JP2023159395A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬 Download PDF

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Abstract

【課題】カーステンラット肉腫タンパク質のＧ１２Ｃ変異型を阻害し、がんの処置のための治療用薬剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】がんの処置に用いる医薬の製造における、例えば下記構造を有する化合物の使用であって、前記がんの処置方法が、治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容される塩をがんの処置を必要とする被験体に投与することを含む、前記使用である。JPEG2023159395000146.jpg65102【選択図】なし

Description

本出願は、２０１９年１０月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／９２６，８７
９号および２０２０年５月２６日に出願された米国特許仮出願第６３／０３０，０１４号
の恩典を主張するものであり、これらの各々は全体が引用により本明細書に組み込まれる
。
本開示は、カーステンラット肉腫（ＫＲＡＳ）タンパク質のＧ１２Ｃ変異型を阻害し、
例えばがんの処置のための治療用薬剤としての有用性を有することが期待される、ある特
定のヘテロアリール化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。また、本出願は
、かかる化合物を含む医薬用化合物ならびに該化合物を、がんを処置するために使用する
方法に関する。
ＲＡＳタンパク質は、分子スイッチとして機能する膜結合型グアニンヌクレオチド結合
タンパク質である。ＲＡＳタンパク質は、細胞表面受容体から細胞の増殖、生存および分
化を調節するためのシグナルを伝達するシグナル伝達経路の成分として機能する。ＲＡＳ
タンパク質は不活性なＧＤＰ結合状態と活性なＧＴＰ結合状態間をサイクルする。
ＲＡＳサブファミリーの最も注目すべき構成員はＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳで
あり、主として多くの型のがんに関与している。しかしながら、他にも多くの構成員が存
在しており、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ
；ＫＩＲＡＳ１；ＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰＩＡ；ＲＡＰＩ
Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；
ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２
；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が挙げられる。
中でもＲＡＳのこの３つの主要なアイソフォーム（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＫＲＡＳ
）の遺伝子のいずれか１つにおける変異は、ヒト腫瘍形成において最もよくみられる事象
である。ＫＲＡＳ変異は腫瘍の２５～３０％において検出される。比較すると、ＮＲＡＳ
およびＨＲＡＳファミリー構成員に起こる発癌性変異の割合はずっと低い（それぞれ、８
％および３％）。
ＲＡＳの１２番目の残基グリシンのシステインでの交換（Ｇ１２Ｃ変異）は、ＲＡＳ遺
伝子に一般的にみられる変異に起因する。大規模がんシーケンシング試験で、Ｇ１２Ｃ変
異が肺がん、結腸直腸がんおよび膵がんに最も高頻度にみられたことが示されている。７
つの型のがんの組織学的解析により、非小細胞肺がんがＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する
がん症例の７０～７５％と最も大きく寄与していることが示された。Ｌｉｎｄｓａｙ，Ｃ
．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２１，１９７－１９８（２０１９）
参照。
したがって、この分野は進歩しているが、当該技術分野において、例えば変異型ＫＲＡ
Ｓ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害によるが
んの処置のための改善された化合物および方法の必要性が依然として存在している。本開
示の諸実施形態によってこの必要性が満たされ、関連するさらなる利点がもたらされる。
Ｌｉｎｄｓａｙ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２１，１９７－１９８（２０１９）
本開示により、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳタンパク質をモジュ
レートし、がんの処置のための貴重な医薬活性化合物となり得る化合物を提供する。一部
の実施形態では、本開示の化合物がＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）タンパク質を選択的に阻害する
。式（Ｉ）の化合物
Figure 2023159395000001
およびその薬学的に許容され得る塩は、ＫＲＡＳの活性、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲ
ＡＳの活性をモジュレートし、それにより、腫瘍学的障害と関連している細胞の成長、分
化および増殖を調節するシグナル伝達経路に奏効し得る。一部の特定の実施形態では、式
（Ｉ）の化合物がＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）タンパク質を阻害し得る。さらに、本開示により
、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、かかる化合物を、腫瘍学的障害を処置するた
めに使用するための方法および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示の化合物
実施形態番号１において、本開示により、上記に示したような構造式（Ｉ）
式中：
Ｙは、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｚは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｍは、ＣまたはＮであり；
Ｍを含む図示した環内の点線は、存在していてもよい二重結合を示し；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ７アルキレンまたはＣ１～Ｃ７ヘテロアルキレンであり、
ここで、前記アルキレンもしくはヘテロアルキレンは非置換であるか、または、オキソ
、フルオロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、アミノおよびヒドロキ
シから独立して選択される１～５個の置換基で置換されているか；
あるいはまた、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンの２つのジェミナル、ビシナル
またはホミナル（ｈｏｍｉｎａｌ）な置換部が、これらが結合している炭素原子と一体と
なって環ＣＬを形成していてもよく、ここで、前記環ＣＬはＣ３～Ｃ６シクロアルキルで
あり、前記環ＣＬは非置換であるか、または１～３個のフルオロで置換されており；
Ｒ１は、ハロ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１～Ｃ
４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはハロであり；
各Ｒ３は、独立して：
（ａ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル、オキソまたはカルボキ
シであるか；
（ｂ）あるいはまた、２つのＲ３置換基が、これらが結合している炭素原子と一体とな
って、Ｍを含む図示した環を有する３～６員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成し
ていてもよく；
Ｗ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｗ２は、式：
Figure 2023159395000002
の基であり；
式中
Ｗ２ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｂｒ
であり；
Ｗ２ｂは、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ
Ｈ２－ＮＨ－シクロプロピル、
Figure 2023159395000003
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
環Ｃｙは：
（ａ）フェニル、
（ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式の
ヘテロアリール；または
（ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員の二環式
のヘテロアリール
であり；
各Ｒｙは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロア
ルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキ
ルであり；
環Ｃｚは：
（ａ）フェニル、または
（ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロア
リール
であり；
各Ｒｚは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロア
ルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルであり；
下付き文字ｍは０、１、２または３であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｑは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｒは０または１である
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号２において、
Figure 2023159395000004
 の基は
Figure 2023159395000005
であり；
各Ｒ３は、独立して：
（ａ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル、オキソまたはカルボキ
シであるか；
（ｂ）あるいはまた、２つのＲ３置換基が、これらが結合している炭素原子と一体とな
って、Ｍを含む図示した環を有する３～６員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成し
ていてもよく；
各Ｒｙは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロア
ルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキ
ルであり．
残りの可変部は実施形態番号１に示したとおりである。
実施形態番号３において、本開示により、式中のＬが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ
３－の基であり、ここで：
Ｘ１およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｈ）
（ＣＨ３）－または－Ｎ（Ｈ）－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ
（Ｈ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｘ４は、存在しないか、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－
Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－または－Ｃ（Ｏ）－
であり；
Ｘ５は、存在しないか、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｏ－、－Ｓ
－、－Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ
Ｈ２－Ｏ－であり；
ここで：
Ｘ１が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ２は－ＣＨ２－または－Ｃ（
Ｏ）－であり；
Ｘ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ１は－ＣＨ２－または－Ｃ（
Ｏ）－であり、Ｘ５は、存在するならば、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－ま
たは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｘ３が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ４は－ＣＨ２－または－Ｃ（
Ｏ）－であり；
Ｘ４が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ３は－ＣＨ２－であり、Ｘ５
は、存在するならば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であ
り；
Ｘ５が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ２およびＸ４はともに－ＣＨ
２－であり；
残りの可変部は実施形態番号１または２に示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供
する。実施形態番号３およびＬが－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基である他のあら
ゆる実施形態において、Ｘ１は環Ｃｙに結合しており、Ｘ３は環Ｃｚに結合している。
実施形態番号４において、本開示により、式中のＬが：
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２－；
－ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－；
－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
Figure 2023159395000006
 または
Figure 2023159395000007
であり；残りの可変部は実施形態番号１または２に示したとおりである式（Ｉ）の化合
物を提供する。これらの原子団において、一番左の連結鎖原子は環Ｃｙに結合しており、
一番右の連結鎖原子は環Ｃｚに結合している。
実施形態番号５において、本開示により、式中のＬが：
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－Ｏ－；
－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；または
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－
であり；残りの可変部は実施形態番号１または２に示したとおりである式（Ｉ）の化合物
を提供する。
実施形態番号６において、本開示により、式中の－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の
基が：
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；または
－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－
であり；残りの可変部は実施形態番号１または２に示したとおりである式（Ｉ）の化合物
を提供する。
実施形態番号７において、本開示により、式中のＲ１がフルオロであり、残りの可変部
は実施形態番号１～６のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する
。
実施形態番号８において、本開示により、式中のＲ２がフルオロまたはクロロであり、
残りの可変部は実施形態番号１～７のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合
物を提供する。
実施形態番号９において、本開示により、式中のＲ４がＨまたはイソプロピルであり、
残りの可変部は実施形態番号１～８のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合
物を提供する。
実施形態番号１０において、本開示により、式中の下付き文字ｍが０、１または２であ
り、残りの可変部は実施形態番号１～９のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の
化合物を提供する。
実施形態番号１１において、本開示により、式中の下付き文字ｍが０または１であり、
残りの可変部は実施形態番号１～９のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合
物を提供する。
実施形態番号１２において、下付き文字ｍは０であり、残りの可変部は実施形態番号１
～９のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号１３において、下付き文字ｍは１であり、残りの可変部は実施形態番号１
～９のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号１４において、下付き文字ｍは２であり、残りの可変部は実施形態番号１
～９のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号１５において、本開示により、Ｒ３がメチルまたは－ＣＨ２－ＣＮであり
、残りの可変部は実施形態番号１～９のいずれか１つに示したとおりである実施形態番号
１０、１１、１３または１４に示したような式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号１６において、本開示により、式中のＭがＮであり、残りの可変部は実施
形態番号１～１５のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態，番号１７において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000008
の基において二重結合は存在せず、ＭがＮであり、残りの可変部は実施形態番号１～１
５のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号１８において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000009
 の基が
Figure 2023159395000010
であり；残りの可変部は実施形態番号１に示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供
する。
実施形態，番号１９において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000011
 の基が
Figure 2023159395000012
であり；
二重結合は存在せず、ＭがＮであり、残りの可変部は実施形態番号１～１５のいずれか
１つに示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態、番号２０において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000013
 の基が
Figure 2023159395000014
であり、残りの可変部は実施形態番号１～１５のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号１９に示したような式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２１において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000015
 の基が
Figure 2023159395000016
であり、残りの可変部は実施形態番号１～１５のいずれか１つに示したとおりである実
施形態番号１９に示したような式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２２において、本開示により、式中のＣｙがフェニルであるか、またはＮ
、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式のヘテロアリ
ールであり；残りの可変部は実施形態番号１～２１のいずれか１つに示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２３において、Ｃｙはフェニルであり、残りの可変部は実施形態番号１～
２２のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号２４において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000017
 の基が
Figure 2023159395000018
であり、残りの可変部は実施形態番号１～６および８～２１のいずれか１つに示したと
おりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２５において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000019
 の基が
Figure 2023159395000020
であり、残りの可変部は実施形態番号１～６および８～２１のいずれか１つに示したと
おりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２６において、本開示により、式中のＣｚがフェニルであるか、またはＮ
、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式のヘテロアリ
ールであり；残りの可変部は実施形態番号１～２５のいずれか１つに示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２７において、Ｃｚはフェニルまたはピリジンであり、残りの可変部は実
施形態番号１～２６のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号２８において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000021
 の基が
Figure 2023159395000022
であり、残りの可変部は実施形態番号１～２５のいずれか１つに示したとおりである式
（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号２９において、
Figure 2023159395000023
 の基が
Figure 2023159395000024
であり、残りの可変部は実施形態番号１～２５のいずれか１つに示したとおりである。
実施形態番号３０において、本開示により、式中のＹがＮであり、残りの可変部は実施
形態番号１～２９のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３１において、本開示により、式中のＺがＮであり、残りの可変部は実施
形態番号１～３０のいずれか１つに示したとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３２において、本開示により、式中の
Figure 2023159395000025
 の基が
Figure 2023159395000026
であり、
残りの可変部は実施形態番号１～２９のいずれか１つに示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３３において、本開示により、
式中の
Figure 2023159395000027
 の基が
Figure 2023159395000028
であり、
残りの可変部は実施形態番号１～２９のいずれか１つに示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３４において、本開示により、式中の下付き文字ｒが０であり、残りの可
変部は実施形態番号１～２７および３０～３３のいずれか１つに示したとおりである式（
Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３５において、本開示により、式中の下付き文字ｒが１であり、残りの可
変部は実施形態番号１～２７および３０～３３のいずれか１つに示したとおりである式（
Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号３６において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）
Figure 2023159395000029
を有し、
式中、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基は実施形態番号３に示したとおりであり
；
各Ｒ３および各Ｒｙは実施形態番号２に示したとおりであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｚ、Ｙ、Ｚ、環Ｃｙ、環Ｃｚならびに下付き文字ｍ、ｎおよびｑ
は実施形態番号１に示したとおりである。
実施形態番号３７の式（ＩＡ）を有する化合物において、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－
Ｘ３－の基は実施形態番号５に示したとおりである。
実施形態番号３８において、本開示により、式中
Figure 2023159395000030
の基が実施形態番号２１に示したとおりであり、
Figure 2023159395000031
の基が実施形態番号３２に示したとおりであり、
Figure 2023159395000032
の基が実施形態番号２８に示したとおりであり、
Figure 2023159395000033
の基が実施形態番号２５に示したとおりであり、
Ｌが実施形態番号５に示したとおりである
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
実施形態番号３９において、本開示により、式（ＩＢ）
Figure 2023159395000034
を有し、
式中：
Ｃｙは、フェニルであり；
Ｃｚは、ピリジルであり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
Ｘ５は、存在しないか、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－または－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－であり；
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
残りの可変部は実施形態番号１に示したとおりである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態番号４０において、該化合物は式（ＩＢ）を有し、－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ
２－Ｘ３－の基は：
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；または
－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－
であり；
残りの可変部は実施形態番号３９に示したとおりである。
実施形態番号４１において、該化合物は式（ＩＢ）を有し、－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ
２－Ｘ３－の基は－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
実施形態番号４２において、該化合物は式（ＩＢ）を有し、－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ
２－Ｘ３－の基は－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
実施形態番号４３において、該化合物は式（ＩＢ）を有し、－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ
２－Ｘ３－の基は－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－である。
実施形態番号４４において、該化合物は式（ＩＢ）を有し、－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ
２－Ｘ３－の基は－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
実施形態番号４５において、該化合物は、式中の
Figure 2023159395000035
の基が
Figure 2023159395000036
であり；
－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ２－Ｘ３－の基が実施形態番号３９～４４のいずれか１つに
示したとおりであり；残りの可変部は実施形態番号３９に示したとおりである
式（ＩＢ）を有する。
実施形態番号４６において、該化合物は、式中の
Figure 2023159395000037
 の基が
Figure 2023159395000038
であり；
Figure 2023159395000039
の基が実施形態番号３９または４５に示したとおりであり；
－Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ２－Ｘ３－の基が実施形態番号３９～４４のいずれか１つに
示したとおりであり；残りの可変部は実施形態番号３９に示したとおりである
式（ＩＢ）を有する。
実施形態番号４７において、該化合物は、式中の
Figure 2023159395000040
 の基が
Figure 2023159395000041
である実施形態番号３９または４６に示したような式（ＩＢ）を有する。
実施形態番号４８において、本開示により、以下に示すような実施例１～２０、５０～
５２、５４～６８、７０および７３～１２６のいずれか１つに記載のような化合物または
その薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示により、高い細胞内ポテンシー（例えば、ホスホ－ＥＲＫ
アッセイにおいて２時間のインキュベーション時間でＩＣ５０＜１００ｎＭ）の結果もた
らされる低いヒト用推定経口用量（例えば、１日１回の経口投与で＜５００ｍｇ、好まし
くは＜２００ｍｇ）、ならびに卓越した前臨床薬物動態特性および安定性特性（例えば、
ラット血漿およびイヌ血漿中ならびに血漿クリアランス試験での化合物濃度における測定
時）を有する化合物を提供する。
本開示は、本明細書において規定する化合物の薬学的に許容され得る塩、例えば本明細
書において規定するあらゆる構造式、実施形態およびクラスの薬学的に許容され得る塩を
含む。構造式（Ｉ）の化合物に対する言及は、他の一般構造式、例えば式（ＩＡ）および
（ＩＢ）の化合物ならびに式（Ｉ）の範囲に含まれる実施形態を包含している。
定義
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技
術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本開示全体を通して用いている場合、「式（Ｉ）の化合物」は、「式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩」を包含していると理解されたい。そして「式（Ｉ）の
化合物」は、「式（ＩＡ）の化合物」および「式（ＩＢ）の化合物」（ならびに式（ＩＡ
）および式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容され得る塩）を包含していると理解されたい
。
「アルキル」ならびに接頭語”ａｌｋ”を有する他の基、例えばアルコキシなどは、表
示した数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖またはその組合せであり得る炭素鎖を意味す
る。特定の実施形態では、直鎖アルキル基は１～６個の炭素原子を有し、分枝鎖アルキル
基は３～７個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、置換されていてもよいアルキレン原子団を示す。全体の鎖長を示す
数値範囲を示している場合があり得る。例えば、Ｃ３～Ｃ４アルキレンは３または４個の
原子の鎖長を有する。本明細書において特に記載していない限り、アルキレン基は、原子
団内の炭素原子が、独立してオキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオ
ロアルキル、アミノ、ヒドロキシである１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい
か、または２つのジェミナルもしくはビシナルもしくはホミナルな置換部が該置換部を有
する炭素原子と一体となってＣ３～Ｃ６シクロアルキルを形成していてもよい。
「アルコキシ」および「アルキル－Ｏ－」は互換的に用いており、酸素に連結されたア
ルキル基を示す。
「アルキルフェニル」は、フェニル基で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルを示す。フ
ェニル基は炭素鎖上のどこに存在していてもよく、例えば炭素鎖の末端に存在し得る。
「ビシクロ環系」は連接している２つの環を示す。該環は縮合型、すなわち隣接する２
個の原子を共有していてもよく、「スピロ環式」、すなわち原子を１個だけ共有していて
もよい。
「シアノアルキル」は、シアノ基で置換されているアルキル基を示す。
「シクロアルキル」は環状の飽和炭化水素原子団を意味する。特定の実施形態では、シ
クロアルキル基が３～１２個の炭素原子を有し、縮合している１～３個の炭素環式の環を
形成している。
シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
「フルオロアルキル」は、一置換型ならびにパーフルオロ置換アルキルまでの多フルオ
ロ置換アルキル基を包含している。例えば、フルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル
、トリフルオロメチルまたは１，１，１，２，２－ペンタフルオロブチルが挙げられる。
「ジェミナル置換型」は、置換部（例えば、官能基）が分子内の同じ原子に結合してい
ることを示す。例えば、１，１－ジクロロエタンは、ジェミナルな２個の塩素原子で置換
されているエタン分子である。
用語「ヘテロアルキレン」は、その炭素以外の原子、例えば酸素、窒素またはイオウか
ら選択される１個または複数の骨格鎖内原子を有する置換されていてもよいアルキレン原
子団を示す。全体の鎖長を示す数値範囲を示している場合があり得る。例えば、Ｃ１～Ｃ
７ヘテロアルキレンは１～７個の原子の鎖長を有する。例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ－原子団は「Ｃ５ヘテロアルキレン」と称し、記載の原子鎖長内に２個のヘテロ原子を
含む。分子の残部と（例えば、ＣｙおよびＣｚの環内原子と）の連結はヘテロアルキレン
鎖内の末端の炭素、窒素、酸素またはイオウ原子を介するものである。ヘテロアルキレン
基は置換されていてもよい。本明細書において特に記載していない限り、ヘテロアルキレ
ン基は、原子団内の炭素原子が、独立してオキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１
～Ｃ３フルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシである１つまたは複数の置換基で置換され
ていてもよいか、または２つのジェミナルもしくはビシナルもしくはホミナルな置換部が
該置換部を有する炭素原子と一体となってＣ３～Ｃ６シクロアルキルを形成していてもよ
い。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基が原子鎖内に、窒素原子および酸素原子か
ら選択される１～２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基
が原子鎖内に、窒素原子および酸素原子から選択される１個のヘテロ原子を有する。
「ヘテロアリール」は、環内の１個または複数の原子が炭素以外の元素である（１個ま
たは複数の）ヘテロ原子である芳香族の単環式および二環式の環構造を示す。ヘテロ原子
は典型的にはＯ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロ芳香族基の例としては、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、特に記載のない限り、フッ素（フルオロ）、塩素（ク
ロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を包含している。一実施形態では、ハロ
がフルオロ（－Ｆ）またはクロロ（－Ｃｌ）である。
「ホミナル置換型」は、置換部または基が分子内で１，３－の関係で結合していること
を示す。例えば、１，３－ジクロロプロパンＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌは、ホミナルな
２個の塩素原子で置換されているプロパン分子である。
「ヒドロキシアルキル」は、一置換型ならびに多ヒドロキシ置換アルキル基を包含して
いる。
いずれかの可変部（例えば、Ｒ３、Ｒｙなど）が本明細書における任意の構成要素内ま
たは式（Ｉ）もしくは他の一般式中に１回より多く存在している場合、各存在に対するそ
の規定は、他のどのその存在における規定からも独立している。置換基および／または可
変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容され得
る。本開示の化合物の選出において、当業者には、化学構造の連結性および安定性のよく
知られた原則に合致する種々の置換基、すなわちＲ３、Ｒｙなどが選ばれるべきであるこ
とが認識されよう。そうでないことを明示していない限り、指定の置換基による置換は、
環（例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和ヘテロシクロアルキル環）内の任意
の原子において許容されるが、かかる環内置換が化学的に可能であり、安定な化合物をも
たらすものとする。「安定な」化合物は、調製および単離することができ、その構造およ
び特性が、本明細書に記載の目的（例えば、被験体への治療的投与または予防的投与）の
ための該化合物の使用が可能であるのに充分な期間、本質的に変わらないままであるか、
または本質的に変わらないままとなるようにされ得る化合物である。
用語「置換されている」は、指定の置換基による多重度の置換を包含しているとみなさ
れたい。複数種の置換基部分が開示されているか、または請求項に記載されている場合、
置換される該化合物は、１つまたは複数の本開示の置換基部分または請求項に記載の置換
基部分により、１回または複数回、独立して置換され得る。独立して置換されるとは、該
（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意図する。
「ビシナル置換型」は、置換部または基が分子内の隣接する原子に結合していることを
示す。例えば、１，２－ジクロロエタンは、ビシナルな２個の塩素原子で置換されている
エタン分子である。
そうでないことを明白に図示または記載していない限り、構造式内に図示された「流動
的」結合を有する可変部、例えば式（Ｉ）内のＲ３またはＲｙは、該可変部が結合してい
る環内の利用可能な任意の炭素原子において許容される。ある部分が、式（Ｉ）またはそ
の任意の実施形態において「置換されていてもよい」と記載されている場合、これは、式
（Ｉ）またはその実施形態が、該部分に記載の（１つまたは複数の）置換基を含む化合物
と同様に該部分に記載の（１つまたは複数の）置換基を含んでいない化合物も包含してい
ることを意味する。
波線
Figure 2023159395000042
は、本明細書で用いる場合、該化合物の残部との結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ラセ
ミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物ならびに個
々のジアステレオ異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物に存在する不斉中心はすべ
て、互いに独立しておりＳ配置またはＲ配置を有し得る。本開示の化合物は、考えられ得
るすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２種類以上の立体異性体のあ
らゆる比率の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を
包含している。したがって、左旋性対掌体として、および右旋性対掌体としての両方のエ
ナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態ならびに２つのエナンチオマーのあらゆる
比率の混合物の形態のエナンチオマーが本開示の主題である。シス／トランス異性の場合
、本開示は、シス型およびトランス型の両方ならびにこれらの型のあらゆる比率の混合物
を包含している。本開示は、式（Ｉ）の化合物のかかるあらゆる立体異性体形態を包含し
ていることを意図する。構造式または化学名によって立体中心における具体的な配置が明
記されている場合、明記された該立体中心によって生じる該化合物のエナンチオマーまた
は立体異性体が意図される。式（Ｉ）の化合物の構造式のキラル中心に直線が示されてい
る場合、該構造式は、該キラル中心と関連しているＳ立体異性体およびＲ立体異性体の両
方ならびにその混合物を包含している。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまた
はその混合物での分別結晶により、あるいは光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマ
トグラフィーによってその個々のジアステレオ異性体に分離され得る。絶対立体化学は、
必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物
または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定され得る。また、振動円二色性（Ｖ
ＣＤ）を用いて絶対立体化学を決定してもよい。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物の任意
の立体異性体または異性体が、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用
いた立体特異的合成によって得られ得る。
所望により、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分
離され得る。分離は、当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、化合物のラセ
ミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物とのカップリングによってジアステレオ異性
体混合物を形成させた後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーによ
る個々のジアステレオ異性体の分離によって行なわれ得る。カップリング反応は多くの場
合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステ
ロメリック（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）誘導体は、付加されたキラル残基の切断によ
って純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、該化合物のラセミ混合物を、キラル固
定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離してもよく、この方法は当該技術分
野でよく知られている。
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物では、特に指定してい
ない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を包含していることを意図する。
本明細書に記載の一部の化合物は、水素の結合点が異なり、１つまたは複数の二重結合
のシフトを伴う互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール型はケト－
エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物が本開示の式Ｉの化合
物に包含される。
本明細書に記載の一部の化合物は、所与の温度において単結合回りの回転エネルギー障
壁が自由回転を妨げるのに充分に高い場合、配座異性体として存在し得、したがって、相
違する特性を有する個々の配座異性体の単離が可能となる。安定な配座異性体の典型的な
一例は中間体Ｉｎｔ－４ｄ－１とＩｎｔ－４ｄ－２（後述）が例示され、これらは超臨界
流体クロマトグラフィー分離によって分解され得る。個々の配座異性体ならびにその混合
物が本開示の式Ｉの化合物に包含される。分解されたら、個々の配座異性体は、確立され
た規則、例えば国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）２０１３勧告に定められたものに
よって表記され得る。
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度で存在してもよく、１個
または複数の原子の、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に圧倒的多数
で見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。
本明細書に記載し、請求項に記載しているような本開示は、式（Ｉ）の化合物およびその
実施形態のあらゆる適当な同位体異型を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ
）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ、また、本明細
書においてＤとも表示する）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる圧倒的多数
の水素同位体である。重水素を富化することにより、特定の治療上の利点、例えばインビ
ボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減がもたらされ得るか、または生物学的試料の特
性評価のための基準として有用な化合物がもたらされ得る。式（Ｉ）の同位体富化された
化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法により
、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法により、適切な同位
体富化された試薬および／または中間体を用いて調製することができる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から
調製される塩を示す。本開示の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許
容され得る無毒性の塩基、例えば無機塩基および有機塩基から簡便に調製され得る。かか
る無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（
第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第
一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのはアンモニウム、
カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得
る無毒性の有機塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源および合成供給源
の両方から誘導される第１級、第２級および第３級アミンの塩が挙げられる。塩を形成す
ることができる薬学的に許容され得る有機無毒性の塩基としては、例えばアルギニン、ベ
タイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン
、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、
エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グル
コサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、リ
シン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロ
カイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルア
ミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本開示の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性
の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル
酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいの
はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。式（Ｉ
）の化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本開示はまた、記載の塩形態
に加えて分子内塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。塩は式（Ｉ）の化合物から
当業者に知られた慣用的な方法によって、例えば有機もしくは無機の酸もしくは塩基と溶
媒もしくは分散剤中で合わせることによって、または他の塩でのアニオン交換もしくはカ
チオン交換によって得られ得る。また、本開示は、低い生理学的適合性のため直接は医薬
品における使用に適さないが例えば化学反応または薬学的に許容され得る塩の調製のため
の中間体として使用することができる式（Ｉ）の化合物のあらゆる塩も包含する。
さらに、本開示の化合物は非晶質形態および／または１つもしくは複数の結晶性形態で
存在していてもよく、そのため、本実施例を含む式（Ｉ）の化合物のあらゆる非晶質形態
および結晶性形態ならびにその混合物が本開示の範囲内に包含されることを意図する。ま
た、本開示の一部の化合物は、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒、例えば
限定されないが酢酸エチルと溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のかかる溶媒和物お
よび水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物も、非溶媒和形態および
無水形態とともに同様に本開示の範囲内に包含される。
また、インビボで本開示の範囲内の化合物への変換がもたらされる本開示の化合物の任
意の薬学的に許容され得るプロドラッグ修飾体も本開示の範囲内である。
また、本開示は、以下に記載しており、本開示の化合物が得られ得る、式（Ｉ）の化合
物の調製のための方法に関する。
用語「治療有効（または奏効）量」および同様の記載、例えば「処置に奏効性の量」は
、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学
的または医学的応答を誘起する式（Ｉ）の化合物の量を意味していることを意図する。好
ましい一実施形態では、用語「治療有効量」が、ヒト患者において少なくとも１つの臨床
症状を緩和する式（Ｉ）の化合物の量を意味する。用語「予防有効（または奏効）量」お
よび同様の記載、例えば「予防に奏効性の量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医
が組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることを求めている生物学的または医学的
事象の発生のリスクを抑制または低減する式（Ｉ）の化合物の量を意味していることを意
図する。
式（Ｉ）の化合物の投薬量
本開示の化合物を用いる投薬量レジメンは、さまざまな要素、例えば患者のタイプ、種
、年齢、体重、性別および疾病状態；処置対象の病状の重症度；投与に選んだ化合物の有
効能；投与経路；ならびに患者の腎機能および肝機能に従って選択される。該病状を予防
する、阻止する、またはその進行を停止させるために必要とされる治療有効投薬量または
予防有効投薬量を決定する目的で、このような要素を考慮することは充分に、当業者であ
る臨床医の通常の技能の範囲内である。具体的な日投薬量は同時に、例えば腫瘍学的状態
の処置のための治療有効量および例えば腫瘍学的状態の予防のための予防有効量の両方で
あり得ることを理解されたい。
個々の必要要件はさまざまであるが、本開示の化合物の最適な有効量範囲の決定は当該
技術分野の技量の範囲内である。例えば本明細書において特定している病状および障害の
治癒的処置または予防的処置におけるヒトへの投与では、本開示の化合物の典型的な投薬
量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍ
ｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０
．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇまたは少な
くとも０．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍ
ｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下または１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、これは例えば約
２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×
１００ｋｇ）であり得る。例えば、該化合物の投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５
０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ
／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約
０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／
ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／
日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ
／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～
約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／
日、約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であり得
る。かかる用量は、単回用量で投与してもよく、反復用量に分割してもよい。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は動物に、好ましくは哺乳動物、
特にヒトに医薬品として単独で、相互の混合物の状態で、または医薬組成物の形態で投与
され得る。用語「被験体」または「患者」は、疾病状態の予防または処置のために本発明
の活性薬剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを包含している。
該薬物を被験体への投与は、自己投与および他者による患者への投与の両方を包含して
いる。被験体は、既に存在している疾患または疾病状態の処置を必要とするか、あるいは
該処置を所望している被検体であってもよく、前記疾患または疾病状態の発生を予防する
ため、またはその発生リスクを低減するための予防的処置を必要とするか、あるいは該予
防的処置を所望している被検体であってもよい。本明細書で用いる場合、被験体が既に存
在している病状の処置または予防的処置を「必要とする」とは、医療専門家によるその必
要性の決定ならびに患者がかかる処置を望んでいることの両方を包含している。
したがって、本開示により、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物およびその
薬学的に許容され得る塩、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳタンパク質
の活性をモジュレートするためのその使用、特に、後述する疾患または障害の治療および
予防におけるその使用ならびにこのような目的のための医薬を調製するためのその使用も
また提供する。一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容さ
れ得る塩がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する。
さらに、本開示により、活性成分として有効用量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合
物および／またはその薬学的に許容され得る塩と、慣用的な薬学的に許容され得る担体、
すなわち１種類または複数種の薬学的に許容され得る担体物質および／または添加剤とを
含む医薬組成物を提供する。
したがって、本開示により、例えば、活性成分として有効用量の式（Ｉ）の化合物およ
び／またはその薬学的に許容され得る塩と慣用的な薬学的に許容され得る担体とを含む医
薬組成物としての使用のための前記化合物およびその薬学的に許容され得る塩、ならびに
後述する疾患または障害、例えばがんの治療または予防における前記化合物および／また
はその薬学的に許容され得る塩の使用、ならびにこのような目的のための医薬を調製する
ためのその使用を提供する。
本開示による医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、ラッカーコート（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ
）錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤およびゼラチン軟カプセル剤、水性、アル
コール性または油性の液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与され得るか
、あるいは例えば坐剤の形態で経直腸投与され得る。また、投与は非経口で、例えば注射
または輸注用の液剤の形態で皮下、筋肉内または静脈内に行なってもよい。
他の適当な投与形態は、例えば例えば軟膏、チンキ剤、スプレー剤あるいは経皮治療シ
ステムまたは例えばマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドの形態での経皮ま
たは経表面投与である。好ましい投与形態は、例えば処置対象の疾患 およびその重症度
に依存する。
医薬組成物中の式（Ｉ）の活性化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の量
は通常、用量あたり０．０１～２００ｍｇ、例えば０．１～２００ｍｇ、好ましくは１～
２００ｍｇであるが、医薬組成物の型に応じて多くしてもよい。一部の実施形態では、医
薬組成物中の式（Ｉ）の活性化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の量は用
量あたり０．０１～１０ｍｇである。医薬組成物は通常、０．５～９０重量パーセントの
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を含む。医薬組成物の調製
は、それ自体は公知の様式で行なわれ得る。この目的のため、式（Ｉ）の１種類または複
数種の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、類または複数種の固形また
は液状の医薬用の担体物質および／または添加剤（あるいは補助物質）と一緒に、所望に
より、治療作用または予防作用を有する他の医薬活性化合物との組合せで適当な投与形態
または投薬形態にし、次いで、これがヒトの医療または獣医学における医薬品として使用
され得る。
丸剤、錠剤、糖衣錠およびゼラチン硬カプセル剤の作製では、例えばラクトース、デン
プン、例えばトウモロコシデンプンまたはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸または
その塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル剤および坐剤用の担体は、
例えば脂肪、ワックス、半固形および液状のポリオール、天然油または硬化油などである
。液剤、例えば注射用液剤または乳剤もしくはシロップ剤の調製のための好適な担体は、
例えば水、生理学的に許容され得る塩化ナトリウム溶液、アルコール、例えばエタノール
、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油
などである。また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を凍結乾燥させ
ること、ならびに得られた凍結乾燥物を、例えば注射または輸注用の調製物を調製するた
めに使用することも可能である。マイクロカプセル剤、インプラントまたはロッド用の好
適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーである。
活性化合物および担体の他に、医薬組成物には慣用的な添加剤、例えば増量剤、崩壊剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散化剤、保存料、甘味料、着色剤、着香
料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファー物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を得るため
の薬剤、浸透圧を改変するための塩類、コーティング剤または酸化防止剤もまた含められ
得る。
式（Ｉ）の化合物の使用方法
本出願により、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させ
ることを含む、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。ＲＡＳ媒介性
シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られた多種多様な様式によってアセスメントさ
れ、実証され得る。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の低下；（
ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下もしくはＧＤＰ結合親和性の増大；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆ
の増大もしくはＧＤＰのＫｏｆｆの低減；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レ
ベルの低下、例えばｐＭＥＫ、ｐＥＲＫもしくはｐＡＫＴレベルの低下；および／または
（ｅ）下流のシグナル伝達分子、例えば限定されないがＲａｆに対するＲＡＳ複合体の結
合の低減が挙げられる。上記のものの１つまたは複数の測定にはキットおよび市販のアッ
セイを利用することができる。
また、本出願により、式（Ｉ）の化合物（もしくはその薬学的に許容され得る塩）また
はかかる化合物を含む医薬組成物を、疾患状態、例えば限定されないが、変異型ＫＲＡＳ
、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳタンパク質が関与している病状（例えば、がん）、な
らびに一部の実施形態ではＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型が関与している病状を処置するため
に使用する方法を提供する。
一部の実施形態では、がんの処置のための方法が提供され、該方法は、治療有効量の式
（Ｉ）の化合物（もしくはその薬学的に許容され得る塩）またはかかる化合物を含む前述
の任意の医薬組成物を、かかる処置を必要とする被験体に投与することを含む。一部の実
施形態では、がんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１
２Ｃ変異によって媒介されるものである。種々の実施形態において、がんは膵がん、結腸
直腸がんまたは肺がんである。一部の実施形態では、がんが胆嚢がん、甲状腺がんまたは
胆管がんである。
一部の実施形態では、本開示により、障害の処置を、それを必要とする被験体において
行なう方法を提供し、ここで前記方法は、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの
変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異）を有するかどうかを調べること、もし該被験体
が該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異を有すると判定された場合、該被験体に治
療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本開示の化合物は、足場非依存性細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を抑止する潜
在的可能性を有する。したがって、本開示の別の実施形態により、有効量の本明細書に開
示の化合物を投与することを含む、腫瘍転移を抑止するための方法を提供する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異は造血器悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄およ
び／またはリンパ節を冒すがん）においても確認されている。したがって、一部の特定の
実施形態は、造血器悪性腫瘍の処置を必要とする被験体への式（Ｉ）の化合物の（例えば
、医薬組成物の形態での）投与に関する。かかる悪性腫瘍としては、限定されないが白血
病およびリンパ腫が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（
ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血
病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単
球性白血病（ＡＭｏＬ）および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用され得
る。他の実施形態では、該化合物は、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫または非ホジキ
ンリンパ腫の処置に有用である。種々の実施形態において、該化合物は、形質細胞性悪性
腫瘍、例えば多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログ
ロブリン血症の処置に有用である。
腫瘍またはがんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ
１２Ｃ変異）を含むかどうかを調べることは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパ
ク質をコードしているヌクレオチド配列をアセスメントすることにより、ＫＲＡＳ、ＨＲ
ＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列をアセスメントすることにより、あるいは
推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異型タンパク質の特徴をアセスメントすること
により行なわれ得る。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの配列は当該技術
分野で知られている。
また、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのヌクレオチド配列内の変異を検出するため
の方法も当業者に知られている。このような方法としては、限定されないが、ポリメラー
ゼ連鎖反応－制限断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一
本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ
シーケンシング、変異型アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシー
ケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセ
イ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピング
アッセイ、高分解能融解曲線アッセイおよびマイクロアレイ解析が挙げられる。一部の実
施形態では、試料がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１
２Ｃ変異）についてリアルタイムＰＣＲによって評価される。リアルタイムＰＣＲでは、
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される
。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、Ｋ
ＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子内
の特定の領域（例えば、エキソン２および／またはエキソン３）のダイレクトシーケンシ
ング法を用いて確認される。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質内の変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ
変異）を検出するための方法は当業者に知られている。このような方法としては、限定さ
れないが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異型に特異的な結合剤（例えば、抗体
）を用いた該変異型タンパク質の検出、タンパク質の電気泳動およびウエスタンブロッテ
ィングならびにダイレクトペプチドシーケンシングが挙げられる。
腫瘍またはがんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ
１２Ｃ変異）を含むかどうかを調べるために、いくつかの組織試料をアセスメントしても
よい。一部の実施形態では、試料が、腫瘍またはがんを有する被験体から採取される。一
部の実施形態では、試料が採取されたばかりの腫瘍／がんの試料である。一部の実施形態
では、試料が凍結された腫瘍／がんの試料である。一部の実施形態では、試料がホルマリ
ン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料が循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）
試料である。一部の実施形態では、試料が細胞ライセートに加工処理される。一部の実施
形態では、試料がＤＮＡまたはＲＮＡに加工処理される。
また、本出願により、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容され得る
塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、過剰増殖性障害を処置する方法を
提供する。一部の実施形態では、前記方法が、がん、例えば急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ
）白血病、青年期のがん、小児期の副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のがん（例えば、リンパ腫
およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、
胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリ
ンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子
宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白
血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細
胞性リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、
上衣細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外
胚細胞腫瘍、目のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫
瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病
、頭頸部がん、心臓のがん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内のメラノ
ーマ、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔のがん、
肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平
上皮がん、正中線上の（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ）癌、口内のがん；多発性内分泌腫
瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成
性／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組
織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキン
リンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇および口腔のがん、口腔咽頭
がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副鼻腔および鼻腔のがん、副
甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫、前
立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん
、胃（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん；小腸がん、軟部組織肉
腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、喉のがん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂およ
び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児期の希少（ｕｎｕｓｕａｌ）がん、尿道がん、
子宮肉腫、膣がん、外陰がんまたはウイルス誘発性のがんに苦しんでいる被験体の処置に
関する。一部の実施形態では、前記方法が、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良
性肥厚化（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））
の処置に関する。
一部の実施形態では、処置のための該方法は肺がんの処置に関し、該方法は、治療有効
量の本開示の化合物（またはかかる化合物を含む医薬組成物）を、それを必要とする被験
体に投与することを含む。一部の特定の実施形態では、肺がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ
Ｃ）、例えば腺癌、扁平上皮肺癌または大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺がん
が小細胞肺癌である。式（Ｉ）の化合物によって治療有益性がもたらされ得る他の肺がん
としては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および未分化癌が挙げられる。
また、本開示により、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性（例
えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に起因する活性）を、該タンパク質を有効量の式（Ｉ）の
化合物と接触させることによってモジュレートする方法を提供する。モジュレーションは
タンパク質の活性の阻害または活性化であり得る。一部の実施形態では、本開示により、
変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃミュ
ータニー（ｍｕｔａｎｙ））を有効量の式（Ｉ）の化合物と溶液状態で接触させることに
よってタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示により
、対象のタンパク質を発現する細胞、組織または器官を接触させることによって変異型Ｋ
ＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実
施形態では、本開示により、被験体、例えば限定されないが、齧歯類および哺乳動物（例
えば、ヒト）におけるタンパク質の活性を、該被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与
することによって阻害する方法を提供する。
併用療法
１種類または複数種のさらなる薬理学的活性薬剤を、式（Ｉ）の化合物（またはその薬
学的に許容され得る塩）との併用で投与してもよい。（１種類または複数種の）さらなる
活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物と異なる体内で活性である（１種類または複数種の）医薬
活性薬剤を意味していることを意図し、投与後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグ
を包含している。また、該さらなる活性薬剤は、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩
基および薬学的に許容され得る塩も包含している。一般的に、任意の適当な１種類または
複数種のさらなる活性薬剤、例えば化学療法剤または治療用抗体が式（Ｉ）の化合物との
任意の組合せで、単回投薬製剤（例えば、固定用量配合剤）にて、または被験体への活性
薬剤の並行投与もしくは逐次投与（別々の活性薬剤の共投与）を可能にする１つもしくは
複数の別々の投薬製剤にて使用され得る。また、式（Ｉ）の化合物（またはその薬学的に
許容され得る塩）を、放射線療法、ホルモン療法、手術または免疫療法との併用で投与し
てもよい。
また、本出願により、該さらなる活性薬剤が、他の経路、または同じ経路の他の成分、
またはさらには式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用さ
れるオーバーラップしている標的酵素セットをモジュレートすることが知られている併用
療法のための方法を提供する。一実施形態において、かかる治療法としては、限定されな
いが、式（Ｉ）の１種類または複数種の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤お
よび抗ホルモン剤、標的療法剤ならびに抗血管新生剤との併用により、相乗的または相加
的治療効果をもたらすことが挙げられる。別の実施形態では、かかる治療法は、相乗的ま
たは相加的治療効果をもたらすための放射線処置を含む。
さらなる活性薬剤（すなわち、さらなる抗がん剤）の例としては、化学療法剤（例えば
、細胞毒性剤）、免疫療法剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、標的療法剤ならびに抗血
管新生剤が挙げられる。多くの抗がん剤は、これらのグループのうちの１つまたは複数に
分類され得る。一部の特定の抗がん剤を、本明細書において具体的な（１つもしくは複数
の）グループまたは（１つもしくは複数の）サブグループにカテゴリー分類しているが、
このような薬剤の多くは、１つまたは複数の他のグループまたはサブグループにも挙げる
ことができる場合があり、これは現状の当該技術分野において理解され得よう。本明細書
において具体的な薬剤を具体的なグループに分類していることは限定を意図するものでは
ないことを理解されたい。多くの抗がん剤が現在、当該技術分野で知られており、本開示
の化合物と併用して使用され得る。
さらに、薬剤は作動薬、拮抗薬、アロステリックモジュレータ、毒素であり得るか、ま
たはより一般的には、その標的を阻害または刺激するように作用し得る（例えば、受容体
または酵素の活性化または阻害）。例えば、使用に適しているのは、増殖因子に特異的に
結合してその活性を阻害する１種類または複数種の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域ま
たは可溶性受容体）、例えば肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、細胞分散因子としても知られる）
の拮抗薬、およびその受容体“ｃ－ｍｅｔ”に特異的に結合する抗体または抗原結合領域
である。
一実施形態では、該さらなる抗がん剤が化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤、抗ホル
モン剤、標的療法剤または抗血管新生剤（もしくは血管新生阻害薬）である。一実施形態
では、該さらなる抗がん剤が、化学療法剤、有糸分裂阻害薬、植物アルカロイド、アルキ
ル化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジ
リジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、
副腎皮質抑制薬、アンドロゲン薬、標的療法剤、免疫療法剤、生物学的応答修飾薬、サイ
トカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、抗
ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、コロニー刺激因子、免疫調節薬、免疫調節性イミド薬（Ｉ
ＭｉＤ）、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ
－Ｔ細胞、ＢｉＴＥ、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、
ＥＧＦＲ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬
、細胞周期阻害薬、抗血管新生剤、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害
薬、肝細胞増殖因子阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、ＨＩＦ－１
α阻害薬、ＨＩＦ－２α阻害薬、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、
ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣ
Ｌ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、ＨＥＲ－２阻害薬、ＢＲＡＦ－阻害薬、遺伝子発現調節
薬、オートファジー阻害薬、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤および解糖阻止薬からなる群
より選択される。
一実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤が化学療法剤である。
化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害薬および植物アルカロイド、アルキル
化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジリ
ジンならびに抗生物質が挙げられる。
有糸分裂阻害薬および植物アルカロイドの非限定的な例としては、タキサン、例えばカ
バジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテ
セタキセル；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；リン
酸エトポシド；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン
；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンフルニン；ならびにビノレルビンが挙げられる。
アルキル化剤の非限定的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブ
シル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、サ
イトホスファン（ｃｙｔｏｐｈｏｓｐｈａｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、
マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸塩メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベ
ンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、
プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロホスファミドおよびウラシ
ルマスタード；アルキルスルホン酸系、例えばブスルファン、インプロスルファンおよび
ピポスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン
、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシンおよびＴＡ－０７；エチ
レンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレ
タミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファオルアミド（ｔｒ
ｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンホスホルア
ミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ア
ンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；エトグルシド；イロフルベン；マホスフ
ァミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロ
ミド；トレオスルファン；ならびにトリアジコンが挙げられる。
代謝拮抗薬の非限定的な例としては、葉酸類似体、例えばアミノプテリン、デノプテリ
ン、エダトレキサート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセドおよびト
リメトレキサート；プリンアナログ、例えば６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、
フルダラビン、フォロデシン、チアミプリンおよびチオグアニン；ピリミジンアナログ、
例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシチ
ジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ド
キシフィウリジン（ｄｏｘｉｆｉｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン、エノシタビン、
フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビンおよびサパシタビン；３－アミノピリジ
ン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；
シクロホスファミド；シタラビン；エミテフル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネ
ララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；ならびにトロキサシタビンが
挙げられる。
白金系類似体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、シクロプラチ
ン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン
および四硝酸トリプラチンが挙げられる。
酵素の非限定的な例としてはアスパラギナーゼおよびペグアスパラガーゼが挙げられる
。
トポイソメラーゼ阻害薬の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナ
フィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカル
バゾール、イリノテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトザントロン、ラ
ゾキサン、ルビテカン、ＳＮ－３８、ソブゾキサンおよびトポテカンが挙げられる。
レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニ
ド、イソトレチノイン、リアロゾール、ＲＩＩレチンアミドおよびトレチノインが挙げら
れる。
アジリジンの非限定的な例としてはベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、
メツエドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）が挙げられる。
抗生物質の非限定的な例としては、インターカレート抗生物質；アントラセンジオン；
アントラサイクリン系抗生物質、例えばアクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン
、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラ
マイシン、ピラルビシンおよびバルルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシ
ン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉ
ｎ）；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアミシン；カラビシン（
ｃａｒａｂｉｃｉｎ）；カルミノマイシン；カルチノフィリン；クロモマイシン；ダクチ
ノマイシン；デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）；エソルビシン；エスペラミシン
；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）；マイトマイシ
ン；マイトマイシンＣ；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイ
シン；ポルフィロマイシン；ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）；ピュー
ロマイシン；ケラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ス
トレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノ
スタチンスチマラマー；ならびにゾルビシンが挙げられる。
一実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤がホルモン剤および／
または抗ホルモン剤（すなわち、ホルモン療法薬）である。ホルモン剤および抗ホルモン
剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン薬、例えばアビラテロン、アパルタミド、ビ
カルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリドお
よびニルタミド；抗エストロゲン薬、例えば４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマター
ゼ阻害４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、ホスフェストロール、フルベストラント
、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフ
ェン、トレミフェンおよびトリオキシフェン；副腎皮質抑制薬、例えばアミノグルテチミ
ド、デクスアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタ
ンおよびトリロスタン；アンドロゲン薬、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタ
ノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン；アバレリクス；ア
ナストロゾール；セトロレリクス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フ
ィナステリド；ホルメスタン；ヒストレリン（ＲＬ ０９０３）；ヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン；ランレオチド；ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レトロゾール；ロイプロレ
リン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；
チロトロピンアルファ；ならびにトリプトレリンが挙げられる。
一実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤が免疫療法剤（すなわ
ち、免疫療法薬）である。免疫療法剤の非限定的な例としては、生物学的応答修飾薬、サ
イトカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、
コロニー刺激因子および免疫調節薬が挙げられる。
生物学的応答修飾薬、例えばサイトカイン阻害薬（サイトカイン）、例えばインターフ
ェロンおよびインターロイキンの非限定的な例としては、インターフェロンアルファ／イ
ンターフェロンアルファ、例えばインターフェロンアルファ－２、インターフェロンアル
ファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎｌ、イン
ターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、ペグインターフェロ
ンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂおよび白血球インターフェロン
アルファ；インターフェロンベータ、例えばインターフェロンベータ－１ａおよびインタ
ーフェロンベータ－１ｂ；インターフェロンガンマ、例えば天然のインターフェロンガン
マ－１ａおよびインターフェロンガンマ－１ｂ；アルデスロイキン；インターロイキン－
１ベータ；インターロイキン－２；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；ならび
にビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）が挙げられる。
腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱がん
ワクチン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、メ
ラノーマライセートワクチン、メラノーマ腫瘍ライセートワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅ
ｒｉｎ）およびウイルス系メラノーマ細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａ
ｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）が挙げられる。モノクローナル抗体の非限定的な例として
は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマ
ブ、ブレンツキシマブベドチン、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ
（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ダクリズマ
ブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブゾガマイシン、ＨＥＲ－
２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイ
プ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ Ｍ
Ａｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、イピリムマブ、リンツズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡ
ｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多形
性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ラニビズマブ、リツキ
シマブならびにトラスツズマブが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害薬の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－１
抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブ；抗ＰＤ－Ｌ１剤または
抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブ；抗ＣＴＬ
Ａ－４剤または抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ；抗ＬＡＧ１剤；ならびに抗Ｏ
Ｘ４０剤が挙げられる。
コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアル
ファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、
レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、
ペグフィルグラスチムおよびサルグラモスチムが挙げられる。
さらなる免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲア
ゴニスト、イミキモド、免疫調節性イミド薬（ＩＭｉＤ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａ
ｍｐｌｉｇｅｎ）、レシキモド、ＳＲＬ １７２およびサイマルファシンが挙げられる。
一実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤が標的療法剤（すなわ
ち、標的療法）である。標的療法剤としては例えばモノクローナル抗体および小分子薬が
挙げられる。標的療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬
、チロシンキナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻
害薬、プロテアソーム阻害薬、細胞周期阻害薬、血管新生阻害薬、マトリックス－メタロ
プロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、肝細胞増殖因子阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、ＫＤＲ阻害薬
、ＶＥＧＦ阻害薬、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬
、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣＬ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害
薬、ＨＥＲ－２阻害薬、ＢＲＡＦ－阻害薬、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害薬、
アポトーシス誘導剤、抗増殖剤および解糖阻止薬が挙げられる。
シグナル伝達阻害薬の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害薬、マルチキナー
ゼ阻害薬、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イ
マチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビ
ソマント、ポナチニブ、バンデタニブおよびＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ＥＧＦＲの小分子拮抗薬、例えばアファチニ
ブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブおよびオシメルチニブ；な
らびに抗体ベースのＥＧＦＲ阻害薬、例えば、天然リガンドによるＥＧＦＲの活性化を部
分的または完全にブロックできる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗
体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ
．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ
．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉ
ｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８
；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９
（８）：１９３５－４０；およびＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載のもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７
．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９上掲）；Ｍａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号
ＨＢ－８５０８）または結合特性を有する抗体もしくは抗体断片；特異的なアンチセンス
ヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡ；アファチニブ、セツキシマブ；マツズマブ；ネシツム
マブ；ニモツズマブ；パニツムマブ；ならびにザルツムマブが挙げられ得る。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬の非限定的な例としては、ベリノスタッ
ト、パノビノスタット、ロミデプシンおよびボリノスタットが挙げられる。
プロテアソーム阻害薬の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イ
キサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）およびオプロゾミブが挙げられる。
細胞周期阻害薬、例えばＣＤＫ阻害薬の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アル
ボシジブ、パルボシクリブおよびリボシクリブが挙げられる。
一実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤が抗血管新生剤（また
は血管新生阻害薬）、例えば限定されないが、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（Ｍ
ＭＰ）阻害薬；ＶＥＧＦ阻害薬；ＥＧＦＲ阻害薬；ＴＯＲ阻害薬、例えばエベロリムスお
よびテムシロリムス；ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えばクレノラニブ；ＨＩＦ－ｌα阻
害薬、例えばＰＸ ４７８；ＨＩＦ－２α阻害薬、例えばベルズチファンおよび国際公開
第２０１５／０３５２２３号に記載のＨＩＦ－２α阻害薬；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ
）またはＦＧＦＲ阻害剤、例えばＢ－ＦＧＦおよびＲＧ １３５７７；肝細胞増殖因子阻
害薬；ＫＤＲ阻害薬；抗Ａｎｇ１剤および抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔ
ｅｋ拮抗薬（米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，
９３２号）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号）；インテグリンのその
リガンドへの結合に拮抗作用するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（米国特許出願公
開第２００２／００４２３６８号）；抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体また
