WO2006070921A1 - Ⅳ型およびⅶ型コラーゲン産生促進剤 - Google Patents

Ⅳ型およびⅶ型コラーゲン産生促進剤 Download PDF

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Tsunao Magara
Keiko Takada
Mineyuki Yokoyama
Eiichiro Yagi
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Definitions

  • the present invention relates to a collagen production promoter, and more particularly to a collagen production promoter that promotes the production of both type IV collagen and type VII collagen among the collagen that is one of the extracellular matrix components.
  • Type IV collagen and type VII collagen are components of the epidermis basement membrane responsible for binding the epidermis and dermis.
  • Type IV collagen is a major component of the lamina densa structure that forms the skeleton of the epidermal basement membrane.
  • type VII collagen is the main component of anchoring fibers that bind the basement membrane to the dermis.
  • type IV collagen in the epidermis basement membrane has been observed to decrease with age (Vazquez F et al., Maturitas 1996, 25: 209-215), and for type VII collagen, Protein levels of skin fibroblasts derived from the elderly are lower than those of skin fibroblasts derived from young people. There is a report that the production ability decreases at the bell and mRNA levels (Chen et al., J. Invest. Dermatol., 102: 205-209, 1994). In addition, it has been reported that anchoring fibers composed of type VII collagen decrease with physiological aging and photoaging in normal skin (Takuo Tsuji, JSHI 105: 963-975, 1995, Tidman et al.
  • isoflavone compounds selected from soy zein, soy gin, genis albain, and genistin can be used.
  • Phytosterols have been reported (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-0139 8). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a collagen production promoter that promotes the production of both type IV collagen and type VII collagen.
  • the present invention comprises a type IV collagen production promoter characterized by comprising a solvent extract of yuzu seeds, and a solvent extract of yuzu seeds
  • the present invention provides a type VII collagen production promoter characterized by comprising:
  • a method for promoting collagen production characterized in that collagen production is promoted using the collagen production promoter.
  • the present invention is a skin external preparation for promoting collagen production, characterized by blending the collagen production promoter.
  • the present invention is also a laminin 5 production promoter characterized by comprising a solvent extract of Yuzu seeds.
  • Yuzu fruit extract is known to promote hyaluronic acid production (JP 2 0 0 1-1 5 8 7 2 8), but Yuzu seed extract produces collagen. It is not known to have a promoting action and a laminin 5 production promoting action.
  • having a hyaluronic acid production promoting effect, a collagen production promoting effect, and a laminin 5 production promoting effect are different technical matters, and because it has a hyaluronic acid production promoting effect, It does not necessarily have collagen production promoting effect, among them type IV, type VII collagen production promoting effect and laminin 5 production promoting effect.
  • the collagen production promoter of the present invention is excellent in the effect of promoting collagen production of both type IV and type VII, and is safe. Therefore, the collagen production promoter and the skin external preparation for promoting collagen production of the present invention can promote the production of both type IV collagen and type VII collagen and maintain the amount of type IV and type VII collagen. ⁇ Prevention of sagging ⁇ Effective for improvement.
  • type IV collagen and type VII collagen constitute a structure necessary for adhesion to the epidermis and play an important role in adhesion between the epidermis and the dermis. It is also useful for the treatment of blisters characterized by the formation of blisters directly below.
  • the laminin 5 production promoter of the present invention is excellent in the action of promoting the production of laminin 5, promotes the production of laminin 5 in the skin, and can maintain the amount of laminin 5, thereby preventing wrinkles, sagging and improving It is effective for.
  • the collagen production promoter of the present invention comprises a solvent extract of Yuzu seeds.
  • the plant extract can be obtained by a conventional method.
  • the plant extract can be obtained by immersing or heating and refluxing the plant together with an extraction solvent, followed by filtration and concentration.
  • Any solvent can be used as the extraction solvent as long as it is usually used for extraction.
  • alcohol such as water, methanol, ether, propylene glycol, 1,3-petitenog U coal, glycerin, etc.
  • Organic hydrates such as water hydrates, organic solvents such as quaternary P form, dichloroethane, carbon tetrachloride, aceton acetate hexane and the like can be used alone or in combination.
  • the extract obtained by extraction with the above solvent is used as it is, or the concentrated extract is adsorbed, for example, with impurities removed using an ion exchange resin, or a column of porous polymer (for example, Amberlite XAD-2). After adsorbing, it can be eluted with methanol or ethanol and concentrated.
  • a partitioning method such as an extract extracted with ethyl acetate is also used.
  • the collagen production promoter of the present invention can be obtained by pulverizing Yuzu seeds, using hydrous ethanol or water as a solvent, and immersing or heating at room temperature for extraction.
  • solvent 7 5 9 9 % Aqueous ethanol is most preferred.
  • the above collagen production promoter can be blended with other components to obtain a skin external preparation for promoting collagen production.
  • the dry weight of the external preparation is 0.0%. It is preferable to add 0.5 to 20.0% by mass, and more preferably 0.01 to 10.0% by mass. If the amount is less than 5% by mass, the effect of promoting collagen production of the present invention is not sufficiently exhibited. On the other hand, if it exceeds 2% by mass, it is difficult to produce a pharmaceutical preparation. Further, even if the amount exceeds 10.0% by mass, no significant improvement in effect is observed.
  • the skin external preparation for promoting collagen production of the present invention includes components usually used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily components.
  • Base components such as ultraviolet absorbers, surfactants, thickeners, alcohols, powder components, coloring materials, aqueous components, water, and various skin nutrients can be appropriately blended as necessary.
  • sodium edetoxalate trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, gluconic acid, etc.
  • Metal sequestering agent caffeine, tannin, verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice extract, grabridine, hot water extract of fire spine fruit, various herbal medicines, tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and its derivatives or their salts
  • Other drugs such as vitamin C, magnesium phosphate ascorbyl phosphate, dalcoside ascorbate, alpinin, kojic acid, sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, trehalose Vitamin A derivatives such as retinoic acid, retinol, retinol acetate, retinoic palmitate, etc.
  • Hyacinth extract Hyacinth extract, beech extract, tonin extract, hipotaurine, silica-coated zinc oxide, itchaxo extract, aminomethylcyclohexanecarboxylic amide, xylitol, arginine, serine, trimethyldarlicin, ⁇ -darcosyl hesperidin, Apricot extract, hydroxypropylin, and the like can be appropriately blended.
  • the skin external preparation for promoting collagen production of the present invention can be widely blended in cosmetics, quasi-drugs, and the like that are applied to the outer skin, and particularly preferably in cosmetics.
  • a wide range of dosage forms such as solubilization system, emulsification system, powder system, oil-liquid system, gel system, ointment system, aerosol system, water-oil-oil 2-layer system, water-oil-oil-powder 3-layer system can be adopted. That is, in the case of basic cosmetics, it can be widely applied in the above-mentioned various dosage forms in the form of face wash, lotion, milky lotion, cream, jewel, essence (beauty liquid), pack, mask and the like.
  • makeup cosmetics can be widely applied to forms such as foundation soaps and body soaps and soaps as toy products. Furthermore, if it is a quasi drug, it can be widely applied to various ointment forms.
  • the forms and forms of the collagen production promoter of the present invention are not limited to these dosage forms and forms.
  • a laminin 5 production promoter comprising the solvent extract of the above Yuzu seeds. Details of the solvent extract of yuzu seeds in the laminin 5 production promoter and the application method thereof, and the application method of the laminin 5 production promoter are the same as in the collagen production promoter.
  • Yuzu seeds (100 g) were pulverized and extracted by heating under reflux extraction using 90% aqueous ethanol solution (100 ml). The obtained extract was concentrated to obtain 8 36 m 1 citron seed hydrous ethanol extract. (1-2) Collagen production promotion effect test
  • Human skin fibroblasts (hereinafter referred to as cells) were used to evaluate the ability of cells to produce collagen for biosynthesis.
