JP2651307B2 - 血液凝固ｉｘ因子を含有する複合体 - Google Patents

血液凝固ｉｘ因子を含有する複合体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は血液凝固IX因子を含有する複合体
及びIX因子を含有する医薬調製物の製造方法に関する。
血液凝固IX因子は血友病Ｂの患者の置換療法に有用であ
る。この血友病の原因はIX因子欠乏である。
【０００２】置換療法は、血液凝固II、VII、IX及びＸ
因子(プロトロンビン複合体)をさらに含有するIX因子濃
縮物によって行われる。このような濃縮物に含有される
血液凝固因子はビタミンＫ依存性の因子であり、それぞ
れが類似する構造を有しているために相互に関連し合っ
ている。しかし、IX因子以外の凝固因子が供給されるこ
とは、血友病Ｂに罹患した出血性素因者に負荷をかける
ことになる。そのため、上記の組合わせ調製物の代替製
剤として、IX因子が高度に豊富である濃縮物を治療に使
用しようとの求めがある。
【０００３】IX因子調製物を製造するための出発物質は
ヒト血漿であるが、それはIX因子をごく僅かしか含んで
いない(４μｇ/ml)。従って、IX因子を回収するには、
大量の血漿を加工しなければならず、さらにそればかり
か、付随する妨害性のタンパク質を可能な限り除去する
ことも必要となる。このような付随タンパク質は物理化
学的に性質が類似しているため、その除去はかなり困難
である。
【０００４】さらなる困難性として、出発物質は例えば
肝炎ウイルス又はＨＩＶを含有しかねないので、検査中
に最終産物から感染性物質を除去しなければならないこ
とが挙げられる。これを行うには、IX因子の生物活性を
可能な限り最も高い程度に保持させる点に配慮しつつ、
各加工工程毎に各ウイルスの不活化操作を行わなばなら
ない。これらの要件を最適に満足している方法を究明す
べく、数年来努力が払われている。
【０００５】クロマトグラフ法により、他の因子を減少
せしめIX因子を豊富にすることは当然に、固定相と血液
凝固IX因子との相互作用の特異性が高ければ高いほど、
成功を収め易い。
【０００６】II因子、VII因子、IX因子およびＸ因子を
含有する水性混合物からIX因子含有画分を製造するため
のイオン交換及びアフィニティークロマトグラフ法は、
既に知られている。ＤＥ−Ｃ−３９ １４ ８６９に記載
されている方法によれば、IX因子をまずα-ヒドロキシ
ルアミノ基を有する吸着剤に吸着させることにより、IX
因子含有画分を得る。吸着されたIX因子の溶出は、アミ
ン又は塩濃度を増加させることにより行うが、これはIX
因子と吸着剤との間にイオン結合力が存在することを示
している。この第１の豊富化工程の後、硫酸化炭水化物
を担うマトリックスのクロマトグラフィーにより精製を
行う。
【０００７】アフィニティークロマトグラフ法は高い特
異性をその特徴としている。抗体又は、IX因子に対する
高い親和性を有する他の基、例えばヘパリンを介して担
体物質にIX因子を吸着させ、洗浄し、溶出する。例え
ば、ＥＰ−Ａ−３１７ ３７６の方法によれば、IX因子
を固定化ヘパリンに吸着させる。IX因子の溶出は、緩衝
液中の塩濃度を増大させて行う。そのIX因子は、アフィ
ニティー担体としてのIX因子に対する抗体に保持されて
いる。
【０００８】ＥＰ−Ａ ２２９ ０２６では、IX因子を疎
水性抗体に吸着させ、塩グラジエントで溶出している。
内在する１つの問題は、適用する溶出条件では、IX因子
が解離するばかりでなく、ヘパリン及び抗体をも解離
し、従ってそれらが最終産物に夾雑物として含有される
ことである。
【０００９】さらに、II因子、VII因子、IX因子および
Ｘ因子を含有する凝固因子濃縮物では、疎水性マトリッ
クスのクロマトグラフィーにより該濃縮物から該ウイル
ス抗原を除去できることが知られているが、それは、凝
固因子群がマトリックスを通過しつつ該抗原が疎水結合
によりマトリックスに結合し、そして生物活性が保存さ
れることに基づく[J.Vir.Meth.,3,213-228(1981)]。
【００１０】本発明は、他のタンパク質、特に血漿チモ
ーゲン(前駆物質)(plasma zymogens)又はビタミンＫ依
存タンパク質を同様に含有する水性混合物からIX因子を
効率的に豊富にすることに基づく、上記の不都合な点を
有していないクロマトグラフ法を提供することを目的と
する。
【００１１】本発明は、IX因子の他に少なくとも１つの
血漿チモーゲンを含有する水性混合物由来のIX因子が選
択的に結合する疎水性基を有しているポリマー、を基礎
とする担体を含有する血液凝固IX因子複合体を提供する
