JP2022521819A - インフルエンザを処置および予防するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンタンパク質に結合する結合剤、例えば、抗体およびその抗原結合性断片およびその使用方法に関する。上記結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、1つを超えるHA、例えば、インフルエンザAウイルスの群1もしくは群2株の一方もしくは両方に由来するHAに結合する。したがって、上記結合剤、例えば、抗体分子は、群1インフルエンザウイルスおよび群2インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。
Description
関連出願への相互参照
本出願は2019年3月25日に出願された米国仮出願第62/823,426号、2019年7月12日に出願された米国仮出願第62/873,401号および2019年8月23日に出願された米国仮出願第62/890,938号に基づく利益を主張する。前記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は2019年3月25日に出願された米国仮出願第62/823,426号、2019年7月12日に出願された米国仮出願第62/873,401号および2019年8月23日に出願された米国仮出願第62/890,938号に基づく利益を主張する。前記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2020年3月23日に作成された、前記ASCIIコピーは、P2029-7030WO_SL.txtと名付けられ、194,745バイトのサイズである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2020年3月23日に作成された、前記ASCIIコピーは、P2029-7030WO_SL.txtと名付けられ、194,745バイトのサイズである。
背景
インフルエンザは、Orthomyxoviridae科のRNAウイルス(インフルエンザウイルス)によって引き起こされる感染性疾患である。インフルエンザウイルスは、コアタンパク質に基づいてA、B、およびCの3つの属に分類され、これらは、ウイルスエンベロープ糖タンパク質であるヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)により決定される亜型にさらに分けられる。インフルエンザAウイルスは様々な哺乳動物およびトリ種に感染するが、B型およびC型の感染は主にヒトに限定される。A型およびB型のみが何らかの懸念のあるヒト疾患を引き起こす。
インフルエンザは、Orthomyxoviridae科のRNAウイルス(インフルエンザウイルス)によって引き起こされる感染性疾患である。インフルエンザウイルスは、コアタンパク質に基づいてA、B、およびCの3つの属に分類され、これらは、ウイルスエンベロープ糖タンパク質であるヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)により決定される亜型にさらに分けられる。インフルエンザAウイルスは様々な哺乳動物およびトリ種に感染するが、B型およびC型の感染は主にヒトに限定される。A型およびB型のみが何らかの懸念のあるヒト疾患を引き起こす。
インフルエンザウイルスの高い変異率および高頻度の遺伝子再集合は、HAおよびNA抗原の大きな可変性に寄与する。小さな変化を引き起こすマイナーな点変異(「抗原ドリフト」)は、比較的頻繁に生じる。抗原ドリフトは、ウイルスが免疫認識を逃れることを可能にし、大流行期間の間の度重なるインフルエンザの大流行をもたらす。HA抗原における大きな変化(「抗原シフト」)は、異なるインフルエンザA亜型からの遺伝子材料の再集合によって引き起こされる。新たな汎流行株をもたらす抗原シフトは、動物およびヒトの亜型間の、例えば、共感染したブタにおける再集合を介して生じる、稀な事象である。
インフルエンザAは、季節的流行において世界中に拡散し、毎年250,000人から500,000人の間、そして一部の汎流行年では数百万人に至る人々の死をもたらす。米国では、1979年から2001年の間に毎年平均で41,400人の人々がインフルエンザで死亡した。
概要
本開示は、少なくとも部分的に、本明細書で開示される機能的および構造的特性を含むヒト抗HA抗体、例えば、インフルエンザウイルスの保存領域またはエピトープに結合する抗体の発見、ならびにその使用に基づく。
本開示は、少なくとも部分的に、本明細書で開示される機能的および構造的特性を含むヒト抗HA抗体、例えば、インフルエンザウイルスの保存領域またはエピトープに結合する抗体の発見、ならびにその使用に基づく。
したがって、本開示は、インフルエンザウイルス由来のヘマグルチニン(HA)に結合する結合剤、例えば、抗体分子、またはその調製物もしくは単離調製物を特色とする。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、1つを超えるHA、例えば、インフルエンザAウイルスの群1もしくは群2株の一方もしくは両方に由来するHAに結合する。したがって、一部の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、群1インフルエンザウイルスおよび群2インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。ある特定の実施形態では、結合剤(例えば、本明細書で記載される抗体分子)は、複数のインフルエンザウイルス株(例えば、H1N1およびH7N9)による感染の処置または予防で有効である。他の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザAウイルスおよび/またはインフルエンザBウイルスによる感染を処置または予防することができる。結合剤、例えば、抗体分子は、本明細書で開示される抗体の機能的特質を所有するように、本明細書で開示される抗体または可変領域と十分な構造的類似性を共有する。一部の実施形態では、構造的類似性は、3次元構造もしくは直鎖状アミノ酸配列に関するもの、またはこれらの両方であり得る。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子を、重症症状を示す患者および/または薬物耐性株に感染した患者においてインフルエンザを処置または予防するために単剤または組合せ療法として使用できると考えられる。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410(本明細書ではAb 044としても知られる)と、1種または複数(例えば、2種、3種または4種)の抗ウイルス剤との組合せの有効量を投与することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含まない。ある実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含まない。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)は、バロキサビル マルボキシルを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2)阻害剤を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、PB2阻害剤を含まない。ある実施形態では、PB2阻害剤は、ピモジビル(pimodivir)を含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビルを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ペラミビルを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ザナミビルを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビル マルボキシルを含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤およびエンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)バロキサビル マルボキシルを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤およびPB2阻害剤を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)ピモジビルを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)およびPB2阻害剤を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビルおよびピモジビルを含む。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)およびPB2阻害剤を含む。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全て、(b)バロキサビル マルボキシルおよび(c)ピモジビルを含む。
ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、1種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの前に投与される。ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの後に投与される。ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、1種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも1つの前および1種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも1つの後に投与される。
ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、オセルタミビル)は、25mgから150mgの間、例えば、25mgから125mgの間、25から100mgの間、25mgから75mgの間、25mgから50mgの間、50mgから150mgの間、75mgから150mgの間、100mgから150mgの間、125mgから150mgの間、125mgから150mgの間、50mgから125mgの間、75mgから100mgの間、50mgから100mgの間、75mgから125mgの間、例えば、約25mg、50mg、75mg、100mg、125mgまたは150mgの用量で、例えば、1日に2回(例えば、12時間毎に1回)、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日間、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビルを含み、オセルタミビルは、50mgから100mgの間(例えば、約75mg)の用量で、1日に2回(例えば、12時間毎に1回)または毎日1回、例えば、5~10日間、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ペラミビル)は、例えば、単回用量として、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100から800mgの間、100から700mgの間、100から600mgの間、100から500mgの間、100から400mgの間、100から300mgの間、100から200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間または800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの用量で、例えば、静脈内に(例えば、10~60分、例えば、15~30分かけて)投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ペラミビルを含み、ペラミビルは、例えば、単回用量として、400mgから800mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ザナミビル)は、1mgから50mgの間、例えば、1mgから40mgの間、1mgから30mgの間、1mgから20mgの間、1mgから10mgの間、1mgから5mgの間、1mgから2mgの間、2mgから50mgの間、5mgから50mgの間、10mgから50mgの間、20mgから50mgの間、30mgから50mgの間、40mgから50mgの間、2mgから40mgの間、5mgから30mgの間、10mgから20mgの間、1mgから5mgの間、2mgから10mgの間、5mgから20mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、例えば、約1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mgまたは50mgの単回用量で、例えば、1日に2回(例えば、12時間毎に1回)、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27または28日間、例えば、吸入によって投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ザナミビルを含み、ザナミビルは、5mgから15mgの間(例えば、約10mg)の単回用量で、12時間毎に1回または1日1回、例えば、5~10日間、例えば、吸入によって投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、バロキサビル マルボキシル)は、例えば、単回用量として、10mgから200mgの間、例えば、10mgから180mgの間、10mgから160mgの間、10mgから140mgの間、10mgから120mgの間、10mgから100mgの間、10mgから80mgの間、10mgから60mgの間、10mgから40mgの間、10mgから20mgの間、20mgから200mgの間、40mgから200mgの間、60mgから200mgの間、80mgから200mgの間、100mgから200mgの間、120mgから200mgの間、140mgから200mgの間、160mgから200mgの間、180mgから200mgの間、20mgから180mgの間、40mgから160mgの間、60mgから140mgの間、80mgから120mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、40mgから60mgの間、50mgから70mgの間、60mgから80mgの間、70mgから90mgの間、80mgから100mgの間、90mgから110mgの間、100mgから120mgの間、110mgから130mgの間、120mgから140mgの間、130mgから150mgの間、140mgから160mgの間、150mgから170mgの間、160mgから180mgの間、170mgから190mgの間、例えば、約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mgまたは200mgの用量で、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルは、例えば、単回用量として、例えば、80kg未満の体重を有する被験体に対して20mg~60mgの間(例えば、約40mg)の用量で、または例えば、80kgもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して60mgから100mgの間(例えば、約80mg)の用量で、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ピモジビル)は、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100mgから800mgの間、100mgから700mgの間、100mgから600mgの間、100mgから500mgの間、100mgから400mgの間、100mgから300mgの間、100mgから200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間、800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの単回用量で、例えば、1日2回、1日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含み、ピモジビルは、200mgから400mgの間(例えば、約300mg)の用量で、例えば、1日に2回、例えば、経口的に投与される。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含み、ピモジビルは、500mgから700mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、1日2回、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザ症状の発症の12、24、36、48、60または72時間以内に投与される。ある実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染(例えば、潜在性または急性)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される。ある特定の実施形態では、1種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザ大流行の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、オセルタミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、抗体分子は、オセルタミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す、例えば、その複製を阻害し、例えば、0.01~30μg/mLの間(例えば、0.05~25μg/mL、0.06~25μg/mL、0.07~25μg/mL、0.05~24μg/mL、0.05~23μg/mL、0.05~22μg/mL、0.06~24μg/mL、0.06~23μg/mL、0.06~22μg/mL、0.07~24μg/mL、0.07~23μg/mL、0.07~22μg/mLまたは0.071~22μg/mL)のEC50を有する。ある実施形態では、被験体は、ペラミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、ザナミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、バロキサビル マルボキシルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、ピモジビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、組合せは、例えば、記載されたアッセイ(例えば、in vitro抗ウイルスアッセイ、例えば、NP ELISAまたはCPEアッセイ)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの抗ウイルス活性の増強をもたらす。ある実施形態では、組合せは、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの相乗的抗ウイルス活性をもたらす。ある実施形態では、組合せは、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの追加の抗ウイルス活性をもたらす。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の有効量を投与することを含み、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、被験体中に存在するという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で記載されるアッセイによって、被験体から得た試料中の、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を選択することをさらに含む。
ある実施形態では、被験体は、抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けた。ある実施形態では、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、抗ウイルス剤が中断される。ある実施形態では、抗ウイルス剤の中止後、抗体分子は、投与または使用される。
ある実施形態では、抗体分子は、単剤として投与または使用される。ある実施形態では、抗体分子は、第2の抗ウイルス剤、例えば、本明細書で記載される抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される。
ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗HA抗体分子(例えば、VIS410)は、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤は、バロキサビル マルボキシルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む。ある実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル、ペラミビルもしくはザナミビルまたはそれらの組合せを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、PB2阻害剤を含む。ある実施形態では、PB2阻害剤は、ピモジビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、本明細書で記載される投薬計画に従って投与される。
ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスAである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)である。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)である。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、被験体が本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置のための被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化に応じて、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含む(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)、方法を特色とする。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が抗HA抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、VIS410の投与は継続される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象(例えば、下痢、悪心、嘔吐、および/または腹痛)を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、VIS410の投与は、低減される(例えば、用量が低減される)または中断される。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍変更される(例えば、増大または低下する)。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下:(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(b)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(c)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(d)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)および(b)、(a)および(c)、(a)および(d)、(a)および(e)、(b)および(c)、(b)および(d)、(b)および(e)、(c)および(d)、(c)および(e)または(d)および(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)、(b)または(c)のうち1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化に応じて、被験体への本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与を改変することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象(例えば、下痢、悪心、嘔吐、および/または腹痛)を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、VIS410の投与は、低減される(例えば、用量が低減される)または中断される。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍変更される(例えば、増大または低下する)。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下:(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(b)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(c)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(d)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(e)を含む、ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)および(b)、(a)および(c)、(a)および(d)、(a)および(e)、(b)および(c)、(b)および(d)、(b)および(e)、(c)および(d)、(c)および(e)または(d)および(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)、(b)または(c)のうち1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子がインフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示す方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子が被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示す、方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および抗HA抗体分子の継続投与に適しているとして被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下:(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(b)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(c)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(d)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(e)を含む、ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)および(b)、(a)および(c)、(a)および(d)、(a)および(e)、(b)および(c)、(b)および(d)、(b)および(e)、(c)および(d)、(c)および(e)または(d)および(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)、(b)または(c)のうち1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして抗HA抗体分子を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および抗HA抗体分子の継続投与に適していないとして被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下:(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(b)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(c)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(d)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)および(b)、(a)および(c)、(a)および(d)、(a)および(e)、(b)および(c)、(b)および(d)、(b)および(e)、(c)および(d)、(c)および(e)または(d)および(e)を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、(a)、(b)または(c)のうち1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして抗HA抗体分子を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、1種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインのレベルは、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る。
ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはIL-6のうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、TNF-αを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-8、IFN-γまたはTNF-αを、必要に応じて、IL-6を含む。ある実施形態では、1種または複数のサイトカインは、IL-10を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含み、被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)例えば、本明細書で記載される順序尺度の1、2、3、4もしくは5に基づいて、約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、方法を特色とする。
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)例えば、本明細書で記載される順序尺度の1、2、3、4もしくは5に基づいて、約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという知識をさらに含む。
ある実施形態では、方法は、被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有することを決定することをさらに含む。
ある実施形態では、被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという決定に応じて、抗HA抗体分子が投与される。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスDまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、H1N1もしくはH7N9インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である。
一態様では、本開示は、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410および1種または複数(例えば、2種、3種または4種)の抗ウイルス剤を含む組合せを特色とする。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において(例えば、インフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防するための方法において)使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体は、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化に応じて、抗HA抗体分子が投与される(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化に応じて、抗HA抗体分子の投与は改変される。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を特色とし、被験体は、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する(例えば、本明細書で記載される順序尺度の1、2、3、4もしくは5に基づいて、例えば、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づいて);
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する。
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する(例えば、本明細書で記載される順序尺度の1、2、3、4もしくは5に基づいて、例えば、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づいて);
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する。
そうでないことが定義されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと同様または同等の方法および材料が本発明の実践または試験において使用されうるが、適切な方法および材料を下記に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先する。加えて、材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図するものではない。
本開示で特色とされる1つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の明細書本文に明示される。本開示で特色とされる他の特色、目的、および利点は、明細書本文および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
追加の図は、内容が参照によりそれらの全体で組み込まれる、国際公開第WO2013/170139号および米国出願公開第2013/0302349号の図1~27を含む。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的にインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAおよびインフルエンザBウイルス)の複数のヘマグルチニン亜型にわたり保存されるエピトープに結合することができる抗体分子のデザインおよび合成に基づく。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、群1に属する少なくとも1種のインフルエンザA株および群2に属する1種のインフルエンザA株により引き起こされる疾患に対する広域スペクトル療法として、群1および群2の両方に属するウイルス(それぞれ少なくとも1種の亜型)の感染力を中和するのに有用である。
本開示は、少なくとも部分的にインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAおよびインフルエンザBウイルス)の複数のヘマグルチニン亜型にわたり保存されるエピトープに結合することができる抗体分子のデザインおよび合成に基づく。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、群1に属する少なくとも1種のインフルエンザA株および群2に属する1種のインフルエンザA株により引き起こされる疾患に対する広域スペクトル療法として、群1および群2の両方に属するウイルス(それぞれ少なくとも1種の亜型)の感染力を中和するのに有用である。
この抗体分子は、ウイルスの領域であって、ヒト免疫系にとって完全には利用できる訳でなく、したがって、より古典的なスクリーニング手法を介する抗体選択には適さない、ウイルスの領域を標的とするための、合理的な構造に基づく手法によりデザインした。広域スペクトル抗体分子のデザインおよび開発のための、この合理性に基づいた手法は、汎流行インフルエンザおよび季節性インフルエンザに対するより有効なワクチンの開発を可能にする。この手法は、変異してヒト適合性かつ高度に伝染性になりうる特異的なウイルス亜型(例えば、トリまたはブタウイルス亜型)に対していつでも利用できるような、パンデミックワクチンの予備調製も可能にする。本明細書で記載される抗体分子を用いるワクチン(例えば、季節性ワクチン)は、アジュバントを使用することなく、より強力な免疫応答を生じ、ウイルス株変異に対する広範な保護をもたらすことができる。
本明細書において本開示は、単剤として、または他の抗インフルエンザ療法との組合せでの、インフルエンザAの高度に保存されたヘマグルチニン(HA)ステム領域を標的とする広範囲に活性なモノクローナル抗体(例えば、VIS410)の前臨床および臨床評価に少なくとも幾分かは基づく。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、インフルエンザ(例えば、季節性インフルエンザ)の処置または予防に本明細書で記載される抗体分子を含めることは、有益な効果、例えば、重症症状を有する患者においてか、またはハイリスク個体において、薬物耐性株に対する臨床応答の達成をもたらし得ると考えられる。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、高齢の患者または処置の前により大きな平均疾患重症度を示す(例えば、ICUにおけるより大きな割合、機械的換気を行っている、または細菌性肺炎を示している)患者の処置に適している。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子(例えば、VIS410)の投与は、例えば、72時間以内の報告された症状発症を提示するか、または陽性ベースラインウイルス培養を有する患者サブグループ中の非ICUに入院している患者の酸素化および/またはバイタルサイン正常化までの時間の短縮につながり得る。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子(例えば、VIS410)の投与は、処置の前にウイルス培養陽性であった患者において感染性ウイルスのクリアランスまでの時間を改善し得る。理論により束縛されることを望まないが、本明細書で記載される抗体分子(例えば、VIS410)は、直接的な抗ウイルス効果および間接的な宿主免疫性の増強を含む二重の作用機序を有し得る。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子(例えば、VIS410)は、予期しないことに、1種または複数のサイトカイン、例えば、本明細書で記載される1種または複数のサイトカイン(例えば、IL-8、TNFαおよび/またはIL-6)の一過性の上昇と関連している。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、サイトカインの軽度の増大は、ウイルスクリアランスの加速に役立ち得る治療上の重要性を有し得ると考えられる。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子(例えば、VIS410)は、マクロファージまたは単球Fcγ受容体に関与し、一過性のサイトカイン上昇をもたらすことができると考えられる。
定義
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、抗原特異的結合をもたらすために、免疫グロブリン重鎖可変領域に由来する十分な配列および/または免疫グロブリン軽鎖可変領域に由来する十分な配列を含むポリペプチドを指す。これには、全長抗体のほか、抗原結合を支援するその断片、例えば、Fab断片も含まれる。典型的に、抗体分子は、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、CDRグラフト抗体、およびそれらの抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変領域セグメント、例えば、免疫グロブリン可変ドメインをもたらすアミノ酸配列、または免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を含む。
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、抗原特異的結合をもたらすために、免疫グロブリン重鎖可変領域に由来する十分な配列および/または免疫グロブリン軽鎖可変領域に由来する十分な配列を含むポリペプチドを指す。これには、全長抗体のほか、抗原結合を支援するその断片、例えば、Fab断片も含まれる。典型的に、抗体分子は、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、CDRグラフト抗体、およびそれらの抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変領域セグメント、例えば、免疫グロブリン可変ドメインをもたらすアミノ酸配列、または免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を含む。
抗体分子のVHまたはVL鎖は、重鎖または軽鎖の定常領域の全てまたは一部をさらに含み、これにより、それぞれ、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を形成することができる。一実施形態では、抗体分子は、2つの免疫グロブリン重鎖および2つの免疫グロブリン軽鎖の四量体である。
抗体分子は、重(または軽)鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含みうる。本明細書で使用される「重(または軽)鎖免疫グロブリン可変領域セグメント」という用語は、抗原に結合することが可能な、重(または軽)鎖免疫グロブリン可変領域の全体、またはその断片を指す。抗原に結合する重鎖または軽鎖セグメントの能力は、それぞれ軽鎖または重鎖と対合したセグメントを用いて測定される。一部の実施形態では、全長未満の可変領域である重鎖または軽鎖セグメントは、適切な鎖と対合すると、それぞれ、全長の鎖が軽鎖または重鎖と対合したときに見られるものの、少なくとも20、30、40、50、60、70、80、90、または95%であるアフィニティーで結合する。
免疫グロブリン可変領域セグメントは、参照配列またはコンセンサス配列とは異なる場合がある。本明細書で使用される「異なる」とは、参照配列またはコンセンサス配列内の残基が、異なる残基、または存在しない残基、または挿入された残基のいずれかで置きかえられることを意味する。
抗体分子は、重(H)鎖可変領域(本明細書では、VHと略記する)と、軽(L)鎖可変領域(本明細書では、VLと略記する)とを含みうる。別の例では、抗体は、2つの重(H)鎖可変領域および2つの軽(L)鎖可変領域、またはこれらの抗体結合断片を含む。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型である場合もラムダ型である場合もある。一実施形態では、抗体分子は、グリコシル化されている。抗体分子は、抗体依存性細胞傷害および/または補体媒介性細胞傷害について機能的であってもよく、これらの活性の一方または両方について非機能的であってもよい。抗体分子は、無傷抗体またはその抗原結合断片でありうる。
抗体分子には、全長抗体の「抗原結合断片」、例えば、目的のHA標的に特異的に結合する能力を保持する全長抗体の1つまたは複数の断片が含まれる。全長抗体の用語「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例として、(i)VLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる一価断片である、Fab断片;(ii)ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab’)またはF(ab’)2断片;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなる、Fd断片;(iv)抗体の単一のアームのVLドメインおよびVHドメインからなる、Fv断片;(v)VHドメインからなる、dAb断片(Wardら、(1989)Nature 341:544-546);および(vi)機能性を保持する単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別個の遺伝子によりコードされるが、VLおよびVHは、組換え法を使用して、VLおよびVHを単一タンパク質鎖にし、VL領域およびVH領域が対合して単鎖Fv(scFv)として知られる一価分子を形成することを可能にする合成リンカーにより、接続することができる。例えば、Birdら(1988年)、Science、242巻:423~426頁;およびHustonら(1988年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、85巻:5879~5883頁を参照されたい。抗体分子はダイアボディを含む。
本明細書で使用される抗体とは、免疫グロブリンの構造的および機能的な特徴、特に抗原結合の特徴を含むポリペプチド、例えば、四量体または単鎖のポリペプチドを指す。典型的に、ヒト抗体は、2つの同一な軽鎖および2つの同一な重鎖を含む。各鎖は可変領域を含む。
可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域は、「フレームワーク領域」(FR)と称する、より保存された領域を分散させた、「相補性決定領域」(「CDR」)と称する超可変性領域へとさらに細分することができる。ヒト抗体は、フレームワーク領域FR1~FR4により隔てられた、3つのVH CDRおよび3つのVL CDRを有する。FRおよびCDRの範囲については、正確に規定されている(Kabat, E. A.ら(1991年)、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、5版、U.S. Department of Health and Human Services、NIH刊行物第91-3242号;およびChothia, C.ら(1987年)、J. Mol. Biol.、196巻:901~917頁を参照されたい)。本明細書では、Kabatの定義が使用される。各VHおよび各VLは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシル末端へと、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された、3つのCDRと、4つのFRとから構成される。
免疫グロブリンの重鎖および軽鎖は、ジスルフィド結合によって接続され得る。重鎖定常領域は、典型的に、3つの定常ドメインであるCH1、CH2、およびCH3を含む。軽鎖定常領域は、典型的に、CLドメインを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、典型的に、免疫系の多様な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的な補体系の第1成分(Clq)を含む、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介する。
「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に識別されうる多様な広範なクラスのポリペプチドを含む。当業者であれば、重鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン(γ、μ、α、δ、ε)に分類され、それらの間にいくつかのサブクラス(例えば、γ1~γ4)があることを十分に理解する。抗体の「クラス」をそれぞれIgG、IgM、IgA、IgD、またはIgEと決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンのサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1などは十分に特徴付けられており、機能の特殊化を付与することが公知である。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を鑑みれば当業者にとって容易に区別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。免疫グロブリンの全てのクラスが明らかに本開示の範囲内である。軽鎖は、カッパまたはラムダ(κ、λ)のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダのいずれかの軽鎖と結合しうる。
適切な抗体は、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体(すなわち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒にコンジュゲートまたは融合させた抗体)、小モジュラー免疫医薬(Small Modular ImmunoPharmaceuticals)(「SMIP(商標)」)、単鎖抗体、ラクダ科(cameloid)抗体、および抗体断片を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。ヒト化抗体とは、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト、例えば、マウスもしくはラットの免疫グロブリンに由来する1つまたは複数のCDRとを含む免疫グロブリンを指す。CDRを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称されることが多く、フレームワークをもたらすヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称されることが多いが、一部の実施形態では、供給源の限定もプロセスの限定も暗示されない。典型的に、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖免疫グロブリンを含む。
「免疫グロブリンドメイン」とは、免疫グロブリン分子の可変ドメインまたは定常ドメインに由来するドメインを指す。免疫グロブリンドメインは、典型的に、約7つのβストランドから形成された2つのβシートおよび保存されたジスルフィド結合を含有する(例えば、A. F. WilliamsおよびA. N. Barclay、(1988年)、Ann. Rev. Immunol.、6巻:381~405頁を参照されたい)。
本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、1つ、2つ、またはこれを超えるN末端アミノ酸またはC末端アミノ酸、内部アミノ酸を省略する場合もあり、1つまたはこれを超える挿入または追加の末端アミノ酸を含む場合もあり、他の変更を含む場合もある。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合して、標的結合構造(または「抗原結合部位」)、例えば、標的抗原と相互作用する構造を形成することができる。
本明細書で使用される抗体という用語には、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体(例えば、サメ単一ドメイン抗体(例えば、IgNARまたはその断片))、少なくとも2つの無傷抗体から形成された多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)、および抗体断片が、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて含まれる。本明細書における使用のための抗体は、いずれの型(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgM)であってもよい。
抗体または抗体分子は、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウスもしくはラット、ウマ、ブタ、またはヤギに由来しうる。ある実施形態では、抗体または抗体分子は、組換え細胞を使用して産生される。一部の実施形態では、抗体または抗体分子は、例えば、ヒトの定常領域ドメインおよび/または可変領域ドメインを保有する、マウス、ラット、ウマ、ブタ、または他の種由来のキメラ抗体である。
本明細書で使用される結合剤とは、標的抗原、例えば、HAに結合する、例えば、特異的に結合する、薬剤である。本発明の結合剤は、HAへの特異的結合を支援するのに十分な、本明細書で開示される抗HA抗体分子との構造的関係を、そして一部の実施形態では、本明細書で開示される抗HA抗体分子の他の機能的特性を共有する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、CDR配列を共有する抗体分子の、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、または90%の結合アフィニティーを呈する。結合剤は、例えば、一部の抗体と同じく、天然に存在する場合もあり、合成である場合もある。ある実施形態では、結合剤は、ポリペプチド、例えば、抗体分子、例えば、抗体である。一部の結合剤は抗体分子であるが、他の分子、例えば、他のポリペプチドも、結合剤として機能することができる。ポリペプチド結合剤は、単量体であっても、多量体、例えば、二量体、三量体、または四量体であってもよく、鎖内結合または鎖間結合、例えば、ジスルフィド結合によって安定化されていてもよい。これらは、天然に存在するアミノ酸残基を含有しても、天然に存在しないアミノ酸残基を含有してもよい。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子の1つもしくは複数のCDRを提示するか、または本明細書で開示される抗体分子の構造を他の方法で模倣する、抗体分子または他のポリペプチドである。結合剤は、アプタマー、核酸、または他の分子実体も含みうる。結合剤は、様々な方法で、例えば、免疫によって、合理的デザイン、ランダム構造のスクリーニング、またはこれらもしくは他の手法の組合せによって開発することができる。典型的に、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、CDR配列を共有する抗体分子と、実質的に同じエピトープと接触をなすことにより作用する。結合剤は、アミノ酸、サッカライド、またはこれらの組合せと相互作用することができる。配列、例えば、本明細書で開示される重鎖CDRおよび/または軽鎖CDRのうちの1つもしくは複数、または完全なセットを提示するための足場として、抗体以外のポリペプチドを使用することができる。例示的な足場は、アドネクチン、ジンクフィンガーDNA結合タンパク質、プロテインA、リポクリン、アンキリン(ankryin)コンセンサスリピートドメイン、チオレドキシン、アンチカリン、センチリン(centyrin)、アビマードメイン、ユビキチン、ペプチド模倣体、ステープルペプチド、システインノットミニタンパク質、およびIgNARを含む。一部の実施形態では、結合剤は、核酸、例えば、DNA、RNA、もしくはこれらの混合物であるか、またはそれらを含む。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、二次構造、三次構造、または四次構造を示す。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、本明細書で開示される抗体分子の構造を模倣する構造を形成する。
本明細書で使用される広域スペクトル結合剤、例えば、抗体分子は、複数の異なるHA分子に結合し、任意選択で、異なるHA分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、第1のHAに結合し、インフルエンザA群1由来の第2のHAに結合し、任意選択で、第1または第2のHA分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、インフルエンザA群1ウイルス由来の第1のHAに結合し、インフルエンザA群2ウイルス由来の第2のHAに結合し、任意選択で、異なるHA分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、インフルエンザA群1または2ウイルス由来の第1のHAに結合し、インフルエンザBウイルス由来のHAに結合し、任意選択で、異なるHA分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、例えば、異なる群に由来する少なくとも2つの異なるクレードまたはクラスターのウイルスに結合し、またある実施形態では、それらを中和する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される群1および/または群2の全てまたは実質的に全ての株に結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1種の株と、群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1種の株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1種の株と、少なくとも1種のインフルエンザB株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1種の株と、少なくとも1種のインフルエンザB株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1種の株と、群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1種の株と、少なくとも1種のインフルエンザB株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、抗体分子は、群1のH1クラスターに由来する少なくとも1つの株(例えば、H1N1ウイルス)および群2のH3クラスターに由来する少なくとも1つの株(例えば、H3N2)に結合し、必要に応じて、中和する。ある実施形態では、抗体分子は、群1のH1クラスターに由来する複数の株(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、26、27、28、29または30の株)(例えば、H1N1ウイルス)および群2のH3クラスターに由来する複数の株(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、31、32、33、34または35の株)(例えば、H3N2)に結合し、必要に応じて、中和する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、特定の宿主、例えば、トリ、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ、ウマ、ヒト、マウス、ブタ、トラ、または他の哺乳動物もしくは鳥類に結合し、任意選択で、それらの感染を中和または媒介する。
本明細書で使用される「組合せ療法」という用語は、例えば、本明細書で開示される少なくとも1種の結合剤、例えば、抗体分子が、被験体、例えば、ヒト被験体に投与される、複数の薬剤の投与を指す。被験体への薬剤の導入は、異なる時点で行われてもよい。一部の実施形態では、薬剤は、重複するレジメンで、または、被験体が両方の薬剤に同時に曝露されるように、または、被験体の応答がいずれかの薬剤の単独投与で見られるものよりも良好であるように投与される。
本明細書で使用される「エスケープ変異体」は、本明細書で記載される抗HA抗体分子による中和に対して耐性である、突然変異したインフルエンザ株である。一部の実施形態では、エスケープ変異体は、結合剤、例えば、抗体分子を用いる中和に対して耐性であるが、その親株は、結合剤、例えば、抗体分子によって中和される。耐性は、それだけには限らないが、遺伝子型試験(例えば、サンガーシーケンシング/ネステッドPCR-ベースラインおよび最後のqPCR試料(Ct<32))および表現型試験(例えば、一次試料でのプラーク低減、例えば、ViroSpot(商標)アッセイ(例えば、ウイルス力価測定 - 最後のポストベースライン≧2 Log10 TCID50/mL)またはIC50単回継代試料(例えば、抗体力価測定 - 最後のポストベースライン≧1 Log10 TCID50/mL)を含む種々の方法によって試験できる。
本明細書で使用される「汎流行インフルエンザ」とは、変異による、またはインフルエンザAの異なる株の再集合による株の出現による、インフルエンザ株のヒト適合に起因して生じる、新たなウイルス株を指す。結果として生じる汎流行株は、以前の株と顕著に異なり、ほとんどの人々は、既存の免疫をほとんどまたは全く有しない。症状および合併症は、季節性インフルエンザに典型的な症状および合併症より重度かつより高頻度でありうる。過去の汎流行インフルエンザウイルスの例は、例えば、2009年のH1N1「ブタインフルエンザ」、1957~58年のH2N2「アジアのインフルエンザ(Asian flu)」、および1968年のH3N2インフルエンザ株を含む。
天然の供給源から得られた抗体分子、例えば、抗体、または一般にポリペプチドとの関連で、本明細書で使用される「精製された」および「単離された」という用語は、細胞内に存在する天然の供給源からの夾雑物質、例えば、天然の供給源からの細胞物質、例えば、細胞残屑、膜、オルガネラ、核酸の大部分、またはタンパク質を実質的に含まない、分子を指す。したがって、単離されたポリペプチド、例えば、抗体分子は、約30%、20%、10%、5%、2%、または1%未満(乾燥重量による)の細胞物質および/または夾雑物質を有するポリペプチドの調製物を含む。「精製された」および「単離された」という用語は、化学的に合成された種、例えば、抗体分子との関連で使用される場合、分子の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない種を指す。
本明細書で使用される結合剤、例えば、抗体分子の調製物は、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子の、複数の分子を含む。一部の実施形態では、この結合剤、例えば、抗体分子は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分の、少なくとも60、70、80、90、95、98、99、99.5、または99.9%を構成する。一部の実施形態では、この結合剤は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分、もしくはポリペプチド成分、もしくは抗体分子の、少なくとも60、70、80、90、95、98、99、99.5、または99.9%を構成する、抗体分子である。一部の実施形態では、結合剤は抗体分子であり、調製物は、重量または数により、30、20、10、5、2、1、または0.5%以下の夾雑物、例えば、抗体分子の供給源に由来するかもしくは抗体分子の調製で使用される反応物、溶媒、前駆体、または他の種、例えば、抗体分子を産生するために使用される細胞、反応混合物、または他の系に由来する種を含有する。
本明細書で使用される「感染を予防する」という用語は、インフルエンザへと曝露される前(例えば、1日間、2日間、1週間、2週間、3週間、もしくは1カ月間、またはこれを超えて(of more))に、先行して被験体に抗体を与える場合、被験体(例えば、ヒト)が、インフルエンザに感染する可能性が低いことを意味する。
本明細書で使用される「季節性インフルエンザ」とは、近年にヒト集団において循環している株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株であり、したがって、ほとんどの人々が、それに対して少なくとも部分的に免疫がある。このような株は、重度の疾患を引き起こす可能性が低い。症状は、発熱、咳、鼻汁、および筋肉痛を含む場合があり、稀な事例では、肺炎などの合併症から死に至る場合がある。大流行は、毎年、通例は秋および冬、そして温暖な気候において、予測可能な季節的パターンの後に起こる。季節性インフルエンザに起因する感染は、一般には、流行性感冒(flu)と称される。
