JP2023133599A - 皮膚障害改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】大気汚染物質が免疫応答や皮膚のバリア機能へ、どのように影響するのかを検討し、大気汚染物質による皮膚障害を効果的に改善する組成物を提供することを目的とする。【解決手段】IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物を提供する。また、Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物を提供する。また、酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物を提供する。また、IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物を提供する。【選択図】図8
Description
本発明は皮膚障害改善用組成物に関する。より詳細には、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物に関する。
産業の発展や人口の増加に伴い、世界中で大気汚染が深刻な問題となっている。PM2.5や排気ガス、ハウスダストなど様々な大気汚染物質が存在する中で、これまでに喘息や気管支炎といった呼吸器疾患や心臓病などの循環器疾患を引き起こすことが報告されてきた。
近年新たにアトピー性皮膚炎やアレルギーによる皮膚疾患への大気汚染物質の関与が注目されている。特許文献1では、グミ科ヒッポファエ属の抽出物を有効成分とする大気エアロゾル粒子に起因する皮膚炎症抑制剤が提案されている。また、特許文献2では、大気汚染物質等からの保護を目的とした、所定量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、オクチルメトキシシンナメート及び/又はジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシルとを含有するスキンケア化粧料が提案されている。
しかしながら、大気汚染物質と皮膚疾患との関係性は不明な点が多く、分子メカニズムを解明し、対応策を提案していくことが必要とされている。
そこで、本発明は、大気汚染物質による皮膚障害を効果的に改善する組成物を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明者等が鋭意検討した結果、大気汚染物質により、特定の遺伝子発現の促進や低下、酸化ストレスの上昇、タイトジャンクションの障害等が認められることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記に掲げる組成物を提供する。
[1]IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[2]前記皮膚障害が、皮膚炎症及び/又はかゆみである、[1]に記載の組成物。
[3]前記IL-8発現抑制物質が、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上である、[1]又は[2]に記載の組成物。
[4]Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[5]前記皮膚障害が、皮膚バリア機能の低下及び/又は未熟によるものである、[4]に記載の組成物。
[6]前記Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質が、オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス及びN‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である、[4]又は[5]に記載の組成物。
[7]酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[8]前記皮膚障害が、肌のしわ、しみ、にきび及びたるみからなる群より選択される少なくとも1種である、[7]に記載の組成物。
[9]前記酸化ストレス抑制物質が、オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス及びユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上である、[7]又は[8]に記載の組成物。
[10]IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[11]前記皮膚障害が、かゆみ、湿疹、皮膚炎、かぶれ、蕁麻疹、及び、ただれからなる群より選択される少なくとも1種である、[10]に記載の組成物。
[12]前記IL-33発現抑制物質が、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、[10]又は[11]に記載の組成物。
[13]前記大気汚染物質が、自動車排気ガス、都市大気粉塵、花粉、及び、砂塵からなる群より選択される少なくとも1種である、[1]~[12]のいずれかに記載の組成物。
[1]IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[2]前記皮膚障害が、皮膚炎症及び/又はかゆみである、[1]に記載の組成物。
[3]前記IL-8発現抑制物質が、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上である、[1]又は[2]に記載の組成物。
[4]Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[5]前記皮膚障害が、皮膚バリア機能の低下及び/又は未熟によるものである、[4]に記載の組成物。
[6]前記Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質が、オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス及びN‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である、[4]又は[5]に記載の組成物。
[7]酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[8]前記皮膚障害が、肌のしわ、しみ、にきび及びたるみからなる群より選択される少なくとも1種である、[7]に記載の組成物。
[9]前記酸化ストレス抑制物質が、オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス及びユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上である、[7]又は[8]に記載の組成物。
[10]IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
[11]前記皮膚障害が、かゆみ、湿疹、皮膚炎、かぶれ、蕁麻疹、及び、ただれからなる群より選択される少なくとも1種である、[10]に記載の組成物。
[12]前記IL-33発現抑制物質が、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、[10]又は[11]に記載の組成物。
[13]前記大気汚染物質が、自動車排気ガス、都市大気粉塵、花粉、及び、砂塵からなる群より選択される少なくとも1種である、[1]~[12]のいずれかに記載の組成物。
本発明によれば、大気汚染物質による皮膚障害が生じている場合に効果的に症状を改善することが可能となる。
[皮膚障害改善用組成物]
一つの実施形態において、本発明の皮膚障害改善用組成物は、IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する。また、本発明の皮膚障害改善用組成物は、特に大気汚染物質による皮膚障害の改善に適している。
一つの実施形態において、本発明の皮膚障害改善用組成物は、IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する。また、本発明の皮膚障害改善用組成物は、特に大気汚染物質による皮膚障害の改善に適している。
本明細書において、IL-8発現抑制物質は、インビトロ、エクスビボ又はインビボにおいて、IL-8の遺伝子発現、又はタンパク質発現を抑制することができる物質であれば特に制限されない。IL-8の発現抑制率は、IL-8の遺伝子発現又はタンパク質発現において、大気汚染物質の存在下であってIL-8発現抑制物質の非存在下の条件に対して少なくとも1%あればよく、2%が好ましく、5%がより好ましく、10%が更に好ましい。IL-8の遺伝子発現又はタンパク質発現の測定方法は、公知の方法により測定することが可能であるが、例えば、実施例にて説明するように、IL-8特異的プローブを用いたリアルタイムPCR法によりIL-8の遺伝子発現を定量することができ、IL-8特異的抗体を用いたELISA法によりIL-8のタンパク質発現を定量することができる。
IL-8発現抑制物質としては、本発明の効果を奏する限り、特に制限されないが、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、コレステロール類等が挙げられる。IL-8発現抑制物質は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることが可能である。IL-8発現抑制物質は、合成品を用いてもよく、市販品を用いてもよい。
IL-8発現抑制物質としては、本発明の効果を顕著に奏する観点から、バラエキス、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。
上記のIL-8発現抑制物質のうち、ヒアルロン酸は、グルクロン酸(GlcUA)とN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)が結合したGlcUA-GlcNAcの基本構造(繰り返し単位)から構成されているポリマーであり、保湿作用を発揮する公知の高分子化合物である。
ヒアルロン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。ヒアルロン酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩、無機塩基との塩が挙げられる。
グリチルリチン酸の塩としては、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。グリチルリチン酸の塩としては、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二カリウムが好ましい。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム等の金属との塩等が挙げられる。
ヒアルロン酸及びその塩の由来については特に制限されるものではなく、例えば、鶏冠から得られたものであってもよく、また微生物由来のものであってもよく、また合成品であってもよい。中でも、微生物由来のヒアルロン酸(バイオヒアルロン酸)及びその塩又はそれらの誘導体が好ましい。
本発明で使用されるヒアルロン酸及びその塩の粘度平均分子量としては、特に制限されないが、例えば、0.01万~500万、好ましくは0.1万~400万、より好ましくは1万~300万、さらに好ましくは10万~250万、特に好ましくは50万~200万、最も好ましくは100万~170万の範囲にあるものが挙げられる。ここで、粘度平均分子量は公知の測定方法により求めることができる。具体的には、ヒアルロン酸又はその塩(乾燥物)を0.2M塩化ナトリウム溶液に溶解し、30±0℃における極限粘度(η)をウベローデ粘度計で求め、Laurentの式(η(極限粘度)=3.6×10-4・M0.78:ここでMは粘度平均分子量である)に基づいて粘度平均分子量が算出される。極限粘度(η)の測定は、第17改正日本薬局方の一般試験法 粘度測定法 第1法:毛細管粘度計法に従って実施される。
ヒアルロン酸及びその塩として、ヒアルロン酸オリゴ糖を用いることも可能である。本明細書において、ヒアルロン酸オリゴ糖とは、グルクロン酸(GlcUA)とN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)が結合したGlcUA-GlcNAcの基本構造(繰り返し単位)を1単位含む2糖以上のものをいう。ヒアルロン酸オリゴ糖は、基本構造の繰り返し単位を、1単位以上10単位以下結合したものであることが好ましく、これらの塩又は誘導体であってもよい。ヒアルロン酸オリゴ糖としては、限定はされないが、4糖(HA4)、6糖(HA6)、8糖(HA8)、10糖(HA10)、12糖(HA12)等が挙げられる。例えば、4糖(HA4)のヒアルロン酸オリゴ糖とは、基本構造の繰り返し単位を、2単位含むものである。
ヒアルロン酸の誘導体及びその塩としては、ヒアルロン酸等のヒドロキシル基、カルボキシル基等がエーテル化、エステル化、アミド化、アセチル化、アセタール化等されて得られる誘導体、ヒアルロニダーゼ等の酵素により部分分解されたヒアルロン酸分解物、酸加水分解的に部分分解されたヒアルロン酸加水分解物、架橋剤により架橋された架橋ヒアルロン酸等が挙げられる。
ヒアルロン酸及びその塩、並びにヒアルロン酸の誘導体及びその塩のうち、例えばヒアルロン酸オリゴ糖、加水分解ヒアルロン酸又は低分子ヒアルロン酸及びその塩並びにそれらの誘導体を用いることができ、中でも4糖(HA4)のヒアルロン酸オリゴ糖がより好ましい。
ヒアルロン酸及びその塩、並びにヒアルロン酸の誘導体及びその塩は、従来公知の方法で製造することが可能である。また、ヒアルロン酸及びその塩、並びにヒアルロン酸の誘導体及びその塩については種々のものがあり、これら市販品を本発明に用いることも可能である。これらの市販品としては、例えば、ヒアルロン酸HA-LQ-RS、ヒアルロン酸HA-LQ60、ヒアルロン酸ナトリウムHA-QA、ヒアロオリゴ、ヒアロベール、ヒアロジンク(以上、キューピー社製)、バイオヒアルロン酸ナトリウムHA12NB、バイオヒアルロン酸ナトリウムHA20N、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム(以上、資生堂社製)、ヒアルロン酸オリゴ糖4糖(HA4)、6糖(HA6)、8糖(HA8)、10糖(HA10)、12糖(HA12)(以上、コスモ・バイオ社)、Oligo-HA4、Oligo-HA6(以上、SIGMA社)、ヒアルロン酸FCH-120、ヒアルロン酸FCH-121C(以上、キッコーマンバイオケミファ社製)、ヒアルロン酸FCH-SU(紀文フードケミファ社製)、HYALU-CAGE SYSTEM(IRA srl社製)等が挙げられる。
上記のIL-8発現抑制物質のうち、アーティチョークエキスは、限定はされないが、抽出溶媒による抽出処理をアーティチョーク(別名チョウセンアザミ(朝鮮薊))に施すことによって得られる抽出物である。アーティチョーク(学名Cynara scolymus L.)は、キク科チョウセンアザミ属に属する多年草である。
本明細書において、植物のエキス(植物の抽出物ともいう)を用いる場合、抽出溶媒としては、水(熱水を含む)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、その他ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒(すべて含水であってもよい)などを適宜用いることができ、1種または2種の任意の混合液であってもよい。これらの溶媒のうち、水、エタノール、1,3-ブチレングリコールまたはこれらの混合溶液が好ましい。本明細書に記載のエキスは、各種原料品会社から入手することができ、それらは通常、抽出溶媒や希釈溶媒等を含めた形で販売されている。以下、エキス量とは、乾燥固形分とこれら溶媒等を含んだ量をいう。
