JP2021167304A - 表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤、皮膚外用組成物、表皮角化細胞増殖促進方法、皮膚ターンオーバー促進方法、及び皮膚新陳代謝促進方法 - Google Patents

Abstract

【課題】加齢や紫外線による障害等の様々な要因によっておこる皮膚の老化現象や、皮膚環境の悪化による常在菌バランスの崩れが原因のひとつであると考えられる加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）等を予防／改善することができる製剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤、又はこれらを含む皮膚外用組成物である。これらの表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤、又はこれらを含む皮膚外用組成物は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状を予防及び／又は改善するために用いられる。（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）【選択図】なし

Description

本発明は、表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤、皮膚外用組成物、表皮角化細胞増殖促進方法、皮膚ターンオーバー促進方法、及び皮膚新陳代謝促進方法に関する。

皮膚は我々の体を覆い、外界との境界を作る層状の組織である。この皮膚は、最下層である基底層から始まって、有棘層、顆粒層、角質層へと連なる４層構造から構成されている。各層に存在する大部分の細胞は、基底層から分化した角化細胞である。基底層で分裂、増殖した角化細胞は、有棘層、顆粒層を通過しながら分化し角質細胞となって、強固な架橋結合をもったケラチン蛋白線維で構成された角質層を構成し、最終的には垢として角質層から脱落する。正常な皮膚では、一番外側にある角質層がバリアとなり、肌の水分が必要以上に外に出て行くことを防ぐと共に、外界からの細菌や有害物質等の異物の侵入を防いでいる（非特許文献１及び２参照）。皮膚ではこのバリア機能を維持するため、角化細胞が基底層で産生されてから垢となって剥がれ落ちるまでのサイクル（角化）を通常４週間の周期で繰り返し（皮膚ターンオーバー）、表皮の新陳代謝を行っている。

しかしながら、加齢や過度の紫外線による障害等の様々な要因によって表皮角化細胞の増殖・分裂能が低下すると、表皮角化細胞の新陳代謝機能が衰え、表皮のターンオーバーの速度が遅くなる（非特許文献１及び２参照）。そして、表皮の菲薄化や角質層の肥厚が起こり、小じわ、肌のごわつきの原因となる他、メラニンの排出が悪くなり、色素沈着、肌のくすみの原因にもなる（非特許文献２及び３参照）。

そのため、表皮角化細胞の増殖を促進することができれば、皮膚のターンオーバーが促進され、肌の新陳代謝機能が回復することから、上記のような小じわ、くすみ、色素沈着等の皮膚の症状を改善できると考えられる。これまでに、表皮角化細胞増殖促進作用を有するものに関して、例えば、生薬の中に表皮角化細胞増殖促進作用を有するものがあるという報告がある（非特許文献４参照）。また、すいれん科ハス属のハス（Ｎｅｌｕｍｂｏ ｎｕｃｉｆｅｒａ Ｇａｅｒｔｎ．）の種子中にある胚芽の抽出物を有効成分とする表皮角化細胞増殖促進剤が知られている（特許文献１参照）。しかし、これらの表皮角化細胞増殖促進作用を有する物質において、その活性成分の特定はされていない。また、表皮角化細胞増殖活性を有することが知られており、活性成分が特定されているものとしては、トラネキサム酸またはその誘導体（特許文献２参照）、アルブチン（特許文献３参照）等がある。

一方、ラクトンはピーチ様、ココナッツ様の香りを有し、香水や化粧品のフレグランス原料、食品のフレーバー原料として広く一般的に使用されている。また、このラクトンの香料以外の機能として、例えば、生乾き臭、頭皮臭その他の悪臭の抑制機能（特許文献４〜６参照）、体臭改善機能（特許文献７参照）等の臭いに対する機能が知られている。それ以外のラクトンの薬理作用としては、マウスの実験モデルにおいてγ−デカノラクトンに抗痙攣特性があることが示されているが（非特許文献５参照）、それ以外の作用については知られていない。

特開２００２−６８９９３号公報 特開２０１５−３４１５５号公報 特開２０１１−１７３８３１号公報 特開２０１５−２２１９５６号公報 特開２０１５−１５１５３１号公報 特開２０１５−１９３６４３号公報 特開２０１５−１３１８２５号公報

粧技誌第２３巻、第１号、１９８９ 生産研究、５９、１２４−１２７、２００７ Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．、３８（２）、１３７−４２、１９８３ 和漢医薬学雑誌、第１５巻、ｐ４２６−４２７、１９９８年 Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５８、Ｎｏ．３、１７５−８１、１９９７

