JP3533218B2 - 不飽和脂肪族ジカルボン酸 - Google Patents

不飽和脂肪族ジカルボン酸

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、不飽和の二酸、即ち、不飽和の脂肪族ジカ
ルボン酸、特にC8−C22化合物、特にしかし他を排除す
るものではないが、C16−C18不飽和二酸（即ち、16又は
18の炭素原子を有する二酸）に関し、そして特定の新規
なC8−C16二酸、二酸を製造する方法及び、ざ瘡の治療
及び皮膚の白くするような、医療及び美容の目的での皮
膚の処理における使用に関する。
発明の背景 医療及び美容の目的で皮膚の処理用の飽和二酸（一般
式、COOH（CH2）nCOOHを有する）を使用することは知ら
れている。例えば、米国特許第4386104号［ナザロ−ポ
ロ（Nazzaro−Porro）には、ざ瘡及びその他の皮膚のコ
ンディションの処理用の、７乃至13の炭素原子を有する
飽和二酸が開示されている。
特に、式、COOH（CH2）7COOHを有するC9飽和二酸
（「アゼライン」酸）が、ざ瘡及びその他の皮膚のコン
ディションの処理及び皮膚の色を白くすることにおいて
有効であるとしばしば引用されている。
欧州特許第0229252号に特定の不飽和二酸を合成する
方法が開示されているが、現在に至るまで、不飽和二酸
は、容易に商業的に入手できていない。実際、いくつか
のこの種類の分子は以前には記載されていない。しか
し、特定の不飽和二酸、特に特定のC6、C8、C10及びC12
モノ不飽和二酸は、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠
損症患者の尿において検知されることが知られている
［Jin及びTserng（1989年）、Journal of Lipid Resear
ch、30巻、1612−1619頁及びTserngらによる（1990
年）、Journal of Lipid Research31巻、763−771
頁］。特定のその他の不飽和二酸は種々の他の刊行物に
開示されている。
欧州特許第0341796号には、長鎖飽和脂肪酸（モノカ
ルボン酸）又はトリグリセリドからの飽和二酸の生成用
のカンジダ・クロアカエ（Candida cloacae）β−酸化
株を用いる微生物経路が開示されている。本発明者ら
は、欧州特許第0.341796号に開示された株を用いて特定
の不飽和二酸を生成し、そのいくつかはそれ自体新規で
あり、医療の及び美容の目的での皮膚の処置用の予期せ
ず増大された特性を有することを見出だした。
発明の概略 第一の面において、本発明は、８乃至16の炭素原子を
有し、2,5−オクタジエン二酸、1,7−オクタジエン二
酸、2,4,6−オクタトリエン二酸、1,3,5,7−ノナテトラ
エン二酸、2,5,8−デカトリエン二酸、3,6−ドデカジエ
ン二酸及び3,13−ヘキサデカジエン二酸から成る群にお
ける化合物は除く多不飽和二酸（すなわち、２以上の炭
素／炭素二重結合を有する二酸）を供給する。
上記のように、特定して除いた化合物は、種々の先行
技術の刊行物（例えば、Grundmanによる1937 Ber.70B、
1148−1153）により公知である。
請求の範囲に記載された新規な化合物は、すべて後に
詳しく記載する新規な方法により合成される。
その化合物は、偶数の長さの炭化水素鎖を有する二酸
が好ましい。特に好ましい化合物は、C16化合物であ
る。
他の好ましい特徴は、新規な方法により最も容易に生
成される場合、炭素／炭素二重結合が２つの炭素／炭素
単結合によって分離されている（即ち、二重結合は好ま
しくは炭素原子３及び６又は、２及び５等に位置してい
る） 本発明者らは、予期しないことに、新規な不飽和の二
酸そして、実際に不飽和の二酸（特にC16及びC18の不飽
和な二酸）は一般的にその対応する飽和な二酸よりも抗
菌剤としてそして美容剤としてずっと大きな活性を有す
ることを見出だした。
先行技術により、二酸を用いて処理することができる
症状には、ざ瘡（米国特許第4,386,104号）、皺（欧州
特許第336880号）、悪性黒色腫（米国特許第4,848,768
号）、皮膚病（欧州特許第229,654号）、高色素皮膚病
及び湿疹（米国特許第4,292,326号）、酒さ（欧州特許
第890308号）、ほくろ（日本特許第91024412号）及び脂
漏症（ドイツ特許第3133425号）及び膿痂疹が含まれる
ことが教示されている。
同様に、先行技術には、いくつかの二酸誘導体もある
症状の治療に有効であることが教示されている。そのよ