は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；同第５，７２８，８１３号；同第５
，９６９，１１０号；同第６，５９６，８５２号；同第６，２３２，４４７号；および同
第６，０５７，１２４号）；ならびに抗ＰＤＧＦ－ＢＢ拮抗薬およびＰＤＧＦ－ＢＢリガ
ンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域である。
マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬の非限定的な例としては、ＭＭ
Ｐ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ－９（マトリックス－
メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、プリノマスタット、ＲＯ ３２－３５５５およびＲＳ
１３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックス メタロプロテイナーゼ阻害薬の例
は、例えば国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第
１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国
際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７
６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第０６０６０４６号、欧州特許第０９
３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公
開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第１９９９／００７
６７５号、欧州特許第１７８６７８５号、欧州特許第１１８１０１７号、米国特許第２０
０９／００１２０８５号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５
１０号および欧州特許第０７８０３８６号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２阻害薬
およびＭＭＰ－９阻害薬は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど、または全く有しない
ものである。より好ましいのは、その他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（すなわ
ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭ
Ｐ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２およびＭＭＰ－１３）と比べてＭＭ
Ｐ－２および／またはＭＭＰ－９を選択的に阻害するものである。
ＶＥＧＦ阻害剤およびＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジ
ラニブ、ＣＥＰ ７０５５、ＣＰ ５４７６３２、ＫＲＮ ６３３、オランチニブ、パゾ
パニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、
スニチニブ、ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）およびＶＥＧＦ－ＴＲＡ
Ｐ（商標）が挙げられる。
また、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤は、別の抗血管新生剤、例えば限
定されないが、２－メトキシエストラジオール、ＡＥ ９４１、アレムツズマブ、アルフ
ァ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳ）、アルファスタチン、酢酸アネコルタブ、ア
ンジオシジン、血管新生阻害薬，（ＳＵＧＥＮ，ＵＳ）、アンジオスタチン、抗Ｖｎ Ｍ
ａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，オランダ）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ ９９３５、
ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，ドイツ，ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，イタリア）、ベロラニブ、ベネフィン
（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳ）、カボザンチニブ、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ
Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、コンドロイチナーゼＡＣ、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ４
プロドラッグ、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳ）、ＣＶ２４７、ＣＹＣ ３８１（ハ
ーバード大学，ＵＳ）、Ｅ ７８２０、ＥＨＴ ０１０１、エンドスタチン、エンザスタ
ウリン塩酸塩、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳ）、フィブリノゲン－Ｅ断片、
Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳ）、ＦＬＴ １（ＶＥＧＦＲ １）
の形態、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ
Ｋｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ
－２５５０（協和発酵，日本）、レナリドミド、レンバチニブ、ＭＡｂアルファ５ベータ
３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ
ＵＳＡおよびＭｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳ）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）
、マリマスタット、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，日本）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ
－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ４５０３、ＰＩ ８８、血小板第４因子、ＰＰＩ ２
４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生性（ＸＯＭＡ，ＵＳ
）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳ）、ＳＤＸ
１０３（カリフォルニア大学サンディエゴ校，ＵＳ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，Ｕ
Ｓ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳ）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、
テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害薬、
Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳ）、組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭ
ｅｄ，ＵＳ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害薬、タムスタチン、ＴＺ ９３、ウロキナー
ゼ型プラスミノゲンアクチベータ阻害薬、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バ
タラニブ、ＶＥ－カドヘリン－２拮抗薬、キサントリゾール、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉ
ｘｉｓ，ＵＳ）、ｚｉｖ－アフリベルセプトならびにＺＤ ６１２６であってもよい。
ある実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤が、ＲＡＳ－ＲＡＦ
－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊または阻害するか、あ
るいはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の拮抗薬であるさらなる活性薬剤である。ある
実施形態では、（１種類または複数種の）該さらなる抗がん剤がＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ
阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、
ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣＬ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、プロテアソーム阻害薬または免
疫療法薬、例えばモノクローナル抗体、免疫調節性イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、
抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌおよび抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ｃ
ＡＲ－Ｔ細胞ならびにＢｉＴＥである。
ＲＡＦ阻害薬の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフ
ェニブ、ソラフェニブおよびベムラフェニブが挙げられる。
ＭＥＫ阻害薬の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ
、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、レファメ
チニブ、セルメチニブおよびトラメチニブが挙げられる。
ＥＲＫ阻害薬の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８
３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ウリキセルチニブおよび国際公開第２
０１７／０６８４１２号に記載のようなＥＲＫｉが挙げられる。
ＰＩ３Ｋ阻害薬の非限定的な例としては、１７－ヒドロキシウォルトマニン類似体（例
えば、国際公開第０６／０４４４５３号）；ＡＥＺＳ－１３６；アルペリシブ；ＡＳ－２
５２４２４；ブパルリシブ；ＣＡＬ２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリ
シブ（国際公開第０６／１２２８０６号）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ
－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；Ｌ
Ｙ２９４００２；パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９；パキサリシブ；ペリホシン；ＰＩ
－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９／０３６，０８
２号；国際公開第０９／０５５，７３０号）；ＰＩＫ ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳＦ１
１２６；ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）；ＴＧＩ ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；
ＸＬ１４７；ＸＬ－７６５；ウォルトマニン；ならびにＺＳＴＫ４７４が挙げられる。
ＡＫＴ阻害薬の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａ
ｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３
９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（
例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－
１２）；ｌ－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０
１１７００号）；インドール－３－カルビノールおよびその誘導体（例えば、米国特許第
６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４
（１２ 追補），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン，Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ
ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－
５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌ
ｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄ
ｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；トリシリビン（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）；イミダゾオキサゾン化合物、例えばトラ
ンス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－
ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノ
ール塩酸塩（国際公開第２０１２／１３７８７０号）；アフレセルチブ；；カピバセルチ
ブ；ＭＫ２２０６；ならびにパタセルチブ（ｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）が挙げられる。
ＴＯＲ阻害薬の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／Ｔ
ＯＲＣ２阻害薬、例えばＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびトリン（Ｔｏｒｉｎ
）１；ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおけるＴＯＲ阻害薬、ラパマイシンおよびその誘導体
、例えばテムシロリムス、エベロリムス、国際公開第９４０９０１０号；例えば国際公開
第９８／０２４４１号および国際公開第０１／１４３８７号に開示されているようなラパ
ログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４またはＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒド
ロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロ
パノエート］－ラパマイシン；４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５
７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ
）－ジヒドロラパニシン（ｒａｐａｎｙｃｉｎ）、ならびに国際公開第０５／００５４３
４号に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、国際公開第９４／
０９０１０１号、国際公開第９２／０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、米
国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５
１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、国際公開第９３／１１１１３０号、国
際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９４／０２４８５号、国際公開第９５／１４０
２３号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９５／１６６９１号、国際公開第９
６／４１８０７号、国際公開第９６／４１８０７号および米国特許第５，２５６，７９０
号に開示されている誘導体；ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第
０５／０１６２５２号）が挙げられる。
ＭＣＬ－１阻害薬の非限定的な例としてはＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５およびＳ６３
８４５が挙げられる。ＳＨＰ２阻害薬の非限定的な例としては、国際公開第２０１９／１
６７０００号および国際公開第２０２０／０２２３２３号に記載のＳＨＰ２阻害薬が挙げ
られる。
使用に適する抗がん剤のさらなる非限定的な例としては、２－エチルヒドラジド、２，
２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、ア
ルドホスファミドグリコシド、アルファラジン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アナ
グレリド、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍形成性ハーブ、アパ
ジコン、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏ
ｓ）、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビリコ
ダール（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブ
リオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、
セルモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、Ｄ
Ａ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、デフォホミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デニロイキン
ジフチトクス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ジスコデルモ
リド、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、エデルホシン、エフロルニチン、ＥＬ
５３２（Ｅｌａｎ）、エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エルサミトルシン、エ
ニルウラシル、エタニダゾール、エキシスリンド、フェルギノール、葉酸補充薬、例えば
フロリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、硝酸ガリウム
、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤（Ｓ－１）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉ
ｎｅ）、ヒスタミン二塩酸塩、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法薬（Ｖｉ
ｃａｌ）、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロネート、イバンドロン酸、
ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、イオベングアン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１
）、ラニキダル、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レンチナン、レバミ
ゾール＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロ
ール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）
、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モテキサフィン
ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン
、ノラトレキセド、ＮＳＣ ６３１５７０ オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリ
ブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロネート、パミドロン酸
、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピシバニール、
ピクサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、ＰＳＫ（多糖類Ｋ）
、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅ
ｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、レチノイン酸、レニウムＲｅ １８６エチドロン酸塩、ロムルチ
ド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウ
ム、スパルホシン（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ）酸、スピロゲルマニウム、塩化ストロンチウム
－８９、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、タザロテン、テガフ
ール－ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボ
ポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツ
モマブ－ヨウ素１３１、トリフルリジンとチピラシルの配合剤、トロポニンＩ（ハーバー
ド大学，ＵＳ）、ウレタン、バルスポダール、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸およびゾ
スキダルが挙げられる。
さらに本開示により、本明細書において提供する式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を
、がんを処置するために放射線療法と併用して使用するための方法を提供する。放射線療
法を施行するための手法は当該技術分野で知られており、このような手法が本明細書に記
載の併用療法において使用され得る。この併用療法での式（Ｉ）の化合物の投与は本明細
書に記載のようにして決定され得る。
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組合せ、例えば限定されな
いが、外照射治療、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身性放射線療法、
放射線治療および永久的または一時的な組織内密封小線源治療により施行され得る。用語
「小線源治療」は、本明細書で用いる場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の疾患部位
またはその付近に挿入された空間的に閉じ込めた放射性物質によって送達される放射線療
法を示す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１
３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１
２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を包含していることを意図する。本
開示の細胞調整剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）としての使用に好適な放射線源
は固形物および液状物の両方を包含する。非限定的な一例として、放射線源は、放射性核
種、例えばＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、固形供給源としてのＩｒ－１９２、
固形供給源としてのＩ－１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線もしくは他の治
療用光線を発する他の放射性核種であり得る。また、放射性物質は、（１種類または複数
種の）放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５またはＩ－１３１の溶液から作製され
た流体であってもよく、放射性流体を、固形放射性核種、例えばＡｕ－１９８、Ｙ－９０
の小粒子を含む適当な流体のスラリーを用いて作製してもよい。さらに、該（１種類また
は複数種の）放射性核種をゲルまたは放射性ミクロスフェアにしてもよい。
また、本開示により、該さらなる活性薬剤が、他の経路、または同じ経路の他の成分、
またはさらには式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用さ
れるオーバーラップしている標的酵素セットをモジュレートすることが知られている併用
療法のための方法を提供する。一実施形態において、かかる治療法としては、限定されな
いが、式（Ｉ）の１種類または複数種の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法
剤、治療用抗体、標的療法剤および放射線処置との併用により、相乗的または相加的治療
効果をもたらすことが挙げられる。
本開示の化合物は、処置対象の病状に応じて、本明細書に開示の薬剤または他の適当な
薬剤と併用して使用され得る。したがって、一部の実施形態では、１種類または複数種の
本開示の化合物が上記のような他の薬剤と共投与される。併用療法において使用する場合
、本明細書に記載の化合物は第２の薬剤と同時に、または別々に投与される。併用でのこ
の投与としては、２つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別々の投薬形態での同時投与
および別々の投与が挙げられ得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物と上記の任意の薬剤は一
緒に同じ投薬形態に製剤化され、同時に投与され得る。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物
と上記の任意の薬剤は同時に投与され得るが、両薬剤は別々の製剤に存在している。別の
択一例では、式（Ｉ）の化合物のすぐ後に上記の任意の薬剤が投与され得るか、またはそ
の逆である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と上記の任
意の薬剤が数分あけて、または数時間あけて、または数日あけて投与される。
本開示の一態様では、別々に投与され得る医薬活性化合物の組合せでの疾患／病状の処
置が想定されるため、本開示はさらに、別々の医薬組成物を合わせてキット形態にするこ
とに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：式（Ｉ）の化合物および第２の医薬用
化合物を備えている。キットは、別々の該組成物を収容するための容器、例えば分割ボト
ルまたは分割ホイルパケットを備えている。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱お
よびバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットが、別々の該成分の使用のための
使用説明書を備えている。キット形態は、別々の該成分が異なる投薬形態（例えば、経口
と非経口）で好ましく投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、あるいは処方してい
る医療従事者が組合せの個々の成分のタイトレーションを望む場合、特に好都合である。
また、本開示により、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的
に許容され得る塩、または治療における式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され
得る塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式（Ｉ
）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはがんを処置するための式（Ｉ）
の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。また、本開示により、
がんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され
得る塩、またはがんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬
学的に許容され得る塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用
のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とさらなる抗がん剤、ま
たはがんを処置するための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と該さ
らなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置のための医薬の調製
のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とさらなる抗がん剤、ま
たはがんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容
され得る塩と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置に
おける使用のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組
成物、またはがんを処置するための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る
塩を含む医薬組成物の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用の
ための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物とさらな
る抗がん剤、またはがんを処置するための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む医薬組成物と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。
本開示の化合物の調製方法
本開示の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例に記載する。出発物質
および中間体は購入したもの、知られた手順で作製したもの、またはそれ以外で説明した
とおりである。
合成スキームおよび実施例全体を通して、略号および頭文字は、特に記載のない限り以
下の意味で使用され得る：
ａｎｈｙｄｒ．＝無水；ａｑ．＝水性；ａｔｍ＝気圧；Ｂｏｄｉｐｙ－ＧＤＰ＝（（２Ｒ
，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリ
ン－９－イル）－３－（（（２－（３－（５，５－ジフルオロ－７，９－ジメチル－５Ｈ
－４ｌ４，５ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリ
ニン－３－イル）プロパンアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）－４－ヒドロキシテ
トラヒドロフラン－２－イル）メチルハイドロジェンジホスフェートと（（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）－４－（（（２－（３－（５，５－ジフルオロ－７，９－ジメチル－５Ｈ－４ｌ４
，５ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン－３
－イル）プロパンアミド）エチル）カルバモイル）オキシ）－３－ヒドロキシテトラヒド
ロフラン－２－イル）メチルハイドロジェンジホスフェートの混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎＴＭ、カタログ番号Ｇ２２３６０）；ｂｒ ｓ＝ブロード一重項；Ｂｕ＝ブチル；ｔ
－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ｃａｔａＣｘｉｕｍ（登録商標）Ｃ＝トランス－ジ（μ－ア
セタト）ビス［ｏ－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、Ｃ
＝ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール、
ＣＥＬＩＴＥ＝ケイソウ土；ＣＦ３＝トリフルオロメチル；ｃＧＭＰ＝環状グアノシン一
リン酸；ＣＨ３ＮＯ２＝ニトロメタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＴＡ－ＮＯ＝ジエ
チレントリアミン／一酸化窒素付加物；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；Ｄ
ＩＥＡ／ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
、ＤＭＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＰ＝デス・マーチンペルヨージナン；ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ＝ジメ
チルスルホキシド；ＤＰＰＦまたはｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン；ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸；ｅ
ｑｕｉｖ，ｅｑ．＝当量；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢
酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；グラブス触媒＝（１，３－ビス（２，４，６－トリメ
チルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシク
ロヘキシルホスフィン）ルテニウム；ＧＴＰ＝グアノシン三リン酸；ｈ＝時間；ＨＥＰＥ
Ｓ＝４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＭＤＳ＝ヘキ
サメチジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｄｉｓｉｌａｚａｎｅ）；ＨＰＬＣ＝高速液体ク
ロマトグラフィー；Ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＩＰ＝変曲点；ｉ－Ｐｒ
ＯＨ＝イソプロパノール；ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＣ
ＭＳ，ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析；ｍｉｎ，ｍｉｎ．＝分；ＬＤＡ
＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ＝モル濃度；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ，ＡＣＮ＝ア
セトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｐ，ｍ．ｐ．＝融点；ｍｐｋ＝ミリグラムパー
キログラム；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフ
ィー；Ｎ＝規定度；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｎ．Ｄ．
＝測定不能；ＰＤＡ＝フォトダイオードアレイ；Ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝石油エーテル；Ｐ
ｄ－Ｃ＝パラジウム担持炭素；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチゲ
ージ；ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン（Ｖ）；ＰＴＬＣ，ｐｒｅｐ ＴＬＣ＝分取薄層クロ
マトグラフィー；ｒａｃ＝ラセミ体の；ＲＴ＝保持時間；ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
；ｒｔ＝室温；ｓａｔ．＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＳＯＳ＝セブ
ンレスの息子；Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６
’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウ
ム（ＩＩ）メタンスルホネート；ＴＢＡＦ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシ
リル；ＴＷＥＥＮ＝ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ＶＣＤ＝振
動円二色性；ｖ，ｖ／ｖ＝容積，容積対容積；ｗ，ｗ／ｗ＝重量、重量対重量、ＸＰｈｏ
ｓ－Ｐｄ－Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロ
ピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジ
ウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩；μｍ＝マイクロメートル．
［実施例］
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順に
従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。しかしながら、本
実施例において説明した化合物だけが、本開示とみなされる部類のものを構成していると
解釈されるべきでない。本実施例に本開示の化合物の調製のための詳細をさらに説明する
。当業者には、以下の調製手順の条件および過程の既知のバリエーションがこのような化
合物の調製に使用され得ることは容易に理解されよう。これらの実施例は、さらなる説明
を目的として示しているにすぎず、本開示に対する限定を意図するものではない。以下に
示す中間体はいずれも、本発明において“Ｉｎｔ－”を前に付けて番号で示している場合
があり得る。
濃縮は、特に記載のない限り、減圧での（例えば、回転式エバポレーションによる）揮
発性成分の除去を示す。温度はすべて、特に記載のない限り、摂氏度である。特に記載の
ない限り、質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ）に
よりポジティブイオン検出モードで測定し、ｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを示す。１Ｈ
ＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り、４００～５００ＭＨｚで周囲温度にて記録し
た。０．５Ｈと報告しているプロトンは回転異性体のシグナルのためである。特に記載の
ない限り、ＲＰ－ＨＰＬＣは、溶離剤としてアセトニトリルと水を使用し、トリフルオロ
酢酸または水酸化アンモニウムをモディファイヤとして用いた勾配溶出を伴うＣ１８－官
能基化分取またはセミ分取カラムでの逆相ＨＰＬＣを示し、画分は凍結乾燥させるか、ま
たは回転式エバポレーションによって濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによる精製は、フラッシュクロマトグラフィーシステム（例えば、ＩＳＣＯ（登録商標
）またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標））および市販のプレパックシリカゲルカラムを使用
して行ない、溶出には記載の溶媒系を使用した。本明細書に記載の化合物は、実験手順お
よび化合物の表において特に記載のない限り、ラセミ体として合成された。実施例におい
て一部の特定の生成物／中間体は“ピーク１”および／または“ピーク２”の表示を含み
、これは、化合物を単離するために使用したクロマトグラフィーカラム（例えば、ＳＦＣ
カラム）からの、明記した条件下での表示した生成物／中間体の溶出順を示す。したがっ
て、例えばピーク１は、明記した条件下での最初の溶出化合物、例えば最初の溶出立体異
性体（例えば、最初の溶出配座異性体）を示す。出発物質２，５－ジクロロ－３－ニトロ
ピリジンおよび（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－エン－１－イル）オキシ）
シランはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
立体異性体のキラル分解に使用したＳＦＣカラムを以下の表に要約する：
Figure 2023159395000043
実施例１ａ：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒ
ドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［
１，５，８，１０］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000044
工程Ａ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－
クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１ａ）
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（７．６０
ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２１ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷
却して水素化ナトリウム（１．６０ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を投入し、その温度で３０分
間撹拌した。この反応液に２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（７．００ｇ，３６．
３ｍｍｏｌ）を分割して投入し、室温まで２時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を
、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで０から２５％
までのＥｔＯＡＣ／ヘキサンにて精製し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）プロポキシ）－２－クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１ａ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３４７．
工程Ｂ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－
ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１ｂ）
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－クロロ
－３－ニトロピリジン（５．００ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．１
ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬ容丸底フラスコに添加し、窒
素下でエバキュエーションし、ＤＭＥ（３８．４ｍＬ）／水（９．６ｍＬ）およびイソプ
ロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を投入し、窒
素下で３回脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１
．０１ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を窒素下で脱気し、還流冷却器を取り
付け、１００℃まで一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和水性塩化ア
ンモニウムを用いてクエンチし、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで１０から５０％までの
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）プロポキシ）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ
ｔ－１ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．
工程Ｃ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１ｃ）
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－ニトロ
－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（４．２０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をエ
タノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（１０％ｗ／ｗ，湿式
）（８４０ｍｇ）を投入し、窒素下で脱気し、水素バルーン下でエバキュエーションし、
室温で２４時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、真空濃
縮し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１ｃ）を得、これを、さらに精製せずに使用
した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３２５．
工程Ｄ：Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フ
ルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１ｄ）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（１．１５ｇ，
５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ中塩化オキサリルの２Ｍ溶液（２．６０ｍＬ，５
．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７５℃まで、還流冷却器を取り付けて１時間加熱し
た。反応液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（１．８７
ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を１時間撹拌した。反応を、１０ｍＬ
の飽和塩化アンモニウムナトリウムを用いてクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽
出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲ
ルで０から１００％までのヘキサン／３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨにて精製し、Ｎ－（
（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－イソプ
ロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン
アミド（Ｉｎｔ－１ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５５９／５６１
．
工程Ｅ：１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１ｅ）
Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロ
ニコチンアミド（１．７２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、
０℃まで冷却し、ＴＨＦ中ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（６．４６ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）を
投入し、室温まで１時間にわたって昇温させた。反応を、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウ
ムを用いてクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－ク
ロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（
Ｉｎｔ－１ｅ）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
：ｍ／ｚ ５２３．
工程Ｆ：１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１ｆ）
１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）をＣＨ３Ｃ
Ｎ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）およびＰＯ
Ｃｌ３（０．３３６ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃まで１時間加熱した。反
応液を回転濃縮機でエバポレートし、高真空下で１０分間乾燥させ、１－（４－（３－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１ｆ）を得、さらに精製せずに使用した ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋
Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５４０．８／５４２．９．
工程Ｇ：（Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）プロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１ｇ）
１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（２．０１ｍＬ，１２．０ｍｍｏ
ｌ）、次いで（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７
２１ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を投入し、３０分間撹拌した。反応を、１：１の飽和重炭酸
ナトリウム／水を用いてクエンチし、５分間撹拌し、有機液を分離した。水層を２×２５
ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、シリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘ
キサンにて精製し、（Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）プロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１ｇ）を得た Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７０５．
工程Ｈ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－１－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１ｈ）
（Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポ
キシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５００ｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）、３－フ
ルオロ－２－（トリフルオロ－λ４－ボラネイル（ｂｏｒａｎｅｙｌ））フェノール酸カ
リウム（０．２００ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７８ｇ，２．８４
ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）
ジクロリドを、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイアルに添加し、
窒素下で脱気し、ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（０．５０ｍＬ）を投入し、窒素下で３
回脱気し、９０℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの１：１の水
／飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラ
インで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解処理し、ＴＨＦ中Ｔ
ＢＡＦの１Ｍ溶液（１．７７ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１．５時間撹拌
した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで０から１０
０％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し、（３Ｓ）－４－（６－
フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（３－ヒドロキ
シプロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒド
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６
６７．
工程Ｉ：（Ｉｎｔ－１ｉ）
（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－
（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペ
ラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン（６０．０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４．７ｍＬ）を投
入し、窒素下で脱気し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３６．０μｌ，０．１８３ｍ
ｍｏｌ）を投入し、１０分間、超音波処理した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルで
０から１００％までのヘキサン／３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨにて精製し、Ｉｎｔ－１
ｉを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６４７．
工程Ｊ：Ｉｎｔ－１ｊ
Ｉｎｔ－１ｉ（１３７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、
ＴＦＡ（０．８１４ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。反応液
を真空にてエバポレートし、粗製Ｉｎｔ－１ｊ＋３ＴＦＡを得、さらに精製せずに使用し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５４９．
工程Ｋ：実施例１ａ：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プ
ロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１
３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６
－ｈ］［１，５，８，１０］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Ｉｎｔ－１ｊ＋３ＴＦＡ（２００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．２５ｍＬ
）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１５７μＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）、塩化
アクリロイル（２０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。反応を、２ｍ
Ｌの飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチし、２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出
し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲル
で０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨにて精製した。ラセミ体物質をＳ
ＦＣカラムＡ、条件：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨによって分解し、１８，２１
－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１
，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，５，８，１０］ベン
ゾジオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例１ａ，ピーク１）を単一の配座異
性体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６０３１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５２
－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０
（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．１６（ｍ，１Ｈ），５
．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ）
，４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３
．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９
６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１３（
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２ａを実施例１に記載のようにして、Ｉｎｔ－１ｇを（２－ヒドロキシピリジン
－３－イル）ボロン酸）とともに用いて調製した。
Figure 2023159395000045
実施例３ａ／３ｂ：２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－
エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒド
ロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，２０－エテノピリド［４’，３’：２，３］ピリミド［１’，６
’：４，５］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシノ［８，９，１０－ｈ
ｉ］インダゾル－４－オン
Figure 2023159395000046
工程Ａ：（Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３ａ）
（Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポ
キシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１ｇ）（７１．４ｍｇ，０．１０１ｍ
ｍｏｌ）、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）－１Ｈ－インダゾール（０．０３７ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０
．０４０ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８．３ｍｇ，１０．１μｍｏｌ
）を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で
脱気し、ジオキサン（０．８７ｍＬ）／水（０．１５ｍＬ）を投入し、窒素下で３回脱気
し、９０℃まで３０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、２ｍＬの１：１の水／飽和
塩化アンモニウムを用いてクエンチし、１×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで
洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解処理し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの
１．０Ｍ溶液（０．５０６ｍＬ，０．５０６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１．５時間撹拌
した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、１×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで
０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＤＣＭにて精製し、（Ｓ）－４－
（６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチルを得た。Ｉｎｔ－３ａ ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６７３．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－３ｂ
（Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．３ｍ
Ｌ）中に溶解させ、シアノメチレントリブチルホスホラン（４５．２μｌ，０．１７２ｍ
ｍｏｌ）を投入し、窒素下で脱気し、１２０℃まで一晩加熱した。反応液を真空濃縮し、
シリカゲルで０から１００％までの３：１の（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ＤＣＭにて精製
し、不純物を含むＩｎｔ ３ｂを得た。この樹脂状物を、ヘキサンを用いてトリチュレー
ションし、超音波処理し、濾過し、１×ヘキサンで洗浄し、Ｉｎｔ－３ｂを得た ＭＳ（
ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６５５．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－３ｃ
Ｉｎｔ－３ｂ（６８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させ
、ＴＦＡ（８００μｌ，１０．４ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。反応液を
真空濃縮し、Ｉｎｔ－３ｃ＋３ＴＦＡを粗製残渣として得、さらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５５５．
工程Ｄ：実施例３ａ／３ｂ ２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロ
プ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３
－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，２０－エテノピリド［４’，３’：２，３］ピリミド［
１’，６’：４，５］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシノ［８，９，
１０－ｈｉ］インダゾル－４－オン
Ｉｎｔ－３ｃ（９０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＤＩ
ＥＡ（１５３μｌ，０．８７６ｍｍｏｌ）を投入し、０℃まで冷却し、塩化アクリロイル
（１４．０μｌ，０．１７５ｍｍｏｌ）を投入し、その温度で１時間撹拌した。反応を、
２ｍＬの１：１の飽和重炭酸ナトリウム／水を用いてクエンチし、４ｍＬ容の相分離器に
通して濾過し、５ｍＬのＤＣＭで１回抽出し、真空濃縮し、シリカゲルで０から１００％
までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＤＣＭにて精製し、ラセミ体生成物を得た。この
生成物をＳＦＣクロマトグラフィーにより、カラムＴ、条件：０．２５％のＤＭＥＡを含
むＭｅＯＨ、５０％のＣＯ２を用いて分解し、２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メ
チル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イ
ル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，２０－エテノピリド［４’，３’：２
，３］ピリミド［１’，６’：４，５］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリ
デシノ［８，９，１０－ｈｉ］インダゾル－４－オン（実施例３ａ，ピーク１）を単一の
配座異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６０９．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．
２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）
，４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｍ，２．５Ｈ），４．０８
（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．５．Ｈ），４．００－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７２（
ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ
），３．３７（ｍ，ｏｖ．１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９
１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．３７－
１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３ｂ，ピーク２－２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－
ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，２０－エテノピリド［４’，３’：２，３］ピリミド［１
’，６’：４，５］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシノ［８，９，１
０－ｈｉ］インダゾル－４－オン（実施例３ｂ）ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ
６０９．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９
２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ
，Ｊ＝１７．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５
．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．７７（ｍ，０
．５Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ
，０．５Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｍ，１．５ｚ
Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，２Ｈ）
，３．７４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ
），３．２９（ｍ，ｏｖ．０．５Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），
２．９１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４（
ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
，０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－
エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，
１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－
ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000047
工程Ａ：（Ｅ）－４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－
エン－１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン．（Ｉｎ
ｔ－４ａ）
２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１ａ）（１０．７ｇ，５５．５ｍｍ
ｏｌ）、炭酸セシウム（６３．３ｇ，１９４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスファイ
ト（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｔｅ））パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．９
０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ容丸底フラスコに添加し、
窒素下で脱気し、ＤＭＥ（９０ｍＬ）／水（２２．５ｍＬ）を投入し、窒素下で２回脱気
し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１１．０ｍＬ，５８．３ｍｍｏｌ）を
投入した。フラスコに還流冷却器を装着し、８５℃で５時間撹拌した。反応液を氷浴中、
アルゴン流入下で室温まで冷却し、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（４－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－エン－
１－イル）オキシ）シラン（２２．７ｍＬ，６３．８ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
（４．５３ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を窒素下で３回脱気し、１１０℃
で１６時間、加熱還流した。反応液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２００ｍＬの飽和塩
化アンモニウムで希釈した。水層と有機層をセライトパッドに通して濾過し、有機層を分
離した。アケオス（ａｑｅｏｕｓ）層を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有
機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルで０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて緩勾配で０から
１５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製し、（Ｅ）－４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－エン－１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－
１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－４ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ：３４９．
工程Ｂ：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－４ｂ）
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－３－ニトロ－２
－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（１．６７ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈ（２４．０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（０．１０１ｇ，０．９５
３ｍｍｏｌ）を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライ
トパッドに通して濾過し、真空濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２ｕ
Ｍフィルターに通して濾過して微量の残留パラジウム担持炭素を除去し、４－（４－（（
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－
アミンを得た。（Ｉｎｔ－４ｂ）ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：３２３．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６
８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（
ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：Ｎ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオ
ロニコチンアミド（Ｉｎｔ－４ｃ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（４．４２ｇ，
２１．２ｍｍｏｌ）の７５℃の撹拌溶液にＤＣＭ中塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１２．５
ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、還流冷却器を取り付けて７５℃まで１時
間加熱した。反応液を真空にてエバポレートし、高真空下で３０分間乾燥させた。残渣に
２０ｍＬのＴＨＦを投入し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミ
ン（６．２０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウムを用いて０℃でクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈
した。反応液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した
。シリカゲル、０から５０％までの３：１のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ＤＣＭでの精製によ
り、Ｎ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニ
コチンアミド（Ｉｎｔ－４ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５５７／
５５９．
工程Ｄ：１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ピーク１ ＳＦＣ）（Ｉｎｔ－４ｄ－１）
Ｎ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコ
チンアミド（５．１０ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．２ｍＬ）中に溶解させ、
０℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（１９．２ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を投入し、室温まで１
時間昇温させた。反応液を０℃まで冷却し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムを用いて
クエンチし、２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで０から１００％までの３：１
のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＤＣＭにて精製し、１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（配座
異性体の混合物）を得た。この生成物を、ＳＦＣ、カラムＱ、条件：ＣＯ２中１００％の
ＭｅＯＨ、１５％のモディファイヤによって分解し：
ピーク１－Ｉｎｔ－４ｄ－１－１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオ
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン．ＭＳ（ＥＳＩ）［
Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５２１；および
ピーク２－Ｉｎｔ－４ｄ－２－１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオ
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン．ＭＳ（ＥＳＩ）［
Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５２１
を得た。
工程ＥおよびＦ：（Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオ
ロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４ｆ－１）
１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ピーク１ ＳＦＣ）（Ｉｎｔ－４ｄ－１）（１．
８０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）に、窒素脱気下でアセトニトリル（１７．３ｍＬ）、ＤＩＥ
Ａ（１．８１ｍＬ，１０．３６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．３８６ｍＬ，４．１５ｍｍ
ｏｌ）を投入し、８０℃まで３０分間加熱した。１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－
ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－
４ｅ－１）を含む反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．４ｍｍ
ｏｌ）および（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８
３０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を投入し、その温度で２０分間撹拌した。反応を、１０ｍＬ
の水を用いてクエンチし、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで０から１００％までの３：１の
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し、（Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル
）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎ
ｔ－４ｆ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ７０３．
工程Ｇ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－１－（４－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４ｇ－１）
（Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－
２－（トリフルオロ－λ４－ボラネイル）フェノレート（６０２ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（８３７ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７４ｍｇ，
０．２１３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイアル
に添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン（９ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）を投入し、窒素下
で３回脱気し、９０℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの１：１
の水／飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、
ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解処理し、ＴＨＦ
中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（６．４０ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１．５時間
撹拌した。反応を、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ／１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いてクエン
チし、激しく撹拌しながら５分間撹拌した。有機層を分離し、１×２５ｍＬの飽和塩化ア
ンモニウム、２５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
濃縮し、シリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ／ヘキサンに
て精製し、（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニ
ル）－１－（４－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４ｇ－１）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６６５．
工程Ｈ：（Ｉｎｔ－４ｈ－１）．
（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－
（４－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（１．０９ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６６ｍＬ）を投入し、窒素
下で脱気し、超音波処理し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６５２μＬ，３．３１ｍ
ｍｏｌ）を滴下により投入した。反応液を３０分間、超音波処理し、溶媒を真空下で除去
し、残渣をシリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサン
にて精製し、Ｉｎｔ－４ｈ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６４７．
工程Ｉ：Ｉｎｔ－４ｉ－１
Ｉｎｔ－４ｉ－１（３７０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．８ｍＬ）中に溶
解させ、ＴＦＡ（１．１ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２０分間撹拌した。
溶媒を真空除去し、残渣を１×トルエン／１×ペンタンと共沸し、Ｉｎｔ－４ｉ－１をト
リス－ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５４７．
工程Ｊ：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１
３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ
］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例４ａ）
Ｉｎｔ－４ｉ－１＋３ＴＦＡ（３８５ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．８ｍ
Ｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３７８μｌ，２．１７ｍｍｏｌ）、続い
て塩化アクリロイル（３８．７μｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を１５分間
撹拌し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内に注入し、１×
６ｍＬのＤＣＭで洗浄し、真空にてエバポレートし、シリカゲルで０から１００％までの
ヘキサン（３：１のＥｔＯＡｃ／エタノール）にて精製し、１８，２１－ジフルオロ－２
－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６
－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－
エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジア
ザシクロトリデシン－４－オン（実施例４ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ
／ｚ ６０１．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６０１．１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２
７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８１
－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，２Ｈ
），４．３１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３
．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ）
，３．２９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．
３５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（オーバーラップ ｍ，４Ｈ），１．３０－１．
１１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，３Ｈ）。
１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）
ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テト
ラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，
８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例４ｂ）
実施例４ｂを、実施例４ａについて上記の工程を用いて、ＳＦＣによる２番目の溶出異
性体Ｉｎｔ－４ｄ－２から調製した。
実施例４ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６０１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，１Ｈ），
６．２５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４，２５（ｍ，１Ｈ），４．１８
－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０（ｍ，２Ｈ），３．９－３．８３（ｍ，１Ｈ
），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．
０６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ）
，１．３９－１．２（オーバーラップ ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３
Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５および６を実施例４ａと同様の様式で、工程ＧでＩｎｔ－４ｆ－１を（１Ｈ－
ピラゾル－５－イル）ボロン酸または７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール酸に置き換えて調製した。
Figure 2023159395000048
実施例７：２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピ
ペラジン－１－イル］－１８，２１－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，
１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミ
ド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000049
工程Ａ：Ｉｎｔ－７ａ
Ｉｎｔ－４ｈ－１（３３０ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５５ｍＬ）中
に溶解させ、ＫＯＨ（メタノール中１Ｍ）（１．５３ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を投入し
、４０℃まで２時間加熱し、次いで室温まで一晩放冷した。反応液を２０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム中に注入し、撹拌し、有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し
、Ｉｎｔ－７ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４６５．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－７ｂ
Ｉｎｔ－７ａ（１６．５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７１０μＬ）
中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１８．６μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．９７
μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃まで３０分間加熱した。反応液を０℃まで
冷却し、さらなる一部のＤＩＥＡ（１８．６１μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ
，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．５ｍｇ
，０．０４４ｍｍｏｌ）を投入し、室温まで２時間にわたって昇温させた。反応液を真空
濃縮し、シリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンに
て精製し、Ｉｎｔ－７ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６６１．
工程Ｃ～Ｄ：実施例７
Ｉｎｔ－７ｂ（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ
（５８．３μｌ，０．７５７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２０分間撹拌し、真空濃縮し、
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１３．２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）を投入し、
０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１．２μｌ，０．０１５ｍｍｏｌ）を投入し、３０
分間撹拌した。反応を、１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内
に注入し、１×３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、シリカゲルで０から１００％ま
での３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し、２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，
５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１８，２１－ジ
フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ
－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベン
ゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋
Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６１５。
実施例８を実施例７と同様の様式で、工程Ｂのピペラジン成分としてＩｎｔ－７ａを（
２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換
えて調製した。
Figure 2023159395000050
実施例９：１９－クロロ－１６－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エ
テノジベンゾ［ｂ，ｈ］ピリミド［６，１－ｆ］［１，５，７］オキサジアザシクロウン
デシン－４－オン
Figure 2023159395000051
工程Ａ：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン（
Ｉｎｔ－９ａ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中２－（２－アミノフェニル）エタノール（２．００ｇ，１４．６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＳＣｌ（２．８６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾー
ル（２．９８ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気
下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル、０から１０％までのＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテルによって精製し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）エチル）アニリン（Ｉｎｔ－９ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ ６．９６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．
９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ
＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，９Ｈ），－０．０１（ｓ，
６Ｈ）．
工程Ｂ：２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－９ｂ）
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中２，５，６－トリクロロニコチン酸（８．７０ｇ，３８．４ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（６．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５
０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いでトルエン（２０ｍＬ）および水酸化アン
モニウム（濃縮、１０．７ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を
２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エ
チル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲ
ルで０から１００％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルにて精製し、２，５，６－トリクロ
ロニコチンアミド（Ｉｎｔ－９ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ
）＋ ２６６．１，２６８．１．
工程Ｃ：Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フ
ェニル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－９ｃ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－９ｂ）（２．
５０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（０．９３２ｍＬ，１０．６ｍ
ｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を６５℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次い
でこれを２０℃まで冷却し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル）アニリン（Ｉｎｔ－９ａ）（２．９３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（４０ｍＬ）を用いて
クエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした
。残渣をシリカゲルで０から３０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルにて精製し、Ｎ－（
（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）カルバ
モイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－９ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５０２．３／５０４．３
工程Ｄ：１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェ
ニル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジ
オン（Ｉｎｔ－９ｄ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）フェニル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（３．
００ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドの１Ｍ溶液（１１．９ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で
３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム（飽和、３５
ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエ
バポレートし、１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル
）フェニル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ
）－ジオン（Ｉｎｔ－９ｄ）を得た。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４６６．２／４６８．１
工程Ｅ：１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェ
ニル）－４，６，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（
Ｉｎｔ－９ｅ）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）フェニル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２
，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．３０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（
２．１５ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．６８９ｍＬ，７．４０ｍｍｏ
ｌ）を２５℃で添加し、混合物を８０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物
を濃縮し、１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フ
ェニル）－４，６，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｉｎｔ－９ｅ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８４．０／４８６．０．
工程Ｆ：（Ｓ）－４－（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）フェニル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－９ｆ）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）フェニル）－４，６，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オン（２．３９ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（２．１５ｍＬ，
１２．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（１．２３ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を２０℃で１６時間、
Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで０から４０％までの
ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにて精製し、（Ｓ）－４－（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－９ｆ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋ ｍ／ｚ ６４８．２／６５０．２．
工程Ｇ：（３Ｓ）－４－（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）フェニル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－９ｇ）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中（Ｓ）－４－（１－（２－（２－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－６，７－ジクロロ－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（０．７５６ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０６３ｇ
，０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３－フルオロ
－２－（トリフルオロ－λ４－ボラネイル）フェノール、カリウム塩（０．５３８ｇ，２
．４７ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を２０℃で２時間、Ｎ２雰
囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチ
ル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで
０から５０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルにて精製し、（３Ｓ）－４－（１－（２－
（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－６－クロロ
－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ７２４
．４．
工程Ｈ：（３Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）
－１－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－９ｈ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ，１．３
８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（４．１４ｍＬ，４．１４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空
濃縮し、残渣をシリカゲルで０から８％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭにて精製し、（３Ｓ）－
４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－（２－
ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎ
ｔ－９ｈ）を得た ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６１０．４
工程Ｉ：Ｉｎｔ－９ｉ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）－１－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフェ
ニルホスフィン（８７１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）（３７％負荷量担持樹脂）を添加し、
次いでＤＩＡＤ（０．０９６ｍＬ，０．４９２ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。混合物を
７０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタ
ン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで水（１０ｍＭのＮ
Ｈ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮによって精製し、Ｉｎｔ－９ｉを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５９２．２
工程Ｊ：Ｉｎｔ－９ｊ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｉｎｔ－９ｉ（２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦ
Ａ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応
混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ
によって精製し、Ｉｎｔ－９ｊを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４９２
．２
工程Ｋ：１９－クロロ－１６－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－
２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテ
ノジベンゾ［ｂ，ｈ］ピリミド［６，１－ｆ］［１，５，７］オキサジアザシクロウンデ
シン－４－オン（実施例９）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中Ｉｎｔ－９ｊ＋ＴＦＡ（２０．５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル
（３．６７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲
気下で撹拌した。これを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）
／ＭｅＣＮによって精製し、１９－クロロ－１６－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチ
ル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１０，１１－ジヒドロ－４
Ｈ－１，１７－エテノジベンゾ［ｂ，ｈ］ピリミド［６，１－ｆ］［１，５，７］オキサ
ジアザシクロウンデシン－４－オン（実施例９）を配座異性体の混合物として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５４６．２（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
８．４３－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．
２７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ
＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
１６．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），５
．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３５（ｍ，１Ｈ
），４．２７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３
６，１５．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０～１５
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｃ）の調製
Figure 2023159395000052
工程Ａ：４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ
ｔ－１０ａ）
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１
１．０ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＣｓ２ＣＯ３（５５．７ｇ，１７１ｍｍｏｌ
）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２
－ジオキサボロラン（９．５８ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．００ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）に添加し、得ら
れた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮した。残渣をシリカゲルで石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１にて精製し、４
－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ １９８．８．
工程Ｂ：（Ｅ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１
－エン－１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ
ｔ－１０ｂ）
ＤＭＥ（１００ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１
－エン－２－イル）ピリジン（１０．０ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＣｓ２ＣＯ
３（４９．２ｇ，１５１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（４、
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）オキシ
）シラン（１６．５２ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．５３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合
物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３
）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した
。残渣をシリカゲルで石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１での溶出にて精製し、（Ｅ）－
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－エン－１－イル
）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジンを得た ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３３５．１．
工程Ｃ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｃ）
（Ｅ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－エン－
１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（９．２ｇ，２
７．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に乾燥Ｐｄ－Ｃ（２．９３ｇ，２７
．５ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）をアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、Ｈ２を３
回パージし、２５℃で１５時間、Ｈ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を
濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルで０から３０％ま
でのＥｔＯＡｃ／石油エーテルにて精製し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｃ）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３０９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ
），２．９７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ
），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８
５－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｆ）の調製
Figure 2023159395000053
工程Ａ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－ク
ロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１０ｄ）
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－オール（９．０５ｇ
，５１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却
して水素化ナトリウム（２．０５ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）を投入し、その温度で３０分間
撹拌した。この反応液に２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（９．００ｇ，４６．６
ｍｍｏｌ）を分割して投入し、室温まで２時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、
塩化アンモニウムを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで０から２５％までのＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサンでの溶出にて精製し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１０ｄ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３３３．
工程Ｂ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－３－ニ
トロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ｅ）
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロ－
３－ニトロピリジン（１２．０ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５．２ｇ，１
０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．
５３ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ容丸底フラスコに添加し
、窒素下で脱気し、ＤＭＥ（７２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を投入し、窒素下で２回脱
気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（７．４５ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）
を投入し、８５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ
で希釈し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
の精製により、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３３９．
工程Ｃ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｆ）
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－３－ニトロ－
２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（１０．０ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）をＥｔ
ＯＨ（１４８ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（０．６２９ｇ，５．９１
ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で２４時間撹拌した
。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッド
に通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｆ）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ
，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０９（
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．
１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８８
（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロポ
キシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｉ）の調製
Figure 2023159395000054
工程Ａ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオ
ロプロポキシ）－２－クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１０ｇ）
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロパン－
１－オール（６．４５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）中に溶
解させ、０℃まで冷却して水素化ナトリウム（１．１４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を投入し
、その温度で３０分間撹拌した。この反応液に２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（
５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を分割して投入し、室温まで２時間にわたってゆっくり
昇温させた。反応を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離
し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで０
から２５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出にて精製し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロポキシ）－２－クロロ－３－
ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３８
３．
工程Ｂ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオ
ロプロポキシ）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－
１０ｈ）
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロ
ポキシ）－２－クロロ－３－ニトロピリジン（７．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、炭酸セ
シウム（１７．９ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド（１．２８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍ
Ｌ容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、ＤＭＥ（３６ｍＬ）および水（９．１ｍＬ
）を投入し、窒素下で２回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．７
８ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を投入し、８５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル０から２０％ま
でのＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの精製により、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エ
ン－２－イル）（Ｉｎｔ－１０ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３８
９．
工程Ｃ：４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオ
ロプロポキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｉ）
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロ
ポキシ）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．６０ｇ，１
７．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（０
．３６２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気
下で２４時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混
合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロポキシ）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｉ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３
６１．
実施例１０～１５を実施例１と同様の方法で、工程ＤにおいてＩｎｔ－１０ｃ、Ｉｎｔ
－１０ｆおよびＩｎｔ－１０ｉを使用し、工程Ｇで置換保護型ピペラジンに置き換えて調
製した。実施例１１では、工程Ｇにおいて置換保護型ピペラジンとして（Ｓ）－２－（シ
アノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを、工程ＪでＭｅＯＨ中置換水酸化パ
ラジウム／Ｈ２を使用した。「番号＃＃ａ」と表示した実施例はＳＦＣ上の最初の溶出ピ
ークに対応する。「番号＃＃ｂ」と表示した実施例はＳＦＣ上の２番目の溶出ピークに対
応する。実施例１５では、工程Ｇで（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリ
ルビス（塩酸塩）を使用した。
Figure 2023159395000055
Figure 2023159395000056
実施例１６ａ／ｂ：１９，２２－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロ
プ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１１，１２
，１３，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）－６，１０－（メ
テノ）ピリミド［１，６－ｋ］［１，８，１１，１３］ベンゾオキサトリアザシクロヘキ
サデシン－４－オン
Figure 2023159395000057
工程Ａ：５－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ
ｔ－１６ａ）
２－ブロモ－５－クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１６）（５．００ｇ，２１．
１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４
８ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．７ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を２５
０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用
いて３回再充填した。ＤＭＥ（５６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を反応槽内に添加し、得
られた混合物をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。４，４，
５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボ
ロラン（４．１６ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を８５
℃まで４時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。希釈され
た生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（３×１０ｍＬ）洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、
線形勾配で２０％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって精製し、５－クロ
ロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１６ａ）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
３Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｅ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－
エン－１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ
－１６ｂ）
５－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（３．８０ｇ
，１９．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．ｔｇ，３８．３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏ
ｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．８１０ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に
添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジオキサ
ン（５１ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を、窒素を起
泡させることによって３０秒間脱気した。（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－
エン－１－イル）オキシ）シラン（７．１７ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し
、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却さ
れた生成物混合物を分液漏斗に移した。有機層を単離し、単離された有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で２
０％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって精製し、（Ｅ）－５－（４－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－エン－１－イル）－３－ニトロ
－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１６ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ
，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．
９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１６ｃ）
（Ｅ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－エン－１
－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．４２ｇ，１
８．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９２ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（０
．３９２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気
下で２４時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混
合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ
－１６ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３２３．
工程Ｄ：Ｎ－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオ
ロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１６ｄ）
２，６－ジ－クロロ－５－フルオロニコチンアミド（２．００ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）
を４０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用
いて３回再充填した。ＴＨＦ（９．５７ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質を溶解させ
た。二塩化オキサリルの２Ｍ溶液（５．７４ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を反応槽内に滴下
し、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却
された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を反応槽内に
添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。別個の４ｍＬ容バイアル内で、５－（４－
（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－
３－アミン（Ｉｎｔ－１６ｃ，３．０９ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に
溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し
た。生成物混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、飽和塩化ナトリウム
水溶液と塩化アンモニウム水溶液の１：１の２ｍＬの混合物を用いてクエンチした。クエ
ンチされた生成物混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー、最初は５％の（酢酸エチル：エタノール＝３：１ ｖ／ｖ
）－ジクロロメタン、線形勾配で１００％までの勾配の（酢酸エチル：エタノール＝３：
１ ｖ／ｖ）での溶出によって精製し、Ｎ－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１６ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５５７／５５９．
工程Ｅ：１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１６ｅ）
Ｎ－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコ
チンアミド（２．９０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応
槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。ＴＨＦ（１０．４ｍ
Ｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、
得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液
（３ｍＬ）を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで３回（３
×２０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで０から１００までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精
製し、１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１６ｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［
Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５２１．
工程Ｆ：（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１６ｆ）
１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容
バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充
填した。アセトニトリル（１．９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５６
μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（１１６μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を
反応槽内に添加し、得られた混合物を８０℃まで１時間加熱した。生成物混合物を濃縮乾
固した。残渣をアセトニトリル（１．９ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミン（５１２μｌ，２．８８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を逐次、反応槽内に
添加した。得られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（３
×１０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を
濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で６６％までの勾配の（酢酸エチル－エタノール
＝３：１ ｖ／ｖ）－ヘキサンでの溶出によって精製し、（Ｓ）－４－（１－（５－（４
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－１６ｆ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７０３．
工程Ｇ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－１－（５－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１６ｇ）
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３５ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ
－２－（トリフルオロ－λ４－ボラネイル）フェノール酸カリウム（２１５ｍｇ，０．９
８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９９ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（
６２．１ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーシ
ョン用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン（３．３ｍＬ）および水（５４３
μｌ）を投入し、窒素下で３回脱気し、９０℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷
却し、１０ｍＬの１：１の水／飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、２×２５ｍＬ
のＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を１０ｍＬのＴＨＦ
中に溶解処理し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（１．９０ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を投
入し、室温で１．５時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、
１×ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮し、シリカゲルで０から１００％までのＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、３：１／ヘキサン
にて精製し、（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェ
ニル）－１－（５－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６６５．
工程Ｈ：（Ｉｎｔ－１６ｈ）
（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－
（５－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（９９ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容丸底フラスコ内のＴ
ＨＦ（７．５ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。超音波処理したら、ジアゼン－１，２－ジ
カルボン酸ジイソプロピル（５９．２μｌ，０．３０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合
物を１５分間、超音波処理した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で１００％まで
の勾配の（酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖ）での溶出によって精製し、（Ｉｎ
ｔ－１６ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６４７．
工程Ｉ：Ｉｎｔ－１６ｉ
Ｉｎｔ－１６ｈ（１３０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加し
た。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。ＤＣＭ（２
．０ｍＬ）を反応槽内に添加した。トリフルオロ酢酸（７６９μＬ，１０．１ｍｍｏｌ）
を反応槽内に滴下し、得られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を濃縮し
、Ｉｎｔ－１６ｉを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５４７．
工程Ｊ：１９，２２－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１１，１２，１３，１
４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）－６，１０－（メテノ）ピリ
ミド［１，６－ｋ］［１，８，１１，１３］ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン－
４－オン（実施例１６ａ）
Ｉｎｔ－１６ｉ＋３－ＴＦＡ（１６０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイア
ル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した
。ＤＣＭ（１．８ｍＬ）を反応槽内に添加し、得られた溶液を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ
－ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ，０．９００ｍｍｏｌ）および塩化アクリロ
イル（２１．４μＬ，０．２７０ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を０℃
で１時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成
物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（３×１０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られ
た残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、１００
％までの勾配の（酢酸エチル：エタノール＝３：１）での溶出によって精製した。ラセミ
体物質をＳＦＣカラムＵ、コンドション（Ｃｏｎｄｔｉｏｎ）：３５％のモディファイヤ
：０．２５％のＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨによって分解し、分離され
た配座異性体：
ピーク１－実施例１６ａ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６０１．１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．
２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７
．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（
ｓ，１Ｈ），４．５５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，１Ｈ
），２．９６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５
７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，１０．２，５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，１Ｈ
），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；およ
び
ピーク２－実施例１６ｂ－１９，２２－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－
（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１１
，１２，１３，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）－６，１０
－（メテノ）ピリミド［１，６－ｋ］［１，８，１１，１３］ベンゾオキサトリアザシク
ロヘキサデシン－４－オン．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６０１
を得た。
実施例１７：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１３
，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１
－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000058
工程Ａ：２－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）エタノール（Ｉｎｔ－１７
ａ）
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中２－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（５０．０ｇ
，２９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド（６．９６ｇ，２３２ｍｍｏｌ）
およびベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（５．３ｍＬ，約０．０２当量，メタノー
ル中４０％）を２０℃で添加し、混合物を９０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反
応混合物を、水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（４×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより０から６０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤によって精製し、
２－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）エタノール（Ｉｎｔ－１７ａ）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２０２．
工程Ｂ：２－（３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル）
エタノール（Ｉｎｔ－１７ｂ）
ＤＭＥ（１００ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中２－（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４
－イル）エタノール（１０ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（４８．２
ｇ，１４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－
イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．９５ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）およびビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．７３ｇ，２．４７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝１０／１によって精製し、２－（３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イ
ル）ピリジン－４－イル）エタノール（Ｉｎｔ－１７ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２０８．
工程Ｃ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－ニト
ロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１７ｃ）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中２－（３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリ
ジン－４－イル）エタノール（９．１ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＳＣｌ（
８．５６ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．９３ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水（６０
ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下でエバポレートし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から８％
までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、４－（２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－
２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１７ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ
：３２３．
工程Ｄ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１７ｄ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（１３ｇ，４０．
３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄＣ（２．１５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）をＮ
２雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を３回パージした。得られた混合物を２０℃
で１６時間、水素バルーン下（圧力：１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケ
ークをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、４－（２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン
（Ｉｎｔ－１７ｄ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２９５．
工程Ｅ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオ
ロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１７ｅ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（３．００ｇ，
１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に二塩化オキサリル（１．１９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）
を２０℃で添加し、混合物を６５℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を２０
℃まで冷却し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１７ｄ，４．６５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ
）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹
拌した。反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を用いてクエンチし
、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から４０％までのＥｔＯＡｃ／石油
エーテルの溶離剤によって精製し、Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，
６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１７ｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５２９．
工程Ｆ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１７ｆ）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロ
ロ－５－フルオロニコチンアミド（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモ
ニウム（飽和、２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎ
ｔ－１７ｆ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：４９３．
工程Ｇ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３
－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１７ｇ）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオ
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．７２ｇ，７．
５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（３．２９ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣ
ｌ３（１．０６ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を８０℃で１時間、
Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製生成物１－（４－（２－（（ｔ
ｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イ
ル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－
オン（Ｉｎｔ－１７ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：［Ｍ－Ｃｌ＋ＭｅＯＨ］＋ ｍ／ｚ：５０７．
工程Ｈ：（Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｈ）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロ
ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．８６ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を２５
℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮し
、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、０から４０％までのＥｔＯＡｃ／石
油エーテルの溶離剤によって精製し、（Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－
クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７
ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６７５．
工程Ｉ：（３Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－クロロ－６－フルオ
ロフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ
－１７ｉ）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中（Ｓ）－４－（１－（４－（２－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３００ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１８ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）
および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロ
リドジクロロメタン錯体（１８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２－クロロ－
６－フルオロフェニル）ボロン酸（１１６ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られ
た混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍ
Ｌ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から５０％まで
のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、（３Ｓ）－４－（１－（４
－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｉ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７６９．
工程Ｊ：（３Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペ
ラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｊ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－クロロ
－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（２４０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０
．９３６ｍＬ，０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下
で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
により０から８％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離剤によって精製し、（３Ｓ）－４－（７
－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシ
エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｊ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６５
５．
工程Ｋ：（３Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
１－（２－イソプロピル－４－（２－（ビニルオキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｋ）
トルエン（１０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）
－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ，０．７６３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー
（１０３ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）
および酢酸ビニル（１３１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時
間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより０から４０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤によって
精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
１－（２－イソプロピル－４－（２－（ビニルオキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１７ｋ）を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６８１．
工程Ｌ：Ｉｎｔ－１７ｌ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－
６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（２－（ビニルオキシ）エチル）ピリジン
－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イ
ル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．２２
０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（６８８ｍｇ，３．５
２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウム（１２８ｍｇ
，０．４４０ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣｘｉｕｍ（登録商標）Ｃ（２０６ｍｇ，０．２
２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下１６０℃で１時間、マイクロ波で撹拌し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３クロマトグラフィー（０から１０％
までのＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離剤）によって精製し、Ｉｎｔ－１７ｌを得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６４５．
工程Ｍ：Ｉｎｔ－１７ｍ
Ｉｎｔ－１７ｌ（９０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌混合
物にＰｄ－Ｃ（２２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を脱気
し、水素を３回パージした。得られた混合物を２０℃で１６時間、水素（圧力：１５ｐｓ
ｉ）下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。
濾液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー、水（０．１％のＴＦＡ）－
ＭｅＣＮによって精製し、Ｉｎｔ－１７ｍを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／
ｚ：６４７．
工程Ｎ：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１３，１
４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ
］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例１７ａおよび
１７ｂ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｉｎｔ－１７ｍ（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴ
ＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中
で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ，
０．２３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６．３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を２０℃で５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を
１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣプレートによって精製した。ラセミ体物
質をＳＦＣカラムＢ、条件：水（０．１％のＮＨ４ＯＨ）－３５％のＭｅＯＨによって分
解し、分離された配座異性体：
ピーク１－実施例１７ａ－１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１，１３，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピ
リミド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６０１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノ
ール－ｄ４）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２１（ｍ，１
Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
１Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），４．６７－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３
．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．４２－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．
７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；および
ピーク２－実施例１７ｂ－１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－
（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０
，１１，１３，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリ
ミド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン．Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－
ｄ４）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．
８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６
０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４
．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８－３．４０（ｍ，３Ｈ），
３．３７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，３Ｈ）
を得た。
実施例１８ａ：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－
２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジ
ヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２，４］
ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン
Figure 2023159395000059
工程Ａ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエチル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（Ｉｎｔ－１８ａ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロ
ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１７ｇ，３．２０ｇ，６
．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（２．７３ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ
）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ，７．８２ｍ
ｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応
液を真空中で濃縮し、残渣を０から１００％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶
離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－４－（
７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１８ａ
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５６１．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－１８ｂ
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フル
オロ－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（２６２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４３．７ｍｇ
，０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）ボロン酸
（１８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下
で撹拌した。反応混合物を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を
減圧下でエバポレートした。残渣を０から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配の溶離剤を
用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相ＭＰＬＣ ０％から１００
％までのＭｅＣＮ（０．５ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏによって精製し、Ｉｎｔ－１８ｂを得た Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６４９．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－１８ｃ
ＣＨ３ＮＯ２（６ｍＬ）中Ｉｎｔ－１８ｂ（６０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液にトリエチルシラン（０．１２０ｍＬ，０．７５１ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（０．０
５００ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下
で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ
のＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ １０から１００％までのＢで溶出する分取ＨＰＬＣによ
って精製し、Ｉｎｔ－１８ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５３３．
工程Ｄ：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジヒドロ
－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾ
オキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン（実施例１８ａ）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中Ｉｎｔ－１８ｃ（９９．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にＤＩＥＡ（０．０９７０ｍＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２
０．２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下
で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ
２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮでの溶出によって精製した。ラセミ体物質
を分取ＳＦＣカラムＬ、条件：０．１％のＮＨ４ＯＨ ＥｔＯＨ，５５％によって分解し
、分離された配座異性体：
ピーク１－実施例１８ａ－１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン．ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８
．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３２
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）
，４．５９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，
１Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，１Ｈ
），２．４４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
を得た。
実施例１９：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２
，１３－テトラヒドロ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］
［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン－４，１４－ジオン
Figure 2023159395000060
工程Ａ：Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フル
オロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１９ａ）
窒素雰囲気下で、フラスコに２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（２．０
ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ，
４．８ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を６５℃まで３０分間加熱した。３０
分後、混合物を室温まで冷却し、次いで、４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｃ，３
．２５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を添加した。得られた混合
物を室温で１時間撹拌した。１時間後、混合物を減圧濃縮した。得られたミクストレ（ｍ
ｉｘｕｔｒｅ）にピリジン（５０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を０℃まで冷却した。ｔ
ｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温まで昇温させ、室温で１時間撹拌した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリ
カカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％までの酢酸エチル勾配）によって
精製し、純粋でない混合物を得た。この混合物を再精製し（ヘキサン中０から７０％まで
のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル勾配）、Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイ
ル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１９ａ）を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ：１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１９ｂ）
Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニ
コチンアミド（Ｉｎｔ－１９ａ，６．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合
物に０℃で窒素雰囲気下、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ
，２３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで昇温させ、次いで３０
分間、室温のまま撹拌した。３０分後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ
）を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮
し、粗製１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１９ｂ）を得、これを、さらに
精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７［
Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ：１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１９ｃ）
粗製１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１９ｂ）が入っているフラスコに
アセトニトリル（１００ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下でＤＩＥＡ（１１ｍＬ，６２ｍｍｏ
ｌ）およびオキシ塩化リン（１．７ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合
物を８０℃まで２時間加熱した。２時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し
、１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１９ｃ）を得、これを、さらに精製せずに使
用するか、またはキャラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピ
ル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｄ）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６
－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１９ｃ，６．
２２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１３ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ
）および（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５６ｇ
，１７．８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を３０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌
した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から１００％までのＥｔ
ＯＡｃ／Ｐｅｔ．の溶離剤によって精製し、（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－
１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５７５．
工程Ｅ：（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－６－フル
オロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９Ｅ）
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）／水（２ｍＬ）中３－フルオロ－２－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（３８７ｍ
ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（３－
ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｄ、６００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および酢
酸カリウム（５１２ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１’－ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８５．０
ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を２０℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を９０℃で１５
時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチ
し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から１０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾
配の溶離剤によって精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－フルオロフ
ェニル）－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｅ
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６７８．
工程Ｆ：（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－６－フル
オロ－１－（２－イソプロピル－４－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）
ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９
ｆ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニ
ル）－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｅ，６
００ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．３７０ｍＬ，２．６６ｍｍ
ｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２０７ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を
３０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を用いてク
エンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生
成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、０から１００％までの石油
エーテル／ＥｔＯＡｃによって精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－
フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（３－（（メチルス
ルホニル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１９ｆ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７
５６．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１９ｇ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－カルバモイル－６－フルオロフェニル
）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（３－（（メチルスルホニル）オキシ
）プロピル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（
Ｉｎｔ－１９ｆ，３７１ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（３９．３ｍｇ
，０．９８２ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１５時間、
Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム（飽和、１５ｍＬ）を用
いてクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレート
した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（純ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｉｎｔ－１９ｇを得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６６０．
工程Ｈ：Ｉｎｔ－１９ｈ
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中Ｉｎｔ－１９ｇ（２２０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を３０℃で添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応
混合物を真空濃縮し、Ｉｎｔ－１９ｈを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：
５６０．
工程Ｉ：１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１
３－テトラヒドロ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［２
，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン－４，１４－ジオン（実施例１９ａおよび
１９ｂ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中粗製Ｉｎｔ－１９ｈ＋ＴＦＡ（９１．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．０２８０ｍＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロ
イル（１４．７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹
拌した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。ラ
セミ体物質を分取ＳＦＣカラムＨ、条件：０．１％のＮＨ４ＯＨ ＥｔＯＨ ３５％によ
って分離し：
ピーク１－実施例１９ａ－１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド
［６，１－ｃ］［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン－４，１４－ジオン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６１４；（５００ＨＭｚ，メタノール－ｄ４）
δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４
．７，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５
．１９－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１２
（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６０（ｍ
，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），
２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０
８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，３Ｈ）；および
ピーク２－実施例１９ｂ－１８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド
［６，１－ｃ］［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン－４，１４－ジオン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６１４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，メタノ
ール－ｄ４）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４
．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０
９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ
，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４－
３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５
－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，
１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１
．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
を得た。
実施例２０ａおよび２０ｂ：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
２，１３－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
７，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１１Ｈ）－オン
Figure 2023159395000061
工程Ａ：４－メトキシ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉ
ｎｔ－２０ａ）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル
）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ，８．００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウム
メトキシド（５．４４ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６
時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ×３）間に分配した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空
濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ
＝３／１によって精製し、４－メトキシ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イ
ル）ピリジン（Ｉｎｔ－２０ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：１９
５．
工程Ｂ：２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－２０ｂ）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中４－メトキシ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－
イル）ピリジン（Ｉｎｔ－２０ａ，１３．０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ－Ｃ（
１．５９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，５％ｗ／ｗ）をアルゴン雰囲気下で２５℃にて添加した
。混合物を２５℃でＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下にて１５時間撹拌した。１５時間後、別
のバッチのＰｄ－Ｃ（４．７６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ，５％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を
２５℃でＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下にて１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減
圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを０から３０％までの酢酸エチル／石油エ
ーテルの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
、２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－２０ｂ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：１６７．
工程Ｃ：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メトキシピ
リジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（Ｉｎｔ－２０ｃ）
ＴＨＦ（８２ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（８．７０ｇ，
４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（３．５２ｍＬ，４１．６ｍｍｏｌ）を２５
℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次いで反応液を室温
まで冷却し、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－ア
ミン（Ｉｎｔ－２０ｂ，６．９２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１
時間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これをフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーにより０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配の溶離剤に
よって精製し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メト
キシピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（Ｉｎｔ－２０ｃ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：４０１．
工程Ｄ：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－
３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－
２０ｄ）
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル
－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（Ｉｎｔ－２０ｃ、
１１．５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（７１．７ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ
）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を２５℃で３０分間
撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを０から１０％まで
のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリ
ジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉ
ｎｔ－２０ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：３６５．
工程Ｅ：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリ
ジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－２０ｅ
）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メ
トキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－
ジオン（Ｉｎｔ－２０ｄ，３．６４ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（４．
３６ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．３３ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を
２５℃で添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、４，
７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イ
ル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得、これを、さらに精製せず
に次の工程で使用した（Ｉｎｔ－２０ｅ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：３
８３．
工程Ｆ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メト
キシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－
２０ｆ）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－
４－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｉｎｔ－２０ｅ，３．８０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（５．２０ｍ
Ｌ，２９．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（３．９７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を８０℃で３０分
間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離
剤を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－４－（７
－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｆ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５４８．
工程Ｇ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｇ）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フ
ルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｆ，１．１４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（１．０２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１７０ｇ
，０．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解させ
たトリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．９０９
ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を９０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を９０℃で０．５
時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチ
し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から５０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ
勾配の溶離剤によって精製し、（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６
－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｇ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６２４．
工程Ｈ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリ
ジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｈ）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペ
ラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｇ，５００ｍｇ，０．８０３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（１９１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｆ２
Ｏ（０．４０７ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を
２０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を用い
てクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、０から１０％までのＤＣＭ
／ＭｅＯＨ勾配の溶離剤を使用して精製し、（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－
フルオロ－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１－（２
－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７
５５．
工程Ｉ：（３Ｓ）－４－（７－（２－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）プロプ－１－エン－１－イル）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｉ）