本発明は、かかる状況に鑑みてなされたものであり、本発明の課題は、加齢や紫外線による障害等の様々な要因によっておこる皮膚の新陳代謝機能の衰え、表皮のターンオーバー速度の低下、それらにより起こる皮膚環境の悪化等を予防／改善し、それにより、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ等のいわゆる皮膚の老化現象や、皮膚環境の悪化による常在菌バランスの崩れが原因のひとつであると考えられる加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）等を予防／改善することができる製剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究した結果、従来は香料として広く使用されていたラクトンが、表皮角化細胞の増殖を促進する機能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は以下の通りである。

［１］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進剤。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［２］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、皮膚ターンオーバー促進剤。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［３］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、皮膚新陳代謝促進剤。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［４］皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状を予防及び／又は改善するために用いられる、［１］〜［３］のいずれかに記載の促進剤。
［５］外用である、［１］から［４］のいずれかに記載の促進剤。
［６］［１］から［４］のいずれかに記載の促進剤を含有する、表皮角化細胞増殖促進用、皮膚ターンオーバー促進用、皮膚の新陳代謝機能回復用、又は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善用の皮膚外用組成物。
［７］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進方法。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［８］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、皮膚ターンオーバー促進方法。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［９］下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、皮膚新陳代謝促進方法。

（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
［１０］皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状を予防及び／又は改善するために用いられる、［７］〜［９］に記載の促進方法。

本発明によれば、加齢や紫外線による障害等の様々な要因によっておこる皮膚の新陳代謝機能の衰え、表皮のターンオーバーの速度の低下、それらにより起こる皮膚環境の悪化等を予防／改善し、それにより、小じわ、くすみ、色素沈着等の皮膚の老化現象や、皮膚環境の悪化による常在菌バランスの崩れが原因のひとつであると考えられる加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）等を防止することが可能な表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤を提供することができる。本発明のこれらの促進剤は、表皮角化細胞増殖促進効果、皮膚ターンオーバー促進効果、皮膚の新陳代謝機能回復効果、又は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善効果を有することから、このような効果を期待した化粧料、医薬部外品等の皮膚外用組成物等に好適に用いられる。

ラクトンのヒト表皮角化細胞に対する増殖促進効果を示す図である。

以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書中で使用される用語は、特に言及しない限り、当該技術分野で通常用いられる意味で解釈される。

［表皮角化細胞増殖促進剤］
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は、下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする。本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は上記ラクトン化合物を含むことで、皮膚の表皮角化細胞の増殖を促進する作用を有し、それにより皮膚のターンオーバーの促進、皮膚の新陳代謝機能回復の効果を奏する。加齢その他の原因により、皮膚のターンオーバーが遅くなると、メラニンの排出が悪くなり、色素沈着、くすみが起こりやすくなると考えられている。また、皮膚の新陳代謝が衰えると、皮膚環境が悪化して皮膚（頭皮も含む）の常在菌バランスが崩れ、臭いの原因となる細菌が増えることで、加齢臭、頭臭等の発生につながると考えられている。そのため、本発明の表皮角化細胞増殖促進剤によって皮膚のターンオーバーが促進されると、色素沈着、くすみの抑制、メラニンの排出機能の改善をすることができ、肌のトーンアップ効果や肌の透明感の改善、肌ツヤの改善が期待できる。また、皮膚の小じわ、キメの消失、ハリの低下、肌のごわつき、肌荒れ等の肌のトラブルや、加齢臭、頭臭等を予防／改善することもできる。すなわち、本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善のために好適に用いられる。なお、本明細書において、頭臭は頭皮臭も含む概念である。

式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。Ｒの炭素数は、３〜９であることが好ましく、４〜９であることがより好ましく、５〜８であることが更に好ましく、６又は７であることが特に好ましい。上記アルキル基が含む水素原子は置換されていてもよい。

上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物の具体例としては、例えばγ−ヘキサラクトン、γ−ヘプタラクトン、γ―オクタラクトン、γ―ノナラクトン、γ―デカラクトン、γ―ウンデカラクトン、γ―ドデカラクトン、γ―トリデカラクトン等が挙げられる。これらのうち、γ―ノナラクトン、γ―デカラクトン、γ―ウンデカラクトン、γ―ドデカラクトンが好ましく、γ―デカラクトン、γ―ウンデカラクトンがより好ましい。これらのラクトン化合物は、モモ、杏、ココナッツ等のフルーツの香りを有する成分である。なお、ラクトン化合物は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明の表皮角化細胞増殖促進剤が含む式（Ｉ）で表されるラクトン化合物の含有量は、０．００００００１重量％〜１０重量％であり、表皮角化細胞増殖促進効果の観点から、０．００００００５重量％〜５重量％であることが好ましく、０．０００００１重量％〜３重量％であることがより好ましく、０．０００００５重量％〜２重量％であることが更に好ましく、０．００００１重量％〜１重量％であることが特に好ましい。また、入浴剤等のように、希釈して使用する場合は、希釈後の含有量を参酌して、ラクトン化合物の含有量を調整されうる。例えば、入浴剤の場合、０．００１〜１０重量％であることが好ましく、０．００１〜５重量％であることがより好ましい。なお、ラクトン化合物を２種以上併用する場合は、その総量が上記数値範囲となる。