うな化合物には、二酸のエステルと塩（米国特許第4818
768号）及び二酸のメルカプト誘導体（米国特許第42923
26号）が含まれている。二酸誘導体の用途についての他
の文献には、例えば日本特許第58170713号、欧州特許第
0297436号及び欧州特許第0305407号が見出だされる。独
国特許出願第4033567号には、毛髪及び皮膚における局
所的使用に関する美容用途又は医薬用途の皮脂抑制剤
（sebosuppresive agents）として、特にC3−C14（炭化
水素主鎖）二酸（飽和又は不飽和）のモノエステル誘導
体が開示されている。
本発明の第二の面において、不飽和二酸及び／又は、
炭化水素主鎖において15以上の炭素原子を有する、不飽
和二酸の誘導体の使用から成る医療目的又は美容目的の
ためにヒトの皮膚を処理する方法を提供する。
二酸誘導体に関して用いられる「炭化水素主鎖」とい
う用語は、２つのカルボン酸基（又はその誘導残基）の
酸素原子間に位置する分子のその部分に言及するもので
ある。従って、例えば、式、Ｒ−OOC−CH2−COOR1及び
Ｒ−OOC−CH2−CH2−COOR1は、それぞれC3及びC4の炭化
水素主鎖を有すると記載される。
その誘導体は、例えば、アルコール、置換又は非置換
アミド、モノ−又はジ−エステル（アリール又はアルキ
ル、特に低級アルキルエステル）である。
好ましくは、本発明の方法に使用される不飽和二酸
は、８乃至22の炭素原子、最も好ましくは16又は18の炭
素原子を有する。不飽和二酸誘導体は、好ましくは炭化
水素主鎖に16又は18の炭素原子を有する。
特定の不飽和二酸は、プロピオニバクテリウム・アク
ネス（Propionibacterium acnes）（P.acnes）及びスタ
フィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureu
s）（Staph.aureus）に対して特に活性であることが見
出だされた。従って、本発明の方法は、又、プロピオニ
バクテリウム・アクネ及び／又はスタフィロコッカス・
アウレウスがその症状の原因、繊維又は悪化に関与して
いることが知られている又は疑われる症状を治療するの
に有用であることがわかる。
本発明により、不飽和二酸を、先行技術に関連して先
に論じたざ瘡等のような広範の皮膚症状の処理に用いる
ことができる。同様に、誘導体に関する言及は先行技術
に関連して論じたように、エステル及び塩のような誘導
体を指すことを意図している。
不飽和二酸又はそれらの誘導体の使用により改良が可
能な他の症状には、ふけ症及び体臭の存在が含まれる。
その他に、本発明者らは、皮膚の色を白くする物質と
しての活性に関して化合物を予備選別するのに用いられ
た試験において、不飽和二酸が、予期しないことに、チ
ロシナーゼの阻害剤としてそして、培養された黒色腫細
胞によるメラニン合成の阻害剤として有効であることが
見出だされた。
従って、本発明は、第三の面において、不飽和二酸又
はそれらの誘導体を用いることを含む皮膚の色を白くす
る方法に関する。
第四の面において、本発明は１つ以上の不飽和二酸及
び／又は、炭化水素主鎖において15以上の炭素原子を含
む不飽和二酸の誘導体を含む医薬組成物又は美容組成物
を提供する。
典型的に、そのような組成物は皮膚への局所的使用に
処方される。不飽和二酸及びそれらの誘導体は、例え
ば、クリーム、ローション又はゲルの形態をとる組成物
に容易に混合される。適する配合は、当業者に公知であ
り、例えば米国特許第4818768号に開示されている。
従って、本発明のその他の面は、有効量の不飽和二酸
又はそれらの誘導体に皮膚科学的に容認できる美容用又
は医薬用担体を混合することを含む、皮膚に局所的に使
用するための抗菌組成物又は皮膚の色を白くする組成物
をつくる方法を提供する。
本発明はさらに、活性な治療物質として、不飽和二酸
及び／又は、炭化水素主鎖に15以上の炭素原子を有する
不飽和二酸の誘導体の使用を提供する。
本発明は又、皮膚の美白剤及び／又は抗菌剤として不
飽和二酸又はそれらの誘導体の用途を提供する。
そのような組成物において用いられる二酸は、下記の
新規な方法により製造され得る。その代わりとして、そ
れらは例えば欧州特許第0296506号に開示された又は、
ウエムラ等［1988年、プロシーディングス・オブ・ワー
ルド・カンファレンス・オン・バイオテクノロジー・フ
ォー・ザ・ファッツ・アンド・オイル・インダストリー
（Proceedings of World Conference on Biotechnology