  • the amount of DNA was measured by fluorescence measurement using H33342 from Hoechst. Incidentally, the concentration of citrus seed extract solution 1 X 1 0- 3% by weight, 3 X 1 0- 3% by weight, even cell proliferation Oite to 1 X 1 0- 2% by weight and the one of the sample It was confirmed that there was no effect and no cytotoxicity.
  • Type IV and type VII collagen were measured by a sandwich ELISA method.
  • the antibodies used in this example are as follows. • Type IV collagen specific antibody; Monoclonal antibody JK— 1 9 9 And polyclonal antibodies MO— S— CLIV
  • Type VII collagen specific antibodies monoclonal antibodies N P— 1 8 5 and monoclonal antibodies N P— 3 2
  • the plant extract obtained in (1-1) above was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration of 10% to obtain each plant extract-containing solution (hereinafter referred to as “original solution”).
  • original solution dimethyl sulfoxide
  • a solution prepared by diluting the original solution to adjust the concentration was used as a test solution, and the following experiment was performed.
  • Hyaluronic acid was measured using a commercially available hyaluronic acid measurement kit (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the amount of DNA in the petri dish was measured and used as an indicator of the number of cells.
  • the amount of DNA was measured by a fluorescence measurement method using “Hexist 3 3 2 5 8” (manufactured by Hexto).
  • Hyaluronic acid production promotion rate (%) is immortalized epidermal cells derived from human skin cultured in a medium without the addition of plant extracts.
  • the amount of hyaluronic acid per DNA of human skin-derived immortalized epidermal cells cultured in each plant extract-containing medium was defined as the amount of hyaluronic acid per 100 mg of DNA.
  • the amount of DNA was measured by fluorescence measurement using H33342 from Hoechst. Incidentally, the concentration of citrus seed extract solution 1 X 1 0- 3% by weight, 3 X 1 0- 3% by weight, even cell proliferation Oite to 1 X 1 0- 2% by weight and the one of the sample It was confirmed that there was no effect and no cytotoxicity.
  • Table 1 shows the results of measuring the effect of promoting collagen production and the effect of promoting hyaluronic acid production of the epidermis (keratinocytes) in the same manner as above except that the fruit of yuzu was used instead of the seed of yuzu.
  • CGS 2 7 0 2 3 N-Hydroxy-2R- [[(4-me thoxypheny 1) sul fonyl] (3- icolyl) amino], which is well known for its collagenase inhibitory effect -3-methylbutanamide Hydrochloride) (J. Med. Chem. 1997, 40 2525-2532)) was examined in the same manner as above for the collagen production promoting action of type IV and type VII collagen.
  • Epidermal keratinocytes were isolated from human foreskin and cultured in epidermal cell growth medium (KGM) with low calcium concentration. This medium was supplemented with bovine pituitary extract and EGF. Cells were cultured in KGM until the fourth generation, and adherent cells were suspended by trypsin-EDTA treatment, and the cell aggregates were removed by filtration to obtain a uniform cell suspension. Cells were collected by centrifugation and resuspended in DM EM—F 1 2 (2: 1) —0.1% BSA to 8 ⁇ 10 4 nom 1. This cell suspension was added to 0.5 ml of the same medium containing 2 times the concentration of the drug. Cultivation was carried out for 24 hours at 37 with a 24 hole plate.
  • KGM epidermal cell growth medium
  • the amount of laminin 5 produced was calculated as the sum of the amount released in the medium and the amount remaining in the cell layer, and expressed as a value relative to the sample (control) to which no plant extract was added. .
  • the results are shown in Table 2.
  • Vaseline 1 5. 0 Fluid paraffin 4 1.0 Glycerin monostearate 2.0
  • Carboxyvinyl polymer 0.05 (Product name: Carbopol 941, BF Goodrich Chemical company) Yuzu seeds 9 0% ethanol heated extract 0. 0 1
  • a phase Dissolve the carboxyvinyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (A phase).