本発明の表皮角化細胞増殖促進剤のｐＨは、通常ｐＨ３．０〜８．０であり、ｐＨ３．５〜７．５であることが好ましい。なお、このｐＨは、例えば後述するｐＨ調整剤の使用により調整することができる。

本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は、上記ラクトン化合物のみからなるものでもよいし、上記ラクトン化合物に製剤化に必要な成分を配合して製剤化したものでもよい。製剤化する場合は、薬学的に許容し得る基材、担体、その他任意の添加剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形とすることができる。本発明の表皮角化細胞増殖促進剤自体を外用剤、軟膏剤、貼付剤等として使用することができる他、後述するとおり、表皮角化細胞増殖促進剤を皮膚外用組成物等の他の組成物に配合して使用することもできる。

＜本発明の表皮角化細胞増殖促進剤の製剤化＞
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は、化粧品、医薬品、医薬部外品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて、後述する添加剤と共に常法に従い混合して、必要に応じて乳化又は可溶化を行い、各種の製剤形態とすることができる。

（基材、担体）
上記基剤又は担体としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィン等の炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジン等のシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバター等の油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等のロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロール等の高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のエステル類；デキストリン、マルトデキストリン等の多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等のグリコールエーテル；水等が挙げられる。

本発明の表皮角化細胞増殖促進剤において、これらの基剤又は担体は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。

（添加剤）
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬品、医薬部外品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。

上記界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等のいずれでもよく、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０等の硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミン等のアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン等のシリコーン系界面活性剤等が挙げられる。

上記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

上記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩等が挙げられる。

上記着色剤としては、例えば、無機顔料、天然色素等が挙げられる。

上記パール光沢付与剤としては、例えばジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコール等が挙げられる。

上記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。

上記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩等が挙げられる。

上記ｐＨ調整剤としては、例えば無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。

上記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール等が挙げられる。

上記増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系増粘剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース等のセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー等が挙げられる。

上記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

（製剤形態）
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤の製剤形態は特に限定されず、例えばスキンケア製品（化粧水、乳液、美容液、クリーム等）、メイクアップ用の化粧料、下地用化粧料、ボディソープ、洗顔剤等の洗浄剤、シャンプー、トリートメント、ドライシャンプー、スカルプケア剤、ヘアミスト、育毛剤、発毛剤等のヘアケア剤、クレンジング剤、ふきとり化粧水、デオドラント剤、制汗剤、入浴剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、ミスト、エアゾール剤、パウダー、顆粒、錠剤（発泡錠を含む）、固型石鹸等が挙げられる。これらのうち、液状〜半固体状の製剤形態が好ましく、特に、液剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、乳化剤に適用すると有用である。これらの製剤は、常法、例えば第１７改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。また、不織布に含浸して用いてもよい。本発明の表皮角化細胞増殖促進剤は、特に、アンチエージングを目的とした外用の製剤として好適に使用される。

［皮膚ターンオーバー促進剤］
本発明の皮膚ターンオーバー促進剤は、上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする。本発明の皮膚ターンオーバー促進剤は上記ラクトン化合物を含むことで、皮膚の表皮角化細胞の増殖を促進する作用を有し、それにより皮膚のターンオーバーの促進、皮膚の新陳代謝機能促進の効果を奏する。加齢その他の原因により、皮膚のターンオーバーが遅くなると、メラニンの排出が悪くなり、色素沈着、くすみが起こりやすくなると考えられている。また、皮膚の新陳代謝が衰えると、皮膚環境が悪化して皮膚（頭皮も含む）の常在菌バランスが崩れ、臭いの原因となる細菌が増えることで、加齢臭、頭臭等の発生につながると考えられている。そのため、本発明の皮膚ターンオーバー促進剤によって皮膚のターンオーバーが促進されると、色素沈着、くすみの抑制、メラニン排出機能の改善をすることができ、肌のトーンアップ効果や肌の透明感の改善、肌ツヤの改善が期待できる。また、皮膚の小じわ、キメの消失、ハリの低下、肌のごわつき、肌荒れ等の肌のトラブルや、加齢臭、頭臭等を予防／改善することもできる。すなわち、本発明の皮膚ターンオーバー促進剤は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善のために好適に用いられる。なお、本発明の皮膚ターンオーバー促進剤の具体的説明は、上述の本発明の表皮角化細胞増殖促進剤の項の説明中、表皮角化細胞増殖促進剤を皮膚ターンオーバー促進剤に置き換えて、そのまま適用できる。