トルエン（６ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（（
（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４
－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－２０ｈ，３５０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）アリル）オキシ）シラン（２０８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリ
ウム（１．３９ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）（水中１Ｍ）およびクロロ（２－ジシクロヘキ
シルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミ
ノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３３．４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ
）を２５℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を６０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌
した。反応を、水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２での溶出
によって精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）プロプ－１－エン－１－イル）－６－フルオロフェニル）－６－フ
ルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩｎｔ－２０ｉを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ：７７７．
工程Ｊ：（３Ｓ）－４－（７－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）プロピル）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４
－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－２０ｊ）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－エン－１－イル）－６－フルオロフェニル）－
６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｉ，２００ｍｇ，０．２５７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ－Ｃ（２７．４ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を２
５℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を脱気し、水素を３回パージし、２５℃で１２
時間、Ｈ２バルーン（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、
（３Ｓ）－４－（７－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロ
ピル）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキ
シピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２
０ｊ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：７７９．
工程Ｋ：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル
）－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２
－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（
Ｉｎｔ－２０ｋ）
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（７－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２
－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｊ，１１０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＩ
（２３．４ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１５．３ｍｇ，
０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合
物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した（Ｉｎｔ－２０ｋ）。ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５５１．
工程Ｌ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプ
ロピル）フェニル）－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｌ）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロ
ピル）フェニル）－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－４
－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－２０ｋ，１１０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（
０．２ｍＬ）／Ｂｏｃ２Ｏ（０．０３５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）中の重炭酸ナトリウム
（８．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を２５℃
で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合
わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を分
取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、（３Ｓ）
－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル
）－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１
－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋ ｍ／ｚ：６５１．
工程Ｍ：Ｉｎｔ－２０ｍ
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（
３－ヒドロキシプロピル）フェニル）－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－２０ｌ，３
５．０ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（３６．０ｍ
ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃でＮ２雰囲気下にて撹拌し、次い
で（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２５．３ｍｇ，０．
１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却
し、直接、分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製
し、Ｉｎｔ－２０ｍを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：６３３．
工程Ｎ：Ｉｎｔ－２０ｎ
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）／ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中Ｉｎｔ－２０ｍ（２２ｍｇ，０．０３
５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、Ｉｎｔ－２０ｎ
を得、これを、さらに精製して次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ
／ｚ：５３３．
工程Ｏ：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ
－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［７，２，４］ベンゾ
オキサジアザシクロドデシン－４（１１Ｈ）－オン（実施例２０ａおよび２０ｂ）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中Ｉｎｔ－２０ｎ（１８．５ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液にＤＩＥＡ（０．０１８０ｍＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（
６．３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し
た。混合物を直接、分取ＴＬＣプレートによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝１０／１）。ラセミ体物質を分取ＳＦＣカラムＮ，；条件：０．１％のＮＨ４ＯＨ Ｍ
ｅＯＨ，５５％によって分離し、分解された配座異性体：
ピーク１－実施例２０ａ－１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
２，１３－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
７，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１１Ｈ）－オン．ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．４９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－
４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．１５（ｍ，１Ｈ）
，４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．４３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ，
１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１．８１－１．６
５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；および
ピーク２－実施例２０ｂ－１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
２，１３－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
７，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１１Ｈ）－オン．ＭＳ（ＥＳＩ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．４，
９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ
，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．４６－４．２２（ｍ，２
Ｈ），４．１２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ
＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ
），１．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
を得た。
２－クロロ－５－フルオロ－６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ニコチノニ
トリル（Ｉｎｔ－２１）の調製
Figure 2023159395000062
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル（２．８６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ト
リフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（３．６０ｇ，１
６．５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）（０．５４９ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９４
ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容丸底フラスコ内で合わせた。このフラスコに窒素
を３回パージした。ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）（１０：１）を添加
した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３～
４回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、次いで溶媒を真空下でエバポレートし
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０％から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用して精製し、２－クロロ－５－フルオロ－６－（２－フルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）ニコチノニトリル（Ｉｎｔ－２１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
９－６．７５（ｍ，１Ｈ）。
２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）エタノール（Ｉｎｔ－２２）
の調製
Figure 2023159395000063
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－７ｃ，１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液にＴＢＡＦ（８．４９ｍＬ，８．４９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を２０℃で
添加し、混合物を２０℃で４時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、０から１００％までのＥｔＯＡｃ／石油
エーテルの溶離剤を使用して精製し、２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４
－イル）エタノール（Ｉｎｔ－２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
，３．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０
（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ
－２３ｃ）の調製
Figure 2023159395000064
工程Ａ：（３，６－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－２３ａ）
１，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（２．４０ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（２０．８ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＨ
Ｆ－ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの１Ｍ溶液（２５．０ｍＬ，２５．０ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物中に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次い
でホウ酸トリメチル（２．７９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を反応槽内に滴下した。得られ
た混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷冷却した２Ｍの硫酸水溶液（５２．０ｍＬ，１０
４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。生成物
混合物をクロロホルムで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、合わせた有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固し
た。（３，６－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－２３ａ）を含む
得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程Ｂ：（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－２３ｂ）
（３，６－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（２．８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ
）を窒素下でＤＣＭ（４９．７ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却した
。無希釈のトリブロモボラン（４．３１ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を反応槽内に注意深く
滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時点でＴＬＣにより出発物質の完全
な変換が示された。生成物混合物を、氷冷水（５ｍＬ）の滴下によって注意深くクエンチ
した。生成物混合物をクロロホルムで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。（３，６
－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－２３ｂ）を含む得られた残
渣を精製せずに直接、次の工程に使用した。
工程Ｃ：（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２３ｃ）
（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．５９ｇ，１４．９ｍｍ
ｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素
で３回再充填した。メタノール（１８．６ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質を溶解さ
せた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（４．６５ｇ，５９．６ｍｍｏ
ｌ）および水（１８．６ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によ
って添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物をアセトン（
５０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られ
た残渣をアセトン（１００ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾
固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン（
２００ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、（３，６
－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２３ｃ
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｑ，Ｊ＝１４
．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６
．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ
－２４）の調製
Figure 2023159395000065
（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５００ｇ，２．８８ｍ
ｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒
素バルーンを用いて３回再充填した。メタノール（３．５９ｍＬ）を反応槽内に添加して
出発物質を溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（０．８９８
ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および水（３．５９ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を
反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物
混合物をアセトン（２０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃
縮乾固した。得られた残渣をアセトン（４０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過
し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶
液を、ヘキサン（２００ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって
収集し、（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４
（ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（
ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
トリフルオロ（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２５）の調製
Figure 2023159395000066
メタノール（３．０４ｍＬ）／水（３．０４ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－（トリフ
ルオロメチル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）にフッ化水素カリウ
ム（７５９ｍｇ，９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物をアセトン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、アセトン中に
排他的に再溶解させた。ヘキサンを添加し（約４ｍＬ）、混合物を再度、濾過した。有機
液を再度、濃縮し、トリフルオロ（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２９［Ｍ－Ｋ］
－。
トリフルオロ（２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２６）の調製
Figure 2023159395000067
（２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．５００ｇ，２
．４３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーショ
ンし、窒素で３回再充填した。メタノール（３．０４ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物
質を溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（０．７５９ｇ，９
．７１ｍｍｏｌ）および水（３．０４ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽
内に流動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物
をアセトン（２５ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固
した。得られた残渣をアセトン（５０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾
液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶液を、
ヘキサン（５０ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、
トリフルオロ（２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１
（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
トリフルオロ（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２７
）の調製
Figure 2023159395000068
（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１５ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）
を５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーン
を用いて３回再充填した。メタノール（１４．８ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質を
溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（２．３０ｇ，２９．５
ｍｍｏｌ）および水（１４．８ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流
動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物をアセ
トン（５０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
得られた残渣をアセトン（１００ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を
濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキ
サン（２００ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、ト
リフルオロ（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２７）
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，
Ｊ＝１１．８，７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．３Ｈｚ
，１Ｈ）。
（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ
－２８）の調製
Figure 2023159395000069
（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５００ｇ，２．８８ｍ
ｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒
素バルーンを用いて３回再充填した。メタノール（３．５９ｍＬ）を反応槽内に添加して
出発物質を溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（０．８９８
ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および水（３．５９ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を
反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物
混合物をアセトン（２５ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃
縮乾固した。得られた残渣をアセトン（４０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過
し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶
液を、ヘキサン（約２０ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって
収集し、（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－２８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２
（ｑｄ，Ｊ＝９．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２９）
の調製
Figure 2023159395000070
（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５００ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）
を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルー
ンを用いて３回再充填した。メタノール（３．６３ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質
を溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（０．９０６ｇ，１１
．６ｍｍｏｌ）および水（３．６３ｍＬ）を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内
に流動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物を
アセトン（５０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し
た。得られた残渣をアセトン（１００ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾
液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、この溶液を、
ヘキサン（２００ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し
、（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２９
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｑ，Ｊ＝１６
．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
トリフルオロ（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－３０）の調製
Figure 2023159395000071
（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．５００ｇ，２
．４３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーショ
ンし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。メタノール（３．０４ｍＬ）を反応槽内に
添加して出発物質を溶解させた。別個の４０ｍＬ容バイアル内にフッ化水素カリウム（０
．７５９ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）および水（３．０４ｍＬ）を添加した。得られたフッ化
物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した
。生成物混合物をアセトン（２５ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、
濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（４０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合
物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で希釈し、次いで
、この溶液を、ヘキサン（約２０ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過
によって収集し、トリフルオロ（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル
）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－３０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ ８．６０（ｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
。
２－クロロ－６－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロニコ
チノニトリル（Ｉｎｔ－３１）の調製
Figure 2023159395000072
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル（０．３８２ｇ，２．００ｍｍｏｌ
）、（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（０
．４７２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４６ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）および酢酸カリ
ウム（０．３９３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容丸底フラスコ内で合わせた。この
フラスコに窒素を３回パージした。ジオキサン（１５．３ｍＬ）および水（０．９５５ｍ
Ｌ）（１５：１）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し
、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル－ヘキサン１０％から２０
％までを使用して精製し、２－クロロ－６－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェ
ニル）－５－フルオロニコチノニトリル（Ｉｎｔ－３１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ
ｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
３－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｉｎ
ｔ－３２）の調製
Figure 2023159395000073
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｃ，２．００ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）が入って
いるフラスコにＴＨＦ（１３ｍＬ）、次いでＴＢＡＦ（１９．５ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ
，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を５０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却したら
、混合物を減圧濃縮し、次いで粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン
中０から３０％までの酢酸エチルを使用して精製し、３－（３－アミノ－２－イソプロピ
ルピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）プロパン－１－オー
ル（Ｉｎｔ－３３ｂ）の調製
Figure 2023159395000074
工程Ａ：（Ｒ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－３－
ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３３ａ）
（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（０．１７８ｍＬ，１．１０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（２．９８ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次に、水素化ナトリ
ウム（０．０４４ｇ，１．１ｍｍｏｌ，鉱油中６０ｗｔ％）をゆっくり添加し、反応液を
０℃で３０分間撹拌した。その後、４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－
２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ，０．１９９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、反
応混合物をこの温度で、出発物質が消費されるまで２時間撹拌した。次いでこれを、飽和
塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）－４－（（１
－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－
エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３３ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ
），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｑ，Ｊ＝２．１，１．３Ｈｚ
，１Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｐｄ，Ｊ＝６．５，３．９Ｈｚ
，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｒ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）
プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３３ｂ）
（Ｒ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－３－ニトロ－
２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（４ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４ｍ
Ｌ）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ）とＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を３０℃で一晩、Ｈ２下に
て撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、（Ｒ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロ
ピルピリジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３３ｂ）を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．
７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
（Ｓ）－３－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）プロパン－１－オー
ル（Ｉｎｔ－３４ｃ）の調製
Figure 2023159395000075
工程Ａ：（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－３－
ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３４ａ）
（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（４．２０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ
）とＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物にＮａＨ（２．５０ｇ，６３．３ｍｍｏｌ，６０ｗｔ
％）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の
４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０
ａ，５．００ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。上
記の溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液中に注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製
物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）
によって精製し、（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ
）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３４ａ）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
３６－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５２（
ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）
プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３４ｂ）
（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－３－ニトロ－
２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（
４ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２．０ｇ，１０ｗｔ％）とＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を３
０℃で一晩、Ｈ２下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、（Ｓ）－２－（（３－
アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｉｎｔ
－３４ｂ）を得、さらに精製しなかった。
工程Ｃ：（Ｓ）－３－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）プロパン－
１－オール（Ｉｎｔ－３４ｃ）
（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）プロパン
－１－オール（１０．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．５０ｇ，９５
．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物にｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラ
ン（１０．７ｇ，７１．４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した
。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、（Ｓ）－３－（３－
アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３４ｃ
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，２，２－
ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３５ｃ）の調製
Figure 2023159395000076
工程Ａ：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１，１，２，２－
ｄ４－１－オール（Ｉｎｔ－３５ａ）
エタン－ｄ４－１，２－ジオール（５．０ｇ，７６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容丸底フラ
スコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で３回再充填した。ＴＨＦ（１
００ｍＬ）を反応槽内に添加した。水素化ナトリウム（３．０ｇ，７６ｍｍｏｌ鉱油中６
０％の懸濁物）を反応槽内に１５分間にわたって６回等分割で２４℃にて添加した。得ら
れた混合物を２４℃で１時間撹拌した。２００ｍＬ容の先が尖ったフラスコ内で、ｔｅｒ
ｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１１．４ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ
中に窒素下で溶解させた。得られた混合物を反応槽内にカニューレを介して滴下した。Ｔ
ＨＦ（２×１０ｍＬ）を、シリルクロリドが入っている槽内に添加し、すすぎ洗浄液を反
応槽内に滴下した。得られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩
化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物
をエーテル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー、０から３０％までの酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって精製し、
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１
－オール（Ｉｎｔ－３５ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０
．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，
２，２－ｄ４）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－
３５ｂ）
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１，１，２，２－ｄ４－
１－オール（４．８２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した
。反応槽をエバキュエーションし、窒素で３回再充填した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を反応槽
内に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１．１２ｇ，２
８．０ｍｍｏｌ鉱油中６０％の懸濁物）を、１５分間で５回等分割にて添加した。得られ
た混合物を０℃で３０分間撹拌した。先が尖った１００ｍＬ容フラスコ内で、４－クロロ
－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ，５．０
５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。得られた溶液
を反応混合物に、カニューレを介する滴下により０℃で移した。得られた混合物を０℃で
２時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いてク
エンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで３回（３×５０ｍＬ）抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液
を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより０から４０
％までの酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって精製し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－３－ニトロ－２－（プ
ロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３５ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２１－４．９７
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，
２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３５ｃ）
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，２，２
－ｄ４）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（４．８２ｇ，１
４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で脱気し、Ｐｄ－Ｃ（１
０ｗｔ％，０．３００ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下
で２４時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた反応混合物
をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（
２０ｍＬ）で希釈し、希釈された生成物混合物をシリンジフィルターに通して濾過して残
留触媒／活性炭をさらに除去した。濾液を濃縮乾固し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－アミン（Ｉｎｔ－３５ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリ
ル－ｄ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－イソプロピ
ルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－３６ｃ）の調製
Figure 2023159395000077
工程Ａ：４－［（１Ｅ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－
１－エン－１－イル］－６－クロロピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－３６ａ）
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した５０００ｍＬ容の３つ口丸底フラスコ
内に、ＤＭＥ（２０００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４８ｇ，２３
４３ｍｍｏｌ，３．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル［［（２Ｅ）－３－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロプ－２－エン
－１－イル］オキシ］シラン（２３３ｇ，７８１ｍｍｏｌ，１．００当量）、４，６－ジ
クロロピリミジン－５－アミン（１２８ｇ，７８１ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（４７ｇ，６７ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油
浴中で８０℃にて３時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、２×５００ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用して精製し、４－［（１Ｅ）－３
－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－１－エン－１－イル］－６－
クロロピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－３６ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０
０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：４－［（１Ｅ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－
１－エン－１－イル］－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（
Ｉｎｔ－３６ｂ）
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した５０００ｍＬ容の３つ口丸底フラスコ
内に、ＤＭＥ（２０００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３１ｇ，１６
３０ｍｍｏｌ，３当量）、４－［（１Ｅ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ］プロプ－１－エン－１－イル］－６－クロロピリミジン－５－アミン（１６３ｇ
，５４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－２
－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９１ｇ，５４４ｍｍｏｌ，１．０
０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｇ，５４ｍｍｏｌ，０．１当量）を入れた。
得られた溶液を油浴中で１００℃にて１２時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し
、
２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、
４－［（１Ｅ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－１－エン
－１－イル］－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－
３６ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－イ
ソプロピルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－３６ｃ）
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した３０００ｍＬ容の３つ口丸底フラスコ
内にエタノール（１５００ｍＬ）、４－［（１Ｅ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ］プロプ－１－エン－１－イル］－６－（プロプ－１－エン－２－イル）
ピリミジン－５－アミン（１０７ｇ，３５０ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（
３．７３ｇ，３５．０ｍｍｏｌ，０．１当量）を入れた。Ｈ２（ガス）を混合物中に導入
した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によ
って精製し、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６
－イソプロピルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－３６ｃ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．
６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－２－イル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３７ｄ－１およびＩｎｔ－３７ｄ－２）の調
製
Figure 2023159395000078
工程Ａ：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）ブト－３－エン－１－オール（Ｉｎｔ－３７ａ）
磁気撹拌子を入れたマイクロ波用バイアルにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．０１ｇ，３．４
７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’
－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２６．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を投入した。こ
のバイアルをエバキュエーションし、窒素で３回再充填した。トルエン（２４ｍＬ）を添
加した後、ブト－３－イン－１－オール（６．０８ｇ，８７ｍｍｏｌ）および酢酸（４．
４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間、予備撹拌した後、マイクロ波で８０℃まで３
０分間加熱した。室温まで放冷した後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から２０：１まで）によっ
て精製し、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ブト－３－エン－１－オール（Ｉｎｔ－３７ａ）を得た。反応液を４つのバッチ（
１．５２ｇずつ）にセットした。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８
９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－エン－１－イル）オキシ）シラン（Ｉｎｔ
－３７ｂ）
ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）ブト－３－エン－１－オール（１５ｇ，７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１７．１ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール（１０．３ｇ，１５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲
気下で撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン
（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、これをシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１から３０：１まで）
によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－
１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－エン－１－イル）オキシ）シラン
（Ｉｎｔ－３７ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７８（
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），０．８４（
ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－エン－２
－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３７ｃ
）
ＤＭＥ（１７５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）中４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１
－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ，４．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液を炭酸セシウム（１３．１ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト
－３－エン－１－イル）オキシ）シラン（９．４４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）およびビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７０７ｇ，１．０１ｍｍ
ｏｌ）に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２バルーン下で撹拌した。混合
物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。こ
の粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１
：１０から１：５まで）によって精製し、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）ブト－１－エン－２－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－
イル）ピリジン（Ｉｎｔ－３７ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），
５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２
．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），
０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｄ：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－２－イル）
－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３７ｄ－１およびＩｎｔ－３７ｄ－
２）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブ
ト－１－エン－２－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン
（４．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ－Ｃ（１．２２ｇ，１．１５ｍｍｏ
ｌ）（１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を３回パージした。
得られた混合物を２０℃で４時間、（圧力：１５ｐｓｉ）水素バルーン下で撹拌した。混
合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮
し、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－２－イル）－２
－イソプロピルピリジン－３－アミンを得た。このラセミ体物質を分取ＳＦＣカラムＭ、
条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡによって分離し、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）ブタン－２－イル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミ
ン（Ｉｎｔ－３７ｄ－１）をピーク１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋とし
て．および４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－２－イル
）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３７ｄ－２）をピーク２．ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル
）メチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｇ）の調製
Figure 2023159395000079
工程Ａ：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロプ－２－エ
ン－１－オール（Ｉｎｔ－３８ａ）
ＮａＨ（６０％）（８．８５ｇ，２２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中２－メ
チレンプロパン－１，３－ジオール（１５．０ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加
した。０℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２６．９
ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、白色混合物を得た。得られた混合物を２
０℃でさらに２時間撹拌した。次いで反応液を２００ｍＬの氷水中にゆっくり注入した。
得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。この有機層
をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製
生成物を油状物として得た。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０
から３％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロプ－２－エン－１－オール（Ｉｎｔ－３８ａ）
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，
９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラ
ン（Ｉｎｔ－３８ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）プロプ－２－エン－１－オール（３３．０ｇ，１６３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶
液にトリフェニルホスフィン（５１．３ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を添加した後、パーブロモ
メタン（６４．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１５℃で１７時間撹拌し
た。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理し（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０：１００から５：９５までの勾配）、（（２－
（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｉｎｔ－３８
ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２７－５．２１（ｍ，
２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１
０（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）アリル）オキシ）シラン（Ｉｎｔ－３８ｃ
）
磁気撹拌子および冷却器を備えた二つ口丸底フラスコにマグネシウム（３．３０ｇ，１
３６ｍｍｏｌ）を投入し、ラバーセプタムを装着した。このフラスコにアルゴンをパージ
し、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）、続いて４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン（１４．５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物に（（２－
（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３０．０ｇ，
１１３ｍｍｏｌ）を定常撹拌下、２５℃で滴下した。２５℃で９０分間の撹拌後、次いで
反応液をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いてクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチル（（２－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）メチル）アリル）オキシ）シラン（Ｉｎｔ－３８ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ
，１２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｄ：４－クロロ－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｄ）
エタノール（１００ｍＬ）／トルエン（２０ｍＬ）中４－クロロ－３－ニトロ－２－（
プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１０ａ，６．００ｇ，３０．２ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２．８０
ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を３回パージし
た。得られた混合物を５０℃で６時間、（圧力：５０ｐｓｉ）水素下で撹拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から８％ま
でのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶離剤）によって精製し、４－クロロ－２－イソ
プロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ
）．
工程Ｅ：４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）
－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｅ）
ジオキサン（１００ｍＬ）中４－クロロ－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（４
．９０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２－（（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）アリル
）オキシ）シラン（２２．９ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｍＬ，４
８．８ｍｍｏｌ）（水性３Ｍ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．９０ｇ，２．４４
ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を８０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下
で撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィー（０から２％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤）によって精製
し、４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）－２
－イソプロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２
（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０
８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ
，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５－
０．０２（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｆ：４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロ
プロピル）メチル）－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｆ）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）アリル）－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（６．００ｇ，１７．１ｍｍ
ｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１９２ｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジアゾメ
タン（１．０３Ｌ，５１４ｍｍｏｌ）（約０．５ＭのＥｔ２Ｏ溶液）を３時間で－２０℃
～－１０℃で滴下した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗
浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から
１０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤）によって精製し、４－（（１－（（（
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２－イ
ソプロピル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－３８ｆ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３
．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．５５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４３
（ｍ，２Ｈ），０．００－－０．０５（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｇ：４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロ
プロピル）メチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｇ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）シクロプロピル）メチル）－２－イソプロピル－３－ニトロピリジン（２．６０
ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（３．７３ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）およ
び水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６．１０ｍＬ，飽和水溶液）を０℃で添加し、混
合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）で洗浄した。オガニック（ｏｇａｎｉｃ）層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤）によって精製し、４
－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）
メチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｇ）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７
５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２
Ｈ），３．０６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），０．９７（
ｓ，９Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，６Ｈ），０．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，
４Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｈ：（１－（（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）エチニル）シクロプロ
ピル）メタノール（Ｉｎｔ－３８ｈ）
ＴＥＡ（５．４ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミ
ン（０．４５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、（１－エチニルシクロプロ
ピル）メタノール（０．２５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ，０．１
１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２
９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに窒素をパージし、次いで７５
℃まで３時間加熱した。３時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらに（１－エチ
ニルシクロプロピル）メタノール（９８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混
合物を７５℃まで１時間加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮
した。酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサンと酢酸エチル：エタノールが３：１の混合物）によって精製し、（１－（（
３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）エチニル）シクロプロピル）メタノール（
Ｉｎｔ－３８ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｉ：４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロ
プロピル）エチニル）－２－クロロピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｉ）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中（１－（（３－アミノ－２－クロロ
ピリジン－４－イル）エチニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－３８ｈ，０．３
８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）コンタイング（ｃｏｎｔａｉｎｇ）フラスコを０℃まで冷却した
。ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール（０．３５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで３
時間撹拌した。３時間後、混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよびブラインを添加した
。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル勾配）によっ
て精製し、４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シク
ロプロピル）エチニル）－２－クロロピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｉ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｊ：４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロ
プロピル）エチニル）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（Ｉ
ｎｔ－３８ｊ）
４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピ
ル）エチニル）－２－クロロピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｉ，０．３２ｇ，０．
９６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１７ｇ，１．１ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ
）および炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）が入っているバイアルにジオキサ
ン（１．０ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を添加した。このバイアルに窒素をパージし
、次いで９０℃まで３時間加熱した。３時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合
物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサンと酢酸エチル：エタノールが３：１の混合物）によって精製し、４－（（１－
（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）
－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｊ）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｋ：４－（２－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シ
クロプロピル）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｋ）
メタノール（１０ｍＬ）中の４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリ
ジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｊ，０．３２ｇ，０．９４ｍｍｍｏｌ）が入っているフ
ラスコに窒素をパージした。パラジウム担持炭素（１０％の触媒負荷，３２ｍｇ，０．０
３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコをエバキュレート（ｅｖａｃｕｌａｔ
ｅ）し、水素をパージした。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、混合物を
セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサンと酢酸エチル：エタノールが３：１の混合物）によって精製し、
４－（２－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロ
ピル）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－３８ｋ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３９ｃ）の調製
Figure 2023159395000080
工程Ａ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フル
オロニコチンアミド（Ｉｎｔ－３９ａ）
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（５００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を
８ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて
３回再充填した。ＴＨＦ（２．４ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二
塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１．４４ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を反応槽内に滴下し、得
られた混合物を７５℃で１時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された
中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。ＴＨＦ（２００μＬ）を反応槽内に添
加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。別個の４ｍＬ容バイアル内で、４－（２－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－
３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｆ，７４３ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）
中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹
拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液
と塩化アンモニウム水溶液の１：１の２ｍＬの混合物を用いてクエンチした。混合物を酢
酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５％の（酢酸エチル：エタノール，３：
１，ｖ／ｖ）－ジクロロメタンから５０％の（酢酸エチル：エタノール，３：１，ｖ／ｖ
）－ジクロロメタンまででの溶出によって精製し、Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カル
バモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－３９ａ）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－３９ｂ－１）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニ
コチンアミド（８３０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。反
応槽をエバキュエーションし、窒素で３回再充填した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を反応槽内
に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（３．０４ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を反応槽内に滴下した。得られ
た混合物を０℃で１時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液（２
ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、
濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサンから６６％までの（酢酸エチル－エタノー
ル＝３：１ ｖ／ｖ）－ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。ラセミ体物質をＳＦＣカラムＣ、条件：０．０５％のジエチルアミンを含む
ＭｅＯＨによって分解し、ピーク１ １－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－３
９ｂ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フル
オロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２
，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３９ｃ－１）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－３９ｂ－１，６３０ｍｇ，１．２４ｍ
ｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で３
回再充填した。アセトニトリル（２．５ｍＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン
－２－アミン（３３０μＬ，１．８６ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（１５０μＬ，
１．６０１ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。
混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を２０ｍＬ容バイアル内のアセトニトリル（１．３
ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４１μ
Ｌ，１．９１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０５ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。得
られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希
釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（３×１０ｍＬ）洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
得られた残渣をヘキサンから６６％までの（酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖ）
－ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｒ，５
Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペ
ラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３９ｃ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉｎｔ－４０－１～Ｉｎｔ－４８を中間体Ｉｎｔ－３９ｃ－１と同様の様式で、
適切な出発物質を用いて調製した。
Figure 2023159395000081
Figure 2023159395000082
Figure 2023159395000083
１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－２Ｈ，
１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］
ベンゾオキサジアザシクロドデシン－２，４（３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－４９ｄ）の調製
Figure 2023159395000084
工程Ａ：（３Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フ
ルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（
Ｉｎｔ－４９ａ－１）
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中（Ｓ）－４－（１－（４－（３
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（Ｉｎｔ－４３－１，１０．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．４７
ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン－パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．６２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中３－フルオロ－２－（
トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）フェノール、カリウム塩（４．９８ｇ，２２．８ｍｍ
ｏｌ）を９０℃でＮ２雰囲気下にて添加し、混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から５０％まで
のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤によって精製し、（３Ｓ）－４－（１－（４－（３
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４９ａ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ７６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４９ｂ－１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオ
ロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４９ａ－１，８．９０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢ
ＡＦ（３４．９ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を２０℃で
１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
より、０から８％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離剤を使用して精製し、（３Ｓ）－４－（
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（３－ヒド
ロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４９ｂ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５１［
Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－４９ｃ－１
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒ
ドロキシフェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４９ｂ－１
，７．１０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（７．１５ｇ，
２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃でＮ２雰囲気下にて撹拌し、次いでＤＩＡ
Ｄ（４．２４ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で１０分間撹拌した
。反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０
から１０％までのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶離剤によって精製し、Ｉｎｔ－４９ｃ－１
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ
－２Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，
７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－２，４（３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－４９ｄ
－１）
Ｉｎｔ－４９ｃ－１（３．５０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶
解させた。次いでＫＯＨ（０．９３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃ま
で加熱した。反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１００
ｍＬの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、合
わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した
。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から６０％までのＥｔＯＡｃ
／石油エーテルの溶離剤によって精製し、１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２
－イル）－１１，１２－ジヒドロ－２Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ
］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－２，４（
３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－４９ｄ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例５０：（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５
－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフ
ルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタ
ンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾ
ジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000085
工程Ａ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコ
チンアミド（Ｉｎｔ－５０ａ）
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（１．０９ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を１００ｍ
Ｌ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて
３回再充填した。ＴＨＦ（４．８３ｍＬ）を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。
二塩化オキサリルの２Ｍ溶液（２．９０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を反応槽内に滴下し、
得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却され
た中間溶液を濃縮乾固した。得られた残渣を真空下で１時間乾燥させた。反応槽を、窒素
バルーンを用いて再充填し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応槽内に添加した。得られた混合物
を０℃まで冷却した。別個の２５ｍＬ容フラスコ内で、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ
－１０ｆ，１．５０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．３ｍＬ）中に溶解させた。こ
のアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。生成物混合
物を、ｐＨ７のバッファー（１０ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチした。クエンチ
された生成物混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃
縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
、最初は５％の（酢酸エチル：エタノール，３：１，ｖ／ｖ）－ジクロロメタン、線形勾
配で５０％までの勾配の（酢酸エチル：エタノール，３：１，ｖ／ｖ）－ジクロロメタン
での溶出によって精製し、Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６
－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－５０ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６３
［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：５ａＳａ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エ
トキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５０ｂ－１）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンア
ミド（Ｉｎｔ－５０ａ，２．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容フラスコ内に添
加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。ＴＨＦ
（７．１ｍＬ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（７．１２ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）
を反応槽内に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。生成物混合物を、飽
和重炭酸アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸
エチルで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾
燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでの
フラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で６６％までの勾配の
（酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖ）－ヘキサンでの溶出によって精製し、１－
（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４
（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ラセミ体物質をＳＦＣカラムＫ、条件：０．１％のＮＨ
４ＯＨを含むＭｅＯＨによって分解し、ピーク１ ５ａＳａ－１－（４－（２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イ
ル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオ
ン（Ｉｎｔ－５０ｂ－１）を単一の配座異性体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１ Ｈ），
６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７５－
