JP4430827B2 - 皮膚明色化組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトの皮膚に適用するための局所組成物、およびヒトの皮膚の明色化におけるその使用に関する。
【0002】
(背景および従来技術)
多くの人々は、皮膚の色の程度を気にかけている。たとえば、加齢斑、またはそばかすのある人々は、色素が沈着したそのような斑点がもっと目立たなければいいと望んでいるかもしれない。他の人々は、日光に晒されたことによって生じた皮膚の暗色を薄くすること、または自然な皮膚の色を明るくすることを望んでいるかもしれない。その要求を満たすために、メラノサイトにおける色素生成を減ずるような製品を開発する多くの試みがなされてきた。しかしながら、これまでに確認された物質は、たとえば皮膚刺激といった望ましくない副作用を有する傾向がある。したがって、そのような物質は化粧品の使用に適していないか、または皮膚明色化効果が所望よりも低いような濃度で適用することしかできない。不利な副作用を減ずるために異なる皮膚明色化物質の組み合わせを用いることを検討できるが、そのような組み合わせを用いることによって競合作用のために皮膚明色化も低減されるという実質的なリスクがある。したがって、皮膚明色化化粧製品の有効性の向上が求められている。
【0003】
GB2287405は、スペインカンゾウ、または同類の植物種の抽出物と、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、またはケト酸、あるいはそのアミド、塩、またはエステルとを組み合わせで含む皮膚白色化化粧品の調製方法を開示している。この組み合わせは、チロシナーゼを阻害するように相乗的に作用し、そうしてメラニン形成を阻害すると言われている。
WO94/07462は、レチノール、またはその誘導体、および二酸を含む、特に皮膚を明るくするための組成物を開示している。
WO94/09756は、皮膚色の明色化を含むいくつかの目的のために、選択された皮膚明色化剤とともに、レチノール、またはその誘導体を使用することを提案している。好ましい皮膚明色化剤はヒドロキノンであるが、カンゾウ抽出物を含む他のいくつかの物も挙げられている。
米国特許第4990330号は、アゼライン酸を含む一連の材料から選択される他の物質と組み合わせてコウジ酸を含む、皮膚白色化製品を記載している。この組み合わせは、相乗的にメラニン合成を阻害すると報告されている。
Derwentの抄録によるとJP63284119は、イソフェルラ酸、またはその塩、および有機酸、またはその塩を含む、UV防止および白色化効果を有する皮膚外用剤を提案している。
Derwentの抄録によるとJ06199646は、植物抽出物、尿素、および尿素安定剤を含む、皮膚を白くする化粧品を記載している。この抽出物は、カンゾウ根(glycyrrhizae radix)(カンゾウ根(licorice root))を含む広範囲の植物から選択することができる。尿素安定剤も同様に広範なグループから選択することができ、そのグループには脂肪族ジカルボン酸を含む。
WO98/17269は、湿疹、乾癬、および皮膚炎などの皮膚疾患を治療するための、共役リノール酸の亜鉛塩を含有する組成物を開示している。記載されたこの組成物は、メラニン合成を阻害するために用いられておらず、また共役リノール酸の特定のトランス10、シス12異性体に富んでいない。
米国特許第4393043号は、ビタミン、とりわけ本質的にリノール酸からなるビタミンFを皮膚に局所的に適用するための化粧品組成物を記載している。この組成物は、植物油の添加により安定化している。リノール酸の特定の異性体に富んだ組成物の開示はなく、またこの組成物は、メラニン合成の阻害のために用いられていない。
【0004】
上述の製品はこれまで広く受け入れられておらず、この分野における改善が引き続き求められている。
【0005】
本出願人等は、共役リノール酸、またはその誘導体の特定の異性体を含む化粧品組成物を皮膚に適用することによって、メラニン生成の減少を強化できることをここに見出した。
【0006】
(発明の概要)
本発明の第一の態様によれば、
(a)共役リノール酸および/または共役リノール酸部分の少なくとも1重量%がトランス10シス12異性体として存在する、共役リノール酸、および/または共役リノール酸部分を含むその誘導体と、