［皮膚新陳代謝促進剤］
本発明の皮膚新陳代謝促進剤は、上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする。本発明の皮膚新陳代謝促進剤は上記ラクトン化合物を含むことで、皮膚の表皮角化細胞の増殖を促進する作用を有し、それにより皮膚のターンオーバーの促進、皮膚の新陳代謝機能促進の効果を奏する。加齢その他の原因により、皮膚のターンオーバーが遅くなり、皮膚の新陳代謝機能が衰えると、メラニンの排出が悪くなり、色素沈着、くすみが起こりやすくなると考えられている。そのため、本発明の皮膚新陳代謝促進剤によって皮膚の新陳代謝機能が促進されると、色素沈着、くすみの抑制、メラニン排出機能の改善をすることができ、肌のトーンアップ効果や肌の透明感の改善、肌ツヤの改善が期待できる。また、皮膚の新陳代謝が衰えると、皮膚環境が悪化して皮膚（頭皮も含む）の常在菌バランスが崩れ、臭いの原因となる細菌が増えることで、加齢臭、頭臭等の発生につながると考えられている。また、皮膚の小じわ、キメの消失、ハリの低下、肌のごわつき、肌荒れ等の肌のトラブルや、加齢臭、頭臭等を予防／改善することもできる。すなわち、本発明の皮膚新陳代謝促進剤は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善のために好適に用いられる。なお、本発明の皮膚新陳代謝促進剤の具体的説明は、上述の本発明の表皮角化細胞増殖促進剤の項の説明中、表皮角化細胞増殖促進剤を皮膚新陳代謝促進剤に置き換えて、そのまま適用できる。

［皮膚外用組成物］
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤は、他の組成物に配合し、皮膚外用組成物として使用することもできる。本発明には、上述の本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤又は皮膚新陳代謝促進剤を含有する、皮膚外用組成物も含まれる。本発明の皮膚外用組成物は、本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤又は皮膚新陳代謝促進剤を含有することで、表皮角化細胞増殖促進効果、皮膚ターンオーバー促進効果、皮膚新陳代謝促進効果を奏することから、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善用として好適に用いられる。

本発明の皮膚外用組成物は、上述の本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤の必須成分である上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物以外にも、本発明の効果を損なわない範囲で以下の任意成分を含むことができる。

本発明の皮膚外用組成物が上記必須成分以外に含んでもよい任意成分としては、例えば、抗炎症剤、清涼化剤、殺菌剤、ビタミン類、有機酸、保湿成分、多価アルコール、スクラブ剤、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分（本発明におけるラクトンを除く）、老化防止成分（本発明におけるラクトンを除く）、血行促進作用成分、美白成分、粉体等が挙げられる。なお、本発明の皮膚外用組成物において、これらの成分はそれぞれ１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

抗炎症剤としては、例えば、アラントイン及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸誘導体、アミノカプロン酸、アズレン及びその誘導体、酸化亜鉛、酢酸トコフェロール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン並びにこれらの塩等が挙げられる。中でも、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、イプシロンアミノカプロン酸、アズレン、グアイアズレン及びこれらの塩が好ましい。なお、ここで「誘導体」とは、記載の化合物のエステル、エーテル、アルキル化物、配糖体等をいう。またここで「塩」とは、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等をいう。

上記清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等のテルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）；ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、テレビン油等の精油等が挙げられる。

上記殺菌剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。

上記ビタミン類としては、水溶性ビタミン及び油溶性ビタミンのいずれであってもよく、例えば、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、５’−リン酸ピリドキサール、及びそれらの塩（例えば、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン）等のビタミンＢ６類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル、及びそれらの塩等のパントテン酸類；ニコチン酸、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド、及びそれらの塩等のニコチン酸類；γ−オリザノール、チアミン、ジベンゾイルチアミン、チアミンセチル、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミントリリン酸エステル、及びそれらの塩（例えば、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩）等のビタミンＢ１類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、及びそれらの塩等のビタミンＢ２類；ビオチン、ビオシチン、及びそれらの塩等のビオチン類；葉酸、プテロイルグルタミン酸、及びそれらの塩等の葉酸類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、及びそれらの塩等のビタミンＢ１２類；アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸等のアスコルビン酸誘導体、及びそれらの塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム）等の水溶性のビタミンＣ類；ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル等の油溶性のビタミンＣ類；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；フェルラ酸等のビタミン様作用因子等が挙げられる。