本明細書で使用される特異的結合とは、結合剤、例えば、抗体分子が、10-5と等しいかまたはこれ未満のKDで、その抗原に結合することを意味する。一部の実施形態では、抗体は、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満のKDで、その抗原に結合する。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、被験体にとって好ましい転帰をもたらす、治療剤、例えば、結合剤、例えば、抗体分子の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、被験体の集団に投与されたとき、治療効果または利益、例えば、影響もしくは症状の減弱、またはそれらの顕在化の予防と統計的に相関しうる。一部の実施形態では、治療有効量は、事前選択された、または妥当な、ベネフィット/リスク比ももたらす量である。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、もしくは状態の1つまたは複数の特色、症状、もしくは特徴の発生率および/または重症度を低減するため、および/またはそれらの発症を遅延させるために有効な量である。治療有効量は、1つまたは複数の単位用量を含みうる投与レジメンにおいて投与することができる。
本明細書で使用される「感染を処置する」という用語は、一部の実施形態では、インフルエンザに感染しており、かつインフルエンザ(例えば、流行性感冒)の症状を経験する被験体(例えば、ヒト)が、抗体分子を投与した場合に、抗体を投与していない場合よりも重症な症状になりにくいこと、および/またはより急速に回復することを意味する。一部の実施形態では、感染を処置する場合、被験体においてウイルスを検出するアッセイは、感染のための有効な処置の後では、より少数のウイルスを検出する。例えば、本明細書で記載される抗体分子などの抗体分子を使用する診断アッセイは、ウイルス感染の有効な処置のために、抗体分子を投与した後では、患者の生物学的試料中に、より少ないウイルスを検出するか、またはウイルスを検出しない。PCR(例えば、qPCR)など、他のアッセイもまた、患者における処置をモニタリングし、患者におけるウイルス感染の処置後における存在、例えば、存在の減少(または非存在)を検出するのに使用することができる。処置は、例えば、特定の疾患、障害、および/または状態(例えば、インフルエンザ)の影響もしくは症状、特色、および/または原因の、1つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、軽快させる場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ/または発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および/もしくは状態の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに/または疾患、障害、および/もしくは状態の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および/または状態の、1つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、インフルエンザを患うと診断された被験体の処置である。
2つの配列の間の「相同性」または「配列同一性」または「同一性」(本明細書では、それらの用語は互換的に使用される)の計算は、以下の通りに実施することができる。最適な比較を目的として、配列をアライメントする(例えば、最適なアライメントのために、第1および第2のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる)。ギャップペナルティーを12とし、ギャップ伸長ペナルティーを4とし、フレームシフトギャップペナルティーを5とする、Blossum 62スコアリング行列を用い、GCGソフトウェアパッケージ内のGAPプログラムを使用して、最適なアライメントを最良スコアとして決定する。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第1の配列内の位置が、第2の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である(本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と同等である)。2つの配列の間の同一性パーセントとは、配列により共有される同一な位置の数の関数である。
臨床試験における順序尺度の使用のための標準は、例えば、MacKenzie and Charlson, Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 292(6512):40-3に記載されており、その内容は、参照によりその全体で組み込まれる。理論により束縛されることを望まないが、臨床試験において順序尺度を使用して、無次元である転帰を定量できる。それらが単一の時点での転帰を評価するか、または2つの時点の間に生じた変化を直接調べるかに基づいて、それらを単一状態または遷移尺度と見なすことができる。ある実施形態では、順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1または複数(例えば、2、3、4または全て)のパラメータに基づいている。
ヘマグルチニン(HA)ポリペプチドおよびインフルエンザ
インフルエンザウイルスは、ネガティブセンスで、一本鎖の、セグメント化されたRNAエンベロープウイルスである。2つの糖タンパク質、ヘマグルチニン(HA)ポリペプチドおよびノイラミニダーゼ(NA)ポリペプチドが、ウイルスエンベロープの外表面上に提示される。インフルエンザA亜型にはいくつかあり、H番号(ヘマグルチニンの型に関する)およびN番号(ノイラミニダーゼの型に関する)によって標識される。17種の異なるH抗原(H1~H17)および9種の異なるN抗原(N1~N9)が存在する。インフルエンザ株は、その株のHAポリペプチドおよびNAポリペプチド亜型の番号に基づく命名法により、例えば、H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5などと同定される。
インフルエンザウイルスは、ネガティブセンスで、一本鎖の、セグメント化されたRNAエンベロープウイルスである。2つの糖タンパク質、ヘマグルチニン(HA)ポリペプチドおよびノイラミニダーゼ(NA)ポリペプチドが、ウイルスエンベロープの外表面上に提示される。インフルエンザA亜型にはいくつかあり、H番号(ヘマグルチニンの型に関する)およびN番号(ノイラミニダーゼの型に関する)によって標識される。17種の異なるH抗原(H1~H17)および9種の異なるN抗原(N1~N9)が存在する。インフルエンザ株は、その株のHAポリペプチドおよびNAポリペプチド亜型の番号に基づく命名法により、例えば、H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5などと同定される。
HAは、宿主細胞へのウイルスの結合および侵入を媒介する主要なウイルス表面糖タンパク質であり、中和抗体応答の一次標的である。HAは、3つの同一の単量体の三量体である。各単量体は、前駆体HA0として合成され、これがタンパク質分解によりプロセシングされて、2つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖、HA1およびHA2となる。このタンパク質の外部ドメインは、(i)受容体結合活性および主要な抗原決定基を所有する球状頭部ドメイン、(ii)ヒンジ領域、および(iii)融合に極めて重要な配列である融合ペプチドが位置するステム領域を有する。ウイルス複製サイクルは、ビリオンがその表面ヘマグルチニンタンパク質を介して宿主細胞上のシアル酸付加グリカン受容体に付着し、エンドサイトーシスにより細胞に侵入すると開始される。エンドソーム内の酸性環境は、三量体のステム領域内に隠れた融合ペプチドを露出させる、HAのコンフォメーション変化を誘導する。露出した融合ペプチドは、ウイルスおよび標的細胞の膜の融合を媒介し、細胞原形質内へのウイルスリボ核タンパク質の放出をもたらす。
インフルエンザAヘマグルチニン亜型は、2つの主な群および4つのより小さなクレードに分けられており、これらは、クラスターにさらに分けられる。群1インフルエンザA株は、3つのクレード:(i)H8、H9、およびH12(「H9クラスター」);(ii)H1、H2、H5、H6、およびH17(「H1aクラスター」);ならびに(iii)H11、H13、およびH16(「H1bクラスター」)に分けられる。群2株は、2つのクレード:(i)H3、H4、およびH14(「H3クラスター」);ならびに(ii)H7、H10、およびH15(「H7クラスター」)に分けられる。H1bおよびH1aクラスターは、併せてH1クラスターに分類される。異なるHA亜型は、必ずしも強いアミノ酸配列同一性を共有するとは限らないが、それらの全体的な3D構造は類似している。
17種のHAポリペプチド亜型のうち、3つ(H1、H2、およびH3)だけがヒト感染に適合している。これらの亜型は、アルファ2,6シアル酸付加グリカンに結合する能力を共通に有する。対照的に、それらのトリ対応物は、アルファ2,3シアル酸付加グリカンに優先的に結合する。ヒトに感染するように適合したHAポリペプチド(例えば、汎流行H1N1(1918年)およびH3N2(1967~68年)インフルエンザ亜型由来のHAポリペプチド)は、α2,3シアル酸付加グリカンに優先的に結合するそれらのトリプロジェニターと比較して、α2,6シアル酸付加グリカンに優先的に結合する能力によって特徴付けられている(例えば、Skehel & Wiley, Annu Rev Biochem, 69:531,2000;Rogers, & Paulson, Virology, 127:361,1983;Rogersら、Nature, 304:76,1983;Sauterら、Biochemistry, 31:9609,1992を参照)。
さらに、ヒトの感染を媒介するHAポリペプチドは、コーントポロジーのグリカンにまさって、アンブレラトポロジーのグリカンに優先的に結合する(例えば、U.S.2011/0201547を参照されたい)。いずれかの特定の理論により束縛されることを望まないが、コーントポロジーのグリカンはα2,6シアル酸付加グリカンでありうるにもかかわらず、ヒト宿主に感染する能力は、特定の結合(linkage)のグリカンへの結合とさほど相関せず、特定のトポロジーのグリカンへの結合とより相関することが提唱されている。ヒトの感染を媒介するHAポリペプチドは、アンブレラトポロジーのグリカンに結合し、多くの場合、コーントポロジーのグリカンにまさってアンブレラトポロジーのグリカンに対する選好性を示すことが裏付けられている(例えば、米国出願公開第2009/0269342号、同第2010/0061990号、銅第2009/0081193号および同第2008/0241918号、ならびに国際公開第WO2008/073161号を参照)。
成熟HAポリペプチドは、(i)主にHA1ペプチドからなり、受容体(シアル酸付加糖タンパク質)結合領域を含有する球状ドメイン(別称、頭部ドメイン)、(ii)膜融合ペプチドが存在するストークドメイン(HA1およびHA2)、および(iii)ヘマグルチニンをウイルスエンベロープへとアンカリングする膜貫通ドメイン(HA2)の、3つのドメインを含む。HA1およびHA2ペプチドの界面にある一群のアミノ酸は、全てのインフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。カノニカルのアルファ-ヘリックスを含むHA1/HA2膜近位領域(MPER)も、インフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。
HAポリペプチドは、HA受容体として公知である糖タンパク質受容体に結合することにより、細胞の表面と相互作用する。HA受容体へのHAポリペプチドの結合は、大部分は、HA受容体上のN結合型グリカンによって媒介される。インフルエンザウイルス粒子の表面上のHAポリペプチドは、細胞宿主の表面上のHA受容体と会合したシアル酸付加グリカンを認識する。細胞機構によるウイルスタンパク質およびゲノムの複製後、新たなウイルス粒子が宿主から出芽して、近隣の細胞に感染する。
現在、インフルエンザを予防するため、例えば、インフルエンザウイルスの感染を予防するため、またはインフルエンザウイルスの感染の影響を最小限に抑えるために、被験体、例えば、ヒトにワクチンが投与されている。従前のワクチンは、多様なインフルエンザ株由来の抗原のカクテルを含有し、ヒトがそのウイルスに感染することを予防するためにヒトに投与されている。HAは、インフルエンザA中和抗体の主な標的であり、HAは、主としてHAポリペプチドの膜遠位受容体結合サブドメインに対して向けられる、抗体応答の選択圧によって推進される連続的進化を受ける。しかしながら、被験体は、カクテル中の抗原が由来した株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株からしか保護されない。ヒトは、依然として、カクテル中に含まれなかった他のインフルエンザの株による感染に対して最も脆弱である。本明細書で提示される抗体の利点のうちの1つは、インフルエンザA、また一部の実施形態ではインフルエンザBの複数の株にわたり保存されているHAのエピトープに結合する抗体の能力である。したがって、本明細書で記載される抗HA抗体の投与は、より広域スペクトルのインフルエンザ(例えば、インフルエンザA、またある実施形態では、インフルエンザB)の感染およびそれに関連した状態(例えば、二次感染症、例えば、二次細菌感染症)から個体を保護するのにより有効である。さらに、抗体は、感染症が生じた後の被験体の処置において有効である。
抗HA抗体分子
本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、群1由来および群2由来の両方のインフルエンザAウイルスに結合することができ、一部の実施形態では、インフルエンザBウイルスにも結合する。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11種の群1由来株におけるHAポリペプチドに結合することができ、少なくとも1、2、3、4、5、または6種の群2由来株におけるHAポリペプチドに結合することもできる。別の例では、本明細書で記載される抗体分子は、群1の少なくとも1、2、または3つのクレードに由来するインフルエンザ株におけるHAポリペプチドに結合することができ、群2の一方または両方のクレードに由来するインフルエンザ株におけるHAポリペプチドに結合することもできる。本明細書で記載される抗体分子は、細胞侵入を阻害し、したがって、感染プロセスの早期ステップを標的とする。
本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、群1由来および群2由来の両方のインフルエンザAウイルスに結合することができ、一部の実施形態では、インフルエンザBウイルスにも結合する。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11種の群1由来株におけるHAポリペプチドに結合することができ、少なくとも1、2、3、4、5、または6種の群2由来株におけるHAポリペプチドに結合することもできる。別の例では、本明細書で記載される抗体分子は、群1の少なくとも1、2、または3つのクレードに由来するインフルエンザ株におけるHAポリペプチドに結合することができ、群2の一方または両方のクレードに由来するインフルエンザ株におけるHAポリペプチドに結合することもできる。本明細書で記載される抗体分子は、細胞侵入を阻害し、したがって、感染プロセスの早期ステップを標的とする。
本開示において特色となる特徴とする結合剤、特に抗体分子は、季節性インフルエンザ株または汎流行インフルエンザ株による感染を処置または予防するのに有効でありうる。本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、インフルエンザAウイルスの群1もしくは群2株、または一部の実施形態ではインフルエンザBウイルス株を予防または処置するそれらの能力によって特徴付けることができる。本開示において特色となる結合剤、特に抗体分子は、群1の1つまたは複数の株、群2の1つまたは複数の株、そしてまた、インフルエンザBウイルスの1つまたは複数の株による感染を予防または処置するのに有効である。ある実施形態では、H1N1ウイルス、H3N2ウイルス、H7N9ウイルスまたはそれらの組合せから選択されたインフルエンザウイルスによって引き起こされたインフルエンザウイルス感染を処置または予防するために、結合剤が使用される。
結合剤、特に抗体分子は、被験体が曝露されたのと同じ日に投与した場合、あるいは、例えば、感染の1日後、2日後、3日後、4日後、もしくはこれより後に、または患者が最初の症状を経験した際に投与した場合、感染を処置するのに有効でありうる。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定される被験体における抗体依存性増強(ADE)を引き起こさない。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるウイルス耐性を引き起こさない。
ある実施形態では、抗体分子は、インフルエンザウイルス感染の1つまたは複数の症状の重症度を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体における症状回復までの時間を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体におけるウイルス負荷を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体によるウイルス排出を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体におけるインフルエンザAに対する内因性免疫応答を検出可能に干渉しない。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、H1N1またはH7N9)に感染した細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を増大する。
株
本明細書で記載される抗体分子は、群1の1つまたは複数のインフルエンザ株、群2の1つまたは複数のインフルエンザ株、そしてまた1つまたは複数のインフルエンザB株、およびこれらの株における特異的な分離株を処置するのに有効である。ある特定の抗体分子は、他の分離株よりも、ある特定の分離株の処置に対してより有効でありうる。例示的なインフルエンザ株および分離株を、下記の表1に記載する。アフィニティーもインフルエンザAウイルスの所与の群1または群2株、インフルエンザBウイルスの株、インフルエンザCウイルスの株および/またはインフルエンザDウイルスの株の特定の分離株に関してであり得る。例示的な分離株は、上記の表1に提供される通りである。他の例示的なインフルエンザウイルス株および分離株も、本明細書において、例えば、図18に記載される、
本明細書で記載される抗体分子は、群1の1つまたは複数のインフルエンザ株、群2の1つまたは複数のインフルエンザ株、そしてまた1つまたは複数のインフルエンザB株、およびこれらの株における特異的な分離株を処置するのに有効である。ある特定の抗体分子は、他の分離株よりも、ある特定の分離株の処置に対してより有効でありうる。例示的なインフルエンザ株および分離株を、下記の表1に記載する。アフィニティーもインフルエンザAウイルスの所与の群1または群2株、インフルエンザBウイルスの株、インフルエンザCウイルスの株および/またはインフルエンザDウイルスの株の特定の分離株に関してであり得る。例示的な分離株は、上記の表1に提供される通りである。他の例示的なインフルエンザウイルス株および分離株も、本明細書において、例えば、図18に記載される、
阻害の機構
具体的な機構に限定されるものではないが、HA特異性抗体は、多数の方法、例えば、宿主細胞の表面タンパク質上のシアル酸残基へのウイルスの付着を遮断することにより、エンドソームにおける融合活性を引き起こすHAの構造転移に干渉することにより、または付着およびウイルス-細胞の融合を同時に阻害することにより、感染を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書で特色とされる抗体分子は、HA三量体界面におけるエピトープに結合する。三量体界面における構造変化は、ウイルス膜とエンドサイトーシス膜(endocytic membrane)との融合に重要であり、本明細書で記載される抗体分子は、感染のこの極めて重要なステップに干渉する。HAの、融合性活性を測定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、1つの融合アッセイは、細胞-細胞の融合事象において生じるシンシチウム形成を測定する。インフルエンザウイルス株HAを発現および提示する細胞がこのアッセイに使用されうる。これらの細胞における膜アンカー型ヘマグルチニンは、低いpH(例えば、pH5)への短い(例えば、3分間の)曝露によって融合コンフォメーションに変換するよう誘導される。2~3時間のインキュベーション期間が続き、これが細胞を回復させ、融合してシンシチウムを形成させる。これらの融合産物の可視化を補助するために核染色が使用される場合があり、それらの数は融合活性の標準規格として使用される。候補抗HA抗体を低pH処理の前または後のいずれかで添加して、融合プロセスのどの段階で抗体が干渉するかを決定することができる。
具体的な機構に限定されるものではないが、HA特異性抗体は、多数の方法、例えば、宿主細胞の表面タンパク質上のシアル酸残基へのウイルスの付着を遮断することにより、エンドソームにおける融合活性を引き起こすHAの構造転移に干渉することにより、または付着およびウイルス-細胞の融合を同時に阻害することにより、感染を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書で特色とされる抗体分子は、HA三量体界面におけるエピトープに結合する。三量体界面における構造変化は、ウイルス膜とエンドサイトーシス膜(endocytic membrane)との融合に重要であり、本明細書で記載される抗体分子は、感染のこの極めて重要なステップに干渉する。HAの、融合性活性を測定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、1つの融合アッセイは、細胞-細胞の融合事象において生じるシンシチウム形成を測定する。インフルエンザウイルス株HAを発現および提示する細胞がこのアッセイに使用されうる。これらの細胞における膜アンカー型ヘマグルチニンは、低いpH(例えば、pH5)への短い(例えば、3分間の)曝露によって融合コンフォメーションに変換するよう誘導される。2~3時間のインキュベーション期間が続き、これが細胞を回復させ、融合してシンシチウムを形成させる。これらの融合産物の可視化を補助するために核染色が使用される場合があり、それらの数は融合活性の標準規格として使用される。候補抗HA抗体を低pH処理の前または後のいずれかで添加して、融合プロセスのどの段階で抗体が干渉するかを決定することができる。
別の種類の融合アッセイは、内容物の混合をモニタリングする。内容物の混合を測定するためには、宿主細胞(例えば、赤血球)に色素(例えば、ルシファーイエロー)を負荷して、融合誘導条件(例えば、6未満のpHまたは5未満のpHなどの低いpH)への曝露後に、HAが結合した宿主細胞の内容物がHA発現細胞に送達されえたかどうかを決定する。色素が宿主細胞の内容物と混合しなければ、融合が阻害されているという結論を下すことができる。例えば、Kembleら、J. Virol.、66巻:4940~4950頁、1992年を参照されたい。別の例では、融合アッセイは、脂質の混合をモニタリングすることによって実施される。脂質混合アッセイは、宿主細胞(例えば、赤血球)を蛍光色素(例えば、R18(オクタデシルローダミン))または色素ペア(例えば、CPT-PC/DABS-PC)(蛍光共鳴エネルギー移動の場合)で標識し、宿主細胞およびHA発現細胞を融合誘導条件に曝露し、蛍光脱消光(FDQ:fluorescence dequenching)についてアッセイすることにより実施することができる。脂質混合は、ウイルスエンベロープへの標識の希釈および結果的な脱消光をもたらす。脱消光の遅れまたは脱消光がないことは、膜融合の阻害を指し示す。例えば、Kembleら、J. Virol.、66巻:4940~4950頁、1992年;およびCarrら、Proc. Natl. Acad. Sci.、94巻:14306~14313頁、1997年を参照されたい。
エスケープ変異体
一部の実施形態では、インフルエンザ株は、特色とされる抗体分子と接触した場合にエスケープ変異体を産生することはあるとしても稀である。エスケープ変異体は、当技術分野で公知の方法によって同定できる。例えば、本開示において特色となる抗体は、本開示において特色となる抗HA抗体に対する長期または反復曝露下で細胞がウイルスに感染する場合に、エスケープ変異体を産生しない。
一部の実施形態では、インフルエンザ株は、特色とされる抗体分子と接触した場合にエスケープ変異体を産生することはあるとしても稀である。エスケープ変異体は、当技術分野で公知の方法によって同定できる。例えば、本開示において特色となる抗体は、本開示において特色となる抗HA抗体に対する長期または反復曝露下で細胞がウイルスに感染する場合に、エスケープ変異体を産生しない。
1つの例示的な方法は、感染率を50%低下させることが知られる濃度での抗体の存在下で、細胞(例えば、MDCK細胞)を固定量のインフルエンザAウイルス粒子に感染させることを含む。各継代後に回収されたウイルス子孫が、同じかまたはより高い濃度の抗体の存在下で新鮮な細胞培養物に感染させるために使用される。これらの条件下における複数サイクルの感染の後、例えば、15サイクル、12サイクル、11サイクル、10サイクル、9サイクル、8サイクル、7サイクル、6サイクル、または5サイクルの感染の後、20回のウイルスプラークの選別から抽出されたHAヌクレオチド配列を、ウイルス分離株を抗体による中和に対して耐性にする変異(エスケープ変異体)の富化について評価する。複数ラウンドの選択の後、例えば、11ラウンド、10ラウンド、または9ラウンドの選択の後に、抗体に対する感受性が低減した変異体が検出されなければ、抗体は、エスケープ変異に対して耐性であると決定される(例えば、Throsbyら(2008年)、PLoS One、3巻、e3942頁を参照されたい)。
別の例では、中和抗体の最小阻止濃度(MIC)を測定するアッセイを使用して、エスケープ変異体を同定することができる。抗体分子のMICとは、ウイルスと混合してインフルエンザによる細胞培養物の感染を防止することができる抗体分子の最低濃度である。エスケープ変異体がウイルス集団内で生じれば、耐性変異を保有するウイルス粒子の割合がその集団内で増加したために、抗体選択圧下における繁殖のラウンド増加と共に特定の抗体のMICが増加することが観察される。インフルエンザエスケープ変異体が本明細書で記載される抗HA抗体分子に応じて進化することは、あるとしても稀であり、したがってMICは、時間の経過とともに同じ状態を保つ。
エスケープ変異体の発生をモニタリングするために適切な別のアッセイは、細胞変性効果(CPE:Cytopathic Effect)アッセイである。CPEアッセイは、インフルエンザ株を中和する(すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する)抗体の能力をモニタリングする。CPEアッセイは、ウイルスを中和するために細胞培養物に要求される抗体の最小濃度を提示する。エスケープ変異体が生じれば、抗体がウイルスを中和する有効性が低くなるため、特定の抗体のCPEは、時間の経過とともに増加する。ウイルス株が本明細書で記載される抗HA抗体分子に応じてエスケープ変異体を生成することは、あるとしても稀であり、したがってCPEは、時間の経過とともに本質的に同じ状態を保つ。
定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を使用して、エスケープ変異体の発生をモニタリングすることもできる。qPCRは、インフルエンザ株を中和する(すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する)抗体の能力をモニタリングするために有用である。抗体がウイルスを有効に中和する場合、細胞培養物試料に対して実施されるqPCRは、ウイルスゲノム核酸の存在を検出しない。エスケープ変異体が生じれば、時間の経過とともに、qPCRは、ますます多くのウイルスゲノム核酸を増幅する。エスケープ変異体が本明細書で記載される抗HA抗体分子に応じて発生することは、あるとしても稀であり、したがって、時間が経過した後でさえ、qPCRがウイルスゲノム核酸を検出することがあるとしても極めて稀である。
結合およびアフィニティー
一部の実施形態では、結合剤、特に本明細書において特色となる抗体分子は、以下の、群1インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチド(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチド);群2インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチド(例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチド);およびインフルエンザB株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドうち2つまたはそれより多くに結合する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1インフルエンザ株由来のHA(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチド)に対するKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群2インフルエンザ株由来のHA(例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチド)に対するKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザBのHAのKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(群1インフルエンザ株由来のHA、例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(群2インフルエンザ株由来のHA、例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。
一部の実施形態では、結合剤、特に本明細書において特色となる抗体分子は、以下の、群1インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチド(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチド);群2インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチド(例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチド);およびインフルエンザB株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドうち2つまたはそれより多くに結合する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1インフルエンザ株由来のHA(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチド)に対するKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群2インフルエンザ株由来のHA(例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチド)に対するKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザBのHAのKDが、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、もしくは10-12と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(群1インフルエンザ株由来のHA、例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(群2インフルエンザ株由来のHA、例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(H1、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のH1に対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(H3ポリペプチド、例えば、H3N2株、例えば、A/Brisbane/59/2007由来のH3に対するアフィニティーを表す)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(H1、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のH1に対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(H3ポリペプチド、例えば、H3N2株、例えば、A/Brisbane/59/2007由来のH3に対するアフィニティーを表す)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(群1インフルエンザ株由来のHA、例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ポリペプチドに対するアフィニティー、および/あるいは群2インフルエンザ株由来のHA、例えば、H3、H4、H14、H7、H10またはH15ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(例えば、B/Wisconsin/1/2010由来のインフルエンザBのHAに対するアフィニティーを表す)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)第1のKD(群1インフルエンザ株由来のHA、例えば、H1、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のH1に対するアフィニティー、および/あるいは群2インフルエンザ株由来のHA、例えば、H3N2株由来、例えば、A/Brisbane/59/2007由来のH3ポリペプチドに対するアフィニティーを表す)と、b)第2のKD(インフルエンザBのHAに対するアフィニティー)とを有し、第1および第2のKDは、両方とも10-8と等しいかまたはこれ未満;および互いの10もしくは100倍以内の、一方または両方である。
一実施形態では、抗体分子は、群1インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドに、参照抗HA抗体より高いアフィニティーで結合し、群2インフルエンザ株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドに、参照抗HA抗体より高いアフィニティーで結合する。別の実施形態では、抗体分子は、インフルエンザA株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドに、参照抗HA抗体より高いアフィニティーで結合し、インフルエンザB株由来の少なくとも1つのHAポリペプチドに、参照抗HA抗体より高いアフィニティーで結合する。例示的な参照HA抗体は、Ab 67-11(本出願と同日に出願された米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(FI6は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第2010/0080813号、米国出願公開第2011/0274702号、国際公開第WO2013/011347号または2011年7月28日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011;国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図12A~12Cにおける任意の具体的に開示されるFI6配列を指す)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)およびC179(Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009)、CR9114(2012年8月9日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348)およびCR6261(2009年2月26日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009)を含む。
アフィニティー、または相対アフィニティー、またはアビディティー(aviditiy)は、ELISAアッセイ(酵素結合免疫吸着アッセイ)、表面プラズモン共鳴(SPR、例えば、Biacore(商標)アッセイによるもの)、またはKinExA(登録商標)アッセイ(Sapidyne,Inc.)によるなどの、当技術分野で公知の方法により測定することができる。相対結合アフィニティーは、本明細書では、ELISAアッセイに従って表される。本明細書で使用される、群1のHAに、群2のHAに、およびインフルエンザBのHAに「高アフィニティー」で結合する抗HA抗体は、ELISAにより測定して200pM未満であるかまたはこれと等しい、例えば、100pM未満であるかまたはこれと等しいKdで、群1のHAに結合することができ、ELISAにより測定して200pM未満であるかまたはこれと等しい、例えば、100pM未満であるかまたはこれと等しいKdで、群2のHAに結合することができ、かつ、ELISAにより測定して200pM未満であるかまたはこれと等しい、例えば、100pM未満であるかまたはこれと等しいKdで、インフルエンザBのHAに結合することができる。
一実施形態では、抗HA抗体は、下記の表3に定義される重鎖および/または軽鎖を含む。表3の可変重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2および図3、または図17に提示されている。
一実施形態では、抗HA抗体は、下記の表4Aに定義される重鎖、および/または下記の表4Aに定義される軽鎖を含む。
一実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、表4Aに定義される重鎖配列および表4Aに定義される軽鎖配列を含む。
一実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、本明細書、例えば、表4Aで定義される重鎖配列を含み、ここで、ジペプチドがN末端に融合している。典型的に、ジペプチドは、イソロイシン-アスパラギン酸(Ile-Asp)である。別の実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、本明細書、例えば、表4Aで定義される軽鎖配列を含み、ここで、ジペプチドがN末端に融合している。典型的に、ジペプチドは、Ile-Aspである。さらに別の実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、N末端のIle-Aspジペプチドを含む重鎖と、Ile-Aspジペプチドを含む軽鎖とを含む。重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドのプロペプチド配列において、Ile-Aspジペプチドは、シグナル配列とFR1との間に存在する。N末端にIle-Aspジペプチドを含む重鎖および軽鎖の可変配列を、表4Bに同定する。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗ヘマグルチニン(抗HA)抗体分子またはその調製物または単離調製物は、以下の特性:
(a)抗体分子およびインフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;
(b)例えば、(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;
(c)少なくとも1、2、3、4、または5種の群1インフルエンザ亜型および少なくとも1、2、3、4、または5種の群2インフルエンザ亜型による感染を予防する;
(d)ターゲティングされたHAの、融合性活性(fusogenic activity)を阻害する;
(e)例えば、群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および例えば、群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;
(f)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;
(g)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;
(h)インフルエンザA H5N1株による感染を処置または予防する;
(i)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;
(j)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;
(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;
(l)10mg/kg、6mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;
(m)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;
(n)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;
(o)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;
(p)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および
(q)例えば、構造解析、例えば、X線結晶解析またはNMR分光法により判定して、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する;または
(r)ある実施形態では、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する
のうち1つまたは複数または全てを含む。
(a)抗体分子およびインフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;
(b)例えば、(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;
(c)少なくとも1、2、3、4、または5種の群1インフルエンザ亜型および少なくとも1、2、3、4、または5種の群2インフルエンザ亜型による感染を予防する;
(d)ターゲティングされたHAの、融合性活性(fusogenic activity)を阻害する;
(e)例えば、群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および例えば、群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;
(f)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;
(g)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;
(h)インフルエンザA H5N1株による感染を処置または予防する;
(i)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;
(j)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;
(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;
(l)10mg/kg、6mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;
(m)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;
(n)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;
(o)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、または1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;
(p)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および
(q)例えば、構造解析、例えば、X線結晶解析またはNMR分光法により判定して、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する;または
(r)ある実施形態では、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する
のうち1つまたは複数または全てを含む。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、以下の特徴:抗HA抗体分子は、群1の少なくとも1、2、3、4もしくは5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4もしくは5種のインフルエンザ亜型による感染を予防する;インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗HA抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;または抗HA抗体分子は、ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する、のうち1つまたは複数を有する。
一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、例えば、群1ウイルスがH1、H2、H5、H6、H8、H9、H12、H11、H13、H16またはH17ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および例えば、群2ウイルスがH3、H4、H7、H10またはH15ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、群1の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4、5または6種のインフルエンザ亜型による感染を予防する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、H1N1、H2N2、H5N1およびH9N2のうち1つまたは複数による感染を処置または予防し、また、H3N2およびH7N7のうち1つまたは複数による感染を処置または予防する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1つの株および群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1つの株に結合し、一部の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1つの株および少なくとも1つのインフルエンザB株、例えば、B/Wisconsin/1/2010に結合し、一部の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1つの株および少なくとも1つのインフルエンザB株、例えば、B/Wisconsin/1/2010に結合し、ある特定の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群1のH1、例えば、H1aまたはH1bクラスター由来の少なくとも1つの株、群2のH3またはH7クラスター由来の少なくとも1つの株、および少なくとも1つのインフルエンザB株、例えば、B/Wisconsin/1/2010に結合し、ある特定の実施形態では、中和する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、インフルエンザBウイルスのうち1つまたは複数、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する。
一実施形態では、抗HA抗体分子は、当技術分野でこれまでに記載された抗HA抗体分子ではない。例えば、抗HA抗体分子は、Ab 67-11(米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(FI6は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第2010/0080813号、米国出願公開第2011/0274702号、国際公開第WO2013/011347号または2011年7月28日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011;国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図12A~12Cにおける任意の具体的に開示されるFI6配列を指す)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)、C179(Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009)、CR9114(2012年8月9日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348)またはCR6261(2009年2月26日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009)のうち1つまたは複数または全て以外である。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vitroでH1N1およびH3N2による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vivoでH1N1およびH3N2による感染を中和する。一実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vitroでH5N1による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vivoでH5N1による感染を中和する。一実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vitroでインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、in vivoでインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を中和する。
別の実施形態では、インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される結合剤、例えば、抗HA抗体分子の濃度は、10μg/mLもしくはそれ未満、例えば、9μg/mLもしくはそれ未満、8μg/mLもしくはそれ未満、7μg/mLもしくはそれ未満、6μg/mLもしくはそれ未満または5μg/mLもしくはそれ未満.別の実施形態では、インフルエンザAウイルスの60%中和、インフルエンザAウイルスの50%中和、またはインフルエンザAウイルスの40%中和に要求される結合剤、例えば、抗HA抗体分子の濃度は、10μg/mLもしくはそれ未満、例えば、9μg/mLもしくはそれ未満、8μg/mLもしくはそれ未満、7μg/mLもしくはそれ未満、6μg/mLもしくはそれ未満または5μg/mLもしくはそれ未満である。
さらに別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、例えば、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6.0mg/kg、5.0mg/kg、4.0mg/kg、3.0mg/kg、2.0mg/kg、1.0mg/kgまたはこれ未満で投与されたときに、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である。さらに別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、例えば、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6.0mg/kg、5.0mg/kg、4.0mg/kg、3.0mg/kg、2.0mg/kg、1.0mg/kgまたはこれ未満で投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、群1ウイルスがH1、H5、またはH9である場合、群1ウイルスの処置または予防に有効であり、別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、群2ウイルスがH3またはH7である場合、群2ウイルスの処置または予防に有効である。別の実施形態では、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される結合剤、例えば、抗HA抗体分子の濃度は、10μg/mLもしくはこれ未満、例えば、9μg/mLもしくはこれ未満、8μg/mLもしくはこれ未満、7μg/mLもしくはこれ未満、6μg/mLもしくはこれ未満、または5μg/mLもしくはこれ未満である。別の実施形態では、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の60%中和、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和、もしくはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の40%中和に要求される結合剤、例えば、抗HA抗体分子の濃度は、10μg/mLもしくはこれ未満、例えば、9μg/mLもしくはこれ未満、8μg/mLもしくはこれ未満、7μg/mLもしくはこれ未満、6μg/mLもしくはこれ未満、または5μg/mLもしくはこれ未満である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、全長の四量体抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片、またはFd断片である。別の実施形態では、抗体分子の重鎖はγ1重鎖であり、さらに別の実施形態では、抗体分子の軽鎖はκ軽鎖またはλ軽鎖である。さらに別の実施形態では、本開示において特色とされる抗HA抗体分子は、IgG1抗体である。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278、およびD291のうちの1つ、2つ、もしくは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328、およびR329のうちの1つ、2つ、もしくは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321、およびV323のうちの1つ、2つ、もしくは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、もしくは全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);またはd)およびdd)のうちの1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、抗体は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
ある実施形態では、結合剤、例えば、特異的結合剤、例えば、抗体分子は、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの重鎖可変領域と少なくとも60、65、70、75、80、85、87、90、95、98または99パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む重鎖可変領域;および表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの軽鎖可変領域と少なくとも60、65、70、75、80、85、87、90、95、98または99パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域25(配列番号25)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域52(配列番号52)、155(配列番号155)または45(配列番号45)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域25(配列番号25)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域;および軽鎖可変領域52(配列番号52)、155(配列番号155)または45(配列番号45)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域25(配列番号25)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域からのCDR1、CDR2およびCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域52(配列番号52)、155(配列番号155)または45(配列番号45)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する配列からのCDR1、CDR2およびCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域25(配列番号25)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域からのCDR1、CDR2およびCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域;および軽鎖可変領域52(配列番号52)、155(配列番号155)または45(配列番号45)、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域からのCDR1、CDR2およびCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2または図13からの重鎖可変領域あるいは本明細書で記載される構造的または機能的に関連する可変重鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図3または図14からの軽鎖可変領域あるいは本明細書で記載される構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2もしくは図13からの重鎖可変領域からのCDR1、CDR2およびCDR3のうち1つ、2つもしくは全てあるいは本明細書で記載される構造的もしくは機能的に関連する配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図3もしくは図14からの軽鎖可変領域からのCDR1、CDR2およびCDR3のうち1つ、2つもしくは全てあるいは本明細書で記載される構造的もしくは機能的に関連する配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表3に開示の抗体由来のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3のうちの1つ、2つまたは全て、ならびにLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3のうちの1つ、2つまたは全て、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する配列を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、軽鎖LC45(配列番号45)を含む。なお別の実施形態では、抗体は、軽鎖LC45、および重鎖HC25(配列番号25)または24(配列番号24)を含む。一実施形態では、抗体分子は、軽鎖Ab032(配列番号45)および重鎖25(配列番号25)を含む。なお別の実施形態では、抗体分子は、軽鎖LC52(配列番号52)および重鎖HC25(配列番号25)を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)本明細書に開示される重鎖からの1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖からのFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、1、2、3、4または5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるFR配列を含む);およびb)本明細書に開示される軽鎖からの1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖からのFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、1、2、3、4または5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるFR配列を含む)の一方または両方を含む。
一態様では、本開示において特色となる抗HA抗体分子またはその調製物または単離調製物は、(a)本明細書で提供される重鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2または図13で提供される重鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2で提供される重鎖コンセンサス配列、配列番号161と少なくとも60、70、80、85、87、90、95、97、98または99、例えば、90%相同な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン;および(b)本明細書で提供される軽鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図3または図14で提供される軽鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図3で提供される軽鎖コンセンサス配列、配列番号62と少なくとも60、70、80、85、87、90、95、97、98または99、例えば、95%相同な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含む。
例えば、一実施形態では、本開示において特色とされる抗HA抗体分子は、(a)配列番号161の配列、または配列番号161と少なくとも87%同一な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン;および(b)配列番号62の配列、または配列番号62と少なくとも95%同一な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインの一方または両方を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、(a)配列番号161の配列、または配列番号161と少なくとも87%同一な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン;および(b)配列番号62の配列、または配列番号62と少なくとも95%同一な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含み、前記抗体分子は、(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004、またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;かつ、(ii)例えば(i)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない。
ある実施形態では、本開示は、(a)配列番号161の配列、あるいは配列番号161と1、2、3、4、5、6、8、10、11、12、13、14、15または16以下、例えば、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域;および(b)配列番号62の配列、あるいは配列番号62と1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインの一方または両方を含む抗体分子を特色とする。
