ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトとして利用する。
(オリゴヌクレオチドの分析−96ウェルプレート様式)
各ウェル中のオリゴヌクレオチドの濃度を、サンプルの希釈およびUV吸収分光法によって評価した。個々の生成物の全長完全性を、キャピラリー電気泳動(CE)によって、96ウェル様式(Beckman P/ACETM MDQ)、または別々の調製されたサンプルについては、市販のCE装置(例えば、Beckman P/ACETM 5000,ABI 270)のいずれかで評価した。塩基および骨格の組成を、エレクトロスプレー質量分光法を利用する化合物の質量分析により確認した。全てのアッセイ試験プレートを、シングルチャネルロボット式ピペッターおよびマルチチャネルロボット式ピペッターを使用して、マスタープレートから希釈した。このプレート上の化合物の少なくとも85%が、全長の少なくとも85%である場合、プレートを許容可能であると判断した。
(細胞培養およびオリゴヌクレオチド処理)
標的核酸が、測定可能なレベルで存在している限り、標的核酸発現に対するアンチセンス化合物の効果を、種々の細胞型の任意のものにおいて試験し得る。これは、例えば、PCRまたはノーザンブロット分析を使用して、慣用的に決定され得る。以下の7個の細胞型を、例示目的のために示すが、選択された細胞型で標的が発現される限り、他の細胞型が慣用的に使用され得る。これは、当該分野で慣用的な方法(例えば、ノーザンブロット分析、リボヌクレアーゼ保護アッセイまたはRT−PCR)によって容易に決定され得る。
ヒト移行細胞の膀胱癌細胞株T−24を、American Type Culture Collection(ATCC)(Manassas,VA)から入手した。T−24細胞を、McCoyの5A基本完全培地(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)(10%ウシ胎仔血清(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)、100単位/mLのペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)を補充)中で慣用的に培養した。細胞が90%のコンフルエンスに達したら、トリプシン処理および希釈によって、慣用的に継代した。RT−PCR分析で使用するために、細胞を、96ウェルプレート(Falcon−Primaria #3872)に、7000細胞/ウェルの密度で播種した。
ヒト肺癌細胞株A549を、American Type Culture Collection(ATCC)Manassas,VA)から入手した。A549細胞を、DMEM基本培地(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)(10%ウシ胎仔血清(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)、100単位/mLのペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg,MD)を補充)中で、慣用的に培養した。細胞が90%のコンフルエンスに達したら、トリプシン処理および希釈によって、慣用的に継代した。
ヒト新生児皮膚線維芽細胞(NHDF)を、Clonetics Corporation(Walkersville、MD)から得た。NHDFを、供給業者によって推奨されるように、補充された線維芽細胞増殖培地(Clonetics Corporation、Walkersville、MD)中で慣用的に維持した。細胞を、供給業者によって推奨されるように、10継代まで維持した。
ヒト胚性ケラチノサイト(HEK)を、Clonetics Corporation(Walkersville、MD)から得た。HEKを、供給業者によって推奨されるように処方した、ケラチノサイト増殖培地(Clonetics Corporation、Walkersville、MD)において慣用的に維持した。細胞を、供給業者によって推奨されるように、10継代まで慣用的に維持した。
ヒト肝芽細胞腫細胞株HepG2を、American Type Culture Collection(Manassas,VA)から得た。HepG2細胞を、10%ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、および1mMピルビン酸ナトリウムを補充したEagleのMEM(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg、MD)中で慣用的に培養した。細胞が、90%コンフルエンスに達したら、トリプシン処理および希釈によって、慣用的に継代した。細胞を、RT−PCR分析における使用のために7000細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート(Falcon−Primaria #3872)に播種した。
AML12(αマウス肝臓12)細胞株を、TGFαについてトランスジェニックであるマウス(CD1系統、系列MT42)由来の肝細胞から樹立した。細胞を、0.005mg/mlインスリン、0.005mg/mlトランスフェリン、5ng/mlセレン、および40ng/mlデキサメタゾンならびに90%;10%ウシ胎仔血清を含む、Dulbecco改変Eagle培地とHamのF12培地との1:1混合物中で培養する。継代培養するために、使用済培地を除去し、そして0.25%トリプシン、0.03%EDTA溶液の新鮮培地を添加する。新鮮トリプシン溶液(1〜2ml)を添加し、そしてこの培養物を、細胞が剥がれるまで室温で静置する。
