JP2022553994A - Kras g12c変異型の小分子阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
実施形態番号1において、本開示により、上記に示したような構造式(I)
式中:
Yは、NまたはC(H)であり;
Zは、NまたはC(R5)であり;
Mは、CまたはNであり;
Mを含む図示した環内の点線は、存在していてもよい二重結合を示し;
Lは、C1~C7アルキレンまたはC1~C7ヘテロアルキレンであり、
ここで、前記アルキレンもしくはヘテロアルキレンは非置換であるか、または、オキソ、フルオロ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されているか;
あるいはまた、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンの2つのジェミナル、ビシナルまたはホミナル(hominal)な置換部が、これらが結合している炭素原子と一体となって環CLを形成していてもよく、ここで、前記環CLはC3~C6シクロアルキルであり、前記環CLは非置換であるか、または1~3個のフルオロで置換されており;
R1は、ハロ、H、C1~C4アルキル、C1~C4フルオロアルキルまたはC1~C4ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、CH3またはハロであり;
各R3は、独立して:
(a)C1~C4アルキル、C1~C4シアノアルキル、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR3置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
W1は、-C(O)-または-S(O)2-であり;
W2は、式:
式中
W2aは、H、CH3、F、シアノ、CH2OH、CH2CH2OHまたはCH2Brであり;
W2bは、CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、CH2-NH-シクロプロピル、
R4は、H、C1~C4アルキルまたはC3~C5シクロアルキルであり;
R5は、Hまたはハロであり;
環Cyは:
(a)フェニル、
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式のヘテロアリール;または
(c)N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む9~10員の二環式のヘテロアリール
であり;
各Ryは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC1~C3ヒドロキシアルキルであり;
環Czは:
(a)フェニル、または
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリール
であり;
各Rzは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノまたはC1~C3ヒドロキシアルキルであり;
下付き文字mは0、1、2または3であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
下付き文字qは0、1、2、3または4であり;
下付き文字rは0または1である
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
各R3は、独立して:
(a)C1~C4アルキル、C1~C4シアノアルキル、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR3置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
各Ryは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC1~C3ヒドロキシアルキルであり.
残りの可変部は実施形態番号1に示したとおりである。
X1およびX3は独立して、-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(H)(CH3)-または-N(H)-であり;
X2は、-CH2-、-CF2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH3)-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
X4は、存在しないか、-CF2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
X5は、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-C(H)(F)-、-O-、-S-、-N(H)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-であり;
ここで:
X1が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X2は-CH2-または-C(O)-であり;
X2が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X1は-CH2-または-C(O)-であり、X5は、存在するならば、-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
X3が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X4は-CH2-または-C(O)-であり;
X4が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X3は-CH2-であり、X5は、存在するならば、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
X5が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X2およびX4はともに-CH2-であり;
残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。実施形態番号3およびLが-X1-X2-X5-X4-X3-の基である他のあらゆる実施形態において、X1は環Cyに結合しており、X3は環Czに結合している。
-O-CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2CH2-;
-O-C(H)(CH3)CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CF2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2C(H)(OH)CH2-;
-CH2C(H)(OH)CH2CH2-;
-O-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2-O-;
-O-CH2C(H)(CH3)-O-;
-O-C(H)(CH3)CH2-O-;
-O-CH2CF2CH2-O-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-;
-CH2-O-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-;
-N(H)-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-CH2-;
-C(O)-N(H)-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-;
-N(H)-CH2CH2-O-CH2-;
-O-CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;
-O-CH2CF2CH2-O-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-;
-C(O)-N(H)-CH2CH2CH2-;または
-CH2-O-CH2CH2-
であり;残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;または
-O-CH2CF2CH2CH2-
であり;残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
二重結合は存在せず、MがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
残りの可変部は実施形態番号1~29のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
残りの可変部は実施形態番号1~29のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
式中、-X1-X2-X5-X4-X3-の基は実施形態番号3に示したとおりであり;
各R3および各Ryは実施形態番号2に示したとおりであり;
R1、R2、R4、Rz、Y、Z、環Cy、環Czならびに下付き文字m、nおよびqは実施形態番号1に示したとおりである。
Lが実施形態番号5に示したとおりである
式(IA)の化合物を提供する。
式中:
Cyは、フェニルであり;
Czは、ピリジルであり;
X3は、-CH2-または-O-であり;
X5は、存在しないか、-CH2-、-CF2-または-C(H)(F)-であり;
R1は、フルオロまたはクロロであり;
R2は、フルオロまたはクロロであり;
R4は、C1~C4アルキルであり;
残りの可変部は実施形態番号1に示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;または
-O-CH2CF2CH2CH2-
であり;
残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである。
-O-CH2-X5-CH2-X3-の基が実施形態番号39~44のいずれか1つに示したとおりであり;残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである
式(IB)を有する。
-O-CH2-X5-CH2-X3-の基が実施形態番号39~44のいずれか1つに示したとおりであり;残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである
式(IB)を有する。
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本開示の化合物を用いる投薬量レジメンは、さまざまな要素、例えば患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および疾病状態;処置対象の病状の重症度;投与に選んだ化合物の有効能;投与経路;ならびに患者の腎機能および肝機能に従って選択される。該病状を予防する、阻止する、またはその進行を停止させるために必要とされる治療有効投薬量または予防有効投薬量を決定する目的で、このような要素を考慮することは充分に、当業者である臨床医の通常の技能の範囲内である。具体的な日投薬量は同時に、例えば腫瘍学的状態の処置のための治療有効量および例えば腫瘍学的状態の予防のための予防有効量の両方であり得ることを理解されたい。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は動物に、好ましくは哺乳動物、特にヒトに医薬品として単独で、相互の混合物の状態で、または医薬組成物の形態で投与され得る。用語「被験体」または「患者」は、疾病状態の予防または処置のために本発明の活性薬剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを包含している。
本出願により、細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、RAS媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。RAS媒介性シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られた多種多様な様式によってアセスメントされ、実証され得る。非限定的な例としては、(a)RASのGTPアーゼ活性の低下;(b)GTP結合親和性の低下もしくはGDP結合親和性の増大;(c)GTPのKoffの増大もしくはGDPのKoffの低減;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの低下、例えばpMEK、pERKもしくはpAKTレベルの低下;および/または(e)下流のシグナル伝達分子、例えば限定されないがRafに対するRAS複合体の結合の低減が挙げられる。上記のものの1つまたは複数の測定にはキットおよび市販のアッセイを利用することができる。
1種類または複数種のさらなる薬理学的活性薬剤を、式(I)の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩)との併用で投与してもよい。(1種類または複数種の)さらなる活性薬剤は、式(I)の化合物と異なる体内で活性である(1種類または複数種の)医薬活性薬剤を意味していることを意図し、投与後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグを包含している。また、該さらなる活性薬剤は、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩も包含している。一般的に、任意の適当な1種類または複数種のさらなる活性薬剤、例えば化学療法剤または治療用抗体が式(I)の化合物との任意の組合せで、単回投薬製剤(例えば、固定用量配合剤)にて、または被験体への活性薬剤の並行投与もしくは逐次投与(別々の活性薬剤の共投与)を可能にする1つもしくは複数の別々の投薬製剤にて使用され得る。また、式(I)の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩)を、放射線療法、ホルモン療法、手術または免疫療法との併用で投与してもよい。
本開示の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例に記載する。出発物質および中間体は購入したもの、知られた手順で作製したもの、またはそれ以外で説明したとおりである。
anhydr.=無水;aq.=水性;atm=気圧;Bodipy-GDP=((2R,3S,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-(((2-(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド)エチル)カルバモイル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルハイドロジェンジホスフェートと((2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(((2-(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド)エチル)カルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルハイドロジェンジホスフェートの混合物(InvitrogenTM、カタログ番号G22360);br s=ブロード一重項;Bu=ブチル;t-Bu=tert-ブチル;cataCxium(登録商標)C=トランス-ジ(μ-アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)、C=CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール、CELITE=ケイソウ土;CF3=トリフルオロメチル;cGMP=環状グアノシン一リン酸;CH3NO2=ニトロメタン;DCM=ジクロロメタン;DETA-NO=ジエチレントリアミン/一酸化窒素付加物;DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIEA/DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DME=ジメトキシエタン、DMEA=N,N-ジメチルエタンアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMP=デス・マーチンペルヨージナン;DMS=ジメチルスルフィド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPFまたはdppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;DTT=ジチオトレイトール;EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸;equiv,eq.=当量;Et=エチル;Et3N=トリエチルアミン;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;グラブス触媒=(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム;GTP=グアノシン三リン酸;h=時間;HEPES=4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸;HMDS=ヘキサメチジシラザン(hexamethydisilazane);HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Int.=中間体;iPr=イソプロピル;IP=変曲点;i-PrOH=イソプロパノール;KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド;LCMS,LC/MS=液体クロマトグラフィー-質量分析;min,min.=分;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;M=モル濃度;Me=メチル;MeCN,ACN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;mp,m.p.=融点;mpk=ミリグラムパーキログラム;MsCl=メタンスルホニルクロリド;MPLC=中圧液体クロマトグラフィー;N=規定度;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NMR=核磁気共鳴;N.D.=測定不能;PDA=フォトダイオードアレイ;Pet.ether=石油エーテル;Pd-C=パラジウム担持炭素;Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Ph=フェニル;Pr=プロピル;psi=ポンド/平方インチゲージ;POCl3=オキシ塩化リン(V);PTLC,prep TLC=分取薄層クロマトグラフィー;rac=ラセミ体の;RT=保持時間;RP-HPLC=逆相HPLC;rt=室温;sat.=飽和;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;SOS=セブンレスの息子;Sphos Pd G3=(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート;TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TBSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド;TFA=トリフルオロ酢酸;TLC=薄層クロマトグラフィー;THF=テトラヒドロフラン;TMS=トリメチルシリル;TWEEN=ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;VCD=振動円二色性;v,v/v=容積,容積対容積;w,w/w=重量、重量対重量、XPhos-Pd-G3=(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩;μm=マイクロメートル.
[実施例]
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。しかしながら、本実施例において説明した化合物だけが、本開示とみなされる部類のものを構成していると解釈されるべきでない。本実施例に本開示の化合物の調製のための詳細をさらに説明する。当業者には、以下の調製手順の条件および過程の既知のバリエーションがこのような化合物の調製に使用され得ることは容易に理解されよう。これらの実施例は、さらなる説明を目的として示しているにすぎず、本開示に対する限定を意図するものではない。以下に示す中間体はいずれも、本発明において“Int-”を前に付けて番号で示している場合があり得る。
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(7.60g,39.9mmol)をテトラヒドロフラン(121mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(1.60g,39.9mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(7.00g,36.3mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAC/ヘキサンにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-1a)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 347.
工程B:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-1b)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(5.00g,14.4mmol)および炭酸セシウム(14.1g,43.2mmol)を、磁気撹拌子を備えた200mL容丸底フラスコに添加し、窒素下でエバキュエーションし、DME(38.4mL)/水(9.6mL)およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.25mL,17.3mmol)を投入し、窒素下で3回脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.01g,1.44mmol)を投入した。反応液を窒素下で脱気し、還流冷却器を取り付け、100℃まで一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、50mLの飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×100mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで10から50%までのEtOAc/ヘキサンにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-1b)を得た。MS(ESI)m/z 353.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-1c)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.20g,11.9mmol)をエタノール(100mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(10%w/w,湿式)(840mg)を投入し、窒素下で脱気し、水素バルーン下でエバキュエーションし、室温で24時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、真空濃縮し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-1c)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]+:m/z 325.
工程D:N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-1d)
THF(25mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.15g,5.48mmol)の撹拌溶液にDCM中塩化オキサリルの2M溶液(2.60mL,5.20mmol)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を取り付けて1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、THF(5mL)中4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(1.87g,5.75mmol)の溶液を滴下した。反応液を1時間撹拌した。反応を、10mLの飽和塩化アンモニウムナトリウムを用いてクエンチし、2×50mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHにて精製し、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-1d)を得た。MS(ESI)[M+H]+:m/z 559/561.
工程E:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-1e)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.72g,3.07mmol)をTHF(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、THF中KHMDSの1M溶液(6.46mL,6.46mmol)を投入し、室温まで1時間にわたって昇温させた。反応を、10mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×50mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-1e)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]+:m/z 523.
工程F:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-1f)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.57g,3.00mmol)をCH3CN(20mL)中に溶解させ、DIEA(1.05mL,6.00mmol)およびPOCl3(0.336mL,3.60mmol)を投入し、80℃まで1時間加熱した。反応液を回転濃縮機でエバポレートし、高真空下で10分間乾燥させ、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-1f)を得、さらに精製せずに使用した MS(ESI)[M+H]+:m/z 540.8/542.9.
工程G:(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(1.63g,3.00mmol)をアセトニトリル(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(2.01mL,12.0mmol)、次いで(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.721g,3.60mmol)を投入し、30分間撹拌した。反応を、1:1の飽和重炭酸ナトリウム/水を用いてクエンチし、5分間撹拌し、有機液を分離した。水層を2×25mLのEtOAcで抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)を得た MS(ESI)[M+H]+ m/z:705.
工程H:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1h)
(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.500g,0.709mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ4-ボラネイル(boraneyl))フェノール酸カリウム(0.200g,0.922mmol)、酢酸カリウム(0.278g,2.84mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドを、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(3.0mL)/水(0.50mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(1.77mL,1.77mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1h)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:667.
工程I:(Int-1i)
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(61mg,0.091mmol)およびトリフェニルホスフィン(60.0mg,0.229mmol)にTHF(4.7mL)を投入し、窒素下で脱気し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(36.0μl,0.183mmol)を投入し、10分間、超音波処理した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルで0から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHにて精製し、Int-1iを得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:647.
工程J:Int-1j
Int-1i(137mg,0.211mmol)をDCM(4mL)中に溶解させ、TFA(0.814mL,10.6mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、粗製Int-1j+3TFAを得、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]+ m/z:549.
工程K:実施例1a:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Int-1j+3TFA(200mg,0.225mmol)をDCM(2.25mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(157μL,0.898mmol)、塩化アクリロイル(20μL,0.25mmol)を投入し、1時間撹拌した。反応を、2mLの飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチし、2×10mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOHにて精製した。ラセミ体物質をSFCカラムA、条件:0.1%のNH4OHを含むMeOHによって分解し、18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例1a,ピーク1)を単一の配座異性体として得た。
(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)(71.4mg,0.101mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.037g,0.152mmol)、酢酸カリウム(0.040g,0.405mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(8.3mg,10.1μmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(0.87mL)/水(0.15mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで30分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、2mLの1:1の水/飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、1×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を5mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1.0M溶液(0.506mL,0.506mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチし、1×15mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、(S)-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。Int-3a MS(ESI)[M+H]+ m/z 673.
工程B:Int-3b
(S)-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(58mg,0.086mmol)をジオキサン(4.3mL)中に溶解させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(45.2μl,0.172mmol)を投入し、窒素下で脱気し、120℃まで一晩加熱した。反応液を真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1の(EtOAc/EtOH)/DCMにて精製し、不純物を含むInt 3bを得た。この樹脂状物を、ヘキサンを用いてトリチュレーションし、超音波処理し、濾過し、1×ヘキサンで洗浄し、Int-3bを得た MS(ESI)[M+H]+ m/z 655.
工程C:Int-3c
Int-3b(68mg,0.104mmol)をDCM(2.0mL)中に溶解させ、TFA(800μl,10.4mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、Int-3c+3TFAを粗製残渣として得、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]+ m/z 555.
工程D:実施例3a/3b 22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン
Int-3c(90mg,0.146mmol)を4mLのDCM中に溶解させ、DIEA(153μl,0.876mmol)を投入し、0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(14.0μl,0.175mmol)を投入し、その温度で1時間撹拌した。反応を、2mLの1:1の飽和重炭酸ナトリウム/水を用いてクエンチし、4mL容の相分離器に通して濾過し、5mLのDCMで1回抽出し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、ラセミ体生成物を得た。この生成物をSFCクロマトグラフィーにより、カラムT、条件:0.25%のDMEAを含むMeOH、50%のCO2を用いて分解し、22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン(実施例3a,ピーク1)を単一の配座異性体として得た。
実施例3b,ピーク2-22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン(実施例3b)MS(ESI)[M+H]+ m/z 609.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=5.7Hz,1H),6.88(td,J=17.5,11.1Hz,1H),6.22(t,J=14.1Hz,1H),5.78(d,J=10.7Hz,1H),4.80(m,0.5H),4.77(m,0.5H),4.48(d,J=13.7Hz,1H),4.42(d,J=13.3Hz,0.5H),4.27(d,J=13.4Hz,0.5H),4.17(m,1.5zH),4.03(d,J=13.8Hz,0.5H),3.93-3.75(m,2H),3.74-3.54(m,2H),3.50(dt,J=13.8,7.4Hz,1H),3.29(m,ov.0.5H),3.23(d,J=13.3Hz,0.5H),2.91(p,J=6.7Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),2.14(m,1H),1.47-1.39(m,3H),1.15(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.7Hz,3H)。
2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(Int-1a)(10.7g,55.5mmol)、炭酸セシウム(63.3g,194mmol)、ビス(トリフェニルホスファイト(triphenylphosphite))パラジウム(II)ジクロリド(3.90g,5.55mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(90mL)/水(22.5mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(11.0mL,58.3mmol)を投入した。フラスコに還流冷却器を装着し、85℃で5時間撹拌した。反応液を氷浴中、アルゴン流入下で室温まで冷却し、(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(22.7mL,63.8mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.53g,5.55mmol)を投入した。反応液を窒素下で3回脱気し、110℃で16時間、加熱還流した。反応液を300mLのEtOAcおよび200mLの飽和塩化アンモニウムで希釈した。水層と有機層をセライトパッドに通して濾過し、有機層を分離した。アケオス(aqeous)層を250mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで0から40%までのEtOAc/ヘキサン、続いて緩勾配で0から15%までのEtOAc/ヘキサンにて精製し、(E)-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-4a)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:349.
工程B:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-4b)
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(1.67g,4.76mmol)をEtOH(24.0mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.101g,0.953mmol)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮した。残渣を5mLのDCM中に溶解させ、0.2uMフィルターに通して濾過して微量の残留パラジウム担持炭素を除去し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミンを得た。(Int-4b)MS(ESI)[M+H]+ m/z:323.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=4.8Hz,1H),6.86(d,J=4.8Hz,1H),3.70(m,4H),3.07(hept,J=6.7Hz,1H),2.55-2.50(m,2H),1.73(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.33(m,6H),0.92(s,9H),0.08(s,6H).
工程C:N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-4c)
THF(20mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(4.42g,21.2mmol)の75℃の撹拌溶液にDCM中塩化オキサリルの2M溶液(12.5mL,25.0mmol)を添加し、反応液を、還流冷却器を取り付けて75℃まで1時間加熱した。反応液を真空にてエバポレートし、高真空下で30分間乾燥させた。残渣に20mLのTHFを投入し、0℃まで冷却し、THF(10mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(6.20g,19.2mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを用いて0℃でクエンチし、100mLのEtOAcで希釈した。反応液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から50%までの3:1のEtOAc-EtOH/DCMでの精製により、N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-4c)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 557/559.
工程D:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ピーク1 SFC)(Int-4d-1)
N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(5.10g,9.15mmol)をTHF(15.2mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、KHMDS(19.2mL,19.2mmol)を投入し、室温まで1時間昇温させた。反応液を0℃まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×150mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(配座異性体の混合物)を得た。この生成物を、SFC、カラムQ、条件:CO2中100%のMeOH、15%のモディファイヤによって分解し:
ピーク1-Int-4d-1-1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン.MS(ESI)[M+H]+ m/z 521;および
ピーク2-Int-4d-2-1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン.MS(ESI)[M+H]+ m/z 521
を得た。
1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ピーク1 SFC)(Int-4d-1)(1.80g,3.45mmol)に、窒素脱気下でアセトニトリル(17.3mL)、DIEA(1.81mL,10.36mmol)、POCl3(0.386mL,4.15mmol)を投入し、80℃まで30分間加熱した。1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-4e-1)を含む反応混合物を0℃まで冷却し、DIEA(1.81mL,10.4mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.830g,4.15mmol)を投入し、その温度で20分間撹拌した。反応を、10mLの水を用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4f-1)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 703.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4g-1)
(S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g,2.13mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ4-ボラネイル)フェノレート(602mg,2.77mmol)、酢酸カリウム(837mg,8.53mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(174mg,0.213mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(9mL)/水(1.5mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(6.40mL,6.40mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、50mLの飽和NH4Cl/100mLのEtOAcを用いてクエンチし、激しく撹拌しながら5分間撹拌した。有機層を分離し、1×25mLの飽和塩化アンモニウム、25mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAC/EtOH/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4g-1)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 665.
工程H:(Int-4h-1).
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g,1.66mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.09g,4.14mmol)にTHF(66mL)を投入し、窒素下で脱気し、超音波処理し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(652μL,3.31mmol)を滴下により投入した。反応液を30分間、超音波処理し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-4h-1を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 647.
工程I:Int-4i-1
Int-4i-1(370mg,0.572mmol)をDCM(3.8mL)中に溶解させ、TFA(1.1mL,14.3mmol)を投入し、室温で20分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を1×トルエン/1×ペンタンと共沸し、Int-4i-1をトリス-TFA塩として得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 547.