一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における1、2、3、4、5、6、8、10、11、12、13、14、15または16アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、重鎖免疫グロブリン可変ドメインのFR領域にある。別の実施形態では、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインにおける1、2、3、4または5アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインのFR領域にある。一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における、または軽鎖免疫グロブリン可変領域におけるアミノ酸差異は、保存的アミノ酸変化である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する。
ある実施形態では、抗体分子は、a)本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からの1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からのFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、1、2、3、4または5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む);およびb)本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からの1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からのFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、1、2、3、4または5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む)の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。
別の態様では、本開示は、Ab 044の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、HAへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号52を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 044であり得る。
HAは、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004に由来し得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合しうる。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合するものと同じエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合するものと同じエピトープまたはその部分に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、HA上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号52を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 044であり得る。
HAは、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のHA1またはHA5でありうる。同じエピトープまたはその部分への結合は、a)変異解析(例えば、HAへの結合、またはHAに対する結合アフィニティーは、残基が変異している場合に低下または消失する);b)例えば、それぞれの接点を決定するための、抗体分子およびHAの結晶構造ならびに参照抗体およびHAの結晶構造の解析、例えば、比較;c)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;ならびにd)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方のうちの1つまたは複数によって示されうる。
抗体分子と参照抗体分子の間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうちの一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;またはc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号52と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号52と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各HC CDRは配列番号25の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各LC CDRは配列番号52の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号52と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、(i)HC CDR1における第1位のSおよび第3位のAを含むHC CDR1;(ii)HC CDR2における第2位のV、または第7位のNおよび第16位のQのうちの一方または両方、例えば、一方を含むHC CDR2;(iii)第3位のR(および任意選択で第3位のL)を含むHC CDR3;(iv)LC CDR1における第3位のI、または第6位のDのうちの一方または両方、例えば、一方を含むLC CDR1;(v)LC CDR2における第2位のG、第4位のY、または第5位のLのうちの1つ、2つ、または3つ、例えば、1つを含むLC CDR2;(vi)LC CDR3における第9位のSを含むLC CDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列番号25(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号52(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む軽鎖可変領域セグメントを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)AB 044のLC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるLC CDR1-3;およびb)AB 044のHC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるHC CDR1~3の一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号52を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列
(配列番号68)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
の両方が未変化であることを条件として、配列番号68と1、2、もしくは3以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号69)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号69と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号70)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号70と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号145)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号145と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号72)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
のうちの1つ、2つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号72と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号73)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは両方が未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号73と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のCDRは、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのCDR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖CDR2に関して、
が未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のCDRおよび重鎖のCDRはそれぞれ、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、軽鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における6つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。
一実施形態では、結合剤は、以下の特性:(a)HC CDR1内の
の両方が未変化である;(b)HC CDR2内の
が未変化である;(c)HC CDR3内の
が未変化である;(d)LC CDR1内の
の一方または両方が未変化である;(e)LC CDR2内の
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である;または(f)LC CDR3内の
が未変化である、のうちの1つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、(a)~(f)から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、(a)、(b)、および(c)から選択される1つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに(d)、(e)、および(f)から選択される1つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、結合剤、例えば抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;および(ii)(i)に記載される方法により調べたときなどに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)配列番号25由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)を含み、例えば、抗体分子は、配列番号25由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む;およびb)配列番号52由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)の一方または両方を含む。例えば、抗体分子は、配列番号52由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列
(配列番号74)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号74と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR
1;配列
(配列番号75)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はR以外であることを条件として、配列番号75と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号76)(または、任意選択で、
のうちの1つ、2つ、もしくは3つが未変化であるか、または
が変化している場合はそれがG以外であり、
が変化している場合はそれがP以外であり、または
が変化している場合はそれがA以外であることを条件として、配列番号76と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列W-G-Q-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号77)(または、配列番号77と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)またはW-G-Q-G-T-T-V-T-V-S-S(配列番号171)(または、配列番号171と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号78)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号78と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列W-Y-Q-Q-K-P-G-K-A-P-K-L-L-I-Y(配列番号79)(または、配列番号79と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号80)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はP以外であることを条件として、配列番号80と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)(または、配列番号81と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のFRは、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのFR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖FR3に関して、
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である。
1;配列
ある実施形態では、軽鎖のFRおよび重鎖のFRはそれぞれ、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのFRが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一実施形態では、両方とも軽鎖にある。一実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるFR2およびFR3のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるFR1およびFR2のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のFR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖可変領域セグメントのFR1の配列は、
(配列番号74)である。ある実施形態では、重鎖可変領域セグメントのFR1の配列は、
(配列番号183)である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性:(a)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;(b)例えば(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;(c)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(d)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する;(e)ターゲティングされたHAの、融合性活性を阻害する;(f)群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;(g)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;(h)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;(i)インフルエンザA H5N1株による感染を処置または予防する;(j)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(l)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;(m)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;(n)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(o)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(p)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;(q)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;(r)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および(s)例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ELISAアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278およびD291のうち1つ、2つまたは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328およびR329のうち1つ、2つまたは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4およびD46のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321およびV323のうち1つ、2つまたは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56およびE57のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個または全てを含む、のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);d)およびdd)のうち1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
別の態様では、本開示は、Ab 069の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、HAへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子と競合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-E-Y-K-N-Y-L-A(配列番号172)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号155を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 069であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;c)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、HA上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-E-Y-K-N-Y-L-A(配列番号172)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号155を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 069であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、a)変異解析、例えば、残基が変異している場合には、例えば、変異体HAへの結合もしくはその欠如;b)例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびHAの結晶構造と、参照抗体およびHAの結晶構造の解析、例えば、比較;c)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;あるいはd)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方、のうち1つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;c)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号155と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号155と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各HC CDRは配列番号25の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各LC CDRは配列番号155の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号155と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、(i)HC CDR1における第1位のSおよび第3位のAを含むHC CDR1;(ii)HC CDR2における第2位のV、または第7位のNおよび第16位のQのうちの一方または両方、例えば、一方を含むHC CDR2;(iii)第3位のR(および必要に応じて第3位のL)を含むHC CDR3;(iv)LC CDR1における第3位のI、または第6位のEのうちの一方または両方、例えば、一方を含むLC CDR1;(v)LC CDR2における第2位のG、第4位のY、または第5位のLのうちの1つ、2つ、または3つ、例えば、1つを含むLC CDR2;(vi)LC CDR3における第9位のSを含むLC CDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列番号25(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号155(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。一実施形態では、抗体分子は、(a)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号155を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列Q-S-I-T-F-E-Y-K-N-Y-L-A(配列番号172)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)AB 069のLC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるLC CDR1~3;およびb)AB 069のHC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるHC CDR1~3の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤は、(a)配列
(配列番号68)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
の両方が未変化であることを条件として、配列番号68と1、2、もしくは3以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号69)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号69と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号70)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号70と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号172)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号172と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号72)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
のうちの1つ、2つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号72と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号73)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは両方が未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号73と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む抗体分子である。
ある実施形態では、軽鎖または重鎖のCDRは、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのCDR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。ある実施形態では、軽鎖のCDRおよび重鎖のCDRはそれぞれ、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、軽鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における6つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。
ある実施形態では、結合剤は、以下の特性:(a)HC CDR1内の
の両方が未変化である;(b)HC CDR2内の
が未変化である;(c)HC CDR3内の
が未変化である;(d)LC CDR1内の
の一方または両方が未変化である;(e)LC CDR2内の
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である;または(f)LC CDR3内の
が未変化である、のうちの1つまたは複数または全てを含む抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、(a)~(f)から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、(a)、(b)、および(c)から選択される1つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに(d)、(e)、(f)から選択される1つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。一つ実施形態では、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)配列Q-S-I-T-F-E-Y-K-N-Y-L-A(配列番号172)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;および(ii)(i)に記載される方法により調べたときなどに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)配列番号25由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)、例えば、配列番号25由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列;およびb)配列番号155由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)、例えば、配列番号155由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたは複数または全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列の一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列
(配列番号74)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号74と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列
(配列番号75)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はR以外であることを条件として、配列番号75と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号76)(または、任意選択で、
のうちの1つ、2つ、もしくは3つが未変化であるか、または
が変化している場合はそれがG以外であり、
が変化している場合はそれがP以外であり、または
が変化している場合はそれがA以外であることを条件として、配列番号76と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号78)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号78と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列W-Y-Q-Q-K-P-G-K-A-P-K-L-L-I-Y(配列番号79)(または、配列番号79と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号80)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はP以外であることを条件として、配列番号80と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)(または、配列番号81と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のFRは、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのFR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖FR3に関して、
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のFRおよび重鎖のFRはそれぞれ、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのFRが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるFR2およびFR3のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるFR1およびFR2のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のFR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性:(a)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;(b)例えば(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;(c)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(d)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する;(e)ターゲティングされたHAの、融合性活性を阻害する;(f)群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;(g)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;(h)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;(i)インフルエンザA H5N1株による感染を処置または予防する;(j)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(l)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;(m)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;(n)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(o)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(p)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;(q)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;(r)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および(s)例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ELISAアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278およびD291のうち1つ、2つまたは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328およびR329のうち1つ、2つまたは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4およびD46のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321およびV323のうち1つ、2つまたは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56およびE57のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個または全てを含む、のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);d)およびdd)のうち1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
別の態様では、本開示は、Ab 032の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、HAへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子と競合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号45を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 032であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、HA上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号45を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 32であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、a)変異解析、例えば、残基が変異している場合には、HAへの結合またはHAに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる;b)例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびHAの結晶構造と、参照抗体およびHAの結晶構造の解析、例えば、比較;c)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;ならびにd)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方、のうち1つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各HC CDRは配列番号25の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各LC CDRは配列番号45の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、(i)HC CDR1における第1位のSおよび第3位のAを含むHC CDR1;(ii)HC CDR2における第2位のV、または第7位のNおよび第16位のQのうちの一方または両方、例えば、一方を含むHC CDR2;(iii)第3位のR(および任意選択で第3位のL)を含むHC CDR3;(iv)第3位のIを含むLC CDR1;(v)LC CDR2における第2位のG、第4位のY、または第5位のLのうちの1つ、2つ、または3つ、例えば、1つを含むLC CDR2;(vi)LC CDR3における第9位のSを含むLC CDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列番号25(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号155(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号155を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)AB 032のLC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるLC CDR1-3;およびb)AB 032のHC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるHC CDR1~3の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤は、(a)配列
(配列番号68)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
の両方が未変化であることを条件として、配列番号68と1、2、もしくは3以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号69)(または、例えば、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号69と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号70)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号70と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号71)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしく
は2つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号71と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号72)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
のうちの1つ、2つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号72と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号73)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは両方が未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号73と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む抗体分子である。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のCDRは、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのCDR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。
は2つが未変化である、例えば、
ある実施形態では、軽鎖のCDRおよび重鎖のCDRはそれぞれ、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、軽鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における6つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。
ある実施形態では、結合剤は、以下の特性:(a)HC CDR1内の
の両方が未変化である、(b)HC CDR2内の
が未変化である、(c)HC CDR3内の
が未変化である、(d)LC CDR1内の
が未変化である;(e)LC CDR2内の
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である;(f)LC CDR3内の
が未変化である、のうちの1つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、(a)~(f)から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、(a)、(b)、および(c)から選択される1つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに(d)、(e)、および(f)から選択される1つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;および(ii)(i)に記載される方法により調べたときなどに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)配列番号25由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)を含み、例えば、抗体分子は、配列番号25由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む;およびb)配列番号45由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)の一方または両方を含み、例えば、抗体分子は、配列番号45由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列
(配列番号74)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号74と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列
(配列番号75)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はR以外であることを条件として、配列番号75と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号76)(または、任意選択で、
のうちの1つ、2つ、もしくは3つが未変化であるか、または
が変化している場合はそれがG以外であり、
が変化している場合はそれがP以外であり、または
が変化している場合はそれがA以外であることを条件として、配列番号76と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列W-G-Q-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号77)(または、配列番号77と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)またはW-G-Q-G-T-T-V-T-V-S-S(配列番号171)(または、配列番号171と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号78)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号78と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列W-Y-Q-Q-K-P-G-K-A-P-K-L-L-I-Y(配列番号79)(または、配列番号79と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号80)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はP以外であることを条件として、配列番号80と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)(または、配列番号81と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のFRは、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのFR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖FR3に関して、
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のFRおよび重鎖のFRはそれぞれ、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのFRが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるFR2およびFR3のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるFR1およびFR2のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のFR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性:(a)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;(b)例えば(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;(c)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(d)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する;(e)ターゲティングされたHAの、融合性活性を阻害する;(f)群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;(g)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;(h)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;(i)インフルエンザA株H5N1による感染を処置または予防する;(j)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(l)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;(m)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;(n)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(o)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(p)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;(q)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;(r)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および(s)例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ELISAアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278およびD291のうち1つ、2つまたは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328およびR329のうち1つ、2つまたは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4およびD46のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321およびV323のうち1つ、2つまたは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56およびE57のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個または全てを含む、のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a;およびcまたはdを有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);d)およびdd)のうち1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
別の態様では、本開示は、Ab 031の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、HAとの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号24を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号45を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 031であり得る。HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書で開示される抗体分子と、HA上の同一のエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、a)i)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびにii)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;b)(i)配列番号24を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)配列番号45を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子;あるいはc)Ab 031であり得る。HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。同一エピトープまたはその部分への結合は、a)変異解析、例えば、残基が変異している場合には、HAへの結合またはHAに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる;b)例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびHAの結晶構造と、参照抗体およびHAの結晶構造の解析、例えば、比較;c)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;ならびにd)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方、のうち1つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えばa)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号24と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号24と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、任意選択で、各HC CDRは配列番号24の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各LC CDRは配列番号45の対応するCDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号25と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および配列番号45と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、(i)HC CDR1における第1位のSおよび第3位のAを含むHC CDR1;(ii)HC CDR2における第2位のV、または第7位のNおよび第16位のQのうちの一方または両方、例えば、一方を含むHC CDR2;(iii)第3位のR(および任意選択で第3位のL)を含むHC CDR3;(iv)第3位のIを含むLC CDR1;(v)LC CDR2における第2位のG、第4位のY、または第5位のLのうちの1つ、2つ、または3つ、例えば、1つを含むLC CDR2;(vi)LC CDR3における第9位のSを含むLC CDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤は、(a)配列番号24(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号45(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子を含む。一実施形態では、抗体分子は、(a)配列番号24を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号45を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)(あるいはそれと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、a)AB 031のLC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるLC CDR1-3;およびb)AB 031のHC CDR1~3と集合的に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10以下、例えば、1、2、3または4のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるHC CDR1~3の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)配列
(配列番号68)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
の両方が未変化であることを条件として、配列番号68と1、2、もしくは3以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号69)(または、例えば、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号69と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号70)(または、任意選択で、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号70と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(b)配列
(配列番号71)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは2つが未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号71と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR1;配列
(配列番号72)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つ、2つ、もしくは3つが未変化である、例えば、
のうちの1つ、2つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号72と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR2;配列
(配列番号73)(または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも1つもしくは両方が未変化である、例えば、
が未変化であることを条件として、配列番号73と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のCDRは、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのCDR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。
ある実施形態では、軽鎖のCDRおよび重鎖のCDRはそれぞれ、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、抗体分子における2つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、軽鎖における3つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における6つのCDRのそれぞれが、そのCDRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。
一実施形態では、結合剤は、以下の特性:(a)HC CDR1内の
の両方が未変化である;(b)HC CDR2内の
が未変化である;(c)HC CDR3内の
が未変化である;(d)LC CDR1内の
が未変化である;(e)LC CDR2内の
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である;(f)LC CDR3内の
が未変化である、のうちの1つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、(a)~(f)から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、(a)、(b)、および(c)から選択される1つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに(d)、(e)、および(f)から選択される1つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
この実施形態では、抗体分子は、(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)配列Q-S-I-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号71)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖可変領域セグメント、の一方または両方を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;および(ii)例えば、(i)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)配列番号24由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)を含み、例えば、抗体分子は、配列番号24由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む;およびb)配列番号45由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)の一方または両方を含み、例えば、抗体分子は、配列番号45由来のFR1、FR2、FR3またはFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、1、2、3、4もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列
(配列番号82)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号82と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列
(配列番号75)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はR以外であることを条件として、配列番号75と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号76)(または、任意選択で、
のうちの1つ、2つ、もしくは3つが未変化であるか、または
が変化している場合はそれがG以外であり、
が変化している場合はそれがP以外であり、または
が変化している場合はそれがA以外であることを条件として、配列番号76と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列W-G-Q-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号77)(または、配列番号77と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)またはW-G-Q-G-T-T-V-T-V-S-S(配列番号171)(または、配列番号171と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、(a)配列
(配列番号78)(または、任意選択で、
が未変化であることを条件として、配列番号78と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR1;配列W-Y-Q-Q-K-P-G-K-A-P-K-L-L-I-Y(配列番号79)(または、配列番号79と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR2;配列
(配列番号80)(または、任意選択で、
が未変化であるか、または変化している場合はP以外であることを条件として、配列番号80と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば
、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)(または、配列番号81と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のFRは、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのFR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖FR3に関して、
のうちの1つ、2つ、または3つが未変化である。ある実施形態では、軽鎖のFRおよび重鎖のFRはそれぞれ、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。
、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR3;および、配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)(または、配列番号81と1、2、3、4、もしくは5以下、例えば、1もしくは2以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含むFR4のうちの1つまたは複数または全てをさらに含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のFRは、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む(すなわち、そのFR内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である)。例えば、ある実施形態では、重鎖FR3に関して、