３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０７
（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｃ－１）
５ａＳａ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５０ｂ－１，８００ｍｇ，１．５２
ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バ
ルーンを用いて３回再充填した。アセトニトリル（３．０ｍＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソ
プロピルプロパン－２－アミン（４０７μＬ，２．２８ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリ
ル（１８４μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を８０℃まで
１時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固
した。残渣を２０ｍＬ容バイアル内のアセトニトリル（３．０４ｍＬ）中に溶解させた。
Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８１２μＬ，４．５６ｍｍｏｌ）
および（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４８９ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を２４℃で１
時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（３×１０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた
残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線
形勾配で６６％までの勾配の（酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖ）－ヘキサンで
の溶出によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７
－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｃ－
１）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）
，８．４３（ｓ，１ Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１
Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．００－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ）
，３．６４－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，
９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ
），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
０．６８（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３
，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｄ－１）
ジオキサン（２００ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－５０ｃ－１，１２．０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム
（６．５３ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．３５ｇ，１．６
６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を９０℃で５分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次
いで、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の（３，６－ジフルオロ－２
－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２３ｃ，６．５０ｇ，２
７．５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物を、ブライン（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより０から１００％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの溶離剤によって精製し、（
２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３，６－ジフ
ルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－５０ｄ－１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）
δ ８．４４－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝５．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ
），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０
９－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ
，２Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５
９－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．
５７－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１
．２０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），
－０．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｅ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキ
シフェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｅ－１
）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－
クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｄ－１，１７．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０．２ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）
を２０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのＤＣＭ
で希釈し、水性炭酸水素ナトリウム（飽和、２００ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロ
メタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、（２Ｒ，５Ｓ）－
４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－
（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５０ｅ－１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ
ｔ，Ｊ＝５．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５
８－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３１（ｍ
，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１０．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．
９８－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ），１．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ）．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－５０ｆ－１
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオ
ロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－５０ｅ－１，１４．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１
０．５ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＡＤ（８．０７ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）
を４０℃で滴下した。得られた混合物を４０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反
応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより０から０
．５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離剤によって精製し、Ｉｎｔ－５０ｆ－１を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１
Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４，１１．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝３．５，８．８
Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４
．３９－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝
１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，１
Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，９Ｈ），１．４０（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－５０ｇ－１
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中Ｉｎｔ－５０ｆ－１（１１．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）
の溶液にＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物
を真空濃縮し、Ｉｎｔ－５０ｇ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
．
工程Ｈ：（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジ
メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオ
ロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジ
イリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオ
キサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｉｎｔ－５０ｇ－１，１６．４ｇ，２０．５ｍｍｏｌ
）およびＤＩＥＡ（３５．９ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（２
．４２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合
物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を０から１０％までのＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭの溶離剤を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取
ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、７μｍ；水（
０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＯＨ 開始Ｂ ２５、終
了Ｂ ６０；勾配時間（分）：２０；１００％Ｂ 保持時間（分）：３；流速（ｍＬ／分
）１１０により精製した。生成物を分取ＳＦＣカラムＥ、条件：０．１％のＮＨ３・Ｈ２
Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５％、終了Ｂ ２５％；流速（ｍＬ／分）：２００；インジェ
クション：２１０秒）によってさらに精製し、（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ
－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ
ヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例５０
）を単一の配座異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４，
１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝
３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２５（
ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．
８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．２７（ｍ，５Ｈ），４．１
８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５
９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１９
．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．
４，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１－１：（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２
，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－
ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，
１２－２Ｈ２）－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド
［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000086
工程Ａ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－
１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，
５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ－５１ａ）
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（１．７２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を、還流冷
却器（ｃｏｎｄｅｎｓｏｒ）を備えた１００ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽を
エバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。ＴＨＦ（７．６ｍＬ）を
反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの２Ｍ溶液（４．５８ｍＬ
，９．１６ｍｍｏｌ）を反応槽内に滴下し、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。
この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃
縮した。ＴＨＦ（３．８ｍＬ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した
。別個の２０ｍＬ容バイアル内で、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉ
ｎｔ－３５ｃ，２．４０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）中に溶解させた
。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。生成物
混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、２０ｍＬのｐＨ７の溶液を用い
てクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出
した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこ
の溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー、最初は５％の（酢酸エチル：エタノール，３：１，ｖ／ｖ）
－ジクロロメタン、線形勾配で５０％までの勾配の（酢酸エチル：エタノール，３：１，
ｖ／ｖ）－ジクロロメタンでの溶出によって精製し、Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピル
ピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉｎｔ
－５１ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１
，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５１ｂ）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１
，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６
－トリクロロニコチンアミド（３．３５ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容フラスコ
内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。
ＴＨＦ（１１．８ｍＬ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１１．８ｍＬ，１１．８ｍ
ｍｏｌ）を反応槽内に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。生成物混合
物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合
物を酢酸エチルで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で６６％まで
の勾配の（酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖ）－ヘキサンでの溶出によって精製
し、１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１
，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５１ｂ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－６，７－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－
５１ｃ）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，１，
２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．９５ｇ，５．５７ｍｍｏｌ
）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを
用いて３回再充填した。アセトニトリル（１１．１ｍＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピ
ルプロパン－２－アミン（１．４９ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（
０．６７ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得られた混合物を８０℃まで１時
間加熱した。得られた混合物を０℃まで冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパ
ン－２－アミン（２．９８ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）
を反応混合物中に添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。生成物混合物を酢
酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で３回（３×５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥さ
せたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を８０ｇのシリカゲルカラム
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はＤＣＭ、線形勾配で５０％までの勾配
の酢酸エチル：エタノール＝３：１－ＤＣＭでの溶出によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－
４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ－１，
１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５１ｃ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ７２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキ
シフェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（Ｉｎｔ－５１ｄ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７
－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ，１．
３８ｍｍｏｌ）、（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸
カリウム（Ｉｎｔ－２３ｃ，０．４２１ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５
４０ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１１３ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）
を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱
気し、ジオキサン（５．９ｍＬ）／水（０．９８ｍＬ）を投入し、窒素下で３回脱気し、
９０℃まで１時間加熱した。反応液を２４℃まで冷却し、１０ｍＬの１：１の水／飽和重
炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗
浄し、真空濃縮した。粗製残渣を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解処理し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢ
ＡＦ溶液（３．４４ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を投入し、２４℃で１．５時間撹拌した。
反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで０から１００％ま
での３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－
クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（２－ヒド
ロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５１ｄ）を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：Ｉｎｔ－５１ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニ
ル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０
２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた１００ｍＬ容フラスコ内に添加した
。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。トルエン（４
５．５ｍＬ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（トルエン中１．０Ｍ，２．３
ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を６０℃まで２４時間加
熱した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で１００％までの勾配の酢酸エチ
ル：エタノール ３：１での溶出によって精製し、Ｉｎｔ－５１ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ６８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－５１ｆ
Ｉｎｔ－５１ｅ（２．２１ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２ｍＬ）中に窒素
下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．２３ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を反応槽内に添
加した。得られた混合物を１時間撹拌し、生成物混合物を濃縮乾固した。Ｉｎｔ－５１ｆ
を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程Ｇ：（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジ
メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオ
ロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，１２－２
Ｈ２）－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例５１
－１）
Ｉｎｔ－５１ｆ（２９９ｍｇ，３２２μｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。
得られた混合物を、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）を用いて溶解させた。得られた溶液を０℃まで
冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２８７μＬ，１．６１
ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３９μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶
液（２ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ
）抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾
液を濃縮乾固した。ラセミ体物質をＳＦＣカラムＧ、条件：０．２５％のＤＭＥＡを含む
ＭｅＯＨによって分解し、ピーク１（５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（
２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル
］－１４，１７－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ［（２Ｈ）
ヒドロ］（１１，１２－２Ｈ２）－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，
３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシ
ン－４－オン（実施例５１－１）を単一の配座異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
６４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０９（ｍ，２Ｈ），
６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．１，１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄｄ
，Ｊ＝１６．８，８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．
９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｓ，０．５Ｈ），４．
６９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５
（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．５２
（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，０．５
），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），
１．４０－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ），
０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２：（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１８，２１－テトラ
フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ
－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，
８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000087
Figure 2023159395000088
工程Ａ：１－（ベンジルオキシ）ブト－３－イン－２－オール（Ｉｎｔ－５２ａ）
２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（６．２０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を２５０
ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用い
て３回再充填した。ＴＨＦ（１０３ｍＬ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を０℃
まで冷却した。エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５０Ｍ，１００ｍＬ，４９
．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（３０ｍＬ）を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチル
で３回（３×１００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾
液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー、最初はヘキサン、線形勾配で３０％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出
によって精製し、１－（ベンジルオキシ）ブト－３－イン－２－オールを得た。（Ｉｎｔ
－５２ａ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４１－７．２８（ｍ
，５Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ
，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｂ：１－（ベンジルオキシ）ブト－３－イン－２－オン（Ｉｎｔ－５２ｂ）
１－（ベンジルオキシ）ブト－３－イン－２－オール（Ｉｎｔ－５２ａ，７．１０ｇ，
４０．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ容丸底フラスコ内のＤＣＭ（水飽和）（１０１ｍＬ）
中に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン（２０．５ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を５
回等分割で反応槽内に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。生成物混合物をエ
ーテル（１００ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし
た。クエンチされた混合物をエーテルで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、
線形勾配で２５％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって２回精製し、１－
（ベンジルオキシ）ブト－３－イン－２－オン（Ｉｎｔ－５２ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｓ，
２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｃ：２，２－ジフルオロブト－３－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｉ
ｎｔ－５２ｃ）
ジエチルアミノ（ジフルオロ）スルファニウムテトラフルオロボレート（１３．０ｇ，
５６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容プラスチックチューブ内に添加した。トリエチルアミ
ン三フッ化水素酸塩（１２．３ｍＬ，７６．０ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。得られ
た混合物を５分間撹拌した。別個のバイアル内で、１－（ベンジルオキシ）ブト－３－イ
ン－２－オン（Ｉｎｔ－５２ｂ，６．６０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）
中に溶解させた。出発物質溶液を反応混合物中にプラスチックピペットから滴下した。出
発物質の槽をＤＣＭで２回（２×４ｍＬ）すすぎ洗浄した。すすぎ洗浄液を反応槽内に添
加した。得られた混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物を０℃まで冷却した
。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を反応槽内に添加した。得られた二相混合物
を、チルド（０℃）過飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ＋２０ｇの固体）中への滴
下による移し変えによってさらにクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌した。得
られた混合物をエーテルで３回（３×２００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムでの２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾
配で２０％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出によって精製し、（（（２，２－
ジフルオロブト－３－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｉｎｔ－５２ｃ）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２－７．３０（ｍ，５Ｈ
），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｄ：（Ｅ）－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－１－
イル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－５２ｄ）
２，５－ジメチルヘキサ－２，４－ジエン（２６．０ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を５００
ｍＬ容丸底フラスコ内に窒素下で添加した。ＴＨＦ（１４．３ｍＬ）を反応槽内に添加し
、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中ボラン－ＴＨＦ付加物の１Ｍ溶液（８３．
０ｍＬ，８３．０ｍｍｏｌ）を反応槽内に、反応温度を５℃より下に維持するために１５
分間にわたって滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。別個の槽内で、（（
（２，２－ジフルオロブト－３－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｉｎｔ－
５２ｃ，６．５０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に窒素下で溶解させた
。出発物質溶液を反応槽内に、反応温度を５℃より下に維持するために２５分間にわたっ
て滴下した。出発物質が入っている槽をＴＨＦ（２×５ｍＬ）ですすぎ洗浄し、すすぎ洗
浄液を反応槽内に滴下した。冷却浴を取り除き、反応液を室温まで３０分間にわたって昇
温させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し戻
し、水（１１．９ｍＬ）を反応槽内に、反応温度を５℃より下に維持しながら滴下した。
得られた混合物を室温まで３０分間にわたって昇温させ、得られた混合物を２４℃で２時
間撹拌した。３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（２９．６ｍＬ，３９８ｍｍｏｌ）
を反応混合物中に滴下した。わずかな発熱事象が観察された。得られた混合物を水浴で冷
却し、２４℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０
ｍＬ）を用いてクエンチして得られた混合物を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで３
回（３×５０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニ
トリル（１４３ｍＬ）で希釈した。別個の槽内で、フッ化カリウム（７．７０ｇ，１３３
ｍｍｏｌ）を水（１１．０ｍＬ）中に溶解させた。このフッ化カリウム溶液を流動によっ
て反応槽内に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、その時点で曇りは観察されなか
った。別個の槽内で、Ｌ－（＋）－酒石酸（９．９４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（５１．０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を滴下（ａｄｄｉｔｉｏｎ）
漏斗に移した。この酒石酸溶液を反応混合物中に２４℃で２０分間にわたって滴下した。
得られた混合物を２４℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをア
セトニトリル（３×５０ｍＬ）で充分に洗浄した。得られた残渣をエーテルと３回（３×
２００ｍＬ）共沸した。得られた残渣をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を激
しく撹拌し、０℃まで冷却した。エーテル（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）
を混合物中に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。析出物を収集し、得られ
た固形物を２０％エーテル－ヘキサン（１０×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物は（Ｅ）－
（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－１－イル）トリフルオ
ロホウ酸カリウムであった。（Ｉｎｔ－５２ｄ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）：δ ７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．９７（ｄｑ，Ｊ＝１８．２，３
．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６６
（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｅ：（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－
１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－５２
ｅ）
４－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－１
０ａ，２．１０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－
ジフルオロブト－１－エン－１－イル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－５２ｄ，
３．５４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびｃａｔａｃｘｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３
（０．３８５ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を、セプタムを２つと還流冷却器を１つ装着した
３つ口２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バ
ルーンを用いて３回再充填した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびリン酸三カリウムの１Ｍ水溶
液（２１．２ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。得られた混合物を２回脱
気し、６０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により完全な変換が示された。生成物混合
物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾
液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー、最初はヘキサン、線形勾配で２０％までの勾配の酢酸エチル－ヘキサンでの溶出
によって精製し、所望の生成物（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフル
オロブト－１－エン－１－イル）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピ
リジン（Ｉｎｔ－５２ｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３
）：δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．４４－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．３０（ｍ
，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８（
ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｆ：４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－５２ｆ）
（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－１－イル
）－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－５２ｅ，３．
１３ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容Ｐａｒｒシェーカー型槽内に添加した。メタ
ノール（８７ｍＬ）を反応槽内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルー
ンを用いて３回再充填した。パラジウム担持炭素（０．９２４ｇ，０．８６９ｍｍｏｌ，
１０ｗｔ％ Ｐｄ）を反応槽内に添加した。得られた混合物に５０ｐｓｉの水素を投入し
、１６時間反応させた。生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、４－（４－（ベンジ
ルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉ
ｎｔ－５２ｆ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオ
ロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－５２ｇ）
４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－アミン（Ｉｎｔ－５２ｆ，３．００ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容Ｐ
ａｒｒシェーカー型槽内に添加した。メタノール（４５ｍＬ）を反応槽内に添加した。反
応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。メタノール中の塩
酸の１．２５Ｍ溶液（２８．７ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した後、パラ
ジウム担持炭素（０．９５５ｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐａｒｒシェーカー型
装置の反応槽に５０ｐｓｉの水素を投入し、１６時間反応させた。得られた混合物に窒素
をパージし、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）
中に溶解させた。トリエチルアミン（２５．０ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－
ブチルクロロジメチルシラン（１３．５ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、得
られた混合物を４５℃まで６時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で
希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回および飽和
塩化ナトリウム水溶液で５回（５×３０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を２２０ｇ
のシリカゲルカラム、最初はヘキサン、線形勾配で１００％までの勾配の酢酸エチル：エ
タノ（ｅｔｈａｎｏ）＝３：１での溶出を用いて精製し、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン
－３－アミン（Ｉｎｔ－５２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル
－ｄ３）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１２．
９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．５２（
ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
，０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｈ：Ｎ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－
ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－
ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－５２ｈ）
ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（１．３４ｇ
，６．４１ｍｍｏｌ）の７５℃の撹拌溶液に塩化オキサリル（３．８５ｍＬ，７．７０ｍ
ｍｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ）を添加し、反応液を７５℃まで、還流冷却器を伴って１
時間加熱した。反応混合物をエバポレートして乾固し、３０分間、真空乾燥させた。次い
で残渣にＴＨＦ（６．４ｍＬ）を投入し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中４－
（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロブチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－５２ｇ，２．３ｇ，６．４１ｍｍｏｌ
）の溶液を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、１３０ｍＬの１：１のｐＨ７のバッ
ファー／ブラインを用いて０℃でクエンチした。次いでこの混合物を１００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈し、二度目は１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、０から５０％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯ
Ｈ／ヘキサンでの精製によりＮ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）－２，２－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバ
モイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－５２ｈ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｉ：１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジ
フルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ
ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５２ｉ－１
）
Ｎ－（（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフル
オロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロ
ロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－５２ｈ，３．３５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（９．４ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（１１．８ｍＬ，１１
．８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を投入し、５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応は終
了状態であった。次いでこれを０℃まで冷却し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムを用
いてクエンチし、２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム、１０か
ら１００％までのヘキサン／３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで精製した。ラセミ体物質を
ＳＦＣカラムＲ、条件：１５％のＣＯ２／ＭｅＯＨによって分解し：ピーク１を１－（４
－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオロブチル）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５２ｉ－１）として得、単一
の配座異性体として得たＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｊ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７
－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５２ｊ
－１）
１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオ
ロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド
［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－５２ｉ－１，６５
８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４７２５μＬ）、ＤＩＥＡ（６１９μＬ
，３．５４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３２μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を投入し、窒素下
で脱気し、８０℃まで３０分間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、２回目の分割量のＤ
ＩＥＡ（６１９μｌ，３．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、固形の（２Ｒ，５Ｓ）－２，５
－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０４ｍｇ，１．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応液を同じ温度で２０分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし
、シリカゲルで０から６０％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し
、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロ
ロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５
２ｊ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｋ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチ
ル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６
－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎ
ｔ－５２ｋ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，
０．２６５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸
カリウム（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２２ｍｇ，０．０
２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容のシンチ
レーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン（１．１ｍＬ）／水（１９
０μＬ）を投入し、窒素下で３回脱気し、９０℃まで３０分間加熱した。反応液を２４℃
まで冷却し、３ｍＬのサチュラーデ（ｓａｔｕｒａｅｄ）水性塩化アンモニウムを用いて
クエンチし、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機液をセペレート（ｓｅｐｅｒａｔｅ
）し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残
渣を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、ＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ溶液（１．０６ｍＬ，１．０
６ｍｍｏｌ）を投入し、２４℃で３時間撹拌した。反応を、５ｍＬの飽和塩化アンモニウ
ムを用いてクエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。オレンジ色の残渣をシリカゲルで
０から８０％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し、（２Ｒ，５Ｓ
）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル
）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，
５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５２ｋ－１）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｌ：Ｉｎｔ－５２ｌ－１
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，
０．１４０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーション
し、窒素バルーンを用いて３回再充填した。トルエン（７．０ｍＬ）およびＣＭＢＰ（６
７．５ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。反応混合物を１２０℃で１６
時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は
ヘキサン、線形勾配で１００％までの勾配の酢酸エチル：エタノール＝３：１での溶出に
よって精製し、Ｉｎｔ－５２ｌ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７［Ｍ＋Ｈ］
＋．
工程Ｍ：Ｉｎｔ－５２ｍ－１
Ｉｎｔ－５２ｌ－１（６７．９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に
添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ＤＣＭ（
９７５μＬ）を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸（３７３μＬ，４．８７ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。
得られた残渣をトルエン（５ｍＬ）と１回共沸した。Ｉｎｔ－５２ｍ－１を含む得られた
残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程Ｎ：（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１８，２１－テトラフル
オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例５２）
Ｉｎｔ－５２ｍ－１を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。得られた混合物を、ＤＣＭ（
４８５μＬ）を用いて溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－
イソプロピルプロパン－２－アミン（８６μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロ
イル（１２μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。反応混合物を０℃で１時間
撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を用いてクエンチ
した。得られた混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残
渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形
勾配で１００％までの勾配の酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖでの溶出によって
精製し、（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１８，２１－テトラフル
オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例５２）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ６５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル－
ｄ３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．１，１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ
），６．３７－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４
．８５（ｍ，１．５Ｈ），４．５８－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝１０．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４
．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８３（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝
６．８，２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｏ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－６－イソプロピルピリミジン－５－イル）－
７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－５２ｏ）
Ｉｎｔ－５２ｏをＩｎｔ－５２ｋ－１と同様の様式で、Ｉｎｔ－６９ｄを用いて工程ｈ
～ｋに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｐ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（Ｉｎｔ－５２ｐ）
Ｉｎｔ－５２ｐをＩｎｔ－５２ｋ－１と同様の様式で、Ｉｎｔ－３８ｋを用いて工程ｈ
～ｋに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ
－５３ｄ）の調製
Figure 2023159395000089
工程Ａ：２－ブロモ－１，５－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ
－５３ａ）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェノール（４．００ｇ，１９
．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０１ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ（
メトキシ）メタン（１．７５ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をルー
ムテンペルチャー（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）で２時間、Ｎ２雰囲気で撹拌した
。反応液の溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１によって精
製し、２－ブロモ－１，５－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ－
５３ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７５（ｄｔ，Ｊ
＝１０．３９，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．６９Ｈｚ，
１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：２－（２，４－ジフルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎｔ－５３ｂ）
トルエン（２５ｍＬ）中２－ブロモ－１，５－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）
ベンゼン（２．５０ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’－ヘプ
タメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７．１１ｇ，２９．６ｍｍ
ｏｌ）および酢酸カリウム（３．８８ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［１，１’
－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメ
タンとの錯体（０．８０７ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物
を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、
粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１によって精製し、２－（２，４－ジフルオロ－６－（メ
トキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン（Ｉｎｔ－５３ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６
．５９－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ
），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
工程Ｃ：（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－５３ｃ）
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中２－（２，４－ジフルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニ
ル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ，１
．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＢｒ３（０．４７３ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を０℃で
Ｎ２雰囲気下にて滴下した。２０分間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注入し、３Ｎ
ＮａＯＨによってｐＨ約１０に塩基性化し、有機層を分離した。分離された水層を、１Ｎ
ＨＣＩを用いてｐＨ約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、（２，４－ジフル
オロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ－５３ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ６．４４－６．２３（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｄ：（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム
（Ｉｎｔ－５３ｄ）
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１
７０ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中に溶解させたフッ化
カリウム（２２７ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌し
た。ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｌ－（＋）－酒石酸（３６７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を
上記の溶液に滴下し、得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾
液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。アセトニトリル（３．０ｍＬ）を添加し、次いで混
合物を濾過した。得られた固形物を収集し、（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェ
ニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－５３ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，メタノール－ｄ４）：δ ６．４４－５．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４：（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－
ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ
－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］
［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000090
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチ
ル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロ
キシフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピ
リミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｉｎｔ－５４ａ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）－３，３－ジフルオロブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－５２
ｊ－１，１５０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロ
－ｌ４－ボラネイル）フェノール酸カリウム（Ｉｎｔ－２４，６１ｍｇ，０．２６ｍｍｏ
ｌ）、酢酸カリウム（７８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ
，０．０２０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイア
ルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン（８５３μＬ）／水（１４２μＬ）を投入し、
窒素下で３回脱気し、９０℃まで１時間加熱した。反応液を２４℃まで冷却し、１０ｍＬ
の１：１の水／飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回
抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解処理し
、ＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ溶液（４９８μＬ，０．４９８ｍｍｏｌ）を投入し、２４℃で
１．５時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで１回抽
出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を
シリカゲルで０から１００％までの３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサンにて精製し
、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフ
ェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎ
ｔ－５４ａ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－５４ｂ－１
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェ
ニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ
－５４ａ－１，１２５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。
反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。トルエン（８．
５ｍＬ）およびＣＭＢＰ（８２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。反応混
合物を１２０℃で１６時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得
られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はＤＣＭ
、線形勾配で１００％までの勾配の酢酸エチル：エタノール ３：１での溶出によって精
製し、Ｉｎｔ－５４ｂ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－５４ｃ－１
Ｉｎｔ－５４ｂ－１（７６．７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ容バイアル内に
添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ＤＣＭ（
１．１ｍＬ）を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸（４１１μＬ，５．３７ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を２４℃で１時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。
得られた残渣をトルエン（５ｍＬ）と１回共沸した。Ｉｎｔ－５４ｃ－１を含む得られた
残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程Ｄ：（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペン
タフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４
Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１
，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例５４）
Ｉｎｔ－５４ｃ－１を２０ｍＬ容バイアル内に添加した。得られた混合物を、ＤＣＭ（
５５０μＬ）を用いて溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－
イソプロピルプロパン－２－アミン（９８μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロ
イル（１３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。反応混合物を０℃で１時間
撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を用いてクエンチ
した。得られた混合物を酢酸エチルで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残
渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム、最初はヘキサン、線形
勾配で１００％までの勾配の酢酸エチル－エタノール＝３：１ ｖ／ｖでの溶出によって
精製し、（５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペン
タフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４
Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１
，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例５４）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニト
リル－ｄ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０
，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７，１．９Ｈｚ，
１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．０，１６．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．
２，７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ），４．５０－４．２
１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝９．９，８．６
Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０５－２
．６０（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ
），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝３３．８
，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝
６．７，３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５～６８を実施例５４に記載のものと同様の手順を用いて、表示した中間体か
ら調製した。
Figure 2023159395000091
Figure 2023159395000092
Figure 2023159395000093
Figure 2023159395000094
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオロブチル
）－６－イソプロピルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６９ｄ）の調製
Figure 2023159395000095
工程Ａ：４－クロロ－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（Ｉ
ｎｔ－６９ａ）
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６．８８ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＥ（８１ｍＬ）中に溶解処理し、４，６－ジクロロピリミジン－５－アミン（５．００
ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波用バイアルに添加した。炭酸セシウム（
２９．８ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）、続いて水（２０．３ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合
物中で起泡させた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２
．１４ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で４分間起泡させた。次い
で混合物を８５℃まで３時間加熱した。２４℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを精製に使用し（ヘキサン中０から
２０％までの酢酸エチル勾配）、４－クロロ－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリ
ミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６９ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）：δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ
，２Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３
Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－
１－イル）－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６
９ｂ）
４－クロロ－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（１．００
ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロ
ブト－１－エン－１－イル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－５２ｄ，１．９７、
６．４９ｍｍｏｌ）をバイアル内に入れ、ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）を添加した。アルゴン
を混合物中で起泡させた。Ｃａｔａｃｘｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（２１５ｍｇ，０．２９
５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．５０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、次いで水（５．９
ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物中で５分間起泡させた。次いで反応液を６０℃まで１
６時間加熱した。２４℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラ
ムクルモアトグラフィー（ｃｈｒｍｏａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン中０から２０％ま
での酢酸エチル勾配）によって精製し、（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３
－ジフルオロブト－１－エン－１－イル）－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミ
ジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６９ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ６）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．４３－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１２．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．６２－５．４９（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．６４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－６－イソプロピ
ルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６９ｃ）
（Ｅ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブト－１－エン－１－イル
）－６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリミジン－５－アミン（９０３ｍｇ，２．７
３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１４ｍＬ）が入っているフラスコを窒素で表面下起泡に
より脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，２９．０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、
フラスコをエバキュエーションし、次いで水素を５回パージした。混合物を２４℃で１６
時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。４－（４
－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－６－イソプロピルピリミジン－５
－アミン（Ｉｎｔ－６９ｃ）を含む得られたミクストレを、さらに精製せずに後続の反応
で使用した。
工程Ｄ：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオ
ロブチル）－６－イソプロピルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６９ｄ）
４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－６－イソプロピルピリ
ミジン－５－アミン（７１０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）中に窒素下
で溶解させた。得られた混合物を－７８℃まで冷却した。トリクロロボラン（ＤＣＭ中１
．０Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を－７８℃で２時間
撹拌し、１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（２ｍＬ）を用いて－７８℃でクエンチした。
得られた混合物を室温まで昇温させ、濃縮乾固した。得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中
に溶解させた。トリエチルアミン（２．９３ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－
ブチルジメチルクロロシラン（６３８ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。
得られた混合物を４５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却したら、生成物混合物を酢酸
エチル（２０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で３回（３×２０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム
、最初はＤＣＭ、線形勾配で８０％までの勾配の酢酸エチル：エタノール ３：１－ＤＣ
Ｍでの溶出によって精製し、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
－３，３－ジフルオロブチル）－６－イソプロピルピリミジン－５－アミン（Ｉｎｔ－６
９ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－
イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３
－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン
－４－オン
Figure 2023159395000096
工程Ａ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド
［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７０ａ－１）
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－３
９ｂ－１，１００ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を２４℃にてトリクロロイソシアヌル酸（
９１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルにキャップをし、６０℃で２４時間
加熱した。混合物を０℃まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）の後、飽和
水性チオ硫酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ，撹拌を容易にする
ため）で処理した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限
のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムに適用した。シリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン；生成物は３０％のとき
溶出する）による精製により、１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）エトキシ）－５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎ
ｔ－７０ａ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロ
ロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７
０ｂ－１）
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エトキシ）－５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－
クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（Ｉｎｔ－７０ａ－１，１６９ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を２４℃にてＤＩＥＡ（０．
１０９ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．０４３ｍＬ，０．４７ｍｍｏ
ｌ）で処理した。混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた混合物を２４℃まで冷却し
、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１０９
ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２４
℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希
釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタン中に溶解させ、シ
リカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０から１００
％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン；生成物は６０～６５％のとき溶出した）による精製によ
り、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）エトキシ）－５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－
６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イ
ル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７０ｂ
－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒド
ロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７
０ｃ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－５－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７０ｂ－１
，１１０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフ
ェニル）ホウ酸カリウム（４８．４ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８．
４ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－
パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を
、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬ容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気
し、ジオキサン（１ｍＬ）／水（１６７μＬ）を投入し、窒素下で３回脱気し、１００℃
で３０分間加熱した。混合物を２４℃まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、パッ
ド ｏ １：１ ｖ／ｖのＦＬＯＲＩＳＩＬ／無水硫酸ナトリウムに通して濾過した。パ
ッド押しのけ分（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾
液を濃縮した。この残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させて薄黄色の溶液を得、ＴＢＡＦ
（ＴＨＦ中１Ｍ，２９７μＬ，０．２９７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０μＬ，０．１８
ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２４℃で１６時間撹拌した。生成物混合物を、飽和
水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０から１００％までのＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン；生成物は６０％のとき溶出した）による精製により、（２Ｒ，５Ｓ）－
４－（１－（５－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７０ｃ－１）を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）
：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ
，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２
（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．
９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝２
．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－７０ｄ－１
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（１８７ｍｇ，０．７１
３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（０．１３９ｍＬ，０．７１３
ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。得られたスラリーを０℃で１５分間撹拌し、次いで、
テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－４－
（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－
７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド
［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７０ｃ－１，１００ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液で滴
下により処理した。混合物を室温まで昇温させ、１時間まで撹拌してスラリーを得た。水
（０．２ｍＬ）を添加し、スラリーを溶解させて透明な溶液を得た。混合物をさらなる水
（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（０から１００％までの［１：３のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ］／ヘキサ
ン）による精製によりＩｎｔ－７０ｄ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
工程Ｅ：９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル
）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ
］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４
－オン（実施例７０）
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ－７０ｄ－１（２５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏ
ｌ）を２４℃にてＴＦＡ（０．２５０ｍＬ）で処理した。混合物を２４℃で１６時間撹拌
した。反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、濃縮した
。残渣を真空下で一晩乾燥させ、次いで、０℃まで冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中
に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１００μＬ，０．９１０ｍｍｏｌ）とアクリル酸無
水物（５０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２４℃で１時間撹拌
した。残渣を直接、４０ｇのシリカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィー（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、次いで３
：１の酢酸エチル／エタノールでフラッシュした。画分を濃縮し、得られた残渣を、アセ
トニトリルと水を使用し、水酸化アンモニウムをモディファイヤとして用いた勾配溶出を
伴うＣ１８－官能基化カラムでの逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、９－クロロ－２－
［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－
イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ
－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］
［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例７０）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセト
ン－ｄ６）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ
），６．３７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６
２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．８７（ｍ，１．５Ｈ），
４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．７，
１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７９－
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ
，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，３Ｈ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ，３
Ｈ）。
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フ
ルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル
）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７１ｄ－２）の調製
Figure 2023159395000097
工程Ａ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，４－ジクロロ－５－フル
オロベンズアミド（Ｉｎｔ－７１ａ）
ＴＨＦ（９．８ｍＬ）中２，４－ジクロロ－５－フルオロベンズアミド（２．０４ｇ，
９．８１ｍｍｏｌ）の２４℃の撹拌溶液に塩化オキサリル（５．８６ｍＬ，１１．７ｍｍ
ｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を添加し、反応液を７５℃まで、還流冷却器を伴って
１時間加熱した。反応液をエバポレートして乾固し、高真空下で３０分間乾燥させた。次
いで残渣に２０ｍＬのＴＨＦを投入し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（９．８ｍＬ）中４－（
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１０ｆ，３．２６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した
。反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで１３０ｍＬの１：１のｐＨ７のバッファー／ブラ
インを用いて０℃でクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応液を二度目は
１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮
した。シリカゲル、０から１０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨでの精製により、Ｎ－（（４－