工程J:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例4a)
Int-4i-1+3TFA(385mg,0.433mmol)をDCM(5.8mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(378μl,2.17mmol)、続いて塩化アクリロイル(38.7μl,0.48mmol)を投入した。反応液を15分間撹拌し、2mLの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内に注入し、1×6mLのDCMで洗浄し、真空にてエバポレートし、シリカゲルで0から100%までのヘキサン(3:1のEtOAc/エタノール)にて精製し、18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例4a)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 601.MS(ESI)[M+H]+ m/z 601.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=4.9Hz,1H),8.36-8.27(m,1H),7.46(q,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=8.7Hz,1H),6.94-6.78(m,1H),6.25-6.17(m,1H),5.81-5.74(m,1H),4.90(br s,1H),4.46-4.36(m,2H),4.31-4.11(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91-3.83(m,1H),3.72-3.6(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.73-2.56(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.36-1.29(オーバーラップ m,4H),1.30-1.11(m,1H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例4bを、実施例4aについて上記の工程を用いて、SFCによる2番目の溶出異性体Int-4d-2から調製した。
Int-4h-1(330mg,0.510mmol)をMeOH(2.55mL)中に溶解させ、KOH(メタノール中1M)(1.53mL,1.53mmol)を投入し、40℃まで2時間加熱し、次いで室温まで一晩放冷した。反応液を20mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム中に注入し、撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-7aを得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 465.
工程B:Int-7b
Int-7a(16.5mg,0.036mmol)をアセトニトリル(710μL)中に溶解させ、DIEA(18.6μL,0.107mmol)、POCl3(3.97μL,0.043mmol)を投入し、80℃まで30分間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、さらなる一部のDIEA(18.61μL,0.107mmol)および(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.5mg,0.044mmol)を投入し、室温まで2時間にわたって昇温させた。反応液を真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-7bを得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 661.
工程C~D:実施例7
Int-7b(10mg,0.015mmol)をCH2Cl2中に溶解させ、TFA(58.3μl,0.757mmol)を投入し、室温で20分間撹拌し、真空濃縮し、CH2Cl2中に溶解させ、DIEA(13.2μl,0.076mmol)を投入し、0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(1.2μl,0.015mmol)を投入し、30分間撹拌した。反応を、1mLの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内に注入し、1×3mLのCH2Cl2で洗浄し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、2-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例7)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 615。
DCM(30mL)中2-(2-アミノフェニル)エタノール(2.00g,14.6mmol)の撹拌溶液にTBSCl(2.86g,19.0mmol)およびイミダゾール(2.98g,43.7mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル、0から10%までのEtOAc/石油エーテルによって精製し、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アニリン(Int-9a)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.96-7.09(m,2H),6.62-6.80(m,2H),3.98(br s,2H),3.87(t,J=6.24Hz,2H),2.78(t,J=6.11Hz,2H),0.87(d,J=1.71Hz,9H),-0.01(s,6H).
工程B:2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)
THF(90mL)中2,5,6-トリクロロニコチン酸(8.70g,38.4mmol)の撹拌溶液にCDI(6.85g,42.3mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。次いでトルエン(20mL)および水酸化アンモニウム(濃縮、10.7mL,77.0mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を20℃で10分間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から100%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)を得た。MS(ESI):m/z(M+MeCN+H)+ 266.1,268.1.
工程C:N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9c)
THF(50mL)中2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)(2.50g,11.1mmol)の撹拌溶液に塩化オキサリル(0.932mL,10.6mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。次いでこれを20℃まで冷却し、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アニリン(Int-9a)(2.93g,11.6mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、ブライン(40mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から30%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9c)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 502.3/504.3
工程D:1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-9d)
THF(50mL)中N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(3.00g,5.97mmol)の撹拌溶液にTHF中カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(11.9mL,11.9mmol)を0℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、35mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-9d)を得た。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H]+ m/z 466.2/468.1
工程E:1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-9e)
アセトニトリル(50mL)中1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.30g,4.93mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.15mL,12.3mmol)およびPOCl3(0.689mL,7.40mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-9e)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z(M+H)+484.0/486.0.
工程F:(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9f)
DMF(40mL)中1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(2.39g,4.93mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.15mL,12.3mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.23g,6.16mmol)を20℃で添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで0から40%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9f)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 648.2/650.2.
工程G:(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9g)
1,4-ジオキサン(10mL)/水(2mL)中(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.54mmol)、酢酸カリウム(0.756g,7.71mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.063g,0.077mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(3mL)中の3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ4-ボラネイル)フェノール、カリウム塩(0.538g,2.47mmol)を90℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を20℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から50%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9g)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 724.4.
工程H:(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9h)
THF(10mL)中(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.38mmol)の撹拌溶液にTHF中TBAFの1M溶液(4.14mL,4.14mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルで0から8%までのMeOH/DCMにて精製し、(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9h)を得た MS(ESI):[M+H]+ m/z 610.4
工程I:Int-9i
THF(30mL)中(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.492mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(871mg,1.23mmol)(37%負荷量担持樹脂)を添加し、次いでDIAD(0.096mL,0.492mmol)を70℃で添加した。混合物を70℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(30mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取HPLCで水(10mMのNH4HCO3)/MeCNによって精製し、Int-9iを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 592.2
工程J:Int-9j
DCM(2mL)中Int-9i(20mg,0.034mmol)の撹拌溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLCで水(10mMのNH4HCO3)/MeCNによって精製し、Int-9jを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 492.2
工程K:19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例9)
DCM(1.0mL)中Int-9j+TFA(20.5mg,0.034mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.024mL,0.135mmol)および塩化アクリロイル(3.67mg,0.041mmol)を添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。これを濃縮し、残渣を分取HPLC、水(10mMのNH4HCO3)/MeCNによって精製し、19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例9)を配座異性体の混合物として得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 546.2(400MHz,メタノール-d4)δ 8.43-8.30(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.20(br d,J=8.07Hz,1H),6.97(d,J=8.31Hz,1H),6.91-6.75(m,2H),6.31(br d,J=16.14Hz,1H),5.84(dd,J=1.83,10.64Hz,1H),5.32(br s,1H),4.96(br d,J=9.54Hz,1H),4.81(br s,1H),4.74-4.59(m,1H),4.57-4.35(m,1H),4.27-3.96(m,2H),3.78-3.40(m,2H),2.95(br dd,J=7.70,13.57Hz,1H),2.36(br dd,J=6.36,15.41Hz,1H),1.57-1.36(m,3H)。
DME(150mL)/水(30mL)中2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(11.0g,57.0mmol)の撹拌溶液をCs2CO3(55.7g,171mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(9.58g,57.0mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.00g,5.70mmol)に添加し、得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで石油エーテル/EtOAc=10/1にて精製し、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 198.8.
工程B:(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10b)
DME(100mL)/水(20mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(10.0g,50.4mmol)の撹拌溶液をCs2CO3(49.2g,151mmol)、(E)-tert-ブチルジメチル((3-(4、4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン(16.52g,55.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.53g,5.04mmol)に添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで石油エーテル/EtOAc=5/1での溶出にて精製し、(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジンを得た MS(ESI):[M+H]+ m/z 335.1.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c)
(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(9.2g,27.5mmol)とMeOH(300mL)の混合物に乾燥Pd-C(2.93g,27.5mmol,10%w/w)をアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、H2を3回パージし、25℃で15時間、H2雰囲気(40psi)下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルで0から30%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 309.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J=4.9Hz,1H),6.74(d,J=4.9Hz,1H),3.79(br s,2H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),2.97(spt,J=6.7Hz,1H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),1.79-1.68(m,2H),1.23(d,J=6.6Hz,6H),0.85-0.83(m,9H),0.00(s,6H)。
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-オール(9.05g,51.3mmol)をテトラヒドロフラン(155mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(2.05g,51.3mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(9.00g,46.6mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAc/ヘキサンでの溶出にて精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10d)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 333.
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10e)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(12.0g,36.1mmol)、炭酸セシウム(35.2g,108mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.53g,3.61mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(72mL)および水(18mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(7.45mL,39.7mmol)を投入し、85℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル0から20%までのEtOAc/ヘキサンでの精製により、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10e)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 339.
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(10.0g,29.5mmol)をEtOH(148mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.629g,5.91mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.73(d,J=5.3Hz,1H),6.73(d,J=5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.09(d,J=4.5Hz,2H),3.95(dd,J=5.4,4.1Hz,2H),3.16(p,J=6.7Hz,1H),1.14(d,J=6.7Hz,6H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(6.45g,28.5mmol)をテトラヒドロフラン(86mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(1.14g,28.5mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(5.00g,25.9mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAc/ヘキサンでの溶出にて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10g)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 383.
工程B:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10h)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(7.00g,18.3mmol)、炭酸セシウム(17.9g,54.8mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.28g,1.83mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(36mL)および水(9.1mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.78mL,20.1mmol)を投入し、85℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル0から20%までのEtOAc/ヘキサンでの精製により、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)(Int-10h)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 389.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10i)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.60g,17.0mmol)をEtOH(85mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.362g,3.40mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10i)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z 361.
実施例10~15を実施例1と同様の方法で、工程DにおいてInt-10c、Int-10fおよびInt-10iを使用し、工程Gで置換保護型ピペラジンに置き換えて調製した。実施例11では、工程Gにおいて置換保護型ピペラジンとして(S)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを、工程JでMeOH中置換水酸化パラジウム/H2を使用した。「番号##a」と表示した実施例はSFC上の最初の溶出ピークに対応する。「番号##b」と表示した実施例はSFC上の2番目の溶出ピークに対応する。実施例15では、工程Gで(S)-2-(ピペラジン-2-イル)アセトニトリルビス(塩酸塩)を使用した。
2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-16)(5.00g,21.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.48g,2.11mmol)および炭酸セシウム(13.7g,42.1mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DME(56mL)および水(14mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.16mL,22.1mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を85℃まで4時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、5-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16a)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=2.2Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),5.38(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),5.17(t,J=1.0Hz,1H),2.22(t,J=1.2Hz,3H).
工程B:(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16b)
5-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(3.80g,19.1mmol)、炭酸セシウム(12.tg,38.3mmol)およびXPhos-Pd-G3(0.810g,0.957mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジオキサン(51mL)および水(13mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を、窒素を起泡させることによって30秒間脱気した。(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(7.17g,23.0mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を90℃で2時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を分液漏斗に移した。有機層を単離し、単離された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16b)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),6.46(t,J=1.8Hz,2H),5.34(d,J=1.2Hz,1H),5.19-5.04(m,1H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),2.49(q,J=6.2Hz,2H),2.20(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).
工程C:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c)
(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.42g,18.4mmol)をEtOH(92mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.392g,3.68mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z 323.
工程D:N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-16d)
2,6-ジ-クロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.00g,9.57mmol)を40mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(9.57mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(5.74mL,11.5mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(5mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の4mL容バイアル内で、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c,3.09g,9.57mmol)をTHF(5mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液と塩化アンモニウム水溶液の1:1の2mLの混合物を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール=3:1 v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で100%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール=3:1 v/v)での溶出によって精製し、N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-16d)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:557/559.
工程E:1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e)
N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.90g,5.20mmol)を30mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(10.4mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(10.4mL,10.4mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで0から100までのEtOAc/ヘキサンによって精製し、1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:521.
工程F:(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16f)
1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500mg,0.959mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(1.9mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(256μL,1.44mmol)および三塩化ホスホリル(116μL,1.25mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。生成物混合物を濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル(1.9mL)中に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(512μl,2.88mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(288mg,1.44mmol)を逐次、反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16f)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:703.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16g)
(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(535mg,0.761mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ4-ボラネイル)フェノール酸カリウム(215mg,0.989mmol)、酢酸カリウム(299mg,3.04mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(62.1mg,0.076mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(3.3mL)および水(543μl)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(1.90mL,1.90mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、1×EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までのEtOAc:EtOH、3:1/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16g)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:665.
工程H:(Int-16h)
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,0.150mmol)およびトリフェニルホスフィン(99mg,0.376mmol)を100mL容丸底フラスコ内のTHF(7.5mL)中に窒素下で溶解させた。超音波処理したら、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(59.2μl,0.301mmol)を滴下した。反応混合物を15分間、超音波処理した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)での溶出によって精製し、(Int-16h)を得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:647.
工程I:Int-16i
Int-16h(130mg,0.201mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DCM(2.0mL)を反応槽内に添加した。トリフルオロ酢酸(769μL,10.1mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮し、Int-16iを得た。MS(ESI)[M+H]+ m/z:547.
工程J:19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン(実施例16a)
Int-16i+3-TFA(160mg,0.180mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DCM(1.8mL)を反応槽内に添加し、得られた溶液を0℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(160μL,0.900mmol)および塩化アクリロイル(21.4μL,0.270mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、100%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール=3:1)での溶出によって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムU、コンドション(Condtion):35%のモディファイヤ:0.25%のN,N-ジメチルエチルアミンを含むMeOHによって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例16a-MS(ESI)[M+H]+ m/z:601.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=18.8,9.2Hz,1H),7.57-7.34(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.01-6.78(m,2H),6.21(dd,J=16.8,9.3Hz,1H),5.90-5.71(m,1H),4.80(s,1H),4.55-3.91(m,3H),3.82(td,J=9.7,4.7Hz,1H),3.67-3.47(m,3H),3.19(d,J=21.4Hz,1H),2.96(p,J=6.8Hz,1H),2.86-2.70(m,1H),2.57(d,J=4.2Hz,1H),1.85(td,J=10.8,10.2,5.7Hz,1H),1.72(t,J=18.1Hz,1H),1.54-1.42(m,1H),1.40(d,J=6.5Hz,3H),1.28(d,J=6.3Hz,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H);および
ピーク2-実施例16b-19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン.MS(ESI)[M+H]+ m/z:601
を得た。
DMSO(150mL)中2-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(50.0g,290mmol)の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド(6.96g,232mmol)およびベンジルトリメチル水酸化アンモニウム(5.3mL,約0.02当量,メタノール中40%)を20℃で添加し、混合物を90℃で4時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から60%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)エタノール(Int-17a)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:202.
工程B:2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(Int-17b)
DME(100mL)/水(20mL)中2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)エタノール(10g,49.4mmol)の撹拌溶液にCs2CO3(48.2g,148mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(9.95g,59.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.73g,2.47mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。反応液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=10/1によって精製し、2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(Int-17b)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:208.
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-17c)
DCM(120mL)中2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(9.1g,43.7mmol)の撹拌溶液にTBSCl(8.56g,56.8mmol)およびイミダゾール(8.93g,131mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(60mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から8%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-17c)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:323.
工程D:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d)
MeOH(100mL)中4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(13g,40.3mmol)の撹拌溶液にPdC(2.15g,2.02mmol,10%w/w)をN2雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で16時間、水素バルーン下(圧力:15psi)で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H]+ m/z:295.
工程E:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-17e)
THF(40mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.00g,14.4mmol)の撹拌溶液に二塩化オキサリル(1.19mL,13.6mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。混合物を20℃まで冷却し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d,4.65g,15.8mmol)とDCM(40mL)の混合物に0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウム(飽和、30mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-17e)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:529.
工程F:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-17f)
THF(60mL)中N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(4.00g,7.55mmol)の撹拌溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(15.1mL,15.1mmol)を0℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-17f)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H]+ m/z:493.
工程G:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g)
アセトニトリル(50mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.72g,7.54mmol)の撹拌溶液にDIEA(3.29mL,18.9mmol)およびPOCl3(1.06mL,11.3mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製生成物1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M-Cl+MeOH]+ m/z:507.
工程H:(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17h)
DMF(40mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(3.86g,7.55mmol)の撹拌溶液にDIPEA(3.30mL,18.9mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.89g,9.43mmol)を25℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17h)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:675.
工程I:(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17i)
1,4-ジオキサン(10mL)/水(2mL)中(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.444mmol)、酢酸カリウム(218mg,2.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(18mg,0.022mmol)の撹拌溶液に(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(116mg,0.666mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17i)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:769.
工程J:(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17j)
THF(5mL)中(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg,0.312mmol)の撹拌溶液にTHF中TBAFの1M溶液(0.936mL,0.936mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から8%までのMeOH/DCMの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17j)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:655.
工程K:(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17k)
トルエン(10mL)中(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,0.763mmol)の撹拌溶液にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)ダイマー(103mg,0.153mmol)、Na2CO3(162mg,1.53mmol)および酢酸ビニル(131mg,1.53mmol)を添加し、混合物を100℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17k)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:681.
工程L:Int-17l
DMF(15mL)中(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg,0.220mmol)の撹拌溶液にN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(688mg,3.52mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウム(128mg,0.440mmol)およびcataCxium(登録商標)C(206mg,0.220mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下160℃で1時間、マイクロ波で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をAl2O3クロマトグラフィー(0から10%までのMeOH/DCMの溶離剤)によって精製し、Int-17lを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:645.
工程M:Int-17m
Int-17l(90mg,0.070mmol)とMeOH(10mL)の撹拌混合物にPd-C(22mg,0.021mmol,10%w/w)を添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で16時間、水素(圧力:15psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー、水(0.1%のTFA)-MeCNによって精製し、Int-17mを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:647.
工程N:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例17aおよび17b)
DCM(2mL)中Int-17m(30mg,0.046mmol)の撹拌溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(2mL)中に溶解させ、次いで、DIEA(0.041mL,0.23mmol)および塩化アクリロイル(6.3mg,0.070mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10%のMeOH/DCMで溶出する分取TLCプレートによって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムB、条件:水(0.1%のNH4OH)-35%のMeOHによって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例17a-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン.MS(ESI):[M+H]+ m/z:601;1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.42(d,J=5.0Hz,1H),8.33-8.21(m,1H),7.37(dt,J=5.9,8.0Hz,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=8.9Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.32(br d,J=16.0Hz,1H),5.84(dd,J=1.8,10.6Hz,1H),5.02(br s,1H),4.67-4.50(m,2H),4.43-4.26(m,1H),4.02-3.71(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.47(br s,1H),3.42-3.32(m,3H),2.86(br d,J=7.9Hz,1H),2.73-2.63(m,2H),2.49-2.33(m,2H),1.55(br t,J=6.7Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),0.99(br d,J=6.1Hz,3H);および
ピーク2-実施例17b-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン.MS(ESI)m/z(M+H)+:601;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H),8.33(br t,J=8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),7.02(t,J=8.6Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.33(br d,J=17.2Hz,1H),5.84(dd,J=2.0,10.6Hz,1H),5.23(br s,1H),4.60(br s,2H),4.46(br d,J=13.7Hz,1H),4.26-4.09(m,1H),3.97(br s,1H),3.78-3.40(m,3H),3.37-3.15(m,2H),2.84(br d,J=6.7Hz,1H),2.68(br dd,J=5.5,13.3Hz,2H),2.47(br s,1H),2.35(td,J=6.8,12.9Hz,1H),1.46(d,J=7.0Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.99(br d,J=6.3Hz,3H)
を得た。
DMF(50mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g,3.20g,6.26mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.73mL,15.6mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.57g,7.82mmol)を25℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を0から100%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-18a)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:561.
工程B:Int-18b
1,4-ジオキサン(4mL)/水(1mL)中(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.535mmol)、酢酸カリウム(262mg,2.67mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(43.7mg,0.053mmol)の撹拌溶液に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(180mg,1.07mmol)を添加し、混合物を90℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を0から5%までのMeOH/DCMの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相MPLC 0%から100%までのMeCN(0.5TFA)/H2Oによって精製し、Int-18bを得た MS(ESI):[M+H]+ m/z:649.
工程C:Int-18c
CH3NO2(6mL)中Int-18b(60mg,0.092mmol)の撹拌溶液にトリエチルシラン(0.120mL,0.751mmol)およびTfOH(0.0500mL,0.563mmol)を添加し、混合物を20℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-MeCN 10から100%までのBで溶出する分取HPLCによって精製し、Int-18cを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:533.
工程D:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例18a)
DCM(2.0mL)中Int-18c(99.0mg,0.186mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0970mL,0.558mmol)および塩化アクリロイル(20.2mg,0.223mmol)を添加し、混合物を20℃で10分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLC、水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-MeCNでの溶出によって精製した。ラセミ体物質を分取SFCカラムL、条件:0.1%のNH4OH EtOH,55%によって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例18a-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン.MS(ESI)m/z(M+H)+:587;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.19(br t,J=10.8Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.46(dt,J=5.5,8.0Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.96-6.76(m,1H),6.32(br d,J=17.2Hz,1H),5.84(br d,J=11.0Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.70(br t,J=15.1Hz,1H),4.59-4.37(m,2H),4.22-4.05(m,2H),4.00(d,J=9.4Hz,1H),3.86-3.63(m,3H),3.44-3.32(m,1H),3.07(quin,J=6.7Hz,1H),2.59-2.47(m,1H),2.44-2.29(m,1H),1.58(br t,J=7.2Hz,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H)
を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.0g,9.6mmol)、THF(40mL)および塩化オキサリル(DCM中2.0M,4.8mL,9.6mmol)を投入した。混合物を65℃まで30分間加熱した。30分後、混合物を室温まで冷却し、次いで、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c,3.25g,10.5mmol)とTHF(20mL)の混合物を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮した。得られたミクストレ(mixutre)にピリジン(50mL)を添加し、次いで混合物を0℃まで冷却した。tert-ブチルジメチルクロロシラン(1.6g,10mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から60%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、純粋でない混合物を得た。この混合物を再精製し(ヘキサン中0から70%までのメチルtert-ブチルエーテル勾配)、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-19a)を得た。MS(ESI)m/z 543[M+H]+
工程B:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-19a,6.3g,12mmol)とTHF(60mL)の混合物に0℃で窒素雰囲気下、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,23mL,23mmol)を添加した。次いで混合物を室温まで昇温させ、次いで30分間、室温のまま撹拌した。30分後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(15mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 507[M+H]+
工程C:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c)
粗製1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)が入っているフラスコにアセトニトリル(100mL)を入れ、窒素雰囲気下でDIEA(11mL,62mmol)およびオキシ塩化リン(1.7mL,18mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで2時間加熱した。2時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 526[M+H]+
工程D:(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d)
アセトニトリル(60mL)中1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c,6.22g,11.8mmol)の撹拌溶液にDIPEA(4.13mL,23.7mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.56g,17.8mmol)を30℃で添加し、混合物を30℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から100%までのEtOAc/Pet.の溶離剤によって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:575.