ものである。さらに、IX因子に加えて少なくとも１つの
ビタミンＫ依存タンパク質、例えばプロテインＣ、プロ
テインＳ又はII因子、VII因子及びＸ因子を含有する水
性混合物、又はプロトロンビン複合体を含有する水性混
合物から得られるIX因子は、選択的に結合する本発明の
複合体中に存在することができる。
【００１２】本発明は、高い伝導率を示す水溶液由来の
血液凝固IX因子が、即ち血漿チモーゲン又はビタミンＫ
依存タンパク質の存在下に、疎水性側鎖を含有するマト
リックスに選択的に吸着されるという発見を基礎として
いる。これは、上記のタンパク質が同様の物理化学的性
質を有していることから、驚くべき事項である。IX因子
の選択的吸着は、IX因子の豊富化に適用することができ
る。
【００１３】本発明複合体の好ましい態様では、IX因子
が、他に存在するビタミンＫ依存タンパク質よりも少な
くとも５倍高い活性を含有していることが特徴である。
好ましくは、本発明の複合体を、存在し得る感染物質を
不活化するための処置にかける。
【００１４】本発明の複合体を調製するには、少なくと
も３０mＳ、好ましくは６０から１２０mＳの間の伝導率
を有する、IX因子を含有する上記水性混合物の１つを、
IX因子を複合化するための疎水性基を含有するポリマー
と接触させ、要すればそこに形成される複合体を洗浄
し、また要すれば、存在し得る感染物質を不活化させれ
ばよい。本発明では、疎水性クロマトグラフ技法によ
り、IX因子を豊富にする。複合体の形成を洗浄剤の存在
下に行えば、都合良い。
【００１５】本発明はまた、IX因子を本発明の複合体か
ら溶出させ、IX因子含有溶出液を医薬調製物に加工する
ことを特徴とする、血液凝固IX因子を含有する医薬調製
物の製造方法をも提供するものである。疎水性クロマト
グラフィーを用いて普通に実施しているように、溶出
は、吸着の場合よりも低い伝導率で行う。溶出はせいぜ
い２０％程低い伝導率で実施するのが適当である。
【００１６】本発明の方法の好ましい態様は以下の工程
を包含する： −血漿又はIX因子含有血漿の画分を、IX因子を結合する
陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、 −結合したIX因子を溶出し、 −溶出されたIX因子を洗浄剤の存在下にIX因子を結合す
る陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、 −結合したIX因子を溶出し、 −IX因子含有溶出液に対し、存在し得る感染物質の不活
化処理を施し、 −疎水性クロマトグラフィーによりIX因子を分離し、そ
れを加工して医薬調製物とする。
【００１７】本発明の複合体はさらに、IX因子に特異的
なモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を得るた
めに使用することができる。以下に実施例を記載し、本
発明をより詳細に説明する。
【００１８】実施例１ Brummelhuis (Methods of Plasma Protein Fractionati
on,JM Curling編,117頁,Acad.Press. 1980)の方法に従
い、ＤＥＡＥ−セファデックスへの吸着によって、ヒト
血漿１０リットルからプロトロンビン複合体(II因子、V
II因子、IX因子及びＸ因子)を入手した。緩衝液Ａ(１０
００mＭ ＮaＣl、１５mＭ クエン酸ナトリウム，pＨ７)
の組成物を得るため、プロトロンビン複合体(血液凝固I
I因子３６６９ Ｉ.Ｕ.、IX因子２８５８ Ｉ.Ｕ.、及び
Ｘ因子２７３４ Ｉ.Ｕ.)５０mlを透析濾過(diafiltere
d)した。
【００１９】ブチル基を含有する親水性ビニルポリマー
[フラクトゲル(Fractogel) TSK-ブチル(メルク、ダーム
スタット)]３０ml を含有するカラムを緩衝液Ａ１００m
lにより平衡化し、プロトロンビン複合体を流速３６０m
l／時で適用した。緩衝液Ａ ３５０ml によって充填ゲ
ルを洗浄した後、IX因子含有画分を緩衝液Ｂ(４００mＭ
ＮaＣl)１８０ml により溶出した。
【００２０】IX因子の収率は初期活性の７６％であっ
た。IX因子の比活性は１９．７ Ｉ.Ｕ.第IX因子／mｇタ
ンパク質であった。II因子及びＸ因子は初期活性の２０
％よりも低い値でしか検出できなかった。
【００２１】実施例２ 実施例１と同様の方法により、プロトロンビン複合体５
０ml をクロマトグラフィーにかけた。しかし、カラム
材としては、１．４Ｍ 硫酸アンモニウムにより平衡化
したフェニル基含有メタクリレートポリマー[トヨピア