（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）カルバモイル）－２，４－ジクロロ－５－フルオロベンズアミド（Ｉ
ｎｔ－７１ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロキナゾリン－２，４
（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７１ｂ）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，４－ジクロロ－５－フルオロベ
ンズアミド（Ｉｎｔ－７１ａ，３．００ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．０ｍＬ
）中に溶解させ、－２０℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳの１ＭのＴＨＦ溶液（１１．６ｍＬ，
１１．６ｍｍｏｌ）を投入し、次いで１時間、加熱還流した。反応液を２４℃まで冷却し
、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリ
カゲルで０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭにて精製し、１－（４－（２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル
）－７－クロロ－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７
１ｂ）を得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フル
オロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７１ｃ－２）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ
，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７１ｂ）をアセトニトリル（１３．０ｍＬ）中に溶解させ、
ＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．２９１ｍＬ，３
．１２ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃まで１時間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、さら
なる一部のＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を投入し、（２Ｒ，５Ｓ）－２
，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６７ｇ，３．１ｍｍ
ｏｌ）を投入し、２０分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、シリカゲルカラ
ムロードし、０から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－
（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
キナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ルを得た。このラセミ体物質を、カラムＴ、条件：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ
、２０％のＣＯ２を用いたＳＦＣ精製に供し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－
（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－
４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－
７１ｃ－２）をピーク２として得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）
－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－
３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７１ｄ－２）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１
－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７１ｃ－２，２９９ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ
）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（
２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（３３
ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフ
ルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２３ｃ，２００ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ
容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ＤＭＥ（４．２ｍＬ）、炭
酸ナトリウムの２Ｍの水溶液（６３７μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を投入し、９０℃まで２
時間加熱した。反応液を２４℃まで冷却し、３ｍＬの飽和塩化アンモニウムを用いてクエ
ンチし、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで１回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣に５ｍＬのＴＨＦとＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ
溶液，１．２７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を投入し、２４℃で一晩撹拌した。反応を、３
ｍＬの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ
ゲル（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１／ヘキサン）で精製し、（２
Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フルオ
ロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７１ｄ－２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フ
ルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－
２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７２ｈ）の調
製
Figure 2023159395000098
工程Ａ：５－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｎｔ－７２ａ）
ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）中４－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（９５．０ｇ
，６２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１０８ｇ，８
０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１２時間、Ｎ２アトモフェア（ａｔｍｏｐｈ
ｅｒｅ）下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、５－クロ
ロ－４－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（Ｉｎｔ－７２ａ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋ ，
工程Ｂ：２－ブロモ－５－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－７２ｂ）
無水アセトニトリル（３５０ｍＬ）中無水臭化銅（ＩＩ）（２９．４ｇ，２０５ｍｍｏ
ｌ）および５－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（３２．０ｇ，１
７１ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルニトリル（２６．４ｇ，２５６ｍｍｏｌ）を分
割して１０分間にわたって６５℃で添加した。反応混合物を６５℃で２時間維持し、次い
で室温まで放冷した。次いで反応混合物を５０ｍＬの２ＭのＨＣｌ水溶液中に注入した後
、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、９５：５ ｖ／ｖのヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製し、２－
ブロモ－５－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－７２ｂ）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５８－８．３９（ｍ，１Ｈ），２．４
０（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：５－クロロ－４－メチル－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピ
リジン（Ｉｎｔ－７２ｃ）
ＤＭＥ（９０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中２－ブロモ－５－クロロ－４－メチル－３－ニ
トロピリジン（９．００ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２３．３ｇ
，７１．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－
イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．３１ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）およびビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．５１ｇ，３．５８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１）によって精製し、５－クロロ－４－メチル－３－ニトロ－２－（プロプ－
１－エン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－７２ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．２０（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：（Ｅ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－１－
エン－１－イル）－４－メチル－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリ
ジン（Ｉｎｔ－７２ｄ）
トルエン（７０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中５－クロロ－４－メチル－３－ニトロ－２－
（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．４０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＣｓ２ＣＯ３（２４．２ｇ，７５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト
－３－エン－１－イル）オキシ）シラン（１４．１ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）、２－ジシク
ロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．４４ｇ，
３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３３８ｇ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添
加し、得られた混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮
し、残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残
渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）
によって精製し、（Ｅ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブ
ト－１－エン－１－イル）－４－メチル－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イ
ル）ピリジン（Ｉｎｔ－７２ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔｄ
，Ｊ＝６．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１
９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０
．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｅ：５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソ
プロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－７２ｅ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中（Ｅ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）ブト－１－エン－１－イル）－４－メチル－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エ
ン－２－イル）ピリジン（７．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％のＰｄ－
Ｃ（２．０６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，１０％ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた
混合物を２５℃で１６時間、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ
－７２ｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ，１
Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７（
ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，
４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ
，６Ｈ）．
工程Ｆ：Ｎ－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－
２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ
－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－７２ｆ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（３．００ｇ，
１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に二塩化オキサリル（１．２６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）
を２０℃で添加し、混合物を６５℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで混合物
を２０℃まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（
４０ｍＬ）中の５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２
－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－７２ｅ，４．８３ｇ，１４
．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、
ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（
０から３０％までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（（５－（４－（
（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチル
ピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド
（Ｉｎｔ－７２ｆ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．７０
（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｑｕｉｎ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ
，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｇ：１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２
－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７２ｇ）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中Ｎ－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－７２ｆ，５．００ｇ，８．７
５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．５ｍＬ，１
７．５ｍｍｏｌ）（１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１０分間、Ｎ
２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を用いてクエン
チし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、１
－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロ
ピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７１－１
．６２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｈ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ
－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７２
ｈ）
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中１－（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）ブチル）－２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－７
２ｇ，１．１５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８
ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．４０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（
２０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ，６．４５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ
，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０７
ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（５－（
４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピル－４－
メチルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒド
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７２ｈ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．２７（ｍ，１Ｈ）
，４．０５－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３
．６０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４３
（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，４Ｈ
），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，６
Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）
。
実施例７３：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）
ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１７－（トリ
フルオロメチル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリ
ド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシク
ロドデシン－４－オン．
Figure 2023159395000099
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフル
オロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－
７３Ａ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）
が入っているフラスコにジオキサン（１．５ｍＬ）を添加した。トリフルオロ（２－ヒド
ロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－３０，５７ｍ
ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した
後、水（０．２５ｍＬ）を添加した。アルゴンを混合物中で３分間起泡させた。１，１’
－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメ
タン錯体（１２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で起泡させた
。混合物を９０℃まで１８時間加熱し、次いで室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと
飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物にＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した後、ＴＢＡ
Ｆ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃
まで１時間加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと水で
希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢
酸エチル：エタノール）勾配）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－
７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヒド
ロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７３ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７１７
［Ｍ＋Ｈ］＋，
工程Ｂ：Ｉｎｔ－７３ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチ
ル）フェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－
３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－７３ａ，
６９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．９ｍＬ）が入っているフラスコにト
リフェニルホスフィン（６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いでアゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（３７μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を５０℃まで３時間
加熱した。３時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を減圧濃縮した。得られ
た油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの勾配の３：１の
酢酸エチル：エタノールの勾配）によって精製し、Ｉｎｔ－７３ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－７３ｃ
Ｉｎｔ－７３ｂ（３３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにジクロロメ
タン（１．５ｍＬ）、次いでＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃まで１
時間加熱した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか
、またはキャラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１７－（トリフル
オロメチル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［
４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロド
デシン－４－オン（実施例７３）
Ｉｎｔ－７３ｃ（２８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにジクロロメ
タン（１．５ｍＬ）を添加した後、ヒューニッヒ塩基（３１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、
次いで塩化アクリロイル（７．６μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で１時間撹拌した。１時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）勾配
によって精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
ル）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１７－（
トリフルオロメチル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）
ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザ
シクロドデシン－４－オン（実施例７３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋
Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４
６．９，１６．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，０．５Ｈ），４．
８１－４．４８（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１．５Ｈ），３．９４
－３．８４（ｍ，１．５Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３
（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－
１．３５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４～９２を実施例７３と同様の様式で調製した。実施例７４、７６～７８、８
０～８２、９０および９１では、ＤＢＡＤを、工程ＢにおいてＤＩＡＤの代わりに使用し
た。実施例８５では、２－フルオロアクリル酸およびＴ３Ｐを、工程Ｄで塩化アクリロイ
ルの代わりに使用した。
Figure 2023159395000100
Figure 2023159395000101
Figure 2023159395000102
Figure 2023159395000103
Figure 2023159395000104
実施例９４：（１１Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１－メチル
－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド
［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロ
ドデシン－４－オン
Figure 2023159395000105
工程Ａ：（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）
プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－９４ａ）
（Ｓ）－４－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イ
ル）オキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）の混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．２ｍＬ，６．２ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。２時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から９０％までの酢酸エチル勾配）によっ
て精製し、（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ
）プロパン－１－オール（Ｉｎｔ－９４ａ）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４
．５６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．３
３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｂ：６－（２－（（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イ
ル）オキシ）プロポキシ）－３，６－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－フルオロ
ニコチノニトリル（Ｉｎｔ－９４ｂ）
２－クロロ－６－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロニ
コチノニトリル（０．７０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に（Ｓ）
－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－
オール（Ｉｎｔ－９４ａ，０．５２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（１．３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。アゾジカルボン酸ジ
－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物を添
加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。４０分後、混合物を減圧濃縮した。得られた混
合物を分取ＨＰＬＣ（水中４０％のＭｅＣＮ）によってピュリフし（ｐｕｒｉｆｅｄ）、
６－（２－（（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オキ
シ）プロポキシ）－３，６－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－フルオロニコチノ
ニトリル（Ｉｎｔ－９４ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７
３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０
１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．
４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
，１．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－９４ｃ
６－（２－（（Ｓ）－２－（（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）オ
キシ）プロポキシ）－３，６－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－フルオロニコチ
ノニトリル（Ｉｎｔ－９４ｂ，０．２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（
２０ｍＬ）の混合物にリン酸三カリウム（０．２０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＳＰｈ
ｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を室温でグローブボックス内で添加
した。混合物を９０℃まで３時間、窒素雰囲気下で加熱した。３時間後、混合物をルーム
テメラチャー（ｒｏｏｍ ｔｅｍｅｒａｔｕｒｅ）まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から３０
％までの酢酸エチル勾配）によってピュリフし、Ｉｎｔ－９４ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８１（
ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，
１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ
），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－９４ｄ
Ｉｎｔ－９４ｃ（０．３３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）の混合物
に炭酸カリウム（０．５２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３０％，０．３
８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間後、混合物を水（１０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性亜硫酸ナト
リウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から４５
％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、Ｉｎｔ－９４ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．
１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ
），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｅ：Ｉｎｔ－９４ｅ
Ｉｎｔ－９４ｄ（０．２５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物に
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加
した。３０分後、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を７０℃まで１時間、窒素雰囲気下で加熱した。１時間後
、混合物を室温まで放冷し、次いで直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エ
ーテル中０から５０％までの酢酸エチル）によって精製し、Ｉｎｔ－９４ｅを得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－
ｄ４）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．
０１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．６Ｈｚ，６
Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－９４ｆ
Ｉｎｔ－９４ｅ（０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．０ｍＬ）の
混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）とオキシ
塩化リン（２９μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を８０℃まで
１時間加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた粗
製Ｉｎｔ－９４ｆを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－９４ｇ
Ｉｎｔ－９４ｆ（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．０ｍＬ）の
混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）と（
２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍ
ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を８０℃まで１時間加熱した。
１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（
シリカゲルで、酢酸エチルを溶離剤として用いて）によって精製し、Ｉｎｔ－９４ｇを得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタ
ノール－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ
），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ），
４．８４－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４
４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），
３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１
Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，３Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｈ：Ｉｎｔ－９４ｈ
Ｉｎｔ－９４ｇ（５０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）の
混合物にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、
混合物を減圧濃縮し、粗製Ｉｎｔ－９４ｈを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持
ち越すか、またはキャラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
．
工程Ｉ：（１１Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１－メチル－６
－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４
，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデ
シン－４－オン（実施例９４）
Ｉｎｔ－９４ｈ（４２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．０ｍＬ）の
混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と塩化ア
クリロイル（２０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、混合物を減圧
濃縮した。得られた残渣を逆相（ｒｅｖｅｒｓｅ）分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ
ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．０４％のＮＨ３
・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮによって精製し；（１１Ｓ）－２－［（
２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル
］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１－メチル－６－（プロパン－２－イル）－１
１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－
ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例９４）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
メタノール－ｄ４）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝
８．７，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７
４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，５．８，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
８３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４－４
．６７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ
，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．５
８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２
９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（
ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５および９６を実施例９４と同様の様式で、適切な置換基を有するピリジン前
駆物質を用いて調製した。
Figure 2023159395000106
実施例９７：１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メ
チル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イ
ル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）
ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシク
ロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000107
工程Ａ：Ｉｎｔ－９７ａ
Ｉｎｔ－５４ｂ－１（１５０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにメタ
ノール（１．０ｍＬ）、次いで水酸化カリウム（メタノール中１．０Ｍ，０．６３ｍＬ，
０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を密封し、密封された反応槽をエバキュエーショ
ンし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。反応混合物を４０℃まで１６時間加熱した
。１６時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）
を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物をクロロホルム：イソプロパノール
で３回（３：１の混合物、３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－９７ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
５１９［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－９７ｂ
Ｉｎｔ－９７ａ（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコをエバキュエ
ーションし、窒素バルーンを用いて３回再充填した。アセトニトリル（０．４０ｍＬ）、
Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）お
よび三塩化ホスホリル（９．０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を反応槽に添加し、得られた混
合物を８０℃まで１時間加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮
乾固した。得られた混合物をアセトニトリル（０．４０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ－エチ
ル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６９μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を反応混合
物に添加した後、（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２
３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次い
で生成物混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和水
性重炭酸ナトリウムで３回（３×１０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール））によ
って精製し、Ｉｎｔ－９７ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－９７ｃ
Ｉｎｔ－９７ｂ（３９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）が入っているバイアルをエバキュエ
ーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジクロロメタン（０．６０ｍＬ）を反応
槽に添加した後、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
混合物を２４℃で１．５時間撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた
残渣をトルエン（１ｍＬ）と１回共沸した。得られた残渣（Ｉｎｔ－９７ｃ）を精製せず
に直接、次の工程で使用するか、キャラクタリゼーションした。
工程Ｄ：１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル
－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）
－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリ
ド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロト
リデシン－４－オン（実施例９７）
Ｉｎｔ－９７ｃ（５３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（０．３０ｍＬ）
が入っているフラスコを０℃まで冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２
－アミン（５０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（７．０μＬ，０．０８４
ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間後、生成
物混合物を、飽和水性重炭酸アンモニウム（５０ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた
混合物を酢酸エチルで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール））によって精
製し、１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－
４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－
１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド
［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリ
デシン－４－オン（実施例９７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｑ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ
），６．３０－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．
９６－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（
ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．
０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（
ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．
４６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９８～１０６を実施例９７と同様の様式で、Ｉｎｔ－４９ｄ－１および適切な置
換基を有するピペラジンを用いて調製した。
Figure 2023159395000108
Figure 2023159395000109
Figure 2023159395000110
実施例１０７：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－１９，２２－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［
４’，３’：１２，１３］ピリミド［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシク
ロトリデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－４－オン
Figure 2023159395000111
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオ
ロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，
５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ａ）
アセトニトリル（２．００ｍｌ）中の１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－
フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１
６ｅ，０．１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにＤＩＥＡ（０．１０ｍ
Ｌ，０．６０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（０．０３４ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を８０℃まで１時間加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで
減圧濃縮した。得られた混合物を真空下で１５分間乾燥させた。この混合物にアセトニト
リル（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ，１
．２ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（７７ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．５０ｍＬ）
の混合物をゆっくり添加した。３０ミウト（ｍｉｕｔｅ）後、混合物を、冷水を用いてク
エンチし、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサンと酢酸エチル：エタノールが３：１の混合物）によって精製し、（２Ｒ，５
Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ７１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ：７－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－
１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－１０７ｂ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１
．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
（１１７ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．８
５ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を添加した。アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、混合物を４
８時間撹拌した。４８時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノ
ール））によって精製し、７－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－１０７ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程Ｃ：（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イン
ダゾル－７－イル）ボロン酸（Ｉｎｔ－１０７ｃ）
７－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－
インダゾール（Ｉｎｔ－１０７ｂ，０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコ
にビス（ピナコラト）ジボロン（０．６４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４
９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ
）とジオキサン（８．３ｍＬ）を添加した。バイアルに窒素を表面下スパージによってパ
ージし、８０℃まで１６時間加熱した。１６時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減
圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から
１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール））によって精製し、（６－フルオロ
－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾル－７－イル）ボロ
ン酸（Ｉｎｔ－１０７ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（６
－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾル－７－
イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－
２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ｄ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ａ，７０ｍｇ，０．
０９８ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾル－７－イル）ボロン酸（Ｉｎｔ－１０７ｃ，３１
ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジ
ウムジクロリドジクロロメタン錯体（８．０ｍｇ，９．８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３
８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．８０ｍＬ）と水（０．２０ｍＬ）を
添加した。このバイアルに窒素を表面下スパージによってパージし、次いで９０℃まで１
８時間加熱した。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合
物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程Ｅ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾル
－７－イル）－１－（４－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－
イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－
２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ｅ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）ブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオ
ロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾル－７－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－
ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ｄ，８８ｍｇ，
０．０９８ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにジクロロメタン（０．５ｍＬ）、続いてＨ
Ｃｌ（水中４Ｍ，３０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹
拌した。４５分後、混合物を減圧濃縮した。この混合物に、ジクロロメタンを添加し、得
られた混合物を減圧濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。得られた油状物を
、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１０７ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾル－７－イ
ル）－１－（４－（４－ヒドロキシブチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－
ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０７ｅ、２９ｍｇ，
０．０４１ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）、アゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル（１６μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで３時間加熱した
。３時間後、混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：
エタノール））によって精製し、Ｉｎｔ－１０７ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８
５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１０７ｇ
Ｉｎｔ－１０７ｆ（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにジクロロ
メタン（１．０ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．０４３ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－
１０７ｇを得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションし
た。
工程Ｈ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－１９，２２－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，
３’：１２，１３］ピリミド［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリ
デシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－４－オン（実施例１０７）
粗製Ｉｎｔ－１０７ｇ（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．７ｍ
ｌ）が入っているフラスコを０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
１８μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）、次いで塩化アクリロイル（２．３μＬ，０．０２８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。３０分後、混合物を室温まで昇温させた。
混合物を酢酸エチルとブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り、０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，
５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１９，２２－ジ
フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ
－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，３’：１２，１３］ピリミド［１’，
６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾ
ル－４－オン（実施例１０７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．３６（ｍ，２Ｈ），８
．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ
），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３１－５．９９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，１Ｈ）
，４．２１（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９
１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ
，１Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７
４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２
３（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３
Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０８を実施例１０７と同様の様式で、適切な置換基を有するフルオロインダゾ
ールを用いて調製した。
Figure 2023159395000112
実施例１０９：２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７－フルオロ－６－（プロパン－２－イル
）－１０，１１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－
ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン
Figure 2023159395000113
工程Ａ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチ
ンアミド（Ｉｎｔ－１０９ａ）
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ
フラン（１８ｍＬ）の撹拌混合物に二塩化オキサリル（０．４３ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）
を添加した。次いでミクストレを６５℃まで３０分間、窒素雰囲気下で加熱した。３０分
後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（１
０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－７ｃ，１．３
ｇ，４．４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に一度に添加した。反応混合物を室
温で５分間撹拌した。次いで反応混合物を、ブライン（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、
ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から３０％までの酢酸エチル）
によって精製し、Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エ
チル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロ
ロニコチンアミド（Ｉｎｔ－１０９ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋
Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３
．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９
Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１０９ｂ）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミ
ド（Ｉｎｔ－１０９ａ，１．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８．０ｍＬ）の混合物を
０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．
４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で３０分間
撹拌した。次いで混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を用いてクエンチし
、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、１－（４－（２－（（ｔ
ｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イ
ル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオ
ン（Ｉｎｔ－１０９ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ＣおよびＤ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロ
ロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，
５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０９ｄ）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－イソ
プロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２
，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１０９ｂ，１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とアセト
ニトリル（１０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ，２
０ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（０．３７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。次いで混合物を８０℃まで３０分間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。３０分後、混合物を
室温まで放冷した。（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（０．９８ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間
撹拌した。次いで混合物を、水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３×２０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル）によって精製し、（２Ｒ，
５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０９ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
７０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－
フルオロ－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－１０９ｅ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペ
ラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１０９ｄ，３００ｍｇ，０．４２５
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（
３５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（０．３
０ｍＬ）の混合物に（２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）ボロン酸（９３ｍｇ，０．
５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで３０分間、窒素雰囲気下で加熱した。３０
分後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を、水（５．０ｍＬ）を用いてクエンチ
し、次いで酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から６０％までの酢酸エチル）によ
って精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（
２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（Ｉｎｔ－１０９ｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８７－９．７４（ｍ，１Ｈ）
，８．５２－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．
４４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．
５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），
３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６４（
ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１２Ｈ），１．３１－１
．２５（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，３Ｈ
），０．８５－０．８２（ｍ，９Ｈ），－０．０２－－０．０９（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１０９ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ
－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－１０９ｅ，２２０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物を
０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で１時間撹拌した。次いで混合物を、
水（５．０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブ
ライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．５％のＴＦＡモディファイヤを含む水中
０から６０％のアセトニトリル勾配）によって精製し（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｂｙ ｐｕｒ
ｉｆｉｅｄ ｂｙ）、Ｉｎｔ－１０９ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７９［Ｍ＋
Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８０（ｄ，Ｊ＝１８
．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．４０（ｍ，４Ｈ）
，４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７－
３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，２
Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１３－１．０５
（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１０９ｇ
Ｉｎｔ－１０９ｆ（０．１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＮＯ２（１２ｍＬ）の混
合物にトリフル酸（０．１３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（０．２４ｍＬ
，１．５ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し
た。次いで混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１０９ｇを得、これを、さらに精製せずに次の
工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ：２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－
エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン（実施例１０９）
Ｉｎｔ－１０９ｇ（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）の混合物に
ＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（１７μＬ，０．２
１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃
縮し、次いで、シリカでの分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨによって精製し
た。次いで混合物を、分取ＳＦＣカラムＦ、条件：０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ
によって分解し、ピーク１の２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－
４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７－フルオロ－６－（プロパ
ン－２－イル）－１０，１１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミ
ド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オ
ン（実施例１０９）を単一の配座異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１７［
Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（
ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．９５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３
（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８
２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ
，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５
１－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－
１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ ｔ，
Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－
２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリ
ミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000114
２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
ル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－
１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピ
リミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オ
ン（実施例５０）（５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１４ｍｇ，０．２
４ｍｍｏｌ）およびＣａｔａｃｘｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６．０ｍｇ，０．０７８ｍｍ
ｏｌ）が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素で３回再充填した。シクロペ
ンチルメチルエーテル（０．４０ｍＬ）と水性炭酸セシウム（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ，０．１
６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を７０℃まで３時間加熱した。３
時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、
飽和水性塩化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）勾配）によっ
て精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピ
ペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－２－
イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実
施例１１０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０
９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，５．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．
７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．
７，４．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）
，４．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．
６７－４．５９（ｍ，２．５Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ
＝１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（
ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１４
．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．１６（ｐｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５６－
１．４１（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝
６．８，２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１１：６－シクロプロピル－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１
１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－
ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000115
工程Ａ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－ク
ロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１１１ａ）
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（５０．３ｇ，２８５
ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の０℃の混合物にＮａＨ（鉱油中６０％の分散体，１
５．５ｇ，３８９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を、２，４－ジクロロ－３－
ニトロピリジン（５０ｇ，０．２６ｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に滴下し、
混合物を０℃で３０分間維持した。３０分後、混合物を室温まで昇温させ、次いで３時間
撹拌した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いてクエン
チし、次いで酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル中０から２５％までのエチルアセテテ（ａｃｅｔｅｔｅ
）勾配）によって精製し、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エ
トキシ）－２－クロロ－３－ニトロピリジン（Ｉｎｔ－１１１ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．
２８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．
２２（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ），０．
８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－ク
ロロピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１１１ｂ）
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロ－
３－ニトロピリジン（１０ｇ，３０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９０ｍＬ）の０℃の混合物に、
亜鉛粉末（１５．７ｇ，２４０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５．７ｇ，４８１
ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を室温まで１５時間昇温させた
。１５時間後、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。次
いで濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０
ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル中０から２５％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、４－（２－
（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－
アミン（Ｉｎｔ－１１１ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６１（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９
９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．
００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）
－２－クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニ
コチンアミド（Ｉｎｔ－１１１ｃ）
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ
（６０ｍＬ）の混合物に二塩化オキサリル（２．３ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン
中２Ｍ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を６０℃まで加３０分間熱し
た。３０分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物にＴＨＦ
（６０ｍＬ）、次いで４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキ
シ）－２－クロロピリジン－３－アミン（Ｉｎｔ－１１１ｂ，７．２５ｇ，２３．９ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。１０分後、混合物を、水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、
重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、Ｎ－（（４－（
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－
３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（Ｉｎｔ－
１１１ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．８７
Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３
．９３（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
．
工程Ｄ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
２－クロロピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１１１ｄ）
Ｎ－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－
クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン
アミド（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の０℃の窒素雰囲気下の混合
物にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０ｍ，７．４ｍＬ，７．４
ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで３０分間昇温させた。次いで混合物を、
水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８に調整し、次い
でＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル勾配）
によって精製し、１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エト
キシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１１１ｄ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．０４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７７－
３．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ），－０．１１（
ｓ，３Ｈ）．
工程Ｅ：１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
２－クロロピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１１１ｅ）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－ク
ロロピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（１０ｍＬ）
の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）とオキシ
塩化リン（０．５２ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を８０℃まで３０
分間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製１－（４－（２
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－３
－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ
）－オン（Ｉｎｔ－１１１ｅ）を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャ
ラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－
ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｆ）
１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－ク
ロロピリジン－３－イル）－４，７－ジクロロ－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－２（１Ｈ）－オン（１８．７ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）
の窒素雰囲気下の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ，３６ｍｍ
ｏｌ）と（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（１１．５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し
た。１６時間後、混合物を、水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用
いてｐＨ約８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃
縮した。得られたミクストレをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０
から５０％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－
（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン
－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｆ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．９６－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１
６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ
，２Ｈ），４．２９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９
６－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，６Ｈ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９Ｈ），０．１０－－０．０１（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｇ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－（３，６－ジフルオロ－
２－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｇ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、（３，６
－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－２３ｃ
，２．０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキ
サン（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の窒素雰囲気下の混合物に酢酸カリウム（３．５
ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃まで２時間加熱した。２時間後、
混合物を室温に放冷し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで混
合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル勾
配によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－（３，６－ジ
フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７９１［
Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３
２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２９－４．９５（ｍ
，１Ｈ），４．９２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３
４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２
Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１０．
８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｈ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（２－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピ
リジン－３－イル）－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フル
オロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２
，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｈ）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－クロロピリジン－３－イル）－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒド
ロキシフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（５．６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）の０℃の混合物にテトラブチルア
ンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１４．２ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物をルームテンペラウチャー（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｕｔｕｒｅ）
で１５時間撹拌した。次いで混合物を水中に注入し、水性ＨＣｌ（１．０Ｎ）を用いてｐ
Ｈ約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、
飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８に塩基性化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（２－ク
ロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－７－（３，６－ジフルオ
ロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１１ｈ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７７［Ｍ＋Ｈ
］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．
９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．
９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．
４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，１Ｈ
），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３
．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ
），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｉ：Ｉｎｔ－１１１ｉ
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（２－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－
３－イル）－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とＴ
ＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物にトリフェニルホスフィン（１０．３ｇ，３９．１ｍｍｏｌ
）とアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を脱気し、窒素を１分間パージした。次いで混合物を６５℃まで３０分間加熱した。
３０分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下でコンセンテート（ｃｏｎｃｅｎｔａ
ｔｅ）した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０か
ら５０％までの酢酸エチル勾配）によって精製した。次いで混合物をＭＰＬＣ（０．５％
のＴＦＡモディファイヤを含む水中１０から１００％までのアセトニトリル勾配）によっ
てさらに精製し、Ｉｎｔ－１１１ｉを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５９［Ｍ＋Ｈ］
＋．
工程Ｊ：Ｉｎｔ－１１１ｊ－１
Ｉｎｔ－１１１ｉの配座異性体（２．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣカラムＨ、
条件：移動相：Ａ ０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨによって分離し、ピーク１として
Ｉｎｔ－１１０ｊ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８６
－４．６２（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ
ｓ，３Ｈ）．
工程Ｋ：Ｉｎｔ－１１１ｋ－１
Ｉｎｔ－１１１ｊ－１（０．１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエー
テル（１．５ｍＬ）の窒素雰囲気下の混合物にシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウ
ム（０．２２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホ
スフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１
５ｍｍｏｌ）および水性炭酸セシウム（０．０３０Ｍ，２０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を６０℃まで１５時間加熱した。１５時間後、混合物を室温ま