工程E:(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19E)
1,4-ジオキサン(7mL)/水(2mL)中3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(387mg,1.56mmol)、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d、600mg,1.04mmol)および酢酸カリウム(512mg,5.22mmol)の撹拌溶液に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(85.0mg,0.104mmol)を20℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を90℃で15時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19e)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:678.
工程F:(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f)
DCM(10mL)中(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19e,600mg,0.885mmol)の撹拌溶液にEt3N(0.370mL,2.66mmol)およびMsCl(0.207mL,2.66mmol)を0℃で添加し、混合物を30℃で15時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(10mL)を用いてクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、0から100%までの石油エーテル/EtOAcによって精製し、(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:756.
工程G:Int-19g
DMF(5mL)中(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f,371mg,0.491mmol)の撹拌溶液にNaH(39.3mg,0.982mmol)(鉱油中60%)を0℃で添加し、混合物を30℃で15時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、15mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をprep-TLC(純EtOAc)によって精製し、Int-19gを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:660.
工程H:Int-19h
CH2Cl2(3mL)中Int-19g(220mg,0.333mmol)の撹拌溶液にTFA(1.5mL)を30℃で添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-19hを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:560.
工程I:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン(実施例19aおよび19b)
DCM(2mL)中粗製Int-19h+TFA(91.0mg,0.163mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0280mL,0.163mmol)および塩化アクリロイル(14.7mg,0.163mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。残渣をprep-TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製した。ラセミ体物質を分取SFCカラムH、条件:0.1%のNH4OH EtOH 35%によって分離し:
ピーク1-実施例19a-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン.MS(ESI):[M+H]+ m/z:614;(500HMz,メタノール-d4)δ:8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.33(br dd,J=9.1,14.1Hz,1H),7.54(dt,J=5.3,8.0Hz,1H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),7.32(t,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),6.98-6.78(m,1H),6.34(br dd,J=4.7,16.8Hz,1H),5.86(dd,J=1.8,10.5Hz,1H),5.19-5.07(m,1H),4.55-4.46(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.90(br d,J=9.9Hz,1H),3.83-3.60(m,2H),3.40-3.30(br s,1H),3.19-3.06(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.21-2.08(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.52(br t,J=5.5Hz,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.82(br d,J=6.6Hz,3H);および
ピーク2-実施例19b-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン.MS(ESI):[M+H]+ m/z:614;1H NMR(500HMz,メタノール-d4)δ:8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.21(br t,J=9.1Hz,1H),7.41(dt,J=5.3,8.0Hz,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.82-6.68(m,1H),6.22(br dd,J=4.0,16.8Hz,1H),5.74(br d,J=10.7Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.48-4.29(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.79(br s,1H),3.70-3.46(m,2H),3.34-3.13(m,1H),2.99(td,J=4.5,14.0Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.50-2.38(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.03(d,J=6.7Hz,3H),0.68(br d,J=6.6Hz,3H)
を得た。
MeOH(80mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,8.00g,40.3mmol)の撹拌溶液にナトリウムメトキシド(5.44g,101mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(40mL)とEtOAc(100mL×3)間に分配した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル/EtOAc=3/1によって精製し、4-メトキシ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-20a)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:195.
工程B:2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b)
MeOH(300mL)中4-メトキシ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-20a,13.0g,66.9mmol)の溶液にPd-C(1.59g,0.67mmol,5%w/w)をアルゴン雰囲気下で25℃にて添加した。混合物を25℃でH2雰囲気(15psi)下にて15時間撹拌した。15時間後、別のバッチのPd-C(4.76g,2.01mmol,5%w/w)を添加し、混合物を25℃でH2雰囲気(30psi)下にて15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを0から30%までの酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:167.
工程C:2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c)
THF(82mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(8.70g,41.6mmol)の溶液に塩化オキサリル(3.52mL,41.6mmol)を25℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を65℃で30分間撹拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、THF(65mL)中の2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b,6.92g,41.6mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのMeOH/DCM勾配の溶離剤によって精製し、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:401.
工程D:7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d)
THF(220mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c、11.5g,28.7mmol)の溶液にKHMDS(71.7mL,71.7mmol)(THF中1.0M)を0℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを0から10%までのMeOH/DCMの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:365.
工程E:4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20e)
MeCN(40mL)中7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d,3.64g,9.98mmol)の撹拌溶液にDIEA(4.36mL,25.0mmol)およびPOCl3(2.33mL,25.0mmol)を25℃で添加した。混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した(Int-20e)。MS(ESI):[M+H]+ m/z:383.
工程F:(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f)
MeCN(40mL)中4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20e,3.80g,9.92mmol)の撹拌溶液にDIEA(5.20mL,29.7mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.97g,19.8mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を石油エーテル/EtOAc=1/1の溶離剤を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:548.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g)
1,4-ジオキサン(15mL)/水(3mL)中(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f,1.14g,2.08mmol)、酢酸カリウム(1.02g,10.4mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.170g,0.208mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.5mL)中に溶解させたトリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(0.909g,4.17mmol)を90℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を90℃で0.5時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:624.
工程H:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h)
DCM(8mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g,500mg,0.803mmol)の撹拌溶液にピリジン(191mg,2.41mmol)を添加した後、Tf2O(0.407mL,2.41mmol)を0℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を20℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、0から10%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤を使用して精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:755.
工程I:(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20i)
トルエン(6mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h,350mg,0.464mmol)の撹拌溶液に、(E)-tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン(208mg,0.696mmol)、リン酸カリウム(1.39mL,1.39mmol)(水中1M)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(33.4mg,0.046mmol)を25℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を60℃で12時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応を、水(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル/EtOAc=1/2での溶出によって精製し、(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルInt-20iを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:777.
工程J:(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j)
MeOH(5mL)中(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20i,200mg,0.257mmol)の撹拌溶液にPd-C(27.4mg,0.257mmol,10%w/w)を25℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を脱気し、水素を3回パージし、25℃で12時間、H2バルーン(15psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:779.
工程K:6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20k)
MeCN(1.5mL)中(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j,110mg,0.141mmol)の撹拌溶液にKI(23.4mg,0.141mmol)およびクロロトリメチルシラン(15.3mg,0.141mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した(Int-20k)。MS(ESI):[M+H]+ m/z:551.
工程L:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l)
MeCN(1mL)中6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20k,110mg,0.100mmol)の撹拌溶液に、水(0.2mL)/Boc2O(0.035mL,0.15mmol)中の重炭酸ナトリウム(8.4mg,0.10mmol)を0℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を分取TLCプレート(SiO2、DCM/MeOH=10/1)によって精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l)を得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:651.
工程M:Int-20m
THF(3.0mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l,35.0mg,0.0550mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(36.0mg,0.137mmol)を添加した。混合物を65℃でN2雰囲気下にて撹拌し、次いで(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(25.3mg,0.110mmol)を添加した。反応液を65℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、直接、分取TLCプレート(SiO2、DCM/MeOH=10/1)によって精製し、Int-20mを得た。MS(ESI):[M+H]+ m/z:633.
工程N:Int-20n
DCM(0.5mL)/TFA(0.1mL)中Int-20m(22mg,0.035mmol)の溶液を25℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、Int-20nを得、これを、さらに精製して次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H]+ m/z:533.
工程O:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン(実施例20aおよび20b)
DCM(0.5mL)中Int-20n(18.5mg,0.0350mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0180mL,0.104mmol)および塩化アクリロイル(6.3mg,0.070mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を直接、分取TLCプレートによって精製した(SiO2、DCM/MeOH=10/1)。ラセミ体物質を分取SFCカラムN,;条件:0.1%のNH4OH MeOH,55%によって分離し、分解された配座異性体:
ピーク1-実施例20a-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン.MS(ESI):[M+H]+ m/z:587;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ:8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.17(br d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.32(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.05(t,J=9.0Hz,1H),6.95-6.74(m,1H),6.31(br d,J=16.4Hz,1H),5.84(br d,J=10.2Hz,1H),4.77-4.62(m,2H),4.59(br s,1H),4.51-4.15(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.70(br d,J=13.7Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),3.07-2.93(m,1H),2.85(br,1H),2.18-2.06(m,1H),1.94(br,1H),1.81-1.65(m,2H),1.57(br t,J=7.4Hz,3H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H);および
ピーク2-実施例20b-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン.MS(ESI):[M+H]+ m/z:587;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ:8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.32(br d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.13(dd,J=12.5,7.0Hz,2H),7.04(t,J=9.0Hz,1H),6.84(br dd,J=16.4,9.8Hz,1H),6.32(br d,J=16.8Hz,1H),5.84(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),5.33(br s,1H),4.72(br d,J=11.7Hz,1H),4.59(br,1H),4.46-4.22(m,2H),4.12-3.78(m,3H),3.46(br s,1H),3.00(br d,J=6.7Hz,1H),2.83(br s,1H),2.11(br t,J=10.6Hz,1H),1.93(br s,1H),1.79-1.64(m,1H),1.37(br s,3H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H)
を得た。
1,4-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(2.40mL,20.8mmol)をTHF(20.8mL)中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。THF-ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの1M溶液(25.0mL,25.0mmol)を反応混合物中に0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(2.79mL,25.0mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。氷冷却した2Mの硫酸水溶液(52.0mL,104mmol)を反応混合物中に滴下し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。生成物混合物をクロロホルムで3回抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Int-23a)を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(2.8g,14.9mmol)を窒素下でDCM(49.7mL)中に溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。無希釈のトリブロモボラン(4.31mL,44.7mmol)を反応槽内に注意深く滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その時点でTLCにより出発物質の完全な変換が示された。生成物混合物を、氷冷水(5mL)の滴下によって注意深くクエンチした。生成物混合物をクロロホルムで3回抽出した(3×100mL)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-23b)を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程に使用した。
(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(2.59g,14.9mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。メタノール(18.6mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(4.65g,59.6mmol)および水(18.6mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(100mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(200mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(q,J=14.7Hz,1H),6.86(ddd,J=10.8,8.8,5.2Hz,1H),6.32(td,J=8.3,3.2Hz,1H)。
(R)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(0.178mL,1.10mmol)をTHF(2.98mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム(0.044g,1.1mmol,鉱油中60wt%)をゆっくり添加し、反応液を0℃で30分間撹拌した。その後、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,0.199g,1.00mmol)を滴下し、反応混合物をこの温度で、出発物質が消費されるまで2時間撹拌した。次いでこれを、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-33a)を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=5.8Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),6.98(d,J=5.8Hz,1H),5.36(dq,J=2.1,1.3Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.78(pd,J=6.5,3.9Hz,1H),4.62-4.50(m,2H),3.66(dd,J=10.6,6.8Hz,1H),3.62(dd,J=10.6,3.9Hz,1H),2.19(t,J=1.2Hz,3H),1.38(d,J=6.3Hz,3H).
工程B:(R)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-33b)
(R)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4g,12mmol)、AcOH(4mL)およびPd/C(2g)とEtOH(40mL)の混合物を30℃で一晩、H2下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、(R)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-33b)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.80(d,J=5.6Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.19(s,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.25(dd,J=1.2,6.6Hz,6H)。
(S)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(4.20g,25.3mmol)とTHF(40mL)中の混合物にNaH(2.50g,63.3mmol,60wt%)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF(10mL)中の4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,5.00g,25.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記の溶液をNH4Cl溶液中に注入した。この溶液をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製し、(S)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-34a)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),6.97(d,J=6.0Hz,1H),5.36-5.24(m,2H),4.81-4.75(m,1H),4.61-4.52(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.19(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,3H).
工程B:(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-34b)
(S)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.0g,12mmol)、AcOH(4mL)およびPd/C(2.0g,10wt%)とEtOH(40mL)の混合物を30℃で一晩、H2下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-34b)を得、さらに精製しなかった。
(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(10.0g,47.6mmol)およびイミダゾール(6.50g,95.2mmol)とDCM(100mL)の混合物にtert-ブチルクロロジメチルシラン(10.7g,71.4mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1)によって精製し、(S)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-34c)を得た。MS(ESI)m/z 325[M+H]+。
エタン-d4-1,2-ジオール(5.0g,76mmol)を500mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(100mL)を反応槽内に添加した。水素化ナトリウム(3.0g,76mmol鉱油中60%の懸濁物)を反応槽内に15分間にわたって6回等分割で24℃にて添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。200mL容の先が尖ったフラスコ内で、tert-ブチルクロロジメチルシラン(11.4g,76.0mmol)を30mLのTHF中に窒素下で溶解させた。得られた混合物を反応槽内にカニューレを介して滴下した。THF(2×10mL)を、シリルクロリドが入っている槽内に添加し、すすぎ洗浄液を反応槽内に滴下した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物をエーテル(3×50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー、0から30%までの酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1,1,2,2-d4-1-オール(Int-35a)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.93(s,9H),0.11(s,6H).
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-35b)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1,1,2,2-d4-1-オール(4.82g,26.7mmol)を500mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(50mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(1.12g,28.0mmol鉱油中60%の懸濁物)を、15分間で5回等分割にて添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。先が尖った100mL容フラスコ内で、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,5.05g,25.4mmol)をTHF(25mL)中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を反応混合物に、カニューレを介する滴下により0℃で移した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×50mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより0から40%までの酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-35b)を得た。1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3)δ 8.49(d,J=5.8Hz,1H),7.13(d,J=5.8Hz,1H),5.45-5.26(m,1H),5.21-4.97(m,1H),2.11(s,3H),0.85(s,9H),0.04(s,6H).
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.82g,14.1mmol)をEtOH(70mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(10wt%,0.300g,2.81mmol)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、希釈された生成物混合物をシリンジフィルターに通して濾過して残留触媒/活性炭をさらに除去した。濾液を濃縮乾固し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c)を得た。1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3)δ 7.84(d,J=5.5Hz,1H),6.73(d,J=5.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.11(p,J=6.7Hz,1H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した5000mL容の3つ口丸底フラスコ内に、DME(2000mL)、H2O(400mL)、Na2CO3(248g,2343mmol,3.00当量)、tert-ブチルジメチル[[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ]シラン(233g,781mmol,1.00当量)、4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(128g,781mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(47g,67mmol,0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で80℃にて3時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、2×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用して精製し、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-クロロピリミジン-5-アミン(Int-36a)を得た。MS(ESI)m/z 300[M+H]+.
工程B:4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-36b)
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した5000mL容の3つ口丸底フラスコ内に、DME(2000mL)、H2O(400mL)、Cs2CO3(531g,1630mmol,3当量)、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-クロロピリミジン-5-アミン(163g,543mmol,1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-2-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(91g,544mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(38g,54mmol,0.1当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で100℃にて12時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、
2×500mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-36b)を得た。MS(ESI)m/z 306[M+H]+.
工程C:4-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-36c)
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した3000mL容の3つ口丸底フラスコ内にエタノール(1500mL)、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(107g,350mmol,1.00当量)およびPd/C(3.73g,35.0mmol,0.1当量)を入れた。H2(ガス)を混合物中に導入した。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:1)によって精製し、4-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-36c)を得た。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.28(s,1H),5.00(s,2H),3.66(t,J=6.5Hz,2H),3.29-3.12(m,1H),2.63(t,J=7.4Hz,2H),1.93-1.77(m,2H),1.14(d,J=6.6Hz,6H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
磁気撹拌子を入れたマイクロ波用バイアルにPd(Ph3P)4(4.01g,3.47mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(26.4g,104mmol)を投入した。このバイアルをエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。トルエン(24mL)を添加した後、ブト-3-イン-1-オール(6.08g,87mmol)および酢酸(4.4mL)を添加した。反応混合物を5分間、予備撹拌した後、マイクロ波で80℃まで30分間加熱した。室温まで放冷した後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1から20:1まで)によって精製し、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-オール(Int-37a)を得た。反応液を4つのバッチ(1.52gずつ)にセットした。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.70(s,1H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.42(t,J=6.0Hz,2H),1.26(s,12H).
工程B:tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(Int-37b)
DCM(260mL)中3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-オール(15g,76mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(17.1g,114mmol)およびイミダゾール(10.3g,151mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(200mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(180mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=60:1から30:1まで)によって精製し、tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(Int-37b)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.78(d,J=3.2Hz,1H),5.62(s,1H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.21(s,12H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
工程C:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-37c)
DME(175mL)/水(25mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,4.00g,20.1mmol)の撹拌溶液を炭酸セシウム(13.1g,40.3mmol)、tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(9.44g,30.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.707g,1.01mmol)に添加し、得られた混合物を70℃で16時間、N2バルーン下で撹拌した。混合物を冷却し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー処理(EtOAc/石油エーテル、1:10から1:5まで)によって精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-37c)を得た。MS(ESI)m/z 349[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),5.31(d,J=4.4Hz,2H),5.15(d,J=11.2Hz,2H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.57(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,6H).
工程D:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-1およびInt-37d-2)
MeOH(50mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.00g,11.5mmol)の撹拌溶液にPd-C(1.22g,1.15mmol)(10wt%)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で4時間、(圧力:15psi)水素バルーン下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミンを得た。このラセミ体物質を分取SFCカラムM、条件:0.1%のNH3H2O IPAによって分離し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-1)をピーク1.MS(ESI)m/z 323[M+H]+として.および4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-2)をピーク2.MS(ESI)m/z 323[M+H]+として得た。
NaH(60%)(8.85g,221mmol)を、THF(800mL)中2-メチレンプロパン-1,3-ジオール(15.0g,170mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、tert-ブチルクロロジメチルシラン(26.9g,179mmol)を混合物に0℃で添加し、白色混合物を得た。得られた混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。次いで反応液を200mLの氷水中にゆっくり注入した。得られた溶液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせた。この有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から3%までのEtOAc/石油エーテル)によって精製し、2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)プロプ-2-エン-1-オール(Int-38a)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.09(dd,J=0.8,9.0Hz,2H),4.25(s,2H),4.17(d,J=5.8Hz,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).
工程B:((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Int-38b)
CH2Cl2(500mL)中2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)プロプ-2-エン-1-オール(33.0g,163mmol)の0℃の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(51.3g,196mmol)を添加した後、パーブロモメタン(64.9g,196mmol)を添加した。この溶液を15℃で17時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(EtOAc/石油エーテル、0:100から5:95までの勾配)、((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Int-38b)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.27-5.21(m,2H),4.27(s,2H),4.01(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).
工程C:tert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(Int-38c)
磁気撹拌子および冷却器を備えた二つ口丸底フラスコにマグネシウム(3.30g,136mmol)を投入し、ラバーセプタムを装着した。このフラスコにアルゴンをパージし、乾燥THF(500mL)、続いて4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(14.5g,113mmol)を投入した。この反応混合物に((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(30.0g,113mmol)を定常撹拌下、25℃で滴下した。25℃で90分間の撹拌後、次いで反応液をヘキサン(200mL)で希釈し、飽和NH4Cl(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(Int-38c)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.00(d,J=1.8Hz,1H),4.81(d,J=1.7Hz,1H),4.07(s,2H),1.67(s,2H),1.24(s,12H),0.91(s,9H),0.06(s,6H).
工程D:4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38d)
エタノール(100mL)/トルエン(20mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,6.00g,30.2mmol)の撹拌溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.80g,3.02mmol)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を50℃で6時間、(圧力:50psi)水素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から8%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤)によって精製し、4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38d)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H),7.33(d,J=5.1Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),1.31(d,J=6.7Hz,6H).
工程E:4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38e)
ジオキサン(100mL)中4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(4.90g,24.4mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(22.9g,73.3mmol)、Cs2CO3(16.3mL,48.8mmol)(水性3M)およびRuPhos Pd G3(1.90g,2.44mmol)を25℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を80℃で3時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から2%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38e)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=4.9Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),5.23(s,1H),4.83(d,J=1.2Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.40-3.31(m,2H),3.11-2.99(m,1H),1.31(d,J=6.7Hz,6H),0.88(s,9H),0.05-0.02(m,6H).
工程F:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38f)
DCM(200mL)中4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(6.00g,17.1mmol)とPd(OAc)2(0.192g,0.856mmol)の撹拌溶液にジアゾメタン(1.03L,514mmol)(約0.5MのEt2O溶液)を3時間で-20℃~-10℃で滴下した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から10%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38f)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.36(d,J=5.1Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),3.02(td,J=6.7,13.4Hz,1H),2.77-2.67(m,2H),1.30(d,J=6.6Hz,6H),0.86(s,9H),0.55-0.49(m,2H),0.48-0.43(m,2H),0.00--0.05(m,6H).
工程G:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38g)
THF(30mL)中4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(2.60g,7.13mmol)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(3.73g,57.1mmol)および水(5mL)中の塩化アンモニウム(6.10mL,飽和水溶液)を0℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄した。オガニック(oganic)層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=4.9Hz,1H),6.75(d,J=4.9Hz,1H),4.23-4.08(s,2H),3.37(s,2H),3.06(spt,J=6.7Hz,1H),2.71(s,2H),0.97(s,9H),0.91-0.82(m,6H),0.38(br d,J=3.4Hz,4H),0.03(s,6H).