ある実施形態では、抗体分子における2つのFRのそれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるFR2およびFR3のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つ、または強調された残基の組合せのうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるFR1およびFR2のぞれぞれが、そのFRに関して、強調された残基のうちの1つを含む。ある実施形態では、重鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖FR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のFR1~4中の強調された残基の全てが未変化である。
一実施形態では、抗体分子は、(a)配列
(配列番号82)を含むFR1;配列W-V-R-Q-P-P-G-K-G-L-E-W-V-A(配列番号75)を含むFR2;配列R-F-T-I-S-R-D-N-S-K-N-T-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-A-K(配列番号76)を含むFR3;および配列W-G-Q-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号77)またはW-G-Q-G-T-T-V-T-V-S-S(配列番号171)を含むFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)配列
(配列番号78)を含むFR1;配列W-Y-Q-Q-K-P-G-K-A-P-K-L-L-I-Y(配列番号79)を含むFR2;配列G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-F-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C(配列番号80)を含むFR3;および配列F-G-Q-G-T-K-V-E-I-K(配列番号81)を含むFR4のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。
別の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(a)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;(b)例えば(a)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;(c)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(d)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する;(e)ターゲティングされたHAの、融合性活性を阻害する;(f)群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;(g)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;(h)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;(i)インフルエンザA株H5N1による感染を処置または予防する;(j)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;(k)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(l)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;(m)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;(n)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(o)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(p)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;(q)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;(r)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および(s)例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ELISAアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち1つまたは複数または全てを含む。
別の態様では、本開示は、(a)配列番号24(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)配列番号45(あるいはそれと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列)を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子を特色とする。一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;および(ii)(i)に記載される方法により調べたときなどに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち1つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278およびD291のうち1つ、2つまたは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328およびR329のうち1つ、2つまたは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4およびD46のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321およびV323のうち1つ、2つまたは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56およびE57のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個または全てを含む、のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc;およびddを有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);d)およびdd)のうち1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される重鎖可変領域および軽鎖可変領域の一方または両方の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、HAとの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、a)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの重鎖可変領域;および表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの軽鎖可変領域由来の重鎖および軽鎖CDRを含む抗体分子;b)(i)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子;あるいはc)本明細書で開示される抗体であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリーのうち1つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書で開示される抗体分子と、HA上の同一のエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、a)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの重鎖可変領域;および表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの軽鎖可変領域に由来する重鎖および軽鎖CDRを含む抗体分子;b)(i)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17由来の重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(ii)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17由来の軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子:あるいはc)本明細書で開示される抗体であり得る。
HAは、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、a)変異解析、例えば、残基が変異している場合には、HAへの結合またはHAに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる;b)例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびHAの結晶構造と、参照抗体およびHAの結晶構造の解析、例えば、比較;c)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;ならびにd)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方、のうち1つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、a)Biacore解析;b)ELISAアッセイ;およびc)フローサイトメトリー(抗体分子は、参照抗体の結合が50%またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る);d)HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの結合についての、2つの抗体の競合;ならびにe)(c)ならびに(a)および(b)の一方または両方のうち1つまたは複数によって評価できる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、HA、例えば、HA1またはHA5、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17由来の参照重鎖と、少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域;および表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17由来の参照軽鎖と、少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、必要に応じて、各HC CDRはその参照重鎖由来の対応するHC CDRと1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各LC CDRはその参照軽鎖中の対応するCDR由来の1、2、3、4または5以下のアミノ酸、例えば、1または2の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表3からの重鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域および表3からの対応する軽鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表4Aからの重鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域、および表4Aからの対応する軽鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表4Bからの重鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む重鎖可変領域、および表4Bからの対応する軽鎖と少なくとも60、70、80、85、90、95、98または99パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの重鎖可変領域;および表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表3からの重鎖可変領域および表3からの対応する軽鎖;表4Aからの重鎖および表4Aからの対応する軽鎖;または表4Bからの重鎖および表4Bからの対応する軽鎖を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、(a)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17の重鎖配列由来のCDR1、CDR2およびCDR3(あるいは個別にもしくは集合的に、それと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるCDR))を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに(b)表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17の軽鎖配列由来のCDR1、CDR2およびCDR3(あるいは個別にもしくは集合的に、それと1、2、3、4または5以下、例えば、1または2のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるCDR)を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表3の重鎖由来のCDRおよび表3からの対応する軽鎖由来の軽鎖CDRの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表4Aの重鎖由来のCDRおよび表4Aからの対応する軽鎖由来の軽鎖CDRの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表4Bの重鎖由来のCDRおよび表4Bからの対応する軽鎖由来の軽鎖CDRの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性:(i)抗体分子およびインフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009もしくはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)の混合物による、細胞培養物における、少なくとも10、9、8、7、6、または5ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない;(ii)例えば、(i)に記載される方法により調べたときに、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114、またはCR6261よりもエスケープ変異体の産生が少ない;(iii)Ab 67-11およびFI6以外である、のうち1つまたは複数または全てを含む。
一実施形態では、抗体分子は、(a)国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図2、図3または図17の重鎖配列由来のCDR1、CDR2およびCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14または図17の軽鎖配列由来のCDR1、CDR2およびCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含む。一実施形態では、抗体分子は、(a)図2または図17からの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および(b)図3または図17からの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。
一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域は、N末端にイソロイシン-アスパラギン酸(Ile-Asp)ジペプチドをさらに含む。別の実施形態では、軽鎖免疫グロブリン可変領域は、N末端にIle-Aspジペプチドをさらに含む。さらに別の実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域および軽鎖免疫グロブリン可変領域の両方、または本開示で特色とされる抗体は、N末端にIle-Aspジペプチドをさらに含む。他の実施形態では、Ile-Aspジペプチドは、重鎖および軽鎖の一方または両方に存在しない。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下:(a)群1の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による、および群2の少なくとも1、2、3、4または5種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する;(b)ターゲティングされたHAの、融合性活性を阻害する;(c)群1ウイルスがH1、H5、またはH9ウイルスである場合、群1ウイルスによる感染を処置または予防する;および群2ウイルスがH3またはH7ウイルスである場合、群2ウイルスによる感染を処置または予防する;(d)インフルエンザA株H1N1およびH3N2による感染を処置または予防する;(e)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H1N1およびH3N2による感染の予防または処置に有効である;(f)インフルエンザA H5N1株による感染を処置または予防する;(g)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、H5N1による感染の予防または処置に有効である;(h)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010のヘマグルチニン(HA)に高アフィニティーで結合する;(i)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染を処置または予防する;(j)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010による感染の予防または処置に有効である;(k)インフルエンザAウイルスの50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(l)インフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010の50%中和に要求される抗体分子の濃度が、10μg/mL未満である;(m)被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するか、または最小限に抑える;(n)50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kgまたは1mg/kgで投与されたとき、被験体に対する二次感染(例えば、二次細菌感染)またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である;(o)ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する;および(p)例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ELISAアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち1つまたは複数または全てをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、a)本明細書で開示される重鎖由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書で開示される重鎖由来のFR1、FR2、FR3、もしくはFR4、または、個別にもしくは集合的に、1、2、3、4、もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列のうちの1つまたは複数または全てを含む);およびb)本明細書で開示される軽鎖由来の1つまたは複数のフレームワーク領域(FR)(例えば、抗体分子は、本明細書で開示される軽鎖由来のFR1、FR2、FR3、もしくはFR4、または、個別にもしくは集合的に、1、2、3、4、もしくは5以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列のうちの1つまたは複数または全てを含む)の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、HA抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性a)~f):a)H3 HA1残基N38、I278およびD291のうち1つ、2つまたは全てを含む;b)H3 HA2残基N12を含む;c)H3 HA1残基Q327、T328およびR329のうち1つ、2つまたは全てを含まない;d)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4およびD46のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含まない;e)H3 HA1残基T318、R321およびV323のうち1つ、2つまたは全てを含む;またはf)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56およびE57のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個または全てを含む、のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)およびb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:b);およびc)またはd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:c);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:d);およびa)またはb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)およびd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:a)、b)、c)、d)、e)およびf)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、a)H3 HA1残基N38、I278、もしくはD291;b)H3 HA2残基N12;c)H3 HA1残基T318、R321、もしくはV323;またはd)H3 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、もしくはE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H3に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、c)H3 HA1残基Q327、T328、もしくはR329;またはd)H3 HA2残基G1、L2、F3、G4、もしくはD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性aa)~ff):aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292のうちの1つ、2つ、または全てを含む;bb)H1 HA2残基G12を含む;cc)H1 HA1残基Q328およびS329の一方または両方を含まない;dd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または全てを含まない;ee)Ab 044およびFI6の両方が結合するH1 HA1残基T319、R322、およびI324のうちの1つ、2つ、または全てを含む;またはff)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個、または全てを含む、のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)およびbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:bb);およびcc)またはdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:cc);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:dd);およびaa)またはbb)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)およびdd)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性:aa)、bb)、cc)、dd)、ee)およびff)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、aa)H1 HA1残基H31、N279、およびS292;bb)H1 HA2残基G12;cc)H1 HA1残基T319、R322、およびI324;またはdd)H1 HA2残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、少なくとも2、5、10、または100倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、H1に対するKDが10-6と等しいかまたはこれ未満であり、前記KDは、cc)H1 HA1残基Q328およびS329;またはdd)H1 HA2残基G1、L2、F3、G4、およびD46のうちのいずれかにおける変異(単数または複数)により、2または5倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性:a)およびaa);b)およびbb);c)およびcc);d)およびdd)のうち1つ、2つ、3つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性c)、cc)、d)およびdd)を有する。
一態様では、本開示は、抗ヘマグルチニン(抗HA)結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とし、これらは、
(a)配列G-F-T-F-[S/T]-[S/T]-Y-[A/G]-M-H(配列番号184)、または配列番号184と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR1;配列V-[I/V/L]-S-[Y/F]-D-G-[S/N]-[Y/N]-[K/R]-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号2)または配列番号2と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR2;および配列D-[S/T]-[R/K/Q]-L-R-[S/T]-L-L-Y-F-E-W-L-S-[Q/S]-G-[Y/L/V]-[F/L]-[N/D]-[P/Y](配列番号3)、または配列番号3と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR3のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号185)または配列番号185と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むか、あるいは配列[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D/Q/R/E]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号186)または配列番号186と1もしくは2以下の残基が異なる配列、あるいは[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D/E]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号189)または配列番号189と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR1;配列W-[A/G]-S-[T/A/Y/H/K/D]-[R/L]-E-[S/T](配列番号5)または配列番号5と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR2;配列Q-Q-[Y/H]-Y-R-T-P-P-[T/S](配列番号6)または配列番号6と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR3のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む軽鎖可変領域セグメント;
を含み、
任意選択で、以下を条件とする、
軽鎖可変領域セグメントが、配列K-S-S-Q-S-V-T-Y-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号83)を含むCDR1;配列W-A-S-T-R-E-S(配列番号84)を含むCDR2;および配列Q-Q-Y-Y-R-T-P-P-T(配列番号85)を含むCDR3を含む場合、
重鎖可変領域セグメントは、以下のもの:(a)以下のもの:配列S-Y-G-M-H(配列番号86)を含むCDR1;配列V-I-S-Y-D-G-S-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号87)を含むCDR2;または配列D-S-E-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号88)を含むCDR3以外のCDR;あるいは(b)FRは以下のもの以外であり:E-V-Q-L-L-E-S-G-G-G-L-V-K-P-G-Q-S-L-K-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-T(配列番号82)以外のFR1;W-V-R-Q-P-P-G-K-G-L-E-W-V-A(配列番号75)以外のFR2;R-F-T-I-S-R-D-N-S-K-N-T-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-A-K(配列番号76)以外のFR3;またはW-G-A-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号89)以外のFR4;(c)配列番号184の5位のアミノ残基がSである、配列番号184の6位のアミノ酸残基がTである、または配列番号184の8位のアミノ酸残基がAであるCDR1;(d)配列番号2の2位のアミノ残基がVもしくはLである、4位のアミノ酸がFである、7位のアミノ酸がNである、8位のアミノ酸がYである、または9位のアミノ酸がRであるCDR2;(e)配列番号3の2位のアミノ残基がTである、配列番号3の3位のアミノ酸残基がR、KまたはQである、配列番号3の6位のアミノ酸残基がTである、配列番号3の15位のアミノ酸残基がSである、配列番号3の17位のアミノ酸残基がLまたはVである、配列番号3の18位のアミノ酸残基がLである、配列番号3の19位のアミノ酸残基がDである、または配列番号3の20位のアミノ酸残基がYであるCDR3;(f)配列番号7の11位のアミノ残基がQである、または配列番号7の7位のアミノ酸残基がTであるFR1;(g)配列番号10の3位のアミノ残基がQである、配列番号10の5位のアミノ酸残基がAである;配列番号10の6位のアミノ酸残基がMである、または配列番号10の7位のアミノ酸残基がVであるFR4;あるいは(h)それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの1つまたは複数を含み、また、以下のことを条件とする、重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントが、配列S-Y-G-M-H(配列番号86)を含むCDR1;配列V-I-S-Y-D-G-S-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号87)を含むCDR2;および配列D-S-E-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号88)を含むCDR3を含む場合、軽鎖可変領域セグメントは、以下のもの:(a)以下のもの:CDR1 KSSQSVTYNYKNYLA(配列番号83);CDR2 WASTRES(配列番号84);またはCDR3 QQYYRTPPT(配列番号85)以外のCDR;(b)以下のもの:配列EIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(配列番号90)を含むFR1;配列WYQQKPGQPPKLLIY(配列番号91)を含むFR2;配列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(配列番号92)を含むFR3;または配列FGGGTKLDIK(配列番号93)を含むFR4以外のFR;(c)配列番号185の1位のアミノ残基がRである、配列番号185の5位のアミノ残基がTである、配列番号185の6位のアミノ残基がLもしくはIである、配列番号185の7位のアミノ残基がSである、配列番号185の8位のアミノ残基がFもしくはWである、または配列番号185の9位のアミノ残基がSもしくはDであるCDR1;(d)配列番号5の2位のアミノ残基がGである、配列番号5の4位のアミノ残基がA、Y、H、KまたはDである、配列番号5の5位のアミノ残基がLである、配列番号5の7位のアミノ残基がTであるCDR2;(e)配列番号6の3位のアミノ残基がHである;配列番号6の9位のアミノ酸残基がSであるCDR3;(f)配列番号11の1位のアミノ残基がDである;配列番号11の3位のアミノ残基がQである、配列番号11の9位のアミノ残基がSである、配列番号11の10位のアミノ残基がTである、配列番号11の11位のアミノ残基がVである、配列番号11の12位のアミノ残基がSである、配列番号11の13位のアミノ残基がAである、配列番号11の14位のアミノ残基がTである、配列番号11の15位のアミノ残基がVもしくはRである、配列番号11の17位のアミノ残基がDである、配列番号11の20位のアミノ残基がSである、配列番号11の22位のアミノ残基がT、Q、DまたはRであるFR1;(g)配列番号12の8位のアミノ残基がKである;または配列番号12の9位のアミノ残基がAであるFR2;(h)配列番号13の4位のアミノ残基がEもしくはSである;配列番号13の24位のアミノ残基がPである、配列番号13の27位のアミノ残基がF、KまたはDである、配列番号13の29位のアミノ残基がTであるFR3;(i)配列番号14の3位のアミノ残基がQ、T、SまたはNである、配列番号14の7位のアミノ残基がVである、または配列番号14の8位のアミノ残基がEであるFR4;あるいは(j)それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの1つまたは複数を含み;そしてさらに以下のことを条件とする、軽鎖可変領域セグメントが、配列K-S-S-Q-S-V-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号146)を含むCDR1;配列W-A-S-A-R-E-S(配列番号147)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-T(配列番号148)を含むCDR3を含む場合、重鎖可変領域セグメントは、以下のもののうち1つまたは複数を含む:国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図12に記載されるCDR以外のCDR;または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図12に記載されるFR以外のFR。
(a)配列G-F-T-F-[S/T]-[S/T]-Y-[A/G]-M-H(配列番号184)、または配列番号184と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR1;配列V-[I/V/L]-S-[Y/F]-D-G-[S/N]-[Y/N]-[K/R]-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号2)または配列番号2と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR2;および配列D-[S/T]-[R/K/Q]-L-R-[S/T]-L-L-Y-F-E-W-L-S-[Q/S]-G-[Y/L/V]-[F/L]-[N/D]-[P/Y](配列番号3)、または配列番号3と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR3のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号185)または配列番号185と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むか、あるいは配列[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D/Q/R/E]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号186)または配列番号186と1もしくは2以下の残基が異なる配列、あるいは[K/R]-S-S-Q-[S/T]-[V/L/I]-[T/S]-[Y/F/W]-[N/S/D/E]-Y-K-N-Y-L-A(配列番号189)または配列番号189と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR1;配列W-[A/G]-S-[T/A/Y/H/K/D]-[R/L]-E-[S/T](配列番号5)または配列番号5と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR2;配列Q-Q-[Y/H]-Y-R-T-P-P-[T/S](配列番号6)または配列番号6と1もしくは2以下の残基が異なる配列を含むCDR3のうちの1つまたはそれより多くまたは全てを含む軽鎖可変領域セグメント;
を含み、
任意選択で、以下を条件とする、
軽鎖可変領域セグメントが、配列K-S-S-Q-S-V-T-Y-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号83)を含むCDR1;配列W-A-S-T-R-E-S(配列番号84)を含むCDR2;および配列Q-Q-Y-Y-R-T-P-P-T(配列番号85)を含むCDR3を含む場合、
重鎖可変領域セグメントは、以下のもの:(a)以下のもの:配列S-Y-G-M-H(配列番号86)を含むCDR1;配列V-I-S-Y-D-G-S-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号87)を含むCDR2;または配列D-S-E-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号88)を含むCDR3以外のCDR;あるいは(b)FRは以下のもの以外であり:E-V-Q-L-L-E-S-G-G-G-L-V-K-P-G-Q-S-L-K-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-T(配列番号82)以外のFR1;W-V-R-Q-P-P-G-K-G-L-E-W-V-A(配列番号75)以外のFR2;R-F-T-I-S-R-D-N-S-K-N-T-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-A-K(配列番号76)以外のFR3;またはW-G-A-G-T-T-L-T-V-S-S(配列番号89)以外のFR4;(c)配列番号184の5位のアミノ残基がSである、配列番号184の6位のアミノ酸残基がTである、または配列番号184の8位のアミノ酸残基がAであるCDR1;(d)配列番号2の2位のアミノ残基がVもしくはLである、4位のアミノ酸がFである、7位のアミノ酸がNである、8位のアミノ酸がYである、または9位のアミノ酸がRであるCDR2;(e)配列番号3の2位のアミノ残基がTである、配列番号3の3位のアミノ酸残基がR、KまたはQである、配列番号3の6位のアミノ酸残基がTである、配列番号3の15位のアミノ酸残基がSである、配列番号3の17位のアミノ酸残基がLまたはVである、配列番号3の18位のアミノ酸残基がLである、配列番号3の19位のアミノ酸残基がDである、または配列番号3の20位のアミノ酸残基がYであるCDR3;(f)配列番号7の11位のアミノ残基がQである、または配列番号7の7位のアミノ酸残基がTであるFR1;(g)配列番号10の3位のアミノ残基がQである、配列番号10の5位のアミノ酸残基がAである;配列番号10の6位のアミノ酸残基がMである、または配列番号10の7位のアミノ酸残基がVであるFR4;あるいは(h)それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの1つまたは複数を含み、また、以下のことを条件とする、重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントが、配列S-Y-G-M-H(配列番号86)を含むCDR1;配列V-I-S-Y-D-G-S-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号87)を含むCDR2;および配列D-S-E-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号88)を含むCDR3を含む場合、軽鎖可変領域セグメントは、以下のもの:(a)以下のもの:CDR1 KSSQSVTYNYKNYLA(配列番号83);CDR2 WASTRES(配列番号84);またはCDR3 QQYYRTPPT(配列番号85)以外のCDR;(b)以下のもの:配列EIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(配列番号90)を含むFR1;配列WYQQKPGQPPKLLIY(配列番号91)を含むFR2;配列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(配列番号92)を含むFR3;または配列FGGGTKLDIK(配列番号93)を含むFR4以外のFR;(c)配列番号185の1位のアミノ残基がRである、配列番号185の5位のアミノ残基がTである、配列番号185の6位のアミノ残基がLもしくはIである、配列番号185の7位のアミノ残基がSである、配列番号185の8位のアミノ残基がFもしくはWである、または配列番号185の9位のアミノ残基がSもしくはDであるCDR1;(d)配列番号5の2位のアミノ残基がGである、配列番号5の4位のアミノ残基がA、Y、H、KまたはDである、配列番号5の5位のアミノ残基がLである、配列番号5の7位のアミノ残基がTであるCDR2;(e)配列番号6の3位のアミノ残基がHである;配列番号6の9位のアミノ酸残基がSであるCDR3;(f)配列番号11の1位のアミノ残基がDである;配列番号11の3位のアミノ残基がQである、配列番号11の9位のアミノ残基がSである、配列番号11の10位のアミノ残基がTである、配列番号11の11位のアミノ残基がVである、配列番号11の12位のアミノ残基がSである、配列番号11の13位のアミノ残基がAである、配列番号11の14位のアミノ残基がTである、配列番号11の15位のアミノ残基がVもしくはRである、配列番号11の17位のアミノ残基がDである、配列番号11の20位のアミノ残基がSである、配列番号11の22位のアミノ残基がT、Q、DまたはRであるFR1;(g)配列番号12の8位のアミノ残基がKである;または配列番号12の9位のアミノ残基がAであるFR2;(h)配列番号13の4位のアミノ残基がEもしくはSである;配列番号13の24位のアミノ残基がPである、配列番号13の27位のアミノ残基がF、KまたはDである、配列番号13の29位のアミノ残基がTであるFR3;(i)配列番号14の3位のアミノ残基がQ、T、SまたはNである、配列番号14の7位のアミノ残基がVである、または配列番号14の8位のアミノ残基がEであるFR4;あるいは(j)それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗HA抗体分子、例えば、Ab 67-11、FI6、FI28、C179、F10、CR9114またはCR6261よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの1つまたは複数を含み;そしてさらに以下のことを条件とする、軽鎖可変領域セグメントが、配列K-S-S-Q-S-V-T-F-N-Y-K-N-Y-L-A(配列番号146)を含むCDR1;配列W-A-S-A-R-E-S(配列番号147)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-T(配列番号148)を含むCDR3を含む場合、重鎖可変領域セグメントは、以下のもののうち1つまたは複数を含む:国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図12に記載されるCDR以外のCDR;または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図12に記載されるFR以外のFR。
一実施形態では、重鎖CDR配列は、集合的に、列挙された配列と5、4、3、2、または1以下のアミノ酸残基が異なり、軽鎖CDR配列は、集合的に、列挙された配列と5、4、3、2、または1以下のアミノ酸残基が異なる。
別の実施形態では、本開示において特色となる抗体は、当技術分野で公知の抗体以外である。例えば、抗体は、Ab 67-11(米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(FI6は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第2010/0080813号、米国出願公開第2011/0274702号、国際公開第WO2013/011347Iまたは2011年7月28日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011;国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図12A~12Cにおける任意の具体的に開示されるFI6配列を指す)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)およびC179(Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009)、CR9114(2012年8月9日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348)およびCR6261(2009年2月26日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009)ではない。一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、Ab 67-11(本出願と同日に出願された、米国仮特許出願第61/645,453号)以外である。
バリアント
ある実施形態では、抗体分子、例えば、本開示において特色となる抗体は、例えば、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの本明細書で開示される重鎖に対して、少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%相同である、または少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である可変重鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号161のコンセンサス配列を有し、例えば、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの本明細書で開示される軽鎖に対して、少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%相同である、または少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である可変軽鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号62のコンセンサス配列を有する。コンセンサス配列は、コンピュータ処理によりデザインされた数百個のVH/VLの組合せの生化学的および生物物理学的特性の解析を介して決定した。コンセンサス配列は、所望の生化学的および生物物理学的データを含む複数の配列をアライメントしたとき、各アミノ酸がその部位で最も高頻度に生じるものである、アミノ酸配列を表す。
ある実施形態では、抗体分子、例えば、本開示において特色となる抗体は、例えば、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図2、図13もしくは図17からの本明細書で開示される重鎖に対して、少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%相同である、または少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である可変重鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号161のコンセンサス配列を有し、例えば、表3、表4Aもしくは表4B、または国際公開第WO2013/170139号もしくは米国出願公開第2013/0302349号の図3、図14もしくは図17からの本明細書で開示される軽鎖に対して、少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%相同である、または少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である可変軽鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号62のコンセンサス配列を有する。コンセンサス配列は、コンピュータ処理によりデザインされた数百個のVH/VLの組合せの生化学的および生物物理学的特性の解析を介して決定した。コンセンサス配列は、所望の生化学的および生物物理学的データを含む複数の配列をアライメントしたとき、各アミノ酸がその部位で最も高頻度に生じるものである、アミノ酸配列を表す。
例示的な抗HA結合抗体は、本明細書に開示される特定の抗体の1つまたは複数のCDR、例えば、3つ全てのHC CDRおよび/または3つ全てのLC CDR、あるいはそのような抗体と、合計で、少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同な、あるいは少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一なCDRを有する。一実施形態では、H1およびH2の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のものと同じカノニカル構造を有する。一実施形態では、L1およびL2の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のカノニカル構造と同じカノニカル構造を有する。
一実施形態では、HCおよび/またはLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のHCおよび/またはLC可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同であるか、あるいは少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。HCおよび/またはLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される抗体の対応する配列と、少なくとも1つのアミノ酸、しかし10、8、6、5、4、3、または2以下のアミノ酸が異なりうる。例えば、差違は、主に、または完全に、フレームワーク領域内にあってもよい。
ある特定の実施形態では、アミノ酸の差違は、保存的アミノ酸差違(例えば、保存的アミノ酸置換)である。「保存的」アミノ酸置換とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を含むアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、例えば、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ-分枝型側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を伴うアミノ酸を含む。
HCおよびLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される核酸配列と高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸配列、または本明細書で記載される可変ドメインもしくはアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされうる。一実施形態では、HCおよび/またはLC可変ドメインの1つまたは複数のフレームワーク領域(例えば、FR1、FR2、FR3および/またはFR4)のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のHCおよびLC可変ドメインの対応するフレームワーク領域と少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同であるか、あるいは少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。一実施形態では、1つまたは複数の重鎖または軽鎖フレームワーク領域(例えば、HCのFR1、FR2およびFR3)は、ヒト生殖系列抗体由来の対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%相同であるか、あるいは少なくとも85%、87%、88%、89%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。
エピトープの確認
一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、特定のエピトープに基づいてワクチンを確認するために有用である。例えば、本開示において特色となる抗体の標的であるエピトープをコンピュータ処理方法によって評価して、天然には一過性であるか、または最小にしか許容されないエピトープを安定化するなど、エピトープコンフォメーションを支持するのに適しているペプチドフレームワークを同定できる。エピトープおよびフレームワーク特性のコンピュータ処理による抽出によって、候補アクセプターペプチド足場を同定するためのデータベースの自動化スクリーニングが可能となる。アクセプター足場は、例えば、ベータシート、ベータサンドイッチ、ループまたはアルファもしくはベータヘリックスのうち1つまたは複数を含む特定の三次構造を有し得る。候補エピトープ-足場抗原をin vitroでアッセイして、例えば、エピトープ-足場/抗体複合体の結合アフィニティーもしくは構造解析またはin vitro中和など、本開示において特色となる抗体との結合特性を同定できる。動物に(例えば、ラット、マウス、モルモットまたはウサギなどの哺乳動物において)エピトープ-足場を投与すること、次いで、例えば、ELISAアッセイによって、抗エピトープ-足場抗体の存在について血清を試験することによって、エピトープ-足場の、免疫応答を生成する(例えば、抗体を生成する)能力を試験できる。エピトープ-足場の、インフルエンザA群1もしくは群2株による、または両型のインフルエンザ株もしくはインフルエンザB株による感染に対する保護を誘発する能力を、動物において(例えば、哺乳動物において)in vivoで評価できる。したがって、本開示において特色となる抗体は、エピトープが、機能的に重要であること、およびエピトープのターゲティングが、群1もしくは群2インフルエンザ株、または両型の株もしくはインフルエンザB株による感染からの保護を提供することの確認を提供できる。
一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、特定のエピトープに基づいてワクチンを確認するために有用である。例えば、本開示において特色となる抗体の標的であるエピトープをコンピュータ処理方法によって評価して、天然には一過性であるか、または最小にしか許容されないエピトープを安定化するなど、エピトープコンフォメーションを支持するのに適しているペプチドフレームワークを同定できる。エピトープおよびフレームワーク特性のコンピュータ処理による抽出によって、候補アクセプターペプチド足場を同定するためのデータベースの自動化スクリーニングが可能となる。アクセプター足場は、例えば、ベータシート、ベータサンドイッチ、ループまたはアルファもしくはベータヘリックスのうち1つまたは複数を含む特定の三次構造を有し得る。候補エピトープ-足場抗原をin vitroでアッセイして、例えば、エピトープ-足場/抗体複合体の結合アフィニティーもしくは構造解析またはin vitro中和など、本開示において特色となる抗体との結合特性を同定できる。動物に(例えば、ラット、マウス、モルモットまたはウサギなどの哺乳動物において)エピトープ-足場を投与すること、次いで、例えば、ELISAアッセイによって、抗エピトープ-足場抗体の存在について血清を試験することによって、エピトープ-足場の、免疫応答を生成する(例えば、抗体を生成する)能力を試験できる。エピトープ-足場の、インフルエンザA群1もしくは群2株による、または両型のインフルエンザ株もしくはインフルエンザB株による感染に対する保護を誘発する能力を、動物において(例えば、哺乳動物において)in vivoで評価できる。したがって、本開示において特色となる抗体は、エピトープが、機能的に重要であること、およびエピトープのターゲティングが、群1もしくは群2インフルエンザ株、または両型の株もしくはインフルエンザB株による感染からの保護を提供することの確認を提供できる。
抗体分子の生成
本明細書で記載される方法により生成された抗体分子をコードする核酸(例えば、遺伝子)は、配列決定することができ、核酸の全てまたは一部は、核酸の全てまたは一部を発現するベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片、またはFd断片などの抗体をコードする遺伝子の断片を含みうる。本開示はまた、本明細書で記載される、抗体またはその断片をコードする核酸を含む宿主細胞を提示する。宿主細胞は、例えば、原核細胞または真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、または酵母細胞、例えば、Pichia(例えば、Powersら(2001年)、J. Immunol. Methods、251巻:123~35頁を参照されたい)、Hanseula、またはSaccharomycesでありうる。
本明細書で記載される方法により生成された抗体分子をコードする核酸(例えば、遺伝子)は、配列決定することができ、核酸の全てまたは一部は、核酸の全てまたは一部を発現するベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片、またはFd断片などの抗体をコードする遺伝子の断片を含みうる。本開示はまた、本明細書で記載される、抗体またはその断片をコードする核酸を含む宿主細胞を提示する。宿主細胞は、例えば、原核細胞または真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、または酵母細胞、例えば、Pichia(例えば、Powersら(2001年)、J. Immunol. Methods、251巻:123~35頁を参照されたい)、Hanseula、またはSaccharomycesでありうる。
抗体分子、特に全長抗体分子、例えば、IgGは、哺乳動物細胞内で産生することができる。組換え発現のための例示的な哺乳動物の宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、KaufmanおよびSharp(1982年)、Mol. Biol.、159巻:601~621頁に記載されているDHFR選択用マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin(1980年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、77巻:4216~4220頁に記載されているdhfr-CHO細胞を含む)、リンパ球細胞株、例えば、NS0骨髄腫細胞およびSP2細胞、COS細胞、K562細胞、ならびに、トランスジェニック動物、例えばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞を含む。例えば、細胞は、乳腺上皮細胞である。免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、さらなる核酸配列、例えば宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列(例えば、複製起点)、および選択用マーカー遺伝子を保有しうる。選択用マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする(例えば、米国特許第4,399,216号、同第4,634,665号、および同第5,179,017号を参照されたい)。例示的な選択用マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子(メトトレキサート選択/増幅でdhfr-宿主細胞において使用するため)、およびneo遺伝子(G418選択のため)を含む。
抗体分子(例えば、全長抗体またはその抗原結合部分)の組換え発現のための例示的なシステムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによってdhfr-CHO細胞に導入される。組換え発現ベクター内において、抗体の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子はそれぞれ、遺伝子の高レベルの転写を推進するように、エンハンサー/プロモーター調節エレメント(例えば、SV40、CMV、アデノウイルスなどに由来するもの、例えばCMVエンハンサー/AdMLPプロモーター調節エレメントまたはSV40エンハンサー/AdMLPプロモーター調節エレメント)に作用的に連結している。組換え発現ベクターはDHFR遺伝子も保有し、このため、メトトレキサート選択/増幅を使用してベクターがトランスフェクトされたCHO細胞の選択を行うことが可能になる。選択された形質転換体の宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように培養され、培養培地から無傷抗体分子が回収される。組換え発現ベクターを調製するため、宿主細胞にトランスフェクトするため、形質転換体を選択するため、宿主細胞を培養するため、そして培養培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学技法が使用される。例えば、一部の抗体は、プロテインAまたはプロテインGを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離することができる。例えば、精製された抗体は、当技術分野で公知であるタンパク質濃縮技法を使用して、約100mg/mL~約200mg/mLまで濃縮することができる。
トランスジェニック動物によって抗体分子を産生することもできる。例えば、米国特許第5,849,992号は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺において抗体分子を発現するための方法を記載する。乳特異的プロモーターと、目的の抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体をコードする核酸配列と、分泌のためのシグナル配列とを含む導入遺伝子が構築される。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌により生成された乳は、その中に分泌された、目的の抗体、例えば、本明細書で記載される抗体を含む。抗体分子は、乳から精製される場合もあり、または、一部の用途では直接使用される場合もある。抗体分子は、抗体重鎖および抗体軽鎖をコードする核酸を含有するベクターの投与後にin vivoで発現させることもできる。次いで、ベクター媒介遺伝子移入を使用して、循環中への抗HA抗体の分泌を操作する。例えば、本明細書で記載される抗HA抗体重鎖および抗HA抗体軽鎖を、アデノ随伴ウイルス(AAV)系ベクターにクローニングし、抗HA抗体重鎖および抗HA抗体軽鎖のそれぞれを、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターなどのプロモーターの制御下におく。被験体、例えば患者、例えば、ヒト患者への、例えば筋肉内注射によるベクターの投与は、抗HA抗体の発現、および循環中への分泌をもたらす。