for the Fats and Oil Industry）、アメリカン・オイ
ル・ケミスト・ソサイエティー（American Oil Chemist
s Society）］、ブフラー（Buhler）及びシンドラー（S
hindler）［1984年、アリファティック・ハイドロカー
ボンズ・イン・バイオテクノロジー（Aliphatic Hydroc
arbons in Biotechnology）、レーム（Rehm）及びリー
ド（Reed）編、169巻、ベルラグ・ケミー（Verlag Chem
ie）、ウエインハイム（Weinheim）］又はピカタギオ
（Picataggio）ら［1992年、バイオテクノロジー（Biot
echnology）、10巻、894−898頁］により教示された公
知の方法を用いて製造される。
特定の不飽和二酸が、以前には飽和化合物を製造する
のに用いられていた欧州特許第0341796号に開示された
株を用いて、より長い鎖の不飽和基質から都合良く生成
される。従って、その他の面では、本発明は、増殖培地
で増殖された酵母を用いて、より長鎖の不飽和基質の限
定されたβ−酸化（鎖の短小化）により不飽和二酸を生
成する方法を提供する。
好ましくは、生成される不飽和二酸はC8−C22であ
り、より好ましくはC16又はC18である。
その目的に適する酵母は、欧州特許第0341796号及
び、カシー（Casey）らによるジャーナル・オブ・ジェ
ネラル・ミクロバイオロジー（Journal of General Mic
robiology）、136巻、1197−1202頁（1990年）において
開示されている。そのような株［例えば、［「LA12」と
略されるカンジダ・クロアカエ（Candida cloacae）5GL
A12］は乏しい又は低減したβ−酸化活性を示す。
その酵母は、不飽和脂肪酸をエステルの形態で、好ま
しくは油のようなトリグリセリドエステルとして生成す
る。特に適する例には、ヒマワリ油及びオリーブ油のよ
うな不飽和油が含まれる。
好ましくは、出発物質として用いられる油は、主な不
飽和長鎖脂肪酸はC16-22化合物であり、より好ましくは
C20又はC18化合物であるトリグリセリドである。好まし
くは、基質物質は主には多不飽和化されている。LA12の
ような酵母株による発酵により、鎖が短小化された不飽
和の二酸（典型的にはC8−C18化合物）の混合物の生成
がもたらされる。これらの混合された生成物は例えば溶
媒微分抽出により画分に分離され得る。
β−酸化の間に、C2構成単位のランダム除去があり、
生成物の異性化が起こらないとした場合、下記の生成物
が、基質としてオレイン酸を用いたときに生成されると
考えられる：シス−７−ヘキサデセン二酸、シス−５−
テトラゼセン二酸、シス−７−テトラデセン二酸、シス
−３−ドデセン二酸、シス−５−ドデセン二酸、シス−
３−デセン二酸、シス−５−デセン二酸及びシス−３−
オクテン二酸。
リノール酸から下記の生成物が予測される： シス−6,9−ヘキサデカジエン二酸、シス−4,7−ヘキ
サデカジエン二酸、シス−5,8−テトラデカジエン二
酸、シス−4,7−テトラデカジエン二酸、シス−2,5−テ
トラデカジエン二酸、シス−3,6−ドデカジエン二酸、
シス−4,7−ドデカジエン二酸、シス−2,5−ドデカジエ
ン二酸、シス−3,6−デカジエン二酸、シス−2,5−デカ
ジエン二酸、シス−2,5−オクタジエン二酸、シス−４
−デセン二酸及びシス−２−オクテン二酸。
同様に、出発物質としてリノレン酸を用いる予測され
る生成物は、下記の通りである： シス−4,7,10−ヘキサデカトリエン二酸、シス−6,9,
12−ヘキサデカトリエン二酸、シス−2,5,8−テトラデ
カトリエン二酸、シス−4,7,10−テトラデカトリエン二
酸、シス−2,5,8−ドデカトリエン二酸、シス−3,6−ド
デカジエン二酸、シス−2,5,8−デカトリエン二酸、シ
ス−3,6−デカジエン二酸、シス−４−デセン二酸、シ
ス−2,5−オクタジエン二酸、シス−４−オクテン二酸
及びシス−２−オクテン二酸。
すべての場合において、生成物混合物は、出発化合物
と同じ鎖長の生成物を少量含有している。
実際、好ましい基質は脂肪酸エステル（特に、C18脂
肪酸エステル）であるが、発酵の生成物は、出発基質に
よる。従って、基質を変えることにより、全範囲の不飽
和二酸が生成され得る。
いくつかの適する基質は、欧州特許第0229252に特定
されており、C10−C24アルケン及び不飽和アルカノール
（特にC16、C18及びC22不飽和アルカノール）のような