(b)皮膚科的に許容される担体と
を含む局所組成物が提供される。
【0007】
そのような組成物は、メラニン生成の減少を強化し、それが適用された皮膚を明色化するために、ヒトの皮膚に局所的に適用するのに特に有用である。
【0008】
第二の態様によれば、本発明はヒトの皮膚を明色化するための化粧方法を提供し、その方法は上述の局所組成物を皮膚に適用することを含む。
【0009】
他の態様において、本発明はさらに、共役リノール酸および/または共役リノール酸部分の少なくとも1重量%がトランス10シス12異性体として存在する、ヒトの皮膚を明色化するための局所組成物中に、共役リノール酸、および/または共役リノール酸部分を含むその誘導体の使用を提供する。
【0010】
本発明の他の態様において、上述の共役リノール酸および/または誘導体の皮膚明色化作用の逆反応は、本発明の第一の態様による組成物に紫外線吸収遮光剤を含有することによって回避される。「遮光剤」という用語は、有機または無機に関わらず、290から400nmの範囲内で紫外線放射から皮膚を遮蔽することのできる任意の材料を意味する。
【0011】
(発明の詳細な説明)
トランス10、シス12異性体含有共役リノール酸
共役リノール酸(以下、CLAとする)は、リノール酸の位置異性体および幾何異性体の群を含み、(6、8)、(7、9)、(8、10)、(9、11)、(10、12)、または(11、13)位にシス、およびトランス二重結合の多様な配置が可能である。したがって、CLAの24種の異なる異性体が存在する。
【0012】
本発明による組成物の本質的な活性体は、トランス10シス12(以下、t10c12とする)異性体である。遊離酸のこの特定の異性体は、以下に示す構造(I)を有する。
【0013】
【化1】
【0014】
本発明はさらに、上に述べたように共役リノール酸部分を含む遊離酸の誘導体を含む。好ましい誘導体には、エステル(たとえば、レチニルエステル、トリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、ホスホエステル)、アミド(たとえば、セラミド誘導体)、塩(たとえば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩)など酸のカルボキシル基の置換から誘導されたもの、および/またはαヒドロキシ、および/またはβヒドロキシ誘導体などC18炭素鎖の置換から誘導されたものが含まれる。
【0015】
トリグリセリドエステル誘導体の場合には、グリセロール主鎖上のCLA置換基のあらゆる位置異性体が含まれる。このトリグリセリドは、少なくとも1つのCLA部分を含有しなければならない。たとえば、グリセロール主鎖の3つのエステル化可能な位置のうち、1位および2位がCLAで、3位において他の脂質によってエステル化されることができ、あるいは別法として、グリセロール主鎖は、1位および3位においてCLAによって、2位において他の脂質でエステル化されることができる。
【0016】
本明細書において「共役リノール酸」または「CLA」という用語が用いられる場合、CLA部分を含むその誘導体も含まれることが理解される。
【0017】
「CLA部分」とは、CLA誘導体のCLA脂肪アシル部分を指す。
【0018】
「t10c12異性体含有CLA」は、組成物中に存在する総CLA、および/またはCLA部分の少なくとも1重量%が、トランス10、シス12異性体の形態であることを意味する。好ましくは、組成物中に存在する総CLA、および/または部分の少なくとも20重量%、もっとも好ましくは少なくとも50重量%がt10c12異性体の形態である。特に好ましい実施形態において、総CLA、および/または部分の少なくとも70重量%がt10c12異性体の形態である。
【0019】
本発明によるCLA、および/またはCLA部分を含むその誘導体は、WO97/18320に開示された方法によって調製することができる。好ましい調製方法は、以下の実施例1に開示する。
【0020】
本発明に従って用いられる活性t10c12異性体含有CLAは、局所組成物において有効量で存在する。通常、活性体の総量は、組成物の0.00001重量%と50重量%との間の量である。最小限のコストで利益を最大にするために、より好ましくは、その量は0.01%から10%、もっとも好ましくは0.1%から5%である。
