JP5117110B2 - I型アレルギー疾患治療剤 - Google Patents
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Description
ヒアルロン酸を抗アレルギー剤として用いる例はいくつか報告されている。
特許文献1にはヒアルロン酸又はその塩を有効成分とする局所投与用抗アレルギー剤が開示されている。しかしながら、ヒアルロン酸の分子量については記載がなく、ヒアルロン酸のオリゴ糖を使用することについても記載はない。
特許文献2にはヒアルロン酸又はその塩を有効成分とする皮膚のアレルギー疾患治療剤が開示されている。しかしながら、ここで使用されているヒアルロン酸は分子量が1万〜500万であり、ヒアルロン酸のオリゴ糖を使用することについては記載がない。
(1)4糖〜20糖のヒアルロン酸オリゴ糖もしくはその薬学的に許容される塩の単独又は複数の組み合わせを有効成分として含有するI型アレルギー疾患治療剤。
(2)I型アレルギー疾患がアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜疾患、アレルギー性胃腸炎又は花粉症である、(1)の治療剤。
(3)I型アレルギー疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル及び慢性カタル性結膜炎から選択されるアレルギー性結膜疾患である、(1)の治療剤。
(4)剤型が、点眼薬、眼軟膏又は点鼻薬である、(1)〜(3)のいずれかの治療剤。
また、本発明治療剤において用いることができるヒアルロン酸オリゴ糖の由来は特に限定されない。例えば、鶏冠、臍帯、ヒアルロン酸を産生する微生物等から分離、精製された高分子ヒアルロン酸を分解する方法(例えば酵素分解法、化学分解法、加熱処理法、超音波処理法等)や、ヒアルロン酸オリゴ糖を直接合成する方法(例えば化学合成法や酵素合成法)によって4糖〜20糖のヒアルロン酸オリゴ糖を得ることができる。
、1993)、国際公開WO93/20827等に記載された方法が挙げられる。
このような方法によって画分中のヒアルロン酸オリゴ糖の含有率を高めることができ、また医薬として混入が許されない物質を排除することもできる。
なお、本発明治療剤に使用されるヒアルロン酸オリゴ糖又はその薬学的に許容される塩中のエンドトキシン濃度は、本発明治療剤を液剤とした場合において0.3EU/mL以下、液剤以外の剤とした場合においては前記液剤のエンドトキシン含量に相当する量以下であることが好ましい。本発明治療剤中のエンドトキシン濃度は、当業者に周知慣用のエンドトキシンの測定法を用いて測定することができるが、カブトガニ・アメボサイト・ライセート成分を用いるリムルス試験法が好ましい。なお、EU(エンドトキシン単位)は、日本工業規格生化学試薬通則(JIS K8008)に従って測定・算出できる。また、鉄含量は20ppm以下であることが好ましい。
投与に際しては、その投与経路に応じて、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、顆粒剤、散剤、リポ化剤等の経口投与製剤、注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与製剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏などの軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、貼付剤、ゲル剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤等の外用局所製剤の剤型に製剤化することができ、これらは常法に従って製剤化を行うことができる。
また、本発明治療剤は、本発明の効果を損なわない範囲で他の成分を配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、保湿剤、矯味剤等が挙げられる。なお、これらの成分は通常使用量で使用することができる。
I型アレルギー疾患のモデルであるマウスPCA (受動皮膚アナフィラキシー)反応試験で試験を行った。(Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.,81,p58−62,1986)
高分子ヒアルロン酸(900kDa(重量平均分子量;以下、同様)、生化学工業)又はヒアルロン酸4糖(800Da、生化学工業)を用いた。これらを生理食塩液(以下、「生食」とも記載する。大塚製薬工場)に0.01及び1mg/mLの濃度で溶解し投与用薬液とした。
マウス・モノクローナル抗DNP−IgE抗体(Monoclonal mouse anti−DNP IgE antibody)(1mg/mL IgE in PBS、生化学工業)を生食にて1μg/mLの濃度に希釈し感作用抗体溶液とした。
ウシ血清アルブミン(以下、「BSA」とも記載する。Trace Biosciences NZ)を生食に溶解し、Na2CO3(和光純薬工業)にてpHを調整後、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(DNBS、Avocado Research Chemicals)を加えて反応(BSAへの2,4−dinitrophenyl(DNP)基導入)させ、DNP−BSA生理食塩水溶液を調製した。25mg/mL
DNP−BSA生理食塩水溶液を生食にて2mg/mLの濃度に希釈し、1w/v%Evans Blue生理食塩水溶液を等量混合し、抗原色素混液(1mg/mL DNP−BSA 0.5w/v%Evans Blue生理食塩水溶液)とした。
7週齢BALB/c系雌性マウス(日本チャールス・リバー)を、感作実施当日あるいは前日に測定した体重を指標に群分けした。
除毛した背部2ヶ所に感作用抗体溶液を20μL(20ng IgE)ずつ皮内投与した。なお、非感作群には生食のみを同様に皮内投与した。約24時間後、体重1kg当たり10mLの容量で、上記各被験物質の投与用薬液を腹腔内投与した。非感作群及び対照群には生食を同様に腹腔内投与した。その1時間後、抗原色素混液を体重1kg当たり10mLの容量で尾静脈内に投与した。30分後、背部皮膚を摘出し、色素漏出部位(感作用抗体溶液あるいは生食皮下投与部位)をBiopsy Punchを用いて直径8mmの円形に打ち抜いた。打ち抜いた組織に1N KOH水溶液を0.25mL加え37℃で約24時間インキュベートし、さらに0.6N H3PO4水溶液とアセトンの混液(5:13)を1.5mL加え、組織中の色素を抽出した。この抽出液の620nmにおける吸光度を測定し、色素量を定量し、各群の平均色素量を算出した。
非感作群及び対照群の色素漏出抑制率(%)をそれぞれ100及び0とし、各被検物質の色素漏出抑制率(%)を算出した。
得られた数値データについては、試験群ごとに平均及び標準誤差をそれぞれ算出した。また、SAS前臨床パッケージV5.0ソフトウェア(SAS Institute Japan)を用い、パラメトリックDunnett型多重比較検定を行った。有意水準は両側5%とした。
試験結果を表1に示す。
PCA反応の抑制作用は高分子ヒアルロン酸には認められずヒアルロン酸オリゴ糖に効果が認められたことから、抗I型アレルギー作用はヒアルロン酸オリゴ糖に特異的な効果と考えられた。
Claims (4)
- 4糖〜20糖のヒアルロン酸オリゴ糖もしくはその薬学的に許容される塩の単独又は複数の組み合わせを有効成分として含有するI型アレルギー疾患治療剤。
- I型アレルギー疾患がアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜疾患、アレルギー性胃腸炎又は花粉症である、請求項1に記載の治療剤。
- I型アレルギー疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル及び慢性カタル性結膜炎から選択されるアレルギー性結膜疾患である、請求項1に記載の治療剤。
- 剤型が、点眼薬、眼軟膏又は点鼻薬である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療剤。
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