その他の不飽和炭化水素、相当するモノカルボン酸又は
それらのヒドロキシカルボン酸誘導体を包含する。
当然、トランス不飽和化合物が出発化合物である場合
は、トランス不飽和生成物が生成される。
製造方法において用いられる酵母は、窒素制限条件下
では増殖しないことは非常に好ましい特徴である。実際
（欧州特許第0341796号に記載されている方法とは異な
り）、酵母は、pHの変化が有機体の鎖短小化β−酸化活
性に影響する、窒素が比較的豊かである条件下で増殖す
る。
従って、発酵方法の生成物の分布は、不飽和二酸の生
成中に発酵培地のpHの変化により都合良く変えられる。
特に、この方法で異なる長さの二酸分子の相対濃度を変
えることは可能である。例えば、オリーブ油の発酵中に
pHを7.5から7.1に低くすることにより、C12の不飽和二
酸の相対量を増加させることが可能である。
発酵生成物の特定の画分が特定の意図する用途に特に
有利な特性を有し得るので、このことは重要である。
水性相を種々の異なる酸性のpHに調整した後にジエチ
ルエーテルで抽出することにより、異なる生成物の異な
る画分が培地から得られる。
本発明の異なる面は、下記の例示的実施例及び図面を
参照することによってよりよく理解され得る。
図１は、基質としてヒマワリ油を用いての時間に対す
る二酸濃度（当りｇ）のグラフである。
図２は、基質としてオリーブ油を用いての時間に対す
る二酸濃度（当りｇ）のグラフである。
図３は、pH条件を変えて、基質としてオリーブ油を用
いての時間に対する二酸濃度（当りｇ）のグラフであ
る。
図４は、ヒマワリ油から得られる中鎖二酸についての
メラニン低減％を示す棒グラフである。
実施例Ｉ−発酵による中鎖不飽和二酸の生成 ニトロソグアニジンを用いての突然変異生成物により
生成するカンジダ・クロアカエのβ−酸化株［LA12株、
欧州特許第0341796号及びカセイ（Casey）らによるJ.Ge
n.Microbiol.（1990年）、136巻、1197−1202頁を参
照］を用いて、高含量の不飽和脂肪酸を含むオリーブ油
及びヒマワリ油のようなトリグリセリドからC8−C14不
飽和二酸を生成するのに用いられる。
下記のような化学的に規定された培地が用いられた。
酵母抽出物（5g/）、蔗糖（10g/）、ペプトン（5
g/）培地で増殖させたカンジダ・クロアカエ（Candid
a Cloacae）β−酸化株LA12の24時間培養物を２％（v/
v）、培地（2.5）に接種した。その培養物をpH6.8で2
0時間増殖させ、その後、油20ml/を添加し、そしてpH
を7.4−7.6に上げ、中鎖不飽和二酸の産生を開始させ
た。油は、ヒマワリ油又はシリカ精製オリーブ油であっ
た。二酸の生成中にRQ［呼吸商（respiratory quotien
t）値は約0.6に落ちた。発酵槽ブイヨンの試料（10−20
ml）を脂質分析のために毎日取り出し、必要とする添加
油を加えた。
産生を８−12日で停止し、発酵物を収穫した。
HClでpH6に酸性化することにより中鎖の不飽和二酸を
発酵槽ブイヨンから単離し、次にジエチルエーテルで抽
出しC12−C14に富んだ画分を単離した。次に、ブイヨン
をさらにHClで約pH2.0に酸性化し、さらにジエチルエー
テルで抽出して、C8−C10に富んだ画分を単離した。混
合酸の単離のために、ブイヨンpHを一段階で7.5から約
2.0に下げ、次にジエチルエーテルで抽出した。
回転式蒸発（rotary evaporation）によって、二酸画
分から溶媒を除去した。
ヒマワリ油（SFO）及びシリカ精製オリーブ油（OO）
からの中鎖不飽和二酸の生成の時間経過をそれぞれ図１
及び図２に示す。
図１は、基質としてヒマワリ油を用いてのC8−C14の
不飽和二酸の個々のそして全体の生成を示す。中鎖不飽
和二酸の生成速度が３日目乃至４日目に迅速に増加する
が８日目までに事実上０に傾きが落ち、その時間まで二
酸の濃度はおおよそ一定であった。
図２は、基質としてオリーブ油を用いてのC8−C14の
不飽和二酸の個々のそして全体の生成を示す。この場
合、二酸の生成速度は急な増加は少ないことを示したが
８日目において増加し続けた。
２つの基質間で正味の生成物分布は変わるが（例えば
基質としてヒマワリ油を用いて比較的より多いC10生成
物が得られた）、両方の場合に、より短鎖の二酸
（C10、C8）より大きい二酸（C14、C12）がより多い総
割合を構成した。
これらのデーターを表Ｉにおいて表の形でも表わし
た。
実施例II−生成物分布を変えるためのpHの使用 7,4乃至7,6の生成pHで、C18不飽和脂肪酸を含有する