初代マウス肝細胞を、Charles River Labs(Wilmington,MA)から購入したCD−1マウスから調製し、そして10%ウシ胎仔血清(Gibco/Life Technologies,Gaithersburg、MD)、250nMデキサメタゾン(Sigma)、および10nMウシインスリン(Sigma)を補充したHepatocyte Attachment Media(Gibco)中で慣用的に培養した。細胞を、RT−PCR分析における使用のために10000細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート(Falcon−Primaria #3872)に播種した。
細胞が80%コンフルエンスに達したときに、これらを、オリゴヌクレオチドで処理した。96ウェルプレートで増殖された細胞に関して、ウェルを一度200μL OPTI−MEMTM−1低血清培地(Gibco BRL)で洗浄し、次いで、3.75μg/mL LIPOFECTINTM(Gibco BRL)および所望の濃度のオリゴヌクレオチドを含む130μLのOPTI−MEMTM−1で処理した。4〜7時間の処理後、培地を、新鮮な培地と置き換えた。細胞をオリゴヌクレオチド処理の16〜24時間後に収穫した。
(アポリポタンパク質B発現のオリゴヌクレオチド阻害の分析)
アポリポタンパク質B発現のアンチセンス調節を、当該分野で公知の種々の方法でアッセイし得る。例えば、アポリポタンパク質B mRNAレベルを、例えば、ノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはリアルタイムPCR(RT−PCR)によって定量し得る。リアルタイム定量的PCRが、ここでは好ましい。RNA分析を、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAに対して実施し得る。RNA単離の方法は、例えば、Ausubel,F.M.ら,Current Protocols in Molecular Biology,第1巻,4.1.1〜4.2.9頁および4.5.1〜4.5.3頁,John Wiley & Sons,Inc.,1993に教示される。ノーザンブロット分析は、当該分野において慣用的であり、例えば、Ausubel,F.M.ら,Current Protocols in Molecular Biology,第1巻,4.2.1〜4.2.9頁,John Wiley & Sons,Inc.,1996に教示される。リアルタイム定量的(PCR)は、市販のABI PRISMTM 7700 Sequence Detection System(PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから入手可能であり、そして製造業者の指示に従って使用される)を使用して簡便に達成し得る。
(ポリ(A)+mRNA単離)
ポリ(A)+mRNAを、Miuraら,Clin.Chem,,1996,42,1758−1764に従って単離した。ポリ(A)+mRNA単離のための他の方法は、例えば、Ausubel,F.M.ら,Current Protocols in Molecular Biology,第1巻,4.5.1〜4.5.3頁,John Wiley & Sons,Inc.,1993に教示される。簡単に述べると、96ウェルプレートで増殖された細胞について、増殖培地を、その細胞から除去し、そして各ウェルを、200μLの冷PBSで洗浄した。60μLの溶解緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.6、1mM EDTA、0.5M NaCl、0.5% NP−40、20mM バナジル−リボヌクレオシド複合体)を各ウェルに添加し、そのプレートを穏やかに攪拌し、次いで、室温で5分間インキュベートした。55μLの溶解物を、Oligo d(T)コーティング済み96ウェルプレート(AGCT Inc.,Irvine CA)に移した。プレートを60分間室温でインキュベートし、200μLの洗浄緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.6、1mM EDTA、0.3M NaCl)で3回洗浄した。最後の洗浄の後、プレートをペーパータオル上で吸い取らせて過剰な洗浄緩衝液を除去し、次いで、5分間風乾した。60μLの溶出緩衝液(5mM Tris−HCl pH7.6)(70℃まで予備加熱した)を、各ウェルに添加し、そのプレートを、90℃のホットプレート上で5分間インキュベートし、次いで、その溶出物を、新しい96ウェルプレートに移した。
(全RNA単離)
全RNAを、Qiagen Inc.(Valencia,CA)から購入したRNEASY 96TMキットおよび緩衝液を製造業者の推奨する手順に従って使用して、単離した。簡単に述べると、96ウェルプレート上で増殖した細胞に対して、増殖培地を、その細胞から除去し、そして各ウェルを200μLの冷PBSで洗浄した。100μLの緩衝液RLTを各ウェルに添加し、そしてそのプレートを20秒間激しく攪拌した。次いで、100μLの70%エタノールを各ウェルに添加し、そして内容物を、3回ピペッティングして出し入れすることによって混合した。次いで、そのサンプルを、廃液収集トレイを備え減圧供給源に取り付けられたQIAVACTMマニホルドに取り付けられた、RNEASY96TMウェルプレートに移した。減圧を15秒間適用した。1mLの緩衝液RW1を、RNEASY96TMプレートの各ウェルに添加し、そして再び減圧を15秒間適用した。次いで、1mLの緩衝液RPEをRNEASY96TMプレートの各ウェルに添加し、そして減圧を15秒間適用した。次いで、緩衝液RPE洗浄を繰り返し、そして減圧をさらに10分間適用した。次いで、そのプレートをQIAVACTMマニホルドから取り外し、そしてペーパータオル上にて吸い取らせて乾かした。次いで、そのプレートを、1.2mLコレクションチューブを備えるコレクションチューブラックを備え付けたQIAVACTMマニホルドに、再び取り付けた。次いで、各ウェルに60μLの水をピペッティングし、1分間インキュベートし、次いで、30秒間減圧を適用することによって、RNAを溶出した。この溶出工程を、さらに60μLの水を用いて繰り返した。