結合剤の改変
結合剤、例えば、抗体分子は、多数の特性を有するように、例えば、変更された、例えば延長された半減期を有するように、検出可能な部分、例えば標識と会合するように、例えば共有結合するように、毒素と会合するように、例えば共有結合するように、または、他の特性、例えば変更された免疫機能を有するように、改変することができる。抗体分子は、修飾、例えば、Fc機能を変更して、例えば、Fc受容体との、またはC1qとの、またはこれらの両方との相互作用を減少させるかまたは除去する、修飾を含みうる。一例では、ヒトIgG1定常領域は、1つまたは複数の残基において変異していてもよい。
結合剤、例えば、抗体分子は、多数の特性を有するように、例えば、変更された、例えば延長された半減期を有するように、検出可能な部分、例えば標識と会合するように、例えば共有結合するように、毒素と会合するように、例えば共有結合するように、または、他の特性、例えば変更された免疫機能を有するように、改変することができる。抗体分子は、修飾、例えば、Fc機能を変更して、例えば、Fc受容体との、またはC1qとの、またはこれらの両方との相互作用を減少させるかまたは除去する、修飾を含みうる。一例では、ヒトIgG1定常領域は、1つまたは複数の残基において変異していてもよい。
Fcドメインを含む一部の抗体分子では、抗体産生系は、Fc領域がグリコシル化されている抗体分子を合成するようにデザインされていてもよい。Fcドメインは、アスパラギン297に対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳動物の発現系において生成されうる。Fcドメインはまた、他の真核生物の翻訳後修飾も含みうる。他の適切なFcドメイン修飾は、WO2004/029207に記載されているものを含む。例えば、Fcドメインは、XmAb(登録商標)Fc(Xencor、Monrovia、CA)であってもよい。Fcドメイン、またはその断片は、WO05/063815に記載されているドメインおよび断片など、Fcγ受容体(FcγR)結合領域内に置換を有しうる。一部の実施形態では、Fcドメイン、またはその断片は、WO05047327に記載されているドメインおよび断片など、新生児Fc受容体(FcRn)結合領域内に置換を有する。他の実施形態では、Fcドメインは、単鎖もしくはその断片、またはその修飾バージョン、例えば、WO2008143954に記載されているものである。他の適切なFc修飾は、当技術分野で公知であり、記載されている。
抗体分子は、例えば、循環中、例えば、血液、血清、リンパ、気管支肺胞洗浄液、もしくは他の組織における、その安定化および/または保持を、例えば、少なくとも1.5、2、5、10、または50倍改善する部分を含んで、改変することができる。例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、ポリマー、例えば、実質的に非抗原性のポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドと会合していてもよい。適切なポリマーは、実質的に重量により様々である。約200~約35,000ダルトン(または約1,000~約15,000、および2,000~約12,500)の範囲の数平均分子量を含むポリマーを使用することができる。
例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、水溶性ポリマー、例えば、親水性ポリビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンとコンジュゲートさせることができる。このようなポリマーの非限定的なリストは、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマーを含むが、ブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする。さらなる有用なポリマーは、ポリオキシアルキレン、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、およびポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー(プルロニック(登録商標));ポリメタクリレート;カルボマー;ホモ多糖およびヘテロ多糖、例えば、ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、デキストラン硫酸、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸ムコ多糖の多糖サブユニット、例えば、ヒアルロン酸を含む、サッカライド単量体のD-マンノース、D-ガラクトースおよびL-ガラクトース、フコース、フルクトース、D-キシロース、L-アラビノース、D-グルクロン酸、シアル酸、D-ガラクツロン酸、D-マンヌロン酸(例えば、ポリマンヌロン酸、またはアルギン酸)、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、D-グルコース、およびノイラミン酸を含む分枝状または非分枝状の多糖;ポリソルビトールおよびポリマンニトールなどの糖アルコールのポリマー;ヘパリンまたはヘパランを含む。
本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、別の実体または部分と(例えば、細胞傷害性もしくは細胞増殖抑制性の部分、標識または検出可能な部分、または治療部分と)コンジュゲートさせることができる(can by conjugated)。例示的な部分は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、例えば、治療剤、薬物、放射線を放出する化合物、植物由来、真菌由来、もしくは細菌由来の分子、または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)もしくは生物学的粒子(例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子)、検出用薬剤;医薬品、および/または抗体もしくは抗体部分の、別の分子(ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど)との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドを含む。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、任意の適切な方法(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、共有結合、非共有結合的会合、または他の方法)により、1つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結することができる。
本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分、例えば、標識または造影剤とコンジュゲートさせることができる。このような部分は、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど)、放射性標識(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131Iなど)、ハプテン、蛍光標識(例えば、FITC、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、5-ジメチルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど)、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)を含みうる。一部の実施形態では、部分、例えば、検出可能な部分、例えば、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。
一部の実施形態では、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出用酵素で誘導体化され、かつ、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。結合剤、例えば、本明細書に開示の抗体分子はまた、補欠分子族(例えば、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン)によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。
一部の実施形態では、部分は、とりわけ、常磁性イオンおよびNMR検出用物質を含む。例えば、一部の実施形態では、常磁性イオンは、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、ランタン(III)、金(III)、鉛(II)、および/またはビスマス(III)のうちの1つまたは複数である。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、治療剤、例えば、抗ウイルス活性、抗炎症活性、または細胞傷害活性などを含む薬剤と会合するように、例えば、コンジュゲートするように、修飾することができる。一部の実施形態では、治療剤は、インフルエンザ感染の症状または原因を処置することができる(例えば、例えば、抗ウイルス活性、鎮痛活性、抗炎症活性、免疫調節活性、睡眠誘導活性など)。
処置方法および投与
本開示で特色とされる結合剤、例えば、抗体分子、またはその製剤、被験体、例えば、インフルエンザウイルスに感染した、または感染する危険にさらされている被験体、例えば、ヒト被験体を処置するために、使用することができる。
本開示で特色とされる結合剤、例えば、抗体分子、またはその製剤、被験体、例えば、インフルエンザウイルスに感染した、または感染する危険にさらされている被験体、例えば、ヒト被験体を処置するために、使用することができる。
任意のヒトが、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のために本開示において特色とされる抗体分子を受ける候補である。免疫不全状態の(immunocompromised)個体などの感染の危険性が高いヒト、およびインフルエンザウイルスへの曝露の危険性が高いヒトが、抗体分子による処置を受けるのに特に適している。免疫不全状態の個体は、高齢者(65歳およびこれより高齢)および小児(例えば、6カ月~18歳)、ならびに慢性の医学的状態を有する人々を含む。曝露の危険性が高い人々は、ヘルスケア(heath care)従事者、教師、および緊急時対応要員(例えば、消防士、警察官)を含む。ある実施形態では、被験体は、入院している。ある実施形態では、被験体は、入院していない。
本明細書で記載される抗体分子はまた、二次感染(例えば、二次細菌感染)、またはインフルエンザに関連する二次感染を含む危険性、または被験体に対するその何らかの影響(例えば、症状または合併症)を予防または低減する(例えば、最小限に抑える)ために使用することができる。日和見性の二次細菌感染症(例えば、二次細菌性肺炎、例えば、主にStreptococcus pneumoniaeによるもの)は、季節性インフルエンザ感染および汎流行インフルエンザ感染に関連する全体的な罹患率および死亡率に有意に寄与する。本明細書で記載される抗体分子は、被験体における二次的な日和見感染症(例えば、細菌感染症)からの合併症を予防または低減する(例えば、最小限に抑える)ために使用することができる。
一態様では、本開示は、インフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体に有効量の本明細書で記載される抗HA抗体分子を投与することを含む方法を特色とする。一部の実施形態では、抗HA抗体分子は、単回用量(例えば、単回注入)で投与される。別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体の集団において複数のインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、例えば、本明細書で記載される方法に従って、複数の被験体に、有効量の本明細書で記載される抗HA抗体分子を投与することを含む方法を特色とする。ある実施形態では、被験体の集団は、パンデミック状態下でインフルエンザウイルスに曝露されている。抗体分子は、被験体、例えば、ヒト被験体に、様々な方法によって投与することができる。多くの用途で、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射のうちの1つである。抗体分子は固定用量として投与してもよく、mg/kg用量で投与してもよい。抗体分子は、静脈内(IV)投与してもよく、皮下(SC)投与してもよい。例えば、抗体分子は、約50~600mgの固定単位用量で、例えば、4週毎にIV投与してもよく、約50~100mg(例えば、75mg)の固定単位用量で、例えば、少なくとも1週間に1回(例えば、1週間に2回)SC投与してもよい。一実施形態では、抗体分子は、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgまたはそれより多い固定単位用量でIV投与される。IV用量の投与は、週あたり1回もしくは2回もしくは3回もしくはそれより多く、または2、3、4、もしくは5週に1回またはそれより少ない頻度であり得る。
本開示において特色となる抗HA抗体分子はまた、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4000mgの間、500mgから3000mgの間、1000mgから3000mgの間、1500mgから3000mgの間、2000mgから3000mgの間、1800mgから2500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから2500mgの間、1500mgから2000mgの間または2000mgから2500mgの間、例えば、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg、4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mgまたは5000mgの固定単位用量などで静脈内に投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、2300mgの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、4600mgの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、1~3時間、例えば、1~2時間または2~3時間、例えば、2時間の期間にわたって静脈内に投与される。ある実施形態では、抗体分子は、単回用量として投与される。一実施形態では、抗体分子は、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、100mg、もしくは120mg、またはこれより多い固定単位用量でSC投与される。SC用量の投与は、1週間あたり1回もしくは2回もしくは3回またはこれより多くてもよく、2、3、4、もしくは5週間毎に1回またはこれより低い頻度であってもよい。本開示において特色となる抗HA抗体分子はまた、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mgまたはそれより多い固定単位用量などの吸入によって、例えば、鼻腔内によって、または経口吸入によって投与され得る。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、被験体においてADEを引き起こさない量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、ウイルス耐性を引き起こさない量で投与される。一実施形態では、抗HA抗体は、ベクター媒介遺伝子移入を介して、例えば、抗HA抗体の重鎖および軽鎖をコードするベクターの送達を介して被験体に投与され、抗体は、体内で重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子から発現される。例えば、重鎖および軽鎖をコードする核酸を自己相補的AAVベクターなどのAAVベクター内でクローニングすることができ、このscAAVベクターはIM注射などの注射によりヒトに投与され、抗体が発現されヒトの循環中に分泌される。
抗体分子は、約1から50mg/kgの間、例えば、約1から10mg/kgの間、約1から25mg/kgの間または約25から50mg/kgの間、例えば、約50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、6.0mg/kg、5.0mg/kg、4.0mg/kg、3.0mg/kg、2.0mg/kg、1.0mg/kg、もしくはそれ未満の用量でボーラスで投与することもできる。修飾用量範囲として、典型的に4週間毎または月に1回の投与のために、約3000mg/被験体、約1500mg/被験体、約1000mg/被験体、約600mg/被験体、約500mg/被験体、約400mg/被験体、約300mg/被験体、約250mg/被験体、約200mg/被験体または約150mg/被験体未満である用量が挙げられる。抗体分子は、例えば、3~5週間毎、例えば、第4週毎(every fourth week)、または毎月投与してもよい。
投薬は、抗体の過去の投与での患者のクリアランス速度に従って調整してもよい。例えば、患者は、患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満に低下するまで、第2のまたは後続の用量を投与されない場合がある。一実施形態では、患者由来の試料(例えば、血漿、血清、血液、尿、または脳脊髄液(CSF))が抗体の存在についてアッセイされ、抗体のレベルが所定のレベルを超える場合、患者には第2のまたは後続の用量が投与されない。患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満であれば、第2のまたは後続の用量が患者に投与される。抗体レベルが高過ぎる(所定のレベルを超える)と決定された患者は、1日もしくは2日もしくは3日、または1週間後に再度調べてよく、患者試料中の抗体のレベルが所定のレベル未満に低下していれば、患者に第2のまたは後続の用量の抗体を投与してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体は、埋込物、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、薬物を、急速な放出に対して保護するキャリアと共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、公知である。例えば、Controlled Drug Delivery(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)、第2版、J. Robinson and V. H. L. Lee編、Marcel Dekker, Inc., New York, 1987を参照されたい。
医薬組成物は、医用デバイスを用いて投与することができる。例えば、医薬組成物は、米国特許第5,399,163号、同第5,383,851号、同第5,312,335号、同第5,064,413号、同第4,941,880号、同第4,790,824号、または同第4,596,556号で開示されているデバイスなどの無針皮下注射デバイスを用いて投与することができる。周知の埋込物およびモジュールの例は、例えば、制御された速度で薬を投薬する(dispensing)ための植え込み式微量注入ポンプを開示する米国特許第4,487,603号;皮膚を介して医薬を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第4,486,194号;精確な注入速度で薬を送達するための薬注入ポンプを開示する米国特許第4,447,233号;連続した薬物送達のための可変流量の植え込み式注入器具を開示する米国特許第4,447,224号;マルチチャンバコンパートメントを含む浸透圧式薬物送達システムを開示する米国特許第4,439,196号;および浸透圧式薬物送達系を開示する米国特許第4,475,196号で論じられている。当然ながら、このような埋込物、送達システム、およびモジュールは他にも多くのものが公知である。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、液体、スプレーまたはエアロゾルとして、頬側によって、経口によって、または鼻腔送達によって、例えば、局所的適用によって、例えば、液体または滴剤によって、または吸入によって投与される。
本明細書で記載される抗体分子は、ウイルス感染または感染の症状の処置のために、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、第2の薬物と共に投与してもよい。抗体分子および1つもしくは複数の第2のまたはさらなる薬剤は、併せて同じ製剤に製剤化されてもよく、あるいは、別個の製剤において製剤化されてもよく、患者に同時に投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。
投薬計画は、治療応答またはコンビナトリアルな治療効果などの所望の応答をもたらすように調整される。一般に、被験体に両方の薬剤を生体利用可能な数量で提供するために、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤の用量の任意の組合せを(別個か共製剤化されたものかを問わず)使用することができる。本明細書で使用される投薬単位または「固定用量」とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬キャリアを随伴させて、および任意選択で別の薬剤を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。
医薬組成物は、「治療有効量」の本明細書で記載される薬剤を含みうる。一部の実施形態では、抗体分子が第2のまたはさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合、このような有効量は、投与される第1の薬剤および第2のまたはさらなる薬剤のコンビナトリアル効果に基づいて決定されうる。薬剤の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに化合物が、個体において所望の応答、例えば、少なくとも1つの感染パラメータの軽快、または悪寒、発熱、咽喉痛、筋肉痛、頭痛、咳、脱力感、疲労、および全身違和感などの感染の少なくとも1つの症状の軽快を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。
ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子の投与は、以下の経路:経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、脳室内、経皮、皮内(intradermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所(液体、粉末、軟膏、クリーム、スプレー、または滴剤による)、粘膜、鼻、口腔、腸、舌下;気管内点滴注入、気管支点滴注入、および/もしくは吸入;ならびに/または経口スプレー、鼻スプレー、および/もしくはエアロゾルのうちの1つによるものである。ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体における抗薬物抗体(ADA)の有無を決定することをさらに含む。ある実施形態では、被験体は、被験体におけるADAの非存在に基づいて、本明細書で記載される抗体分子の投与のために選択される。ADAは、被験体から得た試料において、例えば、ELISAによって検出され得る。
組合せ処置および例示的な第2のまたはさらなる薬剤
例えば、医薬組成物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、単独で投与してもよく、あるいは、1つまたは複数の他の療法、例えば、第2のまたはさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。
例えば、医薬組成物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、単独で投与してもよく、あるいは、1つまたは複数の他の療法、例えば、第2のまたはさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。
一部の実施形態では、組合せは、必要とされる抗体分子または他の療法の用量の低下をもたらすことができ、これにより、一部の実施形態では、副作用を低減することができる。一部の実施形態では、組合せは、一方または両方の薬剤の送達または有効性の増強をもたらしうる。薬剤または療法は、同時に(例えば、患者に投与される単一の製剤として、または同時に投与される2つの別個の製剤として)投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。このような第2のまたはさらなる薬剤は、ワクチン、抗ウイルス剤、および/またはさらなる抗体を含む。典型的な実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、結合剤、例えば、抗体分子と共製剤化されないが、他の実施形態では、これと共製剤化される。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子、および第2のまたはさらなる薬剤は、以下の、一方の治療レベルまたは治療効果が他方と重複すること;両方が検出可能なレベルで同時に存在すること;あるいは、治療効果が、結合剤、例えば、抗体分子、または第2のもしくはさらなる薬剤のいずれかの非存在下で見られる治療効果より高いことのうちの1つまたは複数が達成されるように投与される。一部の実施形態では、各薬剤は、その薬剤について決定された用量およびタイムスケジュールにおいて投与される。
第2のまたはさらなる薬剤は、例えば、インフルエンザの処置または予防のためであり得る。例えば、本明細書において提供される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、治療抗体は、患者の免疫系を刺激して特定のインフルエンザAの株による感染を予防するために、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチンまたはインフルエンザペプチドの混合物(別称、カクテル)と組み合わせて投与できる。他の例では、第2のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤(例えば、抗NA剤または抗M2剤)、鎮痛剤(pain reliever)、抗炎症剤、抗生剤、ステロイド剤、第2の治療抗体分子(例えば、抗HA抗体)、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ(例えば、シアリダーゼ)などである。
急性インフルエンザの処置のために4種の薬物が承認されている:ウイルスノイラミニダーゼ(NA)活性を標的とする3種の薬物(オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル)および2018年に日本および米国で最近承認された、ウイルスRNAポリメラーゼのPAサブユニットを標的とする薬物(バロキサビル マルボキシル)。ノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビル マルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。
例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ワクチン、ノイラミニダーゼ阻害剤、またはヌクレオシド類似体を含む。例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ジドブジン、ガンシクロビル(gangcyclovir)、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ホスカルネット、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、レマンチジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファ-インターフェロンおよび他のインターフェロン、ノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、ザナミビル(Relenza(登録商標))、オセルタミビル(Tamiflu(登録商標))、ラニナミビル、ペラミビル)、リマンタジン、PB2阻害剤(例えば、ピモジビル)およびエンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤、例えば、バロキサビル マルボキシル)を含み得る。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害剤またはPA(ウイルスRNAポリメラーゼPAサブユニット)阻害剤である。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤またはPA阻害剤は、バロキサビルである。バロキサビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、Antiviral Res. 2018; 160: 109-117に記載されている。キャップ依存性エンドヌクレアーゼ(CEN)は、インフルエンザウイルスのPAサブユニット中にあり、ウイルスRNA転写の重大な「キャップスナッチング」ステップを媒介する。バロキサビル酸(BXA)は、一般に、バロキサビル マルボキシル(BXM)の活性形態であると考えられている。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、BXAは、CEN活性の選択的阻害によりウイルスRNA転写を阻害し得、またウイルス複製を阻害し得ると考えられる。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスRNA複製複合体の成分のインフルエンザウイルス塩基性タンパク質2(PB2)の阻害剤である。ある実施形態では、PB2阻害剤はピモジビルである。ピモジビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、Nucleic Acids Res. 2018; 46(2): 956-971に記載されている。インフルエンザRNA依存性RNAポリメラーゼは、通常、サブユニットPA、PB1およびPB2を有するヘテロ三量体である。理論により束縛されることを望まないが、8のネガティブセンスRNAゲノムセグメントの各々の保存された3’および5’末端に結合し、感染細胞の核においてゲノムRNAの転写および複製に関与すると考えられている。転写は、通常、発生期宿主Pol II転写物に起因する短いキャップ付きプライマーによって開始され、したがって、得られたキメラウイルスmRNAでは、10~14ヌクレオチドの長さの宿主配列が、ウイルスによってコードされる配列に先行する。
例示的な第2の抗体分子は、例えば、Ab 67-11(米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(米国出願公開第2010/0080813号)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)、C179(Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009)、CR9114(Dreyfus et al., Science 337:1343,2012)またはCR6261(Ekiertet al., Science 324:246,2009)を含む。したがって、Ab 044をそれらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。他の実施形態では、2つまたはそれを超える結合剤、例えば、本明細書で開示される抗体分子を組み合わせて投与してもよく、例えば、Ab 044をAb 032と組み合わせて投与してもよい。組合せの場合、2つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。
一実施形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤は共製剤として提供され、この共製剤が被験体に投与される。例えば、共製剤の投与の少なくとも24時間前または後に、別個に抗体製剤の1用量を投与し、次いで第2のまたはさらなる薬剤を含有する製剤の1用量を投与することが、さらに可能である。別の実現形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤は別個の製剤として提供され、投与のステップは、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤を逐次的に投与することを含む。逐次的投与は、同じ日に(例えば、互いの1時間以内、または少なくとも3、6、もしくは12時間おいて)提供されてもよく、異なる日に提供されてもよい。
一部の実施形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤は、それぞれ、時間的な隔たりがある複数の用量として投与される。抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤は一般に、それぞれ、レジメンに従い投与される。一方または両方のレジメンは、規則的な周期性を有しうる。抗体分子のレジメンは、第2のまたはさらなる薬剤のレジメンとは異なる周期性を有してもよく、例えば、一方を他方より高頻度で投与してもよい。一実現形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤の一方は、毎週1回投与され、他方は、毎月1回投与される。別の実現形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤の一方は、連続して、例えば、30分間を超えるが1、2、4、または12時間未満の期間にわたって投与され、他方は、ボーラスとして投与される。一部の実施形態では、逐次的投与が施行される。1つの薬剤および別の薬剤の投与間の時間は、数分、数時間、数日、または数週とすることができる。本明細書で記載される抗体分子の使用はまた、別の療法の投与量を低減するため、例えば、投与されている別の薬剤に関連した副作用を低減するために使用されてもよい。したがって、組合せは、抗体分子の非存在下で使用される投与量より少なくとも10、20、30、または50%低い投与量で第2のまたはさらなる薬剤を投与することを含みうる。抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤は、任意の適切な方法により、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内に投与することができる。
一部の実施形態では、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤のそれぞれは、それぞれが単剤療法のために処方される用量と同じ用量で投与される。他の実施形態では、抗体分子は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与される。同様に、第2のまたはさらなる薬剤は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与されうる。一部の場合では、本明細書で記載される製剤、例えば、本開示において特色となる抗体分子を含有する製剤は、1つもしくは複数の第2のもしくはさらなる薬剤を含むか、または、1つもしくは複数の第2のもしくはさらなる薬剤を含有する製剤と組み合わせて投与される。ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、複数の粒子、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13ミクロンの平均粒子サイズを含む粒子の、吸入またはエアロゾル送達によって投与される。
医薬組成物
本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、インフルエンザの処置または予防のための医薬組成物として製剤化され得る。
本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、インフルエンザの処置または予防のための医薬組成物として製剤化され得る。
典型的に、医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない毒性学的作用を一切与えない塩を指す(例えば、Berge, S.M.ら(1977年)、J. Pharm. Sci.、66巻:1~19頁を参照されたい)。このような塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、無毒の無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのほか、無毒の有機酸、例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのほか、無毒の有機アミン、例えば、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。
抗体分子を含む組成物は、当技術分野で公知の方法に従って製剤化され得る。薬学的製剤化は十分に確立された技術であり、Gennaro(編)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Lippincott, Williams & Wilkins(2000)(ISBN:0683306472);Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版、Lippincott Williams & Wilkins Publishers(1999)(ISBN:0683305727);およびKibbe(編)、Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association、第3版(2000)(ISBN:091733096X)にさらに記載される。
医薬組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液(例えば、注射用溶液および注入用溶液)、分散物または懸濁物、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存し得る。典型的には、本明細書に記載の薬剤のための組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。このような組成物は、非経口方式(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射)によって投与することができる。本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、限定せずに述べると、静脈内、筋肉内(IM)、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射によるまたは注入による、を含む腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味する。
医薬組成物は、滅菌注射用形態(例えば、皮下注射または静脈内注入に適切な形態)で提供されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、注射または局所適用に適切な液体剤形で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥形態で、例えば、粉末(例えば、凍結乾燥され、かつ/または滅菌された調製物)として提供される。医薬組成物は、安定性を増強する条件下で、例えば、窒素下または真空下で提供されてもよい。乾燥材料は、注射前に水性希釈剤(例えば、水、緩衝液、塩溶液など)を用いて復元されてもよい。
一実施形態では、抗HA抗体を含有する医薬組成物は、鼻腔内投与される。別の実施形態では、抗HA抗体を含有する医薬組成物は、吸入により、例えば、経口または経鼻吸入により投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば、液体、スプレー、またはエアロゾルとして、例えば、局所適用による、例えば、液体もしくは滴剤による、または吸入による)、頬側、経口、または経鼻送達に適切である。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、複数の粒子を含む。一部の実施形態では、平均粒子サイズは4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13ミクロンである。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、乾燥粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、湿潤剤、例えば、水、食塩液、または生理的pHを有する他の液体を含めることにより、湿式粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、鼻腔または口腔への送達に適切な、滴剤として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、送達デバイス、例えば、シリンジ、ドロッパーもしくはドロッパーボトル、吸入器、または定量デバイス、例えば、吸入器内に配置される。
一実施形態では、医薬組成物は、本開示において特色となる抗HA抗体分子の重鎖および抗HA抗体分子の軽鎖をコードするベクター、例えば、アデノウイルス随伴ウイルス(AAV)系ベクターを含有する。ベクターを含有する組成物は、例えば、注射、例えば、IM注射により、患者などの被験体に投与することができる。例えば、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下で抗HA抗体をコードする遺伝子は、体内で発現し、組換え抗HA抗体分子が循環中に導入される。例えば、Balazs et al., Nature 30:481:81-84, 2011を参照されたい。
医薬組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。医薬組成物は、それが投与のための規制基準および業界基準を満たすことを保証するために試験され得る。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い薬物濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの1つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、本明細書に記載の薬剤を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、本明細書に記載の薬剤を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の典型的な方法は、本明細書に記載の薬剤に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、かつ/または複数の単回単位用量として、提供されてもよく、調製されてもよく、パッケージングされてもよく、かつ/または販売されてもよい。典型的に、バルク調製物は、少なくとも2、5、10、20、50、または100単位用量を含有する。単位用量とは、典型的に、単回の投与で患者に導入される量である。一部の実施形態では、単位用量の一部分のみが導入される。一部の実施形態では、小さな複数の、例えば、1.5、2、3、5、または10回ほどの単位用量が投与される。有効成分の量は、一般に、被験体に投与される用量、および/または例えば、このような用量の2分の1もしくは3分の1など、このような用量の慣習的な割合に等しい。
免疫原およびワクチン
本発明の抗体は、1種または複数の、例えば、少なくとも2種のインフルエンザ株に対する免疫性を誘導するために有用である、一部の実施形態では、それからの保護を提供するエピトープを解明した。これらのエピトープは、本明細書において、「広範囲免疫原」と呼ばれる。本明細書で使用される用語「広範囲ワクチン」とは、広範囲免疫原または生物、例えば、インフルエンザウイルスに対する抗体の形成または免疫性を誘導し得る、広範囲免疫原または広範囲免疫原をコードする核酸を含む調製物を指す。さらなる免疫原およびワクチンおよびその使用は、内容が参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号に記載されている。
本発明の抗体は、1種または複数の、例えば、少なくとも2種のインフルエンザ株に対する免疫性を誘導するために有用である、一部の実施形態では、それからの保護を提供するエピトープを解明した。これらのエピトープは、本明細書において、「広範囲免疫原」と呼ばれる。本明細書で使用される用語「広範囲ワクチン」とは、広範囲免疫原または生物、例えば、インフルエンザウイルスに対する抗体の形成または免疫性を誘導し得る、広範囲免疫原または広範囲免疫原をコードする核酸を含む調製物を指す。さらなる免疫原およびワクチンおよびその使用は、内容が参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号に記載されている。
エピトープ
HAは、タンパク質分解によりプロセシングされた成熟サブユニットのホモ三量体として天然に存在する。三量体の各サブユニットは、前駆体として合成される。前駆体分子は、タンパク質分解によりプロセシングされて、2つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖となり、成熟HAポリペプチドを形成する。成熟HAポリペプチドは、(1)分子の基部(base)から繊維状ステムを介し、グリカン受容体結合ドメインを含有する膜遠位頭部領域まで延び、繊維状領域に戻り切断部位で終わるコアHA-1ドメインと、(2)HAのステム領域および膜貫通ドメインを含むHA-2ドメインとの、2つのドメインを含む。HA-1は、グリカン結合部位を含む。グリカン結合部位は、HA受容体へのHAの結合を媒介することに関与し得る。HA-2ドメインは、HA-1ドメインを提示させるよう作用する。HA三量体は、HA単量体のステムの3つの長いHAアルファ-ヘリックスの間の極性および非極性の相互作用によって安定化しうる。
HAは、タンパク質分解によりプロセシングされた成熟サブユニットのホモ三量体として天然に存在する。三量体の各サブユニットは、前駆体として合成される。前駆体分子は、タンパク質分解によりプロセシングされて、2つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖となり、成熟HAポリペプチドを形成する。成熟HAポリペプチドは、(1)分子の基部(base)から繊維状ステムを介し、グリカン受容体結合ドメインを含有する膜遠位頭部領域まで延び、繊維状領域に戻り切断部位で終わるコアHA-1ドメインと、(2)HAのステム領域および膜貫通ドメインを含むHA-2ドメインとの、2つのドメインを含む。HA-1は、グリカン結合部位を含む。グリカン結合部位は、HA受容体へのHAの結合を媒介することに関与し得る。HA-2ドメインは、HA-1ドメインを提示させるよう作用する。HA三量体は、HA単量体のステムの3つの長いHAアルファ-ヘリックスの間の極性および非極性の相互作用によって安定化しうる。
全てのインフルエンザ亜型由来のHA配列は、良好に保存されているHA-1およびHA-2ドメインの界面内の一群のアミノ酸を共有する。カノニカルのα-ヘリックスを含むHA-1/HA-2界面膜近位エピトープ領域(MPER)、およびその近傍の残基もまた、広域スペクトルの亜型にわたり保存されている。(Ekiertら、Science、324巻(5924号):246頁、2009年;Suiら、Nat Struct Mol Biol、16巻(3号):265頁、2009年)。
Ab 044は、群1および群2由来のHAに対して高いアフィニティーを有する。これは、複数のインフルエンザ株にわたり広く保存されているコンフォメーションエピトープに結合する。異なる株/亜型由来のHAの直鎖状配列に沿って分布した多数のアミノ酸残基が、Ab 044のコンフォメーションエピトープに寄与する。H3とのAb 044の相互作用をドッキング研究により解析し、Ab 044が結合した(または結合しなかった)残基を同定した。ZDOCKを使用し、Ab 044のFvを群IおよびII株のHAに対してドッキングした。SWISS MODEL相同性モデリングサーバを使用し、H1N1の解明された結晶構造を鋳型として保ち、HA抗原の構造をモデリングした。ZDOCKは、ドッキングポーズをランク付けするための脱溶媒和および静電エネルギーの項(「ZRANK」)と共に形の相補性を使用する。ドッキングポーズが天然の複合体から顕著に逸脱しないことを確実にするため、アラニンスキャニングによりマッピングされたエピトープおよびパラトープ残基は、結合界面に強制的に含まれる。
比較研究のため、FI6に結合する(または結合しない)アミノ酸を、2011年7月18日に出願された公開米国特許出願第2011/0274702(A1)号、Neutralizing Anti-Influenza A Virus Antibodies and Uses Thereofから得た。
ZDOCKは、高速フーリエ変換ベースのタンパク質ドッキングプログラムである。これは、University of Massachusetts Medical SchoolにおいてZhiping Wengにより開発された。ZDOCKでは、2つのPDBファイルが入力され、出力は、それらの複合体の予測される構造である。このプログラムは、2つのタンパク質間の並進空間および回転空間における全ての可能な結合方式を検索し、それぞれをエネルギースコアリング関数によって評価する。タンパク質の構造はデジタル信号に変換され、コンピュータ処理時間を低減するために高速フーリエ変換技法が使用される。ZDOCKは、Pierce BG, Hourai Y, Weng Z.(2011)Accelerating Protein Docking in ZDOCK Using an Advanced 3D Convolution Library. PLoS One 6(9);e24657, Pierce B, Tong W, Weng Z.(2005)M-ZDOCK:A Grid-based Approach for Cn Symmetric Multimer Docking. Bioinformatics 21(8):1472-1476;Mintseris J, Pierce B, Wiehe K, Anderson R, Chen R, Weng Z.(2007)Integrating Statistical Pair Potentials into Protein Complex Prediction. Proteins 69(3):511-520;およびChen R, Li L, Weng Z.(2003)ZDOCK:An Initial-stage Protein Docking Algorithm. Proteins 52(1):80-7において議論されている。
SWISS-MODELは、完全に自動化されたタンパク質構造相同性モデリングサーバである。これは、ExPASyウェブサーバを介して、またはDeepViewプログラム(Swiss Pdb-Viewer)からアクセス可能である。Swiss-Modelは、Arnold K.、Bordoli L.、Kopp J.、およびSchwede T.(2006年)、The SWISS-MODEL Workspace: A web-based environment for protein structure homology modelling. Bioinformatics、22巻、195~201頁;Kiefer F、Arnold K、Kuenzli M、Bordoli L、Schwede T(2009年)、The SWISS-MODEL Repository and associated resources. Nucleic Acids Research、37巻、D387~D392頁;およびPeitsch, M. C.(1995年)、Protein modeling by E-mail Bio/Technology、13巻:658~660頁で論じられている。
Ab 044に結合するH3残基およびFI6に結合するH3残基を下記で論じる。
H3 HA1
H3 HA1のアミノ酸配列を、配列番号173として下記に提示する。破線の四角内に示された残基N38、I278、およびD291には、Ab 044が結合するが、FI6は結合せず;点線の四角内に示された残基Q327、T328、およびR329には、FI6が結合するが、Ab 044は結合せず;実線の四角内に示された残基T318、R321、およびV323には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H3 HA1のアミノ酸配列を、配列番号173として下記に提示する。破線の四角内に示された残基N38、I278、およびD291には、Ab 044が結合するが、FI6は結合せず;点線の四角内に示された残基Q327、T328、およびR329には、FI6が結合するが、Ab 044は結合せず;実線の四角内に示された残基T318、R321、およびV323には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H3 HA2
H3 HA21のアミノ酸配列を、配列番号174として下記に提示する。破線の四角内に示された残基N12には、Ab 044が結合するが、FI6は結合せず;点線の四角内に示された残基G1、L2、F3、G4、およびD46には、FI6が結合するが、Ab 044は結合せず;実線の四角内に示された残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、およびE57には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H3 HA21のアミノ酸配列を、配列番号174として下記に提示する。破線の四角内に示された残基N12には、Ab 044が結合するが、FI6は結合せず;点線の四角内に示された残基G1、L2、F3、G4、およびD46には、FI6が結合するが、Ab 044は結合せず;実線の四角内に示された残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、L38、K39、T41、Q42、A43、I45、I48、N49、L52、N53、I56、およびE57には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
Ab 044に結合するH1残基およびFI6に結合するH1残基を下記で論じる。
H1 HA1
H1 HA1のアミノ酸配列を、配列番号181として下記に提示する。破線の四角内に示された残基H31、N279、およびS292には、Ab 044が結合するが、FI6は結合しない。点線の四角内に示された残基Q328およびS329には、FI6が結合するが、Ab 044は結合しない。実線の四角内に示された残基T319、R322、およびI324には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H1 HA1のアミノ酸配列を、配列番号181として下記に提示する。破線の四角内に示された残基H31、N279、およびS292には、Ab 044が結合するが、FI6は結合しない。点線の四角内に示された残基Q328およびS329には、FI6が結合するが、Ab 044は結合しない。実線の四角内に示された残基T319、R322、およびI324には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H1 HA2
H1 HA2のアミノ酸配列を、配列番号182として下記に提示する。破線の四角内に示された残基G12には、Ab 044が結合するが、FI6は結合しない。点線の四角内に示された残基G1、L2、F3、G4、およびD46には、FI6が結合するが、Ab 044は結合しない。実線の四角内に示された残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
H1 HA2のアミノ酸配列を、配列番号182として下記に提示する。破線の四角内に示された残基G12には、Ab 044が結合するが、FI6は結合しない。点線の四角内に示された残基G1、L2、F3、G4、およびD46には、FI6が結合するが、Ab 044は結合しない。実線の四角内に示された残基A7、E11、I18、D19、G20、W21、Q38、K39、T41、Q42、N43、I45、I48、T49、V52、N53、I56、およびE57には、Ab 044およびFI6の両方が結合する。
国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図26には、Ab 044エピトープの一部であるがFI6のエピトープの一部ではないと予測されるアミノ酸残基が強調されている(すなわち、強調されたアミノ酸はAb 044のエピトープに固有である)、H3 HAの3次元表現が示されている。国際公開第WO2013/170139号または米国出願公開第2013/0302349号の図27には、FI6のエピトープの一部であるがAb044のエピトープの一部であるとは予測されないアミノ酸残基が強調されている、H3 HAの3次元表現が示されている。
診断法
本明細書で記載される方法は、本明細書で記載される診断ステップをさらに含み得る。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子は、生物学的試料、例えば、患者試料、例えば、流体試料、例えば、血液、血清、唾液、粘液、もしくは尿試料、または組織試料、例えば、生検中の、インフルエンザの存在を同定するために有用である。一実施形態では、患者試料を、本開示において特色とされる結合剤、例えば、抗体分子と接触させ、結合を検出する。結合は、いくつかの検出フォーマットおよび検出手段を用いて、例えば、抗原捕捉アッセイ、例えば、ELISAアッセイもしくはウェスタンブロット、または免疫組織化学アッセイを用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、不溶性マトリックス、例えば、ビーズまたは他の基材、およびHAの結合を検出するために使用される検出分子とカップリングした状態で提供される。
本明細書で記載される方法は、本明細書で記載される診断ステップをさらに含み得る。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子は、生物学的試料、例えば、患者試料、例えば、流体試料、例えば、血液、血清、唾液、粘液、もしくは尿試料、または組織試料、例えば、生検中の、インフルエンザの存在を同定するために有用である。一実施形態では、患者試料を、本開示において特色とされる結合剤、例えば、抗体分子と接触させ、結合を検出する。結合は、いくつかの検出フォーマットおよび検出手段を用いて、例えば、抗原捕捉アッセイ、例えば、ELISAアッセイもしくはウェスタンブロット、または免疫組織化学アッセイを用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、不溶性マトリックス、例えば、ビーズまたは他の基材、およびHAの結合を検出するために使用される検出分子とカップリングした状態で提供される。
結合剤、例えば、抗体分子の、HAへの結合は、検出可能な部分を含む試薬、例えば、結合剤、例えば、抗体分子に結合する試薬、例えば、抗体を用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分を有する。好適な検出可能な部分として、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど)、放射性標識(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、ハプテン、蛍光標識(例えば、FITC、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、5-ジメチルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど)、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)が挙げられる。一部の実施形態では、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。
一部の実施形態では、本明細書で記載される方法によって(be a method)、インフルエンザウイルスの存在についてヒトを調べ、試験が陽性であれば、本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体が投与される。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体は、細胞学アッセイのために、例えば、細胞内のHAを同定するために、使用することができる。このアッセイは、比色アッセイでありうる。正常な(感染していない)個体由来の生物学的試料が対照として使用される。診断アッセイはin vitroで実施されてもよい。診断アッセイはまた、培養物中の細胞の感染、例えば、培養物中の哺乳動物細胞の感染を決定するために実施されてもよい。抗体分子は、in vitroアッセイにおいて使用されてもよい。
本明細書において特色とされる抗体分子は広域スペクトルのHA亜型に結合するため、本開示において特色とされる診断アッセイは、様々な顕著に異なるインフルエンザ株に感染した患者においてインフルエンザウイルスの存在を検出することができる。亜型特異的抗体、または他のアッセイ(例えば、RFLP(制限断片長多型)、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)、RT-PCR(逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)、ノーザンブロット、サザンブロット、またはDNA配列決定)を用いて患者試料をさらに調べ、特定のウイルス株をさらに決定してもよい。一実施形態では、インフルエンザAに感染していると決定された患者は、感染を処置するために、本開示において特色とされる抗体分子をさらに投与されうる。固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなども提供され、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。
キット
例えば、本明細書で記載される方法により作出された、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法において使用するためのキットで提供される場合がある。キットは、1つまたは複数の他の構成要素、例えば、容器、バッファまたは他の希釈剤、送達デバイスなどを含み得る。
例えば、本明細書で記載される方法により作出された、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法において使用するためのキットで提供される場合がある。キットは、1つまたは複数の他の構成要素、例えば、容器、バッファまたは他の希釈剤、送達デバイスなどを含み得る。
一実施形態では、キットは、例えば、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のため、抗体分子を被験体に投与するための材料を含む。例えば、キットは、(a)抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて(b)第2の治療剤を含む組成物を含有する容器、および必要に応じて(c)情報資料のうちの1つまたは複数または全てを含み得る。別の実施形態では、キットは、診断アッセイにおいて抗体分子を使用するための、例えば、生物学的試料中のHAの検出のための材料を含む。例えば、キットは、(a)抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて(b)抗体を検出するための、例えば、ELISAまたは免疫組織化学アッセイで使用するための、例えば、検出可能な部分で標識した、試薬を含有する容器、および必要に応じて(c)情報資料のうちの1つまたは複数または全てを含み得る。他の実施形態では、キットは、検出可能な部分を含む、結合剤、例えば、抗体分子を含む。