油（例えばオリーブ油）からの主な種はC14不飽和二酸
である。
しかし、生成pHを7.4乃至7.6から約7.1に低下させる
と、C12不飽和脂肪酸が主な種になる。先の実施例にお
いて詳記した発酵をpHを7.1に低下させた８日目まで行
なうと、C14種の「代謝回転（turn−ovcr）」が起こ
り、C12生成が増加した。その結果を図３に示す。
図３は、８日目にpHを7.5から7.1に調整した、基質と
してオリーブ油を用いてのC8−C16不飽和二酸の生成を
個々にそして全体として示している。図２で表わされる
ように、基質としてオリーブ油を用いた場合、二酸の総
生成量は８日後に増加し続ける。しかし、その生成物分
布が非常に影響される。８日目まで、C14二酸の濃度は
増加し続け、最も濃度が高い二酸生成物であった。しか
し、その後に、pHを低下させる条件下でその濃度は低減
し始め、C12生成物が増加し続け、10日後にC12二酸が主
生成物になった。
これらのデーターは表IIにおいて表の形で示されてい
る。
この実験は、生成物分布が生成pHによりいくらか制御
されることを示す。C8−C16二酸生成の速度は、生成pH
の変化後も実質的に線状のままである。実施例III−チ
ロシナーゼ阻害評価 チロシナーゼ活性阻害を用いて潜在的皮膚漂白を特定
する。チロシナーゼ阻害の評価をフマダ（Humada）及び
ミシマ（Mishima）による方法［Br.J.Derm.（1972
年）、86巻、385−394頁］により行った。
希釈剤として0.1Mの燐酸ナトリウム緩衝液（pH6.8）
を用いてすべての溶液を新しく調製した。これらは、 40mMの阻止剤原液：これから逐次希釈物を作り、4.0、
0.4及び0.04mMの濃度の阻害剤を得た。
酵素及びDOPA溶液は、光に対して敏感なので使用直前
に調製する。
二カルボン酸によるDOPAのチロシナーゼ触媒化酸化の
阻害を492nmの波長でドパクロム（dopachrome）生成を
モニターすることにより分光光度的に追った。その反応
は、30μ阻害剤（又は対照用緩衝液）、50μの緩衝
液及び20μの塩溶液を入れた96ウエルのミクロ力価滴
定プレート（96−well microtitreplate）において行っ
た。DOPA（50μ）を添加し反応を開始させ、各プレー
トを30秒間振った。10分後に、ミクロ力価読取装置（mi
crotitre platereader）［チターテク・マルチスカン
（Titertek Multiscan）］を用いて吸収の読取をした。
チロシナーゼ阻害評価の結果により、アゼライン酸の
ように、中鎖不飽和二酸は、10mM濃度で存在するとき
に、酵素活性の少なくとも50％の阻害をもたらす、有効
なチロシナーゼ阻害剤であることが見出だされた。アゼ
ライン酸は飽和二酸であり、従って、非常に異なる性質
を有するので、このことは予期しないことである。従っ
て、アゼライン酸は、室温で結晶質固体であり、一方、
C8/C10不飽和二酸は、低融点の油状の物質である。
チオレドキシン還元酵素は、皮膚の色素形成の二酸媒
介阻害に関してチロシンよりもより重要な酵素であり得
る。最近の研究［Fitton及びGoaにより、ドラッグス（D
rugs）、41巻（５）、780乃至798頁（1991年）］では、
アゼライン酸がチオレドキシン還元酵素を阻害すること
が示されている。従って、本明細書に照らして、当業者
は、不飽和二酸が同様にこの酵素の阻害剤であることを
予測するであろう。
実施例IV−メラニン生成の阻害 実施例IIIを補足するためのさらなる評価において、
試験管内でのメラニン形成細胞培養物における不飽和二
酸の効果を調べた。
哺乳動物の黒色腫から誘導される色素形成細胞を培養
で標準法により増殖させた。好ましい細胞系はB16（欧
州特許第0338104号に開示された）又はＳ−91（例え
ば、ATCC CCL 51.3、クローンＭ−３）細胞である
が、他の系又は発達第一段階のマウス（primary mous
e）又はヒトのメラニン形成細胞が用いられる。
黒色腫細胞を完全細胞培養培地（欧州特許第0308919
号に記載されたような）で、約1/3の集密（confluenc
e）に増殖させた。次に、試験するその組成物を培地に
添加した。
その細胞をさらに４日間培養し、生成したメラニンの
量を540nmでの吸収を測定することにより培地及び収穫
した細胞から抽出された総メラニンの評価をした。
先に記載した方法を用いて不飽和二酸（C12−C14画
分、C8-10画分又は混合酸）を0.1mMで又は1.0mMで含む
組成物の、負の対照培養物と比較して、メラニン形成細