(アポリポタンパク質B mRNAレベルのリアルタイム定量的PCR分析)
アポリポタンパク質B mRNAレベルの定量を、ABI PRISMTM 7700 Sequence Detection System(PE−Applied Biosystems,Foster City,CA)を製造業者の指示に従って使用して、リアルタイム定量的PCRによって決定した。これは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)生成物をリアルタイムでハイスループット定量することを可能にする、閉鎖管式で非ゲルベースの蛍光検出システムである。PCRが完了した後に増幅生成物を定量する標準的なPCRに対して、リアルタイム定量的PCRにおける生成物は、それらが蓄積するにつれて定量される。これは、順方向PCRプライマーと逆方向PCRプライマーとの間で特異的にアニールしかつ2つの蛍光色素を含むオリゴヌクレオチドプローブを、このPCR反応において含むことによって達成される。レポーター色素(例えば、Operon Technologies Inc.,Alameda,CAまたはPE−Applied Biosystems,Foster City,CAのいずれかから入手される、JOE、FAM、またはVIC)を、そのプローブの5’末端に結合させ、そしてクエンチャー色素(例えば、Operon Technologies Inc.,Alameda,CAまたはPE−Applied Biosystems,Foster City,CAのいずれかから入手される、TAMRA)を、そのプローブの3’末端に結合させる。そのプローブおよび色素がインタクトである場合、レポーター色素発光は、3’クエンチャー色素が近いことにより、クエンチされる。増幅の間、そのプローブが標的配列にアニールすることによって、Taqポリメラーゼの5’エキソヌクレアーゼ活性によって切断され得る基質が、生成される。PCR増幅サイクルの伸長期の間、Taqポリメラーゼによりそのプローブが切断されると、そのプローブの残りから(それ故、クエンチャー部分から)レポーター色素が遊離され、そして配列特異的蛍光シグナルが生成される。各サイクルに伴い、さらなるレポーター色素分子が、それらの個々のプローブから切断される。そしてその蛍光強度を、ABI PRISMTM7700 Sequence Detection Systemに組み込まれたレーザーオプティクスによって、規則的間隔でモニターする。各アッセイにおいて、未処理のコントロールサンプル由来のmRNAの系列希釈物を含む一連の並行反応を使用して、試験サンプルのアンチセンスオリゴヌクレオチド処理後の阻害%を定量するために使用する標準曲線を作成する。
(アポリポタンパク質B mRNAレベルのノーザンブロット分析)
アンチセンス処理の18時間後、細胞単層を、冷PBSで2回洗浄し、そして1mL RNAZOLTM(TEL−TEST ”B” Inc.,Friendswood,TX)中に溶解させた。全RNAを、製造業者の推奨するプロトコルに従って、調製した。20μgの全RNAを、MOPS緩衝液系(AMRESCO,Inc.Solon,OH)を使用して、1.1%ホルムアルデヒドを含む1.2%アガロースゲルを通す電気泳動によって分画した。RNAを、ノーザン/サザントランスファー緩衝液系(TEL−TEST ”B” Inc.,Friendswood,TX)を使用する一晩のキャピラリートランスファーによって、そのゲルからHYBONDTM−N+ナイロン膜(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)に移した。RNAトランスファーを、UV可視化によって確認した。膜を、STRATALINKERTM UV Crosslinker 2400(Stratagene,Inc,La Jolla,CA)を使用するUV架橋によって固定し、次いで、ストリンジェントな条件についての製造業者の推奨を使用して、QUICKHYBTMハイブリダイゼーション溶液(Stratagene,La Jolla,CA)を使用してプロービングした。
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによる、ヒトアポリポタンパク質B発現のアンチセンス阻害)
本発明に従って、公開された配列(GenBank登録番号NM_000384(本明細書中で配列番号3として援用される)を使用して、ヒトアポリポタンパク質B mRNAの異なる領域を標的とするように、一連のオリゴヌクレオチドを設計した。それらのオリゴヌクレオチドを表1に示す。「標的部位」とは、そのオリゴヌクレオチドが結合する特定の標的配列上で最初の(最も5’側の)ヌクレオチド番号を示す。表1におけるすべての化合物が、20ヌクレオチド長のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー(gapmer)」)であり、これは、10個の2’−デオキシヌクレオチドからなる中心「ギャップ」領域と、それに両方の側(5’方向および3’方向)で隣接する5ヌクレオチドの「ウィング(wing)」から構成されている。このウィングは、2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドから構成されている。ヌクレオシド間(骨格)結合は、そのオリゴヌクレオチド全体にわたってホスホロチオエート(P=S)結合である。シチジン残基はすべて5’−メチルシチジンである。これらの化合物を、HepG2細胞におけるヒトアポリポタンパク質B mRNAレベルに対する効果について、本明細書中の他の実施例に記載されるような定量的リアルタイムPCRによって分析した。データは、2回の実験からの平均である。「N.D.」が存在する場合、それは「データなし」を示す。
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるヒトアポリポタンパク質B mRNAレベルの阻害)
(2’−MOEウィング(wing)とデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるヒトアポリポタンパク質B発現のアンチセンス阻害−用量応答研究)