【0021】
皮膚科的に許容される賦形剤
本発明による組成物はさらに、活性t10、c12異性体に富んだCLAのための希釈剤、分散剤、または担体として作用する皮膚科的に/化粧品として許容される賦形剤を含む。この賦形剤は、水、液体または固体皮膚軟化剤、シリコーン油、乳化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、発射剤などスキンケア製品に一般的に用いられる材料を含むことができる。
【0022】
この賦形剤は通例、組成物の5重量%から99.9重量%、好ましくは25重量%から80重量%であり、他の化粧品添加剤が存在しないとき、組成物の残りの部分とすることができる。
【0023】
任意の皮膚のためになる材料および化粧品添加剤
活性t10、c12異性体含有CLAに加えて、遮光剤などの皮膚のためになる他の特定の活性体、および/または他の皮膚明色化剤なども含むことができる。遮光剤が有機材料であるとき、通例、およそ290から400nmの範囲で紫外線を吸収する少なくとも1種の発色物質を含有する。発色有機遮光剤は、以下の種類(具体例)に分けることができ、p−アミノ安息香酸、その塩、および誘導体(エチル、イソブチル、グリセリルエステル;p−ジメチルアミノ安息香酸);アントラニル酸エステル(o−アミノ安息香酸エステル、メチル、メチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニル、およびシクロヘキセニルエステル);サリチル酸エステル(オクチル、アミル、フェニル、ベンジル、メンチル、グリセリル、およびジプロピレングリコールエステル);ケイ皮酸誘導体(メンチル、およびベンジルエステル、α−フェニルシンナモニトリル;ブチルシンナモイルピルベート);ジヒドロキシケイ皮酸誘導体(ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセトウンベリフェロン);トリヒドロキシケイ皮酸誘導体(エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン、およびそのグルコシド、エスクリン、およびダフニン);炭化水素(ジフェニルブタジエン、スチルベン);ジベンザルアセトン、およびベンザルアセトフェノン;ナフトールスルホン酸塩(2−ナフトール−3,6−ジスルホン酸、および2−ナフトール−6,8−ジスルホン酸のナトリウム塩);ジヒドロキシナフトエ酸、およびその塩;o−、およびp−ヒドロキシビフェニルジスルホネート;クマリン誘導体(7−ヒドロキシ、7−メチル、3−フェニル);ジアゾール(2−アセチル−3−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、種々のアリールベンゾチアゾール);キニーネ塩(重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩、およびタンニン酸塩);キノリン誘導体(8−ヒドロキシキノリン塩、2−フェニルキノリン);ヒドロキシ−、またはメトキシ置換ベンゾフェノン;尿酸、およびビロ尿酸、タンニン酸、およびその誘導体(たとえば、ヘキサエチルエーテル);(ブチルカルビチル)(6−プロピルピペロニル)エーテル;ヒドロキノン;ベンゾフェノン(オキシベンゾン、スルイソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4,4’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン;4−イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン;エトクリレン;および4−イソプロピル−ジベンゾイルメタン)が含まれる。
【0024】