ある実施形態では、キットは、固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなどを含み、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。情報資料は、本明細書で記載される方法および/または治療利益もしくは診断アッセイのための薬剤の使用に関する説明資料、指導用資料、マーケティング資料、または他の資料であり得る。キットの情報資料は、その形態において限定されない。一実施形態では、情報資料は、抗体の産生、濃度、有効期限、バッチまたは生産場所情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、情報資料は、例えば、適切な用量、剤形、または投与方式(例えば、本明細書で記載される用量、剤形、または投与方式)において、感染、例えば、ウイルス感染または二次感染(例えば、二次細菌感染)を有する被験体を処置するために、抗体を投与する方法に関する。別の実施形態では、情報資料は、診断アッセイのために、例えば、生物学的試料中のインフルエンザウイルスの存在を検出するために、抗体分子を使用するための方法に関する。情報は、印刷されたテキスト、コンピュータ可読資料、ビデオ記録、もしくは音声記録、または実際の資料へのリンクもしくはアドレスを提示する情報を含む様々なフォーマットで提示することができる。薬剤に加えて、キット内の組成物は、溶媒もしくはバッファ、安定化剤、または防腐剤などの他の成分を含み得る。薬剤は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥された形態で提供され、実質的に純粋かつ/または無菌であり得る。薬剤が液体溶液において提供される場合、この液体溶液は、典型的には水性溶液である。薬剤が乾燥形態で提供される場合、復元は一般に、適切な溶媒の添加によるものである。溶媒、例えば、滅菌水または滅菌緩衝液は、必要に応じて、キット内に提供されてもよい。
キットは、薬剤を含有する組成物(単数または複数)のための1つまたは複数の容器を含み得る。一部の実施形態では、キットは、組成物および情報資料のために、別個の容器、仕切り、またはコンパートメントを含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有されていてよく、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケット内に含有されていてよい。他の実施形態では、キットの別個の要素は、単一の分かれていない容器内に含有される。例えば、組成物は、ラベルの形態の情報資料が付着しているボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有される。一部の実施形態では、キットは、薬剤の1つまたは複数の単位剤形(例えば、本明細書で記載される剤形)をそれぞれが含有する、複数(例えば、パック)の個別容器を含む。容器は、組合せ単位投与量、例えば、抗体分子および第2のまたはさらなる薬剤の両方を、例えば、所望の比で含む単位を含み得る。例えば、キットは、例えば、単一の組合せ単位用量をそれぞれが含有する、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医用デバイスを含み得る。キットの容器は、気密性、防水性(例えば、水分変化または蒸発に対して不透過性)、かつ/または遮光性であり得る。
キットは、必要に応じて、組成物の投与に適切なデバイス、例えば、シリンジまたは粒子もしくはエアロゾルを送達するためのデバイス、例えば、吸入器、噴霧デバイス、もしくはドロッパー、または他の適切な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤の一方または両方が事前充填した状態で提供されてもよく、空であるが充填に適切であってもよい。本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これは、さらなる制限と解釈されてはならない。
他の実施形態
本明細書で記載される抗体分子は、核酸分子、例えば、単離された核酸分子によってコードされ得る。ある実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。さらにもう1つの態様では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。ある実施形態では、核酸分子は、ベクター、例えば、組換えベクター(例えば、発現ベクター)中に存在する。ある実施形態では、ベクターは、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、または両方を含む核酸分子を含む。一実施形態では、組換えベクター中の核酸分子は、(a)CDR1中に、S-Y-A-M-H(配列番号68);CDR2中にV-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69);およびCDR3中にD-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントならびに(b)CDR1中にQ-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145);CDR2中にW-G-S-Y-L-E-S(配列番号72);およびCDR3中にQ-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。
本明細書で記載される抗体分子は、核酸分子、例えば、単離された核酸分子によってコードされ得る。ある実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。さらにもう1つの態様では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。ある実施形態では、核酸分子は、ベクター、例えば、組換えベクター(例えば、発現ベクター)中に存在する。ある実施形態では、ベクターは、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、または両方を含む核酸分子を含む。一実施形態では、組換えベクター中の核酸分子は、(a)CDR1中に、S-Y-A-M-H(配列番号68);CDR2中にV-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69);およびCDR3中にD-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントならびに(b)CDR1中にQ-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145);CDR2中にW-G-S-Y-L-E-S(配列番号72);およびCDR3中にQ-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、本開示において特色となる組換えベクター、例えば、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターまたは軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する細胞から産生される。一実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターおよび軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。さらに別の実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列および軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列を含み、宿主細胞において核酸を発現する宿主細胞を提供することによって産生される。一実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、同一組換え発現ベクター上にある。別の実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、別個の組換え発現ベクター上にある。
ある実施形態では、本開示において特色となる抗体分子を含有する医薬組成物および薬学的に許容される担体は、本明細書で記載される方法において使用される。
ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体、例えば、ヒト被験体において、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)による感染を処置または予防し、それを必要とする被験体、例えば、ヒト被験体に、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することを含む。一実施形態では、インフルエンザAウイルスは、インフルエンザAウイルスのH1、H5、H9、H3またはH7株、例えば、H1N1株、H3N2株、またはH5N1株である。ある実施形態では、投与は、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの1つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの1つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第2のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第2のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、第2のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第2のまたはさらなる療法は、ワクチンまたは抗ウイルス療法、例えば、抗NA療法または抗M2療法の投与を含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる療法は、特定のインフルエンザAの株による感染を予防するために患者の免疫系を刺激するための、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチン、またはインフルエンザペプチドの混合物(別称、カクテル)の投与を含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第2の治療抗体分子(例えば、抗HA抗体)、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ(例えば、シアリダーゼ)を投与することを含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、ザナミビル(Relenza(登録商標))、オセルタミビル(Tamiflu(登録商標))、ラニナミビル、ペラミビル)、またはリマンタジンを含む。
ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、第2の抗体分子、例えば、Ab 67-11(米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(米国出願公開第2010/0080813号)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)、C179(Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009)、CR9114(Dreyfus et al., Science 337:1343,2012)またはCR6261(例えば、Ekiertet al., Science 324:246,2009を参照されたい)を含む。このように、Ab 044は、それらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、第2のまたはさらなる結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗HA抗体、例えば、本明細書で開示される抗HA抗体を含む。例えば、Ab 044、Ab 069、Ab 032、およびAb 031のうちの2つまたはこれより多くを投与することができる。例えば、Ab 044をAb 069またはAb 032と組み合わせて投与することができる。組合せの場合、2つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染を患っているか、またはインフルエンザ感染しやすいヒト被験体に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の前、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の1つもしくは複数の特定の影響の顕在化の前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の後、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の1つもしくは複数の特定の影響の顕在化の観察後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状、例えば、炎症、発熱、悪心、体重減少、食欲不振、呼吸促迫、心拍数増加、高血圧、体の痛み、筋肉痛、眼痛、疲労、倦怠感、乾性咳、鼻汁、および/もしくは咽喉痛の顕在化に応じて、またはそれらを処置もしくは予防するために投与される。
ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。
ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)に感染した被験体、例えば、ヒト被験体を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することによって処置する。例えば、インフルエンザAウイルスは、インフルエンザAウイルスのH1、H5、H9、H3またはH7株、例えば、H1N1株、H3N2株またはH5N1株である。一実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗HA抗体は、インフルエンザの予防のためにワクチンの代わりに投与される。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗HA抗体分子は、インフルエンザの予防のためにワクチンと組み合わせて(それと同時にまたは逐次的に)投与される。
ある実施形態では、方法は、例えば、試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子に接触させ、次いで抗体分子の試料への結合を検出することによって、生物学的試料中のインフルエンザ(例えば、インフルエンザAまたはインフルエンザB)ビリオンを検出することをさらに含む。一実施形態では、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAまたはインフルエンザBウイルス)を検出する方法は、in vitroで実施される。
ある実施形態では、方法は、(a)患者由来の試料を用意すること、(b)試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子と接触させること、(c)本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合するかどうかを決定することをさらに含み、結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合する場合、患者は、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004、またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)に感染していると決定される。一実施形態では、患者は、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザAウイルス、例えば、群1株、例えば、H1N1株、例えば、A/South Carolina/1/1918、A/Puerto Rico/08/1934、もしくはA/California/04/2009、またはH5N1株、例えば、A/Indonesia/5/2005もしくはA/Vietnam/1203/2004、またはインフルエンザBウイルス、例えば、B/Wisconsin/1/2010)に感染していると決定されており、患者は、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、試験を実施した結合剤、例えば、抗体分子をさらに投与される。
ある実施形態では、方法は、脊椎動物、例えば、ヒトにおいて、1種または複数のインフルエンザ株に対する免疫性を誘導すること、またはインフルエンザ株による感染またはその症状を予防、遅延もしくは低減することをさらに含む。方法は、脊椎動物、例えば、ヒトに、本明細書で記載される広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原を投与することを含む。
ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、1種または複数のインフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、2種のインフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、2種の群1インフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、少なくとも1種の群1株および群1、群2またはインフルエンザB株由来の第2の株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。一実施形態では、インフルエンザAウイルスは、インフルエンザAウイルスのH1、H5、H9、H3またはH7株、例えば、H1N1株、H3N2株またはH5N1株である。
ある実施形態では、投与は、感染の機会の低減、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち1つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち1つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。
一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第2のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第2のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。一部の実施形態では、広範囲ワクチンは、第2のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、別のワクチンまたは別の抗ウイルス療法、例えば、抗NA療法または抗M2療法の投与を含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、患者の免疫系を刺激して、特定のインフルエンザAの株による感染を予防するための、インフルエンザペプチドの混合物(別称、カクテル)を含むワクチンの投与を含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第2の治療抗体分子(例えば、抗HA抗体)、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ(例えば、シアリダーゼ)を投与することを含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、ザナミビル(Relenza(登録商標))、オセルタミビル(Tamiflu(登録商標))、ラニナミビル、ペラミビル)、またはリマンタジンを含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、抗体分子、例えば、Ab 67-11(米国仮特許出願第61/645,453号)、FI6(米国出願公開第2010/0080813号)、FI28(米国出願公開第2010/0080813号)、C179(Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993)、F10(Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009)、CR9114(Dreyfus et al., Science 337:1343,2012)またはCR6261(Ekiertet al., Science 324:246,2009)を含む。ある実施形態では、第2のまたはさらなる薬剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、Ab-044、Ab 069、Ab 032およびAb 031抗体分子から選択される抗体分子を含む。組合せの場合、2つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な第2のまたはさらなる薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリンおよびナプロキセンである。
ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。ある実施形態では、方法は、集団においてインフルエンザの重症度を低減することをさらに含む。方法は、集団中の別の個体へのインフルエンザウイルス伝播の機会を予防または減少するために、集団中の十分な個体に広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原を投与することを含む。
本明細書で記載される抗HA抗体分子は、国際公開第WO2013/170139号、米国特許第8,877,200号、米国特許第9,096,657号、および米国特許出願公開第2013/0302349号においても開示されている。前述の刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
本開示はまた、以下の番号が付けられた段落のいずれかを含む:
1.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410、および1種または複数(例えば、2種または3種)の抗ウイルス剤を含む組合せ。
2.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410、および1種または複数(例えば、2種、3種または4種)の抗ウイルス剤の組合せを投与することを含む方法。
3.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
4.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含まない、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
5.ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全てを含む、段落3もしくは4の使用のための組合せ、または段落3もしくは4の方法。
6.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落1もしくは3~5のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~5のいずれかの方法。
7.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含まない、段落1もしくは3~5のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~5のいずれかの方法。
8.エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落6もしくは7の使用のための組合せ、または段落6もしくは7の方法。
9.1種または複数の抗ウイルス剤が、ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2)阻害剤を含む、段落1もしくは3~8のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~7のいずれかの方法。
10.1種または複数の抗ウイルス剤が、PB2阻害剤を含まない、段落1もしくは3~8のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~7のいずれかの方法。
11.PB2阻害剤が、ピモジビルを含む、段落9もしくは10の使用のための組合せ、または段落9もしくは10の方法。
12.1種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む、段落1もしくは3~11のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~11のいずれかの方法。
13.1種または複数の抗ウイルス剤がオセルタミビルを含む、段落12の使用のための組合せ、または段落12の方法。
14.1種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含む、段落12もしくは13の使用のための組合せ、または段落12もしくは13の方法。
15.1種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含む、段落12~14のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~14のいずれかの方法。
16.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落12~15のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~15のいずれかの方法。
17.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含む、段落12~16のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~16のいずれかの方法。
18.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびエンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
19.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)バロキサビル マルボキシルを含む、段落18の使用のための組合せ、または段落18の方法。
20.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
21.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)ピモジビルを含む、段落20の使用のための組合せ、または段落20の方法。
22.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
23.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビルおよびピモジビルを含む、段落22の使用のための組合せ、または段落22の方法。
24.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
25.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全て、(b)ピモジビルバロキサビルおよび(c)ピモジビルを含む、段落24の使用のための組合せ、または段落24の方法。
26.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される、段落1もしくは3~25のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~25のいずれかの方法。
27.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの前に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
28.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの後に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
29.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも1つの前および1種または複数の抗ウイルス剤の少なくとも1つの後に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
30.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~29のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~29のいずれかの方法。
31.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~30のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~30のいずれかの方法。
32.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、オセルタミビル)が、25mgから150mgの間、例えば、25mgから125mgの間、25から100mgの間、25mgから75mgの間、25mgから50mgの間、50mgから150mgの間、75mgから150mgの間、100mgから150mgの間、125mgから150mgの間、125mgから150mgの間、50mgから125mgの間、75mgから100mgの間、50mgから100mgの間、75mgから125mgの間、例えば、約25mg、50mg、75mg、100mg、125mgまたは150mgの用量で、例えば、1日に2回(例えば、12時間毎に1回)、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日間、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~31のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~31のいずれかの方法。
33.1種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビルを含み、オセルタミビルは、50mgから100mgの間(例えば、約75mg)の用量で、12時間毎に1回または毎日1回、例えば、5~10日間、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~32のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~32のいずれかの方法。
34.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ペラミビル)が、例えば、単回用量として、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100から800mgの間、100から700mgの間、100から600mgの間、100から500mgの間、100から400mgの間、100から300mgの間、100から200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間または800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの用量で、例えば、静脈内に(例えば、10~60分、例えば、15~30分かけて)投与される、段落1もしくは3~33のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~33のいずれかの方法。
35.1種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含み、ペラミビルは、例えば、単回用量として、400mgから800mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~34のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~34のいずれかの方法。
36.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ザナミビル)が、1mgから50mgの間、例えば、1mgから40mgの間、1mgから30mgの間、1mgから20mgの間、1mgから10mgの間、1mgから5mgの間、1mgから2mgの間、2mgから50mgの間、5mgから50mgの間、10mgから50mgの間、20mgから50mgの間、30mgから50mgの間、40mgから50mgの間、2mgから40mgの間、5mgから30mgの間、10mgから20mgの間、1mgから5mgの間、2mgから10mgの間、5mgから20mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、例えば、約1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mgまたは50mgの単回用量で、例えば、12時間毎に1回、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27または28日間、例えば、吸入によって投与される、段落1もしくは3~35のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~35のいずれかの方法。
37.1種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含み、ザナミビルは、5mgから15mgの間(例えば、約10mg)の単回用量で、12時間毎に1回または1日1回、例えば、5~10日間、例えば、吸入によって投与される、段落1もしくは3~36のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~36のいずれかの方法。
38.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、バロキサビル マルボキシル)が、例えば、単回用量として、10mgから200mgの間、例えば、10mgから180mgの間、10mgから160mgの間、10mgから140mgの間、10mgから120mgの間、10mgから100mgの間、10mgから80mgの間、10mgから60mgの間、10mgから40mgの間、10mgから20mgの間、20mgから200mgの間、40mgから200mgの間、60mgから200mgの間、80mgから200mgの間、100mgから200mgの間、120mgから200mgの間、140mgから200mgの間、160mgから200mgの間、180mgから200mgの間、20mgから180mgの間、40mgから160mgの間、60mgから140mgの間、80mgから120mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、40mgから60mgの間、50mgから70mgの間、60mgから80mgの間、70mgから90mgの間、80mgから100mgの間、90mgから110mgの間、100mgから120mgの間、110mgから130mgの間、120mgから140mgの間、130mgから150mgの間、140mgから160mgの間、150mgから170mgの間、160mgから180mgの間、170mgから190mgの間、例えば、約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mgまたは200mgの用量で、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~37のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~37のいずれかの方法。
39.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルは、例えば、単回用量として、例えば、80kg未満の体重を有する被験体に対して20mg~60mgの間(例えば、約40mg)の用量で、または例えば、80kgもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して60mgから100mgの間(例えば、約80mg)の用量で、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~38のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~38のいずれかの方法。
40.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ピモジビル)が、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100mgから800mgの間、100mgから700mgの間、100mgから600mgの間、100mgから500mgの間、100mgから400mgの間、100mgから300mgの間、100mgから200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間、800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの単回用量で、例えば、1日2回、1日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~39のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~39のいずれかの方法。
41.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、200mgから400mgの間(例えば、約300mg)の用量で、例えば、1日に2回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~40のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~40のいずれかの方法。
42.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、500mgから700mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、1日2回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~40のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~40のいずれかの方法。
43.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ症状の発症の12、24、36、48、60または72時間以内に投与される、段落1もしくは3~42のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~42のいずれかの方法。
44.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染(例えば、潜在性または急性)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、段落1もしくは3~43のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~43のいずれかの方法。
45.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ大流行の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、段落1もしくは3~44のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~44のいずれかの方法。
46.被験体が、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~45のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~45のいずれかの方法。
47.被験体が、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~46のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~46のいずれか方法。
48.被験体が、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~47のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~47のいずれかの方法。
49.被験体が、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~48のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~48のいずれかの方法。
50.被験体が、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~49のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~49のいずれかの方法。
51.被験体が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはバロキサビル マルボキシルのうち1つ、2つ、3つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~50のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~50のいずれかの方法。
52.被験体が、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~51のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~51のいずれかの方法。
53.組合せが、例えば、記載されたアッセイ(例えば、in vitro抗ウイルスアッセイ、例えば、NP ELISAまたはCPEアッセイ)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの抗ウイルス活性の増強をもたらす、段落1もしくは3~52のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~52のいずれかの方法。
54.組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの相乗的抗ウイルス活性をもたらす、段落1もしくは3~53のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~53のいずれかの方法。
55.組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの追加の抗ウイルス活性をもたらす、段落1もしくは3~53のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~53のいずれかの方法。
56.本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
57.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防するための方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含み、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、方法。
58.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、被験体中に存在するという知識を得ることをさらに含む、段落56の使用のための抗体分子または段落57の方法。
59.例えば、本明細書で記載されるアッセイによって、被験体から得た試料中の、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む、段落56もしくは58の使用のための抗体分子または段落57もしくは58の方法。
60.抗体分子が、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される、段落56もしくは58~59のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~59のいずれかの方法。
61.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価することをさらに含む、段落56もしくは58~60のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~60のいずれかの方法。
62.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を選択することをさらに含む、段落56もしくは58~61のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~61のいずれかの方法。
63.被験体が、抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けており、段落56もしくは58~62のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~62のいずれかの方法。
64.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、抗ウイルス剤が中断される、段落63の使用のための抗体分子または段落63の方法。
65.抗ウイルス剤の中止後、抗体分子が投与または使用される、段落63もしくは64の使用のための抗体分子または段落63もしくは64の方法。
66.抗体分子が、単剤として投与または使用される、段落56もしくは58~65のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~65のいずれかの方法。
67.抗体分子が、第2の抗ウイルス剤、例えば、本明細書で記載される抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される、段落56もしくは58~65のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~65のいずれかの方法。
68.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落56もしくは58~67のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~67のいずれかの方法。
69.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落56もしくは58~68のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~68のいずれかの方法。
70.抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落56もしくは58~69のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~69のいずれかの方法。
71.エンドヌクレアーゼ阻害剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落70の使用のための抗体分子または段落70の方法。
72.抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落56もしくは58~71のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~71のいずれかの方法。
73.ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルもしくはザナミビルまたはそれらの組合せを含む、段落72の使用のための抗体分子または段落72の方法。
74.抗ウイルス剤がPB2阻害剤を含む、段落56もしくは58~73のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~73のいずれかの方法。
75.PB2阻害剤がピモジビルを含む、段落74の使用のための抗体分子または段落74の方法。
76.インフルエンザウイルスが、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落56もしくは58~75のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~75のいずれかの方法。
77.インフルエンザウイルスが、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落56もしくは58~76のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~76のいずれかの方法。
78.インフルエンザウイルスが、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する、段落56もしくは58~77のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~77のいずれかの方法。
79.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、被験体が本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置のための被験体を選択することを含む方法。
80.療法を評価する方法であって、被験体(例えば、ヒト被験体)が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置を選択することを含む方法。
81.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、抗HA抗体分子は、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて投与される(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
82.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与すること(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)を含む方法。
83.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)が、被験体が抗HA抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す、段落81の使用のための抗体分子または段落82の方法。
84.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗体分子(例えば、VIS410)の投与が継続される、段落81もしくは83の使用のための抗体分子または段落82もしくは83の方法。
85.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗HA抗体分子の投与が改変される、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
86.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、被験体への本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与を改変することを含む方法。
87.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)が、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象(例えば、下痢、悪心、嘔吐、および/または腹痛)を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す、段落85の使用のための抗体分子または段落86の方法。
88.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗体分子(例えば、VIS410)の投与が、低減される(例えば、用量が低減される)または中断される、段落85もしくは87の使用のための抗体分子または段落86もしくは87の方法。
89.1種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~88のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~88のいずれかの方法。
90.1種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~89のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~89のいずれかの方法。
91.1種または複数のサイトカインのレベルが、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される、段落90の使用のための抗体分子または段落90の方法。
92.1種または複数のサイトカインのレベルが、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する、段落81、83~85もしくは87~91のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~91のいずれかの方法。
93.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍変更される(例えば、増大または低下する)、段落81、83~85もしくは87~92のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~92のいずれかの方法。
94.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される、段落81、83~85もしくは87~93のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~93のいずれかの方法。
95.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される、段落94の使用のための抗体分子または段落94の方法。
96.1種または複数のサイトカインのレベルが、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る、段落94もしくは95の使用のための抗体分子または段落94もしくは95の方法。
97.1種または複数のサイトカインが、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む、段落81、83~85もしくは87~96のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~96のいずれかの方法。
98.1種または複数のサイトカインが、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全て、例えば、IL-8、IFN-γもしくはTNF-αのうち1つ、2つもしくは全て、または、IL-8、IFN-γもしくはIL-6のうち1つ、2つもしくは全てを含む、段落97の使用のための抗体分子または段落97の方法。
99.1種または複数のサイトカインがIL-8を含む、段落98の使用のための抗体分子または段落98の方法。
100.1種または複数のサイトカインが、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む、段落99の使用のための抗体分子または段落99の方法。
101.被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~100のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~100のいずれかの方法。
102.治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に、例えば、抗HA抗体分子の投与の前に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される、段落101の使用のための抗体分子または段落101の方法。
103.治療剤またはモダリティが、以下:
(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、
(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、
(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、
(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または
(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)
のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む、段落101もしくは102の使用のための抗体分子または段落101もしくは102の方法。
104.治療剤またはモダリティが、(a)および(b)または(a)および(c)を含む、段落103の使用のための抗体分子または段落103の方法。
105.インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子が、インフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示す、方法。
106.インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子が被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示す、方法。
107.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
抗HA抗体分子の継続投与に適しているとして被験体を選択すること
を含む、方法。
108.療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして抗HA抗体分子を選択すること
を含む、方法。
109.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
抗HA抗体分子の継続投与に適していないとして被験体を選択すること
を含む、方法。
110.療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして抗HA抗体分子を選択すること
を含む、方法。
111.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)必要に応じて、順序尺度スコアが、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づいて、約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
112.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含み、被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有し、必要に応じて順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づき;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、方法。
113.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという知識をさらに含む、段落111の使用のための抗体分子または段落112の方法。
114.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有することを決定することをさらに含む、段落111もしくは113の使用のための抗体分子または段落112もしくは113の方法。
115.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという決定に応じて、抗HA抗体分子が投与される、段落111もしくは113~114のいずれかの使用のための抗体分子または段落112~114のいずれかの方法。
116.抗体分子が、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1; 配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~115のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~115のいずれかの方法。
117.抗体分子が、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~116のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~116のいずれかの方法。
118.抗体分子が、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~117のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~117のいずれかの方法。
119.抗体分子が、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~118のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~118のいずれかの方法。
120.抗体分子が、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~119のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~119のいずれかの方法。
121.抗体分子が、全長抗体を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~120のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~120のいずれかの方法。
122.抗体分子が、ヒト化抗体分子を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~121のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~121のいずれかの方法。
123.抗体分子が、2つの重鎖(heavy paragraph)可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~122のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~122のいずれかの方法。
124.抗体分子が、IgG抗体である、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~123のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~123のいずれかの方法。
125.抗体分子が、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~124のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~124のいずれかの方法。
1.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410、および1種または複数(例えば、2種または3種)の抗ウイルス剤を含む組合せ。
2.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410、および1種または複数(例えば、2種、3種または4種)の抗ウイルス剤の組合せを投与することを含む方法。
3.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
4.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含まない、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
5.ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全てを含む、段落3もしくは4の使用のための組合せ、または段落3もしくは4の方法。
6.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落1もしくは3~5のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~5のいずれかの方法。