ール・フェニル(Toyopearl Phenyl)６５０Ｍ(TOSOHAA
S，スチュットガルト)]４５ml を使用した。IX因子の溶
出は０．２Ｍ 硫酸アンモニウムにより行った。IX因子
の収率は初期活性の４８％であり、比活性は２７．２
Ｉ.Ｕ.第IX因子／mｇタンパク質であった。
【００２２】実施例３ プロトロンビン複合体１５０ml をデキストラン硫酸に
よって前精製した[MiletichらのAnalytical Biochemist
ry 105,304(1980)]。溶出液(IX因子９１２Ｉ.Ｕ.、Ｘ因
子１６０Ｉ.Ｕ.)２０ml を実施例１と同様にして、オク
チル基を含有するアガロースポリマー[オクチル−セフ
ァロース−ＣＬ−４Ｂ(ファルマシア、スウェーデン)]
２０ml のカラムに充填した。その前に、カラムを緩衝
液Ａ ８０mlで平衡化しておいた。充填したゲルを緩衝
液Ａ１２０ml で洗浄した後、２５０mＭ ＮaＣl溶液８
０ml でIX因子を含有する画分を溶出させた。IX因子の
収率は初期活性の５４％であった。比活性は１８６ Ｉ.
Ｕ.第IX因子／mｇタンパク質であった。Ｘ因子は痕跡量
しか存在していなかった。
【００２３】実施例４ 実施例１に記載のようにしてプロトロンビン複合体５０
ml を疎水性クロマトグラフィーにより分離した。ブチ
ル基を含有する親水性ビニルポリマー[Ｆractogel TSK-
ブチル]３５ml に適用する直前に、ＵＳ−Ａ−４，８２
０，８０５に記載の方法に従い、プロトロンビン複合体
をさらに２％ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン−
モノオレエート Ｔween ８０及び０．０１％トリ−(n-
ブチル)−ホスフェートで処理した。IX因子の収率は初
期活性の８３％であり、比活性は２４．１ Ｉ.Ｕ.第IX
因子／mｇタンパク質であった。
【００２４】実施例５ 水蒸気分圧を上昇させることに基づくＥＰ−Ａ−０ １
５９ ３１１に記載の方法に従い、存在し得る病原体を
不活化するため、凍結乾燥プロトロンビン複合体２ｇを
６０℃で１０時間加熱した。次いで、オクチル基を含有
するアガロースゲル(オクチル−セファロース−ＣＬ−
４Ｂ)２０ml の疎水性クロマトグラフィーを行った。IX
因子の収率は初期活性の６３％であった。比活性は３２
Ｉ.Ｕ.第IX因子／mｇタンパク質であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 37/475 (56)参考文献 特開 昭62−201824（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−207239（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−53408（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−86515（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−35307（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34916（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−113893（ＪＰ，Ａ) 山田常雄外３編「岩波生物学辞典」岩 波書店発行（1974）Ｐ．282

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血液凝固ＩＸ因子の製造方法であって、
    ＩＸ因子を含有し、３０ｍＳ〜１２０ｍＳの伝導度を有
    する水性混合物を疎水基を含有するマトリックスと接触
    させてＩＸ因子をマトリックスと優先的に結合させ、次
    いで出発水性混合物より少なくとも２０％低い伝導度を
    有する溶出液を用いてマトリックスからＩＸ因子を溶出
    させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 マトリックスがブチル基を含む親水性ビ
    ニルポリマー、フェニル基を含むメタクリレートポリマ
    ー、およびオクチル基を含むアガロースポリマーからな
    る群から選ばれる請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 溶出液が塩化ナトリウム水溶液または硫
    酸アンモニウム水溶液である請求項１に記載の方法。
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