本明細書において、植物のエキスは、植物の全草あるいは必要部位(花、頭花、花芽、つぼみ、花穂、葉、枝、枝葉、根茎、根皮、根、樹皮、果実、果皮、豆果、種子など)から抽出した粗抽出物そのままでも、更にそれを精製処理したものでも良く、濃縮処理したものでも良く、合成によって得られたものでも良く、市販品を用いることもできる。植物のエキスを得る方法としては、特に限定されず、通常の抽出法、精製方法、濃縮方法、合成方法、乾燥粉末化方法等が採用される。
植物のエキスとしてアーティチョークエキスを用いる場合は、全草、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、葉の抽出物であることがより好ましい。アーティチョークエキスは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてバラエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、果実及び/又は葉の抽出物であることがより好ましく、果実の抽出物であることが更に好ましい。バラエキスは市販品を用いてもよい。また、バラエキスとしては、イザヨイバラエキス、オドラータバラエキス、カカヤンバラエキス、センチフォリアバラエキス、ダマスクバラエキス、ノバラエキス等があるが、イザヨイバラエキスが好ましい。
本明細書において、植物のエキスは、液状のものを使用してもよいが、必要に応じて、減圧乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等の乾燥処理を行って液体分を低減又は除去することにより、濃縮液状、半固形状、固形状、又は粉末状にしたものを使用してもよい。
トラネキサム酸は、trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸とも称される化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
トラネキサム酸は、その誘導体として使用してもよい。その誘導体としては、トラネキサム酸セチル、トラネキサム酸メチルアミド、トラネキサム酸エチルアミドなどが挙げられる。
トラネキサム酸は、その塩として使用してもよい。トラネキサム酸の塩としては、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。トラネキサム酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;亜鉛塩;鉄塩;アンモニウム塩;アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩;モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアミンとの塩などが挙げられる。トラネキサム酸の塩としては、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、アルギニン塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。「塩」には、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。
アラントイン、ウフェナマート、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリルは、公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
コレステロール類及びその塩としては、例えばコレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、エルゴステロール、又はそれらの塩などが挙げられる。
IL-8発現抑制物質のうち、エキスを含有する場合、そのエキス量は、他の配合成分の種類及び含有量、組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、組成物全量に対して、特に限定されないが、組成物全量に対して、好ましくは0.00001~10質量%であり、より好ましくは0.0001~5質量%であり、更に好ましくは0.001~2質量%であり、特に好ましくは0.01~1質量%である。なお、エキスを用いる場合、乾燥固形分含量としては、エキス全量に対して、好ましくは0.0005~30質量%、より好ましくは、0.001~20質量%、特に好ましくは0.01~10質量%である。
IL-8発現抑制物質として、ヒアルロン酸及びその塩、並びにヒアルロン酸の誘導体及びその塩を含有する場合、ヒアルロン酸及びその塩、並びにヒアルロン酸の誘導体及びその塩の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.0001~5質量%とすることができ、好ましくは0.001~1質量%であり、より好ましくは0.005~0.5質量%であり、更に好ましくは0.01~0.1質量%である。
IL-8発現抑制物質として、グリチルリチン酸及びその塩を含有する場合、グリチルリチン酸及びその塩の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.0001~10質量%とすることができ、好ましくは0.001~5質量%であり、より好ましくは0.005~2質量%であり、更に好ましくは0.01~1質量%である。
IL-8発現抑制物質として、トラネキサム酸及びその塩を含有する場合、トラネキサム酸及びその塩の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.005~7質量%であり、より好ましくは0.01~5質量%であり、更に好ましくは1~3質量%である。
IL-8発現抑制物質として、アラントインを含有する場合、アラントインの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.002~5質量%であり、より好ましくは0.01~3質量%であり、更に好ましくは0.2~1質量%である。
IL-8発現抑制物質として、ウフェナマートを含有する場合、ウフェナマートの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.00001~10質量%とすることができ、好ましくは0.0001~5質量%であり、より好ましくは0.01~7質量%であり、更に好ましくは1~5質量%である。
IL-8発現抑制物質として、グリチルレチン酸及びその塩又はグリチルレチン酸ステアリルを含有する場合、グリチルレチン酸及びその塩又はグリチルレチン酸ステアリルの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.00001~10質量%とすることができ、好ましくは0.0001~5質量%であり、より好ましくは0.01~3質量%であり、更に好ましくは0.1~1質量%である。
IL-8発現抑制物質として、コレステロール類を含有する場合、コレステロール類の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~20質量%とすることができ、好ましくは0.002~10質量%であり、より好ましくは0.01~8質量%であり、更に好ましくは0.05~5質量%である。
また、別の実施形態において、本発明の皮膚障害改善用組成物は、Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する。
本明細書において、Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質は、インビトロ、エクスビボ又はインビボにおいて、Claudin及び/又はOcculudinの遺伝子発現、又はタンパク質発現を促進することができる物質であれば特に制限されない。Claudin及び/又はOcculudinの発現促進率は、Claudin及び/又はOcculudinの遺伝子発現又はタンパク質発現において、大気汚染物質の存在下であってClaudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質の非存在下の条件に対して少なくとも1%あればよく、2%が好ましく、5%がより好ましく、10%が更に好ましい。Claudin及び/又はOcculudinの遺伝子発現又はタンパク質発現の測定方法は、公知の方法により測定することが可能であるが、例えば、実施例にて説明するように、Claudin又はOcculudin特異的プローブを用いたリアルタイムPCR法によりClaudin又はOcculudinの遺伝子発現を定量することができる。
Claudin、Occuludinは、膜タンパク質であり、隣り合う上皮細胞間のタイトジャンクションを構成する。
Claudinとしては、バリア型Claudin(Claudin-1、Claudin-4、Claudin-5、Claudin-7、Claudin-11、Claudin-14、Claudin-18、Claudin-19など)であってもよく、チャネル型Claudin(Claudin-2、Claudin-7、Claudin-10、Claudin-15、Claudin-16など)であってもよい。
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質としては、本発明の効果を奏する限り、特に制限されないが、オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩等が挙げられる。Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることが可能である。Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質は、合成品を用いてもよく、市販品を用いてもよい。
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質としては、本発明の効果を顕著に奏する観点から、オレンジ属の果皮を抽出したエキス(以下、オレンジ果皮エキス)が好ましく、チンピエキスがより好ましい。
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質のうち、オレンジ果皮エキスは、限定はされないが、抽出溶媒による抽出処理をウンシュウミカンCitrus unshiu Markowicz又はマンダリンオレンジCitrus reticulata Blanco (Rutaceae)の成熟した果皮に施すことによって得られる抽出物である。限定はされないが、本発明の効果を顕著に奏する観点から、オレンジ果皮エキスは、マンダリンオレンジの成熟した果皮に由来するものが好ましい。
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質としてオレンジ果皮エキスを用いる場合、抽出溶媒としては、水(熱水を含む)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、その他ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒(すべて含水であってもよい)などを適宜用いることができ、1種または2種の任意の混合液であってもよい。これらの溶媒のうち、水、エタノール、1,3-ブチレングリコールまたはこれらの混合溶液が好ましい。
オレンジ果皮エキスは、ウンシュウミカン又はマンダリンオレンジの成熟した果皮から抽出した粗抽出物そのままでも、更にそれを精製処理したものでも良く、濃縮処理したものでも良く、合成によって得られたものでも良く、市販品を用いることもできる。オレンジ果皮エキスを得る方法としては、特に限定されず、通常の抽出法、精製方法、濃縮方法、合成方法、乾燥粉末化方法等が採用される。また、オレンジ果皮エキスとしてチンピエキスを用いる場合、第十七改正日本薬局方に収載される項目を満たすものであってもよい。
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質の総含有量は、他の配合成分の種類及び含有量、組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、組成物全量に対して、好ましくは0.00001質量%以上であり、より好ましくは、0.0001質量%以上、更に好ましくは0.001質量%以上、特に好ましくは0.01質量%以上である。Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質の総含有量は、組成物全量に対して、好ましくは10質量%以下であり、より好ましくは5質量%以下、更に好ましくは2質量%以下、特に好ましくは1質量%以下である。Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質の総含有量は、特に限定されないが、組成物全量に対して、好ましくは0.00001~10質量%であり、より好ましくは0.0001~5質量%であり、更に好ましくは0.001~2質量%であり、特に好ましくは0.01~1質量%である。なお、エキスを用いる場合、乾燥固形分含量としては、エキス全量に対して、好ましくは0.0005~30質量%、より好ましくは、0.001~20質量%、特に好ましくは0.01~10質量%である。
また、別の実施形態において、本発明の皮膚障害改善用組成物は、酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する。
酸化ストレス抑制物質としては、MMP-1等の酸化ストレス関連因子の機能を、インビトロ、エクスビボ又はインビボにおいて抑制することができる物質であれば特に制限されない。酸化ストレス抑制物質としては、本発明の効果を奏する限り、特に制限されないが、オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、ユーカリエキス等が挙げられる。酸化ストレス抑制物質は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることが可能である。酸化ストレス抑制物質は、合成品を用いてもよく、市販品を用いてもよい。酸化ストレス抑制物質として植物のエキスを用いる場合の抽出方法等は、「IL-8発現抑制物質」に関する上記の説明に準じる。
植物のエキスとしてオウゴンエキスを用いる場合は、全草、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、葉及び/又は根の抽出物であることがより好ましく、根の抽出物であることが更に好ましい。オウゴンエキスは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてビルベリーエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、果実及び/又は葉の抽出物であることがより好ましく、葉の抽出物であることが更に好ましい。ビルベリーエキスは市販品を用いてもよい。
加水分解ローヤルゼリーとしては、食品や化粧料等に配合し得るものであれば、製造方法は特に制限されない。加水分解ローヤルゼリーは、例えば、ローヤルゼリーに水及び蛋白質分解酵素を添加し、加温及び加圧下で反応させることにより製造することができる。加水分解ローヤルゼリーは市販品を用いてもよい。
ヒマワリオイルとしては、食品や化粧料等に配合し得るものであれば、製造方法は特に制限されない。ヒマワリオイルとしては、ヒマワリの種子から抽出されたヒマワリ油が好ましい。ヒマワリオイルは市販品を用いてもよい。
ニガハッカは、シソ科ニガハッカ属植物を原料とするエキスであり、全草、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、花及び/又は葉の抽出物であることがより好ましく、葉の抽出物であることが更に好ましい。ニガハッカは市販品を用いてもよい。