7.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含まない、段落1もしくは3~5のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~5のいずれかの方法。
8.エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落6もしくは7の使用のための組合せ、または段落6もしくは7の方法。
9.1種または複数の抗ウイルス剤が、ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2)阻害剤を含む、段落1もしくは3~8のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~7のいずれかの方法。
10.1種または複数の抗ウイルス剤が、PB2阻害剤を含まない、段落1もしくは3~8のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~7のいずれかの方法。
11.PB2阻害剤が、ピモジビルを含む、段落9もしくは10の使用のための組合せ、または段落9もしくは10の方法。
12.1種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む、段落1もしくは3~11のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~11のいずれかの方法。
13.1種または複数の抗ウイルス剤がオセルタミビルを含む、段落12の使用のための組合せ、または段落12の方法。
14.1種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含む、段落12もしくは13の使用のための組合せ、または段落12もしくは13の方法。
15.1種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含む、段落12~14のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~14のいずれかの方法。
16.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落12~15のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~15のいずれかの方法。
17.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含む、段落12~16のいずれかの使用のための組合せ、または段落12~16のいずれかの方法。
18.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびエンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
19.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)バロキサビル マルボキシルを含む、段落18の使用のための組合せ、または段落18の方法。
20.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
21.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全ておよび(b)ピモジビルを含む、段落20の使用のための組合せ、または段落20の方法。
22.1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
23.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビルおよびピモジビルを含む、段落22の使用のための組合せ、または段落22の方法。
24.1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)阻害剤およびPB2阻害剤を含む、段落1の使用のための組合せ、または段落2の方法。
25.1種または複数の抗ウイルス剤が、(a)オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全て、(b)ピモジビルバロキサビルおよび(c)ピモジビルを含む、段落24の使用のための組合せ、または段落24の方法。
26.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される、段落1もしくは3~25のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~25のいずれかの方法。
27.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの前に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
28.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの後に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
29.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、1種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも1つの前および1種または複数の抗ウイルス剤の少なくとも1つの後に投与される、段落1もしくは3~26のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~26のいずれかの方法。
30.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~29のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~29のいずれかの方法。
31.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~30のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~30のいずれかの方法。
32.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、オセルタミビル)が、25mgから150mgの間、例えば、25mgから125mgの間、25から100mgの間、25mgから75mgの間、25mgから50mgの間、50mgから150mgの間、75mgから150mgの間、100mgから150mgの間、125mgから150mgの間、125mgから150mgの間、50mgから125mgの間、75mgから100mgの間、50mgから100mgの間、75mgから125mgの間、例えば、約25mg、50mg、75mg、100mg、125mgまたは150mgの用量で、例えば、1日に2回(例えば、12時間毎に1回)、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日間、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~31のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~31のいずれかの方法。
33.1種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビルを含み、オセルタミビルは、50mgから100mgの間(例えば、約75mg)の用量で、12時間毎に1回または毎日1回、例えば、5~10日間、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~32のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~32のいずれかの方法。
34.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ペラミビル)が、例えば、単回用量として、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100から800mgの間、100から700mgの間、100から600mgの間、100から500mgの間、100から400mgの間、100から300mgの間、100から200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間または800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの用量で、例えば、静脈内に(例えば、10~60分、例えば、15~30分かけて)投与される、段落1もしくは3~33のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~33のいずれかの方法。
35.1種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含み、ペラミビルは、例えば、単回用量として、400mgから800mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、静脈内に投与される、段落1もしくは3~34のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~34のいずれかの方法。
36.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ザナミビル)が、1mgから50mgの間、例えば、1mgから40mgの間、1mgから30mgの間、1mgから20mgの間、1mgから10mgの間、1mgから5mgの間、1mgから2mgの間、2mgから50mgの間、5mgから50mgの間、10mgから50mgの間、20mgから50mgの間、30mgから50mgの間、40mgから50mgの間、2mgから40mgの間、5mgから30mgの間、10mgから20mgの間、1mgから5mgの間、2mgから10mgの間、5mgから20mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、例えば、約1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mgまたは50mgの単回用量で、例えば、12時間毎に1回、毎日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27または28日間、例えば、吸入によって投与される、段落1もしくは3~35のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~35のいずれかの方法。
37.1種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含み、ザナミビルは、5mgから15mgの間(例えば、約10mg)の単回用量で、12時間毎に1回または1日1回、例えば、5~10日間、例えば、吸入によって投与される、段落1もしくは3~36のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~36のいずれかの方法。
38.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、バロキサビル マルボキシル)が、例えば、単回用量として、10mgから200mgの間、例えば、10mgから180mgの間、10mgから160mgの間、10mgから140mgの間、10mgから120mgの間、10mgから100mgの間、10mgから80mgの間、10mgから60mgの間、10mgから40mgの間、10mgから20mgの間、20mgから200mgの間、40mgから200mgの間、60mgから200mgの間、80mgから200mgの間、100mgから200mgの間、120mgから200mgの間、140mgから200mgの間、160mgから200mgの間、180mgから200mgの間、20mgから180mgの間、40mgから160mgの間、60mgから140mgの間、80mgから120mgの間、10mgから30mgの間、20mgから40mgの間、30mgから50mgの間、40mgから60mgの間、50mgから70mgの間、60mgから80mgの間、70mgから90mgの間、80mgから100mgの間、90mgから110mgの間、100mgから120mgの間、110mgから130mgの間、120mgから140mgの間、130mgから150mgの間、140mgから160mgの間、150mgから170mgの間、160mgから180mgの間、170mgから190mgの間、例えば、約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mgまたは200mgの用量で、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~37のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~37のいずれかの方法。
39.1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルは、例えば、単回用量として、例えば、80kg未満の体重を有する被験体に対して20mg~60mgの間(例えば、約40mg)の用量で、または例えば、80kgもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して60mgから100mgの間(例えば、約80mg)の用量で、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~38のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~38のいずれかの方法。
40.1種または複数の抗ウイルス剤(例えば、ピモジビル)が、100mgから1000mgの間、例えば、100mgから900mgの間、100mgから800mgの間、100mgから700mgの間、100mgから600mgの間、100mgから500mgの間、100mgから400mgの間、100mgから300mgの間、100mgから200mgの間、200mgから1000mgの間、300mgから1000mgの間、400mgから1000mgの間、500mgから1000mgの間、600mgから1000mgの間、700mgから1000mgの間、800mgから1000mgの間、900mgから1000mgの間、200mgから900mgの間、300mgから800mgの間、400mgから700mgの間、500mgから600mgの間、100mgから300mgの間、200mgから400mgの間、300mgから500mgの間、400mgから600mgの間、500mgから700mgの間、600mgから800mgの間、700mgから900mgの間、800mgから1000mgの間、例えば、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの単回用量で、例えば、1日2回、1日1回、2日毎に1回または3日毎に1回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~39のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~39のいずれかの方法。
41.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、200mgから400mgの間(例えば、約300mg)の用量で、例えば、1日に2回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~40のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~40のいずれかの方法。
42.1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、500mgから700mgの間(例えば、約600mg)の単回用量で、例えば、1日2回、例えば、経口的に投与される、段落1もしくは3~40のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~40のいずれかの方法。
43.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ症状の発症の12、24、36、48、60または72時間以内に投与される、段落1もしくは3~42のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~42のいずれかの方法。
44.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染(例えば、潜在性または急性)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、段落1もしくは3~43のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~43のいずれかの方法。
45.1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ大流行の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、段落1もしくは3~44のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~44のいずれかの方法。
46.被験体が、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~45のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~45のいずれかの方法。
47.被験体が、群1インフルエンザウイルス(例えば、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~46のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~46のいずれか方法。
48.被験体が、群2インフルエンザウイルス(例えば、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ)に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~47のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~47のいずれかの方法。
49.被験体が、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~48のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~48のいずれかの方法。
50.被験体が、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~49のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~49のいずれかの方法。
51.被験体が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはバロキサビル マルボキシルのうち1つ、2つ、3つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~50のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~50のいずれかの方法。
52.被験体が、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落1もしくは3~51のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~51のいずれかの方法。
53.組合せが、例えば、記載されたアッセイ(例えば、in vitro抗ウイルスアッセイ、例えば、NP ELISAまたはCPEアッセイ)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの抗ウイルス活性の増強をもたらす、段落1もしくは3~52のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~52のいずれかの方法。
54.組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの相乗的抗ウイルス活性をもたらす、段落1もしくは3~53のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~53のいずれかの方法。
55.組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ(例えば、MacSnyergy II分析)によって決定されるin vitroまたはin vivoでの追加の抗ウイルス活性をもたらす、段落1もしくは3~53のいずれかの使用のための組合せ、または段落2~53のいずれかの方法。
56.本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
57.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防するための方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含み、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、方法。
58.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、被験体中に存在するという知識を得ることをさらに含む、段落56の使用のための抗体分子または段落57の方法。
59.例えば、本明細書で記載されるアッセイによって、被験体から得た試料中の、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む、段落56もしくは58の使用のための抗体分子または段落57もしくは58の方法。
60.抗体分子が、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される、段落56もしくは58~59のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~59のいずれかの方法。
61.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価することをさらに含む、段落56もしくは58~60のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~60のいずれかの方法。
62.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を選択することをさらに含む、段落56もしくは58~61のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~61のいずれかの方法。
63.被験体が、抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けており、段落56もしくは58~62のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~62のいずれかの方法。
64.抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、抗ウイルス剤が中断される、段落63の使用のための抗体分子または段落63の方法。
65.抗ウイルス剤の中止後、抗体分子が投与または使用される、段落63もしくは64の使用のための抗体分子または段落63もしくは64の方法。
66.抗体分子が、単剤として投与または使用される、段落56もしくは58~65のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~65のいずれかの方法。
67.抗体分子が、第2の抗ウイルス剤、例えば、本明細書で記載される抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される、段落56もしくは58~65のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~65のいずれかの方法。
68.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、500mgから5000mgの間、例えば、500mgから4500mgの間、500mgから4000mgの間、500mgから3500mgの間、500mgから3000mgの間、500mgから2500mgの間、500mgから2000mgの間、500mgから1500mgの間、500mgから1000mgの間、1000mgから5000mgの間、1500mgから5000mgの間、2000mgから5000mgの間、2500mgから5000mgの間、3000mgから5000mgの間、3500mgから5000mgの間、4000mgから5000mgの間、4500mgから5000mgの間、1000mgから4500mgの間、1500mgから4000mgの間、2000mgから3500mgの間、2500mgから3000mgの間、500mgから1500mgの間、1000mgから2000mgの間、1500mgから2500mgの間、2000mgから3000mgの間、2500mgから3500mgの間、3000mgから4000mgの間、4000mgから5000mgの間、例えば、約500mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mgまたは5000mgの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落56もしくは58~67のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~67のいずれかの方法。
69.抗HA抗体分子(例えば、VIS410)が、例えば、単回用量として、1500mgから2500mgの間(例えば、約2000mg)または3500mgから4500mgの間(例えば、約4000mg)の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落56もしくは58~68のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~68のいずれかの方法。
70.抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤)を含む、段落56もしくは58~69のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~69のいずれかの方法。
71.エンドヌクレアーゼ阻害剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落70の使用のための抗体分子または段落70の方法。
72.抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落56もしくは58~71のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~71のいずれかの方法。
73.ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルもしくはザナミビルまたはそれらの組合せを含む、段落72の使用のための抗体分子または段落72の方法。
74.抗ウイルス剤がPB2阻害剤を含む、段落56もしくは58~73のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~73のいずれかの方法。
75.PB2阻害剤がピモジビルを含む、段落74の使用のための抗体分子または段落74の方法。
76.インフルエンザウイルスが、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落56もしくは58~75のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~75のいずれかの方法。
77.インフルエンザウイルスが、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落56もしくは58~76のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~76のいずれかの方法。
78.インフルエンザウイルスが、ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異(例えば、置換)、例えば、I38TまたはI38F置換を有する、段落56もしくは58~77のいずれかの使用のための抗体分子または段落57~77のいずれかの方法。
79.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、被験体が本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置のための被験体を選択することを含む方法。
80.療法を評価する方法であって、被験体(例えば、ヒト被験体)が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を含む処置を選択することを含む方法。
81.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、抗HA抗体分子は、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて投与される(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
82.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与すること(例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される)を含む方法。
83.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)が、被験体が抗HA抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す、段落81の使用のための抗体分子または段落82の方法。
84.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗体分子(例えば、VIS410)の投与が継続される、段落81もしくは83の使用のための抗体分子または段落82もしくは83の方法。
85.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗HA抗体分子の投与が改変される、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
86.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における1種または複数の(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)サイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、被験体への本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与を改変することを含む方法。
87.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)が、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象(例えば、下痢、悪心、嘔吐、および/または腹痛)を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す、段落85の使用のための抗体分子または段落86の方法。
88.1種または複数のサイトカインのレベルの変化(例えば、一過性変化)に応じて、抗体分子(例えば、VIS410)の投与が、低減される(例えば、用量が低減される)または中断される、段落85もしくは87の使用のための抗体分子または段落86もしくは87の方法。
89.1種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~88のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~88のいずれかの方法。
90.1種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~89のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~89のいずれかの方法。
91.1種または複数のサイトカインのレベルが、周期的に、例えば、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される、段落90の使用のための抗体分子または段落90の方法。
92.1種または複数のサイトカインのレベルが、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する、段落81、83~85もしくは87~91のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~91のいずれかの方法。
93.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍変更される(例えば、増大または低下する)、段落81、83~85もしくは87~92のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~92のいずれかの方法。
94.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内)に増大される、段落81、83~85もしくは87~93のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~93のいずれかの方法。
95.1種または複数のサイトカインのレベルが、抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される、段落94の使用のための抗体分子または段落94の方法。
96.1種または複数のサイトカインのレベルが、約36時間以内(例えば、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内)にさらに低下する、例えば、抗HA分子の投与前とほぼ同一レベル(例えば、約±25%、±20%、±15%、±10%または±5%以内)に戻る、段落94もしくは95の使用のための抗体分子または段落94もしくは95の方法。
97.1種または複数のサイトカインが、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含む、段落81、83~85もしくは87~96のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~96のいずれかの方法。
98.1種または複数のサイトカインが、IL-8、IFN-γ、IL-6またはTNF-αのうち1つ、2つ、3つまたは全て、例えば、IL-8、IFN-γもしくはTNF-αのうち1つ、2つもしくは全て、または、IL-8、IFN-γもしくはIL-6のうち1つ、2つもしくは全てを含む、段落97の使用のための抗体分子または段落97の方法。
99.1種または複数のサイトカインがIL-8を含む、段落98の使用のための抗体分子または段落98の方法。
100.1種または複数のサイトカインが、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む、段落99の使用のための抗体分子または段落99の方法。
101.被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む、段落81、83~85もしくは87~100のいずれかの使用のための抗体分子または段落82~84もしくは86~100のいずれかの方法。
102.治療剤またはモダリティは、抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に、例えば、抗HA抗体分子の投与の前に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間前に、または抗HA抗体分子の投与の前、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33もしくは36時間以内に投与される、段落101の使用のための抗体分子または段落101の方法。
103.治療剤またはモダリティが、以下:
(a)ジフェンヒドラミン(例えば、1用量のジフェンヒドラミン、例えば、約25mg~約100mg、例えば、約50mgのジフェンヒドラミン)、
(b)イブプロフェン(例えば、1用量のイブプロフェン、例えば、約300mg~約1000mgのイブプロフェン、例えば、約600mgのイブプロフェン)、
(c)アスピリン(例えば、1用量のアスピリン)、
(d)モンテルカスト(例えば、1用量のモンテルカスト、例えば、約5mg~約25mg、例えば、10mgのモンテルカスト)または
(e)ラニチジン(例えば、経口ラニチジン、例えば、1用量のラニチジン、例えば、約100mg~約200mg、例えば、約150mgのラニチジン)
のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む、段落101もしくは102の使用のための抗体分子または段落101もしくは102の方法。
104.治療剤またはモダリティが、(a)および(b)または(a)および(c)を含む、段落103の使用のための抗体分子または段落103の方法。
105.インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子が、インフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示す、方法。
106.インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗HA抗体分子が被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示す、方法。
107.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
抗HA抗体分子の継続投与に適しているとして被験体を選択すること
を含む、方法。
108.療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして抗HA抗体分子を選択すること
を含む、方法。
109.被験体(例えば、ヒト被験体)を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
抗HA抗体分子の継続投与に適していないとして被験体を選択すること
を含む、方法。
110.療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410の投与後に、被験体(例えば、ヒト被験体)において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇する(例えば、一過性に上昇する)という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして抗HA抗体分子を選択すること
を含む、方法。
111.被験体(例えば、ヒト被験体)におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410であって、被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)必要に応じて、順序尺度スコアが、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づいて、約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有する;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410。
112.被験体(例えば、ヒト被験体)においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗HA抗体分子、例えば、VIS410を投与することを含み、被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法(例えば、オセルタミビル)を、例えば、抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;
(c)抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間(例えば、少なくとも約60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80時間)、もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)例えば、抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス(例えば、H1N1ウイルス)、H3インフルエンザウイルス(例えば、H3N2ウイルス)もしくはH7インフルエンザウイルス(例えば、H7N9ウイルス)に感染している、それに感染する危険にさらされている;
(g)酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;
(h)挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い;
(i)約2.0を上回る(例えば、約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る)順序尺度スコアを有し、必要に応じて順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数(例えば、全て)のパラメータに基づき;
(j)より集中的なケア(例えば、ICUケア)を必要とする;
(k)抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、臨床応答(例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される)を有する;
(l)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する症状スコア(例えば、FluPROによって決定される)を有する;
(m)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に症状スコア(例えば、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される)を有する;
(n)抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内にウイルス力価(例えば、TCID50によって決定される)について陰性である;または
(o)本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生しないか、または1以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象(TEAE)(例えば、本明細書で記載される重篤TEAE)を発生する
のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有する、方法。
113.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという知識をさらに含む、段落111の使用のための抗体分子または段落112の方法。
114.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有することを決定することをさらに含む、段落111もしくは113の使用のための抗体分子または段落112もしくは113の方法。
115.被験体が、特徴(a)~(o)のうち1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または全て)を有するという決定に応じて、抗HA抗体分子が投与される、段落111もしくは113~114のいずれかの使用のための抗体分子または段落112~114のいずれかの方法。
116.抗体分子が、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1; 配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~115のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~115のいずれかの方法。
117.抗体分子が、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~116のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~116のいずれかの方法。
118.抗体分子が、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~117のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~117のいずれかの方法。
119.抗体分子が、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~118のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~118のいずれかの方法。
120.抗体分子が、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~119のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~119のいずれかの方法。
121.抗体分子が、全長抗体を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~120のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~120のいずれかの方法。
122.抗体分子が、ヒト化抗体分子を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~121のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~121のいずれかの方法。
123.抗体分子が、2つの重鎖(heavy paragraph)可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~122のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~122のいずれかの方法。
124.抗体分子が、IgG抗体である、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~123のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~123のいずれかの方法。
125.抗体分子が、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である、段落1もしくは3~55のいずれかの使用のための組合せ、段落56、58~78、81、83~85、87~104、111もしくは113~124のいずれかの使用のための抗体分子または段落2~55、57~80、82~84、86~110もしくは112~124のいずれかの方法。
(実施例1)
バロキサビルおよびノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わせたVIS410のin vitro抗ウイルス評価
急性インフルエンザの処置のために4種の薬物が承認されている:ウイルスノイラミニダーゼ(NA)活性を標的とする3種の薬物(オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル)および2018年に日本および米国で最近承認された、ウイルスRNAポリメラーゼのPAサブユニットを標的とする薬物(バロキサビル マルボキシル)。ノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビル マルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。
バロキサビルおよびノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わせたVIS410のin vitro抗ウイルス評価
急性インフルエンザの処置のために4種の薬物が承認されている:ウイルスノイラミニダーゼ(NA)活性を標的とする3種の薬物(オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル)および2018年に日本および米国で最近承認された、ウイルスRNAポリメラーゼのPAサブユニットを標的とする薬物(バロキサビル マルボキシル)。ノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビル マルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。
VIS410は、インフルエンザAの高度に保存されたヘマグルチニン(HA)ステム領域を標的とする広範囲に活性なモノクローナル抗体である。VIS410は、インフルエンザAで入院している患者において、オセルタミビルと組み合わせて(オセルタミビル単独に対して)第2b相臨床研究において現在評価されている。VIS410は、in vitro細胞培養感染アッセイにおいてオセルタミビルと組み合わせて評価された。これらのデータは、VIS410およびオセルタミビルが、各薬物のEC50付近の濃度で組み合わされた場合の改善された抗ウイルス活性を実証し、拮抗作用の証拠を伴わなかった。これらのデータは、本研究におけるオセルタミビルと組み合わせたVIS410の使用のための支持を提供した。
さらなる臨床研究は、ペラミビル、ザナミビルおよびバロキサビルを含む入院インフルエンザAの標準治療療法と組み合わせてVIS410を評価する。したがって、臨床試験において任意の被験体にこれらの組合せを投薬する前に、他のNAIまたはバロキサビルと組み合わせたVIS410抗ウイルス活性をin vitroで評価した。
方法および材料
抗ウイルス試薬
この研究における全ての実験に、モノクローナル抗体VIS410ロットB16090058aを使用した。小分子抗インフルエンザ薬は、MedChemExpress:バロキサビル(カタログ番号HY-109025A)、オセルタミビル酸(カタログ番号HY-13318)、ザナミビル(カタログ番号HY-13210)およびペラミビル三水和物(カタログ番号HY-17015)から入手した。
抗ウイルス試薬
この研究における全ての実験に、モノクローナル抗体VIS410ロットB16090058aを使用した。小分子抗インフルエンザ薬は、MedChemExpress:バロキサビル(カタログ番号HY-109025A)、オセルタミビル酸(カタログ番号HY-13318)、ザナミビル(カタログ番号HY-13210)およびペラミビル三水和物(カタログ番号HY-17015)から入手した。
in vitro抗ウイルスアッセイ - NP ELISA
小分子と組み合わせたVIS410の抗ウイルス活性を評価する実験は、標準WHOマイクロ中和試験方法から適応させたプロトコールを利用した。アッセイの概要は、図1に示されている。手短には、VIS410および抗ウイルス剤(個別におよび組合せで)を96ウェルプレート中で調製した(図1、ステップ1)。通常、6~7の小分子濃度に対してVIS410の8つの濃度を試験した。個々の化合物の予備的マイクロ中和試験を実施して、試験した特定のウイルスに対するEC50薬物濃度を決定した。組合せ薬物試験のために、全ての薬物濃度は、試験されているウイルスに対する個々の化合物のEC50濃度にまたがっていた。次いで、薬物組合せにウイルスを添加した(図1、ステップ2)。A/HongKong/4801/2014(H3N2)およびA/California/04/2009(H1N1)インフルエンザA株を使用した。次いで、MDCK-London細胞を添加する1時間前に、ウイルスおよび抗ウイルス薬混合物を37℃でプレインキュベートした(図1、ステップ3)。ウイルス感染のためのウイルス投与量およびインキュベート期間を、試験されている種々の分子について改変した(図1、ステップ4)。VIS410、バロキサビルならびにVIS410およびバロキサビルの組合せを比較する試験のために、感染のために50 TCID50/ウェルのウイルス投与量および18~20時間のインキュベーションを使用した。VIS410、ノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)ならびにVIS410およびNAIの組合せを比較する試験のために、感染のために1 TCID50/ウェルのウイルス投与量および40時間のインキュベーションを使用した(節4.2.1に説明されるように)。
小分子と組み合わせたVIS410の抗ウイルス活性を評価する実験は、標準WHOマイクロ中和試験方法から適応させたプロトコールを利用した。アッセイの概要は、図1に示されている。手短には、VIS410および抗ウイルス剤(個別におよび組合せで)を96ウェルプレート中で調製した(図1、ステップ1)。通常、6~7の小分子濃度に対してVIS410の8つの濃度を試験した。個々の化合物の予備的マイクロ中和試験を実施して、試験した特定のウイルスに対するEC50薬物濃度を決定した。組合せ薬物試験のために、全ての薬物濃度は、試験されているウイルスに対する個々の化合物のEC50濃度にまたがっていた。次いで、薬物組合せにウイルスを添加した(図1、ステップ2)。A/HongKong/4801/2014(H3N2)およびA/California/04/2009(H1N1)インフルエンザA株を使用した。次いで、MDCK-London細胞を添加する1時間前に、ウイルスおよび抗ウイルス薬混合物を37℃でプレインキュベートした(図1、ステップ3)。ウイルス感染のためのウイルス投与量およびインキュベート期間を、試験されている種々の分子について改変した(図1、ステップ4)。VIS410、バロキサビルならびにVIS410およびバロキサビルの組合せを比較する試験のために、感染のために50 TCID50/ウェルのウイルス投与量および18~20時間のインキュベーションを使用した。VIS410、ノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)ならびにVIS410およびNAIの組合せを比較する試験のために、感染のために1 TCID50/ウェルのウイルス投与量および40時間のインキュベーションを使用した(節4.2.1に説明されるように)。
ウイルス感染後、細胞をPBSを用いて洗浄し、PBS-アセトン(20% PBS-80%アセトン)を用いて固定した(図1、ステップ5)。感染を、広範反応性抗核タンパク質マウスモノクローナル抗体(抗インフルエンザA抗体核タンパク質クローンA1 A3 Blend、EMD Milliporeカタログ番号MAB8215)を用いる一次染色、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)がコンジュゲートしたヤギ抗マウスポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearchカタログ番号115-035-071)を用いる二次染色を使用するELISAによって検出し、TMBマイクロウェルペルオキシダーゼ基質キット(KPLカタログ番号50-76-03)および0.1N硫酸停止溶液(図1、ステップ6)を使用して発色させた。450nmでの吸光度を標準プレートリーダーを使用して測定し、データをGraphPad Prism 7.0ソフトウェアを使用して分析した。ウイルス感染パーセントを、ウイルスのみの対照に対して正規化された抗ウイルス薬を用いるか、用いない種々の条件下での、検出された(OD450nm)ウイルスのシグナルとして算出した(各実験について8ウェルの平均)。
in vitro抗ウイルスアッセイ - CPEアッセイ
VIS410およびNAIの組合せを、細胞変性効果(CPE)読み出し情報を伴うin vitro抗ウイルスアッセイを使用して評価した。これらのアッセイは、A/Michigan/45/2015(H1N1)に対する薬物組合せを評価し、3回の独立した反復試料で実施した。NAI化合物を、試験培地(10U/mlトリプシン、1μg/ml EDTAおよび50μg/mlゲンタマイシンを補給したMEM)で7つの半対数希釈を使用して段階希釈した。最終の高濃度のNAI阻害剤は、以下の通りであった:1μMオセルタミビルおよびザナミビルおよび0.1μMペラミビル。VIS410を、8の半対数希釈を使用して同様に段階希釈して、10μg/mLの最終高出発濃度を得た。
VIS410およびNAIの組合せを、細胞変性効果(CPE)読み出し情報を伴うin vitro抗ウイルスアッセイを使用して評価した。これらのアッセイは、A/Michigan/45/2015(H1N1)に対する薬物組合せを評価し、3回の独立した反復試料で実施した。NAI化合物を、試験培地(10U/mlトリプシン、1μg/ml EDTAおよび50μg/mlゲンタマイシンを補給したMEM)で7つの半対数希釈を使用して段階希釈した。最終の高濃度のNAI阻害剤は、以下の通りであった:1μMオセルタミビルおよびザナミビルおよび0.1μMペラミビル。VIS410を、8の半対数希釈を使用して同様に段階希釈して、10μg/mLの最終高出発濃度を得た。
96ウェルプレートの5ウェルで、各濃度のNAIを各濃度のVIS410と組み合わせた。各化合物をまた、単独で試験した(すなわち、別の化合物と組み合わせない)。3p.i.日までに>90% CPEをもたらすであろう最低濃度のウイルス接種調製物を用いて、各化合物組合せの3つのウェルにウイルスを感染させた。2ウェルは未感染とし、細胞傷害性対照として使用した。各プレートは、6つのウイルス対照ウェルおよび6つの細胞対照ウェルを含有していた。ウイルスおよび化合物を室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、組合せをコンフルエントMDCK単層を含有する96ウェルプレートに移した。プレートを37±2℃、5% CO2でインキュベートした。
MacSynergy IIを使用する薬物相乗作用分析
MacSynergy IIプログラムを使用して、in vitro抗ウイルスアッセイデータを分析し、薬物組合せの相加、相乗または拮抗活性を決定した。MacSynergyを使用して、反復試料データから得た薬物組合せアッセイ結果を使用して3次元(3D)表面プロットを作成し、相乗作用および拮抗作用の体積の95%信頼区間を算出した。相乗作用は、50より多い相乗作用体積をもたらす薬物組合せとして定義され、50~100の相乗作用体積は、軽度の相乗作用を示すと考えられ、相乗作用体積>100は、高度に相乗的と考えられた。相加薬物相互作用は、-50~50の相乗作用体積を有し、≦-50の相乗作用体積は、拮抗的と考えられた。
MacSynergy IIプログラムを使用して、in vitro抗ウイルスアッセイデータを分析し、薬物組合せの相加、相乗または拮抗活性を決定した。MacSynergyを使用して、反復試料データから得た薬物組合せアッセイ結果を使用して3次元(3D)表面プロットを作成し、相乗作用および拮抗作用の体積の95%信頼区間を算出した。相乗作用は、50より多い相乗作用体積をもたらす薬物組合せとして定義され、50~100の相乗作用体積は、軽度の相乗作用を示すと考えられ、相乗作用体積>100は、高度に相乗的と考えられた。相加薬物相互作用は、-50~50の相乗作用体積を有し、≦-50の相乗作用体積は、拮抗的と考えられた。
結果
バロキサビルと組み合わせたVIS410
NP-ELISA読み出し情報を使用する細胞培養ベースの感染アッセイを実施して、VIS410およびバロキサビルの組合せの抗ウイルス活性を評価した。A/Hong Kong/4801/2014(H3N2-群2インフルエンザA)およびA/California/04/2009(H1N1-群1インフルエンザA)を含む、群1および群2インフルエンザAにわたる幅広いVIS410反応性を代表する最近の循環ワクチン株が、試験のために選択された。個々の化合物の最初の試験によって、バロキサビルおよびVIS410濃度の範囲を評価して、これらのインフルエンザAウイルスに対する薬物のEC50濃度を同定した(図2A~2B)。これらの研究は、A/Hong Kong/4801/2014に対するおよそ0.01μM(1.5μg/ml)およびA/California/04/2009に対する0.006μM(0.9μg/ml)のVIS410 EC50ならびにA/Hong Kong/4801/2014に対するおよそ0.0008μMおよびA/California/04/2009に対する0.001μMのバロキサビルEC50を実証し、バロキサビル活性のこれまでの報告と一致した。
バロキサビルと組み合わせたVIS410
NP-ELISA読み出し情報を使用する細胞培養ベースの感染アッセイを実施して、VIS410およびバロキサビルの組合せの抗ウイルス活性を評価した。A/Hong Kong/4801/2014(H3N2-群2インフルエンザA)およびA/California/04/2009(H1N1-群1インフルエンザA)を含む、群1および群2インフルエンザAにわたる幅広いVIS410反応性を代表する最近の循環ワクチン株が、試験のために選択された。個々の化合物の最初の試験によって、バロキサビルおよびVIS410濃度の範囲を評価して、これらのインフルエンザAウイルスに対する薬物のEC50濃度を同定した(図2A~2B)。これらの研究は、A/Hong Kong/4801/2014に対するおよそ0.01μM(1.5μg/ml)およびA/California/04/2009に対する0.006μM(0.9μg/ml)のVIS410 EC50ならびにA/Hong Kong/4801/2014に対するおよそ0.0008μMおよびA/California/04/2009に対する0.001μMのバロキサビルEC50を実証し、バロキサビル活性のこれまでの報告と一致した。
VIS410 EC50をまたぐ次の一連のVIS410濃度を、バロキサビルEC50をまたぐ一連のバロキサビル濃度と組み合わせて試験した。A/Hong Kong/4801/2014(H3N2)およびA/California/04/2009(H1N1)両方に対して、8つのVIS410濃度(0.67μM、0.22μM、0.075μM、0.025μM、0.008μM、0.003μM、0.0009μMおよび0.0003μM)に対する6~7のバロキサビル濃度(0.008μM、0.004μM、0.002μM、0.001μM、0.0005μM、0.00025μMおよび0.000125μM)を評価した。注記:どの実験にも0.008μMバロキサビル濃度は含まなかった。2次元(2D)(図3A~3Bおよび図4A~4B)および相乗作用の実験(図6A~6B)を含む3次元(3D)分析を使用して組合せの抗ウイルス活性を評価した。
2Dヒストグラム分析によって、VIS410 EC50に最も近い1つの選択したVIS410濃度単独と、6~7のバロキサビル濃度と組み合わせたもの(図4A~4B)の抗ウイルス活性を比較した。図2に基づくヒストグラム分析のために、A/HongKong/4801/2014に対して0.025μMのVIS410濃度(図4A)およびA/California/04/2009に対して0.008μM(図4B)を選択した。データは、バロキサビルが部分的にのみ活性である濃度、例えば、0.00025μM~0.002μMで、バロキサビルと組み合わせたVIS410の添加は、いずれかの薬物個別と比較して抗ウイルス活性を増強したことを実証し、ここで、緑色バー(組合せ)が、青色バー(VIS410単独)または灰色バー(BAL単独)と比較して低レベルのウイルス感染を表す(図4A~4B)。より高い(0.075μM)またはより低い(0.008μM)VIS410濃度を選択した場合に、個々の薬物と比較した、組合せの同様の増強された抗ウイルス活性が観察された(図5A~5B)。
VIS410およびバロキサビルの組合せの増強された抗ウイルス活性が相乗的であるか否かを理解するために、MacSynergy IIを使用して分析を実施し、3D薬物相互作用プロットを作成した(図6A~6B)。相乗作用のピークは、単一薬物が部分的にのみ活性であるバロキサビルおよびVIS410の濃度(例えば、個々に各薬物のEC50付近)で観察された。単一薬物が活性ではない、または十分に活性である濃度、例えば、極めて高いもしくは低いBALまたはVIS410濃度では、相加性のみ、または相加性の面を下回るわずかな拮抗作用の窪みが観察された。拮抗作用は、薬物濃度が最も極端であった3Dプロットの端でのみ観察され、潜在的臨床的有意性の拮抗作用体積(≦-50)は観察されなかった。他方、相乗作用体積(≧50)は、試験した濃度でVIS410およびバロキサビルの軽度~中程度の相乗作用を示し、相乗的活性の潜在的臨床的有意性を有する。
H3N2に対するNAIと組み合わせたVIS410