で放冷し、次いで、ブライン（２ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡ
ｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＴＬＣプレート（
シリカゲル、１００％の酢酸エチル）によって精製し、Ｉｎｔ－１１１ｋを得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．７２
（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４
．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３１
（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ，９Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．９２（ｍ，４
Ｈ）．
工程Ｌ：Ｉｎｔ－１１１ｌ－１
Ｉｎｔ－１１１ｋ－１（２８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．０ｍ
Ｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１１１ｌ－１を得
、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｍ：６－シクロプロピル－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１，１
２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［
１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１１）
Ｉｎｔ－１１１ｌ－１（２４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０ｍ
Ｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３μＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）
と塩化アクリロイル（０．４０ｍＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で３０分間撹拌した。３０分後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５ｕｍ
；条件：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮによって
精製し、６－シクロプロピル－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１，１
２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［
１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１１）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ）
，７．４３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．
６９（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ）
，５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．５９
（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），３
．９６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３
（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，３Ｈ），１
．０８－０．７８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１２：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－
２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，
６－ｇ］［１，７，９］ベンゾトリアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000116
工程Ａ：（３Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１２ａ）
（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２
－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｉｎｔ－４３－１，７００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（７．０ｍ
Ｌ）および水（２．０ｍＬ）の混合物に（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ボロン酸
（３７７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１４１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６ｍｇ，２．４３
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を９０℃まで１５時間加熱した。１
５時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし
た。次いで混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１００％までの酢酸エ
チル）によって精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－
６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１２ａ）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：（３Ｓ）－４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６
－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－３メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎ
ｔ－１１２ｂ）
（３Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（４
－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１２ａ，６２０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ
）とＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）の混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｍＬ，１３
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を６５℃まで１５時間加熱した。１
５時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３
．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を６５℃まで１５時間加熱した。１
５時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３
．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を６５℃まで１５時間加熱した。１
５時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１００％までの酢酸エチル）によって
精製し、（３Ｓ）－４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６
－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ
ｎｔ－１１２ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－１１２ｃ
（３Ｓ）－４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオ
ロフェニル）－６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－３メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１
２ｂ，４５０ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合物にトリフェニル
ホスフィン（１．２６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を６５
℃まで加熱した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を６５℃で２０分間撹拌した。２０分後、混合物を室温まで放冷し、次いで
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
０から２０％までのメタノール）によって精製し、Ｉｎｔ－１１２ｃを得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ ７３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－１１２ｄ
Ｉｎｔ－１１２ｃ（２９０ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合
物にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減
圧濃縮し、得られた残渣をプレペラティブ（ｐｒｅｐｅｒａｔｉｖｅ）－ＴＬＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、Ｉｎｔ－１１２ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
ノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１
３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ
］［１，７，９］ベンゾトリアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１２）
Ｉｎｔ－１１２ｄ（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（
０．５０ｍＬ）の混合物を０℃まで窒素雰囲気下で冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ
，０．８５ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（１４μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エ
チル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（１００％の酢酸エチル）によ
って精製した。次いでラセミ体物質をＳＦＣカラムＤ、条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ
ＥｔＯＨによって精製し、１７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－
（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０
，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリ
ミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾトリアザシクロドデシン－４－オン（実施例１
１２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．００－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２
．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．
１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１３：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－１４－ヒドロキシ－６－（プロパン－２－
イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド
［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシ
ン－４－オン
Figure 2023159395000117
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（２－（ベンジルオキシ）－３－（メトキシメトキ
シ）フェニル）－１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロ
ピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ａ－１）
（２－（ベンジルオキシ）－３－（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．１００
ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、１，１’
－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメ
タン錯体（２３．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４２－１，０．２００ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）が入っている
フラスコを密封し、アルゴンをパージした。ジオキサン（１．２ｍＬ）と水（０．２０ｍ
Ｌ）を添加し、混合物に１０分間パージした。次いで反応混合物を１００℃まで１８時間
加熱した。１８時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム（１
２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、
さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（
２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ｂ－１）
ＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中の粗製（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（２－（ベンジルオキシ
）－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオ
ロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，
５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ａ－１，２
４６ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに窒素をスパージした。次いでパ
ラジウム担持炭素（１０重量％，５８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。このフラ
スコに水素バルーンを装着した。水素を混合物中で表面下起泡によって起泡させた。水素
は混合物中で３０分間起泡させた。次いで混合物を１８時間撹拌した。１８時間後、水素
バルーンを取り外し、混合物を大気開放下で撹拌した。次いで混合物をセライトに通して
濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）勾配）によって精
製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２
－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ｂ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８２
１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（メトキシ
メトキシ）フェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１
１３ｃ－１）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６
－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ｂ－１，１８６ｍｇ，０．
２２７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコを０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０
Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温まで昇温させ、混合物
を室温で４時間撹拌した。４時間後、混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール
）勾配）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ
－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－１１３ｃ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－１１３ｄ－１
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ
）フェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１３ｃ－
１，０．１３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６．２ｍＬ）の混合物にトリフェニルホ
スフィン（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（
７２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、
混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１
００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）勾配）によって精製し、Ｉｎｔ－１１
３ｄ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：Ｉｎｔ－１１３ｅ－１
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１３ｄ－１（０．０９０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）
が入っているフラスコにＴＦＡ（１．０ ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さら
に精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションした。
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１１３ｆ－１およびＩｎｔ－１１３ｆ－１ａ
粗製Ｉｎｔ－１１３ｅ－１（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０
ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイ
ル（１２μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）０．０１２ ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタ
ノール）勾配）によって精製し、Ｉｎｔ－１１３ｆ－１とＩｎｔ－１１３ｆ－１ａの１：
１の混合物を得た。この混合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
工程Ｇ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－２０－フルオロ－１４－ヒドロキシ－６－（プロパン－２－イル）
－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，
３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４
－オン（実施例１１３）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の粗製のＩｎｔ－１１３ｆ－１とＩｎｔ－１１３ｆ－１ａの１
：１の混合物（合計５０ｍｇ）に水酸化リチウム（１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、得られた混合物をＲＰ－ＨＰ
ＬＣ（（Ｃ－１８）、アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製した。生成
物を含む画分をプールし、次いで減圧濃縮し、所望の生成物を得た。次いで混合物をＲＰ
－ＨＰＬＣ（（Ｃ－１８）、アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）によってさらに精
製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジ
メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－１４
－ヒドロキシ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１
，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－３］［１，７，
９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１３）を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）
：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，９．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ
），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８２（ｍ
，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７
７－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ
，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５
３－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ
，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－１４，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリ
ミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
Figure 2023159395000118
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフ
ェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イ
ル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２
，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１４ａ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３９ｃ－１，０．１０ｇ
，０．１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ホウ酸
カリウム（Ｉｎｔ－２７，４０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６ｍ
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジ
ウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）が入
っているフラスコを窒素で脱気し、次いでジオキサン（０．６０ｍＬ）と水（０．１０ｍ
Ｌ）を添加した。混合物の脱気を継続し、次いで混合物を９０℃まで１時間加熱した。１
時間後、混合物を室温まで放冷し、水と飽和水性重炭酸ナトリウムの１：１の混合物（１
０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ
）、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を１．５時間撹拌した。次いで反応液を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてク
エンチし、混合物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。次いで、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エ
チル：エタノール）勾配）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－
（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（Ｉｎｔ－１１４ａ－１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリ
ル－ｄ３）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８
．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ
），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７３（ｍ，１Ｈ
），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ
，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（
ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．
５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－１１４ｂ－１
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）
－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１４ａ－１，５０．０
ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素バルー
ンを用いて３回再充填した。ジクロロメタン（４．０ｍＬ）とトリブチルホスフィン（４
６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加した。ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピ
ペリジン－１－イルメタノン）（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を反応槽内に添加し、混
合物を３時間撹拌した。３時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタ
ノール）勾配）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、次いでＲ
Ｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡモディファイヤを含む水中１５から１００％までのアセ
トニトリル勾配）によってさらに精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、
Ｉｎｔ－１１４ｂ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－１１４ｃ－１
Ｉｎｔ－１１４ｂ－１が入っているフラスコにジクロロメタン（０．４０ｍＬ）とＴＦ
Ａ（０．３０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次い
で混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに後続の反応で使用した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－１４，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１
２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［
１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施
例１１４）
粗製Ｉｎｔ－１１４ｃ－１とジクロロメタン（０．２５ｍＬ）が入っているフラスコを
０℃まで冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４０μＬ，０
．２３ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（５．５０μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を反応槽内
に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで生成物混合物を、飽和水性重炭
酸アンモニウム（２．０ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３
×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０か
ら１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）勾配）によって精製し、２－［（
２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル
］－１４，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４
Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１
，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１４）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）：δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．
５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，
２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，１Ｈ），６
．２３－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７５
（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４
．２１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－
３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１
Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．４９－
１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，３
Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［
９，２，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン
Figure 2023159395000119
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２
－フルオロ－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（Ｉｎｔ－１１５ａ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－４５－１，０．７７ｇ，１
．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５５ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯
体（９１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）、水（２．０ｍＬ
）の混合物に（２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）ボロン酸（０．３８ｇ，２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで３０分間、窒素雰囲気下で加熱し、室温まで冷
却し、次いで酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（２×１５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのメタノール／ジクロロメタン）に
よって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７
－（２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１５ａ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７７７［Ｍ＋
Ｈ］＋．
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ホルミルフェ
ニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５
－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１５ｂ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）エチル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオ
ロ－６－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（
Ｉｎｔ－１１５ａ－１，０．４０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６．０ｍＬ）の０℃
の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．
０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で１時間撹拌した。１
時間後、混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）
で抽出した。有機層をブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８、２０～３５μｍ、
０．５％のトリフルオロ酢酸モディファイヤを含む水中０から３４％までのＭｅＣＮでの
勾配溶出）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ
－６－ホルミルフェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩｎｔ－１
１５ｂ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６３
（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７
３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ
），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），１
．５２（ｓ，１２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－１１５ｃ－１
Ｉｎｔ－１１５ｂ－１（０．１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＮＯ２（１２ｍＬ）
の混合物にトリフル酸（０．２０ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（０．２４
ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。
混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１１５ｃ－１を得、これを、さらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
１－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２
，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン（実施例１１５）
Ｉｎｔ－１１５ｃ－１（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ
）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）と塩
化アクリロイル（２４μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌
し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％のメタノール）によ
って精製した。次いで、分取ＴＬＣの一番上のスポットをＳＦＣ（カラムＯ、条件：４５
％の（０．１％の水酸化アンモニウム／エタノール）によって精製し、２－［（２Ｓ，５
Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７
，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジヒドロ－１，１８－
エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサジアザ
シクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン（実施例１１５）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
６０１［Ｍ＋Ｈ］＋：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７
．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．６８（ｍ，１Ｈ）
，５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３
（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３
．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ
ｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６－
１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．１１（
ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１６：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１４－（ト
リフルオロメチル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－
ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－
４－オン
Figure 2023159395000120
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（
２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒド
ロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１６ａ）
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－ヒドロキシ
－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸カリウム（Ｉｎｔ－３０，７６ｍｇ，０
．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）
－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－オキソ－１，
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－３９ｃ，０．２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ
）が入っているフラスコをチューブ内に密封し、窒素をパージした。ジオキサン（１．８
ｍＬ）と水（０．３６ｍＬ）を添加し、混合物に窒素を１０分間、表面下スパージした。
混合物を１００℃まで１８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール
）／ヘキサン）によってピュリフし、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イ
ル）－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－
ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１６ａ－１）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノー
ル－ｄ４）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３２（ｍ，２Ｈ
），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５７－
４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２
Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３６（
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．
２０（ｍ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ），－
０．１５（ｓ，３Ｈ），－０．１６（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（トリフル
オロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－イソプロピルピ
リジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－
１１６ｂ－１）
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６
－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１６ａ－１，１５１ｍｇ，０
．１８２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ，０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０
分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までの（３：１の酢酸エチル：エタノール）
勾配）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－
３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－１１６ｂ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシ－３－（トリフル
オロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヨードエトキシ）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１
６ｃ－１）
ジクロロメタン（０．７０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２
－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヒドロキシエ
トキシ）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１６ｂ－１，５０ｍｇ，０．０７０）が入っているフラ
スコにメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（３５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％までの（３：１の酢酸エチル
：エタノール）／ヘキサン）により、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－
ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヨードエトキシ
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１６ｃ－１）に精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７［Ｍ
＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：（Ｉｎｔ－１１６ｄ－１）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－ヒドロキ
シ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（４－（２－ヨードエトキシ）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（Ｉｎｔ－１１６ｃ－１，２５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに
炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで１８時間
加熱した。１８時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を濾過し、濾液をＲＰ－
ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製した
。生成物を含む画分を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１１６ｄ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１４－（トリフル
オロメチル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピ
リミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オ
ン（実施例１１６）
クロロホルム（２．０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１６ｄ－１（５．３ｍｇ，７．６μｍｏｌ
）が入っているフラスコにＴＦＡ（５．０μＬ，６５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、
続いてピリジン（２０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）とアクリル酸無水物（５０μＬ，０．４
３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液をＲＰ
－ＨＰＬＣ（Ｃ－１８、アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、２－
［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－
イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１４－（トリフルオロメチル）
－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，
６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１
１６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，
Ｊ＝２３．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５
－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２５（ｍ，１Ｈ
），５．８６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ
），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ
），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．
４８（ｂｓ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，３Ｈ
），１．５４－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７：２２－フルオロ－９－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノ
イル）ピペラジン－１－イル］－１３－（プロパン－２－イル）－１８，１９－ジヒドロ
－１１Ｈ，１７Ｈ－６，８－エテノピリド［４’，３’：１１，１２］ピリミド［１’，
６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロドデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル
－１１－オン
Figure 2023159395000121
工程Ａ：（Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（１Ｈ－イ
ンダゾル－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１
７ａ－１）
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－クロロ－６－フ
ルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－
３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と１，
４－ジオキサン（６．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物に、７－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（
１５９ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ｉｎｔ－４３－１，１７１ｍｇ，１
．７４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を２
５℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を９０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温
まで放冷し、水（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル中０から１００％の酢酸エチル勾配）によって精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブ
チル－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（１Ｈ－インダゾル－
７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ａ－１）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール
－ｄ４）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）
，７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝ ５．１，２．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９４（ｍ，１Ｈ），
４．５３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０
（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２
．６２－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ，１
Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．２５
－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６５
（ｓ，９Ｈ），－０．１７（ｓ，３Ｈ），－０．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－６－イ
ソプロピルフェニル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１７ｂ－１）
（Ｓ）－４－（１－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピ
ル）－６－イソプロピルフェニル）－６－フルオロ－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル
）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ１１７ａ－１，２８０ｍｇ
，０．３６４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ
，０．７３ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間、窒素雰囲気下で
撹拌した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（石油エーテル中０から１００％の酢酸エチル勾配）によって精製し、（Ｓ）－
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－１－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－６－
イソプロピルフェニル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カ
ルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ｂ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５７［Ｍ
＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ
），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６
（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３
．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．
８７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７１（
ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，１２Ｈ），１
．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ：（Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－１－（４
－（３－ヨードプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１
－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１７ｃ－１）
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル
）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル
ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン
（２．０ｍＬ）の混合物にトリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）
、Ｉ２（１７０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（４６ｍｇ，０．
６７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。５時間後、混合物を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％まで
のメタノール勾配）によって精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－
７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）－１－（４－（３－ヨードプロピル）－２－イソプ
ロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ｃ
－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０
４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９６（ｍ，１Ｈ）
，４．５４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．
９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１９
－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ
＝１６．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９
３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１２Ｈ）
，１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，３Ｈ）
．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－１１７ｄ－１
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－７－（１Ｈ－インダゾル－７－イル）
－１－（４－（３－ヨードプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペ
ラジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ｃ－１，０．２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏ
ｌ）とＤＭＦ（４．０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）
を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を８０℃まで５時間加熱した。５時間
後、混合物を室温まで放冷し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１００％の酢酸エチル）によ
って精製し、Ｉｎｔ－１１７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：Ｉｎｔ－１１７ｅ－１
Ｉｎｔ－１１７ｄ－１（０．１５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．０ｍ
Ｌ）およびＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を２５℃で１０分間、窒素雰囲気下で撹拌し
た。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ
Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ；１５から４５％までのアセトニトリル／０．１
％のＴＦＡを含む水）によって精製し、Ｉｎｔ－１１７ｅ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ：２２－フルオロ－９－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）
ピペラジン－１－イル］－１３－（プロパン－２－イル）－１８，１９－ジヒドロ－１１
Ｈ，１７Ｈ－６，８－エテノピリド［４’，３’：１１，１２］ピリミド［１’，６’：
１，２］［１，３，７］トリアザシクロドデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－１１
－オン（実施例１１７）
Ｉｎｔ－１１７ｅ－１（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．０ｍＬ
）の０℃の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ
）と塩化アクリロイル（２９μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇
温させ、次いで室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａ
ｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；２９から５９
％までの水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリル
２５ｍＬ／分）によって精製してラセミ体物質を得、これを、分取ＳＦＣカラムＤ、条
件：５０％の水（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）／イソプロパノール）によってさらに精製し
、２２－フルオロ－９－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
ジン－１－イル］－１３－（プロパン－２－イル）－１８，１９－ジヒドロ－１１Ｈ，１
７Ｈ－６，８－エテノピリド［４’，３’：１１，１２］ピリミド［１’，６’：１，２
］［１，３，７］トリアザシクロドデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－１１－オン
（実施例１１７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１１（
ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３２
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０
２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ），
２．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．
４６－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５
８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１８：１７，２０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチ
ル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル
）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－
ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（Ｅｘ．
１１８－２）および１７，２０－ジフルオロ－１１－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－
メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－
イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，
４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（Ｅ
ｘ．１１８－１）
Figure 2023159395000122
工程Ａ：７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン
－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ
－１１８ａ）
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メトキシピリジン－３－イ
ル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－２０ｅ
，４．９５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物にヨウ化カリ
ウム（４．５１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（２．９５ｇ，２７．
１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで１０時間加熱した。１０時間後、
混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、形成された固
形物を濾過し、収集し、７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプ
ロピルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－
ジオン（Ｉｎｔ－１１８ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｂ：４，７－ジクロロ－１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－６－フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１１８ｂ
）
７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピリジン－３－
イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６．０ｇ，１
７ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（８０ｍＬ）の混合物にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン
－２－アミン（８．９ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９．６ｍＬ，０．１０ｍ
ｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を８０℃まで１時間加熱した。
１時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製４，７－ジクロロ－１－（
４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１１８ｂ）を得、これを、さらに精製せずに
使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１
１８ｃ）
４，７－ジクロロ－１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－
フルオロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．６３ｇ，１７．１ｍ
ｍｏｌ）とアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
（８．９ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（６．８５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで１０分間
加熱した。１０分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロムタオグラフィー（ｃｈｒｏｍｔａｏｇｒａｐｈｙ）（石油エーテル
中０から３３％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、（Ｓ）－４－（７－クロロ－１
－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン
－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１８ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０（
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ
），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．
９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：（３Ｓ）－４－（１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１８ｄ）
（Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）
－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ，３．６ｍ
ｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物に酢酸カリ
ウム（１．７８ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ボロン
酸（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．３０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ
）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を９０℃まで１２時間加熱した。１２時間
後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。混
合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル勾配
）によって精製し、（３Ｓ）－４－（１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－
１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１８ｄ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
６４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｄ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３
１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），４．５２－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３
０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１６－０．９７（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｅ：（３Ｓ）－４－（１－（４－アリル－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－
７－（２－アリル－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１８ｅ）
グローブボックス内で、（３Ｓ）－４－（１－（４－クロロ－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラ
ジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５
．０ｍＬ）の混合物にアリルトリフルオロホウ酸カリウム（０．２０ｇ，１．４ｍｍｏｌ
）、水性Ｃｓ２ＣＯ３（３．０Ｍ，０．４６ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および（２’－アミ
ノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）（シクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロ
ポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスホラニル）パラジウム（ＩＩＩ）ク
ロリド（３５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混
合物を８０℃まで１２時間加熱した。１２時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、水
（３０ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得ら
れた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％までの
酢酸エチル勾配）によって精製し、（３Ｓ）－４－（１－（４－アリル－２－イソプロピ
ルピリジン－３－イル）－７－（２－アリル－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチ
ルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１１８ｅ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０
４－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，５．０２－４．８０（ｍ，４Ｈ），４．４６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．
９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１６－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．
５１（ｓ，１２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，２Ｈ
），０．９７－０．７９（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１１８ｆ
以下の反応液を５０ｍｇずつの１０のバッチに分割した。（３Ｓ）－４－（１－（４－
アリル－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－アリル－６－フルオロフェ
ニル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ，
０．６１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２４ｍＬ）の混合物に第二世代グラブス触媒（１０３ｍｇ
，０．１２２ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を２５℃で１２時
間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル中０から５０％までの酢酸エチル勾配）によって精製し、Ｉｎｔ－１１８
ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，メタノール－ｄ４）：δ ８．７２－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．２３（ｍ
，１Ｈ），８．００－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２
５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．２１（ｍ
，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．６５（ｍ，
２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．１９－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．５９
－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ
，３Ｈ）．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１１８ｇ
Ｉｎｔ－１１８ｆ（０．５０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８．０ｍＬ）の混合物
にＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中１０Ｍ，０．１５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。混合物を室温まで昇温させ、次いで１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、次いで過ホウ
酸ナトリウム四水和物（３６７ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時
間撹拌した。次いで混合物を、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）
を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％までのメタノール勾配
）によって精製し、Ｉｎｔ－１１８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４７［Ｍ＋Ｈ
］＋．
工程Ｈ：Ｉｎｔ－１１８ｈ
Ｉｎｔ－１１８ｇ（０．５００ｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６．０ｍＬ）の混
合物にＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合
物を室温で１０分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１１８ｈを得、これ
を、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｉ：１７，２０－ジフルオロ－１１－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４
－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピ
リミド［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１８
－１）および１７，２０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル
－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）
－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ
］ピリミド［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１
１８－２）
Ｉｎｔ－１１８ｈ（０．３０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物
にＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（６７μＬ，０．８
２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで１０分間撹拌した。
次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中８％のメタノ
ール、２回）によって精製した。次いで、単離した混合物をＳＦＣカラムＬ、条件：０．
１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡによって精製し、３つのピークを得た。２番目の溶出ピーク
は、１７，２０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（
プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，
１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミ
ド［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１８－１
）に対応した。最初の溶出ピーク（６つの異性体の混合物）を、分取ＳＦＣカラムＪ、条
件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨによってさらに精製し、４つのピークを得た。３
番目の溶出ピーク（３つの異性体の混合物）を、ＳＦＣカラムＮ、条件：０．１％のＮＨ
３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨによってさらに精製した。２番目の溶出異性体は、１７，２０－ジフ
ルオロ－１１－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テ
トラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［２
，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１８－２）に対応した。
１７，２０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロ
プ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１
，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［
６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１８－１）の
キャラクタリゼーションデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ
８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３
５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４
．５８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０６（ｍ，１Ｈ
），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，４
Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１
．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１７，２０－ジフルオロ－１１－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロ
プ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１
，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［
６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン（実施例１１８－２）の
キャラクタリゼーションデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ
８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１
２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８
４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．
０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３
．５２－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：１９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１６－フルオロ－６－（プロパン－２－イル
）－１０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノピリド［４，３－ｄ］ピリミド［１
，６－ｆ］［１，６，８］ベンゾオキサジアザシクロウンデシン－４－オン
Figure 2023159395000123
工程Ａ：２，５－ジクロロ－６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ニコチノニ
トリル（Ｉｎｔ－１１９ａ）
２，５，６－トリクロロニコチノニトリル（４．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）と１，４
－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）の混合物に酢酸カリウム（３．７８ｇ
，３８．６ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジ
ウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下にて添
加した。混合物を９０℃まで５分間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。次いで、この混合物に１
，４－ジオキサン（２４ｍＬ）／水（８．０ｍＬ）中のトリフルオロ（２－フルオロ－６
－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（４．６２ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を減圧濃
縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝
５／１）によって精製し、２，５－ジクロロ－６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェ
ニル）ニコチノニトリル（Ｉｎｔ－１１９ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メ
タノール－ｄ４）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，８．３Ｈｚ
，１Ｈ），６．７７－６．６６（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：６－（２－（２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）エトキ
シ）－６－フルオロフェニル）－２，５－ジクロロニコチノニトリル（Ｉｎｔ－１１９ｂ
）
２，５－ジクロロ－６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル
（２．４０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４
－イル）エタノール（１．９９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（
４．４５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物にＴＨＦ（１５ｍＬ）中
ＤＢＡＤ（３．９０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃ま
で昇温させ、次いで２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮
した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯ
Ａｃ＝１／１）によって精製し、６－（２－（２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリ
ジン－４－イル）エトキシ）－６－フルオロフェニル）－２，５－ジクロロニコチノニト
リル（Ｉｎｔ－１１９ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：Ｉｎｔ－１１９ｃ
６－（２－（２－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）エトキシ）－
６－フルオロフェニル）－２，５－ジクロロニコチノニトリル（５００ｍｇ，１．１２ｍ
ｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の撹拌混合物にＫ３ＰＯ４（３５７ｍｇ，１
．６８ｍｍｏｌ）と（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェ
ニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスル
ホネート（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３，８８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をグローブボックス
内で添加した。混合物を９０℃まで２時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。２時間後、混合物
を室温まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、Ｉｎｔ－１
１９ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：Ｉｎｔ－１１９ｄ
Ｉｎｔ－１１９ｃ（５２０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の撹拌混
合物にＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分
間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ２（水中３０％，０．１１１ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）
を２０℃で滴下した。１時間後、反応混合物を、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２．０ｍＬ）を
用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン
（３×５ｍＬ）と水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石
油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、Ｉｎｔ－１１９ｄを得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：Ｉｎｔ－１１９ｅ
Ｉｎｔ－１１９ｄ（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の撹拌
混合物にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を２０℃で
添加した。２０℃で１０分間撹拌した後、ＣＤＩ（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を７０℃まで１時間、窒素雰囲気下で加熱した。１時間後、混合物
を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２
、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、Ｉｎｔ－１１９ｅを得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１１９ｆ
Ｉｎｔ－１１９ｅ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２．０ｍＬ）の
撹拌混合物にＤＩＥＡ（９３μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２５μＬ，０．２
７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃まで０．５時間加熱した。０．５時間後、混合物
をルームテンペラチャー（ｒｏｏｍ ｔｅｍｍｐｅｒａｔｕｒｅ）まで放冷した。反応混
合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１１９ｆを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１１９ｇ
Ｉｎｔ－１１９ｆ（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２．０ｍＬ）の
撹拌混合物にＤＩＥＡ（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメ
チルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を２
０℃で窒素雰囲気下にて添加した。５分後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、Ｉ
ｎｔ－１１９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ：Ｉｎｔ－１１９ｈ
Ｉｎｔ－１１９ｇ（５５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）／ＴＦＡ
（０．７５ｍＬ）の撹拌混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧
濃縮し、Ｉｎｔ－１１９ｈを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｉ：１９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－
エノイル）ピペラジン－１－イル］－１６－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノピリド［４，３－ｄ］ピリミド［１，６－
ｆ］［１，６，８］ベンゾオキサジアザシクロウンデシン－４－オン（実施例１１９）
Ｉｎｔ－１１９ｈ（４６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）の撹拌混
合物にＤＩＥＡ（４４μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（２１μＬ，０．２
５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃まで昇温させ、次いで２５℃で１０分間
撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇ
ｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．０
４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製した。生成物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。配座異性体を分取ＳＦＣ（カラムＤ；条件：０．１
％のＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＩＰＡ；４０％のモディファイヤ；流速（ｍＬ／分）：８０）によっ
て分離した。最初の溶出異性体が、１９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメ
チル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１６－フルオロ－６－（
プロパン－２－イル）－１０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノピリド［４，３
－ｄ］ピリミド［１，６－ｆ］［１，６，８］ベンゾオキサジアザシクロウンデシン－４
－オン（実施例１１９）に対応した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７
．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８
３－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．６４（ｍ
，１Ｈ），４．９８－４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９
９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，２Ｈ），
３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．７，２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）
，１．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１８．３，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２０：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－
２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－
ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オ
ン
Figure 2023159395000124
工程Ａ：Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）
－２－イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコ
チンアミド（Ｉｎｔ－１２０ａ）
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（２２ｇ，９８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍ
Ｌ）の撹拌混合物に二塩化オキサリル（１２．８ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）を室温２０℃で
添加した。混合物を６０℃まで３０分間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。３０分後、混合物を
室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで
４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピ
ルピリジン－３－アミン（３０．１ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃
で１０分間撹拌した。次いで反応混合物を、水（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、固体
の重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（０から３５％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）によって精製し、Ｎ－（
（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（Ｉ
ｎｔ－１２０ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－
２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１２０ｂ－１）
Ｎ－（（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－
イソプロピルピリジン－３－イル）カルバモイル）－２，５，６－トリクロロニコチンア
ミド（５７．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物にカリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２０４ｍＬ，２０４ｍｍｏｌ）を０℃で
窒素雰囲気下にて添加した。混合物を２０℃まで昇温させ、次いで２０℃で３０分間撹拌
した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を用いてクエンチ
し、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって精製した。生成物を含む画分を収集し、減圧濃縮した。配座異性体を分取ＳＦＣ（
カラムＶ、条件 ＥｔＯＨ中０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ、２０％のモディファイヤ；流速
（ｍＬ／分）：２００）によって分離した。溶出された最初のピークが、１－（４－（３
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジ
ン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３
Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ－１２０ｂ－１）に対応した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［
Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジ
メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１２０ｃ－１）
１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イ
ソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－
２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．２９ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（１０ｍＬ
）の混合物にＤＩＥＡ（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４９０μＬ，５．
２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで１時間加熱した。１時間後、混合物を室
温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物を真空下に１５分間置いた。次いで
アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（３．０ｍ
Ｌ，１８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．５０ｍＬ
）の混合物をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を、冷水