工程H:(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h)
TEA(5.4mL,39mmol)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(0.45g,2.2mmol)が入っているフラスコに、(1-エチニルシクロプロピル)メタノール(0.25g,2.6mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg,0.11mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29mg,0.043mmol)を添加した。このフラスコに窒素をパージし、次いで75℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらに(1-エチニルシクロプロピル)メタノール(98mg,1.02mmol)を添加した。次いで混合物を75℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h)を得た。MS(ESI)m/z 223[M+H]+
工程I:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i)
DCM(5.0mL)/DMF(0.50mL)中(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h,0.38g,1.7mmol)コンタイング(containg)フラスコを0℃まで冷却した。tert-ブチルクロロジメチルシラン(0.34g,2.2mmol)およびイミダゾール(0.35g,5.2mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。3時間後、混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル勾配)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i)を得た。MS(ESI)m/z 337[M+H]+
工程J:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j)
4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i,0.32g,0.96mmol)、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.17g,1.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(78mg,0.096mmol)および炭酸カリウム(0.26g,1.9mmol)が入っているバイアルにジオキサン(1.0mL)および水(0.15mL)を添加した。このバイアルに窒素をパージし、次いで90℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j)を得た。MS(ESI)m/z 343[M+H]+
工程K:4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38k)
メタノール(10mL)中の4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j,0.32g,0.94mmmol)が入っているフラスコに窒素をパージした。パラジウム担持炭素(10%の触媒負荷,32mg,0.030mmol)を添加した。次いで、このフラスコをエバキュレート(evaculate)し、水素をパージした。次いで混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38k)を得た。MS(ESI)m/z 349[M+H]+。
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(500mg,2.39mmol)を8mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(2.4mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(1.44mL,2.87mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(200μL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の4mL容バイアル内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,743mg,2.39mmol)をTHF(200μL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液と塩化アンモニウム水溶液の1:1の2mLの混合物を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンから50%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンまででの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-39a)を得た。MS(ESI)m/z 545[M+H]+
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(830mg,1.52mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(3.0mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.04mL,3.04mmol,THF中1M)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサンから66%までの(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムC、条件:0.05%のジエチルアミンを含むMeOHによって分解し、ピーク1 1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1)を得た。MS(ESI)m/z:509[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1,630mg,1.24mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。アセトニトリル(2.5mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(330μL,1.86mmol)および三塩化ホスホリル(150μL,1.601mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を20mL容バイアル内のアセトニトリル(1.3mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(341μL,1.91mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(205mg,0.956mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサンから66%までの(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1)を得た。MS(ESI)m/z 706[M+H]+。
1,4-ジオキサン(100mL)/水(20mL)中(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-43-1,10.5g,15.2mmol)、酢酸カリウム(7.47g,76.0mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.62g,0.76mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.2mL)/水(0.1mL)中3-フルオロ-2-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)フェノール、カリウム塩(4.98g,22.8mmol)を90℃でN2雰囲気下にて添加し、混合物を90℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49a-1)を得た。MS(ESI)m/z 765[M+H]+.
工程B:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1)
THF(100mL)中(3S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49a-1,8.90g,11.6mmol)の撹拌溶液にTBAF(34.9mL,34.9mmol)(THF中1M)を添加し、混合物を20℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、0から8%までのMeOH/DCMの溶離剤を使用して精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1)を得た。MS(ESI)m/z 651[M+H]+.
工程C:Int-49c-1
THF(350mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1,7.10g,10.9mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(7.15g,27.3mmol)を添加し、混合物を65℃でN2雰囲気下にて撹拌し、次いでDIAD(4.24mL,21.8mmol)を添加した。反応液を65℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのCH2Cl2/MeOHの溶離剤によって精製し、Int-49c-1を得た。MS(ESI)m/z 633[M+H]+.
工程D:17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-2H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2,4(3H)-ジオン(Int-49d-1)
Int-49c-1(3.50g,5.53mmol)をMeOH(50mL)中に溶解させた。次いでKOH(0.93g,16.6mmol)を混合物に添加し、40℃まで加熱した。反応混合物を40℃で15時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、150mLのEtOAcで希釈し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から60%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-2H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2,4(3H)-ジオン(Int-49d-1)を得た。MS(ESI)m/z 451[M+H]+。
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.09g,4.83mmol)を100mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(4.83mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(2.90mL,5.80mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を濃縮乾固した。得られた残渣を真空下で1時間乾燥させた。反応槽を、窒素バルーンを用いて再充填し、THF(10mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の25mL容フラスコ内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,1.50g,4.83mmol)をTHF(9.3mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、pH7のバッファー(10mL)の添加によって注意深くクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で50%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンでの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-50a)を得た。MS(ESI)m/z 563[M+H]+.
工程B:5aSa-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-50a,2.00g,3.56mmol)を100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(7.1mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(7.12mL,7.12mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(25mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。ラセミ体物質をSFCカラムK、条件:0.1%のNH4OHを含むMeOHによって分解し、ピーク1 5aSa-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1)を単一の配座異性体として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1 H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),4.06-4.09(m,2H),3.75-3.79(m,2H),2.74-2.81(m,1H),1.23(d,J=5.2Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.76(s,9H),0.07(s,3H),0.11(s,3H).
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1)
5aSa-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1,800mg,1.52mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(3.0mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(407μL,2.28mmol)および三塩化ホスホリル(184μL,1.97mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固した。残渣を20mL容バイアル内のアセトニトリル(3.04mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(812μL,4.56mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(489mg,2.28mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(s,1H),8.43(s,1 H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.34(s,1H),4.00-4.04(m,3H),3.95(s,1H),3.64-3.67(m,3H),2.63-2.69(m,1H),1.44(s,9H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.13(d,J=4.4Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.68(s,9H),0.17(s,6H).
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1)
ジオキサン(200mL)/水(20mL)中(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1,12.0g,16.6mmol)の撹拌溶液に酢酸カリウム(6.53g,66.5mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1.35g,1.66mmol)を25℃で添加し、混合物を90℃で5分間、N2雰囲気下で撹拌した。次いで、1,4-ジオキサン(20mL)/水(20mL)中の(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,6.50g,27.5mmol)を上記の混合物に添加し、混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を、ブライン(50mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から100%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.44-8.32(m,2H),7.10(dt,J=5.3,9.7Hz,1H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),6.55(dt,J=3.4,8.8Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),4.59-4.38(m,2H),4.09-4.04(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.39(m,1H),2.93(td,J=6.5,13.3Hz,1H),1.57-1.49(m,12H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.20(m,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.78(s,9H),-0.11(d,J=5.6Hz,6H).
工程E:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1)
DCM(200mL)中(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1,17.0g,20.9mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(10.2mL,62.5mmol)を20℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を300mLのDCMで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム(飽和、200mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.45-8.33(m,2H),7.06(dt,J=5.4,9.7Hz,1H),7.00(d,J=5.9Hz,1H),6.58-6.39(m,1H),4.97-4.88(m,1H),4.55-4.31(m,2H),4.17-4.08(m,1H),3.98(td,J=4.9,10.1Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.66-3.46(m,3H),2.98-2.84(m,1H),1.51(s,12H),1.31(br d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.18(m,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H).
工程F:Int-50f-1
DCM(750mL)中(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1,14.0g,20.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.5g,39.9mmol)の撹拌溶液にDIAD(8.07g,39.9mmol)を40℃で滴下した。得られた混合物を40℃で30分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から0.5%までのMeOH/DCMの溶離剤によって精製し、Int-50f-1を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.41(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.30(ddd,J=5.1,9.4,11.0Hz,1H),7.05(d,J=5.9Hz,1H),6.95(dt,J=3.5,8.8Hz,1H),4.83-4.60(m,4H),4.59-4.45(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.87(d,J=13.7Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.51-3.33(m,1H),3.10(td,J=6.9,13.5Hz,1H),1.60(br d,J=5.9Hz,3H),1.52(br d,J=5.5Hz,9H),1.40(br d,J=6.3Hz,3H),1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H).
工程G:Int-50g-1
CH2Cl2(100mL)中Int-50f-1(11.0g,16.1mmol)の溶液にTFA(50mL)を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-50g-1を得た。MS(ESI)m/z 583[M+H]+.
工程H:(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例50)
CH2Cl2(200mL)中(Int-50g-1,16.4g,20.5mmol)およびDIEA(35.9mL,205mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(2.42g,26.7mmol)を滴下し、混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を0から10%までのMeOH/DCMの溶離剤を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(カラム:YMC Triart C18250mm*50mm、7μm;水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-MeOH 開始B 25、終了B 60;勾配時間(分):20;100%B 保持時間(分):3;流速(mL/分)110により精製した。生成物を分取SFCカラムE、条件:0.1%のNH3・H2O MeOH、開始B 25%、終了B 25%;流速(mL/分):200;インジェクション:210秒)によってさらに精製し、(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例50)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI)m/z 637[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.33(d,J=17.9Hz,1H),7.30(ddd,J=5.1,9.4,10.8Hz,1H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.95(dt,J=3.4,8.8Hz,1H),6.92-6.74(m,1H),6.34-6.25(m,1H),5.86-5.79(m,1H),5.06-4.88(m,1H),4.83(br d,J=10.8Hz,1H),4.78-4.27(m,5H),4.18-4.09(m,1H),3.95-3.72(m,1H),3.66(br d,J=14.0Hz,1H),3.10(qd,J=6.8,10.5Hz,1H),1.59(br dd,J=7.0,9.2Hz,3H),1.47(dd,J=6.7,19.2Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.05(dd,J=3.4,6.8Hz,3H)。
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.72g,7.63mmol)を、還流冷却器(condensor)を備えた100mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(7.6mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(4.58mL,9.16mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(3.8mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の20mL容バイアル内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c,2.40g,7.63mmol)をTHF(3.8mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、20mLのpH7の溶液を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で50%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンでの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-51a)を得た。MS(ESI)m/z 567[M+H]+.
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-51b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(3.35g,5.92mmol)を100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(11.8mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(11.8mL,11.8mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(25mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-51b)を得た。MS(ESI)m/z 529[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51c)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.95g,5.57mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(11.1mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.49mL,8.36mmol)および三塩化ホスホリル(0.67mL,7.2mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。得られた混合物を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.98mL,16.7mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.79g,8.36mmol)を反応混合物中に添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×50mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を80gのシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はDCM、線形勾配で50%までの勾配の酢酸エチル:エタノール=3:1-DCMでの溶出によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51c)を得た。MS(ESI)m/z 725[M+H]+.
工程D:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51d)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.38mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,0.421g,1.79mmol)、酢酸カリウム(0.540g,5.51mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.113g,0.138mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(5.9mL)/水(0.98mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中1MのTBAF溶液(3.44mL,3.44mmol)を投入し、24℃で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51d)を得た。MS(ESI)m/z 705[M+H]+.
工程E:Int-51e
(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d4)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(802mg,1.14mmol)を、還流冷却器を備えた100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(45.5mL)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(トルエン中1.0M,2.3mL,2.3mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を60℃まで24時間加熱した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1での溶出によって精製し、Int-51eを得た。MS(ESI)m/z 687[M+H]+.
工程F:Int-51f
Int-51e(2.21g,0.322mmol)をDCM(3.2mL)中に窒素下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(1.23mL,16.1mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、生成物混合物を濃縮乾固した。Int-51fを含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
Int-51f(299mg,322μmol)を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(1.6mL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(287μL,1.61mmol)および塩化アクリロイル(39μL,0.48mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。ラセミ体物質をSFCカラムG、条件:0.25%のDMEAを含むMeOHによって分解し、ピーク1(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(2H)ヒドロ](11,12-2H2)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例51-1)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI)m/z 641[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=19.9Hz,1H),7.50(ddd,J=11.1,9.3,5.2Hz,1H),7.34-7.09(m,2H),6.84(ddd,J=50.1,16.7,10.5Hz,1H),6.19(ddd,J=16.8,8.1,2.4Hz,1H),5.76(ddd,J=10.4,4.9,2.3Hz,1H),4.88(s,0.5H),4.74(s,0.5H),4.69-4.49(m,2H),4.21(d,J=13.8Hz,0.5H),3.85(d,J=14.1Hz,0.5H),3.77-3.58(m,0.5H),3.52(t,J=15.8Hz,1H),3.25(dd,J=13.9,3.9Hz,0.5),3.05(q,J=6.4Hz,1H),1.46(t,J=7.8Hz,3H),1.40-1.32(m,3H),1.17(dd,J=6.8,2.0Hz,3H),0.98(dd,J=6.7,4.1Hz,3H)。
2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(6.20g,41.3mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(103mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。エチニルマグネシウムブロミド(THF中0.50M,100mL,49.5mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で30%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オールを得た。(Int-52a).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.41-7.28(m,5H),4.69-4.58(m,2H),3.67(dd,J=9.8,3.6Hz,1H),3.59(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),2.46(d,J=2.2Hz,1H).
工程B:1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b)
1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オール(Int-52a,7.10g,40.3mmol)を、250mL容丸底フラスコ内のDCM(水飽和)(101mL)中に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン(20.5g,48.4mmol)を5回等分割で反応槽内に添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。生成物混合物をエーテル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を用いてクエンチした。クエンチされた混合物をエーテルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で25%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって2回精製し、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.54-7.30(m,5H),4.67(s,2H),4.27(s,2H),3.34(s,1H).
工程C:2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c)
ジエチルアミノ(ジフルオロ)スルファニウムテトラフルオロボレート(13.0g,56.8mmol)を100mL容プラスチックチューブ内に添加した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(12.3mL,76.0mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を5分間撹拌した。別個のバイアル内で、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b,6.60g,37.9mmol)をDCM(30mL)中に溶解させた。出発物質溶液を反応混合物中にプラスチックピペットから滴下した。出発物質の槽をDCMで2回(2×4mL)すすぎ洗浄した。すすぎ洗浄液を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物を0℃まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を反応槽内に添加した。得られた二相混合物を、チルド(0℃)過飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL+20gの固体)中への滴下による移し変えによってさらにクエンチした。得られた混合物を30分間撹拌した。得られた混合物をエーテルで3回(3×200mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでの2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、(((2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.52-7.30(m,5H),4.74(s,2H),3.81(t,J=12.1Hz,2H),2.85(t,J=5.1Hz,1H).
工程D:(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d)
2,5-ジメチルヘキサ-2,4-ジエン(26.0mL,182mmol)を500mL容丸底フラスコ内に窒素下で添加した。THF(14.3mL)を反応槽内に添加し、得られた溶液を0℃まで冷却した。THF中ボラン-THF付加物の1M溶液(83.0mL,83.0mmol)を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持するために15分間にわたって滴下した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。別個の槽内で、(((2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c,6.50g,33.1mmol)をTHF(25mL)中に窒素下で溶解させた。出発物質溶液を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持するために25分間にわたって滴下した。出発物質が入っている槽をTHF(2×5mL)ですすぎ洗浄し、すすぎ洗浄液を反応槽内に滴下した。冷却浴を取り除き、反応液を室温まで30分間にわたって昇温させた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を0℃まで冷却し戻し、水(11.9mL)を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持しながら滴下した。得られた混合物を室温まで30分間にわたって昇温させ、得られた混合物を24℃で2時間撹拌した。37%w/wのホルムアルデヒド水溶液(29.6mL,398mmol)を反応混合物中に滴下した。わずかな発熱事象が観察された。得られた混合物を水浴で冷却し、24℃で12時間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)を用いてクエンチして得られた混合物を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで3回(3×50mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニトリル(143mL)で希釈した。別個の槽内で、フッ化カリウム(7.70g,133mmol)を水(11.0mL)中に溶解させた。このフッ化カリウム溶液を流動によって反応槽内に添加し、得られた混合物を15分間撹拌し、その時点で曇りは観察されなかった。別個の槽内で、L-(+)-酒石酸(9.94g,66.3mmol)をテトラヒドロフラン(51.0mL)中に溶解させた。得られた溶液を滴下(addition)漏斗に移した。この酒石酸溶液を反応混合物中に24℃で20分間にわたって滴下した。得られた混合物を24℃で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル(3×50mL)で充分に洗浄した。得られた残渣をエーテルと3回(3×200mL)共沸した。得られた残渣をエーテル(100mL)で希釈した。混合物を激しく撹拌し、0℃まで冷却した。エーテル(200mL)およびヘキサン(200mL)を混合物中に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。析出物を収集し、得られた固形物を20%エーテル-ヘキサン(10×50mL)で洗浄した。生成物は(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウムであった。(Int-52d).1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ 7.40-7.26(m,5H),5.97(dq,J=18.2,3.1Hz,1H),5.75-5.46(m,1H),4.57(s,2H),3.66(t,J=13.7Hz,2H).
工程E:(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e)
4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,2.10g,10.6mmol)、(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d,3.54g,11.6mmol)およびcatacxium(登録商標)A-Pd-G3(0.385g,0.529mmol)を、セプタムを2つと還流冷却器を1つ装着した3つ口250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(35mL)およびリン酸三カリウムの1M水溶液(21.2mL,21.2mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を2回脱気し、60℃で16時間加熱した。TLC分析により完全な変換が示された。生成物混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、所望の生成物(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e)を得た。1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3):δ 8.72(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=5.2Hz,1H),7.44-7.26(m,5H),6.89(dt,J=16.0,2.6Hz,1H),6.71(dt,J=16.1,10.9Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),5.17(d,J=1.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.88(t,J=12.8Hz,2H),2.19(t,J=1.2Hz,3H).
工程F:4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f)
(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e,3.13g,8.69mmol)を500mL容Parrシェーカー型槽内に添加した。メタノール(87mL)を反応槽内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。パラジウム担持炭素(0.924g,0.869mmol,10wt% Pd)を反応槽内に添加した。得られた混合物に50psiの水素を投入し、16時間反応させた。生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f)を得た。MS(ESI):m/z 335[M+H]+.
工程G:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g)
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f,3.00g,8.97mmol)を500mL容Parrシェーカー型槽内に添加した。メタノール(45mL)を反応槽内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール中の塩酸の1.25M溶液(28.7mL,35.9mmol)を反応槽内に添加した後、パラジウム担持炭素(0.955g,0.897mmol)を添加し、Parrシェーカー型装置の反応槽に50psiの水素を投入し、16時間反応させた。得られた混合物に窒素をパージし、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をDMF(20mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(25.0mL,179mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(13.5g,90.0mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を45℃まで6時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で5回(5×30mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を220gのシリカゲルカラム、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノ(ethano)=3:1での溶出を用いて精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g)を得た。1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3):δ 7.84(d,J=4.8Hz,1H),6.87(d,J=4.8Hz,1H),4.08(q,J=5.4,3.8Hz,2H),3.88(t,J=12.9Hz,2H),3.13(hept,J=6.6Hz,1H),2.81-2.52(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),0.93(s,9H),0.13(s,6H).
工程H:N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h)
THF(6.4mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.34g,6.41mmol)の75℃の撹拌溶液に塩化オキサリル(3.85mL,7.70mmol,ジクロロメタン中2M)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を伴って1時間加熱した。反応混合物をエバポレートして乾固し、30分間、真空乾燥させた。次いで残渣にTHF(6.4mL)を投入し、0℃まで冷却し、THF(6.4mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g,2.3g,6.41mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、130mLの1:1のpH7のバッファー/ブラインを用いて0℃でクエンチした。次いでこの混合物を100mLのEtOAcで希釈し、二度目は100mLのEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から50%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンでの精製によりN-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h)を得た。MS(ESI):m/z 593[M+H]+.
工程I:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1)
N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h,3.35g,5.64mmol)をTHF(9.4mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、KHMDS(11.8mL,11.8mmol,THF中1M)を投入し、5分間撹拌した。LC/MSにより、反応は終了状態であった。次いでこれを0℃まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×150mLのEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム、10から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHで精製した。ラセミ体物質をSFCカラムR、条件:15%のCO2/MeOHによって分解し:ピーク1を1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1)として得、単一の配座異性体として得たMS(ESI):m/z 557[M+H]+.
工程J:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-52j-1)
1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1,658mg,1.18mmol)にアセトニトリル(4725μL)、DIEA(619μL,3.54mmol)、POCl3(132μL,1.42mmol)を投入し、窒素下で脱気し、80℃まで30分間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、2回目の分割量のDIEA(619μl,3.54mmol)を添加した後、固形の(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(304mg,1.42mmol)を添加し、反応液を同じ温度で20分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、シリカゲルで0から60%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52j-1)を得た。MS(ESI):m/z 753[M+H]+.
工程K:(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52k-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.265mmol)、トリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(75mg,0.35mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(22mg,0.027mmol)、酢酸カリウム(104mg,1.06mmol)を20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(1.1mL)/水(190μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで30分間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、3mLのサチュラーデ(saturaed)水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、10mLのEtOAcで希釈した。有機液をセペレート(seperate)し、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を4mLのTHF中に溶解させ、TBAFの1MのTHF溶液(1.06mL,1.06mmol)を投入し、24℃で3時間撹拌した。反応を、5mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、5mLのEtOAcで希釈し、層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。オレンジ色の残渣をシリカゲルで0から80%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52k-1)を得た。MS(ESI):m/z 715[M+H]+.
工程L:Int-52l-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,0.140mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(7.0mL)およびCMBP(67.5mg,0.280mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール=3:1での溶出によって精製し、Int-52l-1を得た。MS(ESI):m/z 697[M+H]+.