  • a phase Add polyethylene glycol 15500 and triethanolamine to the remaining ion-exchanged water, dissolve by heating and maintain at 70 ° C (aqueous phase). Mix other ingredients, heat and melt and keep at 70 ° C (oil phase).
  • oil phase to the water phase, preliminarily emulsify, add phase A, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 while stirring well after emulsification.
  • Carboxyvinyl polymer 0. 0 5
  • Monooleic acid ester 1.0 Glycerin monostearic acid ester 1.0 Dimethylpolysiloxane 1 0.0 0.0 Decamethylcyclopentane siloxane 2 0.0
  • Oil layer components other than ion-exchanged water and alkali were dissolved by heating (at ⁇ 70), neutralized with alkali, then added with ion-exchanged water, emulsified, and cooled while stirring well.
  • a WZO emulsified makeup base was prepared with the following composition.
  • Vaseline 1 5. 0
  • soap powder to ion-exchanged water and heat to keep it at 70 (water phase). Mix other ingredients, heat and melt and keep at 70 ° C (oil phase). Slowly add the oil phase to the water phase and react. After completion of the reaction, uniformly homogenize with a homomixer, and cool to 30 while stirring well after emulsification.
  • Carboxyvinyl polymer 0. 0 5
  • phase A Dissolve the carboxyvinyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (phase A).
  • phase A ion-exchanged water
  • oil phase to the water phase, preliminarily emulsify, add phase A, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 ° C while stirring well after emulsification.
  • Methylpolysiloxane copolymer 1.0 Lauryldimethylaminoacetic acid base 0.1 0.1 Chenic acid 0.02 Sodium citrate 0.08 Hexametric acid Sodium phosphate 0.0 1 Yuzu seeds 8 0% ethanol heated extract 0. 3 Onionis extract 0. 1 Hipotaurine 0. 1 Power fir extract 0. 1 Lavender oil 0. 0 0 1 Appropriate amount of phenoxyethanol Purified water Residue
  • Decyl tetradecyl ether 0.2 Hexadium sodium phosphate 0.0.3 ⁇ Trimethyldaricine 1.0 Poly sodium sodium aspartate 0.1 Chiotaurine 0.1 Green tea extract 0.1 Western chestnut Force extract 0. 1 Tucon extract 0. 1 Yuzu seed 9 9% ethanol room temperature extract 0. 0 1 Lysolecithin 0. 0 1

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Abstract

ゆずの種子の溶媒抽出物を含み、IV型コラーゲンおよびVII型コラーゲンの両方の産生並びにラミニン５の産生を促進する、しわ・たるみの予防・改善に有効な産生促進剤を提供する。

Description

明 細 書
IV型および VI I型コラーゲン産生促進剤 技術分野
本発明は、 コラーゲン産生促進剤に関し、 更に詳しく は細胞外マ ト リ ックス成分の一つであるコラーゲンのうち IV型コラーゲンおよ び VII型コラーゲンの両方の産生を促進するコラーゲン産生促進剤 に関する。 背景技術
老化皮膚に見られるしわ ， たるみの発生は、 外見上の加齢変化の 主たるものであり、 多く の中高年齢者にとって切実な問題となって いる。 しわ ' たるみの成因の一つは、 皮膚組織が加齢に伴なつて菲 薄化することによる。 老化した皮膚においては、 真皮の主要なマ ト リ ックス成分であるコラーゲン線維の減少が著しく 、 このことが皮 膚の厚さが減少する主たる原因となっている。
このコラーゲン線維には IV型コラーゲンおよび VII型コラーゲン が含まれる。 この IV型、 VII型コラーゲンは共に表皮と真皮とを結 合させる働きを担う表皮基底膜の成分である。 IV型コラーゲンは表 皮基底膜の骨格をなすラミナ · デンサ構造の主要構成成分である。 また、 VII型コラーゲンは基底膜と真皮とを結合させるアンカ リ ン グ線維の主成分である。
表皮基底膜の IV型コラーゲンの発現レベルは、 加齢と共に低下す ることが観察されており （Vazquez F et al. , Maturi tas 1996, 25 ： 209-215) 、 また、 VII型コラーゲンに関しても、 高齢者由来の皮 膚線維芽細胞では若い人由来の皮膚線維芽細胞に比べて、 蛋白質レ ベルおよび m R N Aレベルで産生能が低下するとの報告 （Chen et al. , J. Invest. Dermatol. , 102:205 - 209, 1994) がある。 また 、 VII型コラーゲンにより構成されるアンカ リ ング線維は、 正常皮 膚において生理的老化および光老化に伴い減少するとの報告 （辻卓 夫、 日皮会誌 105:963-975, 1995, Tidman et al. , J. Invest Derm atol. , 83:448 - 453, 1984) もある。 したがって、 基底膜骨格を形 成する IV型コラーゲン、 表皮と真皮を結合させているアンカ リ ング 線維形成、 あるいはアンカ リ ング線維の主構成成分である VII型コ ラーゲンの産生を促進することは、 若齢時のような健康で若々 しい 皮膚を維持し、 しわ · たるみを予防 · 改善するのに極めて有効であ る。
従来、 コラーゲンの産生を促進させることで皮膚の加齢変化を予 防 · 改善する天然物由来の成分としては、 例えば、 ダイズゼイ ン、 ダイズジン、 ゲニス夕イ ン、 およびゲニスチンから選ばれるイソフ ラボン化合物ゃフィ トステロールが報告されている （特開 2 0 0 1 - 3 9 8 4 9号公報参照） 。 発明の開示
本発明においては、 IV型コラーゲンおよび VII型コラーゲンの両 方の産生を促進するコラーゲン産生促進剤を提供することを目的と する。
そこで本発明者は、 IV型、 VII型コラーゲンの産生を促進する作 用を有する物質を鋭意研究した結果、 ゆずの種子の溶媒抽出物が IV 型、 VII型コラーゲンの産生を促進することに関し顕著な効果を奏 するものであることを見出した。
すなわち本発明は、 ゆずの種子の溶媒抽出物からなることを特徴 とする IV型コラーゲン産生促進剤、 およびゆずの種子の溶媒抽出物 からなることを特徴とする VII型コラーゲン産生促進剤を提供する ものである。 また本発明によれば、 上記コラーゲン産生促進剤を用 いてコラーゲンの産生を促進させることを特徴とするコラーゲン産 生促進方法が提供される。
さ らに本発明は、 上記コラーゲン産生促進剤を配合したことを特 徴とするコラーゲン産生促進用皮膚外用剤である。
また本発明は、 ゆずの種子の溶媒抽出物からなることを特徴とす るラミニン 5産生促進剤である。