本発明に従って、実施例15におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの部分集合を、用量応答研究においてさらに調査した。処理用量は、50nM、150nMおよび250nMであった。これらの化合物を、HepG2細胞におけるヒトアポリポタンパク質B mRNAレベルに対する効果について、本明細書中の他の実施例に記載されるような定量的リアルタイムPCRによって分析した。データは、2回の実験からの平均であり、そのデータを表2に示す。
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるヒトアポリポタンパク質B mRNAレベルの阻害)
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスアポリポタンパク質B発現のアンチセンス阻害)
本発明に従って、公開された配列(GenBank登録番号M35186(本明細書中で配列番号10として援用される)を使用して、マウスアポリポタンパク質B mRNAの異なる領域を標的とする、一連のオリゴヌクレオチドを設計した。それらのオリゴヌクレオチドを表3に示す。「標的部位」とは、そのオリゴヌクレオチドが結合する特定の標的配列上で最初の(最も5’側の)ヌクレオチド番号を示す。表3におけるすべての化合物が、20ヌクレオチド長のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー(gapmer)」)であり、これは、10個の2’−デオキシヌクレオチドからなる中心「ギャップ」領域と、それに両方の側(5’方向および3’方向)で隣接する5ヌクレオチドの「ウィング(wing)」から構成されている。このウィングは、2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドから構成されている。ヌクレオシド間(骨格)結合は、そのオリゴヌクレオチド全体にわたってホスホロチオエート(P=S)結合である。シチジン残基はすべて5’−メチルシチジンである。これらの化合物を、初代肝細胞におけるマウスアポリポタンパク質B mRNAレベルに対する効果について、本明細書中の他の実施例に記載されるような定量的リアルタイムPCRによって分析した。データは、2回の実験からの平均である。「N.D.」が存在する場合、それは「データなし」を示す。
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスアポリポタンパク質B mRNAレベルの阻害)
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスアポリポタンパク質B発現のアンチセンス阻害−用量応答研究)
本発明に従って、実施例17におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの部分集合を、用量応答研究においてさらに調査した。処理用量は、50nM、150nMおよび300nMであった。これらの化合物を、初代肝細胞におけるヒトアポリポタンパク質B mRNAレベルに対する効果について、本明細書中の他の実施例に記載されるような定量的リアルタイムPCRによって分析した。データは、2回の実験からの平均であり、そのデータを表4に示す。
(2’−MOEウィングとデオキシギャップとを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスアポリポタンパク質B mRNAレベルの阻害)
(アポリポタンパク質Bタンパク質レベルのウェスタンブロット分析)
ウェスタンブロット分析(イムノブロット分析)を、標準的方法を使用して行った。細胞をオリゴヌクレオチド処理の16〜20時間後に採集し、PBSで1回洗浄し、Laemmli緩衝液(100μl/ウェル)中に懸濁し、5分間沸騰させ、そして16% SDS−PAGEゲル上にローディングした。ゲルを150Vにて1.5時間泳動させ、そしてウェスタンブロッティング用の膜にトランスファーした。アポリポタンパク質Bに対する適切な一次抗体を、その一次抗体種に対する放射標識二次抗体または蛍光標識二次抗体とともに使用した。バンドを、PHOSPHORIMAGERTM(Molecular Dynamics,Sunnyvale CA)を使用して可視化した。
(C57BL/6マウスにおけるアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果:やせた動物対高脂肪食動物)
高脂血症誘導性アテローム性動脈硬化症性プラーク形成に対して感受性であると報告されている系統であるC57BL/6マウスを、以下の研究において使用して、やせたマウス対高脂肪食マウスにおける潜在的脂質減少化合物としてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを評価した。
(やせたマウスおよび高脂肪マウスにおける、アポリポタンパク質B mRNAレベル、コレステロールレベル、脂質レベル、トリグリセリドレベル、肝臓酵素レベルおよびグルコースレベルに対するISIS 147764処理の効果)
(高脂肪食マウスに対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害効果;6週間時間経過研究)
本発明に従って、6週間の時間経過研究を実施して、高脂肪食マウスにおける脂質代謝およびグルコース代謝に対するISIS 147764の効果をさらに調査した。
(高脂肪食マウスにおけるアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果−肝臓におけるmRNA発現)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、mRNA発現に対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。研究終了時に、最後の注射の48時間後に動物を屠殺し、そして肝臓中の標的mRNAレベルについて評価した。ISIS 147764は、5mg/kg用量、25mg/kg用量、および50mg/kg用量において、mRNAレベルをそれぞれ15%、75%、および88%減少させる、用量応答効果を示した。