工程M:Int-52m-1
Int-52l-1(67.9mg,0.097mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。DCM(975μL)を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸(373μL,4.87mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をトルエン(5mL)と1回共沸した。Int-52m-1を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
Int-52m-1を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(485μL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(86μL,0.49mmol)および塩化アクリロイル(12μL,0.15mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル-エタノール=3:1 v/vでの溶出によって精製し、(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例52)を得た。MS(ESI):m/z 651[M+H]+.1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3):δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,6.7Hz,1H),7.50(td,J=8.5,6.8Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.98(t,J=8.8Hz,1H),6.76(ddd,J=47.1,16.8,10.5Hz,1H),6.37-6.19(m,1H),5.84-5.65(m,1H),4.52-4.85(m,1.5H),4.58-4.25(m,2H),4.15(q,J=10.1Hz,1H),3.96-3.65(m,3H),3.40(dd,J=13.9,4.0Hz,0.5H),2.83(h,J=6.9Hz,1H),2.75(dd,J=8.0,5.9Hz,2H),2.25-2.18(m,2H),1.49(dd,J=6.8,2.7Hz,3H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),0.92-0.87(m,3H).
工程O:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52o)
Int-52oをInt-52k-1と同様の様式で、Int-69dを用いて工程h~kに従って調製した。MS(ESI):m/z 754[M+H]+.
工程P:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52p)
Int-52pをInt-52k-1と同様の様式で、Int-38kを用いて工程h~kに従って調製した。MS(ESI):m/z 743[M+H]+。
DCM(40mL)中2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノール(4.00g,19.1mmol)およびDIPEA(4.01mL,23.0mmol)の溶液にクロロ(メトキシ)メタン(1.75mL,23.0mmol)を0℃で滴下した。混合物をルームテンペルチャー(room temperture)で2時間、N2雰囲気で撹拌した。反応液の溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製し、2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(Int-53a)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.75(dt,J=10.39,2.26Hz,1H),6.58(td,J=8.56,2.69Hz,1H),5.23(s,2H),3.50(s,3H).
工程B:2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Int-53b)
トルエン(25mL)中2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.50g,9.88mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’-ヘプタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.11g,29.6mmol)および酢酸カリウム(3.88g,39.5mmol)の撹拌溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.807g,0.988mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を100℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製し、2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Int-53b)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.59-6.51(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.11(s,2H),3.44(s,3H),1.34(s,12H).
工程C:(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-53c)
乾燥DCM(3mL)中2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg,1.00mmol)の撹拌溶液にBBr3(0.473mL,5.00mmol)を0℃でN2雰囲気下にて滴下した。20分間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注入し、3N NaOHによってpH約10に塩基性化し、有機層を分離した。分離された水層を、1N HCIを用いてpH約3に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-53c)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 6.44-6.23(m,2H).
工程D:(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-53d)
MeCN(3mL)中(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(170mg,0.978mmol)の撹拌溶液に、水(0.5mL)中に溶解させたフッ化カリウム(227mg,3.91mmol)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。THF(2mL)中L-(+)-酒石酸(367mg,2.44mmol)の溶液を上記の溶液に滴下し、得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。アセトニトリル(3.0mL)を添加し、次いで混合物を濾過した。得られた固形物を収集し、(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-53d)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 6.44-5.94(m,2H)。
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52j-1,150mg,0.199mmol)、3,4-ジフルオロ-2-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)フェノール酸カリウム(Int-24,61mg,0.26mmol)、酢酸カリウム(78mg,0.80mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(16mg,0.020mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(853μL)/水(142μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、25mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、TBAFの1MのTHF溶液(498μL,0.498mmol)を投入し、24℃で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-54a-1)を得た。MS(ESI):m/z 733[M+H]+.
工程B:Int-54b-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-54a-1,125mg,0.171mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(8.5mL)およびCMBP(82mg,0.34mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はDCM、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1での溶出によって精製し、Int-54b-1を得た。MS(ESI):m/z 715[M+H]+.
工程C:Int-54c-1
Int-54b-1(76.7mg,0.107mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。DCM(1.1mL)を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸(411μL,5.37mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をトルエン(5mL)と1回共沸した。Int-54c-1を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
Int-54c-1を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(550μL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(98μL,0.55mmol)および塩化アクリロイル(13μL,0.17mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル-エタノール=3:1 v/vでの溶出によって精製し、(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例54)を得た。MS(ESI):m/z 669[M+H]+.1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3)δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.14(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.40(dt,J=10.3,9.3Hz,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.02(ddd,J=9.3,3.7,1.9Hz,1H),6.76(ddd,J=46.0,16.7,10.6Hz,1H),6.25(ddd,J=16.8,5.9,2.3Hz,1H),5.75(ddd,J=10.2,7.4,2.2Hz,1H),4.90(br s,1.5H),4.50-4.21(m,2H),4.18-4.05(m,1H),3.80(q,J=9.9,8.6Hz,3H),3.41(dd,J=13.9,4.1Hz,0.5H),3.05-2.60(m,3H),2.23-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.48(dd,J=6.8,3.5Hz,3H),1.34(dd,J=33.8,6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),0.92(dd,J=6.7,3.0Hz,3H)。
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(6.88mL,36.6mmol)をDME(81mL)中に溶解処理し、4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(5.00g,30.5mmol)が入っているマイクロ波用バイアルに添加した。炭酸セシウム(29.8g,91.0mmol)、続いて水(20.3mL)を添加し、アルゴンを混合物中で起泡させた。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.14g,3.05mmol)を添加し、アルゴンを混合物中で4分間起泡させた。次いで混合物を85℃まで3時間加熱した。24℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを精製に使用し(ヘキサン中0から20%までの酢酸エチル勾配)、4-クロロ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69a)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ 8.22(s,1H),5.61-5.57(m,1H),5.50(s,2H),5.46(t,J=1.1Hz,1H),2.07(t,J=1.3Hz,3H).
工程B:(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69b)
4-クロロ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(1.00g,5.90mmol)および(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d,1.97、6.49mmol)をバイアル内に入れ、THF(13.8mL)を添加した。アルゴンを混合物中で起泡させた。Catacxium A-Pd-G3(215mg,0.295mmol)、リン酸三カリウム(2.50g,11.8mmol)、次いで水(5.9mL)を添加し、アルゴンを混合物中で5分間起泡させた。次いで反応液を60℃まで16時間加熱した。24℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクルモアトグラフィー(chrmoatography)(ヘキサン中0から20%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69b)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ 8.39(s,1H),7.47(dt,J=15.3,2.7Hz,1H),7.43-7.22(m,5H),6.95(dt,J=15.3,12.3Hz,1H),5.62-5.49(m,3H),5.38(t,J=1.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.93(t,J=13.3Hz,2H),2.07(d,J=1.2Hz,3H).
工程C:4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69c)
(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(903mg,2.73mmol)およびメタノール(14mL)が入っているフラスコを窒素で表面下起泡により脱気した。Pd/C(10wt%,29.0mg,0.273mmol)を添加し、フラスコをエバキュエーションし、次いで水素を5回パージした。混合物を24℃で16時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69c)を含む得られたミクストレを、さらに精製せずに後続の反応で使用した。
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(710mg,2.12mmol)をDCM(11mL)中に窒素下で溶解させた。得られた混合物を-78℃まで冷却した。トリクロロボラン(DCM中1.0M,6.4mL,6.4mmol)を滴下した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、1:1のMeOH/DCM混合物(2mL)を用いて-78℃でクエンチした。得られた混合物を室温まで昇温させ、濃縮乾固した。得られた残渣をDMF(1mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(2.93mL,21.2mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(638mg,4.23mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を45℃まで2時間加熱した。室温まで冷却したら、生成物混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×20mL)洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム、最初はDCM、線形勾配で80%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1-DCMでの溶出によって精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69d)を得た。MS(ESI):m/z 360[M+H]+。
アセトニトリル(2.0mL)中の1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1,100mg,0.196mmol)を24℃にてトリクロロイソシアヌル酸(91mg,0.39mmol)で処理した。バイアルにキャップをし、60℃で24時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液(1mL)の後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(0.5mL)、次いで水(0.5mL,撹拌を容易にするため)で処理した。得られた混合物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムに適用した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は30%のとき溶出する)による精製により、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-70a-1)を得た。MS(ESI)m/z 543[M+H]+.
工程B:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1)
アセトニトリル(2.0mL)中の1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-70a-1,169mg,0.311mmol)を24℃にてDIEA(0.109mL,0.622mmol)およびPOCl3(0.043mL,0.47mmol)で処理した。混合物を80℃で2時間加熱した。得られた混合物を24℃まで冷却し、濃縮した。残渣をアセトニトリル(2.0mL)中に溶解させ、DIEA(0.109mL,0.622mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(133mg,0.622mmol)で処理した。混合物を24℃で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は60~65%のとき溶出した)による精製により、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1)を得た。MS(ESI)m/z 739[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1,110mg,0.149mmol)、トリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(48.4mg,0.223mmol)、酢酸カリウム(58.4mg,0.595mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24mg,0.030mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(1mL)/水(167μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、100℃で30分間加熱した。混合物を24℃まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、パッド o 1:1 v/vのFLORISIL/無水硫酸ナトリウムに通して濾過した。パッド押しのけ分(displacement)を酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。この残渣をTHF(6mL)中に溶解させて薄黄色の溶液を得、TBAF(THF中1M,297μL,0.297mmol)、続いて酢酸(10μL,0.18mmol)で処理した。この混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は60%のとき溶出した)による精製により、(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1)を得た。MS(ESI)m/z 701[M+H]+.1H NMR(500MHz,アセトン-d6):δ 8.56(s,1H),8.29(d,J=9.3Hz,1H),7.33(td,J=8.3,6.5Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J=9.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.49(d,J=38.4Hz,1H),4.34-4.17(m,2H),4.11-3.93(m,3H),3.93-3.79(m,1H),3.72-3.49(m,4H),2.07(p,J=2.2Hz,1H),1.51(s,12H),1.30(s,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).
工程D:Int-70d-1
テトラヒドロフラン(3.0mL)中トリフェニルホスフィン(187mg,0.713mmol)の溶液を窒素下で0℃まで冷却し、DIAD(0.139mL,0.713mmol)で滴下により処理した。得られたスラリーを0℃で15分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(2.00mL)中(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1,100mg,0.143mmol)の溶液で滴下により処理した。混合物を室温まで昇温させ、1時間まで撹拌してスラリーを得た。水(0.2mL)を添加し、スラリーを溶解させて透明な溶液を得た。混合物をさらなる水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までの[1:3のEtOH/EtOAc]/ヘキサン)による精製によりInt-70d-1を得た。MS(ESI)m/z 683[M+H]+.
工程E:9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例70)
ジクロロメタン(1.0mL)中のInt-70d-1(25mg,0.037mmol)を24℃にてTFA(0.250mL)で処理した。混合物を24℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)中に溶解させ、濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥させ、次いで、0℃まで冷却したジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、N-メチルモルホリン(100μL,0.910mmol)とアクリル酸無水物(50μL,0.43mmol)で処理した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。残渣を直接、40gのシリカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン)により精製し、次いで3:1の酢酸エチル/エタノールでフラッシュした。画分を濃縮し、得られた残渣を、アセトニトリルと水を使用し、水酸化アンモニウムをモディファイヤとして用いた勾配溶出を伴うC18-官能基化カラムでの逆相HPLCによってさらに精製し、9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例70)を得た。MS(ESI)m/z 637[M+H]+.1H NMR(500MHz,アセトン-d6):δ 8.40(s,1H),8.16(dd,J=18.3,9.1Hz,1H),7.52(td,J=8.4,6.7Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),6.94-6.75(m,1H),6.37-6.16(m,1H),5.74(t,J=9.0Hz,1H),5.62(dd,J=13.7,2.6Hz,1H),5.06-4.87(m,1.5H),4.81(d,J=13.9Hz,0.5H),4.73-4.57(m,2H),4.42(d,J=13.8Hz,0.5H),4.35(ddd,J=14.1,9.7,1.3Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.97(d,J=14.1Hz,0.5H),3.84(dd,J=13.9,3.7Hz,0.5H),3.79-3.64(m,1H),3.41-3.31(m,0.5H),3.02-2.91(m,1H),1.60(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.48(m,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),0.94(dd,J=6.8,4.3Hz,3H)。
THF(9.8mL)中2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(2.04g,9.81mmol)の24℃の撹拌溶液に塩化オキサリル(5.86mL,11.7mmol,ジクロロメタン中2M溶液)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を伴って1時間加熱した。反応液をエバポレートして乾固し、高真空下で30分間乾燥させた。次いで残渣に20mLのTHFを投入し、0℃まで冷却し、THF(9.8mL)中4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,3.26g,9.76mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで130mLの1:1のpH7のバッファー/ブラインを用いて0℃でクエンチし、100mLのEtOAcで希釈した。反応液を二度目は100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から10%までのDCM/MeOHでの精製により、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(Int-71a)を得た。MS(ESI)m/z 544[M+H]+
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(Int-71a,3.00g,5.51mmol)をTHF(22.0mL)中に溶解させ、-20℃まで冷却し、KHMDSの1MのTHF溶液(11.6mL,11.6mmol)を投入し、次いで1時間、加熱還流した。反応液を24℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、100mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から10%までのMeOH/DCMにて精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)を得た MS(ESI)m/z 508[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)をアセトニトリル(13.0mL)中に溶解させ、DIEA(1.36mL,7.79mmol)、続いてPOCl3(0.291mL,3.12mmol)を投入し、80℃まで1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、さらなる一部のDIEA(1.36mL,7.79mmol)を投入し、(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.67g,3.1mmol)を投入し、20分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、シリカゲルカラムロードし、0から5%までのMeOH/DCMで溶出し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。このラセミ体物質を、カラムT、条件:0.1%のNH4OHを含むMeOH、20%のCO2を用いたSFC精製に供し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2)をピーク2として得た MS(ESI)m/z 704[M+H]+
工程D:(2R,5S)-4-(7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71d-2)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2,299mg,0.425mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(33mg,0.042mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,200mg,0.849mmol)を20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、DME(4.2mL)、炭酸ナトリウムの2Mの水溶液(637μL,1.27mmol)を投入し、90℃まで2時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、3mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、20mLのEtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣に5mLのTHFとTBAF(THF中の1M溶液,1.27mL,1.27mmol)を投入し、24℃で一晩撹拌した。反応を、3mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、20mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(0から100%までのEtOAc/EtOH 3:1/ヘキサン)で精製し、(2R,5S)-4-(7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71d-2)を得た。MS(ESI)m/z 684[M+H]+。
MeCN(900mL)中4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(95.0g,620mmol)の撹拌溶液に1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(108g,806mmol)を添加し、混合物を70℃で12時間、N2アトモフェア(atmophere)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製し、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(Int-72a)を得た。MS(ESI)m/z 188[M+H]+ ,
工程B:2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(Int-72b)
無水アセトニトリル(350mL)中無水臭化銅(II)(29.4g,205mmol)および5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(32.0g,171mmol)の溶液にtert-ブチルニトリル(26.4g,256mmol)を分割して10分間にわたって65℃で添加した。反応混合物を65℃で2時間維持し、次いで室温まで放冷した。次いで反応混合物を50mLの2MのHCl水溶液中に注入した後、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、95:5 v/vのヘキサン:酢酸エチルを溶媒として用いて精製し、2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(Int-72b)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58-8.39(m,1H),2.40(s,3H).
工程C:5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72c)
DME(90mL)/水(15mL)中2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(9.00g,35.8mmol)の撹拌溶液にCs2CO3(23.3g,71.6mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(6.31g,37.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.51g,3.58mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製し、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72c)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.59(s,1H),5.33(d,J=0.8Hz,1H),5.20(s,1H),2.36(s,3H),2.15(s,3H).
工程D:(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72d)
トルエン(70mL)/水(10mL)中5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.40g,30.1mmol)の撹拌溶液にCs2CO3(24.2g,75mmol)、(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(14.1g,45.1mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(1.44g,3.01mmol)およびPd(OAc)2(0.338g,1.505mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を、H2O(15mL)を用いてクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製し、(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72d)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.60(s,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.25(td,J=6.9,15.8Hz,1H),5.30(d,J=3.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.76(t,J=6.3Hz,2H),2.48(q,J=6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).
工程E:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e)
MeOH(100mL)中(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(7.00g,19.3mmol)の撹拌溶液に10%のPd-C(2.06g,19.3mmol,10%wt%)をN2雰囲気下で添加し、得られた混合物を25℃で16時間、H2雰囲気(15psi)下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製し、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85(s,1H),3.65-3.54(m,4H),3.07-2.88(m,1H),2.57(br t,J=7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.61-1.54(m,4H),1.29(d,J=7.0Hz,6H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).
工程F:N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f)
THF(40mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.00g,14.4mmol)の撹拌溶液に二塩化オキサリル(1.26mL,14.4mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N2雰囲気下で撹拌した。次いで混合物を20℃まで冷却し、真空濃縮した。残渣をTHF(50mL)中に溶解させ、THF(40mL)中の5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e,4.83g,14.4mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から30%までの石油エーテル/EtOAc)によって精製し、N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.70(s,1H),9.44(br s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J=7.0Hz,1H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),3.22(quin,J=6.8Hz,1H),2.64(br t,J=7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.66-1.59(m,4H),1.25(d,J=6.7Hz,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
工程G:1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g)
THF(500mL)中N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f,5.00g,8.75mmol)の撹拌溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(17.5mL,17.5mmol)(1MのTHF溶液)を0℃で添加し、混合物を20℃で10分間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製し、1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.50(s,2H),3.66(t,J=5.9Hz,2H),2.74-2.63(m,3H),2.00(s,3H),1.71-1.62(m,4H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
工程H:(2R,5S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-72h)
MeCN(20mL)中1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g,1.15g,2.15mmol)の撹拌溶液にDIEA(1.88mL,10.8mmol)およびPOCl3(1.40mL,15.0mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をMeCN(20mL)中に溶解させた。DIEA(1.13mL,6.45mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.507g,2.37mmol)を反応混合物中に25℃で添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-72h)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.77(br d,J=7.4Hz,1H),5.10-4.74(m,1H),4.61-4.27(m,1H),4.05-3.70(m,3H),3.65(br t,J=5.5Hz,2H),3.60-3.38(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.61-2.43(m,1H),1.93(d,J=6.3Hz,3H),1.73-1.62(m,4H),1.49(s,9H),1.40(br s,3H),1.24-1.16(m,6H),1.12-1.02(m,3H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g,0.14mmol)が入っているフラスコにジオキサン(1.5mL)を添加した。トリフルオロ(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30,57mg,0.21mmol)および酢酸カリウム(56mg,0.57mmol)を添加した後、水(0.25mL)を添加した。アルゴンを混合物中で3分間起泡させた。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(12mg,0.014mmol)を添加し、アルゴンを混合物中で起泡させた。混合物を90℃まで18時間加熱し、次いで室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物にTHF(1.5mL)を添加した後、TBAF(THF中1.0M,0.35mL,0.35mmol)を添加した。混合物を50℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-73a)を得た。MS(ESI)m/z 717[M+H]+,
工程B:Int-73b
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-73a,69mg,0.096mmol)およびTHF(3.9mL)が入っているフラスコにトリフェニルホスフィン(63mg,0.24mmol)、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(37μL,0.19mmol)を添加した。次いで混合物を50℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの勾配の3:1の酢酸エチル:エタノールの勾配)によって精製し、Int-73bを得た。MS(ESI)m/z 699[M+H]+.
工程C:Int-73c
Int-73b(33mg,0.047mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.5mL)、次いでTFA(0.50mL)を添加した。混合物を45℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 599[M+H]+.
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例73)
Int-73c(28mg,0.047mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.5mL)を添加した後、ヒューニッヒ塩基(31μL,0.18mmol)、次いで塩化アクリロイル(7.6μL,0.094mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例73)を得た。MS(ESI)m/z 653[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.04(dd,J=20.4,9.0Hz,1H),7.72(t,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=5.7Hz,1H),6.84(ddd,J=46.9,16.6,10.3Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,6.8Hz,1H),5.76(d,J=10.3Hz,1H),4.87(s,0.5H),4.81-4.48(m,5H),4.25(t,J=13.2Hz,1.5H),3.94-3.84(m,1.5H),3.70(d,J=14.0Hz,0.5H),3.53(d,J=12.5Hz,1H),3.07(q,J=6.9Hz,1H),1.52-1.35(m,6H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=5.7Hz,3H)。
(S)-4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(1.0g,3.1mmol)とTHF(6.0mL)の混合物にTBAF(THF中1.0M,6.2mL,6.2mmol)を室温で添加した。2時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から90%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-94a)を固形物として得た。MS(ESI):m/z[M+H]+211.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.80(d,J=5.6Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.19(s,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.25(dd,J=1.2,6.6Hz,6H).
工程B:6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b)
2-クロロ-6-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-フルオロニコチノニトリル(0.70g,2.5mmol)とTHF(15mL)の混合物に(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-94a,0.52g,2.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.3g,4.9mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.1g,4.9mmol)とTHF(5.0mL)の混合物を添加し、混合物を室温で40分間撹拌した。40分後、混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を分取HPLC(水中40%のMeCN)によってピュリフし(purifed)、6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b)を得た。MS(ESI):m/z[M+H]+477.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.09(br s,1H),7.73(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.60(br s,1H),4.76-4.63(m,1H),4.44(br d,J=10.7Hz,1H),4.26(dd,J=7.3,10.7Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.23(d,J=2.4Hz,3H),1.22-1.20(m,3H).
工程C:Int-94c
6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b,0.29g,0.61mmol)と1,4-ジオキサン(20mL)の混合物にリン酸三カリウム(0.20g,0.92mmol)およびSPhos Pd G3(48mg,0.061mmol)を室温でグローブボックス内で添加した。混合物を90℃まで3時間、窒素雰囲気下で加熱した。3時間後、混合物をルームテメラチャー(room temerature)まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から30%までの酢酸エチル勾配)によってピュリフし、Int-94cを得た。MS(ESI):m/z[M+H]+441.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.11(br d,J=6.7Hz,1H),6.83(dd,J=3.5,8.2Hz,1H),6.65(d,J=5.9Hz,1H),6.43(s,1H),4.88-4.81(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.12(s,1H),3.37(s,1H),1.42(d,J=6.3Hz,3H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H).