ゆずの果実の抽出物については、 ヒアルロン酸の産生を促進させ ることが知られているが （特開 2 0 0 1— 1 5 8 7 2 8号公報） 、 ゆずの種子抽出物がコラーゲン産生促進作用およびラミニン 5産生 促進作用を有していることは知られていない。 またヒアルロン酸産 生促進効果を有することと、 コラーゲン産生促進効果、 ラミニン 5 産生促進効果を有することとは別の技術的事項であり、 ヒアルロン 酸産生促進効果を有しているからといって、 コラーゲン産生促進効 果、 中でも IV型、 VII型コラーゲン産生促進効果およびラミニン 5 産生促進効果を有するとは限らない。
本発明のコラーゲン産生促進剤は、 IV型、 VII型両方のコラーゲ ン産生を促進する効果に優れ、 かつ安全なものである。 よって本発 明のコラーゲン産生促進剤およびコラーゲン産生促進用皮膚外用剤 は、 IV型コラーゲンおよび VII型コラーゲンの両方の産生を促進し て、 IV型、 VII型コラーゲン量を維持することができ、 しわ · たる みの予防 · 改善に有効である。
また、 IV型コラーゲンおよび VII型コラーゲンは表皮接着に必要 な構造物を構成しており、 表皮一真皮の接着に重要な役割を果たす ものであることから、 本発明のコラーゲン産生促進剤は、 表皮直下 の水疱形成を特徴とする水疱 （水ぶくれ） の治療にも有用である。 本発明のラミニン 5産生促進剤は、 ラミニン 5の産生を促進させ る作用に優れ、 皮膚のラミニン 5の産生を促進して、 ラミニン 5量 を維持することができ、 しわ · たるみの予防 · 改善に有効である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳述する。 なお本明細書中及び添付した 「請求の 範囲」 中において使用する単数形は、 文脈からそうでないことが明 白な場合を除いては複数の対象を含むものとする。
本発明のコラーゲン産生促進剤は、 ゆずの種子の溶媒抽出物より なるものである。
上記植物の抽出物は 、 常法により得る とができ 例 ば上記植 物を抽出溶媒とともに浸漬または加熱還流した後、 濾過し 、 濃縮し て得ることができる。 抽出溶媒としては 通常抽出に用いられる溶 媒であれば任意に用いることができ、 例えば、 水、 メ夕ノール、 ェ 夕ノール、 プロピレングリ コール、 1 , 3 -プチレノグ U コール、 グリセリ ン等のアルコール類、 含水アル πール類、 ク □ Pホルム、 ジクロルェタン、 四塩化炭素、 アセ トン 酢酸ェチル へキサン等 の有機溶媒等を、 それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることが できる。 上記溶媒で抽出した得た抽出液をそのまま、 あるいは濃縮 したエキスを吸着法、 例えばイオン交換樹脂を用いて不純物を除去 したものや、 ポーラスポリマ一 （例えばアンバーライ ト X A D— 2 ) のカラムにて吸着させた後、 メタノールまたはエタノールで溶出 し、 濃縮したものも使用することができる。 また分配法、 例えば水 酢酸ェチルで抽出した抽出物等も用いられる。
例えば本発明のコラーゲン産生促進剤は、 ゆずの種子を粉砕し、 溶媒として含水エタノールまたは水を用い、 室温での浸漬または加 熱し、 抽出することによって得られる。 溶媒としては、 7 5 9 9 %含水エタノールが最も好ましい。
上記のコラーゲン産生促進剤は、 その他の成分と共に配合してコ ラーゲン産生促進用皮膚外用剤とすることができる。
上記ゆずの種子の溶媒抽出物よりなる本発明のコラーゲン産生促 進剤は、 本発明のコラーゲン産生促進用皮膚外用剤に配合して用い る場合、 外用剤全量中に乾燥重量として 0 . 0 0 0 5〜 2 0 . 0質 量％配合するのが好ましく、 より好ましく は 0 . 0 0 1 〜 1 0 . 0 質量％である。 0 . 0 0 0 5質量％未満では本発明のコラーゲン産 生促進効果が十分に発揮され難く、 一方、 2 0 . 0質量％超では製 剤化が難しいので好ましくない。 また、 1 0 . 0質量％を超えて配 合してもさほど大きな効果の向上は認められない。
本発明のコラーゲン産生促進用皮膚外用剤には、 上記コラーゲン 産生促進剤以外に、 通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられ る成分、 例えば、 美白剤、 保湿剤、 酸化防止剤、 油性成分、 紫外線 吸収剤、 界面活性剤、 増粘剤、 アルコール類、 粉末成分、 色材、 水 性成分、 水、 各種皮膚栄養剤等の基剤成分を必要に応じて適宜配合 することができる。
その他、 ェデ卜酸ニナ ト リ ウム、 ェデト酸三ナ ト リ ウム、 クェン 酸ナ ト リ ウム、 ポリ リ ン酸ナ ト リ ウム、 メタ リ ン酸ナ ト リ ウム、 グ ルコ ン酸等の金属封鎖剤、 カフェイ ン、 タンニン、 ベラパミル、 ト ラネキサム酸及びその誘導体、 甘草抽出物、 グラブリ ジン、 火棘の 果実の熱水抽出物、 各種生薬、 酢酸トコフエロール、 グリチルリチ ン酸及びその誘導体またはその塩等の薬剤、 ビタミ ン C、 ァスコル ビン酸リ ン酸マグネシウム、 ァスコルビン酸ダルコシ ド、 アルプチ ン、 コウジ酸等の他の美白剤、 グルコース、 フルク トース、 マンノ ース、 ショ糖、 ト レハロース等の糖類、 レチノイ ン酸、 レチノール 、 酢酸レチノール、 パルミチン酸レチノ一ル等のビタミ ン A誘導体 類、 ヒォウギエキス、 ブナエキス、 トウニンエキス、 ヒポタウリ ン 、 シリカ被覆酸化亜鉛、 イチャクソゥエキス、 アミ ノメチルシク ロ へキサンカルボンアミ ド、 キシリ トール、 アルギニン、 セリ ン、 卜 リ メチルダリ シン、 α —ダルコシルヘスペリ ジン、 アンズエキス、 ヒ ドロキシプロ リ ン等も適宜配合することができる。
本発明のコラーゲン産生促進用皮膚外用剤は、 外皮に適用される 化粧料、 医薬部外品等、 特に好適には化粧料に広く配合することが 可能であり、 その剤型も水溶液系、 可溶化系、 乳化系、 粉末系、 油 液系、 ゲル系、 軟膏系、 エアゾール系、 水一油 2層系、 水一油一粉 末 3層系等、 幅広い剤型を採り得る。 すなわち、 基礎化粧品であれ ば、 洗顔料、 化粧水、 乳液、 ク リーム、 ジエル、 エッセンス （美容 液） 、 パック、 マスク等の形態に、 上記の多様な剤型において広く 適用可能である。 また、 メーキャ ップ化粧品であれば、 ファ ンデー シヨ ン等、 トイ レ夕 リー製品と してはボディーソープ、 石けん等の 形態に広く適用可能である。 さ らに、 医薬部外品であれば、 各種の 軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。 そして、 これらの剤型及 び形態に、 本発明のコラーゲン産生促進剤の採り得る形態が限定さ れるものではない。
本発明によれば、 また、 上記ゆずの種子の溶媒抽出物を含んでな るラミニン 5産生促進剤が提供される。 ラミニン 5産生促進剤にお けるゆずの種子の溶媒抽出物についての詳細およびその適用方法、 ならびにラミニン 5産生促進剤の適用方法については、 コラーゲン 産生促進剤におけると同様である。
実施例
以下、 実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。 なお、 本発 明はこれにより限定されるものではない。 配合量は質量％である。 実施例に先立ち、 効果の試験方法とその結果について説明する。 試験例 1
(1-1)ゆずの種子抽出物の調製
ゆずの種子 1 0 0 gを粉砕し、 9 0 %の含水エタノール溶液 1 0 0 0 m l を用いて、 加熱還流抽出により抽出した。 得られた抽出液 を濃縮し、 8 3 6 m 1 のゆずの種子含水エタノール抽出物を得た。 (1-2)コラーゲン産生促進効果試験
ヒ ト皮膚線維芽細胞 （以下、 細胞と称する。 ） を用い、 細胞のコ ラーゲン生合成能を指標として評価した。
(IV型、 VII型コラーゲンアツセィ方法）
( 1 ) ヒ ト線維芽細胞の培養
1 0 % F B S含有 DM E M培地で培養したヒ ト線維芽細胞を 2 4 穴プレー トに播種し、 細胞が接着した後、 0. 2 5 % F B S及び 2 5 0 Mァスコルビン酸ダルコシ ド含有 DM E M培地に置換し、 ゆ ずの種子抽出物を添加した。 1 日後、 培地上清を回収、 遠心分離し 、 得られた上清中の IV型、 VII型コラーゲン測定及び、 細胞につい て D NA量を測定し、 細胞数の指標とした。
( 2 ) D N A定量
D N A量の測定は、 Hoechst社の H33342を用いた蛍光測定法で実 施した。 なお、 ゆずの種子抽出物水溶液の濃度を 1 X 1 0— 3質量％ 、 3 X 1 0— 3質量％、 1 X 1 0—2質量％としたいずれのサンプルに おいても細胞増殖には全く影響がなく、 細胞毒性はないことが確か められた。
( 3 ) サン ドイ ッチ E L I S A法による IV型、 VII型コラーゲンの 測定
IV型、 VII型コラーゲンは、 サン ドイ ッチ E L I S A法によって 測定した。 本実施例において使用 した抗体は以下の通りである。 • IV型コラーゲン特異的抗体 ； モノク ロナ一ル抗体 J K— 1 9 9お よびポリ クロナール抗体 MO— S— C L I V