グリセリルグルコシドとしては、医薬品や化粧料等に配合し得るものであれば、製造方法は、合成、微生物により発酵法等を問わない。具体的には、α体、β体、或いはこれらの混合物のいずれも用いることができる。グリセリルグルコシドは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてマタタビエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、果実及び/又は葉の抽出物であることがより好ましく、果実の抽出物であることが更に好ましい。マタタビエキスは市販品を用いてもよい。
グリコーゲンとしては、医薬品や化粧料等に配合し得るものであれば、製造方法は特に制限されない。グリコーゲンとしては、ホタテ、アワビ、牡蛎、イガイ、アコヤ貝等の貝類、ウシ、豚の肝臓等に由来する動物性グリコーゲンや、トウモロコシ、オオムギ、米、ポテト、タピオカ等に由来する植物性グリコーゲンを挙げることができるが、植物性グリコーゲンが好ましい。これらグリコーゲンは、常法により調製した天然物に含まれるグリコーゲンをそのまま使用することもでき、また、必要に応じて酵素処理した後に、分離精製処理したグリコーゲンを使用することもできる他、市販品を用いることができる。
植物のエキスとしてツボクサエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、葉及び/又は茎の抽出物であることがより好ましく、葉の抽出物であることが更に好ましい。ツボクサエキスは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてゼニアオイエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、花及び/又は葉の抽出物であることがより好ましく、花の抽出物であることが更に好ましい。ゼニアオイエキスは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてドクダミエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、葉及び/又は茎の抽出物であることがより好ましく、葉の抽出物であることが更に好ましい。ドクダミエキスは市販品を用いてもよい。
植物のエキスとしてメリアアザジラクタエキスを用いる場合は、全草、果実、花、葉、茎及び根からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、葉及び/又は茎の抽出物であることがより好ましく、葉の抽出物であることが更に好ましい。メリアアザジラクタエキスは市販品を用いてもよい。
アルゲエキスは、医薬品や化粧料等に配合し得るものであれば、製造方法は、特に制限されない。アルゲエキスは、藻類を原料とするものであり、褐藻、紅藻及び緑藻からなる群より選択される少なくとも1種の抽出物であることが好ましく、これらの混合抽出物であることがより好ましい。は市販品を用いてもよい。
酸化ストレス抑制物質のうち、エキスを含有する場合、そのエキス量は、他の配合成分の種類及び含有量、組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、組成物全量に対して、特に限定されないが、組成物全量に対して、好ましくは0.00001~10質量%であり、より好ましくは0.0001~5質量%であり、更に好ましくは0.001~2質量%であり、特に好ましくは0.01~1質量%である。なお、エキスを用いる場合、乾燥固形分含量としては、エキス全量に対して、好ましくは0.0005~30質量%、より好ましくは、0.001~20質量%、特に好ましくは0.01~10質量%である。
酸化ストレス抑制物質として、加水分解ローヤルゼリーを含有する場合、加水分解ローヤルゼリーの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.00001~1質量%とすることができ、好ましくは0.00005~0.5質量%であり、より好ましくは0.0001~0.2質量%であり、更に好ましくは0.001~0.1質量%である。
酸化ストレス抑制物質として、グリセリルグルコシドを含有する場合、グリセリルグルコシドの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.0001~10質量%とすることができ、好ましくは0.001~5質量%であり、より好ましくは0.005~2質量%であり、更に好ましくは0.01~1質量%である。
酸化ストレス抑制物質として、ニコチン酸アミドを含有する場合、ニコチン酸アミドの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.005~20質量%とすることができ、好ましくは0.01~10質量%であり、より好ましくは0.05~5質量%であり、更に好ましくは0.1~1質量%である。
酸化ストレス抑制物質として、グリコーゲンを含有する場合、グリコーゲンの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.003~5質量%であり、より好ましくは0.005~3質量%であり、更に好ましくは0.01~1質量%である。
酸化ストレス抑制物質として、アスコルビン酸を含有する場合、アスコルビン酸の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.01~30質量%とすることができ、好ましくは0.1~25質量%であり、より好ましくは1~20質量%であり、更に好ましくは3~10質量%である。
また、別の実施形態において、本発明の皮膚障害改善用組成物は、IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する。
本明細書において、IL-33発現抑制物質は、インビトロ、エクスビボ又はインビボにおいて、IL-33の遺伝子発現、又はタンパク質発現を抑制することができる物質であれば特に制限されない。IL-33の発現抑制率は、IL-33の遺伝子発現又はタンパク質発現において、大気汚染物質の存在下であってIL-33発現抑制物質の非存在下の条件に対して少なくとも1%あればよく、2%が好ましく、5%がより好ましく、10%が更に好ましい。IL-33の遺伝子発現又はタンパク質発現の測定方法は、公知の方法により測定することが可能であるが、例えば、実施例にて説明するように、IL-33特異的プローブを用いたリアルタイムPCR法によりIL-33の遺伝子発現を定量することができる。
IL-33発現抑制物質としては、本発明の効果を奏する限り、特に制限されないが、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、ウフェナマート等が挙げられる。IL-33発現抑制物質は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることが可能である。IL-33発現抑制物質は、合成品を用いてもよく、市販品を用いてもよい。これらの成分のうち、アラントイン、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリルの種類や含有量等は、「IL-8発現抑制物質」に関する上記の説明に準じる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ジフェンヒドラミンの塩としては、ジフェンヒドラミン塩酸塩が好ましい。
IL-33発現抑制物質として、リドカインを含有する場合、リドカインの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.002~7質量%であり、より好ましくは0.01~5質量%であり、更に好ましくは0.2~2質量%である。
IL-33発現抑制物質として、イソプロピルメチルフェノールを含有する場合、イソプロピルメチルフェノールの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.0001~10質量%とすることができ、好ましくは0.001~7質量%であり、より好ましくは0.01~5質量%であり、更に好ましくは0.05~0.5質量%である。
IL-33発現抑制物質として、ジフェンヒドラミン及びその塩を含有する場合、ジフェンヒドラミン及びその塩の単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.005~7質量%であり、より好ましくは0.01~5質量%であり、更に好ましくは0.5~2質量%である。
IL-33発現抑制物質として、塩化マグネシウムを含有する場合、塩化マグネシウムの単独の含有量は、特に限定されないが、例えば、0.001~10質量%とすることができ、好ましくは0.002~8質量%であり、より好ましくは0.005~5質量%であり、更に好ましくは0.01~3質量%である。
本明細書において、化合物の塩とは、上記に挙げるものの他、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、化合物中等に存在する例えばカルボキシル基などの基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカミン等のアミンの塩;又はリジン、δ-ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩;又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。
[用途]
本発明の皮膚障害改善用組成物は、特に大気汚染物質による皮膚障害の改善に適している。大気汚染物質としては、例えば、二酸化硫黄、二酸化窒素、浮遊粒子状物質、光化学オキシダント、トリクロロエチレンなどが挙げられる。この他、大気汚染防止法(1968年)により固定発生源からの排出が規制されている硫黄酸化物、窒素酸化物、ばいじん、カドミウム、塩素、鉛、塩化水素、フッ化水素などの「ばい煙」、鉱物などの堆積場から飛散する「一般粉じん」、「特定粉じん」であるアスベスト、「特定物質」として定められているベンゼンなどである。また、移動発生源からの排出が規制されている一酸化炭素、炭化水素も該当する。近年、シックハウス症候群の原因物質とされているホルムアルデヒドなども含まれる。また、悪臭は大気汚染の1形態と考えることもでき、その原因物質もまた大気汚染物質として挙げられる。浮遊粒子状物質(Suspended Particulate Matter、SPM)とは、大気中に浮遊する固体及び液体粒子のことをいい、粒子の大きさにより分類され(大気エアロゾルとも呼ばれる)、自動車排気ガス、都市大気粉塵、及び、砂塵(黄砂など)も含まれる。環境基準においては、粒子の大きさが10μm以下のPM10や、粒子の大きさが2.5μm以下である微小粒子状物質PM2.5が規定されている。浮遊粒子状物質には、炭素成分、硝酸塩、硫酸塩、アンモニウム塩のほか、ケイ素、ナトリウム、アルミニウムなどの無機元素等が含まれ得る。また、浮遊粒子状物質には、放射性セシウム等の放射性物質が運搬される担体となるものも含まれ得る。ここで「黄砂」とは一般に、黄河流域及び砂漠等から風によって運ばれてくる砂塵をいい、粒子の大きさが4μm付近のものをいう。本発明においては、皮膚に与える作用の点から、大気汚染物質としては、二酸化硫黄、二酸化窒素、浮遊粒子状物質、光化学オキシダント、トリクロロエチレン、ばい煙、一般粉じん、特定粉じん(アスベストなど)、特定物質(ベンゼンなど)、一酸化炭素、炭化水素、ホルムアルデヒド、及び悪臭からなる群より選択される少なくとも1種が影響することがあり、特には、自動車排気ガス、都市大気粉塵、花粉、又は砂塵が影響し得る。
本発明の皮膚障害改善用組成物は、特に大気汚染物質による皮膚障害の改善に適している。大気汚染物質としては、例えば、二酸化硫黄、二酸化窒素、浮遊粒子状物質、光化学オキシダント、トリクロロエチレンなどが挙げられる。この他、大気汚染防止法(1968年)により固定発生源からの排出が規制されている硫黄酸化物、窒素酸化物、ばいじん、カドミウム、塩素、鉛、塩化水素、フッ化水素などの「ばい煙」、鉱物などの堆積場から飛散する「一般粉じん」、「特定粉じん」であるアスベスト、「特定物質」として定められているベンゼンなどである。また、移動発生源からの排出が規制されている一酸化炭素、炭化水素も該当する。近年、シックハウス症候群の原因物質とされているホルムアルデヒドなども含まれる。また、悪臭は大気汚染の1形態と考えることもでき、その原因物質もまた大気汚染物質として挙げられる。浮遊粒子状物質(Suspended Particulate Matter、SPM)とは、大気中に浮遊する固体及び液体粒子のことをいい、粒子の大きさにより分類され(大気エアロゾルとも呼ばれる)、自動車排気ガス、都市大気粉塵、及び、砂塵(黄砂など)も含まれる。環境基準においては、粒子の大きさが10μm以下のPM10や、粒子の大きさが2.5μm以下である微小粒子状物質PM2.5が規定されている。浮遊粒子状物質には、炭素成分、硝酸塩、硫酸塩、アンモニウム塩のほか、ケイ素、ナトリウム、アルミニウムなどの無機元素等が含まれ得る。また、浮遊粒子状物質には、放射性セシウム等の放射性物質が運搬される担体となるものも含まれ得る。ここで「黄砂」とは一般に、黄河流域及び砂漠等から風によって運ばれてくる砂塵をいい、粒子の大きさが4μm付近のものをいう。本発明においては、皮膚に与える作用の点から、大気汚染物質としては、二酸化硫黄、二酸化窒素、浮遊粒子状物質、光化学オキシダント、トリクロロエチレン、ばい煙、一般粉じん、特定粉じん(アスベストなど)、特定物質(ベンゼンなど)、一酸化炭素、炭化水素、ホルムアルデヒド、及び悪臭からなる群より選択される少なくとも1種が影響することがあり、特には、自動車排気ガス、都市大気粉塵、花粉、又は砂塵が影響し得る。
本明細書において、適用対象となる皮膚は、大気汚染物質と接触し得る部位であれば部位は制限されない。限定はされないが、外界に露出され直接的に大気汚染物質と接触し得る部位が好ましく、顔、手、足、頭皮、首元、胸元、背中等がより好ましい。また、限定はされないが、別の観点から、大気汚染物質と接触し、且つ衣服等の摩擦による刺激をうけることで、皮膚障害が増悪し得る部位であることが好ましい。また、限定はされないが、別の観点から、大気汚染物質と接触し、且つ衣服等や毛髪により湿度が高まることで、皮膚障害が増悪し得る部位であることが好ましい。
本明細書において、本発明者らは、皮膚に大気汚染物質が接触することにより、表皮角化細胞においてIL-8の発現が遺伝子レベル及びタンパク質レベルで亢進することを実証している。この新たな知見に基づくと、IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物は、大気汚染物質による皮膚障害改善用途に好適に用いることが可能である。大気汚染物質による皮膚障害としては、皮膚炎症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、円形脱毛症、皮膚掻痒症(皮膚・肌の痒み)、かぶれ、ただれ、日焼け、しわ、しみ、にきび、皮膚がん、肌荒れ、敏感肌等が挙げられる。限定はされないが、上記の機序に基づくと、皮膚障害としては、大気汚染物質による皮膚炎症が好ましく、皮膚の炎症を伴う症状、状態であれば本発明を適用し得る。