胞培養物により生成したメラニンの量を低減させる能力
を評価した。コージ酸（皮膚の色を白くする物質として
用いられる物質）を正の対照として用いた。その結果
を、非処理の対照と比べて処理した培養物におけるメラ
ニンの低減％を示す棒グラフである図４に示す。
種々の二酸画分が、この面において実質的に同様の特
性を有した。
実施例Ｖ−抗菌活性の測定 種々の不飽和の二カルボン酸混合物の各々の最小阻止
濃度（MIC）を寒天希釈技術を用いて10％のイントラリ
ピッド（Intralipid）［カビ・ファーマシア・インコー
ポレッド（Kabi Pharmacea,Inc.）の存在下又は不存在
下でプロピオニバクテリウム・アクネスの32株及び好気
性細菌の種々の種類の32株の感受性の目的で測定した。
その方法は後に記載する。
10gの二酸物質を、２倍濃度（double strength）のト
リプティック・ソイ・ブロス（Tryptic Soy Broth）（T
SB）［バルチモア・バイオロジカル・ラボラトリース
（Baltimore Biological Laboratories）200mlに添加す
ることにより各物質の５％の原液を調製した。各溶液の
pHを水酸化ナトリウムを用いて7.0±0.2に調整した。
各有機酸について200ml容のビン／フラスコの２組の
１乃至９と番号付けた。各ボトルに、50ccの２倍濃度の
TSBを添加した。５％の原液から、50ccのTSBをビン＃１
及び＃２に移した。50ccの逐次移送をビン＃２からビン
＃８まで行った。各組のビン＃９は、二酸が全くなく、
２倍濃度のTSBの50ccのみを含有していた。すべての18
のビンに、粒状の寒天（BBL）を2g添加した。
すべてのビンを121℃、15psiのオートクレーブに15分
間入れ、次に50℃での水浴中に維持した。
ビン＃１乃至９の１組に、50ccの熱い滅菌水を添加し
た。そのビンを撹拌し、内容物を混合し、25ccを４つの
ペトリ皿の各々に注ぎ、固化した。ビンの第二の組に、
50ccのイントラリピッド（50℃に予め温めた）を添加し
た。次に内容物を混合し、上記のように注いだ。
試験微生物の標準接種物を、0.85％のPSS（生理的食
塩水）中の細菌懸濁液を0.5マクファーランド基準（McF
arland Standard）に合わせ、10倍に希釈することによ
り調製し、107CFU（コロニー形成単位）を生じさせた。
接種物をスチールス（steers）レプリケーターの32のウ
エルに入れる。多数の先がとがった接種器（inoculato
r）により、0.001乃至0.002ccを分布させ、１地点当り1
04の最終接種物を得る。
プレートに最低濃度から最高濃度までを接種し（接種
物の「持越し」の効果を低減するために）、乾燥させ
た。次にそのプレートを倒立させ、、35℃で24時間イン
キュベーションした。プロピオニバクテリウム・アクネ
ス（Propionibacterium acnes）株で接種したプレート
を嫌気性条件下、35℃で７日間インキューベーションし
た。
試薬がない対照プレート（＃９）をインキュベーショ
ンの終りに生存能力および汚染物のしるしについて検査
した。最終点MIC値を、可視的な微生物成長を阻止する
試薬の最低濃度のプレートを観察することにより測定し
た。
得られた結果を表IIIにまとめる。この表は、ある範
囲の微生物について、アゼライン酸と比較し、中鎖不飽
和二酸（「混合した二酸」、すなわちC8−C14混合二
酸）、C12富有画分及びＣ18:1モノ不飽和化合物に関し
てMICを示す。このデーターは、各種のいくつかの異な
る株について一般的に行われたの実験の結果を表わす
（例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス株ATCC69
19及び29399［ATCCはアメリカン・タイプ・カルチャー
・コレクション（American Type Culture Collection）
から成る；スタフィロコッカス・アウレウス（Staph.au
reus）株ATCC25923、35556及び29213;スタフィロコッカ
ス・エピデルミディス（Staph.epidermidis）ATCC3598
4、31432及び14490;ミクロコッカス・セデンタリウス
（Micrococcus sedentarius）ATCC27574;ミクロコッカ
ス・ルテウス（M.luteus）ATCC27141、9341及び15957;
ブレビバクテリウム・エピデルミディス（Brevibacteri
um epidermidis）ATCC35514;コリネバクテリウム・ミヌ