• VII型コラーゲン特異的抗体 ； モノクロナ一ル抗体 N P— 1 8 5 およびモノクロナール抗体 N P— 3 2
ゆずの種子抽出物を添加していない試料 （コン トロール） の D N Aあたりの IV型、 VII型コラーゲン量を 1 0 0 としたときの、 添加 試料の D N Aあたりの IV型、 VII型コラーゲン量を、 IV型、 VII型コ ラーゲン産生促進率とした。
(1-3)表皮 （ケラチノサイ ト） のヒアルロン酸産生促進効果試験
( 1 ) ヒアルロン酸産生促進効果試験方法
上記（1-1)で得られた植物抽出物をジメチルスルホキシド （DM S O) に濃度 1 0 %となるよう溶解して、 各植物抽出液含有溶液 （ 以下、 「元溶液」 と記す） とした。 この元溶液を希釈して濃度を調 整した溶液を、 被験溶液とし、 以下の実験を行った。
2 4穴シャーレにヒ 卜皮膚由来不死化表皮細胞を 1 ゥエルあたり 2万播種し、 増殖因子入り K G B培地 （クラボウ （株） 製） で 4 日 間培養した。 この後、 培地を、 上記被験溶液を含む K G B培地 2 m 1 に交換し、 さ らに 4 日間培養した。 なお、 培地中での植物抽出液 濃度は 1 X 1 0— 3質量％、 3 X 1 0— 3質量％、 1 X 1 0— 2質量％と した。
培養後、 培地を採取し、 ヒアルロン酸の測定を行った。 ヒアルロ ン酸の測定は、 市販のヒアルロン酸測定キッ ト （中外製薬 （株） 製 ) を用いて行った。 またシャーレ中の D N A量を測定し、 細胞数の 指標とした。 D NA量の測定は 「へキス ト 3 3 2 5 8」 （へキス ト 社製） を用いた蛍光測定法で行った。
ヒアルロン酸産生促進作用の評価はヒアルロン酸産生促進率によ り行った。 ヒアルロン酸産生促進率 （％) は各植物抽出液を添加し ない培地で培養したヒ ト皮膚由来不死化表皮細胞 （コン トロール） の D N Aあたりのヒアルロン酸量を 1 0 0 と した時の、 各植物抽出 液含有培地で培養したヒ ト皮膚由来不死化表皮細胞の D NAあたり のヒアルロン酸量と定義した。
( 2 ) D N A定量
D N A量の測定は、 Hoechst社の H33342を用いた蛍光測定法で実 施した。 なお、 ゆずの種子抽出物水溶液の濃度を 1 X 1 0— 3質量％ 、 3 X 1 0—3質量％、 1 X 1 0—2質量％としたいずれのサンプルに おいても細胞増殖には全く影響がなく、 細胞毒性はないことが確か められた。
結果を表 1 に示す。 いずれにおいても、 ゆずの種子抽出物水溶液 を添加していない試料 （コン トロール = 1 0 0 ) に比べて、 明らか なコラーゲン産生促進効果および表皮 （ケラチノサイ ト） のヒアル ロン酸産生促進効果が認められた。 また表 1 に、 ゆずの種子に代え てゆずの果実を用いた他は、 上記と同様にしてコラーゲン産生促進 効果および表皮 （ケラチノサイ ト） のヒアルロン酸産生促進効果を 測定した結果も併せて示す。
表 1
Figure imgf000010_0001
次に、 コラゲナーゼ阻害効果を有していることでよく知られてい る C G S 2 7 0 2 3 (N-Hydroxy-2R- [ [ (4-me thoxypheny 1 ) sul fonyl ] (3- icolyl) amino] -3-methylbutanamide Hydrochloride) (J. Med. C hem. 1997, 40 2525-2532) ) について、 上記と同様にして IV型、 VII 型コラーゲンのコラーゲン産生促進作用を調べた。 その結果、 コラ ゲナーゼ阻害効果が十分に期待できる 1 0— 7質量％、 1 0—6質量％ ( I C 50=約 9 X 1.0 -7質量％ 蛋白質 核酸 酵素 2000, 45 10 83- 1089) において、 コラーゲン産生促進効果はまったく認められ なかった。
このことから、 コラーゲンの分解を防ぐコラゲナーゼ阻害効果と 、 コラーゲンの産生を促進するコラーゲン産生促進効果とは別の機 能であることがわかる。
(1-4)ラミニン 5産生促進効果試験
( 1 ) 表皮角質細胞の培養
表皮角質細胞はヒ ト包皮より単離し、 カルシウム濃度の低い表皮 細胞増殖培地 （K GM) にて培養した。 この培地には牛脳下垂体抽 出液と E G Fを添加した。 細胞は第 4代まで K GMで培養後、 ト リ プシン— E D T A処理によって接着細胞を浮遊させ、 ろ過によって 細胞のァグリゲー トを除き、 均一な細胞懸濁液を得た。 遠心分離に よって細胞を集め、 DM E M— F 1 2 ( 2 ： 1 ) — 0. 1 % B S A に 8 X 1 04ノ m 1 となるように再懸濁させた。 この細胞懸濁液を 0. 5 m l 、 2倍濃度の薬剤を含む同培地 0. 5 m l に加えた。 培 養は 2 4穴プレー 卜を用いて、 3 7でにて 2 4時間行った。 培養終 了時に、 培養上清をエツペン ドルフチューブに移し、 1 0 0 0 0 r p mで 5分間遠心分離し、 上清を新たなチューブに移し、 ラミニン 5の測定の日まで一 2 0 °Cで保存した。 また細胞内と培養プラスチ ック上に結合したラミニン 5を可溶化するため、 各種の界面活性剤 を含む 卜 リス塩酸緩衝液 （ p H 7. 4 ) を各穴に添加し、 一晩— 2 0でで保存した。 翌日、 超音波処理を行い、 再度凍結した。 翌日、 再度溶解後、 1 0 0 0 0 r p mで 5分間遠心分離し、 上清をチュー ブに移し、 ラミニン 5の測定の日まで— 2 0 にて保存した。
( 2 ) サン ドイ ッチ E L I S A法によるラミニン 5の測定 培養上清、 細胞層に存在するラミニン 5 はサン ドイ ッチ E L I S A法にて測定した。 9 6穴 E L I S Aプレー 卜の固層にラミニン 5 のラミニン α 3鎖に対するモノクローナル抗体、 B M 1 6 5 を結合 させた。 ラミニン 5 をサン ドイ ッチして測定するため、 もう一種の 抗体としてラミニン；6 3鎖に対するモノク ローナル抗体である 6 F 1 2 を予めピオチン化 （ b — 6 F 1 2 ) して用いた。 本法では、 機 能を発揮しうるへテロ ト リマ一体 （ ひ 3 β 3 r 2 ) のみを測定し、 ヘテロダイマー （ /3 3 ァ 2 ) を検出しない。 b — 6 F 1 2 を含む 3 %ゼラチン · リ ン酸緩衝溶液を予め入れておいた各穴に試料を添加 する。 試料の穴内での最終希釈率は、 培養液が 1 Z 4、 細胞層が 1 ノ 1 0 とした。 抗原抗体反応は 3 7 で 2時間行い、 プレー トを洗 浄した後アビヂン H R P (ホースラデイ シュパーォキシ夕—ゼ） 溶 液を添加し、 更に 3 0分から 1 時間反応させた。 洗浄後、 H R Pの 基質である A B T S溶液を加え、 4 0 5 n mの吸光度を E L I S A プレー ト リーダーにて測定した。 検量線は 0〜 4 0 n g /m 1 の範 囲で作成した。
ラミニン 5の産生量は、 培地中に遊離された量と細胞層に残った 量との総和を算出し、 植物抽出物を添加してない試料（コン トロー ル）に対する相対的な値をもって示した。 その結果を表 2 に示す。
表 2
Figure imgf000012_0001
表 2から、 ゆずの種子の抽出物は、 濃度依存的にラミニン 5産生 量を促進させることが明らかとなった
実施例 1 ： ク リーム
(処方） (質量％)
ステアリ ン酸 2 . 0
ステアリルアルコール 7 0
水添ラノ リ ン 2 0
スクヮラン 5 0
2 —ォクチルドデシルアルコール 6 0
ポリオキシエチレン （ 2 5モル）
セチルアルコールエーテル 3 . 0
グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 . 0
プロピレングリ コール 5 . 0
ゆずの種子 7 0 %エタノール室温抽出物 o . 0
トラネキサム酸 0 . 2
ェチルパラベン 0 . 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロピレングリ コールを加え、 加熱して 7 0でに 保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相 ) 。^水相に油相を加え予備乳化を行い、 ホモミキサーで均一に乳化 した後、 よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 2 ： ク リーム
(処方） （質量％)
固形パラフィ ン 5 . 0
ミツロウ 1 0 . 0
ワセリ ン 1 5 . 0 流動パラフィ ン 4 1 . 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 . 0
ポリオキシエチレン （20モル） ソルビ夕ン
モノ ラウリ ン酸エステル 2 . 0
石けん粉末 0 . 1
ゆずの種子 5 0 %エタノール加熱抽出物 0 . 0 5