また、本明細書において、本発明者らは、皮膚に大気汚染物質(特に自動車排気ガス又は都市大気粉塵)が接触することにより、表皮角化細胞においてClaudin、Occuludinの遺伝子発現量が低下することを実証している。特に、皮膚バリア機能が未熟である場合や低下している場合に、皮膚バリア不全を加速させることが新たに見出されている。この新たな知見に基づくと、Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する組成物は、大気汚染物質による皮膚障害改善用途に好適に用いることが可能である。限定はされないが、上記の機序に基づくと、皮膚障害としては、皮膚バリア機能低下によるものに好適に本発明を適用し得る。本明細書において、皮膚バリア機能とは、主に角質層が水分を保持する能力のことをいう。皮膚バリア機能が低下している(或いは、低い、未熟)状態とは、例えば、低年齢である場合が挙げられ、20代以下が好ましく、さらに好ましくは10才以下であり、より好ましくは乳幼児(0才~7才)であり、特に好ましくは乳児(0才~2才)である。また、皮膚バリア機能が低下している状態とは、例えば、肌荒れを起こしている場合、アトピー性皮膚炎を発症している場合が挙げられる。皮膚バリア機能の測定は、本明細書の実施例にて詳述されている通り、経上皮電気抵抗値(TER)の測定によりタイトジャンクションの状態を評価することにより行うことが可能である。本発明は、皮膚バリア機能改善用途、タイトジャンクション形成促進用途、タイトジャンクション機能正常化/強化用途、細胞間接着構造の形成促進用途、細胞間バリア機能正常化/強化用途、透過バリア機能正常化/強化用途などにも好適に用いることが可能である。
さらに、本明細書において、本発明者らは、皮膚に大気汚染物質(特に自動車排気ガス又は都市大気粉塵)が接触することにより、酸化ストレスが上昇することを実証している。酸化ストレスにより、しわ、にきび、しみ、肌のたるみが生じたり悪化したりすることが知られていることに基づくと、酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物は、大気汚染物質による皮膚障害改善用途に好適に用いることが可能である。肌の酸化ストレスは、紫外線に由来するものが知られているが、本発明者らによる新たな知見によると、肌の状態によっては、日焼け止めクリーム等により肌を紫外線から保護したとしても、大気汚染物質に曝され続ける環境であると、肌の酸化ストレスを低減するには十分でないことが推測される。限定はされないが、上記の機序に基づくと、皮膚障害としては、肌のしわ、にきび、しみ及びたるみからなる群より選択される少なくとも1種に好適であり、しわ、しみ及びたるみからなる群より選択される少なくとも1種により好適であり、しわ及び/又はしみに更に好適であり、しわ形成及び/又はしみ形成に特に好適に適用し得る。また、酸化ストレスによる皮膚ターンオーバーの乱れにも好適に適用し得る。
本明細書において、本発明者らは、皮膚に大気汚染物質が接触することにより、表皮角化細胞においてIL-33の発現が遺伝子レベルで亢進することを実証している。この新たな知見に基づくと、IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物は、大気汚染物質による皮膚障害改善用途に好適に用いることが可能である。大気汚染物質による皮膚障害としては、皮膚炎症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、円形脱毛症、皮膚掻痒症(皮膚・肌の痒み)、かぶれ、ただれ、日焼け、しわ、しみ、にきび、皮膚がん、肌荒れ、敏感肌等が挙げられる。限定はされないが、上記の機序に基づくと、皮膚障害としては、大気汚染物質による皮膚炎症が好ましく、皮膚の炎症を伴う症状、状態であれば本発明を適用し得る。
また、本発明は、大気汚染物質をブロックしたい方、大気汚染物質から肌を守りたい方、大気汚染物質から肌をバリアしたい方、大気汚染物質により乾燥した肌の保湿をしたい方、大気汚染によるかゆみが気になる方、敏感肌の方、皮膚のタイトジャンクションを整えたい方、大気汚染物質により繰り返す肌荒れを整えたい方、大気汚染物質による日々の肌荒れを整えたい方、大気汚染物質による肌の老化(エイジング)、酸化、しわ、しみ、たるみが気になる方、大気汚染物質により肌のストレスを受けている方、大気汚染物質により肌の痒みを感じる方、大気汚染物質により肌のかさつきを感じる方、大気汚染物質により肌の赤みを生じる方、季節の変わり目に肌荒れを起こす方、生活の変わり目に肌荒れを起こす方、都会の空気(大気)が気になる方、都会の空気(大気)によるかゆみが気になる方、自動車の排気ガスが気になる方、PM10やPM2.5が気になる方、PM10やPM2.5によるかゆみが気になる方、黄砂が気になる方、黄砂によるかゆみが気になる方、花粉が気になる方、花粉によるかゆみが気になる方、アンチポリューションの対策を行いたい方、タバコの煙が気になる方、微粒子汚れをバリアしたい方、肌を清らかに保ちたい方、肌の抗酸化を行いたい方、肌のアンチエイジングを行いたい方、大気汚染物質を洗い流したい方等に好適に用いられる。
[製剤形態]
本発明の皮膚障害改善用組成物は、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、あるいは化粧品の形態で使用され得る。皮膚外用剤においては、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤(化粧料、医薬部外品、医薬品)に添加される公知の基剤又は担体と共に混合して組成物とすることができる。
本発明の皮膚障害改善用組成物は、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、あるいは化粧品の形態で使用され得る。皮膚外用剤においては、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤(化粧料、医薬部外品、医薬品)に添加される公知の基剤又は担体と共に混合して組成物とすることができる。
本発明の皮膚障害改善用組成物は、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の公知の形態として、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤、リップスティックのようなスティック剤などが挙げられる。中でも、好ましくは、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤の形態で用いられる。
特に化粧料組成物とする場合の具体的な形態としては、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料;洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンスのような洗浄用化粧料;ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料;入浴剤などが挙げられる。このような化粧料組成物としては、大気汚染物質による影響が起こりやすい方を対象としたものが好ましく、例えば、ベビー用、乳幼児用、子供用、肌の弱い方用、敏感肌用、乾燥肌用、ゆらぎ肌用、トラブル肌用とすることがより好ましい。
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素(プラスチベースなど)、オゾケライト、α-オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素;メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリビニルアルコール、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油;エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体;ポリビニルピロリドン;カラギーナン;ポリビニルブチラート;ポリエチレングリコール;ジオキサン;ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル;ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類;デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類;エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール;エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル;ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール;水などの水系基剤などが挙げられる。
基剤又は担体は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の皮膚障害改善用組成物は、本発明の効果を損なわない量的および質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば界面活性剤、保湿剤、安定化剤、刺激軽減剤、血行促進剤、スクラブ剤、増粘剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、pH調整剤、香料、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、抗炎症成分、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、角質柔軟成分、細胞賦活化成分などを配合することができる。なお、これらの成分は1種単独または2種以上を任意に組み合わせて配合することができる。さらに、これらの成分は、公知の基剤または担体と共に混合して、皮膚障害改善用組成物に配合することができる。これらの成分を常法に従って処理することによっても本発明の皮膚障害改善用組成物は製造できる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類;モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40(HCO-40)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(HCO-50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO-60)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80などの硬化ヒマシ油誘導体;モノラウリル酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、イソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類;ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル;グリセリンアルキルエーテル;アルキルグルコシド;ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類;ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルPEG-9ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、PEG-9ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
保湿成分としては、例えば、グリセリン、1、3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロースのような多価アルコール;ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物;グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸;乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子;セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質;カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。これらの保湿成分のうち、本発明の効果を高める観点から、セラミドを配合することが好ましく、特にセラミド2を配合することがより好ましい。セラミド(特にセラミド2)は、水分保持機能を有するため、本発明により効果が認められた機能成分と、併用して用いられることにより、表皮細胞や真皮細胞における水分量を高めることで、本発明の効果を高めることができるものと推測される。また、実施例5、6に示すとおり、皮膚バリア機能が正常な状態においては、大気汚染物質によるバリア機能への影響は小さく、その他の影響も小さい可能性がある。従って、セラミドのような皮膚バリア機能を高める物質は、一概に本願発明によって得られた大気汚染物質による皮膚への悪影響を低減できる可能性がある。好ましい配合量は0.000001~5重量%である。
安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激軽減剤としては、例えば、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
血行促進剤としては、例えば、アセチルコリン、イクタモール、カフェイン、カプサイシン、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、ショオウキョウチンキ、ジンゲロン、セファランチン、センブリエキス、タンニン酸、トウガラシチンキ、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル等が挙げられる。
スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、(アクリル酸ヒドロキシエチル/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム)コポリマー、(アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム/ビニルピロリドン)コポリマー等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、L-システイン塩酸塩などが挙げられる。
着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
キレート剤としては、例えば、EDTA・2ナトリウム塩、EDTA・カルシウム・2ナトリウム塩などが挙げられる。
pH調整剤としては、例えば、無機酸(塩酸、硫酸など)、有機酸(乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど)、無機塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど)、有機塩基(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど)などが挙げられる。
紫外線吸収成分としては、オクチルトリアゾン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル、t-ブチルメトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、メトキシケイヒ酸オクチル、メトキシケイヒ酸エチルヘキシルなどが挙げられる。
紫外線散乱成分としては、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどが挙げられる。