チシウム（Corynebactrium minutissium）ATCC23347、2
3348及び23349）。
「イントラリピッド（Intralipid）」の存在又は不存
在では、有意な効果がなかった。Ｃ18:1モノ不飽和化合
物についてのみわずかな違いが観察され、それらでは、
イントラリピッドがスタフィロコッカス・アウレウス
（Staph.aureus）ではMICを増大させ、プロピオニバク
テリウム・アクネス及びミクロコッカス・ルテウスでは
MICを低減したことを示唆した。
プロピオニバクテリウム・アクネスは、ざ瘡の主な原
因となる菌であり、従って、この微生物に対する効力
は、ざ瘡の防止及び治療に有用であることを示す。スタ
フィロコッカス・アウレウスは、通常、おでき、膿瘍と
関係のある病原性のグラム＋微生物である。カンジダ・
アルビカン（Candida albicans）は、負の対照として含
まれた抗酵母である。シュードモナス・アエルギノサ
（Pseudomonas aeruginosa）及び大腸菌は、ともに普通
のグラム−微生物である。
予期せぬことに、すべての場合において、不飽和の二
酸（中鎖及びC18化合物）はアゼライン酸よりもより活
性である。それらの化合物は、プロピオニバクテリウム
・アクネス、スタフィロコッカス・アウレウス及びスタ
フィロコッカス・エピデルミディスに特に有効であっ
た。特に、C18化合物は、何度もアゼライン酸よりも大
きい抗菌活性を示す。
同じ方法を用いて同様の実験を行い、アゼライン酸、
Ｃ18:1二酸オレイン酸を含む基質から得られた）、Ｃ
18.1脂肪（モノカルボン）酸の混合物、相当するＣ18:1
及びＣ18:2二酸（リノール酸を含む基質から得られる）
及びＣ16:1二酸（パルミトレイン酸を含む基質から得ら
れる）の阻止活性度を比較した（プロピオニバクテリウ
ム・アクネスについて）。その結果を表IVに示す。アゼ
ライン酸とＣ18.1二酸は、本質的に先の結果と同じであ
り、先の結果を確認するものであった。相当する脂肪酸
は非常に少ない活性しかなかった。従って、相当する脂
肪酸（オレイン酸）は、アゼライン酸よりも活性が小さ
いが、Ｃ18.1二酸はアゼライン酸の活性のほぼ100倍の
活性を有する。
実験４では、アゼライン酸対照の阻止度、従って試験
試料の阻止度も、先の実験において観察されたよりもわ
ずかに小さかった。
実験４では、アゼライン酸対照の阻止度そして従って
試験試料の阻止度も又、先に観察されたよりもわずかに
小さかった。この最も有り得る理由は、インキュベーシ
ョン時間が、先の実験では７日間であったのに対し、18
日に増加したことであった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 7/44 Ｃ１２Ｒ 1:72 Ｃ１２Ｒ 1:72） (56)参考文献 特開 昭57−65194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−79616（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−136508（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−130433（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 57/13 - 57/16 A61K 7/48 A61K 7/00 A61K 31/201 A61P 7/00 101 C12P 7/44 C12R 1:72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】８乃至22の炭素原子を有する不飽和脂肪族
    二酸［２−ドデセン二酸（dodecene dioic acid）を除
    く］及び／又は炭化水素主鎖において15乃至22の炭素原
    子を有する、アルコール、置換もしくは非置換のアミ
    ド、塩、モノ−もしくはジ−エステル、又はメルカプト
    化合物である、不飽和脂肪族二酸の誘導体（２−ドデセ
    ン二酸の誘導体を除く）を含む、抗菌又は皮膚美白組成
    物。
  2. 【請求項２】１つ以上の不飽和のC16又はC18脂肪族二酸
    及び／又はその誘導体を含む、請求項１に記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】抗菌活性を有する、請求項１又は請求項２
    に記載の組成物。
  4. 【請求項４】プロピオニバクテリウム・アクネス及びス