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0 . 0 3
ェチルパラベン 0 . 3
香料 m垦
ィオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水に石けん粉末を加え、 加熱して 7 0 °Cに保
) 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ (油相） 水相に 油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う 。 R応終了後
キサ一で均一に乳化し、 乳化後よくかきまぜながら 3 0 °C する。
実施例 3 ： 乳液
(処方） (質量％)
ステアリ ン酸 2 . o
セチルアルコール 1 . 5
ワセリ ン 5 . 0
流動パラフィ ン 1 0 . 0
ポリオキシエチレン （ 1 0モル）
モノォレイ ン酸エステル 2 . 0
ポリエチレングリコール 1 5 0 0 3 . 0
卜 リエ夕ノールァミ ン 1 . 0
カルボキシビ二ルポリマー 0 . 0 5 (商品名 ： カーボポール 941, B. F. Goodrich Chemical company) ゆずの種子 9 0 %エタノール加熱抽出物 0. 0 1
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1
ェチルパラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを溶解する （ A 相） 。 残りのイオン交換水にポリエチレングリ コール 1 5 0 0 と ト リエ夕ノールアミ ンを加え、 加熱溶解して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相 を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一に乳化し、 乳化後よくかきまぜながら 3 0でまで冷却する。
実施例 4 ： 乳液
(処方） （質量％)
マイクロク リス夕 リ ンワックス 1. 0
ミツロウ 2. 0
ラノ リ ン 2 0. 0
流動パラフィ ン 1 0. 0
スクヮラン 5. 0
ソルビタンセスキォレイ ン酸エステル 4. 0
ポリオキシエチレン （20モル） ソルビ夕ン
モノォレイ ン酸エステル 1. 0
プロピレングリ コール 7. 0
ゆずの種子 3 0 %エタノール室温抽出物 1 0. 0
トラネキサム酸 1. 0
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 ェチルパラベン 0. 3
香料
ィオン交換水
Figure imgf000016_0001
(製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、 加熱して 7 0 °Cに 保つ （水相） 。 他の成分を混合し、 加熱融解して 7 0でに保つ （油 相） 。 油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、 ホモミキサ —で均一に乳化する。 乳化後、 よくかきまぜながら 3 0でまで冷却 する。
実施例 5 ： ゼリー
(処方） （質量％)
9 5 %エチルアルコール 1 0. 0
ジプロピレングリコール 1 5. 0
ポリオキシエチレン （50モル）
ォレイルアルコールエーテル 2. 0
カルボキシビ二ルポリマ一 0. 0 5
(商品名 ： カーボポール 940， B. F. Goodrich Chemical company) 苛性ソーダ 0. 1 5
L—アルギニン 0. 1
ゆずの種子熱水抽出物 0. 0 0 1 亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 ェチルパラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にカーボポール 9 4 0 を均一に溶解し、 一方、 9 5 %エタノールにポリオキシエチレン （ 5 0モル） ォレイルアルコ一 ルエーテルおよびレチノールを溶解し、 水相に添加する。 次いで、 その他の成分を加えたのち、 苛性ソーダ、 L一アルギニンで中和さ せ増粘する。
実施例 6 ： ゼリー
(処方） (質量 )
( A相）
エチルアルコール （ 9 5 % ) 1 0. 0 ポリオキシエチレン （20モル） ォクチルドデカノ —ル 1. 0 パン 卜テニールェチルエーテル 0. 1 ゆずの種子 9 9 %エタノール室温抽出物 0. 0 0 1 メチルパラベン 0. 1 5
( B相）
水酸化カ リ ウム 0. 1
(C相）
グリセリ ン 5 · 0 ジプロピレングリ コール 1 0. 0 亜硫酸水素ナ 卜 リ ウム 0. 0 3 カルボキシビ二ルポリマー 0. 2
(商品名 ： カーボポール 940， B. F. Goodrich Chemical company) 精製水 残余
(製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相を加えて可溶化 する。 次いで B相を加えたのち充填を行う。
実施例 7 ： パック
(処方） （質量％)
( A相）
ジプロピレングリ コール 5. 0 ポリオキシエチレン （60モル） 硬化ヒマシ油 5. 0
( B相）
ゆずの種子 7 5 %エタノール加熱抽出物 0. 0 1 ォリーブ油 5. 0 酢酸 トコフエロール 0. 2 ェチルパラベン 0. 2 香料 0. 2
( C相）
亜硫酸水秦ナ ト リ ウム 0. 0 3 ポリ ビニルアルコール （ケン化度 90、 重合度 2, 000) 1 3. 0 エタノール 7 . 0 精製水 残余
(製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相を加えて 可溶化する。 次いでこれを C相に加えたのち充填を行う。
実施例 8 ： 日焼け防止化粧料
(処方） （質量％) ステアリ ン酸 1 . 5 セチルアルコール 3. 0 ミツロウ 2. 0 ポリオキシエチレン （ 10モル付加）
モノォレイ ン酸エステル 1 . 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 1 . 0 ジメチルポリ シロキサン 1 0. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 2 0. 0
2 —ヒ ドロキシー 4 —メ トキシベンゾフエノ ン 3 . 0 ォクチル P —メ 卜キシシンナメ一 卜 2. 0 ゆずの種子 9 0 %エタノール室温抽出物 0 . 1 香料 適量
苛性カ リ 適量
イオン交換水 残量
(製法）
イオン交換水とアルカ リ以外の油層成分を加温溶解 （〜 7 0で） 後、 アルカ リで中和し、 その後イオン交換水を添加して乳化し、 乳 化後よくかきまぜながら冷却した。
実施例 9 ： 化粧下地
(処方） （質量％)
以下の組成で WZO乳化型化粧下地を調製した。
(a)有機変性モンモリ 口ナイ 卜 0 . 5
(b)セチルイソォク夕ネー 卜 2 . 0
(c)ォク夕メチルシクロテ トラシロキサン 2 . 0
(d)デカメチルシクロペン夕シロキサン 5 . 0
(e)ジメチルポリ シ口キサン （ 6 c s ) 5 . 0
(f)流動パラフィ ン 3 . 0
(g)ジォク夕デシルジメチルアンモニゥムクロライ ド 0 . 2
(h)ポリオキシアルキレン変性オルガノポリ シロキサン 5 . 0
(i) 4 _ t一ブチル _ 4 ' ーメ トキシジベンゾィルメ夕ン 0 . 3
(j)グリセリルモノ ー 2—ェチルへキサノィル
ジパラメ トキシシンナメ一 卜 1 . 0
(k)微粒子酸化チタン 5 . 0
(1)ォレイルアルコール 0 . o
(m)ステアリ ン酸 0 . 5
(n)ソルビ夕ンジィソステアレー ト 4 . 0
(o)酸化防止剤 龍 (P)香料 適量
(d)タルク 1 . 5
(r)ナイ ロンパウダー 1 . 0
(s)イオン交換水 残余
(t)クェン酸ナ ト リ ウム 0 . 5
(u) 1， 3 —ブチレングリ コール 5 . 0
(V)ゆずの種子 5 5 %エタノール加熱抽出物 0 . 0 1
(製法）
(1) (b)〜 （j)、 （1)〜 （p)を加熱溶解させ、 （V)を混合、 分散させ る。
(2) (1)の中に （a)を加え分散、 膨潤させる。
(3) (2)の中に （k)、 （Q)、 （r)を分散させる。
(4) (t)および（u)を （s)に溶解させ、 （3)に加え乳化させる。 実施例 1 0 ： パウダリーファ ンデーショ ン
(処方） （質量％)
(a)微粒子酸化チタン 7 . 0
(b)タルク 4 0 . 0
(C)マイ力 残余
(d)ナイ 口ンパゥダ一 1 0 . 0
(e)酸化鉄赤 1 . 0
(Π酸化鉄黄 2 . 0
(g)酸化鉄黒 0 . 2
(h)ジメチルポリ シロキサン 1 . 0
(i)パルミチン酸— 2 —ェチルへキシル 9 . 0
(j)セスキォレイ ン酸ソルビ夕ン 1 . 0
(k) N , N—ジメチル P A B Aォクチルエステル 0 . 3