洗浄成分としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩またはアミノ酸塩などの石けん類、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウムなどのアミノ酸系界面活性剤、ラウレス硫酸ナトリウムなどのエーテル硫酸エステル塩、ラウリルエーテル酢酸ナトリウムなどのエーテルカルボン酸塩、アルキススルホコハク酸エステルナトリウムなどのスルホコハク酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸時エタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド、ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのモノアルキルリン酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、2-アルキル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタインおよびラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムなどのベタイン型両性界面活性剤、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウムなどのアミノ酸型両性界面活性剤などが挙げられる。
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸およびその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、1,2-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾールなどが挙げられる。
抗炎症剤としては、アズレン、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。
収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、アラントインヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
ビタミン類としては、dl-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロールカルシウム等のビタミンE類;リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン5’-リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンB2類;ニコチン酸dl-α-トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β-ブトキシエチル、ニコチン酸1-(4-メチルフェニル)エチル等のニコチン酸類;アスコルビゲン-A、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸L-アスコルビルなどのビタミンC類;メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンD類;フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンK類、γ-オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩;チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンB1類;塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、5’-リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンB6類;シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンB12類;葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類;ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類;パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール(パンテノール)、D-パンテサイン、D-パンテチン、補酵素A、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類;ビオチン、ビオチシン等のビオチン類;アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンC類;カルニチン、フェルラ酸、α-リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド(パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等)などが挙げられる。
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン(トリメチルグリシン)、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β-アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ-アミノ酪酸、γ-アミノ-β-ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
角質柔軟成分としては、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フィチン酸、尿素、イオウなどが挙げられる。
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類、レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類、グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類、タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。
[物性]
本発明の皮膚障害改善用組成物のpHについては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、一例としては、pHが3.0~9.5、好ましくは3~8、より好ましくは、3~7、更に好ましくは3~6、特に好ましくは4~6となる範囲が挙げられる。
本発明の皮膚障害改善用組成物のpHについては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、一例としては、pHが3.0~9.5、好ましくは3~8、より好ましくは、3~7、更に好ましくは3~6、特に好ましくは4~6となる範囲が挙げられる。
本発明の皮膚障害改善用組成物は、さらに必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常0.5~5.0、より好ましくは0.6~3.0、更に好ましくは0.7~2.0となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、及び又は糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき286mOsm(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)に従って測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を500~650℃で40~50分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いる。
本発明の皮膚障害改善用組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される範囲内であれば、配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計(RE550型粘度計、東機産業社製、ローター;1°34‘×R24)で測定した20℃における粘度が1mPa・s以上とすることが好ましく、2,000mPa・s以上とすることがより好ましく、5,000mPa・s以上とすることがさらに好ましい。
[IL-8発現抑制剤]
別の実施形態において、本発明は、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選択される少なくとも1種以上を含有する、IL-8発現抑制剤を提供することも可能である。
別の実施形態において、本発明は、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選択される少なくとも1種以上を含有する、IL-8発現抑制剤を提供することも可能である。
上記成分の種類や含有量、他の成分、製剤形態、物性等は、上記の[皮膚障害改善用組成物]の項目に準じる。
[IL-33発現抑制剤]
別の実施形態において、本発明は、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩の、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる少なくとも1種以上を含有する、IL-33発現抑制剤を提供することも可能である。
別の実施形態において、本発明は、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩の、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる少なくとも1種以上を含有する、IL-33発現抑制剤を提供することも可能である。
上記成分の種類や含有量、他の成分、製剤形態、物性等は、上記の[皮膚障害改善用組成物]の項目に準じる。
[他の実施形態]
上記の他、別の実施形態において、本発明は、IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、及びユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩の、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、及び、ユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;又は、
アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法、を提供することも可能である。
上記の他、別の実施形態において、本発明は、IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、及びユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物の、大気汚染物質による皮膚障害改善剤の製造のための使用;
IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩の、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、及び、ユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;
IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法;又は、
アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する組成物を、皮膚に適用することを含む、大気汚染物質による皮膚障害の改善方法、を提供することも可能である。
上記成分の種類や含有量、他の成分、製剤形態、物性等は、上記の[皮膚障害改善用組成物]の項目に準じる。
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。また、実施例において示す「%」は、特に明示がない限り、乾燥固形分換算あるいは実質成分の質量%を示す。
[試験例1:大気汚染物質による細胞毒性評価]
24well plate(Cell Bind、Corning社)に、正常ヒト表皮角化細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社(クラボウ社))を用い、正常ヒト表皮角化細胞(クラボウ社、Human Epidermal Keratinocyte:NHEK)を、細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。
24well plate(Cell Bind、Corning社)に、正常ヒト表皮角化細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社(クラボウ社))を用い、正常ヒト表皮角化細胞(クラボウ社、Human Epidermal Keratinocyte:NHEK)を、細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。
4種の大気汚染物質として、独立行政法人 国立環境研究所より自動車排気ガス(Vehicle Exhaust Particles:VEP、NIES CRM No.8、濃度:10μg/mL、25μg/mL、又は50μg/mL)、都市大気粉塵(Urban Aerosols:UA、NIES CRM No.28、濃度:10μg/mL、25μg/mL、又は50μg/mL)、ゴビ黄砂(Gobi Kosa Dust:GKD、NIES CRM No.30、濃度:10μg/mL、25μg/mL、又は50μg/mL)、関東化学株式会社よりスギ花粉(Ceder Pollen:CP、品番:10901、濃度:250μg/mL、500μg/mL、又は1000μg/mL)を購入して用いた。これら4種の大気汚染物質の濃度条件は、後述の図1~17においても同様である。
培養後、Hoechst 33342(Molecular Device社)を培地に希釈し、well内培地と置換した。10分間室温で染色した後、ImageXpress(Molecular Device社)で画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図1A~D)。図1A~Dは、大気汚染物質として、それぞれ、VEP、UA、GKD、CPを用いた結果を示している。
図1A~Dに記載の通り、いずれの大気汚染物質の各濃度においても、細胞数の有意な低下は見られなかった。
[試験例2:大気汚染物質による皮膚への影響評価(遺伝子発現解析)]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図2A~D)。図2A~Dは、大気汚染物質として、それぞれ、VEP、UA、GKD、CPを用いた結果を示している。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、IL-1β:Hs00174097_m1、IL-6:Hs00985639_m1、IL-8:Hs00174103_m1、IL-33:Hs00369211_m1、MMP1:Hs00899658_m1、Hs00234579_m1、CLDN1:Hs00221623_m1、OCLN:Hs00170162_m1を使用した。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図2A~D)。図2A~Dは、大気汚染物質として、それぞれ、VEP、UA、GKD、CPを用いた結果を示している。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、IL-1β:Hs00174097_m1、IL-6:Hs00985639_m1、IL-8:Hs00174103_m1、IL-33:Hs00369211_m1、MMP1:Hs00899658_m1、Hs00234579_m1、CLDN1:Hs00221623_m1、OCLN:Hs00170162_m1を使用した。