上記有機酸としては、例えば、グルコン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、プロピオン酸、リンゴ酸、サリチル酸、グリコール酸、フィチン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、及びこれらの塩が挙げられる。塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

上記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン等の高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質等の脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキス等の植物抽出エキス等が挙げられる。

上記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。

上記スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。

上記紫外線吸収成分としては、例えば、オクチルトリアゾン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸等が挙げられる。

上記紫外線散乱成分としては、例えば、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、これらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。

上記収斂成分としては、例えば、硫酸亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛、タンニン酸等が挙げられる。

上記ペプチド又はその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）等が挙げられる。

上記アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。

上記洗浄成分としては、例えば、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウム等のアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩等から選ばれる石けん類；ココイルグルタミン酸Ｎａ、ココイルメチルタウリンＮａ等のアミノ酸系界面活性剤；ラウレス硫酸Ｎａ等のエーテル硫酸エステル塩；ラウリルエーテル酢酸Ｎａ等のエーテルカルボン酸塩；アルキルスルホコハク酸エステルＮａ等のスルホコハク酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド；ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のモノアルキルリン酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム等のベタイン型両性界面活性剤；ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム等のアミノ酸型両性界面活性剤等が挙げられる。

上記角質柔軟成分としては、例えば、乳酸、サリチル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウ等が挙げられる。

上記細胞賦活化成分としては、例えば、γ−アミノ酪酸等のアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類等のビタミン類；グリコール酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素３０１号等が挙げられる。

上記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン等が挙げられる。

上記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ等）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン等が挙げられる。

上記美白成分としては、例えば、トコフェロール、トラネキサム酸等が挙げられる。

上記粉体成分としては、例えば、オクテニルコハク酸デンプンＡｌ（オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム）、タルク、コーンスターチ、水酸化マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、マイカ、ヒドロキシアパタイト、酸化亜鉛、酸化チタン、ナイロン末、炭等が挙げられる。

（ｐＨ）
本発明の皮膚外用組成物のｐＨは、通常ｐＨ３．０〜８．０であり、ｐＨ３．５〜７．５であることが好ましい。なお、このｐＨは、例えば上述するｐＨ調整剤の使用により調整することができる。

＜皮膚外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分である上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を含む表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤又は皮膚新陳代謝促進剤、皮膚外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記任意成分、基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。なお、上記基剤又は担体、添加剤については、皮膚角化細胞増殖促進剤の項での説明を参照されたい。

＜皮膚外用組成物の用途＞
本発明の皮膚外用組成物は、本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤又は皮膚新陳代謝促進剤を含有することで、表皮角化細胞増殖促進効果、皮膚ターンオーバー促進効果、皮膚新陳代謝促進効果を奏することから、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善用として好適に用いられる。このような目的で使用する本発明の皮膚外用組成物は、例えばスキンケア製品（化粧水、乳液、美容液、クリーム等）、メイクアップ用の化粧料、下地用化粧料、ボディソープ、洗顔剤等の洗浄剤、シャンプー、トリートメント、ドライシャンプー、スカルプケア剤、ヘアミスト、育毛剤、発毛剤等のヘアケア剤、クレンジング剤、デオドラント剤、制汗剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、ミスト、エアゾール剤、パウダー、顆粒、固型石鹸等として使用することができる。特に、アンチエージングを目的とした皮膚外用組成物として好適に使用される。

［表皮角化細胞増殖促進方法、皮膚ターンオーバー促進方法、皮膚新陳代謝促進方法］
本発明は、上記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進方法、皮膚ターンオーバー促進方法、皮膚新陳代謝促進方法も含む。上記ラクトン化合物は、皮膚の表皮角化細胞の増殖を促進する作用を有し、それにより皮膚のターンオーバーの促進、皮膚の新陳代謝機能回復の効果を奏する。加齢その他の原因により、皮膚のターンオーバーが遅くなると、メラニンの排出が悪くなり、色素沈着、くすみが起こりやすくなると考えられている。また、皮膚の新陳代謝が衰えると、皮膚環境が悪化して皮膚（頭皮も含む）の常在菌バランスが崩れ、臭いの原因となる細菌が増えることで、加齢臭、頭臭等の発生につながると考えられている。そのため、本発明の方法によって皮膚のターンオーバーが促進されると、色素沈着、くすみの抑制、メラニン排出機能の改善をすることができ、肌のトーンアップ効果や肌の透明感の改善、肌ツヤの改善が期待できる。また、皮膚の小じわ、キメの消失、ハリの低下、肌のごわつき、肌荒れ等の肌のトラブルや、加齢臭、頭臭等を予防／改善することもできる。すなわち、本発明の表皮角化細胞増殖促進方法、皮膚ターンオーバー促進方法、皮膚新陳代謝促進方法は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善のために好適に用いられる。