工程D:Int-94d
Int-94c(0.33g,0.75mmol)とDMSO(5.0mL)の混合物に炭酸カリウム(0.52g,3.8mmol)および過酸化水素(水中30%,0.38mL,3.8mmol)を室温で添加した。1.5時間後、混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性亜硫酸ナトリウム(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から45%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、Int-94dを得た。MS(ESI):m/z 459[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.93(d,J=6.1Hz,1H),6.90(d,J=3.4Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.47-3.40(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H).
工程E:Int-94e
Int-94d(0.25g,0.55mmol)とTHF(5.0mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.44g,2.2mmol)を室温で添加した。30分後、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.10g,0.65mmol)を添加した。得られた混合物を70℃まで1時間、窒素雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、Int-94eを得た。MS(ESI):m/z 485[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.36(d,J=7.9Hz,1H),7.30(br dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.07(d,J=5.8Hz,1H),6.97(dt,J=3.5,8.8Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.49(br s,1H),4.16(d,J=11.3Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),1.31(dd,J=4.1,6.6Hz,6H),0.96(d,J=6.7Hz,3H).
工程F:Int-94f
Int-94e(0.10g,0.21mmol)とアセトニトリル(3.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(72μL,0.41mmol)とオキシ塩化リン(29μL,0.31mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた粗製Int-94fを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI):m/z 503[M+H]+.
工程G:Int-94g
Int-94f(0.10g,0.20mmol)とアセトニトリル(3.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.86mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(64mg,0.30mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(シリカゲルで、酢酸エチルを溶離剤として用いて)によって精製し、Int-94gを得た。MS(ESI):m/z 681[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.40(d,J=6.1Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06(d,J=5.8Hz,1H),6.98(br d,J=3.1Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.84-4.73(m,1H),4.72-4.61(m,1H),4.60-4.44(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.06(s,1H),1.59(br d,J=6.4Hz,3H),1.52(br d,J=7.0Hz,9H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.24-1.22(m,3H),1.02(d,J=7.0Hz,3H).
工程H:Int-94h
Int-94g(50mg,0.073mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL,13mmol)を室温で添加した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、粗製Int-94hを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 581[M+H]+.
工程I:(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例94)
Int-94h(42mg,0.072mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL,0.29mmol)と塩化アクリロイル(20μL,0.25mmol)を室温で添加した。1時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相(reverse)分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18150*25mm*5um;条件:水(0.04%のNH3・H2O+10mMのNH4HCO3)-ACNによって精製し;(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例94)を得た。MS(ESI):m/z 635[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,17.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.07(d,J=6.1Hz,1H),6.97(br d,J=3.4Hz,1H),6.93-6.74(m,1H),6.29(ddd,J=1.7,5.8,16.6Hz,1H),5.83(t,J=11.1Hz,1H),5.04-4.90(m,2H),4.84-4.67(m,1H),4.64-4.36(m,2H),4.18(d,J=11.0Hz,1H),3.95-3.74(m,1H),3.69(br d,J=14.0Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.10-3.03(m,1H),1.58(dd,J=7.0,8.9Hz,3H),1.51-1.42(m,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.02(dd,J=4.9,6.7Hz,3H)。
Int-54b-1(150mg,0.210mmol)が入っているフラスコにメタノール(1.0mL)、次いで水酸化カリウム(メタノール中1.0M,0.63mL,0.63mmol)を添加した。反応槽を密封し、密封された反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。反応混合物を40℃まで16時間加熱した。16時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(10mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物をクロロホルム:イソプロパノールで3回(3:1の混合物、3×50mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Int-97aを得た。MS(ESI)m/z 519[M+H]+ .
工程B:Int-97b
Int-97a(40mg,0.077mmol)が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(0.40mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(21μL,0.12mmol)および三塩化ホスホリル(9.0μL,0.10mmol)を反応槽に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮乾固した。得られた混合物をアセトニトリル(0.40mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(69μL,0.39mmol)を反応混合物に添加した後、(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(23mg,0.12mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで生成物混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、Int-97bを得た。MS(ESI)m/z 701[M+H]+ .
工程C:Int-97c
Int-97b(39mg,0.056mmol)が入っているバイアルをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジクロロメタン(0.60mL)を反応槽に添加した後、トリフルオロ酢酸(0.20mL,2.8mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1.5時間撹拌した。1.5時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(1mL)と1回共沸した。得られた残渣(Int-97c)を精製せずに直接、次の工程で使用するか、キャラクタリゼーションした。
Int-97c(53mg,0.056mmol)とジクロロメタン(0.30mL)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(50μL,0.28mmol)と塩化アクリロイル(7.0μL,0.084mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。1時間後、生成物混合物を、飽和水性重炭酸アンモニウム(50mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例97)を得た。MS(ESI)m/z 655[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.40(dd,J=20.8,9.2Hz,1H),7.62(q,J=9.5Hz,1H),7.24(t,J=5.8Hz,2H),6.92-6.82(m,1H),6.30-6.13(m,1H),5.78(d,J=10.9Hz,1H),4.96-4.83(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.19-4.12(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.75-2.61(m,2H),1.46-1.32(m,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.84(d,J=6.5Hz,3H)。
アセトニトリル(2.00ml)中の1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e,0.16mg,0.30mmol)が入っているフラスコにDIEA(0.10mL,0.60mmol)とオキシ塩化リン(0.034mL,0.36mmol)を添加した。混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物を真空下で15分間乾燥させた。この混合物にアセトニトリル(2.0mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。DIEA(0.21mL,1.2mmol)、次いで(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(77mg,0.362mmol)とアセトニトリル(0.50mL)の混合物をゆっくり添加した。30ミウト(miute)後、混合物を、冷水を用いてクエンチし、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107a)を得た。MS(ESI)m/z 717[M+H]+
工程B:7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b)
ジクロロメタン(10mL)中の7-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール(1.0g,4.7mmol)が入っているフラスコにp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(117mg,0.465mmol)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.85mL,9.3mmol)を添加した。アセトニトリル(2mL)を添加し、混合物を48時間撹拌した。48時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b)を得た。MS(ESI)m/z 299[M+H]+ .
工程C:(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c)
7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b,0.50g,1.7mmol)が入っているフラスコにビス(ピナコラト)ジボロン(0.64g,2.5mmol)、酢酸カリウム(0.49g,5.0mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(72mg,0.089mmol)とジオキサン(8.3mL)を添加した。バイアルに窒素を表面下スパージによってパージし、80℃まで16時間加熱した。16時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c)を得た。MS(ESI)m/z 265[M+H]+ .
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107d)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107a,70mg,0.098mmol)が入っているフラスコに(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c,31mg,0.12mmol)1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(8.0mg,9.8μmol)、酢酸カリウム(38mg,0.39mmol)およびジオキサン(0.80mL)と水(0.20mL)を添加した。このバイアルに窒素を表面下スパージによってパージし、次いで90℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107d,88mg,0.098mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(0.5mL)、続いてHCl(水中4M,30μL,0.12mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。45分後、混合物を減圧濃縮した。この混合物に、ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を減圧濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。得られた油状物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107e、29mg,0.041mmol)が入っているフラスコにテトラヒドロフラン(1.7mL)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(16μL,0.083mmol)およびトリフェニルホスフィン(27mg,0.10mmol)を添加した。混合物を50℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、Int-107fを得た。MS(ESI)m/z 685[M+H]+ .
工程G:Int-107g
Int-107f(15mg,0.022mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.0mL)、続いてトリフルオロ酢酸(0.043mL,0.66mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、Int-107gを得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションした。
粗製Int-107g(15mg,0.026mmol)とジクロロメタン(1.7ml)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18μL,0.10mmol)、次いで塩化アクリロイル(2.3μL,0.028mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。30分後、混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルとブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0から10%までのMeOH/DCMによって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン(実施例107)を得た。MS(ESI)m/z 639[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43-8.36(m,2H),8.17(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.92(s,1H),6.31-5.99(m,2H),5.85(d,J=10.5Hz,1H),4.99-4.82(m,1H),4.47-4.32(m,1H),4.21(d,J=19.8Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.84-3.76(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.50-2.46(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.23(m,4H),1.21-1.17(m,2H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H)。
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.0g,4.4mmol)とテトラヒドロフラン(18mL)の撹拌混合物に二塩化オキサリル(0.43mL,4.9mmol)を添加した。次いでミクストレを65℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(10mL)を添加した。得られた混合物を、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-7c,1.3g,4.4mmol)とDCM(10mL)の混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで反応混合物を、ブライン(50mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から30%までの酢酸エチル)によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-109a)を得た。MS(ESI):m/z 547[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 8.40(d,J=4.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.29(d,J=4.9Hz,1H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),2.92(t,J=6.2Hz,2H),1.29(d,J=6.8Hz,6H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-109a,1.2g,2.2mmol)とTHF(8.0mL)の混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,4.4mL,4.4mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で30分間撹拌した。次いで混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(15mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b)を得た。MS(ESI):m/z 509[M+H]+.
工程CおよびD:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b,1.0g,2.0mmol)とアセトニトリル(10mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL,20mmol)、次いでオキシ塩化リン(0.37mL,3.9mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで30分間、N2雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷した。(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.98g,3.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d)を得た。MS(ESI):m/z 706[M+H]+.
工程E:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d,300mg,0.425mmol)、酢酸カリウム(209mg,2.13mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(35mg,0.043mmol)と1,4-ジオキサン(3.0mL)および水(0.30mL)の混合物に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(93mg,0.55mmol)を添加し、混合物を90℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を、水(5.0mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から60%までの酢酸エチル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e)を得た。MS(ESI):m/z 793[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 9.87-9.74(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.37(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.58-7.44(m,1H),7.34-7.24(m,1H),4.98(br d,J=19.5Hz,1H),4.50-4.28(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.85(br s,1H),3.72-3.57(m,3H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.45(m,2H),1.52(s,12H),1.31-1.25(m,3H),1.18-1.15(m,3H),0.99-0.91(m,3H),0.85-0.82(m,9H),-0.02--0.09(m,6H).
工程F:Int-109f
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e,220mg,0.277mmol)とTHF(3.0mL)の混合物を0℃まで冷却した。TBAF(THF中1.0M,0.56mL,0.56mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で1時間撹拌した。次いで混合物を、水(5.0mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相MPLC(C18、0.5%のTFAモディファイヤを含む水中0から60%のアセトニトリル勾配)によって精製し(purified by purified by)、Int-109fを得た。MS(ESI):m/z 679[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 9.80(d,J=18.4Hz,1H),8.65-8.46(m,2H),7.86-7.40(m,4H),4.99(br s,1H),4.46(br s,2H),4.01(br s,1H),3.90-3.73(m,2H),3.73-3.53(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.16-2.88(m,1H),2.86-2.55(m,2H),1.51(s,12H),1.31-1.24(m,6H),1.13-1.05(m,3H).
工程G:Int-109g
Int-109f(0.10g,0.15mmol)とCH3NO2(12mL)の混合物にトリフル酸(0.13mL,1.5mmol)とトリエチルシラン(0.24mL,1.5mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-109gを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 563[M+H]+.
工程H:20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例109)
Int-109g(60mg,0.11mmol)とDCM(2.0mL)の混合物にDIEA(0.056mL,0.32mmol)と塩化アクリロイル(17μL,0.21mmol)を室温で添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、次いで、シリカでの分取TLCプレート(DCM中7%のMeOHによって精製した。次いで混合物を、分取SFCカラムF、条件:0.1%のNH3・H2O EtOHによって分解し、ピーク1の20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例109)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI):m/z 617[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=15.7Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),6.95-6.73(m,1H),6.35-6.24(m,1H),5.83(dt,J=1.8,10.7Hz,1H),5.11-4.92(m,1H),4.82-4.59(m,1H),4.43-3.90(m,4H),3.81-3.57(m,3H),3.39-3.31(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.51-2.44(m,2H),1.62(br t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.43(m,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.03(br t,J=3.4Hz,3H)。
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール(50.3g,285mmol)とTHF(150mL)の0℃の混合物にNaH(鉱油中60%の分散体,15.5g,389mmol)を添加した。30分後、混合物を、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(50g,0.26mol)とTHF(150mL)の混合物に滴下し、混合物を0℃で30分間維持した。30分後、混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から25%までのエチルアセテテ(acetete)勾配)によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-111a)を得た。MS(ESI):m/z 333[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.87Hz,1H),7.00(d,J=5.87Hz,1H),4.22(t,J=4.65Hz,2H),3.91(t,J=4.65Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(10g,30mmol)とTHF(90mL)の0℃の混合物に、亜鉛粉末(15.7g,240mmol)および塩化アンモニウム(25.7g,481mmol)と水(20mL)の混合物を添加した。混合物を室温まで15時間昇温させた。15時間後、混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄した。次いで濾液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から25%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b)を得た。MS(ESI):m/z 303[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=5.38Hz,1H),6.61(d,J=5.38Hz,1H),4.03-4.07(m,2H),3.99(br s,2H),3.89-3.92(m,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
工程C:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-111c)
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(5.0g,24mmol)とTHF(60mL)の混合物に二塩化オキサリル(2.3mL,26mmol,ジクロロメタン中2M)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を60℃まで加30分間熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物にTHF(60mL)、次いで4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b,7.25g,23.9mmol)を室温で添加した。10分後、混合物を、水(100mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-111c)を得た。MS(ESI):m/z 537[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.68(br s,1H),8.19(d,J=5.87Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),7.93(d,J=7.09Hz,1H),6.88(d,J=5.87Hz,1H),4.13-4.16(m,2H),3.93(t,J=4.77Hz,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
工程D:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-111d)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.0g,3.7mmol)とTHF(50mL)の0℃の窒素雰囲気下の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0m,7.4mL,7.4mmol)を添加した。次いで混合物を室温まで30分間昇温させた。次いで混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-111d)を得た。MS(ESI):m/z 501[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J=5.87Hz,2H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),7.04(d,J=5.87Hz,1H),4.12-4.17(m,2H),3.77-3.85(m,2H),0.76(s,9H),-0.07(s,3H),-0.11(s,3H).
工程E:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-111e)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.4g,2.8mmol)とMeCN(10mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL,14mmol)とオキシ塩化リン(0.52mL,5.6mmol)を添加した。次いで混合物を80℃まで30分間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-111e)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 519[M+H]+.
工程F:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111f)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(18.7g,35.9mmol)とMeCN(180mL)の窒素雰囲気下の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.3mL,36mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.5g,53.8mmol)を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。16時間後、混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られたミクストレをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111f)を得た。MS(ESI):m/z 697[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=5.9Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.18(d,J=5.9Hz,1H),5.16-4.89(m,1H),4.81-4.48(m,1H),4.36-4.29(m,2H),4.29-4.09(m,2H),4.08-3.97(m,2H),3.96-3.91(m,2H),1.68(s,9H),1.48-1.36(m,6H),0.92(d,J=8.1Hz,9H),0.10--0.01(m,6H).
工程G:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111g)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.0g,7.2mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,2.0g,8.6mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.52g,0.72mmol)と1,4-ジオキサン(50mL)および水(15mL)の窒素雰囲気下の混合物に酢酸カリウム(3.5g,36mmol)を添加した。次いで混合物を90℃まで2時間加熱した。2時間後、混合物を室温に放冷し、次いで、ブライン(20mL)を用いてクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111g)を得た。MS(ESI):m/z 791[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.36(br s,1H),8.61(d,J=5.9Hz,1H),8.15-8.06(m,1H),7.32-7.25(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.29-4.95(m,1H),4.92-4.50(m,2H),4.45-4.35(m,2H),4.34-4.21(m,2H),4.16(br s,1H),4.03-3.97(m,2H),1.72(s,9H),1.59-1.40(m,6H),0.90(d,J=4.9Hz,9H),0.05(d,J=6.1Hz,3H),0.01(d,J=10.8Hz,3H).
工程H:(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111h)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.6g,7.1mmol)とTHF(40mL)の0℃の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,14.2mL,14.2mmol)を添加した。得られた混合物をルームテンペラウチャー(room temperauture)で15時間撹拌した。次いで混合物を水中に注入し、水性HCl(1.0N)を用いてpH約5に調整し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に塩基性化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111h)を得た。MS(ESI):m/z 677[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.24(dd,J=5.9,1.0Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),7.17(dd,J=5.9,3.4Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.44(dt,J=3.4,9.0Hz,1H),4.96(br s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.96-3.70(m,1H),3.92-3.68(m,1H),3.67-3.46(m,3H),3.22-3.12(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.22(m,6H).
工程I:Int-111i
(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.3g,7.8mmol)とTHF(350mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(10.3g,39.1mmol)とアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(9.0g,39mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素を1分間パージした。次いで混合物を65℃まで30分間加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下でコンセンテート(concentate)した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製した。次いで混合物をMPLC(0.5%のTFAモディファイヤを含む水中10から100%までのアセトニトリル勾配)によってさらに精製し、Int-111iを得た。MS(ESI):m/z 659[M+H]+.
工程J:Int-111j-1
Int-111iの配座異性体(2.0g,3.0mmol)を分取SFCカラムH、条件:移動相:A 0.1%のNH3H2O MeOHによって分離し、ピーク1としてInt-110j-1を得た。MS(ESI):m/z 659[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(br s,1H),8.13(br s,1H),7.42-7.22(m,2H),7.00(br s,1H),4.86-4.62(m,4H),4.59-4.35(m,2H),4.14(br s,1H),3.85(br s,1H),3.65(br s,1H),3.43(br s,1H),1.60(br s,3H),1.51(br s,9H),1.36(br s,3H).
工程K:Int-111k-1
Int-111j-1(0.10g,0.15mmol)とシクロペンチルメチルエーテル(1.5mL)の窒素雰囲気下の混合物にシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.22g,1.5mmol)、クロロ[(ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(10mg,0.015mmol)および水性炭酸セシウム(0.030M,20mL,0.61mmol)を添加した。得られた混合物を60℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(2mL)を用いてクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をTLCプレート(シリカゲル、100%の酢酸エチル)によって精製し、Int-111kを得た。MS(ESI):m/z 665[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=5.9Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.01-6.95(m,2H),4.75-4.72(m,2H),4.70-4.60(m,2H),4.38-4.30(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.87-3.65(m,2H),3.47-3.31(m,2H),1.97(br d,J=5.9Hz,1H),1.51(br d,J=2.7Hz,9H),1.48-1.27(m,6H),1.04-0.92(m,4H).
工程L:Int-111l-1
Int-111k-1(28mg,0.042mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL,13mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-111l-1を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 565[M+H]+.
工程M:6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例111)
Int-111l-1(24mg,0.042mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13μL,0.076mmol)と塩化アクリロイル(0.40mL,0.076mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。30分後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18150mm*25mm*5um;条件:水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACNによって精製し、6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例111)を得た。MS(ESI):m/z 619[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=5.9Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.43-7.25(m,1H),7.11-6.95(m,2H),6.93-6.69(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.02(br s,1H),4.86-4.73(m,3H),4.71-4.59(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.96-3.76(m,1H),3.70-3.67(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.60-1.57(m,3H),1.46-1.43(m,3H),1.08-0.78(m,4H)。
(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-43-1,700mg,1.22mmol)と1,4-ジオキサン(7.0mL)および水(2.0mL)の混合物に(2-アミノ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(377mg,2.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(141mg,0.122mmol)および炭酸カリウム(336mg,2.43mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を90℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(10mL)を用いてクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%までの酢酸エチル)によって精製し、(3S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112a)を得た。MS(ESI):m/z 650[M+H]+.
工程B:(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b)
(3S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112a,620mg,0.95mmol)とMeOH(6.0mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%までの酢酸エチル)によって精製し、(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b)を得た。MS(ESI):m/z 750[M+H]+.
工程C:Int-112c
(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b,450mg,0.600mmol)とTHF(35mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(1.26g,4.80mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を65℃まで加熱した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.8mL,9.0mmol)を添加し、混合物を65℃で20分間撹拌した。20分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から20%までのメタノール)によって精製し、Int-112cを得た。MS(ESI):m/z 732[M+H]+.
工程D:Int-112d
Int-112c(290mg,0.396mmol)とDCM(5.0mL)の混合物にTFA(2.0mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をプレペラティブ(preperative)-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によって精製し、Int-112dを得た。MS(ESI):m/z 532[M+H]+.
工程E:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン(実施例112)
Int-112d(90mg,0.17mmol)とTHF(2.0mL)および水(0.50mL)の混合物を0℃まで窒素雰囲気下で冷却した。DIPEA(0.15mL,0.85mmol)と塩化アクリロイル(14μL,0.17mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をブライン(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(100%の酢酸エチル)によって精製した。次いでラセミ体物質をSFCカラムD、条件:0.1%のNH3H2O EtOHによって精製し、17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン(実施例112)を得た。MS(ESI):m/z 586[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4):δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.27(br dd,J=9.1,15.3Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),6.94-6.79(m,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.59(t,J=8.9Hz,1H),6.34(br d,J=16.8Hz,1H),5.87(br d,J=9.5Hz,1H),4.94(br s,1H),4.87-3.44(m,6H),3.36(br s,1H),3.00-2.82(m,2H),2.72(br d,J=16.2Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.42(br t,J=11.3Hz,1H),2.12-1.97(m,1H),1.65-1.55(m,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H)。
(2-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.100g,0.347mmol)、酢酸カリウム(112mg,1.14mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(23.0mg,0.028mmol)、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-42-1,0.200g,0.284mmol)が入っているフラスコを密封し、アルゴンをパージした。ジオキサン(1.2mL)と水(0.20mL)を添加し、混合物に10分間パージした。次いで反応混合物を100℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(125mL)と水(125mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
EtOH(1.4mL)中の粗製(2R,5S)-4-(7-(2-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113a-1,246mg,0.270mmol)が入っているフラスコに窒素をスパージした。次いでパラジウム担持炭素(10重量%,58mg,0.054mmol)を添加した。このフラスコに水素バルーンを装着した。水素を混合物中で表面下起泡によって起泡させた。水素は混合物中で30分間起泡させた。次いで混合物を18時間撹拌した。18時間後、水素バルーンを取り外し、混合物を大気開放下で撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113b-1)を得た。MS(ESI):m/z 821[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1)
THF(1.0mL)中の(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113b-1,186mg,0.227mmol)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。TBAF(THF中1.0M,1.0mL,1.0mmol)を添加し、次いで混合物を室温まで昇温させ、混合物を室温で4時間撹拌した。4時間後、混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1)を得た。MS(ESI):m/z 707[M+H]+.