図2A~Dに記載の通り、すべての大気汚染物質により炎症を誘導するIL-6とIL-8の発現が上昇した。これより、他の文献報告と同様に大気汚染物質が皮膚における炎症を誘導することが示された。その一方で、IL-1βやMMP1、MMP9はVEPとUAにより発現が上昇し(図2A、B)、IL-33はGKDとCPにより発現が上昇したことから(図2C、D)、大気汚染物質の種類によって皮膚への影響が異なることが示唆された。本実験系では、VEPやUAが酸化ストレスを伴う炎症を誘導していることが示唆され、しみやニキビなどの発症に寄与していることが示唆された。また、VEPやUAによるMMPの活性化はコラーゲンなどの細胞外マトリックスの分解や基底膜の破壊を引き起こし、しわやたるみの形成に寄与することが考えられた。一方で、GKDやCPは免疫細胞などにおいてToll 様受容体(Toll-like receptor:TLR)を介してIL-33の発現を上昇し、Th2型免疫を活性化することが知られているが、皮膚においての影響は明らかにされていない。この結果から、GKDやCPが皮膚においても同様の応答を誘導し、Th2型免疫を促進することで肌機能に影響しアレルギーやアトピー性皮膚炎、敏感肌などの皮膚疾患の形成に寄与していることが示唆された。
[試験例3:大気汚染物質による皮膚への影響評価(酸化ストレス)]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、CellROX(登録商標) Green Reagent, for oxidative stress detection(Thermo Fisher Scientific社)とHoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で30分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。蛍光強度測定プログラムと細胞カウントプログラムで解析し、細胞数あたりの酸化ストレス活性を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりの酸化ストレス活性を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図3A~D)。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、CellROX(登録商標) Green Reagent, for oxidative stress detection(Thermo Fisher Scientific社)とHoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で30分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。蛍光強度測定プログラムと細胞カウントプログラムで解析し、細胞数あたりの酸化ストレス活性を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりの酸化ストレス活性を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図3A~D)。
図3A~Dに記載の通り、VEPとUAによりNHEKにおいて酸化ストレスが上昇した(図3A、B)。これまでの結果から、VEPとUAが皮膚において酸化ストレスを伴う炎症を誘導することが示唆された。一方で、GKDとCPは酸化ストレスを伴わない他の経路により皮膚への影響をもたらすことが示唆された(図3C、D)。
[試験例4:大気汚染物質によるIL-8発現量の評価]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてIL-8の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数、細胞数あたりのIL-8発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の相対値を算出した(図4A~D)。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてIL-8の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数、細胞数あたりのIL-8発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の相対値を算出した(図4A~D)。
図4A~Dに記載の通り、遺伝子発現と同様にすべての大気汚染物質によってIL-8のタンパク発現量が増加した。
[試験例5:大気汚染物質によるバリア機能への影響評価(1)]
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert、 Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、4日間培養した。その後、新しい分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、2日間培養したのち、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、5日間培養した。大気汚染物質の添加日(培養開始後9日目)より、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図5A~D)。各図において、用いた大気汚染物質の濃度は、VEP50μg/mL、UA50μg/mL、GKD50μg/mL、CP1000μg/mLである。各図において、実線は各大気汚染物質を添加した培地での測定結果を示し、破線は培地のみ(コントロール)の測定結果を示している。用いた大気汚染物質の濃度条件は、後述の図6~7においても同様である。
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert、 Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、4日間培養した。その後、新しい分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、2日間培養したのち、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、5日間培養した。大気汚染物質の添加日(培養開始後9日目)より、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図5A~D)。各図において、用いた大気汚染物質の濃度は、VEP50μg/mL、UA50μg/mL、GKD50μg/mL、CP1000μg/mLである。各図において、実線は各大気汚染物質を添加した培地での測定結果を示し、破線は培地のみ(コントロール)の測定結果を示している。用いた大気汚染物質の濃度条件は、後述の図6~7においても同様である。
図5A~Dに記載の通り、大気汚染物質によるTERの変化は見られなかった。この結果より、皮膚が正常なバリア機能を有している場合、大気汚染物質による皮膚のバリア機能への影響は小さいことが示唆された。
[試験例6:大気汚染物質によるバリア機能への影響評価(2)]
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert、 Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、6日間培養した。その間、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図6A~D)。各図において、実線は各大気汚染物質を添加した培地での測定結果を示し、破線は培地のみ(コントロール)の測定結果を示している。
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert、 Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、6日間培養した。その間、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図6A~D)。各図において、実線は各大気汚染物質を添加した培地での測定結果を示し、破線は培地のみ(コントロール)の測定結果を示している。
図6A~Dに記載の通り、VEPとUAによりTERの上昇が阻害された(図6A、B)。この結果より、大気汚染物質のうちVEPとUAは皮膚バリアが未熟である場合や皮膚バリア機能が低下している場合、皮膚バリア不全に加速させることが示唆された。
[試験例7:大気汚染物質によるバリア形成機序低下作用機序の解明]
48well plate(Cell Bind, Corning社)にNHEKを細胞数84000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、3日間培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(TOYOBO社)を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図7A~D)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、CLDN1:Hs00221623_m1、OCLN:Hs00170162_m1を使用した。
48well plate(Cell Bind, Corning社)にNHEKを細胞数84000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、4種の大気汚染物質を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、3日間培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(TOYOBO社)を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図7A~D)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、CLDN1:Hs00221623_m1、OCLN:Hs00170162_m1を使用した。
図7A~Dに記載の通り、VEPとUAによりタイトジャンクションを構成する遺伝子であるCLDN1とOCLNの遺伝子発現量が低下した(図7A、B)。試験例5(図5)の結果も踏まえると、VEPやUAがタイトジャンクションを傷害することで皮膚のバリア機能を低下させることが考えられた。
[試験例8:UAによるIL-8の活性化を抑制する素材の探索]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(グリチルリチン酸ニカリウム、トラネキサム酸、アーティチョークエキス(一丸ファルコス社)、バイオヒアルロン酸ナトリウムHA12NB(資生堂社)、Oligo-HA4(SIGMA社)、イザヨイバラエキス(一丸ファルコス社))、アラントイン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、コレステロールを各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、UAと候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてIL-8の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数、細胞数あたりのIL-8発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質や候補素材を添加した場合の細相対値を算出した(図8A~J)。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(グリチルリチン酸ニカリウム、トラネキサム酸、アーティチョークエキス(一丸ファルコス社)、バイオヒアルロン酸ナトリウムHA12NB(資生堂社)、Oligo-HA4(SIGMA社)、イザヨイバラエキス(一丸ファルコス社))、アラントイン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、コレステロールを各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、UAと候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてIL-8の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数、細胞数あたりのIL-8発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質や候補素材を添加した場合の細相対値を算出した(図8A~J)。
図8A~Jに記載の通り、UAによるIL-8の活性化をグリチルリチン酸及びその塩、トラネキサム酸、HA4、アーティチョークエキス、バイオヒアルロン酸、イザヨイバラエキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、コレステロールが抑制した。この結果より、PM2.5などを含む都市大気粉塵による皮膚の炎症を抑制することが示された。
[試験例9:UAによるバリア機能の低下を改善する素材の探索]
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert, Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、UAと候補化合物(マンダリンオレンジ果皮エキス(一丸ファルコス株式会社製))を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、7日間培養した。培養開始から9日目及び10日目に、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図9A~B)。
12well plate(12mm Transwell(登録商標) with 0.4μm Pore Polyester Membrane Insert, Sterile、Corning社)のinsertにNHEKを細胞数96000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、UAと候補化合物(マンダリンオレンジ果皮エキス(一丸ファルコス株式会社製))を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、7日間培養した。培養開始から9日目及び10日目に、insertの電気抵抗値をMillicell(登録商標) ERS-2 Voltohmmeter(Millipore社)により測定した(図9A~B)。
図9A~Bに記載の通り、マンダリンオレンジ果皮エキスによりTERが上昇した。この結果より、マンダリンオレンジ果皮エキスがPM2.5などを含む都市大気粉塵によるバリア機能不全を改善することが示された。
[試験例10:マンダリンオレンジ果皮エキスのバリア機能改善機序の解明]
48well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数84000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、UAと候補化合物(マンダリンオレンジ果皮エキス(一丸ファルコス社))を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、5日間もしくは6日間培養した。培養後、PBS(―)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質を添加した場合の相対値を算出した(図10A、B)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、CLDN1:Hs00221623_m1を使用した(図10A、B)。