本発明の表皮角化細胞増殖促進方法は、具体的には、上述の本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、これを含む皮膚外用組成物を用いることによって実現することができる。また、本発明の皮膚ターンオーバー促進方法は、具体的には、上述の本発明の皮膚ターンオーバー促進剤、これを含む皮膚外用組成物を用いることによって実現することができる。さらに、本発明の皮膚新陳代謝促進方法は、具体的には、上述の本発明の皮膚新陳代謝促進剤、これを含む皮膚外用組成物を用いることによって実現することができる。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されない。

［ヒト表皮角化細胞の増殖試験］
正常ヒト表皮角化細胞（Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ：ＮＨＥＫ、クラボウ）を起眠後、推奨播種密度で７５ｃｍ^２フラスコ（ＦＡＬＣＯＮ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下にて３日間培養した。その後、０．０２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（クラボウ）を用いて細胞を回収後、各種プレートに設定した細胞密度で播種して培養し、試験に用いた。ＮＨＥＫを５，０００ｃｅｌｌｓ／２００μＬ／ｗｅｌｌで９６ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、２４時間培養後、培地を吸引除去し、培地で０．０００００１％になるように希釈した各種ラクトンを２００μＬ／ｗｅｌｌで添加し、さらに３日間培養した。培養後、培地を除去し、１／１，０００に希釈したＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（ＤＯＪＩＮＤＯ）を添加し、５分間遮光下で反応後、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）により、染色された核を計測することで細胞数とした。結果を図１に示した。

図１に示すとおり、γ−デカラクトン、γ−ウンデカラクトンを培地に添加することで、ヒト表皮角化細胞の増殖が促進された。なお、データは示していないが、各種ラクトンの濃度が０．００００００１％、０．０００００００１％でも、ヒト表皮角化細胞の増殖促進効果が得られることを確認した。

以下に、本発明の外用組成物の製剤処方例を示す。なお、表１に記載の各ラクトンの数値（％）は、各処方例にそれぞれの組合わせを使用した場合の、組成物全体における最終濃度（重量％）を示す。