特に有用なのは、p−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル、4,4’−t−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルp−アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、2,2−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、エチル−4−[ビス(ヒドロキシプロピル)]アミノベンゾエート、2−エチルヘキシル−2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリレート、2−エチルヘキシルサリチレート、グリセリルp−アミノベンゾエート、3,3,5−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレート、p−ジメチルアミノ安息香酸、またはアミノベンゾエート、2−エチルヘキシルp−ジメチルアミノベンゾエート、2−フェニルベンゾイミダゾール−5−スルホン酸、2−(p−ジメチルアミノフェニル)−5−スルホニオベンゾオキサゾ酸、およびそれらの混合物である。
【0025】
適した市販の有機遮光剤は、以下の表に特定したものである。
【0026】
【表1】
【0027】
極微小の二酸化チタン、酸化亜鉛、ポリエチレン、ポリアミド(たとえば、ナイロン)、および様々な他のポリマーなどの無機遮光剤活性体も用いることができる。遮光剤(有機または無機に関わらず)の量は、一般に、0.1から30重量%、好ましくは2から20重量%、最適には4から10重量%の範囲である。
【0028】
この賦形剤は、さらに香料、抗酸化剤、乳白剤、防腐剤、着色剤、および緩衝剤などの添加剤を含むことができる。
【0029】
製品の調製、形態、使用、および包装
本発明による局所組成物を調製するために、スキンケア製品を調製するための通常の方法を用いることができる。活性成分は、一般に通常の方法で、皮膚科的に許容される担体に混和される。この活性成分は、適切には最初に、組成物に混和される水、あるいは他の溶媒または液体部分に溶解、または分散させることができる。好ましい組成物は、水中油形、または油中水形エマルジョンである。
【0030】
この組成物は、クリーム、ジェル、またはローションなど通常のスキンケア製品の形態であってよい。この組成物はまた、いわゆる「洗い流す」製品、たとえばバスジェル、またはシャワージェルの形態であることもでき、すすぎ落とす間の皮膚への付着を促進するためにできれば活性体の送達系を含有する。もっとも好ましくは、製品は「つけたままにする」製品であり、皮膚に適用した直後、意図的にすすぎ落とす段階なしに皮膚に適用される製品である。
【0031】
この組成物は、ジャー、ボトル、チューブ、ロールボールなどの任意の適切な方式に、通常の方法で包装することができる。
【0032】
この製品は、通常のスキンケア製品と同じ方法で皮膚に適用することができ、たとえば毎日1〜3回、たとえば顔、および/または手および腕の皮膚に適用することができる。色素沈着斑の場合には、たとえば患部だけに製品を適用することを使用者は選択することができる。皮膚明色化は通例、皮膚の状態、製品中の活性成分の濃度、および適用される製品の量と頻度に応じて、2から3ヵ月後に明らかとなるであろう。本製品は、特に総合的な皮膚明白化に適しており、とりわけ遮光剤をさらに含む場合には、この製品は日中の使用が意図される。
【0033】
本明細書をより容易に理解するために、単に例示的なものとして、以下の実施例を示す。
【0034】
【実施例】
実施例1
この実施例は、総CLA部分の80.5重量%のt10c12異性体を含むCLAの合成を例示する。
【0035】
サフラワー油の高温アルカリ処理によってCLAの混合異性体を調製し、等量のc9、t11CLA異性体、およびt10、c12CLA異性体を含むCLAを生成する。触媒としてGeotrichum Candidumを用い、ラウリルアルコールで選択的にエステル化することによって、混合物からc9、t11CLAに富んだCLAを分離する。エステル化段階および分離の後、残存するCLA遊離酸はt10、c12CLAに富んでおり、それを単離する。
【0036】
(CLAの混合異性体の生成)
「Analar試薬」(AR)水酸化ナトリウム(0.6kg)を、混合および80〜85℃に加熱することによって、薬剤グレードのプロピレングリコール6kgに溶解した。この試料を冷却し、サフラワー油2kgを添加した。標準のパイロット規模の装置を用いて、混合物を高速で攪拌しながら170℃で3時間還流した。反応混合物を約95℃に冷却し、攪拌機を中間速度に減速し、温度を約90℃に保ちながら、その混合物を脱塩水(8リットル)に溶解した1.280リットルの35.5%塩酸を用いて中和した。その反応混合物を沈降させ、水相を流去した。油相を2×1リットルの5%AR塩溶液で洗浄し、90℃の2×1リットルの脱塩水によって洗浄し、石鹸を含む物質を除いた。このCLAに富んだ油を、減圧下100℃で乾燥、約50℃でドレインし、ワットマンフィルタ、および薄層のセライトハイフロフィルタ助材を含むブフナー系を通して濾過した。その混合異性体CLA油を、必要とされるまで−25℃、窒素下で貯蔵した。