48well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数84000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で3日培養後、UAと候補化合物(マンダリンオレンジ果皮エキス(一丸ファルコス社))を各濃度にて溶解させた分化誘導培地(2mM Ca2+ Humedia-KG2)に交換し、5日間もしくは6日間培養した。培養後、PBS(―)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質を添加した場合の相対値を算出した(図10A、B)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、CLDN1:Hs00221623_m1を使用した(図10A、B)。
図10A~Bに記載の通り、マンダリン果皮エキスはCLDN1(クローディン1)の発現を上昇し、大気汚染物資によるバリア機能を改善することが示された。
[試験例11:2次元皮膚モデルにおける大気汚染物質の表皮を介した真皮への影響評価]
6well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数400000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、自動車排気ガス(VEP)もしくは都市大気粉塵(UA)を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清を回収し、0.2μm Filter(Corning、431222)にて各大気汚染物質を取り除いた。このとき、表皮を介しない影響を補正するためにNHEKには添加をせず、同様の処理を行った上清をBlankとした。続いて、48well plate(Cell Bind、Corning社)にヒト線維芽細胞用培地(Dulbecco‘s Modified Eagle Medium(クラボウ社)、10% Fetal bovine serum(MP Bio社)、1% Antibiotic-Antimycotic(Gibco社))を用い、正常ヒト皮膚線維芽細胞(クラボウ社、Human Dermal Fibroblast:NHDF)を細胞数40000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、ヒト線維芽細胞用培地とFilterろ過した培養上清を1:1で混合した培地に交換し、さらに4日間培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)、Human MMP3 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1とMMP3の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、Blank群の培地のみ(Blank control)の細胞数あたりのMMP1発現量、MMP3発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の細相対値を算出した(図11A~D)。
6well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数400000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、自動車排気ガス(VEP)もしくは都市大気粉塵(UA)を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清を回収し、0.2μm Filter(Corning、431222)にて各大気汚染物質を取り除いた。このとき、表皮を介しない影響を補正するためにNHEKには添加をせず、同様の処理を行った上清をBlankとした。続いて、48well plate(Cell Bind、Corning社)にヒト線維芽細胞用培地(Dulbecco‘s Modified Eagle Medium(クラボウ社)、10% Fetal bovine serum(MP Bio社)、1% Antibiotic-Antimycotic(Gibco社))を用い、正常ヒト皮膚線維芽細胞(クラボウ社、Human Dermal Fibroblast:NHDF)を細胞数40000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、ヒト線維芽細胞用培地とFilterろ過した培養上清を1:1で混合した培地に交換し、さらに4日間培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)、Human MMP3 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1とMMP3の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、Blank群の培地のみ(Blank control)の細胞数あたりのMMP1発現量、MMP3発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の細相対値を算出した(図11A~D)。
図11A~Dに記載の通り、VEPやUAが表皮細胞を介して、線維芽細胞のMMP1やMMP3を活性化し、しわ形成に寄与することが示された。
[試験例12:3次元皮膚モデルにおける大気汚染物質の表皮を介した真皮への影響評価]
ヒト正常皮膚角化細胞・繊維芽細胞から構成された再構築モデル(クラボウ社、EFT―400)をEFT―400用培地(クラボウ社、EFT-400ASY)を用いて、37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。培養後、表皮上面から自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度で溶解したPBSを添加し、さらに3日培養した。培養後、培地(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)、Human MMP3 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1とMMP3の発現量を測定した。測定結果より、PBSのみ(control)の1WellあたりのMMP1発現量、MMP3発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の細相対値を算出した(図12A~D)。
ヒト正常皮膚角化細胞・繊維芽細胞から構成された再構築モデル(クラボウ社、EFT―400)をEFT―400用培地(クラボウ社、EFT-400ASY)を用いて、37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。培養後、表皮上面から自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度で溶解したPBSを添加し、さらに3日培養した。培養後、培地(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)、Human MMP3 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1とMMP3の発現量を測定した。測定結果より、PBSのみ(control)の1WellあたりのMMP1発現量、MMP3発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質を添加した場合の細相対値を算出した(図12A~D)。
図12A~Dに記載の通り、VEPやUAよるMMP1の発現上昇、UAによるMMP1の発現上昇が3次元モデルにおいても認められた。以上より、大気汚染物質が表皮を介して酸化ストレスを誘導することで真皮のタンパク分解系を活性化することが示された。
[試験例13:大気汚染物質のしみへの影響評価]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図13A、B)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、PTGS2:Hs00153133_m1を使用した。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、培地のみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図13A、B)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、PTGS2:Hs00153133_m1を使用した。
図13A、Bに記載の通り、VEPやUAにより表皮から産生されてメラニン合成を促進するPGE2(プロスタグランジンE2)の遺伝子発現量が上昇した。以上より、VEPとUAがしみ形成に寄与する可能性が示唆された。
[試験例14:2次元皮膚モデルにおける大気汚染物質の表皮を介したメラノサイトへの影響評価]
6well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数400000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、都市大気粉塵を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清を回収し、0.2μm Filter(Corning社、431222)にて大気汚染物質を取り除いた。このとき、表皮を介しない影響を補正するためにNHEKには添加をせず、同様の処理を行った上清をBlankとした。続いて、48well plate(Cell Bind、Corning社)に正常ヒト表皮メラニン細胞専用培地(クラボウ社、DermaLife Ma Comp kit)を用い、正常ヒト表皮メラニン細胞(クラボウ社、Human Epidermal Melanocyte:NHEM)を細胞数40000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、正常ヒト表皮メラニン細胞専用培地とFilterろ過した培養上清を1:1で混合した培地に交換し、さらに4日間培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、Blank群の培地のみ(Blank control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図14)。なお、Taqman
ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、TYR:Hs00165976_m1を使用した。
6well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数400000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、都市大気粉塵を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに1日培養した。培養後、上清を回収し、0.2μm Filter(Corning社、431222)にて大気汚染物質を取り除いた。このとき、表皮を介しない影響を補正するためにNHEKには添加をせず、同様の処理を行った上清をBlankとした。続いて、48well plate(Cell Bind、Corning社)に正常ヒト表皮メラニン細胞専用培地(クラボウ社、DermaLife Ma Comp kit)を用い、正常ヒト表皮メラニン細胞(クラボウ社、Human Epidermal Melanocyte:NHEM)を細胞数40000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、正常ヒト表皮メラニン細胞専用培地とFilterろ過した培養上清を1:1で混合した培地に交換し、さらに4日間培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、Blank群の培地のみ(Blank control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図14)。なお、Taqman
ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、TYR:Hs00165976_m1を使用した。
図14に記載の通り、UAによりメラニン合成関連因子TYR(チロシナーゼ)の発現上昇傾向が見られた。
[試験例15:3次元皮膚モデルにおける大気汚染物質の表皮を介したメラノサイトへの影響評価]
表皮角化細胞・メラニン細胞から成る皮膚3次元モデル(クラボウ社、MEL-300A)を表皮モデル培養用培地(クラボウ、EPI-100LLMM)を用いて、37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。培養後、表皮上面から自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度で溶解したPBSを添加し、さらに1日培養した。培養後、PBS(―)で洗浄し、組織を回収した後、バイオマッシャー(ニッピ社)により組織を粉砕した。その後、RNeasy Tissue Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、PBSのみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図15A~C)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、PTGS2:Hs00153133_m1、TYR:Hs00165976_m1を使用した。
表皮角化細胞・メラニン細胞から成る皮膚3次元モデル(クラボウ社、MEL-300A)を表皮モデル培養用培地(クラボウ、EPI-100LLMM)を用いて、37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養した。培養後、表皮上面から自動車排気ガスもしくは都市大気粉塵を各濃度で溶解したPBSを添加し、さらに1日培養した。培養後、PBS(―)で洗浄し、組織を回収した後、バイオマッシャー(ニッピ社)により組織を粉砕した。その後、RNeasy Tissue Mini Kit(Qiagen社)を用いてRNAを抽出したのち、TOYOBO ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover(東洋紡株式会社(TOYOBO社))を用いてcDNAを作製した。作製したcDNAをPremix Ex Taq(登録商標)を用いてqRT-PCRにより解析した。測定結果より、PBSのみ(control)の各遺伝子発現を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図15A~C)。なお、Taqman ProbeはApplied Biosystem社より購入した。各Taqman Probeは、GAPDH:Hs02758991_g1、PTGS2:Hs00153133_m1、TYR:Hs00165976_m1を使用した。
図15A~Cに記載の通り、3次元モデルにおいてもUAによりPGE2、TYRなどメラニン産生を促進する因子の発現上昇が認められ、2次元モデルと相関するデータであり、UAが表皮を介してメラニン産生を促進し、しみ形成に寄与することが示された。また、VEPでは、PGE2の発現上昇が認められ、しみ形成に寄与する可能性が示唆された。以上より、大気汚染物質が表皮を介してしみ形成を促進することが示された。
[試験例16:大気汚染物質による酸化ストレスを抑制する素材の探索]