＜製剤処方例１：ボディソープ＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ラウリン酸 ５重量％
パルミチン酸 ５重量％
ステアリン酸 ５重量％
水酸化カリウム 適量
グリセリン ５重量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１重量％
エデト酸２ナトリウム ０．０５重量％
フェノキシエタノール ０．３重量％
塩化ベンザルコニウム ０．１重量％
ラウレス硫酸ナトリウム ５重量％
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン ５重量％
ポリクオタニウム−１０ ０．５重量％
ポリクオタニウム−７ ０．２重量％
カオリン ０．５重量％
炭 ０．０５重量％
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．５重量％
ヒドロキシエチルセルロース ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例２：泡吐出型ボディウッシュ＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン ５重量％
ココイルグルタミン酸２ナトリウム ４重量％
ココイルグリシンナトリウム ２重量％
ソルビトール ５重量％
ココイルメチルタウリンタウリンナトリウム ２重量％
クエン酸 適量
エデト酸２ナトリウム ０．０５重量％
コカミドＤＥＡ １重量％
ココアンホ酢酸ナトリウム ３重量％
ポリクオタニウム−７ ０．０５重量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例３：洗顔料＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ラウリン酸 ５重量％
ミリスチン酸 １０重量％
パルミチン酸 ７重量％
ステアリン酸 ７重量％
水酸化カリウム 適量
ブチレングリコール ５重量％
グリセリン ５重量％
トコフェロール ０．０５重量％
エデト酸２ナトリウム ０．０５重量％
フェノキシエタノール ０．３重量％
サリチル酸 ０．２重量％
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン ５重量％
ポリクオタニウム−１０ ０．３重量％
ポリクオタニウム−７ ０．１重量％
ｌ−メントール ０．３重量％
香料 ０．２重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例４：シャンプー＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ラウレス硫酸ナトリウム ３０重量％
ココイルグルタミン酸トリエタノールアミン ５重量％
ラウロイルメチルアラニンナトリウム ５重量％
ラウラミドプロピルヒドロキシスルタイン ５重量％
クエン酸 適量
ジメチコン ０．３重量％
メチルパラベン ０．２重量％
エデト酸２ナトリウム ０．１重量％
ポリクオタニウム−１０ ０．５重量％
ポリクオタニウム−３９ ０．１重量％
ポリクオタニウム−７ ０．１重量％
香料 ０．８重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例５：シャンプー＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
オレフィン（Ｃ１４−１６）スルホン酸ナトリウム １５重量％
ＰＯＥラウリルエーテル酢酸Ｎａ ５重量％
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ５重量％
ヤシ油脂肪酸ＴＥＡ液 ５重量％
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 ５重量％
クエン酸 適量
エデト酸２ナトリウム ０．１重量％
塩化ベンザルコニウム １重量％
ポリクオタニウム−１０ ０．６重量％
ポリクオタニウム−７ ０．１重量％
香料 ０．５重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例６：ヘアコンディショナー＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
グリセリン ５重量％
ヒアルロン酸 ０．１重量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１重量％
スクワラン ０．１重量％
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ４重量％
ポリクオタニウム−１０ ０．５重量％
セタノール ２重量％
ＰＯＥ−モノステアリルグリセリルエーテル １重量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１重量％
フェノキシエタノール ０．３重量％
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．０５重量％
ｌ−メントール ０．２重量％
香料 ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例７：ヘアトリートメント＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
プロピレングリコール ５重量％
アセチル化ヒアルロン酸 ０．０１重量％
アラントイン ０．３重量％
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタスリエット １重量％
臭化セチルトリメチルアンモニウム ２．５重量％
ポリクオタニウム−７ ０．１重量％
セトステアリルアルコール ２重量％
ステアリルアルコール ２重量％
ＰＯＥ−硬化ヒマシ油 １重量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１重量％
パラオキシ安息香酸メチル ０．３重量％
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．０５重量％
香料 ０．５重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例８：ヘアエッセンス＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ブチレングリコール ５重量％
加水分解ヒアルロン酸 ０．１重量％
イプシロンアミノカプロン酸 ０．０５重量％
塩化アルキルトリメチルアンモニウム ０．７重量％
塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）
プロピル］グァーガム ０．５重量％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２重量％
ＰＯＥ−ソルビタンモノイソステアレート ０．８重量％
エタノール ２０重量％
フェノキシエタノール ０．３重量％
香料 ０．１重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例９：ヘアミスト＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
加水分解コラーゲン １重量％
ブチレングリコール ５重量％
加水分解ヒアルロン酸 ０．１重量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５重量％
ポリクオタニウム−５１ ０．５重量％
流動パラフィン ０．５重量％
モノイソステアリルグリセリルエーテル １重量％
エタノール ３０重量％
パラオキシ安息香酸プロピル ０．３重量％
香料 ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１０：制汗クリーム＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ベンザルコニウム塩化物 ０．０７重量％
イソプロピルメチルフェノール ０．０７重量％
クロルヒドロキシアルミニウム ４重量％
シクロペンタシロキサン ２５重量％
ポリアクリル酸アルキル ６重量％
ＰＯＥ・ＰＯＰジメチコン共重合体 ３．５重量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５重量％
濃グリセリン ７重量％
イソノナン酸イソノニル ５重量％
イソステアリン酸ソルビタン ５重量％
ｌ−メントール ０．５重量％
香料 ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１１：制汗ジェル＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ベンザルコニウム塩化物 ０．０６重量％
イソプロピルメチルフェノール ０．０５重量％
クロルヒドロキシアルミニウム ８重量％
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ０．５重量％
ジプロピレングリコール １０重量％
ポリオキシプロピレングリコール ０．５重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５重量％
キサンタンガム ０．５重量％
エタノール １０重量％
ｌ−メントール ０．３重量％
ｌ−メンチルグリセリルエーテル ０．３重量％
ハッカ油 ０．３重量％
香料 ０．３重量％
水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１２：制汗スプレー＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
イソプロピルメチルフェノール ０．１重量％
パラフェノールスルホン酸亜鉛 １重量％
セバシン酸ジエチル ４重量％
タルク ５重量％
ナイロン末 １重量％
香料 ０．５重量％
エタノール １５重量％
ジメチルエーテル 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１３：制汗ロールオン＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ベンザルコニウム塩化物 ０．０６重量％
イソプロピルメチルフェノール ０．０６重量％
パラフェノールスルホン酸亜鉛 ５重量％
ブチレングリコール ５重量％
クロルヒドロキシアルミニウム ０．０５重量％
タルク ３重量％
ナイロン末 ０．５重量％
臭化セチルトリメチルアンモニウム液 １重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５重量％
ｌ−メントール ０．１重量％
香料 ０．３重量％
水 ４０重量％
エタノール 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１４：制汗ミスト＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ベンザルコニウム塩化物 ０．０５重量％
イソプロピルメチルフェノール ０．０６重量％
パラフェノールスルホン酸亜鉛 １重量％
ブチレングリコール ５重量％
クロルヒドロキシアルミニウム ０．０２重量％
セリサイト複合体 ０．３重量％
臭化セチルトリメチルアンモニウム液 ０．５重量％
ｌ−メントール ０．３重量％
香料 ０．３重量％
水 １０重量％
エタノール 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１５：制汗スティック＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ベンザルコニウム塩化物 ０．０５５重量％
イソプロピルメチルフェノール ０．０５重量％
クロルヒドロキシアルミニウム ５重量％
ポリエチレンワックス ５重量％
マイクロクリスタリンワックス ５重量％
モノステアリン酸グリセリル ３重量％
イソノナン酸イソノニル ５重量％
タルク １２重量％
メチルポリシロキサン ２重量％
デカメチルペンタシロキサン ０．３重量％
シリル化処理無水ケイ酸 １５重量％
セタノール ２重量％
ヒドロキシアパタイト ０．３重量％
臭化セチルトリメチルアンモニウム液 ０．５重量％
ｌ−メントール ０．５重量％
酸化亜鉛 ０．３重量％
香料 ０．３重量％
ステアリルアルコール 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１６：ふき取り化粧水＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
エタノール １５重量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシル
エーテル １重量％
加水分解ホホバエステル ０．０１重量％
メチルシロキサン網状重合体 ０．０１重量％
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．３重量％
香料 ０．０５重量％
パラベン ０．３重量％
クエン酸 適量
精製水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１７：デオドラントシート＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
イソプロピルメチルフェノール ０．０５重量％
パラフェノールスルホン酸亜鉛 １重量％
エタノール ３０重量％
臭化セチルトリメチルアンモニウム液 ０．５重量％
ブチレングリコール １重量％
セリサイト複合体 ０．１重量％
カオリン ０．３重量％
フェノキシエタノール ０．１重量％
香料 ０．１重量％
クエン酸 適量
精製水 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１８：バスミルク＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
ポリソルベート２０ １２重量％
ポリソルベート８０ ３重量％
オクチルドデカノール ５重量％
ヒマワリ油 ２重量％
色素・香料 適量
ミネラルオイル 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例１９：粉末型入浴剤＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
炭酸水素ナトリウム ２０重量％
硫酸ナトリウム ２０重量％
塩化ナトリウム ５重量％
色素・香料 適量
炭酸ナトリウム 残部
合計 １００重量％