工程D:Int-113d-1
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1,0.13g,0.19mmol)とTHF(6.2mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(0.12g,0.46mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(72μL,0.37mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、Int-113d-1を得た。MS(ESI):m/z 689[M+H]+.
工程E:Int-113e-1
DCM(5.0mL)中のInt-113d-1(0.090g,0.13mmol)が入っているフラスコにTFA(1.0 ml、13mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションした。
粗製Int-113e-1(71mg,0.13mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にDIPEA(0.23mL,1.3mmol)、続いて塩化アクリロイル(12μL,0.14mmol)0.012 ml、0.143mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、Int-113f-1とInt-113f-1aの1:1の混合物を得た。この混合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
THF(1.0mL)中の粗製のInt-113f-1とInt-113f-1aの1:1の混合物(合計50mg)に水酸化リチウム(10mg,0.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、得られた混合物をRP-HPLC((C-18)、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製した。生成物を含む画分をプールし、次いで減圧濃縮し、所望の生成物を得た。次いで混合物をRP-HPLC((C-18)、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によってさらに精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-14-ヒドロキシ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-3][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例113)を得た。MS(ESI):m/z 599[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4):δ 8.65(d,J=6.0Hz,1H),8.19(dd,J=19.3,9.5Hz,1H),7.95(d,J=6.1Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.99-6.88(m,2H),6.80(dd,J=16.8,10.7Hz,1H),6.32(dd,J=16.7,4.3Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),5.07-5.00(m,1H),5.00-4.91(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.53-3.45(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.62(dd,J=15.3,6.6Hz,3H),1.46(dd,J=18.8,6.8Hz,3H),1.38(d,J=5.6Hz,3H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1,0.10g,0.14mmol)、トリフルオロ(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(Int-27,40.0mg,0.180mmol)、酢酸カリウム(56mg,0.57mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(12.0mg,0.014mmol)が入っているフラスコを窒素で脱気し、次いでジオキサン(0.60mL)と水(0.10mL)を添加した。混合物の脱気を継続し、次いで混合物を90℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、水と飽和水性重炭酸ナトリウムの1:1の混合物(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にTHF(10mL)、次いでTBAF(THF中1.0M,0.35mL,0.35mmol)を添加した。混合物を1.5時間撹拌した。次いで反応液を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、混合物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-114a-1)を得た。1H NMR(500MHz,アセトニトリル-d3):δ 11.76(s,1H),8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=12.5Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.25(dd,J=10.0,8.2Hz,1H),7.05(d,J=5.7Hz,1H),6.93(td,J=8.2,5.2Hz,1H),4.86-4.73(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.26(d,J=13.7Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.80(t,J=6.1Hz,1H),1.50(s,9H),1.48(s,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H).
工程B:Int-114b-1
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-114a-1,50.0mg,0.075mmol)が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。ジクロロメタン(4.0mL)とトリブチルホスフィン(46μL,0.19mmol)を反応槽内に添加した。ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(38mg,0.15mmol)を反応槽内に添加し、混合物を3時間撹拌した。3時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、次いでRP-HPLC(0.1%のTFAモディファイヤを含む水中15から100%までのアセトニトリル勾配)によってさらに精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、Int-114b-1を得た。MS(ESI):m/z 649[M+H]+.
工程C:Int-114c-1
Int-114b-1が入っているフラスコにジクロロメタン(0.40mL)とTFA(0.30mL,3.9mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに後続の反応で使用した。MS(ESI):m/z 549[M+H]+.
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例114)
粗製Int-114c-1とジクロロメタン(0.25mL)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(40μL,0.23mmol)と塩化アクリロイル(5.50μL,0.067mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで生成物混合物を、飽和水性重炭酸アンモニウム(2.0mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例114)を得た。MS(ESI):m/z 603[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ 8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.08(dd,J=17.5,9.2Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15(d,J=5.8Hz,1H),6.94-6.76(m,1H),6.23-6.16(m,1H),5.80-5.73(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.60-4.48(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.21(d,J=13.5Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.27-3.18(m,1H),3.01-2.91(m,1H),1.49-1.42(m,3H),1.38-1.30(m,3H),1.20-1.14(m,3H),0.96-0.90(m,3H)。
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-45-1,0.77g,1.1mmol)、酢酸カリウム(0.55mg,5.6mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(91mg,0.11mmol)と1,4-ジオキサン(18mL)、水(2.0mL)の混合物に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(0.38g,2.2mmol)を添加した。混合物を90℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱し、室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(35mL)で希釈した。混合物をブライン(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から10%までのメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115a-1)を得た。MS(ESI):m/z 777[M+H]+.
工程B:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115b-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115a-1,0.40g,0.52mmol)とTHF(6.0mL)の0℃の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,1.0mL,1.0mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(2×8mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を逆相MPLC(C18、20~35μm、0.5%のトリフルオロ酢酸モディファイヤを含む水中0から34%までのMeCNでの勾配溶出)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルInt-115b-1を得た。MS(ESI):m/z 663[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.82(s,1H),8.89(br d,J=5.9Hz,1H),7.92(br d,J=8.2Hz,1H),7.79-7.63(m,3H),7.51-7.37(m,1H),5.00(br s,1H),4.73-4.39(m,1H),4.39-4.15(m,1H),3.95(br s,2H),3.86-3.78(m,3H),3.49(br d,J=12.5Hz,1H),2.89(br s,1H),2.73(br d,J=18.4Hz,2H),1.52(s,12H),1.44-1.38(m,3H),1.32(br d,J=5.9Hz,3H),1.22-1.13(m,3H).
工程C:Int-115c-1
Int-115b-1(0.10g,0.15mmol)とCH3NO2(12mL)の混合物にトリフル酸(0.20mL,2.3mmol)とトリエチルシラン(0.24mL,1.5mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、Int-115c-1を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI):m/z 547[M+H]+.
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例115)
Int-115c-1(80mg,0.15mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77μL,0.44mmol)と塩化アクリロイル(24μL,0.29mmol)を室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(DCM中7%のメタノール)によって精製した。次いで、分取TLCの一番上のスポットをSFC(カラムO、条件:45%の(0.1%の水酸化アンモニウム/エタノール)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例115)を得た:MS(ESI):m/z 601[M+H]+:1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.40(d,J=5.2Hz,1H),8.23(dd,J=6.6,8.9Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),7.38(dt,J=5.8,7.9Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.81-6.66(m,1H),6.20(ddd,J=1.8,10.4,16.7Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),5.10(br s,1H),4.41-4.34(m,1H),4.21-4.03(m,3H),3.94-3.80(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.12(q,J=7.2Hz,1H),2.86(td,J=6.8,13.5Hz,1H),2.48-2.37(m,2H),1.36-1.29(m,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H),1.16-1.11(m,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H)。
1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(23mg,0.028mmol)、トリフルオロ(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30,76mg,0.28mmol)、酢酸カリウム(83mg,0.85mmol)および(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c,0.20g,0.28mmol)が入っているフラスコをチューブ内に密封し、窒素をパージした。ジオキサン(1.8mL)と水(0.36mL)を添加し、混合物に窒素を10分間、表面下スパージした。混合物を100℃まで18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)/ヘキサン)によってピュリフし、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116a-1)を得た。MS(ESI)m/z:831[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.62(d,J=5.9Hz,1H),8.41-8.32(m,2H),7.70(d,J=7.1Hz,1H),7.22(d,J=5.9Hz,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.57-4.40(m,2H),4.18-4.13(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.77-3.73(m,2H),3.05-2.93(m,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.20(m,9H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),0.69(s,9H),-0.15(s,3H),-0.16(s,3H).
工程B:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1)
THF(2.0ml)中の(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116a-1,151mg,0.182mmol)が入っているフラスコにテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,0.55mL,0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1)を得た。MS(ESI)m/z:717[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1)
ジクロロメタン(0.70mL)中の(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1,50mg,0.070)が入っているフラスコにメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(35mg,0.077mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)/ヘキサン)により、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1)に精製した。MS(ESI)m/z:827[M+H]+.
工程D:(Int-116d-1)
DMF(1.5mL)中の(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1,25mg,0.030mmol)が入っているフラスコに炭酸カリウム(21mg,0.15mmol)を添加した。混合物を70℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を濾過し、濾液をRP-HPLC(C-18カラム、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製した。生成物を含む画分を減圧濃縮し、Int-116d-1を得た。MS(ESI)m/z:699[M+H]+.
工程E:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例116)
クロロホルム(2.0mL)中のInt-116d-1(5.3mg,7.6μmol)が入っているフラスコにTFA(5.0μL,65μmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にDMSO(2.0mL)、続いてピリジン(20μL,0.25mmol)とアクリル酸無水物(50μL,0.43mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液をRP-HPLC(C-18、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例116)を得た。MS(ESI)m/z:653[M+H]+.1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 8.70(d,J=5.5Hz,1H),8.25(dd,J=23.8,8.7Hz,1H),7.97(d,J=6.4Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=6.8Hz,1H),6.98-6.72(m,1H),6.39-6.25(m,1H),5.86(t,J=11.3Hz,1H),5.39(t,J=11.6Hz,1H),4.44(d,J=13.7Hz,1H),4.35(d,J=13.3Hz,1H),4.05(d,J=10.7Hz,1H),3.97(d,J=14.1Hz,1H),3.80(d,J=13.1Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),3.48(bs,1H),3.38-3.34(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.54-1.41(m,6H),1.25(s,3H)。
(S)-tert-ブチル-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.30g,0.44mmol)と1,4-ジオキサン(6.0mL)および水(1.0mL)の混合物に、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(159mg,0.653mmol)、酢酸カリウム(Int-43-1,171mg,1.74mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(36mg,0.044mmol)を25℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%の酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117a-1)を得た。MS(ESI):m/z 772[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.80(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.4Hz,1H),8.36(dd,J=16.0,12.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.56(dd,J= 5.1,2.0Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),5.14-4.94(m,1H),4.53-4.33(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.01(br d,J=13.3Hz,1H),3.92-3.71(m,1H),3.55-3.40(m,3H),3.30-3.15(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.62-2.47(m,2H),1.75(br dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.55-1.49(m,12H),1.25-1.19(m,3H),0.89(dd,J=6.7,5.1Hz,3H),0.65(s,9H),-0.17(s,3H),-0.22(d,J=0.8Hz,3H).
工程B:(S)-4-(6-フルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルフェニル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-117b-1)
(S)-4-(1-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-イソプロピルフェニル)-6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int117a-1,280mg,0.364mmol)とTHF(5.0mL)の混合物にTBAF(THF中1.0M,0.73mL,0.73mmol)を添加し、混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%の酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルフェニル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117b-1)を得た。MS(ESI):m/z 657[M+H]+.1H NMR(メタノール-d4)δ:8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.33(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=4.2Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),5.02(br d,J=16.9Hz,1H),4.50-4.32(m,1H),4.12(br d,J=15.2Hz,1H),3.99(br d,J=13.4Hz,1H),3.80(br d,J=12.2Hz,1H),3.48-3.31(m,4H),2.87-2.70(m,1H),2.62-2.42(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.55-1.46(m,12H),1.24-1.19(m,3H),0.90-0.80(m,3H).
工程C:(S)-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-117c-1)
(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.11g,0.17mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(132mg,0.502mmol)、I2(170mg,0.670mmol)および1H-イミダゾール(46mg,0.67mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。5時間後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から10%までのメタノール勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117c-1)を得た。MS(ESI):m/z 768[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ:8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.36(dd,J=12.5,9.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),5.14-4.96(m,1H),4.54-4.37(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.50-3.95(m,1H),3.93-3.70(m,1H),3.34(s,2H),3.19-3.09(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.86(br dd,J=16.8,6.7Hz,1H),2.67-2.54(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.57-1.50(m,12H),1.24-1.22(m,3H),0.89(dd,J=6.7,4.7Hz,3H).
工程D:Int-117d-1
(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117c-1,0.25mg,0.26mmol)とDMF(4.0mL)の混合物に炭酸カリウム(0.11g,0.78mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで5時間加熱した。5時間後、混合物を室温まで放冷し、得られた残渣を分取TLC(100%の酢酸エチル)によって精製し、Int-117dを得た。MS(ESI):m/z 639[M+H]+.
工程E:Int-117e-1
Int-117d-1(0.15g,0.19mmol)とジクロロメタン(2.0mL)およびTFA(0.40mL)の混合物を25℃で10分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(Phenomenex Luna C18、75mm×30mm、3μm;15から45%までのアセトニトリル/0.1%のTFAを含む水)によって精製し、Int-117e-1を得た。MS(ESI):m/z 539[M+H]+.
工程F:22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン(実施例117)
Int-117e-1(80mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の0℃の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(62μL,0.36mmol)と塩化アクリロイル(29μL,0.36mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で10分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(Agela DuraShell C18、150mm×25mm、5μm;29から59%までの水(0.05%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)/アセトニトリル 25mL/分)によって精製してラセミ体物質を得、これを、分取SFCカラムD、条件:50%の水(0.1%のNH3H2O)/イソプロパノール)によってさらに精製し、22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン(実施例117)を得た。MS(ESI):m/z 593[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.40-8.27(m,2H),8.11(s,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),6.97-6.74(m,1H),6.32(br d,J=16.0Hz,1H),5.85(br d,J=10.6Hz,1H),4.97(br s,1H),4.74-4.38(m,2H),4.28-4.02(m,2H),3.84-3.68(m,2H),3.50-3.34(m,2H),2.92(quin,J=6.7Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.46-2.20(m,2H),2.14(br d,J=14.5Hz,1H),1.58(br dd,J=6.7,13.3Hz,3H),1.22(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H)。
7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20e,4.95g,13.6mmol)とアセトニトリル(60mL)の混合物にヨウ化カリウム(4.51g,27.1mmol)とクロロトリメチルシラン(2.95g,27.1mmol)を添加した。得られた混合物を80℃まで10時間加熱した。10時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。水(10mL)を添加し、形成された固形物を濾過し、収集し、7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-118a)を得た。MS(ESI):m/z 351[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.20(d,J=7.0Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),1.33-1.19(m,6H).
工程B:4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-118b)
7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.0g,17mmol)とMeCN(80mL)の混合物にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(8.9mL,51mmol)およびPOCl3(9.6mL,0.10mol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-118b)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI):m/z 387[M+H]+.
工程C:(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118c)
4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(6.63g,17.1mmol)とアセトニトリル(80mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.9mL,51mmol)と(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.85g,34.2mmol)を添加した。混合物を80℃まで10分間加熱した。10分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロムタオグラフィー(chromtaography)(石油エーテル中0から33%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118c)を得た。MS(ESI):m/z 551[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.60(d,J=5.1Hz,1H),7.78(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.35(dd,J=5.3,1.0Hz,1H),4.84(br s,1H),4.27(br s,1H),4.11-3.88(m,2H),3.64(br s,1H),3.16(br s,2H),2.77(br dd,J=14.7,7.2Hz,1H),1.51(s,9H),1.46(s,3H),1.25(dd,J=6.7,3.9Hz,3H),1.15(t,J=6.5Hz,3H).
工程D:(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118d)
(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,3.6mmol)と1,4-ジオキサン(20mL)および水(2.0mL)の混合物に酢酸カリウム(1.78g,18.1mmol)、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(1.9g,11mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.30g,0.36mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで12時間加熱した。12時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118d)を得た。MS(ESI):m/z 645[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.50(d,J=5.5Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.28(br d,J=5.5Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.52-3.94(m,3H),3.66(br s,1H),3.29(br s,2H),2.91(br s,1H),1.56-1.44(m,12H),1.30-1.24(m,3H),1.16-0.97(m,3H).
工程E:(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118e)
グローブボックス内で、(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g,0.46mmol)とDMF(5.0mL)の混合物にアリルトリフルオロホウ酸カリウム(0.20g,1.4mmol)、水性Cs2CO3(3.0M,0.46mL,1.4mmol)および(2’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)(シクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスホラニル)パラジウム(III)クロリド(35mg,0.046mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで12時間加熱した。12時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、水(30mL)を用いてクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118e)を得た。MS(ESI):m/z 657[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.54(br d,J=4.3Hz,1H),7.82(br d,J=8.6Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.50-7.06(m,1H),7.04-6.94(m,2H),5.72(br s,1H),5.45(br s,1H),5.02-4.80(m,4H),4.46-4.20(m,2H),4.05-3.90(m,1H),3.68(br s,1H),3.21(br d,J=14.9Hz,1H),3.16-2.89(m,4H),2.86-2.55(m,1H),1.51(s,12H),1.22-1.15(m,3H),1.14-1.04(m,2H),0.97-0.79(m,3H).
工程F:Int-118f
以下の反応液を50mgずつの10のバッチに分割した。(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g,0.61mmol)とDCM(24mL)の混合物に第二世代グラブス触媒(103mg,0.122mmol)を25℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、Int-118fを得た。MS(ESI):m/z 629[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 8.72-8.57(m,1H),8.37-8.23(m,1H),8.00-7.82(m,1H),7.49-7.35(m,1H),7.25-7.01(m,2H),5.32-4.90(m,2H),4.63-4.21(m,1H),4.14(br d,J=10.6Hz,1H),4.01-3.65(m,2H),3.50-3.31(m,6H),3.19-2.92(m,2H),1.59-1.44(m,12H),1.40-1.30(m,3H),1.22-1.09(m,3H).
工程G:Int-118g
Int-118f(0.50g,0.80mmol)とTHF(8.0mL)の混合物にBH3・DMS(THF中10M,0.15mL,1.5mmol)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで1時間撹拌した。水(0.5mL)、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物(367mg,2.39mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を、飽和水性Na2SO3(1.0mL)と水(5.0mL)を用いてクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から10%までのメタノール勾配)によって精製し、Int-118gを得た。MS(ESI):m/z 647[M+H]+.
工程H:Int-118h
Int-118g(0.500g,0.387mmol)とDCM(6.0mL)の混合物にTFA(2.0mL,26mmol)を25℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-118hを得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 547[M+H]+.
工程I:17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-1)および17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)
Int-118h(0.30g,0.27mmol)とDCM(1.5mL)の混合物にDIEA(0.14mL,0.82mmol)と塩化アクリロイル(67μL,0.82mmol)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取TLCプレート(DCM中8%のメタノール、2回)によって精製した。次いで、単離した混合物をSFCカラムL、条件:0.1%のNH3H2O IPAによって精製し、3つのピークを得た。2番目の溶出ピークは、17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-1)に対応した。最初の溶出ピーク(6つの異性体の混合物)を、分取SFCカラムJ、条件:0.1%のNH3H2O ETOHによってさらに精製し、4つのピークを得た。3番目の溶出ピーク(3つの異性体の混合物)を、SFCカラムN、条件:0.1%のNH3H2O MEOHによってさらに精製した。2番目の溶出異性体は、17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)に対応した。
17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)のキャラクタリゼーションデータ:1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H),8.35(br d,J=9.0Hz,1H),7.98(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.12(br d,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=9.0Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.32(br d,J=16.4Hz,1H),5.84(dd,J=2.0,10.6Hz,1H),5.27(br s,1H),4.58(br s,1H),4.39(br d,J=13.7Hz,1H),4.29-4.07(m,1H),3.99(br s,1H),3.84-3.67(m,2H),3.52-3.39(m,1H),2.91-2.68(m,3H),2.58(br s,1H),1.69(br d,J=10.2Hz,3H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),0.93(br d,J=5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 601[M+H]+。
2,5,6-トリクロロニコチノニトリル(4.00g,19.3mmol)と1,4-ジオキサン(40mL)および水(8.0mL)の混合物に酢酸カリウム(3.78g,38.6mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(1.41g,1.93mmol)を室温でN2雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで5分間、N2雰囲気下で加熱した。次いで、この混合物に1,4-ジオキサン(24mL)/水(8.0mL)中のトリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(4.62g,21.2mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製し、2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(Int-119a)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.51(s,1H),7.32(dt,J=6.8,8.3Hz,1H),6.77-6.66(m,2H).
工程B:6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(Int-119b)
2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(2.40g,8.48mmol)、2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エタノール(1.99g,11.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.45g,17.0mmol)とTHF(25mL)の混合物にTHF(15mL)中DBAD(3.90g,17.0mmol)の溶液を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させ、次いで25℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(Int-119b)を得た。MS(ESI):m/z 445[M+H]+.
工程C:Int-119c
6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(500mg,1.12mmol)と1,4-ジオキサン(40mL)の撹拌混合物にK3PO4(357mg,1.68mmol)と(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(SPhos Pd G3,88mg,0.11mmol)をグローブボックス内で添加した。混合物を90℃まで2時間、N2雰囲気下で加熱した。2時間後、混合物を室温まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製し、Int-119cを得た。MS(ESI):m/z 409[M+H]+.