96well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数15000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(オウゴン根エキス(丸善製薬社)、ビルベリー葉エキス(一丸ファルコス社)、加水分解ローヤルゼリー(片倉チッカリン社)、ひまわり種子オイル(RAHN社)、ニガハッカ(SEDERMA社)、グリセリルグルコシド、マタタビ果実エキス(丸善製薬社)、ニコチン酸アミド、グリコーゲン)を各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、都市大気粉塵と候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、CellROX(登録商標) Green Reagent, for oxidative stress detection(Thermo Fisher Scientific社)とHoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で30分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。蛍光強度測定プログラムと細胞カウントプログラムで解析し、細胞数あたりの酸化ストレス活性を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりの酸化ストレス活性を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図16A~I)。
96well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数15000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(オウゴン根エキス(丸善製薬社)、ビルベリー葉エキス(一丸ファルコス社)、加水分解ローヤルゼリー(片倉チッカリン社)、ひまわり種子オイル(RAHN社)、ニガハッカ(SEDERMA社)、グリセリルグルコシド、マタタビ果実エキス(丸善製薬社)、ニコチン酸アミド、グリコーゲン)を各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、都市大気粉塵と候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、PBS(-)で2回洗浄し、CellROX(登録商標) Green Reagent, for oxidative stress detection(Thermo Fisher Scientific社)とHoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で30分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。蛍光強度測定プログラムと細胞カウントプログラムで解析し、細胞数あたりの酸化ストレス活性を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりの酸化ストレス活性を1とし、大気汚染物質も添加した場合の相対値を算出した(図16A~I)。
図16A~Iに記載の通り、UAによる酸化ストレスの活性化をオウゴン根エキス、ビルベリー葉エキス、加水分解ローヤルゼリー、ひまわり種子オイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビ果実エキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲンが抑制することが示唆された。
[試験例17:大気汚染物質によるMMP1を抑制する素材の探索]
96well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数15000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(オウゴン根エキス(丸善製薬)、ツボクサ葉エキス(バイエル社)、ゼニアオイ花エキス(丸善製薬社)、ビルベリー葉エキス(一丸ファルコス社)、ドクダミエキス(一丸ファルコス社)、メリアアザジラクタ葉エキス(一丸ファルコス社)、アルゲエキス(一丸ファルコス社)、ニガハッカ(SEDERMA社))を各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、都市大気粉塵と候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBS(―)で2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりのMMP1の発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質や候補素材を添加した場合の細相対値を算出した(図17A~H)。
96well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数15000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(オウゴン根エキス(丸善製薬)、ツボクサ葉エキス(バイエル社)、ゼニアオイ花エキス(丸善製薬社)、ビルベリー葉エキス(一丸ファルコス社)、ドクダミエキス(一丸ファルコス社)、メリアアザジラクタ葉エキス(一丸ファルコス社)、アルゲエキス(一丸ファルコス社)、ニガハッカ(SEDERMA社))を各濃度にて溶解させた培地に交換し培養した。24時間培養後、都市大気粉塵と候補化合物を各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに一日培養した。培養後、上清(ELISA用サンプル)を回収し、Human MMP1 DuoSet ELISA Kit(R&Dシステムズ社)にてMMP1の発現量を測定した。また、上清を除去した培養プレートをPBS(―)で2回洗浄し、Hoechst 33342を培地に希釈し、well内培地と置換した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で10分培養後、ImageExpressで画像撮影した(16視野/well)。細胞カウントプログラムで解析し、細胞数を測定した。測定結果より、培地のみ(コントロール)の細胞数あたりのMMP1の発現量をそれぞれ1とし、大気汚染物質や候補素材を添加した場合の細相対値を算出した(図17A~H)。
図17A~Hに記載の通り、UAによるMMP1の発現上昇をオウゴン根エキス、ツボクサ葉エキス、ゼニアオイ花エキス、ビルベリー葉エキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタ葉エキス、アルゲエキス、ニガハッカが抑制することが示唆された。
[試験例18:CPによるIL-33の発現増加を抑制する素材の探索]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、ヒアルロン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、コレステロール、グリチルリチン酸二カリウム、ジフェンヒドラミンとコレステロールの同時添加、グリチルリチン酸二カリウムとコレステロールの同時添加)とCPを各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに6時間培養した。培養後、トータルRNAを細胞から抽出した。IL-33のmRNA発現をqRT-PCRにより測定し、GAPDH発現により標準化した。結果は、平均±標準偏差(n=3)で示した。P値は、ダネットの検定により、コントロール群に対する比較により、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001で示した。(図18A~L)。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、ヒアルロン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、コレステロール、グリチルリチン酸二カリウム、ジフェンヒドラミンとコレステロールの同時添加、グリチルリチン酸二カリウムとコレステロールの同時添加)とCPを各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに6時間培養した。培養後、トータルRNAを細胞から抽出した。IL-33のmRNA発現をqRT-PCRにより測定し、GAPDH発現により標準化した。結果は、平均±標準偏差(n=3)で示した。P値は、ダネットの検定により、コントロール群に対する比較により、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001で示した。(図18A~L)。
図18A~Lに記載の通り、CPによるIL-33の発現上昇をアラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、ヒアルロン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、コレステロール、グリチルリチン酸二カリウム、これら複数成分の同時添加が抑制することが示唆された。
[試験例19:GKDによるIL-33の発現増加を抑制する素材の探索]
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(ウフェナマート、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸、コレステロール、リドカイン)とGKDを各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに24時間培養した。培養後、トータルRNAを細胞から抽出した。IL-33のmRNA発現をqRT-PCRにより測定し、GAPDH発現により標準化した。結果は、平均±標準偏差(n=3)で示した。P値は、ダネットの検定により、コントロール群に対する比較により、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001で示した。(図19A~E)。
24well plate(Cell Bind、Corning社)にNHEKを細胞数80000cells/wellで播種した。37℃、5%炭酸ガス及び95%空気の環境下で24時間培養後、候補化合物(ウフェナマート、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸、コレステロール、リドカイン)とGKDを各濃度にて溶解させた培地に交換し、さらに24時間培養した。培養後、トータルRNAを細胞から抽出した。IL-33のmRNA発現をqRT-PCRにより測定し、GAPDH発現により標準化した。結果は、平均±標準偏差(n=3)で示した。P値は、ダネットの検定により、コントロール群に対する比較により、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001で示した。(図19A~E)。
図19A~Eに記載の通り、GKDによるIL-33の発現上昇をウフェナマート、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸、コレステロール、リドカインが抑制することが示唆された。
下記に処方例を示す。処方例中の含有量はいずれも質量%である。
Claims (13)
- IL-8発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
- 前記皮膚障害が、皮膚炎症及び/又はかゆみである、請求項1に記載の組成物。
- 前記IL-8発現抑制物質が、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、アーティチョークエキス、トラネキサム酸及びその塩、クマザサ葉エキス、ツバキエキス、バラエキス、シソエキス、オウゴンエキス、甘草エキス、アマチャエキス、アロエ葉エキス、ノイバラ果実エキス、オウレンエキス、ビワ葉エキス、サクラ葉エキス、ローズマリー葉エキス、コンフリー葉エキス、セージ葉エキス、タイムエキス、ニンジン根エキス、アラントイン、ウフェナマート、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、コレステロール類からなる群より選ばれる1種又は2種以上である請求項1又は2に記載の組成物。
- Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
- 前記皮膚障害が、皮膚バリア機能の低下及び/又は未熟によるものである、請求項4に記載の組成物。
- 前記Claudin発現促進物質及び/又はOcculudin発現促進物質が、オレンジ果皮エキス、ビルベリー葉エキス、セイヨウシロヤナギ樹皮エキス、アルニカエキス、アシタバエキス、ハトムギエキス、イチョウ葉エキス、ウコンエキス、ノイバラエキス(エイジツエキス)、オウゴンエキス、ヨモギエキス、カミツレエキス、シソ葉エキス、モモエキス、メリッサエキス、ラベンダーエキス、及び、N‐ラウロイル‐L‐グルタミン酸とL‐リジンとの縮合物のナトリウム塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 酸化ストレス抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
- 前記皮膚障害が、肌のしわ、しみ、にきび及びたるみからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項7に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス抑制物質が、オウゴンエキス、ビルベリーエキス、加水分解ローヤルゼリー、ヒマワリオイル、ニガハッカ、グリセリルグルコシド、マタタビエキス、ニコチン酸アミド、グリコーゲン、ツボクサエキス、ゼニアオイエキス、ドクダミエキス、メリアアザジラクタエキス、アルゲエキス、オウバクエキス、アスコルビン酸、イチョウ葉エキス、アマチャエキス、緑茶エキス、アロエ葉エキス、ハイビスカス花エキス、シソ葉エキス、ローズマリー葉エキス、セージ葉エキス、シトラスエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、アーティチョークエキス、及びユーカリエキスからなる群から選ばれる1種又は2種以上である、請求項7又は8に記載の組成物。
- IL-33発現抑制物質を少なくとも1種以上含有する、大気汚染物質による皮膚障害改善用組成物。
- 前記皮膚障害が、かゆみ、湿疹、皮膚炎、かぶれ、蕁麻疹、及び、ただれからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の組成物。
- 前記IL-33発現抑制物質が、アラントイン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ヒアルロン酸の誘導体及びその塩、塩化マグネシウム、コレステロール類、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル、並びに、ウフェナマートからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、請求項10又は11に記載の組成物。
- 前記大気汚染物質が、自動車排気ガス、都市大気粉塵、花粉、及び、砂塵からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
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