を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：エタノールが３：１の混合物を含むヘキサン）によって精製し、（２Ｒ
，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロ
ピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ－１，
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジ
ン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１２０ｃ－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３
，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１２０ｄ－１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６，７－ジクロロ－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）と１，
４－ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）の撹拌混合物に（３，６－ジフ
ルオロ－２－ヒドロキシフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１５０ｍｇ，０．６３
６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの
錯体（３４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃まで１５時間
、Ｎ２雰囲気下で加熱した。１５時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を、ブ
ライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から
５０％までのＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－
（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－イソプロ
ピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフ
ェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１２０ｄ－
１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキ
シフェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリジン－３
－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１２０ｅ－
１）
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３，６－ジ
フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（２１０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２．０ｍＬ）の撹拌混合物にトリ
エチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１２６ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰
囲気下にて添加した。次いで混合物を２０℃まで昇温させ、混合物を２０℃で１５時間撹
拌した。１５時間後、反応混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナト
リウム（４．０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾
液を減圧濃縮し、（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３，６－ジフルオロ－２－
ヒドロキシフェニル）－１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－イソプロピルピリ
ジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ－１
２０ｅ－１）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ ６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ：Ｉｎｔ－１２０ｆ－１
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）プロピル）－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（３，６－ジ
フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（０．１４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（７．０ｍＬ）の撹拌混合物にトリフ
ェニルホスフィン（２６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ，１．
００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで１時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。１時
間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ逆相シ
リカゲルクロマトグラフィー（０から４７％までのＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製し、
Ｉｎｔ－１２０ｆ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ：Ｉｎｔ－１２０ｇ－１
Ｉｎｔ－１２０ｆ－１（５０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエー
テル（２．５ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）の撹拌混合物にメチルボロン酸（１３ｍｇ
，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびクロロ［（
ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パ
ラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ，７．３μｍｏｌ）を室温（２０℃）で窒素雰囲気下にて
添加した。混合物を９０℃まで１５時間加熱した。１５時間後、混合物を室温まで放冷し
た。混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１２０ｇ－１を得、これを、さらに精製せずに次
の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ：Ｉｎｔ－１２０ｈ－１
Ｉｎｔ－１２０ｇ－１（４８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混
合物にＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温（２０℃）で３０分
間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Ｉｎｔ－１２０ｈ－１を得、さらに精製せずに
次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｉ：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペ
ラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－２－イ
ル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピ
リミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン（実
施例１２０）
Ｉｎｔ－１２０ｈ－１（３８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）の混
合物にＤＩＰＥＡ（１２μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（５．５μＬ，
０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。混合物
を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １
５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４
ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－
（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メ
チル－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－
エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザ
シクロドデシン－４－オン（実施例１２０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１５［
Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６
．９６－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３４－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７８
（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．９
５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９
－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２
．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ
），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ
，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１：２－｛（２Ｒ，５Ｓ）－４－［２０－クロロ－１４，１７－ジフルオロ－
４－オキソ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，
１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサ
ジアザシクロドデシン－２－イル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝プ
ロプ－２－エンニトリル
Figure 2023159395000125
工程Ａ：Ｉｎｔ－１２１ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中Ｉｎｔ－１２０ｆ（３３０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）
の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹
拌した。混合物を真空濃縮し、Ｉｎｔ－１２１ａを得、これを、さらに精製せずに次の工
程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：Ｉｎｔ－１２１ｂ
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中２－シアノ酢酸（１３．２ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の溶
液にＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ，０．６２０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１８ｍｇ，０．３
１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その時点でＩｎｔ－
１２１ａ（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、混合物を室温で１５時間
撹拌した。混合物を、水（１ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレート
し、粗製生成物を得た。この粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕ
ｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８１００ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）
－ＭｅＣＮ）によって精製し、Ｉｎｔ－１２１ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４
８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ：２－｛（２Ｒ，５Ｓ）－４－［２０－クロロ－１４，１７－ジフルオロ－４－オ
キソ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－
エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザ
シクロドデシン－２－イル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝プロプ－
２－エンニトリル（実施例１２１）
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中Ｉｎｔ－１２１ｂ（４２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にパラホルムアルデヒド（３．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これ
を９０℃で３０分間撹拌した。次いでＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のトリフルオロメタンス
ルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（４．０ｍｇ，６．５μｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ワークアップせずに、反応混合
物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００ｍ
ｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．１％のＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製し、２
－｛（２Ｒ，５Ｓ）－４－［２０－クロロ－１４，１７－ジフルオロ－４－オキソ－６－
（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリ
ド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデ
シン－２－イル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝プロプ－２－エンニ
トリル（実施例１２１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ
），８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ
ｔ，Ｊ＝３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．４２（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．
３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（
ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
３Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１
．２０－１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２２：２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［４－（ジメチルアミノ）ブト－２－イノイ
ル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，２１－ペン
タフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４
Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１
，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000126
工程Ａ：４－（ジメチルアミノ）ブト－２－イン酸（Ｉｎｔ－１２２ａ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ，Ｎ－ジメチルプロプ－２－イン－１－アミン（０．５００ｇ，
６．０１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（２．８９ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）（
ヘキサン中２．５Ｍ）を－７８℃でＮ２雰囲気下にて添加した。混合物を－７８℃で３０
分間撹拌し、次いで乾燥二酸化炭素を反応溶液中で１０分間起泡させた。混合物を３５％
の水性ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によってｐＨ１に調整し、反応混合物を真空濃縮してＴＨ
Ｆを除去した。次いで残渣を凍結乾燥によって乾燥させた。固形物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）
中に溶解させ、６５℃で撹拌して固形物を溶解させた。次いで、透明になった反応混合物
を０℃で撹拌し、析出物が形成された。析出物を濾過し、濾液を真空濃縮し、４－（ジメ
チルアミノ）ブト－２－イン酸（Ｉｎｔ－１２２ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
１２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［４－（ジメチルアミノ）ブト－２－イノイル］－
２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフル
オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例１２２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ－５４ｃ－１（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に４
－（ジメチルアミノ）ブト－２－イン酸（６．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ
（０．０１７ｍＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏ
ｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０
ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣ
Ｏ３）－ＡＣＮ）によって精製し、２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［４－（ジメチルアミノ
）ブト－２－イノイル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７
，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３
－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド
［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施
例１２２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４
．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
０６－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．
４０（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ）
，２．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１
（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１
８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。
実施例１２３：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ブト－２－イノイル）－２，５－ジメチル
ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロ
パン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタン
ジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキ
サジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000127
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ－５４ｃ－１（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液にブ
ト－２－イン酸（３．３ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍＬ，０．
０９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、
得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ；
条件：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって
精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ブト－２－イノイル）－２，５－ジメチルピペラ
ジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－
２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリ
デン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジア
ザシクロトリデシン－４－オン（実施例１２３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８
１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．４８（ｄ
，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．４
９（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．８０－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１１（
ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２８
（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，３Ｈ）。
実施例１２４：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（２－メチルプロプ－２
－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ
－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１
９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０
］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000128
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ－５４ｃ－１（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤ
ＩＥＡ（０．０１７ｍＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）と塩化メタクリロイル（６．８ｍｇ，０
．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。窒素
の吹き込みによって溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ
Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ
２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－
２，５－ジメチル－４－（２－メチルプロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－
１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，
１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，
３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン
－４－オン（実施例１２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１Ｈ），８．４１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．４
６（ｍ，２Ｈ），４．３７－３．４６（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．６８（ｍ，３Ｈ），
２．２８－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－
１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．８９（
ｍ，３Ｈ）。
実施例１２５：２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－
２－エノイル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，
２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラ
ヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６
－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000129
工程Ａ：Ｉｎｔ－１２５ａ
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ－５４ｃ－１（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に（
Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（６．４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０
．０１７ｍＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）
を２５℃で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、
Ｉｎｔ－１２５ａを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ７６１ ａｎｄ ７６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ：２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エ
ノイル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，２１－
ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ
－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］
［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例１２５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｉｎｔ－１２５ａ（２４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液にジメ
チルアミン（０．２００ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を２５℃で添加し
、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。窒素の吹き込みによって溶媒を除去し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５
ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－Ａ
ＣＮ）によって精製し、２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ
）ブト－２－エノイル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７
，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３
－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド
［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン（実施
例１２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３
（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．
７８（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．６２
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ），２．１６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，３Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（エテンスルホニル）－２，５－ジメチルピ
ペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパ
ン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジ
イリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサ
ジアザシクロトリデシン－４－オン
Figure 2023159395000130
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中Ｉｎｔ－５４ｃ－１（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液
にＴＥＡ（０．０１４ｍＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ
たエテンスルホニルクロリド（６．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とを－７８℃で添加し
、得られた溶液を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ
）を用いて－７８℃でクエンチし、窒素の吹き込みによって溶媒を除去した。残渣を分取
ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、
５ｕｍ；条件：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）
によって精製し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（エテンスルホニル）－２，５－ジメチル
ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロ
パン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタン
ジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキ
サジアザシクロトリデシン－４－オン（実施例１２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
７０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５２（ｄ
，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１
８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，１
Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．
５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ）
，２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
生物学的アッセイ：
ＳＯＳ触媒型ヌクレオチド交換アッセイの手順
ＳＯＳ触媒型ヌクレオチド交換アッセイでは、Ｇ１２Ｃ／Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１
８Ｓ変異部（１８３個のアミノ酸；Ｋ１０にビオチン；ＡｖｉＴａｇであるリーダー配列
；以下、本明細書において配列番号：１または「ビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク
質」と称する）、Ｂｏｄｉｐｙ－ＧＤＰおよびテルビウム－ストレプトアビジンを含む組
換えビオチン化ＫＲＡＳタンパク質の事前に形成した複合体が使用される。
化合物をこの複合体に添加し、次いで、６０分間のインキュベーション後、混合物を組
換えＳＯＳタンパク質および非標識ＧＴＰで処理する。小分子阻害薬はＢｏｄｉｐｙ－Ｇ
ＤＰ複合体を安定化させるが、未処理の該タンパク質では速やかにＢｏｄｉｐｙ－ＧＤＰ
が非標識ＧＴＰに交換され、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの低減がもたらされる。
ビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質（配列番号：１）をＥＤＴＡバッファー（２
０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０１
％のＴｗｅｅｎ）中で２μＭに希釈し、室温で１時間インキュベートする。次いで、この
混合物を、１５ｎＭのテルビウム－ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタロ
グ番号ＰＶ３５７７）および９００ｎＭのＢｏｄｉｐｙ－ＧＤＰを含むアッセイバッファ
ー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭの塩化マグネシウム
および０．００５％のＴｗｅｅｎ）中で９０ｎＭにさらに希釈し、室温で６時間インキュ
ベートする。この溶液をビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ混合物と称する。
各試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック液）をＤＭＳＯ中で希釈し、３８４ウェ
ルの低デッドボリュームマイクロプレートマイクロプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ，カタログ
番号ＬＰ－０２００）内に１０点３倍段階希釈列を作成する。滴定を行なったら、１０ｎ
Ｌの希釈化合物を音響エネルギーにより、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタ
ログ番号３８２０）内にＥｃｈｏ ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて分注する。
プレートの各ウェルに、６時間インキュベートされた３μＬのビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ
１２Ｃ混合物と３μＬのアッセイバッファーを、ＢｉｏＲＡＰＴＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ）を用いて入れ、室温で６０分間インキュベートする。次いで、各ウェルに
、３μＬの２４０ｎＭの組換えヒトＳＯＳタンパク質およびアッセイバッファー中９ｍＭ
のＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｇ８８７７）を入れ、室温で６０分間インキュベートする。
プレートの時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダー：励起フィルター＝３４０ｎｍ；発光１＝４９５ｎｍ；
発光２＝５２０ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ５０５；遅延時間＝１００μ
ｓで測定する。各ウェルのシグナルを４９５ｎｍにおける発光に対する５２０ｎｍにおけ
る発光の比として求める。各ウェルの効果パーセントを、ＤＭＳＯを含む対照ウェル（効
果なし）または飽和濃度の阻害薬（最大効果）に対する正規化後に求める。化合物濃度の
関数としての見かけの効果を４パラメータロジスティック方程式にフィットさせる。
細胞内ホスホ－ＥＲＫアッセイの手順
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８０７（商標））をＴ１５０
フラスコ内で、増殖培地（１０％のウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ １００９１１４８）を含むＲＰＭＩ培地１６４０－ＧｌｕｔａＭＡＸ（商
標）－Ｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ６１８７０））中で培養
した。細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １２
６０４０２１）消化後の増殖培地中で収集し、３８４ウェルのコラーゲンコート細胞培養
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５６７０２）内に１５，０００細胞／ウェルの密度で播種
し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。化合物の用量－応答滴定を調製し、
適切な量の化合物を３８４ウェル中間プレート内にＥｃｈｏ ５５０リキッドハンドラー
を用いて分注した。ＲＰＭＩ培地１６４０－ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉをこの中間プ
レートに添加し、３８４ウェル細胞培養プレートに移し、これを３７℃、５％ＣＯ２で２
時間インキュベートした。培地をプレートから除去した後、細胞を、Ｈａｌｔ（商標）プ
ロテアーゼ／ホスファターゼ阻害薬カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ ７８４４６）を含む、Ａｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ
（商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｐ－Ｅｒｋ／総Ｅｒｋアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌ
ｍｅｒ ＭＰＳＵ－ＰＴＥＲＫ）の溶解バッファー中で室温にて、３００ｒｐｍでの定常
振盪下で３０分間溶解させた。次いで細胞ライセートをＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレ
ート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５６２０）に移し、Ｅｒｋのリン酸化および総Ｅ
ｒｋレベルをＡｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｐ－Ｅ
ｒｋキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭＰＳＵ－ＰＴＥＲＫ）により、製造業者のプロ
トコルに従って検出した。アッセイプレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ
Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取り、各ウェルにおける
総Ｅｒｋに対するｐ－Ｅｒｋの比を最終読み出し情報として使用した。用量応答曲線を、
４パラメータロジスティックモデルを用いて解析し、ｓｐｏｔｆｉｒｅソフトウェアを用
いてＩＣ５０値を算出した。
Figure 2023159395000131
Figure 2023159395000132
Figure 2023159395000133
タンパク質の配列
ビオチン化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質
ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮ
ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＳＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ
ＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＬＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳ
ＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＳＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡ
ＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号：１）

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023159395000134
     〔式中：
    Ｙは、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
    Ｚは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
    Ｍは、ＣまたはＮであり；
    Ｍを含む図示した環内の点線は、存在していてもよい二重結合を示し；
    Ｌは、Ｃ１～Ｃ７アルキレンまたはＣ１～Ｃ７ヘテロアルキレンであり、
    ここで、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンは非置換であるか、または、オキソ
    、フルオロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、アミノおよびヒドロキ
    シから独立して選択される１～５個の置換基で置換されているか；
    あるいはまた、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンの２つのジェミナル、ビシナ
    ルまたはホミナルな置換部が、これらが結合している炭素原子と一体となって環ＣＬを形
    成していてもよく、ここで、前記環ＣＬはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、前記環ＣＬ
    は非置換であるか、または１～３個のフルオロで置換されており；
    Ｒ１は、ハロ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１～Ｃ
    ４ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはハロであり；
    各Ｒ３は、独立して、
    （ａ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
    、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル、オキソまたはカルボキ
    シであるか；
    （ｂ）あるいはまた、２つのＲ３置換基が、これらが結合している炭素原子と一体とな
    って、Ｍを含む図示した環を有する３～６員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成し
    ていてもよく；
    Ｗ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり；
    Ｗ２は、式：
    Figure 2023159395000135
     の基であり；
    ここで
    Ｗ２ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｂｒ
    であり；
    Ｗ２ｂは、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ
    Ｈ２－ＮＨ－シクロプロピル、
    Figure 2023159395000136
     であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
    環Ｃｙは、
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式の
    ヘテロアリール；または
    （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員の二環式
    のヘテロアリール
    であり；
    各Ｒｙは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキ
    ルであり；
    環Ｃｚは、
    （ａ）フェニル、または
    （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロア
    リール
    であり；
    各Ｒｚは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルであり；
    下付き文字ｍは０、１、２または３であり；
    下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
    下付き文字ｑは０、１、２、３または４であり；
    下付き文字ｒは０または１である〕
    の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 基
    Figure 2023159395000137
     が
    Figure 2023159395000138
     であり；
    各Ｒ３が独立して、
    （ａ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
    、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル、オキソまたはカルボキ
    シであるか；
    （ｂ）あるいはまた、２つのＲ３置換基が、これらが結合している炭素原子と一体とな
    って、Ｍを含む図示した環を有する３～６員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成し
    ていてもよく；
    各Ｒｙが独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアル
    キル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル
    である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌが、－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基であり、ここで、
    Ｘ１およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｈ）
    （ＣＨ３）－または－Ｎ（Ｈ）－であり；
    Ｘ２は、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ
    （Ｈ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｘ４は、存在しないか、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－
    Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－または－Ｃ（Ｏ）－
    であり；
    Ｘ５は、存在しないか、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－、－Ｏ－、－Ｓ
    －、－Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ
    Ｈ２－Ｏ－であり；
    ここで、
    Ｘ１が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ２は－ＣＨ２－または－Ｃ（
    Ｏ）－であり；
    Ｘ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ１は－ＣＨ２－または－Ｃ（
    Ｏ）－であり、Ｘ５は、存在するなら、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－また
    は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｘ３が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ４は－ＣＨ２－または－Ｃ（
    Ｏ）－であり；
    Ｘ４が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ３は－ＣＨ２－であり、Ｘ５
    は、存在するなら、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり
    ；
    Ｘ５が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｈ）－である場合、Ｘ２およびＸ４はともに－ＣＨ
    ２－である、
    請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基が、
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２－；
    －ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－Ｏ－；
    －Ｏ－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
    －Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－；
    －Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－；
    Figure 2023159395000139
     ；または
    Figure 2023159395000140
     である、
    請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基が：
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－Ｏ－；
    －ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；または
    －ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－
    である、
    請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ５－Ｘ４－Ｘ３－の基が：
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；または
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－
    である、
    請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がフルオロである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩。
  8. Ｒ２がフルオロまたはクロロである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物また
    はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４がＨまたはイソプロピルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物また
    はその薬学的に許容される塩。
  10. 下付き文字ｍが１または２であり、Ｒ３がメチルまたは－ＣＨ２－ＣＮである、請求項
    １～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. ＭがＮである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容
    される塩。
  12. Ｃｙがフェニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学
    的に許容される塩。
  13. Ｃｚがフェニルまたはピリジンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＹがＮである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容
    される塩。
  15. ＺがＮである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容
    される塩。
  16. 下付き文字ｒが０である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
    学的に許容される塩。
  17. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
    Figure 2023159395000141
     〔式中：
    Ｃｙは、フェニルであり；
    Ｃｚは、ピリジルであり；
    Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
    Ｘ５は、存在しないか、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－または－Ｃ（Ｈ）（Ｆ）－であり；
    Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり；
    Ｒ２は、フルオロまたはクロロであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである〕
    を有する、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. －Ｏ－ＣＨ２－Ｘ５－ＣＨ２－Ｘ３－の基が、
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；または
    －Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２－
    である、
    請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 基
    Figure 2023159395000142
     が
    Figure 2023159395000143
     である、
    請求項１７もしくは１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 基
    Figure 2023159395000144
     が
    Figure 2023159395000145
     である、
    請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、
    １８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ
    ，１１Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，５，８
    ，１０］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２１－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
    ジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ
    －１，１９－（エタンジイリデン）ジピリド［４，３－ｂ：３’，２’－ｈ］ピリミド［
    １，６－ｄ］［１，１０，４，６］ジオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
    ジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ
    －１，２０－エテノピリド［４’，３’：２，３］ピリミド［１’，６’：４，５］［１
    ，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシノ［８，９，１０－ｈｉ］インダゾル－
    ４－オン；
    １８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テ
    トラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１
    ，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２０－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
    ジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒド
    ロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピラゾロ［５，１－ｅ］ピリド［４，３－ｋ
    ］ピリミド［１，６－ａ］［１，３，６］トリアザシクロドデシン－４－オン；
    ２２－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
    ジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒド
    ロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，３’：１２，１３］ピリミド
    ［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリデシノ［５，６，７－ｈｉ］
    インダゾル－４－オン；
    ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１８，２１－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
    ２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，
    ６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１８，２１－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
    ２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，
    ６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    １９－クロロ－１６－フルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エ
    ノイル）ピペラジン－１－イル］－１０，１１－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノジベ
    ンゾ［ｂ，ｈ］ピリミド［６，１－ｆ］［１，５，７］オキサジアザシクロウンデシン－
    ４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ
    ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９
    ］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ［（２Ｓ）－４－［１７，２０－ジフルオロ－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル
    ）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリ
    ミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－２－イル］－１
    －（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル；
    １７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ
    －１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，
    ４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１２，１２，１８，２１－テトラフルオロ－６－（プロパン－２－イル）
    －１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，
    ３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，５，８，１０］ベンゾジオキサジアザシクロトリ
    デシン－４－オン；
    ［（２Ｓ）－４－［１７，２０－ジフルオロ－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル
    ）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ
    ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－２
    －イル］－１－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ
    ヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
    －ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １９，２２－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１１，１２，１３，１４－テ
    トラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）－６，１０－（メテノ）ピリミド［
    １，６－ｋ］［１，８，１１，１３］ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン－４－オ
    ン；
    １８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１３，１４－テ
    トラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９
    ，２，４］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジヒドロ－１，
    １８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２，４］ベンゾオキサ
    ジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン；
    １８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テ
    トラヒドロ－１，１９－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［２，４，
    １０］ベンゾトリアザシクロトリデシン－４，１４－ジオン；
    １７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－１，
    １８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［７，２，４］ベンゾオキサ
    ジアザシクロドデシン－４（１１Ｈ）－オン；
    （５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル
    －４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－６
    －（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデ
    ン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジ
    アザシクロドデシン－４－オン；
    （５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル
    －４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－６
    －（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，１２－２Ｈ２）
    －４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］
    ［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    （５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
    －２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１８，２１－テトラフルオロ－
    ６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９
    －（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］
    ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    （５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
    －２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフル
    オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
    ，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
    １０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    （５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
    －２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１５，１８，２１－ペンタフル
    オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
    ，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
    １０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    （５ａＲａ，１８ａＲａ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ
    －２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１６，１８，２１－ペンタフル
    オロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１
    ，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，
    １０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    （５ａＳａ，１７ａＲａ）－２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル
    －４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１６，１７－ジフルオロ－６
    －（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，１２－２Ｈ２）
    －４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］
    ［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－
    イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン
    ）ジピリミド［４，５－ｆ：１’，６’－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシク
    ロトリデシン－４－オン；
    ２１－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１８－トリフルオロ－６－（プロパン－２－
    イル）－１２，１３－ジヒドロ－４Ｈ，１１Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド
    ［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，５，８，１０］ベンゾジオキサジアザシク
    ロトリデシン－４－オン；
    ２’－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジ
    ン－１－イル］－１８’，２１’－ジフルオロ－６’－（プロパン－２－イル）－１０’
    ，１１’－ジヒドロ－４’Ｈ，１３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１２’－［１４
    ］オキサ［３，５，７，２０］テトラアザ［１，１９］（エタンジイリデン）ピリド［４
    ，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシ
    ン］－４’－オン；
    ２’－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジ
    ン－１－イル］－１５’，１８’，２１’－トリフルオロ－６’－（プロパン－２－イル
    ）－１０’，１１’－ジヒドロ－４’Ｈ，１３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１２
    ’－［１４］オキサ［３，５，７，２０］テトラアザ［１，１９］（エタンジイリデン）
    ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシク
    ロトリデシン］－４’－オン；
    ２’－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジ
    ン－１－イル］－１７’，１８’，２１’－トリフルオロ－６’－（プロパン－２－イル
    ）－１０’，１１’－ジヒドロ－４’Ｈ，１３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１２
    ’－［１４］オキサ［３，５，７，２０］テトラアザ［１，１９］（エタンジイリデン）
    ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシク
    ロトリデシン］－４’－オン；
    ２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１７－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１
    ２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピ
    リミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１６，１７，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，１２－２Ｈ２）－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリ
    デン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサ
    ジアザシクロドデシン－４－オン；
    １２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－２－
    ［４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１０，１１，１２，１３－テ
    トラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１
    ，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    １２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－２－［（３Ｒ）－３－メチル－４－
    （プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０
    ，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４
    ，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシ
    ン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジ［（２Ｈ）ヒドロ］（１１，１２－２Ｈ２）－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリ
    デン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサ
    ジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－２２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３
    －テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，３’：１２，１
    ３］ピリミド［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリデシノ［５，６
    ，７－ｈｉ］インダゾル－４－オン；
    ９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１
    １，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリ
    ミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン
    ；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１７－（トリフルオロメ
    チル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３
    －ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン
    －４－オン；
    ２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１６，１７－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノジピリミド［４，５－ｅ：１’
    ，６’－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ
    ヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］
    ［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１
    ２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
    －ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１６，１７，２０－テトラフルオロ－６－（プロパン－２－イル）
    －１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミ
    ド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１６，１７，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，
    ６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １５，１８，２１－トリフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－
    エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，
    １３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリ
    ミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１５，１６，１７，２０－テトラフルオロ－６－（プロパン－２－イル）
    －１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミ
    ド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－１２－メチル－６－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１４，１６－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１
    ２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［
    １，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１５，１６，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １８，２１－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－４－（２－フルオロプロプ－２－エノイル
    ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
    ２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，
    ６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１６－（トリフルオロメ
    チル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３
    －ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン
    －４－オン；
    ６－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１，１２－ジヒドロ－
    ４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９
    ］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１９，２２－ジフルオロ－２４－メチル－７－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２，１３，１４－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－エテノ－６，１０－（メテノ
    ）ピリミド［１，６－ｋ］［１，８，１１，１３］ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデ
    シン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１６，１７，２０－トリフルオロ－１０－メチル－６－（プロパン－２－
    イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］
    ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２’－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジ
    ン－１－イル］－１６’，１７’，２０’－トリフルオロ－６’－（プロパン－２－イル
    ）－４’Ｈ，１０’Ｈ，１２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１１’－［１３］オキ
    サ［３，５，７，１９］テトラアザ［１，１８］エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［
    １，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン］－４’－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，４，７］ベンゾジオキサアザシクロドデシン－４－オン；
    （１１Ｓ）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１－メチル－６－（プ
    ロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－
    ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－
    ４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，
    １２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］
    ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１６，１９－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジ
    ヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノピリド［４，３－ｄ］ピリミド［１，６－ｆ］［１，６
    ，８］ベンゾオキサジアザシクロウンデシン－４－オン；
    １２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－
    （プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０
    ，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４
    ，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシ
    ン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ）－２－エチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］
    －１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ
    ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ
    ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［２－（ジフルオロメチル）－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イ
    ル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－
    ４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７
    ，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［２－ベンジル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１７，
    ２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ
    －１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾ
    オキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－２－［４－（プロプ－２－エ
    ノイル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－１１，１
    ２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピ
    リミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［２，２－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－１
    ７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１
    ０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベ
    ンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（３Ｓ）－３－エチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］
    －１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ
    ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９
    ］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １８，２１－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－
    （プロプ－２－エノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル
    ］－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－エテノピリド［４，３－
    ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４
    －オン；
    １７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－２－［５－（プロプ－２－エ
    ノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］－１１，１２－
    ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ
    ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル）－２－［５－（プ
    ロプ－２－エノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１９，２２－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
    ２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，３’：
    １２，１３］ピリミド［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリデシノ
    ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１８，２２－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１
    ２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，２０－（エタンジイリデン）ピリド［４’，３’：
    １２，１３］ピリミド［１’，６’：１，２］［１，３，７］トリアザシクロトリデシノ
    ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－４－オン；
    ２０－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１７－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
    １－ジヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２
    ，４］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
    －ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ６－シクロプロピル－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－
    エノイル）ピペラジン－１－イル］－１４，１７，２０－トリフルオロ－１１，１２－ジ
    ヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，４
    ，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル
    ）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テ
    トラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１
    ，７，９］ベンゾトリアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－２０－フルオロ－１４－ヒドロキシ－６－（プロパン－２－イル）－１１
    ，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ
    ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン
    ；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジ
    ヒドロ－４Ｈ－１，１８－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６
    －ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１７，２０－ジフルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１－ジ
    ヒドロ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド［６，１－ｃ］［９，２，４］
    ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４（１３Ｈ）－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－２０－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１４－（トリフルオロメ
    チル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，４，７，９］ベンゾジオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２２－フルオロ－９－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラ
    ジン－１－イル］－１３－（プロパン－２－イル）－１８，１９－ジヒドロ－１１Ｈ，１
    ７Ｈ－６，８－エテノピリド［４’，３’：１１，１２］ピリミド［１’，６’：１，２
    ］［１，３，７］トリアザシクロドデシノ［５，６，７－ｈｉ］インダゾル－１１－オン
    ；
    １７，２０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プ
    ロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
    １，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド
    ［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン；
    １７，２０－ジフルオロ－１１－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プ
    ロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
    １，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１８－エテノピリド［３，４－ｅ］ピリミド
    ［６，１－ｃ］［２，４］ベンゾジアザシクロドデシン－４－オン；
    １９－クロロ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイ
    ル）ピペラジン－１－イル］－１６－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１
    １－ジヒドロ－４Ｈ－１，１７－エテノピリド［４，３－ｄ］ピリミド［１，６－ｆ］［
    １，６，８］ベンゾオキサジアザシクロウンデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン
    －１－イル］－１４，１７－ジフルオロ－２０－メチル－６－（プロパン－２－イル）－
    １１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノピリド［４，３－ｅ］ピリミド
    ［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロドデシン－４－オン；
    ２－｛（２Ｒ，５Ｓ）－４－［２０－クロロ－１４，１７－ジフルオロ－４－オキソ－
    ６－（プロパン－２－イル）－１１，１２－ジヒドロ－４Ｈ，１０Ｈ－１，１８－エテノ
    ピリド［４，３－ｅ］ピリミド［１，６－ｇ］［１，７，９］ベンゾオキサジアザシクロ
    ドデシン－２－イル］－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝プロプ－２－エ
    ンニトリル；
    ２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［４－（ジメチルアミノ）ブト－２－イノイル］－２，５
    －ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－
    ６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９
    －（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］
    ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ブト－２－イノイル）－２，５－ジメチルピペラジン－
    １－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イ
    ル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）
    ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシク
    ロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（２－メチルプロプ－２－エノイル）
    ピペラジン－１－イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロ
    パン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタン
    ジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキ
    サジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－｛（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイル
    ］－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル｝－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタ
    フルオロ－６－（プロパン－２－イル）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ
    －１，１９－（エタンジイリデン）ピリド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，
    ８，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン－４－オン；
    ２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（エテンスルホニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１
    －イル］－１２，１２，１７，１８，２１－ペンタフルオロ－６－（プロパン－２－イル
    ）－１０，１１，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－１，１９－（エタンジイリデン）ピ
    リド［４，３－ｆ］ピリミド［１，６－ｈ］［１，８，１０］ベンゾオキサジアザシクロ
    トリデシン－４－オンである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および
    薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  23. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物または
    その薬学的に許容される塩と接触させ、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質の活性を阻害
    することを含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する方法。
  24. 治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
    れる塩を、がんの処置を必要とする被験体に投与することを含む、がんの処置方法。
  25. さらなる活性薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法
    。
  26. 治療における使用のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその
    薬学的に許容される塩、または治療における請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合
    物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
  27. がんの処置における使用のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしく
    はその薬学的に許容される塩、またはがんを処置するための請求項１～２１のいずれか一
    項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
  28. がんの処置のための医薬の調製のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩、またはがんの処置のための医薬の調製のための請求
    項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
  29. がんの処置における使用のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしく
    はその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤、またはがんを処置するための請求
    項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびさら
    なる抗がん剤の使用。
  30. がんの処置のための医薬の調製のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物
    もしくはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤、またはがんの処置のための
    医薬の調製のための請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に
    許容される塩およびさらなる抗がん剤の使用。
  31. がんの処置における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もし
    くはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、またはがんを処置するための、請求項
    １～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組
    成物の使用。
  32. がんの処置における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もし
    くはその薬学的に許容される塩、およびさらなる抗がん剤を含む医薬組成物、またはがん
    を処置するための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に
    許容される塩、およびさらなる抗がん剤を含む医薬組成物の使用。
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