【0037】
(c9t11に富むCLAの生成)
(I)ラウリルエステルの調製
サフラワー(2.0kg)から調製したCLAを、5.96kgの脱塩水と共に、2×モル当量のラウリルアルコール(1−ドデカノール、98%、Aldrich chemicals)に添加した。温度を25℃に調節し、Geotrichum Candidum(Amano Pharmaceuticals、日本)1%(w/w)を少量の水とあらかじめ混合して添加し、強く混合した。反応を44時間で停止した。その容器を80〜90℃に加熱し、水層をドレインし、油を脱塩水で洗浄、減圧下、100℃で30分間乾燥した。その油を50℃に冷却し、ワットマンフィルタ、および薄層のセライトハイフロフィルタ助材を含むブフナー系を通して濾過した。
【0038】
(II)t10、c12に富むCLAの分離
残存するラウリルアルコールを、130℃、1分当たり25〜35mlで、分子蒸留によって除去した。その残渣を、158℃、1分当たり25〜35mlの流速で、蒸発によってラウリルエステル(c9、t11CLAに富む)および遊離酸(t10、c12CLAに富む)に粗く分離した。
【0039】
(t10、c12に富むCLAの単離)
上述の段階(II)のCLA遊離酸を、160〜165℃、20〜30ml/分で再び蒸留し、エステル分を減じた。残存するラウリルアルコールをさらに、131℃、流量25〜30ml/分で蒸留によって減じた。残存するラウリルアルコールがあればそれを除去するために、遊離アルコールをSP392 Mucor mieheiリパーゼ(5%、batch lux 0110、Novo Nordisk)を用いて、反応混合物中に存在する脂肪酸にエステル化した。t10、c12に富むCLA含有脂肪酸を、減圧下、155℃、1分当たり15〜20mlの分子蒸留を用いて、ラウリルエステルから分離した。この方法によって生成されたt10、c12CLA富化物の組成を、以下の表1に示す。
【0040】
【表2】
【0041】
実施例2 − t10、c12CLAトリグリセリドの調製
実施例1によって調製したt10、c12CLA富化物(10g)を、1.01g(10.1%)のグリセロール(Ellis and EverardsのPricerine9083グリセリンCP)と混合し、0.5g(およそ5%)のSP392 Mucor Meihie非特異的リパーゼ(Novo Nordisk Batch Lux 0110のMucor Meihie)を添加した。この混合材料を、減圧下、回転式エバポレータ内で、わずかに窒素をブリードしながら60℃で攪拌した。
96時間後、混合物をブフナーフィルタ上の薄層セライトスーパーセルフィルタ助材を通して濾過することによって反応を停止し、CLAトリグリセリド油相を採取したが、その組成を以下の表2に示す。
【0042】
【表3】
【0043】
実施例3
検定方法
* 細胞維持
B16−F1マウス黒色腫細胞(米国メリーランド州、American Type Culture Collection)を、L−グルタミン(4mM)および10%ウシ胎児血清(FBS)で補足したRPMI1640培地(ICN−Flow、カタログ番号12−60−54)中、水飽和5%CO2空気雰囲気下、37℃で、75cm2の培養フラスコに維持した。細胞は週に2回、継代接種した。
【0044】
* 色素沈着検定
サブコンフルエントのB16細胞を、5000細胞/ウェルの密度で、96ウェルのマイクロタイタプレートに接種し、10%のウシ胎児血清、および1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有し、フェノールレッドを含まないDMEM(ニューヨーク州、Life Technologies)中、37℃、5%CO2下で、1晩培養した。24時間後、培地を、試験材料、または賦形剤コントロールを含有する新鮮な培地と交換した。細胞を72時間インキュベートし、その時点でコントロールウェルにおいて、メラニンが可視となった。次に、各ウェルからメラニン含有培地をきれいな96ウェルプレートに移し、マイクロプレート分光光度計(Dynatech MR5000)を用いて530nmにおける吸光度を読み取り、新鮮な培地のベースライン吸収に対して補正することによって定量した。補正吸収量はメラニン濃度に比例するので、皮膚明白化試験物質に関する色素沈着百分率は、以下のように算出することができ、