＜製剤処方例２０：錠剤型入浴剤＞
表１に記載のラクトン化合物の組み合わせのいずれか
炭酸水素ナトリウム １０重量％
炭酸ナトリウム １３重量％
コハク酸 ２５重量％
ポリエチレングリコール １重量％
色素・香料 適量
硫酸ナトリウム 残部
合計 １００重量％

本発明によれば、加齢や紫外線による障害等の様々な要因によっておこる皮膚の新陳代謝機能の衰え、表皮のターンオーバーの速度の低下、それらにより起こる皮膚環境の悪化等を予防／改善し、それにより、小じわ、くすみ、色素沈着等の皮膚の老化現象や、皮膚環境の悪化による常在菌バランスの崩れが原因のひとつであると考えられる加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）等を防止することが可能な表皮角化細胞増殖促進剤、皮膚ターンオーバー促進剤、皮膚新陳代謝促進剤を提供することができる。本発明のこれらの促進剤は、表皮角化細胞増殖促進効果、皮膚ターンオーバー促進効果、皮膚の新陳代謝機能回復効果、又は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭（頭皮臭も含む）から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善効果を有することから、このような効果を期待した化粧料、医薬部外品等の皮膚外用組成物に好適に用いられる。

Claims (10)

1. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進剤。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
2. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、皮膚ターンオーバー促進剤。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
3. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を有効成分として含むことを特徴とする、皮膚新陳代謝促進剤。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
4. 皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状を予防及び／又は改善するために用いられる、請求項１から３のいずれか１項に記載の促進剤。
5. 外用である、請求項１から４のいずれか１項に記載の促進剤。
6. 請求項１から４のいずれか１項に記載の促進剤を含有する、表皮角化細胞増殖促進用、皮膚ターンオーバー促進用、皮膚の新陳代謝機能回復用、又は、皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状の予防及び／若しくは改善用の皮膚外用組成物。
7. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、表皮角化細胞増殖促進方法。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
8. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、皮膚ターンオーバー促進方法。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
9. 下記式（Ｉ）で表されるラクトン化合物を使用することを特徴とする、皮膚新陳代謝促進方法。
   

   

   
   （式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルキル基である。）
10. 皮膚の小じわ、くすみ、キメの消失、ハリの低下、色素沈着、肌のトーンダウン、肌のごわつき、肌荒れ、加齢臭、頭臭から成る群より選択される少なくとも１種の症状を予防及び／又は改善するために用いられる、請求項７から９のいずれか１項に記載の促進方法。

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