(1)ゆずの種子 6 0 %エタノール加熱抽出物 5 . 0 (m)防腐剤 適量
(n)酸化防止剤 適量
(o)香料 適量
(製法）
(1) (a)〜 （g)を混合、 粉砕する。
(2) (h)〜（！ 、 （D！)〜 （0)を加熱溶解させ、 （1) を混合、 分散させ る。
(3) (1)および（2)を混合した後、 成型する。
実施例 1 1 ： 油性ファンデーショ ン
(処方） (買量％)
(a)微粒子酸化チタン 1 0. 0
(b)マイ力 2 2 . 4
(C)カオリ ン 1 0. 0
(d)ナイ ロンパウダー o . 0
(e)酸化鉄赤 0 . 5
酸化鉄黄 2 . 0
(g)酸化鉄黒 0. 1
(h)流動パラフィ ン 残量
(i)ジメチルポリ シロキサン 1 0. 0
( j )セスキォレイ ン酸ソルビ夕ン 2 . 0
(k)ォクチルメ トキシシンナメー ト 5 . 0
(1)ゆずの種子 9 0 %エタノール室温抽出物 0 . 0
)香料 m垦
(n)マイク ロク リスタ リ ンワックス 6 . 0
(0)カルナバロウ 3 . 0
(製法）
(1) (a)〜 （g)を混合、 粉砕する。 (2) (h)〜 （！ 、 （m)を加熱溶解させ、 （1 )を混合、 分散させる。
(3) (2)のスラ リーをグライ ンダーを用いてすりつぶす。
(4) (3)に （n)および（0 )を入れ加熱溶解させた後、 混合し成型す 実施例 1 2 ： ク Uーム
(処方） (質量％
ステアリ ン酸 2 . 0
ステアリルアル ール 7 . 0
水添ラノ リ ン 2 . 0
「
スクヮラン o . 0
2 —才クチル ドテシルアルコール 6 . 0
ポリ才キシェチレン （ 2 5モル）
セチルアル ールエーテル 3 . 0
グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 . 0
プロピレングリ ール O . 0
ゆずの種子 4 0 エタノール室温抽出物 0 . 6
トラネキサム酸 0 . 2
ェチルパラベン 0 . 3
香料
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロピレングリ コールを加え、 加熱して 7 0 °Cに 保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相 ) 。 水相に油相を加え予備乳化を行い、 ホモミキサーで均一に乳化 した後、 よくかきまぜながら 3 0 まで冷却する。
実施例 1 3 ： ク リーム
(処方） （質量％) 固形パラフィ ン 5. 0
ミツロウ 1 0. 0
ワセリ ン 1 5. 0
流動パラフィ ン 4 1. 0
グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2. 0
ポリエキシエチレン （ 2 0モル）
ソルビ夕ンモノ ラウリ ン酸エステル 2. 0
石けん粉末 0. 1
ゆずの種子 3 0 %エタノール室温抽出物 0. 1
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 3
ェチルパラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水に石けん粉末を加え、 加熱して 7 0でに保つ （水相 ) 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に 油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。 反応終了後、 ホモミ キサ一で均一に乳化し、 乳化後よくかきまぜながら 3 0でまで冷却 する。
実施例 1 4 ： 乳液
(処方） (質量％)
ステアリ ン酸 2. 5
セチルアルコール 1. 5
ワセリ ン 5. 0
流動パラフィ ン 1 0. 0
ポリオキシエチレン （ 1 0モル）
モノォレイ ン酸エステル 2. 0 ポリエチレングリコール 1 5 0 0 3 0
卜 リエ夕ノールァミン 0
カルボキシビ二ルポリマー 0. 0 5
(商品名 ： カーボポール 9 4 B. F. Goodrich Chemical company) ゆずの種子熱水抽出物 0. 0 5
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1
ェチルパラベン 0. 3
香料
ィオン交換水
Figure imgf000024_0001
(製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマ を溶解する （A 相） 。 残りのイオン交換水にポリエチレングリ コール 1 5 0 0 と ト リエ夕ノールアミ ンを加え、 加熱融解して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相 を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一に乳化し、 乳化後よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 1 5 ： ク リーム
(処方） （質量％)
ステアリ ン酸 5. 0
ステアリルアルコール 4. 0
イ ソプロピルミ リステー ト 1 8. 0
グリセり ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0
プロピレングリコール 1 0. 0
ゆずの種子 1 0 %エタノール抽出物 0. 1
シカクマメエキス 0. 1
苛性カ リ 0. 2
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 防腐剤
香料
ィオン交換水
実施例 1 6 ： ク リーム
(処方）
流動パラフィ ン
ワセリ ン
ジメチルポリ シロキサン
ステアりルアルコール
ベへニルアルコール
グリセリ ン
ジプロピレングリ コ一ル
ゆずの種子 3 5 %エタノール室温抽出物 加水分解シルクエキス
マカデミアナッツ油
硬化油
スクヮラン
ステアリ ン酸
ヒ ドロキシステアリ ン酸フィ トステリル
2 ーェチルへキサン酸セチル
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 自己乳化型モノステアリ ン酸グリセリ ン 水酸化カ リ ウム
へキサメ夕 リ ン酸ナ ト リ ウム
ト リ メチルグリ シン
酢酸 トコフエロール
甜茶エキス パラベン
ェデト酸 3ナ ト リ ウム 0 .
4— t ーブチルー 4 ' —メ 卜キシジベンゾィルメタン 0 .
ジパラメ トキシ桂皮酸モノ - 2-ェチルへキサン酸グリセリル 0 5
色剤
カルボキシビ二ルポリマー 0 . 0 5 精製水 残余 実施例 1 7 ： ク リーム
(処方） (質量％) ステアリ ン酸 5 . 0 ステアリルアルコール 4 0 イソプロピルミ リステー ト 1 8 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3 0 プロピレングリ コール 1 0 0 ゆずの種子 5 5 %エタノール加熱抽出物 0 0 5 ベンダルエキス 0 0 3 ィ リス根エキス 0 0 2 苛性力 リ 0 2 亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0 0 1 防腐剤
香料
ィオン交換水
実施例 1 8 ： 化粧水
(処方） (質量％) エタノール 1 0 . 0 グリセリ ン 2 . 0 ジプロピレングリ コール 1. 0 イソステアリ ン酸 0. 1 ポリ （ォキシエチレン · ォキシプロピレン） ·
メチルポリ シロキサン共重合体 1. 0 ラウリルジメチルァミ ノ酢酸べ夕イ ン 0. 1 クェン酸 0. 0 2 クェン酸ナ ト リ ウム 0. 0 8 へキサメ夕リ ン酸ナ ト リ ウム 0. 0 1 ゆずの種子 8 0 %エタノール加熱抽出物 0. 3 オノニスエキス 0. 1 ヒポタウリ ン 0. 1 力モミ ラエキス 0. 1 ラベンダー油 0. 0 0 1 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余
実施例 1 9 ： 乳液
(処方） （質量％) ジメチルポリ シロキサン 3. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 4. 0 エタノール 5. 0 グリセリ ン 6. 0
1 , 3 —ブチレングリ コ一ル 5. 0 ポリオキシエチレンメチルダルコシ ド 3. 0 ヒマヮリ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 水酸化カ リ ウム 0. 1 へキサメ夕 リ ン酸ナ ト リ ウム 0. 0 5 ヒ ドロキシプロピル一；6—シクロデキス ト リ ン 0. 1 グリチルリチン酸ジカ リ ウム 0. 0 5 ビヮ葉エキス 0. 1
L—グルタミ ン酸ナ ト リ ウム 0. 0 5 ウイキヨ ゥエキス 0. 1 ゆずの種子 4 0 %エタノール室温抽出物 0. 1 チォタウリ ン 0. 1 酵母エキス 0. 1 ラベンダー油 0. 1 ジォゥエキス 0. 1 ジモルホリ ノ ピリダジノ ン 0. 1 キサンタンガム 0. 1 カルボキシビ二ルポリマー 0. 1 ァク リル酸 · メタク リル酸アルキル共重合体