色素沈着%=(OD530試験/OD530対照)×100%
式中、OD530試験、およびOD530対照は、試験物質を含むウェルからの培地の平均補正吸収量、および試験物質を含まないウェルからの培地の平均補正吸収量を示す。試験物質による阻害百分率は、したがって100−色素沈着%である。
【0045】
* 細胞生存性検定
メラニン生成は、メラニン産生の阻害により減少した可能性があるが、細胞毒性、または細胞増殖によって影響されている可能性もある。これが起こったのかどうか確かめるために、ニュートラルレッド染料の吸収量によって細胞生存性を試験した。ニュートラルレッドは、非損傷の形質膜を通過し、非損傷細胞のリソソームに集中する水溶性染料である。ニュートラルレッド染料の総吸収量は、培養物中の生存可能細胞の数に比例する。
メラニン分析のためにマイクロタイタウェルから培地を除去した直後、25μg/mlの培地において、あらかじめ加温した新鮮なニュートラルレッド染料(Sigma、UK、Cat.Nr2889)200μlを細胞に加え、細胞維持に関して3時間インキュベートした。細胞に吸収されなかった染料を、プレートの反転、および吸収紙上に軽く叩くことによって除去した。細胞を200μlのPBSで洗浄し、次にそれを再び除去した。100μlの溶媒(H2O50%、エタノール49%、酢酸1%)を添加した。20分後、周囲温度において、各プレートをマイクロタイタプレート振とう機上で5秒間振とうした。吸収量を上述のとおり測定した。
【0046】
試験
以下の表3は、評価された皮膚明白化試験物質、およびそれらが適用された量を示す。上述した試験物質によるメラニン生成の阻害百分率も、この表に示す。100%未満のメラニンコントロール値は、メラニン産生の阻害を示す。したがって、表3の結果は、CLAのt10c12異性体を含有するCLAが、メラニン生成を阻害することを示している。
この試験において、試験物質は、以下の表3に示した量でDMEMを用いて希釈した。
表中、「CLAt10c12」は、総CLAの80.5重量%がt10c12異性体、すなわち本発明の範囲内の活性剤であるCLAを指す。これは上述の実施例1に記載のとおり調製した。
【0047】
【表4】
【0048】
実施例4
以下の配合は、本発明によるエマルジョンクリームを述べる。
【0049】
【表5】
【0050】
実施例5
本発明による遮光剤を含むスキンクリーム(水中油形)を以下に略述する。
【0051】
【表6】
Claims (4)
- (a)共役リノール酸および/または誘導体の少なくとも50重量%がトランス10、シス12異性体として存在する0.01重量%から10重量%の共役リノール酸および/またはその誘導体と、
(b)皮膚科的に許容される担体とを含み、
前記誘導体がエステル、アミド、塩、αヒドロキシル誘導体及びβヒドロキシ誘導体からなる群から選択され、エステルがトリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル及びホスホエステルからなる群から選択される局所組成物。 - さらに遮光剤を含む請求項1に記載の組成物。
- ヒトの皮膚を明白化するための化粧方法であって、請求項1または2による局所組成物を皮膚に適用することを含む方法。
- 共役リノール酸、および/または誘導体の少なくとも50重量%がトランス10、シス12異性体として存在し、前記誘導体がエステル、アミド、塩、αヒドロキシル誘導体及びβヒドロキシ誘導体からなる群から選択され、エステルがトリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル及びホスホエステルからなる群から選択される、ヒトの皮膚を明白化するための化粧品局所組成物中の共役リノール酸および/またはその誘導体の使用。
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