(血清中コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、血清中コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。
(ISIS 147764によるマウスアポリポタンパク質Bコレステロールレベルの阻害パーセント)
(リポタンパク質レベルに対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、リポタンパク質(VLDL、LDL、およびHDL)レベルに対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。
(アトロバスタチンと比較した、ISIS 147764によるマウスアポリポタンパク質Bリポタンパク質レベルの阻害パーセント)
(血清中ASTレベルおよび血清中ALTレベルに対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、肝臓酵素(ASTおよびALT)レベルに対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。
(血清中グルコースレベルに対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、血清中グルコースレベルに対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。
(体重、脾臓重量、肝臓重量および脂肪パッド重量に対するアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果)
高脂肪食(60% kcal脂肪)を与えた雄C57BL/6マウス(n=8)を、体重、脾臓重量、肝臓重量および脂肪パッド重量に対するISIS 147764の効果について6週間の時間経過にわたって評価した。コントロール動物には、生理食塩水処理(50mg/kg)を与えた。マウスに、一晩絶食させた後に、5mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、25mg/kg ISIS 147764(配列番号109)、50mg/kg ISIS 147764(配列番号109)または生理食塩水(50mg/kg)を、3日間ごと(1週間に2回)に6週間、腹腔内投与した。
(体重または器官重量に対するマウスアポリポタンパク質Bのアンチセンス阻害の効果)
(B6.129P−Apoetm1Uncノックアウトマウスにおけるアポリポタンパク質B(ISIS 147764)のアンチセンス阻害の効果:やせた動物対高脂肪食動物)
Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から得たB6.129P−Apoetm1Uncノックアウトマウス(本明細書中でApoEノックアウトマススと呼ぶ)は、Apoetm1Unc変異についてホモ接合性であり、年齢によっても性別によっても影響を受けない全血漿コレステロールレベルの顕著な増加を示す。これらの動物は、3ヶ月齢にて、近位大動脈中に脂肪線条を示す。これらの病変は、年齢とともに増加し、そして脂質が少ないがより細長い細胞を含む病変(アテローム性動脈硬化症性病変のより進行した病期特有である)へと進行する。
(ApoEノックアウトマウスにおけるアポリポタンパク質B mRNAレベル、コレステロールレベル、グルコースレベル、脂質レベル、トリグリセリドレベルおよび肝臓酵素レベルに対する、ISIS 147764処理の効果)
Claims (30)
- ヒトにおける血清コレステロールレベルを減少させるための医薬の調製における、アポリポタンパク質Bをコードする核酸分子に対して標的化された、12〜30核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3に示されるヌクレオチド配列に対して100%相補的であり、改変された糖部分、改変されたヌクレオシド間結合、および改変された核酸塩基からなる群より選択された1またはそれより多い改変を含み、そして、該アンチセンスオリゴヌクレオチドが300nMの濃度で存在する場合、初代肝細胞におけるアポリポタンパク質Bの発現を少なくとも90%阻害する、使用。
- ヒトにおけるリポタンパク質レベルを減少させるための医薬の調製における、アポリポタンパク質Bをコードする核酸分子に対して標的化された、12〜30核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3に示されるヌクレオチド配列に対して100%相補的であり、改変された糖部分、改変されたヌクレオシド間結合、および改変された核酸塩基からなる群より選択された1またはそれより多い改変を含み、そして、該アンチセンスオリゴヌクレオチドが300nMの濃度で存在する場合、初代肝細胞におけるアポリポタンパク質Bの発現を少なくとも90%阻害する、使用。
- 前記1またはそれより多い改変が、2’−O−メトキシエチル改変糖部分、2’−O−メトキシ改変糖部分、2’−O−アルキル改変糖部分、および二環式糖部分からなる群より選択される改変された糖部分を含む、請求項1または2に記載の使用。