(ぺミュレン T R— 1 ) 0. 1 ベンガラ 適量 黄酸化鉄 適量 パラベン 適量 精製水 残余 実施例 2 0 ： ク リーム
(処方） （質量％) ステアリ ン酸 5. 0 ステアリルアルコール 4. 0 イソプロピルミ リステー ト 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0 プロピレングリ コール 1 0. 0 ゆずの種子 8 0 %エタノール加熱抽出物 0. 1 カツコンエキス 0. 1 苛性カ リ 0. 2 亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 実施例 2 1 ： 化粧水
(処方） （質量％) エチルアルコール 5. 0 グリセリ ン 1. 0
1， 3 —ブチレングリ コール 5. 0 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテ トラデシルエーテル 0. 2 へキサメ夕 リ ン酸ナ ト リ ウム 0. 0 3 卜 リ メチルダリ シン 1. 0 ポリ アスパラギン酸ナ ト リ ウム 0. 1 チォタウリ ン 0. 1 緑茶エキス 0. 1 西洋ハツ力エキス 0. 1 ゥコンエキス 0. 1 ゆずの種子 9 9 %エタノール室温抽出物 0. 0 1 リ ゾレシチン 0. 0 1
EDTA3ナ ト リ ウム 0. 1 カルボキシビ二ルポリマー 0. 0 5 水酸化力 リ ウム 0. 0 2 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余 香料 適量
実施例 2 2 ： ク リーム
(処方） （質量％) ステアリ ン酸 5. 0 ステアリルアルコール 4. 0 イソプロピルミ リステー ト 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0 プロピレングリ コール 1 0. 0 ゆずの種子 9 5 %エタノール加熱抽出物 0. 0 1 ミ シマサイコエキス 0. 0 1 夕ィムエキス 0. 0 1 苛性カ リ 0. 2 亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
実施例 2 3 ： ク リーム
(処方） （質量％) 流動パラフィ ン 8. 0 ワセリ ン 3. 0 ジメチルポリ シロキサン 2. 0 ステアリルアルコール 3. 0 ベへニルアルコール 2. 0 グリセリ ン 5. 0 ジプロピレングリ コール 4. 0 ト レハロース 1. 0 ゆずの種子 8 5 %エタノール加熱抽出物 0. 0 1 ァセンャクエキス 0 . 0 1 テ トラ 2 —ェチルへキサン酸ペン夕エリスり ッ 卜 4 . 0 モノイソステアリ ン酸ポリオキシエチレングリセリル 2 . 0 モノステアリ ン酸ポリオキシエチレングリセリ ン 1 . 0 親油型モノステアリ ン酸グリセリ ン 2 . 0 クェン酸 0 . 0 5 クェン酸ナ ト リ ウム 0 . 0 5 水酸化カ リ ウム 0 . 0 1 5 油溶性甘草エキス 0 . 1 レチノール 0 . 2 5 酢酸 トコフエロール 0 . 1 パラォキシ安息香酸エステル 適
、：^ r
フエノキシエタノール
ジブチルヒ ドロキシ トルエン 遍量 ェデト酸三ナ ト リ ウム 0 . 0 ο r~
4 — t —プチルー 4 ' —メ 卜キシジベンゾィルメタン 0 . 0 1 パラメ トキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル 0 . 1 β _カ ロチン 0 . 0 1 ポリ ビニルアルコール 0 . 5 ヒ ドロキシェチルセルロース 0 . 5 力ルポキシビ二ルポリマー 0 . 0 5 精製水 残余 香料 適量 実施例 2 4 : ク リーム
(処方） (質量 % ) デカメチルシクロペン夕シロキサン 1 5 . 0 卜 リ メチルシロキシケィ酸 5 . 0 ポリオキシエチレン · メチルポリ シロキサン共重合体 5 グリセリ ン 5
1 , 3 —ブチレングリコール 5 マルチトール液 2 マカデミアナッツ油 2 スクヮラン 2 ヒ ドロキシステアリ ン酸フィ トステリリレ 0
2 —ェチルへキサン酸セチル 2 塩化ジステアリルジメチルアンモニゥム 0 レチノールアセテー ト 0 酢酸 卜コフエロール 0 魚コラーゲン 0 コン ドロイチン硫酸ナ ト リ ウム 0 ヒアルロン酸ナ ト リ ウム 0 ゆずの種子 4 5 %エタノール室温抽出物 0 ェデト酸三ナ ト リ ウム 0 ジパラメ 卜キシ桂皮酸モノ ー 2 —
ェチルへキサン酸グリセリル ゲイ酸アルミニウムマグネシウム 0 パラベン 適 精製水 残 実施例 2 5 ：ク リーム
(処方） （質量％) ステアリ ン酸 5. 0 ステアリルアルコール 4. 0 イソプロピルミ リステ一 卜 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0 プロピレングリ コール 1 0. 0 ゆずの種子 2 0 %エタノール加熱抽出物 0. 0 2 マジョ ラムエキス 0. 1 苛性カ リ 0. 2 亜硫酸水素ナ 卜 リウム 0. 0 1 防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
実施例 2 6 ： ク リーム
(処方） （質量％) ステアリ ン酸 5. 0 ステアリルアルコール 4. 0 イソプロピルミ リステー ト 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0 プロピレングリ コール 1 0. 0 ゆずの種子 1 0 %エタノール加熱抽出物 0. 0 1 トルメンチラエキス 0. 0 1 クララエキス 0. 0 1 苛性カ リ 0. 2 亜硫酸水素ナ 卜 リ ウム 0. 0 1 防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
実施例 2 7 ： 乳液
(処方） （質量％ ) ジメチルポリ シロキサン 2. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 2 5. 0 ドデカメチルシクロへキサシロキサン 1 0 . 0 ポリオキシエチレン · メチルポリ シロキサン共重合体 1 . 5 ト リ メチルシロキシケィ酸 1 . 0
1 ， 3 —ブチレングリ コール 5 . 0 ゆずの種子 7 5 %エタノール室温抽出物 0 . 0 1 マンゴスチンエキス 0 . 0 1 スクヮラン 0 . 5 タルク 5 . 0 グリチルリチン酸ジカ リ ウム 0 . 1 酢酸 トコフエロール 0 . 1 ェデト酸三ナ ト リ ウム 0 . 0 5
4 _ t —ブチルー 4 ' —メ トキシジベンゾィルメタン 1 . 0 パラメ トキシ桂皮酸 2 —ェチルへキシル 5 . 0 ジパラメ トキシ桂皮酸モノ _ 2 _
ェチルへキサン酸グリセリル 1 . 0 シリ コーン被覆微粒子酸化チタン（40 nm) 4 . 0 ジメチルジステアリルアンモニゥムへク 卜ライ 卜 0 . 5 球状ポリエチレン末 3 . 0 フエノキシエタノール 適量 精製水 残余 香料 量 実施例 2 8 ： 浴用剤
(処方） (質量 % ) スクヮラン 1 0 . 0 マカデミアナッツ油 1 0 . 0 o 「 ソルビ夕ンォレイ 卜 . 0
P O Eォレイルエーテル 1 0 . 0 ュズ種子エキス 0. 5 ウイキヨ ウエキス 0. o 「 ジユウャクエキス 0. 5 イオン交換水 0. 5 色素 適直 香料 適量 流動パラフィ ン 残余 実施例 2 9 ： 化粧水
(処方） (質量％)
1 , 3 —ブチレングリ コール 9. 0 ジプロピレングリ コ一ル 3. 0 グリセリ ン 5. 0 エタノール 3. 0 ト リ メチルダリ シン 5. 0
P E G/ P P G - 1 4 7 ジメチルエーテル 2. 0
P E G— 6 0水添ヒマシ油 0. 7 ゆず種子エキス 0. 3 ゆず （果実部） エキス 0. 3 クェン酸 0. 0 2 クェン酸ナ ト リ ウム 0. 0 9 メタ リ ン酸ナ ト リ ウム 0. 1 メチルパラベン 適量 フエノキシエタノール 適量 ィオン交換水 残余
¾直

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ゆずの種子の溶媒抽出物を含んでなる I V型コラーゲン産生促 進剤。
2 . ゆずの種子の溶媒抽出物を含んでなる VI I型コラーゲン産生 促進剤。
3 . 前記溶媒抽出物の溶媒が含水エタノールである請求項 1 また は 2 に記載のコラーゲン産生促進剤。
4 . 請求項 1 または 2 に記載のコラーゲン産生促進剤及び基剤成 分を含んでなるコラーゲン産生促進用皮膚外用剤。
5 . 請求項 1 または 2 に記載のコラーゲン産生促進剤を用いてコ ラーゲンの産生を促進させるコラーゲン産生促進方法。
6 . ゆずの種子の溶媒抽出物を含んでなるラミニン 5産生促進剤
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