    タフィロコッカス・アウレウスに対して活性である、請
    求項１乃至３のいずれか１請求項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】皮膚美白活性を有する、請求項１乃至４の
    いずれか１請求項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】皮膚への局所的使用に適する、請求項１乃
    至５のいずれか１請求項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】組成物が、0.001乃至20重量％の不飽和脂
    肪族二酸及び／又は不飽和脂肪族二酸の誘導体を含む、
    請求項１乃至６のいずれか１請求項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】組成物が、0.01乃至１重量％の不飽和脂肪
    族二酸及び／又は不飽和脂肪族二酸の誘導体を含む、請
    求項１乃至７のいずれか１請求項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】6.8乃至7.2のpHを有する、請求項１乃至８
    に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】有効量の、請求項１乃至９のいずれか１
    請求項に記載の組成物の使用を含む、美容目的のために
    ヒトの皮膚を処理する方法。
  11. 【請求項１１】８乃至22の炭素原子を有する不飽和脂肪
    族二酸（２−ドデセン二酸を除く）又は、炭化水素主鎖
    において15乃至22の炭素原子を有する、アルコール、置
    換もしくは非置換のアミド、塩、モノ−もしくはジ−エ
    ステル、又はメルカプト化合物である、不飽和脂肪族二
    酸の誘導体（２−ドデセン二酸の誘導体を除く）の使用
    を含む、皮膚を白くする方法。
  12. 【請求項１２】８乃至22の炭素原子を有する不飽和脂肪
    族二酸（２−ドデセン二酸を除く）又は、炭化水素主鎖
    において15乃至22の炭素原子を有する、アルコール、置
    換もしくは非置換のアミド、塩、モノ−もしくはジ−エ
    ステル、又はメルカプト化合物である、不飽和脂肪族二
    酸の誘導体（２−ドデセン二酸の誘導体を除く）から成
    る抗菌剤。
  13. 【請求項１３】８乃至22の炭素原子を有する不飽和脂肪
    族二酸（２−ドデセン二酸を除く）又は、炭化水素主鎖
    において15乃至22の炭素原子を有する、アルコール、置
    換もしくは非置換のアミド、塩、モノ−もしくはジ−エ
    ステル、又はメルカプト化合物である、不飽和脂肪族二
    酸の誘導体（２−ドデセン二酸の誘導体を除く）から成
    る皮膚美白剤。
  14. 【請求項１４】C16又はC18の不飽和脂肪族二酸又は、炭
    化水素主鎖において15以上の炭素原子を有する、C16又
    はC18の、アルコール、置換もしくは非置換のアミド、
    塩、モノ−もしくはジ−エステル、又はメルカプト化合
    物である、不飽和脂肪族二酸の誘導体から成る抗菌剤。
  15. 【請求項１５】C16又はC18の不飽和脂肪族二酸、又は炭
    化水素主鎖において15以上の炭素原子を有する、C16又
    はC18の、アルコール、置換もしくは非置換のアミド、
    塩、モノ−もしくはジ−エステル、又はメルカプト化合
    物である、不飽和脂肪族二酸の誘導体から成る皮膚美白
    剤。
  16. 【請求項１６】有効量の、８乃至22の炭素原子を有する
    不飽和脂肪族二酸（２−ドデセン二酸を除く）又は、炭
    化水素主鎖において15乃至22の炭素原子を有する、アル
    コール、置換もしくは非置換のアミド、塩、モノ−もし
    くはジ−エステル、又はメルカプト化合物である、不飽
    和脂肪族二酸の誘導体（２−ドデセン二酸の誘導体を除
    く）を、医薬用担体又は皮膚科学的に認容できる美容用
    担体と混合することを含む、皮膚への局所的使用のため
    の抗菌組成物又は皮膚美白組成物を製造する方法。
  17. 【請求項１７】不飽和脂肪族二酸又はその誘導体がC16
    又はC18の不飽和脂肪族二酸又はその誘導体である、請
    求項16に記載の方法。
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