- 前記1またはそれより多い改変が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記1またはそれより多い改変が、5−メチルシトシンを含む、請求項1または2に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、20核酸塩基長である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3のヌクレオチド1−6530に対して標的化されたものである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3のヌクレオチド6531−14121に対して標的化されたものである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬は、非経口投与用に処方されたものである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬は、静脈投与用または皮下投与用に処方されたものである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物は、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置された結合2’−デオキシヌクレオチドから構成されるギャップセグメントを含む、ギャップマーである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記ウイングセグメントが、2’−O−メトキシエチル改変糖部分、2’−O−メトキシ改変糖部分、2’−O−アルキル改変糖部分、および二環式糖部分からなる群より選択される少なくとも1つの改変された糖部分を含む、請求項11に記載の使用。
- 前記ギャップセグメントが、10個の2−デオキシヌクレオチドであり、前記ウイングセグメントの各々が5個の2’−O−メトキシエチルヌクレオチドである、請求項11に記載の使用。
- 前記リポタンパク質がVLDLである、請求項2に記載の使用。
- 前記リポタンパク質がLDLである、請求項2に記載の使用。
- アポリポタンパク質Bをコードする核酸分子に対して標的化された、12〜30核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むヒトにおける血清コレステロールレベルを減少させるための組成物であって、該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3に示されるヌクレオチド配列に対して100%相補的であり、改変された糖部分、改変されたヌクレオシド間結合、および改変された核酸塩基からなる群より選択された1またはそれより多い改変を含み、そして、該アンチセンスオリゴヌクレオチドが300nMの濃度で存在する場合、初代肝細胞におけるアポリポタンパク質Bの発現を少なくとも90%阻害する、組成物。
- アポリポタンパク質Bをコードする核酸分子に対して標的化された、12〜30核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むヒトにおけるリポタンパク質レベルを減少させるための組成物であって、該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3に示されるヌクレオチド配列に対して100%相補的であり、改変された糖部分、改変されたヌクレオシド間結合、および改変された核酸塩基からなる群より選択された1またはそれより多い改変を含み、そして、該アンチセンスオリゴヌクレオチドが300nMの濃度で存在する場合、初代肝細胞におけるアポリポタンパク質Bの発現を少なくとも90%阻害する、組成物。
- 前記1またはそれより多い改変が、2’−O−メトキシエチル改変糖部分、2’−O−メトキシ改変糖部分、2’−O−アルキル改変糖部分、および二環式糖部分からなる群より選択される改変された糖部分を含む、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記1またはそれより多い改変が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記1またはそれより多い改変が、5−メチルシトシンを含む、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、20核酸塩基長である、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3のヌクレオチド1−6530に対して標的化されたものである、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号3のヌクレオチド6531−14121に対して標的化されたものである、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記組成物は、非経口投与用に処方されたものである、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記組成物は、静脈投与用または皮下投与用に処方されたものである、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物は、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置された結合2’−デオキシヌクレオチドから構成されるギャップセグメントを含む、ギャップマーである、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記ウイングセグメントが、2’−O−メトキシエチル改変糖部分、2’−O−メトキシ改変糖部分、2’−O−アルキル改変糖部分、および二環式糖部分からなる群より選択される少なくとも1つの改変された糖部分を含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記ギャップセグメントが、10個の2−デオキシヌクレオチドであり、前記ウイングセグメントの各々が5個の2’−O−メトキシエチルヌクレオチドである、請求項26に記載の組成物。
- 前記リポタンパク質がVLDLである、請求項17に記載の組成物。
- 前記リポタンパク質がLDLである、請求項17に記載の組成物。
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