工程D:Int-119d
Int-119c(520mg,1.27mmol)とDMSO(10mL)の撹拌混合物にK2CO3(88mg,0.64mmol)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。この混合物にH2O2(水中30%,0.111mL,1.27mmol)を20℃で滴下した。1時間後、反応混合物を、飽和水性Na2SO3(2.0mL)を用いてクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、混合物をブライン(3×5mL)と水(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、Int-119dを得た。MS(ESI):m/z 427[M+H]+.
工程E:Int-119e
Int-119d(150mg,0.351mmol)とTHF(3.0mL)の撹拌混合物にKHMDS(THF中1.0M,1.05mL,1.05mmol)を20℃で添加した。20℃で10分間撹拌した後、CDI(63mg,0.39mmol)を添加した。得られた混合物を70℃まで1時間、窒素雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO2、石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、Int-119eを得た。MS(ESI):m/z 453[M+H]+.
工程F:Int-119f
Int-119e(60mg,0.13mmol)とアセトニトリル(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(93μL,0.53mmol)とPOCl3(25μL,0.27mmol)を添加し、混合物を80℃まで0.5時間加熱した。0.5時間後、混合物をルームテンペラチャー(room temmperature)まで放冷した。反応混合物を減圧濃縮し、Int-119fを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 471[M+H]+.
工程G:Int-119g
Int-119f(63mg,0.13mmol)とアセトニトリル(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(69μL,0.40mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(37mg,0.17mmol)を20℃で窒素雰囲気下にて添加した。5分後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、Int-119gを得た。MS(ESI):m/z 649[M+H]+.
工程H:Int-119h
Int-119g(55mg,0.085mmol)とDCM(2.0mL)/TFA(0.75mL)の撹拌混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、Int-119hを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 549[M+H]+.
工程I:19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例119)
Int-119h(46mg,0.085mmol)とDCM(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(44μL,0.25mmol)と塩化アクリロイル(21μL,0.25mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させ、次いで25℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。配座異性体を分取SFC(カラムD;条件:0.1%のNH3H2O-IPA;40%のモディファイヤ;流速(mL/分):80)によって分離した。最初の溶出異性体が、19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例119)に対応した。MS(ESI):m/z 603[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.22(d,J=17.2Hz,1H),7.38-7.26(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.83-6.62(m,2H),6.30-6.16(m,1H),5.85-5.64(m,1H),4.98-4.78(m,3H),4.56-4.28(m,1H),3.99(br dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.86-3.50(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.94(dtd,J=13.4,6.7,2.9Hz,1H),2.85(br dd,J=14.4,7.4Hz,1H),2.26(dd,J=15.3,6.4Hz,1H),1.51(br t,J=7.7Hz,3H),1.37(br dd,J=18.3,6.7Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),0.91(dd,J=6.7,3.5Hz,3H)。
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(22g,98mmol)とTHF(150mL)の撹拌混合物に二塩化オキサリル(12.8mL,146mmol)を室温20℃で添加した。混合物を60℃まで30分間、N2雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。THF(150mL)を混合物に添加し、次いで4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(30.1g,98.0mmol)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を、水(200mL)を用いてクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整した。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から35%までのEtOAc/石油エーテルの勾配)によって精製し、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-120a)を得た。MS(ESI):m/z 559[M+H]+.
工程B:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-120b-1)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(57.0g,102mmol)とTHF(400mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,204mL,204mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を20℃まで昇温させ、次いで20℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(150mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から30%までのEtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物を含む画分を収集し、減圧濃縮した。配座異性体を分取SFC(カラムV、条件 EtOH中0.1%のNH3・H2O、20%のモディファイヤ;流速(mL/分):200)によって分離した。溶出された最初のピークが、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-120b-1)に対応した。MS(ESI):m/z 523[M+H]+.
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120c-1)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.29g,4.37mmol)とMeCN(10mL)の混合物にDIEA(1.5mL,8.7mmol)とPOCl3(490μL,5.25mmol)を添加した。混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物を真空下に15分間置いた。次いでアセトニトリル(10mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。DIEA(3.0mL,18mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.12g,5.25mmol)とアセトニトリル(0.50mL)の混合物をゆっくり添加した。反応混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、冷水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物を含むヘキサン)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120c-1)を得た。MS(ESI):m/z 719[M+H]+.
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120d-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.417mmol)と1,4-ジオキサン(3.0mL)および水(0.30mL)の撹拌混合物に(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(150mg,0.636mmol)、酢酸カリウム(82mg,0.83mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(34mg,0.042mmol)を室温で添加した。混合物を90℃まで15時間、N2雰囲気下で加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から50%までのEtOAc/石油エーテル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120d-1)を得た。MS(ESI):m/z 813[M+H]+.
工程E:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120e-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(210mg,0.258mmol)とTHF(2.0mL)の撹拌混合物にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.126mL,0.774mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を20℃まで昇温させ、混合物を20℃で15時間撹拌した。15時間後、反応混合物をDCM(5.0mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(4.0mL)を用いてクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120e-1)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 699[M+H]+.
工程F:Int-120f-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.14g,0.20mmol)とDCM(7.0mL)の撹拌混合物にトリフェニルホスフィン(263mg,1.00mmol)とDIAD(0.195mL,1.00mmol)を添加した。混合物を40℃まで1時間、N2雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ逆相シリカゲルクロマトグラフィー(0から47%までのH2O/MeCN)によって精製し、Int-120f-1を得た。MS(ESI):m/z 681[M+H]+.
工程G:Int-120g-1
Int-120f-1(50mg,0.073mmol)とシクロペンチルメチルエーテル(2.5mL)および水(0.20mL)の撹拌混合物にメチルボロン酸(13mg,0.22mmol)、Cs2CO3(48mg,0.15mmol)およびクロロ[(ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(4.9mg,7.3μmol)を室温(20℃)で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Int-120g-1を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 661[M+H]+.
工程H:Int-120h-1
Int-120g-1(48mg,0.073mmol)とDCM(1.0mL)の混合物にTFA(2.0mL,26mmol)を添加し、混合物を室温(20℃)で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-120h-1を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 561[M+H]+.
工程I:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例120)
Int-120h-1(38mg,0.068mmol)とDCM(2.0mL)の混合物にDIPEA(12μL,0.068mmol)と塩化アクリロイル(5.5μL,0.068mmol)を添加した。混合物を室温(20℃)で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例120)を得た。MS(ESI):m/z 615[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=12.1Hz,1H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),7.23(ddd,J=11.3,9.2,5.3Hz,1H),6.96-6.73(m,2H),6.34-6.25(m,1H),5.86-5.78(m,1H),5.05(br s,1H),4.87-4.35(m,3H),3.95-3.71(m,1H),3.66(br d,J=14.1Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.34(s,1H),3.10-2.99(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.42-2.28(m,2H),2.25(s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.61(br dd,J=9.0,7.0Hz,3H),1.47(dd,J=12.3,6.8Hz,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),1.03(dd,J=6.7,3.9Hz,3H)。
CH2Cl2(1.5mL)中Int-120f(330mg,0.484mmol)の溶液にTFA(0.5mL,6.49mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、Int-121aを得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 581[M+H]+.
工程B:Int-121b
CH2Cl2(1mL)中2-シアノ酢酸(13.2mg,0.155mmol)の溶液にDIEA(0.108mL,0.620mmol)とHATU(118mg,0.310mmol)を室温で添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その時点でInt-121a(90mg,0.16mmol)を反応溶液に添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を、水(1mL)を用いてクエンチし、DCM(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物を逆相分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18100mm×30mm、5um;条件:水(0.1%TFA)-MeCN)によって精製し、Int-121bを得た。MS(ESI):m/z 648[M+H]+.
工程C:2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル(実施例121)
MeCN(0.5mL)中Int-121b(42mg,0.065mmol)の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド(3.9mg,0.13mmol)を添加し、次いで、これを90℃で30分間撹拌した。次いでMeCN(0.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(4.0mg,6.5μmol)を添加した。得られた混合物を90℃で16時間、N2雰囲気下で撹拌した。ワークアップせずに、反応混合物を逆相分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100mm×30mm、5um;条件:水(0.1%のTFA)-MeCN)によって精製し、2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル(実施例121)を得た。MS(ESI):m/z 660[M+H]+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ 8.73(d,J=5.9Hz,1H),8.26(br d,J=12.9Hz,1H),7.72(d,J=5.9Hz,1H),7.31(ddd,J=5.1,9.3,11.4Hz,1H),6.97(dt,J=3.5,9.0Hz,1H),6.57-6.42(m,2H),4.83(br s,2H),4.66(br dd,J=2.9,9.6Hz,1H),4.43(br s,1H),4.24-3.77(m,1H),3.70(br d,J=13.3Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.39(br s,2H),2.68-2.60(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.59(br d,J=6.7Hz,3H),1.51-1.41(m,3H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.20-1.17(m,3H)。
THF(5mL)中N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン(0.500g,6.01mmol)の溶液にn-ブチルリチウム(2.89mL,7.22mmol)(ヘキサン中2.5M)を-78℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで乾燥二酸化炭素を反応溶液中で10分間起泡させた。混合物を35%の水性HCl(3mL)の添加によってpH1に調整し、反応混合物を真空濃縮してTHFを除去した。次いで残渣を凍結乾燥によって乾燥させた。固形物をEtOH(5mL)中に溶解させ、65℃で撹拌して固形物を溶解させた。次いで、透明になった反応混合物を0℃で撹拌し、析出物が形成された。析出物を濾過し、濾液を真空濃縮し、4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イン酸(Int-122a)を得た。MS(ESI):m/z 128[M+H]+.
工程B:2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例122)
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液に4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イン酸(6.2mg,0.049mmol)、DIEA(0.017mL,0.098mmol)およびHATU(19mg,0.049mmol)を25℃で添加した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN)によって精製し、2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例122)を得た。MS(ESI):m/z 724[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.53(d,J=4.9Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),5.14-4.80(m,2H),4.46-4.36(m,1H),4.18(br t,J=13.1Hz,1H),4.06-3.75(m,3H),3.50(d,J=3.4Hz,2H),3.49-3.40(m,1H),2.88-2.74(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.36(d,J=3.8Hz,6H),2.12-1.93(m,2H),1.51(dd,J=6.9,11.1Hz,3H),1.45-1.30(m,3H),1.18(dd,J=2.7,6.7Hz,3H),0.93(dd,J=6.7,10.2Hz,3H)。
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液に(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(6.4mg,0.039mmol)、DIEA(0.017mL,0.098mmol)およびHATU(19mg,0.049mmol)を25℃で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-125aを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 761 and 763[M+H]+.
工程B:2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例125)
DCM(1mL)中Int-125a(24mg,0.025mmol)の溶液にジメチルアミン(0.200mL,0.400mmol)(THF中2M)を25℃で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。窒素の吹き込みによって溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.05%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN)によって精製し、2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例125)を得た。MS(ESI):m/z 726[M+H]+.1H NMR(500MHz,メタノール-d4):δ 8.36(d,J=5.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.9,20.0Hz,1H),7.28(q,J=9.4Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.96(br d,J=9.3Hz,1H),6.88-6.75(m,1H),6.74-6.64(m,1H),5.01-4.78(m,2H),4.62-4.24(m,2H),4.01(q,J=9.2Hz,1H),3.90-3.71(m,2H),3.68-3.38(m,3H),2.62(d,J=6.7Hz,9H),2.16-1.88(m,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.20(m,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.82(dd,J=6.7,11.9Hz,3H)。
生物学的アッセイ:
SOS触媒型ヌクレオチド交換アッセイの手順
SOS触媒型ヌクレオチド交換アッセイでは、G12C/C51S/C80L/C118S変異部(183個のアミノ酸;K10にビオチン;AviTagであるリーダー配列;以下、本明細書において配列番号:1または「ビオチン化KRAS G12Cタンパク質」と称する)、Bodipy-GDPおよびテルビウム-ストレプトアビジンを含む組換えビオチン化KRASタンパク質の事前に形成した複合体が使用される。
NCI-H358細胞(ATCC(登録商標)CRL-5807(商標))をT150フラスコ内で、増殖培地(10%のウシ胎児血清(ThermoFisher Scientific 10091148)を含むRPMI培地1640-GlutaMAX(商標)-I(ThermoFisher Scientific 61870))中で培養した。細胞を、TrypLE(ThermoFisher scientific 12604021)消化後の増殖培地中で収集し、384ウェルのコラーゲンコート細胞培養プレート(Corning 356702)内に15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。化合物の用量-応答滴定を調製し、適切な量の化合物を384ウェル中間プレート内にEcho 550リキッドハンドラーを用いて分注した。RPMI培地1640-GlutaMAX(商標)-Iをこの中間プレートに添加し、384ウェル細胞培養プレートに移し、これを37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。培地をプレートから除去した後、細胞を、Halt(商標)プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害薬カクテル(ThermoFisher Scientific 78446)を含む、Alpha SureFire(登録商標)Ultra(商標)Multiplex p-Erk/総Erkアッセイキット(PerkinElmer MPSU-PTERK)の溶解バッファー中で室温にて、300rpmでの定常振盪下で30分間溶解させた。次いで細胞ライセートをOptiPlate-384プレート(PerkinElmer 6005620)に移し、Erkのリン酸化および総ErkレベルをAlpha SureFire Ultra Multiplex p-Erkキット(PerkinElmer MPSU-PTERK)により、製造業者のプロトコルに従って検出した。アッセイプレートを、EnVision Multimode Plate Reader(PerkinElmer)で読み取り、各ウェルにおける総Erkに対するp-Erkの比を最終読み出し情報として使用した。用量応答曲線を、4パラメータロジスティックモデルを用いて解析し、spotfireソフトウェアを用いてIC50値を算出した。
ビオチン化KRAS G12Cタンパク質
GLNDIFEAQKIEWHETEYKLVVVGACGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETSLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLLVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKSDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEK(配列番号:1)
Claims (32)
- 式(I)
Yは、NまたはC(H)であり;
Zは、NまたはC(R5)であり;
Mは、CまたはNであり;
Mを含む図示した環内の点線は、存在していてもよい二重結合を示し;
Lは、C1~C7アルキレンまたはC1~C7ヘテロアルキレンであり、
ここで、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンは非置換であるか、または、オキソ、フルオロ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されているか;
あるいはまた、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンの2つのジェミナル、ビシナルまたはホミナルな置換部が、これらが結合している炭素原子と一体となって環CLを形成していてもよく、ここで、前記環CLはC3~C6シクロアルキルであり、前記環CLは非置換であるか、または1~3個のフルオロで置換されており;
R1は、ハロ、H、C1~C4アルキル、C1~C4フルオロアルキルまたはC1~C4ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、CH3またはハロであり;
各R3は、独立して、
(a)C1~C4アルキル、C1~C4シアノアルキル、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR3置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
W1は、-C(O)-または-S(O)2-であり;
W2は、式:
の基であり;
ここで
W2aは、H、CH3、F、シアノ、CH2OH、CH2CH2OHまたはCH2Brであり;
W2bは、CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、CH2-NH-シクロプロピル、
R4は、H、C1~C4アルキルまたはC3~C5シクロアルキルであり;
R5は、Hまたはハロであり;
環Cyは、
(a)フェニル、
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式のヘテロアリール;または
(c)N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む9~10員の二環式のヘテロアリール
であり;
各Ryは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC1~C3ヒドロキシアルキルであり;
環Czは、
(a)フェニル、または
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリール
であり;
各Rzは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノまたはC1~C3ヒドロキシアルキルであり;
下付き文字mは0、1、2または3であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
下付き文字qは0、1、2、3または4であり;
下付き文字rは0または1である〕
の化合物;
またはその薬学的に許容される塩。 - 基
各R3が独立して、
(a)C1~C4アルキル、C1~C4シアノアルキル、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR3置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
各Ryが独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC1~C3ヒドロキシアルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Lが、-X1-X2-X5-X4-X3-の基であり、ここで、
X1およびX3は独立して、-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(H)(CH3)-または-N(H)-であり;
X2は、-CH2-、-CF2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH3)-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
X4は、存在しないか、-CF2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
X5は、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-C(H)(F)-、-O-、-S-、-N(H)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-であり;
ここで、
X1が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X2は-CH2-または-C(O)-であり;
X2が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X1は-CH2-または-C(O)-であり、X5は、存在するなら、-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
X3が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X4は-CH2-または-C(O)-であり;
X4が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X3は-CH2-であり、X5は、存在するなら、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
X5が-O-、-S-または-N(H)-である場合、X2およびX4はともに-CH2-である、
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記-X1-X2-X5-X4-X3-の基が、
-O-CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2CH2-;
-O-C(H)(CH3)CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CF2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2C(H)(OH)CH2-;
-CH2C(H)(OH)CH2CH2-;
-O-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2-O-;
-O-CH2C(H)(CH3)-O-;
-O-C(H)(CH3)CH2-O-;
-O-CH2CF2CH2-O-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-;
-CH2-O-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-;
-N(H)-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-CH2-;
-C(O)-N(H)-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-;
-N(H)-CH2CH2-O-CH2-;
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記-X1-X2-X5-X4-X3-の基が:
-O-CH2CH2CH2-O-;
-CH2CH2CH2-O-;
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;
-O-CH2CF2CH2-O-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-;
-C(O)-N(H)-CH2CH2CH2-;または
-CH2-O-CH2CH2-
である、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記-X1-X2-X5-X4-X3-の基が:
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;または
-O-CH2CF2CH2CH2-
である、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がフルオロである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2がフルオロまたはクロロである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4がHまたはイソプロピルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 下付き文字mが1または2であり、R3がメチルまたは-CH2-CNである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- MがNである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Cyがフェニルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Czがフェニルまたはピリジンである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- YがNである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ZがNである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 下付き文字rが0である、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- -O-CH2-X5-CH2-X3-の基が、
-O-CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2CH2CH2-;
-O-CH2CH2-O-;または
-O-CH2CF2CH2CH2-
である、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
21-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-(エタンジイリデン)ジピリド[4,3-b:3’,2’-h]ピリミド[1,6-d][1,10,4,6]ジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン;
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
20-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピラゾロ[5,1-e]ピリド[4,3-k]ピリミド[1,6-a][1,3,6]トリアザシクロドデシン-4-オン;
22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン;
2-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
[(2S)-4-[17,20-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-1-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-2-イル]アセトニトリル;
17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
[(2S)-4-[17,20-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-1-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-2-イル]アセトニトリル;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン;
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン;
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン;
17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン;
(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(2H)ヒドロ](11,12-2H2)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,15,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
(5aRa,18aRa)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,16,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
(5aSa,17aRa)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(2H)ヒドロ](11,12-2H2)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ジピリミド[4,5-f:1’,6’-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
21-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2’-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18’,21’-ジフルオロ-6’-(プロパン-2-イル)-10’,11’-ジヒドロ-4’H,13’H-スピロ[シクロプロパン-1,12’-[14]オキサ[3,5,7,20]テトラアザ[1,19](エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン]-4’-オン;
2’-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-15’,18’,21’-トリフルオロ-6’-(プロパン-2-イル)-10’,11’-ジヒドロ-4’H,13’H-スピロ[シクロプロパン-1,12’-[14]オキサ[3,5,7,20]テトラアザ[1,19](エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン]-4’-オン;
2’-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17’,18’,21’-トリフルオロ-6’-(プロパン-2-イル)-10’,11’-ジヒドロ-4’H,13’H-スピロ[シクロプロパン-1,12’-[14]オキサ[3,5,7,20]テトラアザ[1,19](エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン]-4’-オン;
20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(2H)ヒドロ](11,12-2H2)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(3R)-3-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(2H)ヒドロ](11,12-2H2)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-22-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン;
9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノジピリミド[4,5-e:1’,6’-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
17-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,16,17,20-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
15,18,21-トリフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-15,16,17,20-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-12-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,16-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
17-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-15,16,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-4-(2-フルオロプロプ-2-エノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-16-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
6-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-24-メチル-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-エテノ-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17,20-トリフルオロ-10-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2’-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16’,17’,20’-トリフルオロ-6’-(プロパン-2-イル)-4’H,10’H,12’H-スピロ[シクロプロパン-1,11’-[13]オキサ[3,5,7,19]テトラアザ[1,18]エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン]-4’-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7]ベンゾジオキサアザシクロドデシン-4-オン;
(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,19-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン;
12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S)-2-エチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[2-ベンジル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-2-[4-(プロプ-2-エノイル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[2,2-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(3S)-3-エチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-2-[(1S,4S)-5-(プロプ-2-エノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-2-[5-(プロプ-2-エノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-2-[5-(プロプ-2-エノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン;
20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-14-ヒドロキシ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン;
17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン;
17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン;
19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル;
2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-4-(ブト-2-イノイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチルプロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
2-[(2S,5R)-4-(エテンスルホニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オンである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- KRAS G12Cタンパク質を請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、前記KRAS G12Cタンパク質の活性を阻害することを含む、KRAS G12Cタンパク質を阻害する方法。
- 治療有効量の請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、がんの処置を必要とする被験体に投与することを含む、がんの処置方法。
- さらなる活性薬剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 治療における使用のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療における請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの処置における使用のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはがんを処置するための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの処置のための医薬の調製のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはがんの処置のための医薬の調製のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの処置における使用のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤、またはがんを処置するための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤の使用。
- がんの処置のための医薬の調製のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤、またはがんの処置のための医薬の調製のための請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤の使用。
- がんの処置における使用のための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、またはがんを処置するための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。
- がんの処置における使用のための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、およびさらなる抗がん剤を含む医薬組成物、またはがんを処置するための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、およびさらなる抗がん剤を含む医薬組成物の使用。
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