VIS410-バロキサビル組合せ研究と同様に、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むNAIとの組合せを試験するために、群1および群2インフルエンザAウイルス中のVIS410幅を代表する2種のインフルエンザAウイルスを選択した。群2を代表するもの(A/Hong Kong/4801/2014、H3N2)を用いる組合せアッセイは、NP-ELISA読み出し情報を用いるin vitro細胞培養感染アッセイを使用し、群1を代表するもの(A/Michigan/45/2015、H1N1)を用いるアッセイは、CPE読み出し情報を使用して実施した。
VIS410-バロキサビル組合せ研究と同様に、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むNAIとの組合せを試験するために、群1および群2インフルエンザAウイルス中のVIS410幅を代表する2種のインフルエンザAウイルスを選択した。群2を代表するもの(A/Hong Kong/4801/2014、H3N2)を用いる組合せアッセイは、NP-ELISA読み出し情報を用いるin vitro細胞培養感染アッセイを使用し、群1を代表するもの(A/Michigan/45/2015、H1N1)を用いるアッセイは、CPE読み出し情報を使用して実施した。
NAIの作用機序(MOA)は、新規ウイルス後代の放出を阻害することである;NAIは、最初のウイルス感染を遮断しない。したがって、実験条件を、より低いウイルス接種材料(1 TCID50/ml)およびより長いウイルス感染期間(40時間)を含むウイルス伝播の阻害を検出するであろう条件を使用して、NAIから観察される抗ウイルス効果のレベルを最適化するように改変した。個々の化合物の最初の試験によって、NAIおよびVIS410濃度の範囲を評価して、改変アッセイ条件を使用してA/Hong Kong/4801/2014(H3N2)に対する個々の薬物のEC50濃度を同定した(図7)。改変アッセイにおいてA/Hong Kong/4801/2014に対するVIS410活性およびEC50は、これまでの試験と同様であった(両アッセイ形式のEC50範囲=0.01~0.02μM、図2および図7)。NAIは、ウイルス感染の完全阻害を達成せず、ウイルス粒子の放出を妨げ、最初のウイルス感染を遮断しないというMOAと一致していた。しかし、NAIは、A/Hong Kong/4801/2014に対する最も強力なNAIであるペラミビル(PER)を用いて、試験した条件下での抗ウイルス活性を示した。
A/Hong Kong/4801/2014に対するVIS410 EC50をまたぐ8つのVIS410濃度(0.67μM、0.22μM、0.075μM、0.025μM、0.008μM、0.003μM、0.0009μMおよび0.0003μM)を、NAI EC50をまたぐ3対数にわたる6つのNAI濃度と組み合わせて試験した。全てのNAI(PER、OSEおよびZAN)の6つの濃度は、25μM、6.25μM、1.56μM、0.4μM、0.1μMおよび0.024μMとし、PER、OSEおよびZANそれぞれの0.057μM、0.76μMおよび2.6μMのEC50と重なった(図7)。
2D曲線分析によって、VIS410単独の抗ウイルス活性の曲線を、VIS410の、A/Hong Kong/4801/2014(H3N2)に対するNAI EC50(または部分的に活性な)に近い選択したNAI濃度との組合せの曲線と比較した(図8A~8C)。全体的に、VIS410単独と比較して、VIS410がNAI EC50付近のNAI濃度との組合せである場合に抗ウイルス活性が改善された。これらのデータは、組み合わせたVIS410およびNAIは、組合せで抗ウイルス活性を増強することを実証する。
H1N1に対するNAIと組み合わせたVIS410
CPEアッセイ読み出し情報を使用してA/Michigan/45/2015(H1N1)に対する、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むNAIとを用いる組合せ抗ウイルス活性評価を実施した[17]。化合物をまず個々に試験して、A/Michigan/45/2015(H1N1)に対する各薬物のEC50を決定した(表5)。個々の化合物の結果は、VIS410についての反復試料にわたるEC50値の類似性を実証したが、NAI、特に、OSEおよびPERについては、反復試料にわたってより高い可変性が観察された。例えば、OSEの反復試料間のEC50値は、7.5倍異なっており、PER反復試料のうちの1つについて、EC50値が決定できなかった。
CPEアッセイ読み出し情報を使用してA/Michigan/45/2015(H1N1)に対する、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むNAIとを用いる組合せ抗ウイルス活性評価を実施した[17]。化合物をまず個々に試験して、A/Michigan/45/2015(H1N1)に対する各薬物のEC50を決定した(表5)。個々の化合物の結果は、VIS410についての反復試料にわたるEC50値の類似性を実証したが、NAI、特に、OSEおよびPERについては、反復試料にわたってより高い可変性が観察された。例えば、OSEの反復試料間のEC50値は、7.5倍異なっており、PER反復試料のうちの1つについて、EC50値が決定できなかった。
次に、A/Michigan/45/2015に対するVIS410およびNAIを用いる組合せ研究を実施した。個々にNAI EC50をまたぐ7つのNAI濃度に対して、VIS410 EC50をまたぐ8つのVIS410濃度(0.067μM、0.021μM、0.0067μM、0.0021μM、0.00067μM、0.0002μM、0.000067μMおよび0.00002μM)を試験した。PERの濃度は、(0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0.0001μM)とした。OSEおよびZANの濃度は、(1.0μM、0.32μM、0.1μM、0.032μM、0.01μM、0.0032μMおよび0.001μM)とした。
2D曲線分析によって、VIS410単独の抗ウイルス活性の曲線を、VIS410の、A/Michigan/45/2015(H1N1)に対するNAI EC50(または部分的に活性な)に近い選択したNAI濃度との組合せの曲線と比較した(図9A~9C)。全体的に、VIS410単独と比較して、VIS410がNAI EC50付近のNAI濃度との組合せである場合に抗ウイルス活性が改善された(青色曲線と比較される、黒色、灰色および黄褐色の曲線、図9A~9C)。これらのデータは、組み合わせたVIS410およびNAIが、増強された抗ウイルス活性提供することを実証するA/Hong Kong/4801/2014(H3N2)に対するNP-ELISAを使用する組合せ研究と一致する(図8)。
NAIと組み合わせたVIS410 - MacSynergy II分析
反復試料薬物組合せアッセイデータを、MacSynergy IIを使用して分析して、3D表面プロットを作成し、VIS410およびNAIの組合せの相乗作用および拮抗作用の体積を算出した。分析の概要は、表6に示されている。いくつかのVIS410およびNAIの組合せは、特に、VIS410+OSE(H3N2に対して)、VIS410+PER(H1N1に対して)およびVIS410+ZAN(H1N1に対して)は、相乗作用(または相乗作用体積>50)をもたらす薬物濃度を示した。観察された相乗作用の体積は、軽度~中程度の相乗作用であり、相乗作用の潜在的臨床的有意性を示す。評価された濃度でのVIS410およびNAIの他の組合せは、有意な相乗作用または拮抗作用の体積(-50から50の間の体積)を示さず、VIS410+OSE(H1N1に対する)、VIS410+PER(H3N2に対する)およびVIS410+ZAN(H3N2に対する)を含む組合せ中の薬物の相加効果のみを表す。感染アッセイ(NAIが初期感染を遮断しない)においてNAIを使用するより高いアッセイ可変性は、異なるインフルエンザウイルスを使用した場合の変更される薬物組合せ転帰の一因となり得る。とりわけ、試験された薬物組合せおよびウイルスのいずれを用いても、有意な拮抗性抗ウイルス効果は観察されなかった。これらのデータは、VIS410およびNAIは拮抗性ではなく、VIS410およびNAI間の軽度な薬物相乗作用は、いくつかのアッセイ条件下で明らかであることを実証する。
反復試料薬物組合せアッセイデータを、MacSynergy IIを使用して分析して、3D表面プロットを作成し、VIS410およびNAIの組合せの相乗作用および拮抗作用の体積を算出した。分析の概要は、表6に示されている。いくつかのVIS410およびNAIの組合せは、特に、VIS410+OSE(H3N2に対して)、VIS410+PER(H1N1に対して)およびVIS410+ZAN(H1N1に対して)は、相乗作用(または相乗作用体積>50)をもたらす薬物濃度を示した。観察された相乗作用の体積は、軽度~中程度の相乗作用であり、相乗作用の潜在的臨床的有意性を示す。評価された濃度でのVIS410およびNAIの他の組合せは、有意な相乗作用または拮抗作用の体積(-50から50の間の体積)を示さず、VIS410+OSE(H1N1に対する)、VIS410+PER(H3N2に対する)およびVIS410+ZAN(H3N2に対する)を含む組合せ中の薬物の相加効果のみを表す。感染アッセイ(NAIが初期感染を遮断しない)においてNAIを使用するより高いアッセイ可変性は、異なるインフルエンザウイルスを使用した場合の変更される薬物組合せ転帰の一因となり得る。とりわけ、試験された薬物組合せおよびウイルスのいずれを用いても、有意な拮抗性抗ウイルス効果は観察されなかった。これらのデータは、VIS410およびNAIは拮抗性ではなく、VIS410およびNAI間の軽度な薬物相乗作用は、いくつかのアッセイ条件下で明らかであることを実証する。
結論
VIS410は、インフルエンザAで入院している患者を処置するために開発されている広範囲中和性治療用モノクローナル抗体である。入院患者における本研究の開始の前にin vitro感染アッセイにおいてVIS410をオセルタミビルとの組合せで評価した。これらの以前の研究において、オセルタミビルと組み合わせたVIS410は、いずれかの薬物と個別に比較して抗ウイルス効果の改善を示し、試験した群1および群2を代表するウイルスに対して拮抗作用は観察されなかった。この報告では、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびバロキサビルとの組合せを評価したが、これはこれら4種の小分子が入院インフルエンザAの標準治療療法として使用され、VIS410と組み合わせて使用されうるからである。
VIS410は、インフルエンザAで入院している患者を処置するために開発されている広範囲中和性治療用モノクローナル抗体である。入院患者における本研究の開始の前にin vitro感染アッセイにおいてVIS410をオセルタミビルとの組合せで評価した。これらの以前の研究において、オセルタミビルと組み合わせたVIS410は、いずれかの薬物と個別に比較して抗ウイルス効果の改善を示し、試験した群1および群2を代表するウイルスに対して拮抗作用は観察されなかった。この報告では、VIS410と、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびバロキサビルとの組合せを評価したが、これはこれら4種の小分子が入院インフルエンザAの標準治療療法として使用され、VIS410と組み合わせて使用されうるからである。
これらの研究は、バロキサビルと組み合わせたVIS410が、H1N1およびH3N2ウイルス両方に対する潜在的臨床的有意性に変換されるレベルでの相乗的抗ウイルス活性をもたらすことを実証した。NAI(オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル)と組み合わせたVIS410の抗ウイルス効果は、試験した条件およびウイルスにわたって相加的~中程度に相乗的の範囲であった。VIS410-小分子組合せのいずれにおいても有意な拮抗性抗ウイルス効果は観察されなかった。バロキサビルおよびVIS410の組合せを用いた場合、ウイルスにわたってより少ないアッセイ可変性および一貫した相乗的抗ウイルス活性が観察された。VIS410-バロキサビルの組合せの可変性の低減の1つの可能性は、VIS410およびバロキサビルを用いた場合、両薬物が感染を早期に遮断し、その結果、抗ウイルス効果が細胞培養感染アッセイにおいて明確に観察されるということである。他方、NAIは、初期感染段階を遮断せず、そのため、アッセイ条件は、ウイルス投与量を低下させ、ウイルス伝播を可能にするために感染期間を延長するように改変される必要があった。ウイルス投与量を低下させることは、プレート全体でウェルの初期感染のレベルが変動する確率的な効果につながり、アッセイ可変性の一因となる可能性がある。
全ての評価は、各薬物のEC50値を個別に決定するための試験の初期段階を含んでいた。次いで、個別に各薬物のEC50値をまたぐ一連の濃度を、組合せ研究に使用した。VIS410の、4種の小分子抗ウイルス剤全てとの組合せについて、薬物が両薬物のEC50付近の濃度で組み合わされた場合に抗ウイルス活性の改善が観察された(図3、図4、図8および図9)。さらに、MacSynergy II分析は、相乗作用のピークが、特に、個々の薬物が部分的にのみ活性である薬物濃度で生じることを示した(バロキサビルおよびVIS410について、図6を参照されたい)。これらのデータは、VIS410がバロキサビルまたはNAIと組み合わされる場合に、より低い濃度の各薬物が個々に同一の抗ウイルス効果を得ることができることを示す。
これらの研究は、VIS410を評価するさらなる臨床試験における他のNAI(ペラミビルおよびザナミビル)またはバロキサビルと組み合わせたVIS410の使用を支持する。併用抗ウイルス療法は、入院患者における高ウイルス負荷および排出と戦うための最も有効な処置であり得る。バロキサビル マルボキシルを用いる臨床試験において、高率のウイルス耐性が観察されており、過去数年間で高頻度のオセルタミビル耐性ウイルスが流行した。小分子に対する耐性の発生の可能性を考慮して、複数の段階でウイルス複製周期を標的とすることによってウイルス複製に干渉することが最も有効であり得る。VIS410の、バロキサビルまたはNAIとの組合せは、インフルエンザA感染が重篤な患者に、真の臨床利益に変換される可能性を有するウイルス複製の多面的な阻害を提供する。
(実施例2)
バロキサビル耐性ウイルスのVIS410中和
バロキサビルの第II相治験の間に、20~64歳の成人から単離した112のA(H1N1)pdm09ウイルスのうち4(3.6%)においてバロキサビル処置後にPA I38TおよびI38F置換が出現した。第III相治験では、12~64歳の患者から得られた370のA(H3N2)ウイルスのうち36(9.7%)において、また6ヶ月~<12歳の小児から得られた77のA(H3N2)ウイルスのうち18(23.4%)においてPA I38TおよびI38M置換が出現した。最近の調査によって、日本においてバロキサビルで処置した小児においてPA I38Tウイルスが実証されている。
バロキサビル耐性ウイルスのVIS410中和
バロキサビルの第II相治験の間に、20~64歳の成人から単離した112のA(H1N1)pdm09ウイルスのうち4(3.6%)においてバロキサビル処置後にPA I38TおよびI38F置換が出現した。第III相治験では、12~64歳の患者から得られた370のA(H3N2)ウイルスのうち36(9.7%)において、また6ヶ月~<12歳の小児から得られた77のA(H3N2)ウイルスのうち18(23.4%)においてPA I38TおよびI38M置換が出現した。最近の調査によって、日本においてバロキサビルで処置した小児においてPA I38Tウイルスが実証されている。
この実施例では、H1N1ウイルスストックを使用して、バロキサビルおよびVIS410に対する感受性についてPA I38T株を試験した。試験した株は、PA I38Tを有するA/PR/8/1934(H1N1)(野生型)およびA/PR/8/1934(H1N1)であった。図10に示されるように、PA I38T変異体は、バロキサビル単独を用いる処置に対して野生型ウイルスと比較して約100分の1の感受性を示した。具体的に述べれば、野生型ウイルスのEC50は、約1nMであったが、PA I38T変異体のEC50は、約130nM(571.55の分子量に基づいて74.3ng/mlに相当する)であった。バロキサビルの観察されたIC50は、他の研究において観察されたものと一致した。40mgに対して観察されたCmaxは、96.4ng/mlであり、80mgに対して、107ng/mlであるとわかった。対照的に、図11に示されるように、野生型およびPA I38T変異体ウイルスは、VIS410処置に対して同等の感受性を示した。野生型およびPA I38T変異体ウイルスの観察されたEC50は、それぞれ7.4nMおよび15nMであった。野生型PR/8ウイルスに対するVIS410 EC50は、以前のデータと一致した。VIS410は、PR8 HAに結合し、PR8の致死的チャレンジから保護するとわかった。
(実施例3)
VIS410処置は、サイトカインレベルの増大を誘導する
この実施例では、ヒト患者にVIS410またはプラセボを投与し、サイトカインのセットのレベルを、処置前後の種々の時点で測定した。患者を3つのコホート(パート1、2および3と呼ばれる)にわけた。パート1患者には、プラセボまたは2300mgのVIS410のいずれかを与えた。パート2患者には、2300mgのVIS410と、(i)ジフェンヒドラミンおよびモンテルカストまたは(ii)ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンのいずれかを与えた。パート3患者には、ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンと組み合わせた4600mgのVIS410を与えた。パート2および3患者を、VIS410注入の1時間後からサイトカインレベルについて試験した。以下に詳細に記載されるように、VIS410が与えられている患者は、VIS410注入後に、特に、注入後1時間の時点でIL-8、TNF-αおよびインターフェロン-γのレベルの急上昇を示した。
VIS410処置は、サイトカインレベルの増大を誘導する
この実施例では、ヒト患者にVIS410またはプラセボを投与し、サイトカインのセットのレベルを、処置前後の種々の時点で測定した。患者を3つのコホート(パート1、2および3と呼ばれる)にわけた。パート1患者には、プラセボまたは2300mgのVIS410のいずれかを与えた。パート2患者には、2300mgのVIS410と、(i)ジフェンヒドラミンおよびモンテルカストまたは(ii)ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンのいずれかを与えた。パート3患者には、ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンと組み合わせた4600mgのVIS410を与えた。パート2および3患者を、VIS410注入の1時間後からサイトカインレベルについて試験した。以下に詳細に記載されるように、VIS410が与えられている患者は、VIS410注入後に、特に、注入後1時間の時点でIL-8、TNF-αおよびインターフェロン-γのレベルの急上昇を示した。
IL-8
パート1患者では、VIS410投与の12時間後にIL-8レベルの増大が検出されたが、プラセボ処置された患者では同時点でIL-8レベルの変化は検出されなかった(図12)。
パート1患者では、VIS410投与の12時間後にIL-8レベルの増大が検出されたが、プラセボ処置された患者では同時点でIL-8レベルの変化は検出されなかった(図12)。
早期時点(VIS410投与の1時間後)でのIL-8急上昇は、胃腸の(GI)有害事象(AE)と相関していることも観察された。図13Aに示されるように、GI AEを全く経験しなかったVIS410を用いて処置された患者は、VIS410注入後1時間で約10pg/mlへのIL-8レベルの小さい増大のみを示し、注入の12時間後で約15pg/mlに増大し、次いで、その後減少した。対照的に、GI AEを経験したVIS410を用いて処置された患者は、約65pg/mlへのVIS410注入後1時間の時点でのIL-8レベルの大きな増大を示した。MITT患者を見ると、中程度または重症GI AEを経験した患者においてVIS410注入後1時間で約120pg/mlへの同様に大きなIL-8急上昇が検出されたが、軽度のGI AEを経験するか、または経験しない患者は、注入後1時間で約25pg/mlへのIL-8レベルの小さい増大のみを示した(図13B)。
VIS410と一緒に投与された追加の薬剤による種々の患者集団の、IL-8のレベルも評価した。図14A~14Bに示されるように、モンテルカストも用いて処置された患者は、イブプロフェンを投与された患者と比較して、1時間の時点でより高いレベルのIL-8を示した。しかし、H1(IV)およびモンテルカストを投与された患者は、以前の群のいずれかよりも低いIL-8急上昇を示した。
TNF-α
早期時点(VIS410投与の1時間後)でのTNF-α急上昇も、GI AEと相関していた。MITT患者では、パート2および3から、GI AEを経験した患者においてVIS410注入の1時間後に、約11pg/mlへの実質的なTNF-α急上昇が検出されたが、GI AEを経験しなかった患者は、注入の1時間後に約4pg/mlへのTNF-αレベルの小さい増大のみを示した(図15)。中程度または重症GI AEを示した患者は、軽度のGI AEを示した、またはGI AEを示さなかった患者と比較して(約6pg/ml)、注入の1時間後にTNF-αレベルのより大きな急上昇(約14pg/ml)を示した(図16)。
早期時点(VIS410投与の1時間後)でのTNF-α急上昇も、GI AEと相関していた。MITT患者では、パート2および3から、GI AEを経験した患者においてVIS410注入の1時間後に、約11pg/mlへの実質的なTNF-α急上昇が検出されたが、GI AEを経験しなかった患者は、注入の1時間後に約4pg/mlへのTNF-αレベルの小さい増大のみを示した(図15)。中程度または重症GI AEを示した患者は、軽度のGI AEを示した、またはGI AEを示さなかった患者と比較して(約6pg/ml)、注入の1時間後にTNF-αレベルのより大きな急上昇(約14pg/ml)を示した(図16)。
(実施例4)
VIS410についての第2b相インフルエンザ治験
一実施例では、例えば、酸素療法を必要とするインフルエンザAの入院患者のための第2b相インフルエンザ治験においてVIS410を評価した。手短には、120時間以内に症状発症した患者に、以下:各々、オセルタミビルと組み合わせた、2000mg VIS410(n=30)、4000mg VIS410(n=29)またはプラセボ(n=30)のうち1つを投与した。患者を各処置群に無作為に割り当てた。56日目まで安全性をモニタリングした。第2b相治験の有効性エンドポイントは以下:7レベルの順序尺度(SLOS)、酸素正常化、臨床応答、死亡率、入院/ICU滞在、ウイルス負荷および患者によって報告された転帰を含んでいた。治験のために実施したエンドポイント分析は、表7にまとめられている。
VIS410についての第2b相インフルエンザ治験
一実施例では、例えば、酸素療法を必要とするインフルエンザAの入院患者のための第2b相インフルエンザ治験においてVIS410を評価した。手短には、120時間以内に症状発症した患者に、以下:各々、オセルタミビルと組み合わせた、2000mg VIS410(n=30)、4000mg VIS410(n=29)またはプラセボ(n=30)のうち1つを投与した。患者を各処置群に無作為に割り当てた。56日目まで安全性をモニタリングした。第2b相治験の有効性エンドポイントは以下:7レベルの順序尺度(SLOS)、酸素正常化、臨床応答、死亡率、入院/ICU滞在、ウイルス負荷および患者によって報告された転帰を含んでいた。治験のために実施したエンドポイント分析は、表7にまとめられている。
全体的に、VIS410が与えられるように割り当てられた患者は、5レベル順序尺度を使用して示されるように、およそ4歳年長であり、処置の前により大きな平均疾患重症度(例えば、ICUのより大きな割合、機械的換気を行っている、およびまた細菌性肺炎を示している)を示した。プラセボ群に好都合なこの大きなベースライン不均衡にもかかわらず、表7に見ることができるように、正常酸素化までの時間の中央値および臨床応答を完了する時間(CCR)は、3つの処置群中で有意に異ならなかった。図17に示されるように、VIS410を投与された患者は、プラセボレシピエントと比較して、処置後10日までにベースラインからの症状重症度のより大きな低減を示した。この低減は、4000mg VIS410を与えられている患者が、2000mg VIS410を与えられている患者と比較して症状重症度のより大きな低減を示したので、用量依存性であるようであった。図18に示されるように、VIS410患者では、ICU滞在を必要とする患者のパーセンテージは、処置の2日後ほどで早くも減少し、最初の週にわたって低下し続けたが、プラセボが与えられている患者では、ICU滞在を必要とする患者のパーセンテージは、処置後最初の週にわたって一定のままであった。さらに、表7に示されるように、VIS410の投与は、非ICU入院患者について酸素化およびバイタルサイン正常化までの時間がより速くなった。これらの相違は、72時間以内の報告された症状発症を示すか、または陽性ベースラインウイルス培養を有する患者サブグループにおいて有意であった。この研究の間に、4000mgのVIS410を与えられている1人のみの患者および2000mgのVIS410を与えられている2人の患者と比較して、プラセボを与えられている3人の患者が死亡した。これは、患者がオセルタミビルとともにVIS410を用いて処置される場合の死亡率の低減の傾向を実証した。
患者をまた、処置後のウイルスレベルについて評価した。図19A~19Bに示されるように、ウイルス負荷未解消患者のパーセンテージは、プラセボを与えられている患者と比較して、VIS410を与えられている患者について低かった。陰性ウイルス学TCID50を有する患者のパーセンテージも、処置後3および5日目にプラセボ処置された患者と比較してVIS410処置された患者について高かった(図20A~20B)。さらに、表7に示されるように、VIS410の投与は、処置の前にウイルス培養陽性であった患者において感染性ウイルスのクリアランスまでの時間を有意に改善した。
これらのデータは、インフルエンザのための広範囲中和性抗体療法のパラダイムを強力に支持し、VIS410の登録研究の設計に情報を与えるために使用できる。
(実施例5)
VIS410は、in vitroでオセルタミビル耐性ウイルスを中和する
この実施例では、in vitroアッセイを実施して、6つのオセルタミビル耐性インフルエンザAウイルス株に対するVIS410の抗ウイルス活性を決定した。ノイラミニダーゼ阻害剤耐性株のパネルを、入手可能性に基づいて選択し、2つの主なインフルエンザA群(1および2)から代表的なものを含めた。各株の説明は、表8に示されている。
VIS410は、in vitroでオセルタミビル耐性ウイルスを中和する
この実施例では、in vitroアッセイを実施して、6つのオセルタミビル耐性インフルエンザAウイルス株に対するVIS410の抗ウイルス活性を決定した。ノイラミニダーゼ阻害剤耐性株のパネルを、入手可能性に基づいて選択し、2つの主なインフルエンザA群(1および2)から代表的なものを含めた。各株の説明は、表8に示されている。
無関係のヒトIgG1、リバビリンおよびオセルタミビルカルボキシレートを、対照として並行して試験した。VIS410を、試験培地で半対数希釈で調製した。各希釈を、細胞を含有していない96ウェルプレートの5ウェルに添加した。各希釈の3ウェルを10~124 CCID50のウイルスとともにインキュベートし(表9を参照されたい)、2ウェルを毒性対照として未感染のままとした。プレートを1時間インキュベートし、次いで、ウェルの内容物をMDCK細胞を含有している96ウェルプレートに移した。プレートを3~4日間または未処置ウイルス対照ウェルにおいて>80%細胞変性効果(CPE)が観察されるまでインキュベートした。次いで、プレートをニューラルレッド色素を用いておよそ2時間染色し、上清をウェルから回収し、50:50 Sorensenクエン酸緩衝剤/エタノールで取り込まれた色素を抽出し、分光光度計で光学濃度を読み取った。光学密度を細胞対照のパーセントに変換し、ウイルス対照に対して正規化し、CPEを50%阻害するために必要な試験化合物の濃度(EC50)を算出した。ウイルスの非存在下で50% CPEを引き起こすであろうVIS410の濃度を同様に算出した(CC50)。選択指数(SI)は、EC50によって除されたCC50とした。
表8は、研究に使用したオセルタミビル耐性インフルエンザA株を説明する。EC50結果は、表9に示されている。表9に示されるように、VIS410は、in vitroでウイルス複製を阻害し、0.071~22μg/mLのEC50を有していた。
使用したウイルス:
A/Hawaii/31/2007(H1N1):NA遺伝子中にH275Y突然変異を有するH1N1ウイルス。ストックをMDCK細胞において3回、BALB/cマウスにおいて12回継代し、次いで、MDCK細胞において1回増幅した。このウイルス株は、完全にオセルタミビル耐性ではなかった。オセルタミビルを用いた場合に散発性結果をもたらし、3.2μg/mLの濃度を上回っていくつかの活性が観察され、3回の独立反復試料アッセイにわたって>21μg/mLの平均EC50であった。
Mississippi/3/2001 H275Y(H1N1):MDCKで2回継代し、マウスで7回継代し、次いで、MDCK細胞で増幅した。オセルタミビル耐性。
Pennsylvania/30/2009 H275Y、I223R(H1N1):オセルタミビルに対して耐性およびザナミビルに対して部分的に耐性。MDCK細胞で1回増幅した。
WSN/33 H274Y(H1N1):オセルタミビルの存在下でプラーク精製によって単離し、ストックを生成するためにMDCK細胞で増幅したオセルタミビル耐性ビリオン。
Hong Kong/2369/2009 H275Y(H1N1):MDCK細胞で1回増幅した。これは、オセルタミビル耐性ウイルスである。オセルタミビルの散発性活性が観察され、EC50≧7.8であり、これは、この株の歴史的記録と一致した。
Victoria/3/75-Os-R(H3N2):これは、卵での2回の継代、MDCK細胞での2回の継代で増殖され、次いで、マウスに適合するようにマウスで7回継代されたインフルエンザAである。次いで、ペラミビルの存在下でMDCKで10回継代し、クローンを絶滅希釈によって調製し、試験した。シーケンシングによって、これは、VIC/3/75であり、NA遺伝子には耐性および野生型ウイルス間に相違は見られないが、耐性ウイルスHAにおいて単一アミノ酸変化をもたらす点突然変異(Lys189Glu)が見られたことが明らかとなった。
A/Hawaii/31/2007(H1N1):NA遺伝子中にH275Y突然変異を有するH1N1ウイルス。ストックをMDCK細胞において3回、BALB/cマウスにおいて12回継代し、次いで、MDCK細胞において1回増幅した。このウイルス株は、完全にオセルタミビル耐性ではなかった。オセルタミビルを用いた場合に散発性結果をもたらし、3.2μg/mLの濃度を上回っていくつかの活性が観察され、3回の独立反復試料アッセイにわたって>21μg/mLの平均EC50であった。
Mississippi/3/2001 H275Y(H1N1):MDCKで2回継代し、マウスで7回継代し、次いで、MDCK細胞で増幅した。オセルタミビル耐性。
Pennsylvania/30/2009 H275Y、I223R(H1N1):オセルタミビルに対して耐性およびザナミビルに対して部分的に耐性。MDCK細胞で1回増幅した。
WSN/33 H274Y(H1N1):オセルタミビルの存在下でプラーク精製によって単離し、ストックを生成するためにMDCK細胞で増幅したオセルタミビル耐性ビリオン。
Hong Kong/2369/2009 H275Y(H1N1):MDCK細胞で1回増幅した。これは、オセルタミビル耐性ウイルスである。オセルタミビルの散発性活性が観察され、EC50≧7.8であり、これは、この株の歴史的記録と一致した。
Victoria/3/75-Os-R(H3N2):これは、卵での2回の継代、MDCK細胞での2回の継代で増殖され、次いで、マウスに適合するようにマウスで7回継代されたインフルエンザAである。次いで、ペラミビルの存在下でMDCKで10回継代し、クローンを絶滅希釈によって調製し、試験した。シーケンシングによって、これは、VIC/3/75であり、NA遺伝子には耐性および野生型ウイルス間に相違は見られないが、耐性ウイルスHAにおいて単一アミノ酸変化をもたらす点突然変異(Lys189Glu)が見られたことが明らかとなった。
これらのデータは、VIS410が、オセルタミビル耐性インフルエンザA株に対して抗ウイルス活性を示したことを実証する。
(実施例6)
VIS410は、インフルエンザAウイルスを広範囲に中和する
VIS410は、インフルエンザAウイルスを広範囲に中和する
この実施例では、VIS410を、臨床試料から得た種々のインフルエンザA株の中和のその能力について試験した。手短には、各臨床試料から得たウイルスを、MDCK細胞において培養で1回継代することによって増幅し、ウイルス力価を測定し、漸増濃度のVIS410(10濃度、0.5対数刻み、範囲0.63~20,000nMまたは0.094~2980μg/mL)と混合した、固定量のウイルスを使用して(最終培養ステップにおける100 TCID50/ウェルを目的として)IC50を決定した。1日の感染期間後、細胞をウイルスについて免疫染色し、感染のパーセントに基づいてIC50濃度を決定した。H1_2009ウイルスの参照としてA/California/7/2009株を、およびインフルエンザA H3N2ウイルスのためにA/Hongkong/4801/2014株を使用した。
全般的に、陽性TCID50力価(好ましくは、≧1Log10 TCID50/mL)を有する試料を、表現型IC50のために選択した。25人のVIS410-202被験体から得た25の試料(大部分はベースライン試料)を、IC50を決定するために選択した。
IC50データ
表現型IC50アッセイを使用して、VIS410-202およびVIS410-203研究に間に循環した株に対するVIS410活性を決定した。処置が、試験されているウイルス試料に影響を及ぼさないように、VIS410処置の前に、またはプラセボ被験体から臨床試料を選択した。IC50方法のために、アッセイのための十分なウイルスの投与量を得るために一次臨床分離株をMDCK細胞で1回継代し、次いで、P1ウイルスを力価測定し、IC50アッセイにおいて使用した。IC50決定のために選択された25のVIS410-202ウイルス分離株および25のVIS410-203ウイルス分離株があった。1つのH3N2分離株(被験体70301から得たベースライン試料)は、IC50分析のためのP1培養において十分なウイルスをもたらさなかった。同時発生的に、被験体70301のHA遺伝子型は、被験体70303ベースラインHA配列(IC50アッセイのための十分なウイルス力価をもたらした)と同一であった。独特のHA配列を有する24のウイルスについてVIS410 IC50を決定した。
表現型IC50アッセイを使用して、VIS410-202およびVIS410-203研究に間に循環した株に対するVIS410活性を決定した。処置が、試験されているウイルス試料に影響を及ぼさないように、VIS410処置の前に、またはプラセボ被験体から臨床試料を選択した。IC50方法のために、アッセイのための十分なウイルスの投与量を得るために一次臨床分離株をMDCK細胞で1回継代し、次いで、P1ウイルスを力価測定し、IC50アッセイにおいて使用した。IC50決定のために選択された25のVIS410-202ウイルス分離株および25のVIS410-203ウイルス分離株があった。1つのH3N2分離株(被験体70301から得たベースライン試料)は、IC50分析のためのP1培養において十分なウイルスをもたらさなかった。同時発生的に、被験体70301のHA遺伝子型は、被験体70303ベースラインHA配列(IC50アッセイのための十分なウイルス力価をもたらした)と同一であった。独特のHA配列を有する24のウイルスについてVIS410 IC50を決定した。
試験したウイルスは、異なる地理的領域およびインフルエンザシーズンからの多様なHA配列を表した(表10)。19の分離株が、インフルエンザA H3N2亜型であり、5つがH1N1であった。50パーセントが北半球の2016~2017年インフルエンザシーズンから得たものであり、50%が2017年南半球シーズンの間に単離された南アフリカ由来であった。同一インフルエンザシーズンから得たワクチン株もまた、比較のために試験した。試験した全ての分離株は、1つのウイルス(プラセボを与えられた被験体80839から得た)を除いて、薬物処置前のベースライン試料であった。各被験体の処置は、表10に示されている;しかし、試験した試料は、処置前のベースラインまたはプラセボ処置された被験体から得たベースライン後であったので、処置は報告されたIC50と無関係である。被験体71307および70609から得た試験した2つのウイルスは、VIS410エピトープ残基で試験されていない多型、それぞれ、HA2 D53およびHA2 R57を有していた。他の22のウイルスは、ワクチン株と同一のVIS410エピトープ残基を有していた。4つのH3N2ウイルスは、表10に示されるように、エピトープ位置に隣接するHA残基にベースライン多型を有していた。
ほぼ全てのウイルスについて(A/North Carolina/71307/2017を除く、24のうち23)、VIS410は、シーズンがマッチしたH1N1およびH3N2ワクチン株と同様の強力なIC50を示した(IC50範囲=0.13~3.1μg/ml(表10)。この群は、エピトープ位置に隣接する残基に多型(多型HA2_R58およびHA1_Y279を含む)を有する4つのウイルスを含んでおり、これらの多型がVIS410活性を変更しないことを示唆する。VIS410エピトープ残基に未試験HA多型を含有する2つのウイルスのうち、HA2 R57ウイルス(被験体70609)は、完全にVIS410感受性であった[IC50 2.4μg/mL]が、HA2 D53ウイルス[被験体71307、IC50 39.4μg/mL]は、方法論の相違に基づくIC50値の変動を考慮して、並行して試験した他のウイルスと比較して、VIS410感受性の低減を示した。被験体70609および71307由来の継代1ウイルスストックの遺伝子型は、臨床分離株から未変化であった。
表現型IC50データは、VIS410に対するインフルエンザA感受性の低減が、VIS410-202において稀にしか観察されなかった。1つを除く全てのウイルスが、VIS410によって中和され、マッチしたワクチン株と同様のIC50を有していた。HA2 D53変異体は、VIS410を用いる処置の前のベースラインで被験体71307に存在しており、このH3N2変異体は、以前のエピトープ定義および前臨床耐性研究と一致して、VIS410に対してより低い感受性を示した。
別の実施例では、最近のワクチン株および種々の地理的領域および7つのワクチン株から得た51のインフルエンザA臨床分離株(n=31のH3N2およびn=18のH1N1)のパネルに対して、VIS410を試験した(n=56の総インフルエンザAウイルス)。VIS410は、広範囲の活性を示し、IC50値は感受性株に対して0.1~4.5μg/mLの範囲であり、感受性が低減したウイルスを含有する1人の被験体は排除した。感受性株のIC50の中央値は、0.9μg/mLであった。
さらなる実施例では、臨床分離株から得たHA配列を使用して、H3N2およびH1N1各々の系統樹を作成し、これは、Jukes-Cantorタンパク質距離測定を用いるNeighbor-Joining法を使用するGeneious Primeソフトウェアで構築された(図21A~21B)。
多様なHA遺伝子型を有するH3N2ウイルス(n=35合計;4つのワクチン株(赤)および31の臨床循環株)を、NP-ELISAによってVIS410 IC50について試験した。34のウイルスにわたって0.1~4.5μg/mlのIC50範囲が観察され、IC50の平均=1.3μg/mlを有していた。この範囲は、VIS410 エピトープ残基に稀な多型、HA2 D53を有するA/North Carolina/71307/2017*(IC50=39.4μg/ml)を除外した。
多様なHA遺伝子型を有するH1N1ウイルス(n=21合計;3つのワクチン株(赤)および18の臨床循環株)を、NP-ELISAによってVIS410 IC50について試験した。21ウイルスにわたって0.3~0.9μg/mlのIC50範囲が観察され、IC50の平均=0.6μg/mlであった。
(実施例7)
インフルエンザウイルスチャレンジ研究における広域スペクトルヒトモノクローナル抗体に対する臨床およびウイルス学的応答
概要
インフルエンザA感染は、重大な季節性罹病率および死亡率ならびに周期的なパンデミック感染を引き起こす。現在、インフルエンザで入院した患者に対して承認された療法は存在しない。この実施例では、群1および2インフルエンザAヘマグルチニンのステム領域に結合するように操作された広範囲中和性ヒト免疫グロブリンIgG1モノクローナル抗体であるVIS410の有効性を、実験的ヒトインフルエンザ感染において探索した。健常なボランティアにインフルエンザA/California/07/2009(H1N1)を接種し、24時間後にVIS410またはプラセボの単回用量を与えた。被験体を、症状、ウイルス排出およびサイトカイン測定を含む安全性についてモニタリングした。一次有効性エンドポイントは、VIS410群対プラセボにおけるウイルス負荷(VL)の曲線下面積(AUC)とした。VIS410処置は、qRT-PCRによって測定されるVL AUC中央値の76%低減と関連していた(p=0.024)。ウイルス培養によって同様のVIS410抗ウイルス活性が観察され、プラセボ処置されたボランティアと比較して、TCID50によるVL AUC中央値の91%低減があった(p=0.019)。インフルエンザ症状は、全般的に軽度または中程度であり、VIS410処置された被験体においてより速い回復へ向かう傾向があった。VIS410を用いる処置は、全般的に安全であり、胃腸事象の増大があったが、これは、600mgのイブプロフェンと組み合わせた経口ジフェンヒドラミン(50mg)を用いる前処置によって大部分は緩和された。特定のサイトカイン(IL-8およびTNFα)の一過性の上昇が、胃腸の有害事象と関連していた。VIS410を用いる処置は、インフルエンザAに対する内因性免疫応答に干渉しなかった。これらのデータは、VIS410がインフルエンザA感染において治療利益を提供することを示す。
インフルエンザウイルスチャレンジ研究における広域スペクトルヒトモノクローナル抗体に対する臨床およびウイルス学的応答
概要
インフルエンザA感染は、重大な季節性罹病率および死亡率ならびに周期的なパンデミック感染を引き起こす。現在、インフルエンザで入院した患者に対して承認された療法は存在しない。この実施例では、群1および2インフルエンザAヘマグルチニンのステム領域に結合するように操作された広範囲中和性ヒト免疫グロブリンIgG1モノクローナル抗体であるVIS410の有効性を、実験的ヒトインフルエンザ感染において探索した。健常なボランティアにインフルエンザA/California/07/2009(H1N1)を接種し、24時間後にVIS410またはプラセボの単回用量を与えた。被験体を、症状、ウイルス排出およびサイトカイン測定を含む安全性についてモニタリングした。一次有効性エンドポイントは、VIS410群対プラセボにおけるウイルス負荷(VL)の曲線下面積(AUC)とした。VIS410処置は、qRT-PCRによって測定されるVL AUC中央値の76%低減と関連していた(p=0.024)。ウイルス培養によって同様のVIS410抗ウイルス活性が観察され、プラセボ処置されたボランティアと比較して、TCID50によるVL AUC中央値の91%低減があった(p=0.019)。インフルエンザ症状は、全般的に軽度または中程度であり、VIS410処置された被験体においてより速い回復へ向かう傾向があった。VIS410を用いる処置は、全般的に安全であり、胃腸事象の増大があったが、これは、600mgのイブプロフェンと組み合わせた経口ジフェンヒドラミン(50mg)を用いる前処置によって大部分は緩和された。特定のサイトカイン(IL-8およびTNFα)の一過性の上昇が、胃腸の有害事象と関連していた。VIS410を用いる処置は、インフルエンザAに対する内因性免疫応答に干渉しなかった。これらのデータは、VIS410がインフルエンザA感染において治療利益を提供することを示す。
材料および方法
無作為化およびマスキング
この研究では、無作為化プラセボ対照盲検第2a相単一施設ヒトチャレンジ研究を実施した。治験のプラセボ対照アーム(パート1)では、合計31人の被験体をVIS410 2300mgまたはプラセボの単回用量のいずれかが与えられるように7:5の比で無作為化した。15人の被験体を研究のVIS410オープンラベル部分に登録し、11人に2300mg VIS410(パート2)を与え、4人に4600mg VIS410(パート3)を与えた。
無作為化およびマスキング
この研究では、無作為化プラセボ対照盲検第2a相単一施設ヒトチャレンジ研究を実施した。治験のプラセボ対照アーム(パート1)では、合計31人の被験体をVIS410 2300mgまたはプラセボの単回用量のいずれかが与えられるように7:5の比で無作為化した。15人の被験体を研究のVIS410オープンラベル部分に登録し、11人に2300mg VIS410(パート2)を与え、4人に4600mg VIS410(パート3)を与えた。
チャレンジウイルスに対する中和抗体の低い血清力価(血球凝集阻害(HAI)力価≦10)を有する18歳から45歳の間の健常な被験体を、この研究への参加に対して適格とした。適格な被験体を臨床ユニットへ入れ、-1日目に106 TCID50のA/California/7/2009 H1N1を用いて鼻腔内に接種した。0日目の接種の24時間後に、VIS410またはプラセボ(0.9%塩化ナトリウム)のIV注入のいずれかを被験体に与えた。被験体を10日間臨床施設に閉じ込め、10日目~84日目の間に3回の外来通院を実施した。
エンドポイント評価
最後のフォローアップ来診までの、有害事象、バイタルサイン、心電計、身体検査、臨床検査値および併用薬の使用の評価によって、VIS410投与の安全性を決定した。症状スコアカードは面接によって研究人員によって完了された。ウイルスレベルは、qRT-PCRおよびTCID50によって鼻咽頭分泌物(NP)において測定した。両アッセイのウイルス学的エンドポイントには、VIS410を用いて処置した被験体における、ウイルスAUC、ピークウイルス負荷の変化パーセンテージおよびウイルス排出の低減を含めた。生物学的二次エンドポイントのために、サイトカインおよびケモカイン(TNFα、IFNγ、IL-6、IL-8およびIL-10)の血清レベルをELISAによって測定し、血清HAI力価を決定した。血清およびNPにおけるVIS410濃度をELISAによって測定した。
最後のフォローアップ来診までの、有害事象、バイタルサイン、心電計、身体検査、臨床検査値および併用薬の使用の評価によって、VIS410投与の安全性を決定した。症状スコアカードは面接によって研究人員によって完了された。ウイルスレベルは、qRT-PCRおよびTCID50によって鼻咽頭分泌物(NP)において測定した。両アッセイのウイルス学的エンドポイントには、VIS410を用いて処置した被験体における、ウイルスAUC、ピークウイルス負荷の変化パーセンテージおよびウイルス排出の低減を含めた。生物学的二次エンドポイントのために、サイトカインおよびケモカイン(TNFα、IFNγ、IL-6、IL-8およびIL-10)の血清レベルをELISAによって測定し、血清HAI力価を決定した。血清およびNPにおけるVIS410濃度をELISAによって測定した。
統計学的分析
一次有効性エンドポイントは、ウイルス学的であり、研究のパート1においてVIS410(2300mg)およびプラセボの間の鼻咽頭スワブからqRT-PCRによってウイルスAUCの相違として測定された。31人の被験体の無作為化後の一次エンドポイントの事前に指定された中間分析により、一次エンドポイントが満たされたために研究のパート1における登録の終了につながった。
一次有効性エンドポイントは、ウイルス学的であり、研究のパート1においてVIS410(2300mg)およびプラセボの間の鼻咽頭スワブからqRT-PCRによってウイルスAUCの相違として測定された。31人の被験体の無作為化後の一次エンドポイントの事前に指定された中間分析により、一次エンドポイントが満たされたために研究のパート1における登録の終了につながった。
ウイルス学および臨床有効性エンドポイント評価は、ベースラインで血清陰性(≦1:10の株特異的HAI力価)であり、反復陽性ウイルスqRT-PCRによって、またはHAI血清転換(ベースラインから14または28日目までのHAI力価の4倍増大)によって実証される、ウイルスチャレンジ後に感染が確認されている被験体として定義される、mITT集団内の被験体に限定した。PK分析をVIS410が与えられた全ての被験体で実施した。結果において示された全ての追加の試験およびP値は、Prismソフトウェア(Graphpad、バージョン7)を用いて実施した。安全性分析は、チャレンジウイルスを接種した全ての被験体について実施した(N=46)。
抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)アッセイ
VIS410処置されたおよびプラセボ処置された個体から得た投与前およびCmax血清試料を、製造業者によって記載されたようにADCC Reporter Bioassay(Promega)を使用して評価した。手短には、HEK293T-17細胞(ATCC)を、A/Anhui/01/2013またはA/Hong Kong/125/2016由来のH7ヘマグルチニン(HA)を発現するように一過性にトランスフェクトした。H7 HA発現性標的細胞を、血清の希釈物とともにインキュベートした。高アフィニティーヒトFcγRIIIa(V/V 158)を安定発現するように操作されたJurkat T細胞を、エフェクター細胞として使用し、ウェルに添加し、インキュベーション後、Bio-Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を使用してADCCの尺度としてルシフェラーゼ誘導を評価した。データは、血清なし対照に対する誘導倍数として表し、Prismソフトウェア(GraphPad、バージョン5.03)を使用して4パラメータ曲線にフィッティングした。
VIS410処置されたおよびプラセボ処置された個体から得た投与前およびCmax血清試料を、製造業者によって記載されたようにADCC Reporter Bioassay(Promega)を使用して評価した。手短には、HEK293T-17細胞(ATCC)を、A/Anhui/01/2013またはA/Hong Kong/125/2016由来のH7ヘマグルチニン(HA)を発現するように一過性にトランスフェクトした。H7 HA発現性標的細胞を、血清の希釈物とともにインキュベートした。高アフィニティーヒトFcγRIIIa(V/V 158)を安定発現するように操作されたJurkat T細胞を、エフェクター細胞として使用し、ウェルに添加し、インキュベーション後、Bio-Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を使用してADCCの尺度としてルシフェラーゼ誘導を評価した。データは、血清なし対照に対する誘導倍数として表し、Prismソフトウェア(GraphPad、バージョン5.03)を使用して4パラメータ曲線にフィッティングした。
結果
研究概要
このウイルスチャレンジ研究には、合計46人の被験体が登録された。研究の、無作為化プラセボ対照パート1では、31人の被験体が登録された:18人がVIS410(2300mg)を与えられ、13人がプラセボを与えられた。プラセボ対照を伴わない2人の追加のオープンラベルコホートを評価して、種々の前処置レジメンならびにより高いVIS410用量(パート2、VIS410-2300mg;およびパート3、VIS410-4600mg)の安全性および許容性を評価した。パート3の1人の被験体は、フォローアップの間に研究関与を中断したが、処置を完了し、安全性および有効性分析に含まれる。全ての他の被験体が、研究における予定されたフォローアップを完了した。研究デザインは、図22において図示されている。
研究概要
このウイルスチャレンジ研究には、合計46人の被験体が登録された。研究の、無作為化プラセボ対照パート1では、31人の被験体が登録された:18人がVIS410(2300mg)を与えられ、13人がプラセボを与えられた。プラセボ対照を伴わない2人の追加のオープンラベルコホートを評価して、種々の前処置レジメンならびにより高いVIS410用量(パート2、VIS410-2300mg;およびパート3、VIS410-4600mg)の安全性および許容性を評価した。パート3の1人の被験体は、フォローアップの間に研究関与を中断したが、処置を完了し、安全性および有効性分析に含まれる。全ての他の被験体が、研究における予定されたフォローアップを完了した。研究デザインは、図22において図示されている。
ほとんどの被験体は、コーカサス人であり、約半数が男性であり、20~45歳の年齢範囲を有していた(表11)。チャレンジウイルスを接種された46人の研究被験体の中で、低いベースラインHAI力価に加えて、72%(33/46)が感染の確認がなされ(表11)、mITT集団を構成した。8人の研究被験体が、ベースラインでHAI力価>1:10を有していた(8/46);この群の中で、25%(2/8)のみについてqRT-PCRによるインフルエンザRNAの検出が確認された。残りの5人の非mITT集団研究被験体では、低いベースラインHAI力価にもかかわらず、ウイルスRNA検出または血清転換による感染の確立は確認されなかった。
ウイルス学的データ
研究のパート1について処置アーム全体で、qRT-PCRおよびウイルス培養(TCID50)によるウイルス負荷(VL)プロファイルを比較した。感染が確認されたmITT集団の被験体については、VIS410処置群(2300mg)は、プラセボと比較して、qRT-PCR(図23Aおよび23C)およびTCID50(図23Bおよび23D)によってウイルス排出の平均および中央値の低減を示した。
研究のパート1について処置アーム全体で、qRT-PCRおよびウイルス培養(TCID50)によるウイルス負荷(VL)プロファイルを比較した。感染が確認されたmITT集団の被験体については、VIS410処置群(2300mg)は、プラセボと比較して、qRT-PCR(図23Aおよび23C)およびTCID50(図23Bおよび23D)によってウイルス排出の平均および中央値の低減を示した。
VIS410処置は、プラセボ群と比較して、qRT-PCRによってVL AUC中央値の76%低減(p=0.024、表12)と関連しており、qRT-PCRによってピークウイルス負荷(PVL)を有意に低下した(p=0.043、表12)。同様のVIS410抗ウイルス活性はTCID50によって観察され、VIS410対プラセボ群について、TCID50によってVL AUC中央値の91%低減があり(p=0.019、表12)、TCID50によってPVLを有意に低下した(p=0.009、表12)。
ウイルス感染プロファイルはまた、mITT集団サブセット単独の分析からのバイアスの可能性を排除するために、全てのパート1被験体(ITT集団、ウイルス感染が確認されていないものを含む)についても評価した。VIS410処置は、qRT-PCR(図23E)およびTCID50(図23F)によってウイルス排出の平均の低減と関連していた。
最後に、パート2および3(オープンラベル、VIS410処置のみ)からのウイルス排出の分析によって、研究の全てのパートにおいてプラセボに対する全てのVIS410処置アームについてqRT-PCRおよびTCID50によって一貫して低いウイルス排出が実証された(図24A~24B)。
インフルエンザ症状回復
全般的に、チャレンジ株および接種材料を用いる以前の臨床実験に基づいて予測されたように、これらの健常成人においてウイルスチャレンジ後に軽度~中程度の症状のみが観察された。研究のプラセボ対照パート1においてmITT集団について、総症状の平均の毎日の症状スコアおよび上気道(URT)症状を分析した。VIS410処置された被験体は、0日目の研究薬物投薬前により高い総症状スコアを報告し(図25A)、3~8日目からより低いスコアを報告した。URT症状スコアは、感染および研究薬物投与の直後にはVIS410およびプラセボ処置された群について等しかったが、VIS410処置された被験体では投与後2~8日目に改善された(図25B)。総症状の回復までの時間は、VIS410およびプラセボ処置された被験体間で同様であった(図25C)。しかし、プラセボと比較してVIS410処置を用いた場合に、ピークURT症状スコアから回復までの時間がより速くなる傾向が観察された(図25D)。
全般的に、チャレンジ株および接種材料を用いる以前の臨床実験に基づいて予測されたように、これらの健常成人においてウイルスチャレンジ後に軽度~中程度の症状のみが観察された。研究のプラセボ対照パート1においてmITT集団について、総症状の平均の毎日の症状スコアおよび上気道(URT)症状を分析した。VIS410処置された被験体は、0日目の研究薬物投薬前により高い総症状スコアを報告し(図25A)、3~8日目からより低いスコアを報告した。URT症状スコアは、感染および研究薬物投与の直後にはVIS410およびプラセボ処置された群について等しかったが、VIS410処置された被験体では投与後2~8日目に改善された(図25B)。総症状の回復までの時間は、VIS410およびプラセボ処置された被験体間で同様であった(図25C)。しかし、プラセボと比較してVIS410処置を用いた場合に、ピークURT症状スコアから回復までの時間がより速くなる傾向が観察された(図25D)。
安全性および許容性
33人のうち32人(97%)のVIS410レシピエントについて、および13人のうち10人(77%)のプラセボレシピエントについて処置下で発現した有害事象(TEAE)を記録した(表13)。VIS410処置されたコホートにおいて最も頻繁に記録されたAEは腹痛(プラセボレシピエントの0%に対して前処置予防を受けていなかったVIS410レシピエントのうち71%において生じている)および下痢(プラセボレシピエントの0%に対して前処置予防を受けていなかったVIS410レシピエントのうち57%において生じている)であった。インフルエンザ様症状(ウイルスチャレンジの結果として予測された)は、良く均衡がとれており、VIS410レシピエントの48%およびプラセボレシピエントの54%において生じた)。ほとんどの有害事象は、軽度から中程度の重症度のものであった。しかし、4人のVIS410レシピエントは、重症の筋痙攣、下痢または両方を経験した。これらの著しい胃腸の有害事象は、最初の12人の被験体の投薬の間にまず観察された(この群中の7人のVIS410レシピエント全てが前処置予防を与えられず、筋痙攣、下痢および吐き気または嘔吐を経験した)。全ての事象は、注入の3時間以内に生じ、大部分は注入の12時間以内に自発的に回復した。この観察後、プロトコールを、経口ラニチジン(150mg)、モンテルカスト(10mg)またはイブプロフェン(600mg)のいずれかの単回用量と様々に組み合わせたジフェンヒドラミン(50mg)の単回用量からなる抗ヒスタミン剤ベースのレジメンを用いる前処置を組み込むように修正した(表13)。様々な経口前処置レジメンをVIS410注入の60分前に投与した。前処置は、注入後の胃腸の有害事象症状重症度を有意に改善するようであり、600mgのイブプロフェンと組み合わせた50mgのジフェンヒドラミンの単回用量を用いた場合、2300mgおよび4600mg投薬群両方においてGI症状を大幅に改善するようであった。
33人のうち32人(97%)のVIS410レシピエントについて、および13人のうち10人(77%)のプラセボレシピエントについて処置下で発現した有害事象(TEAE)を記録した(表13)。VIS410処置されたコホートにおいて最も頻繁に記録されたAEは腹痛(プラセボレシピエントの0%に対して前処置予防を受けていなかったVIS410レシピエントのうち71%において生じている)および下痢(プラセボレシピエントの0%に対して前処置予防を受けていなかったVIS410レシピエントのうち57%において生じている)であった。インフルエンザ様症状(ウイルスチャレンジの結果として予測された)は、良く均衡がとれており、VIS410レシピエントの48%およびプラセボレシピエントの54%において生じた)。ほとんどの有害事象は、軽度から中程度の重症度のものであった。しかし、4人のVIS410レシピエントは、重症の筋痙攣、下痢または両方を経験した。これらの著しい胃腸の有害事象は、最初の12人の被験体の投薬の間にまず観察された(この群中の7人のVIS410レシピエント全てが前処置予防を与えられず、筋痙攣、下痢および吐き気または嘔吐を経験した)。全ての事象は、注入の3時間以内に生じ、大部分は注入の12時間以内に自発的に回復した。この観察後、プロトコールを、経口ラニチジン(150mg)、モンテルカスト(10mg)またはイブプロフェン(600mg)のいずれかの単回用量と様々に組み合わせたジフェンヒドラミン(50mg)の単回用量からなる抗ヒスタミン剤ベースのレジメンを用いる前処置を組み込むように修正した(表13)。様々な経口前処置レジメンをVIS410注入の60分前に投与した。前処置は、注入後の胃腸の有害事象症状重症度を有意に改善するようであり、600mgのイブプロフェンと組み合わせた50mgのジフェンヒドラミンの単回用量を用いた場合、2300mgおよび4600mg投薬群両方においてGI症状を大幅に改善するようであった。
IFNγ、TNFα、IL-6、IL-8およびIL-10を含む複数の血清サイトカイン濃度を定量化して、ウイルス感染の効果ならびに急性炎症反応の種類および程度を調べた。研究のプラセボ対照パート1(mITT集団)について、血清IFNγレベルは、プラセボおよびVIS410処置された群両方において感染で増大し、VIS410処置された群において低レベルのIFNγが観察され、これらの個体ではより低いウイルス負荷の処置効果を反映している可能性が高い(図26A)。興味深いことに、VIS410処置は、両ベースラインレベルおよび投薬後12時間でプラセボ処置された個体において測定されたレベルと比較して、IL-8およびTNFαのより高い血清濃度と関連していた。この増大は、一過性であり、約2日目までにベースライン/プラセボレベルに戻った(それぞれ、図26Cおよび26E)。パート1におけるITT集団について、IFNγ、IL-8およびTNFαレベルについて同様の関連プロファイルが観察された(図26B、26Dおよび26Fおよび表14)。パート2および3においてIL-6のわずかな増大が観察されたが、IL-10については有意差は観察されなかった(表14)。
研究のパート2および3には、サイトカイン応答の評価のために注入後1時間の時点が付加された。IL-8およびTNFαレベルは、VIS410注入の1時間後にベースラインレベルから約2~8倍高く、ベースラインに迅速に戻った。用量応答(高用量でn=4)のいくつかの証拠があり、より大きなサイトカイン上昇は、4600mg用量のVIS410と関連していた(図27Aおよび27C)。
パート2および3におけるIL-8およびTNFαプロファイルの、胃腸の有害事象(GI AE)との関係も評価した。VIS410投与後に中程度または重症のGI AEを報告している被験体は、GI AEを報告していない、または軽度のGI AEを報告している被験体よりも、それぞれ、およそ5倍および2倍高いIL-8およびTNFα血清上昇を示した(図27Bおよび27D)。重要なことに、一過性の上昇にもかかわらず、平均IL-8およびTNF-α血清レベルは、VIS410処置された被験体について注入後48~60時間以内にベースラインに戻った。
VIS410作用機序
VIS410は、インフルエンザHAストークを標的とし、HAのその受容体への結合を阻害せず、HA誘導性赤血球凝集も阻害しない。例えば、VIS410は、漸増濃度で対照血清中に添加される場合には、血清のHAI活性に対して効果がない。VIS410療法が、インフルエンザ感染に対する内因性液性応答に影響を及ぼしたか否かを調べるために、チャレンジ株に対してプラセボおよびVIS410処置された被験体から得た血清HAI力価を測定した。感染後14および28日目に、VIS410処置された被験体(パート1)についてmITT集団における平均HAI力価は、プラセボ処置された被験体における平均値よりも高かった(図28A)。これらのデータは、VIS410を用いる処置は、インフルエンザに対する抗体応答を阻害せず、実際、ウイルスに対するより頑強な宿主液性応答を促進する場合があることを示す。
VIS410は、インフルエンザHAストークを標的とし、HAのその受容体への結合を阻害せず、HA誘導性赤血球凝集も阻害しない。例えば、VIS410は、漸増濃度で対照血清中に添加される場合には、血清のHAI活性に対して効果がない。VIS410療法が、インフルエンザ感染に対する内因性液性応答に影響を及ぼしたか否かを調べるために、チャレンジ株に対してプラセボおよびVIS410処置された被験体から得た血清HAI力価を測定した。感染後14および28日目に、VIS410処置された被験体(パート1)についてmITT集団における平均HAI力価は、プラセボ処置された被験体における平均値よりも高かった(図28A)。これらのデータは、VIS410を用いる処置は、インフルエンザに対する抗体応答を阻害せず、実際、ウイルスに対するより頑強な宿主液性応答を促進する場合があることを示す。
VIS410は、直接ウイルス中和に加えて、最近のH7N9株に由来するHAを含むインフルエンザA HAの広範な認識によって抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を誘発する(図28B)。患者血清におけるVIS410の作用機序をさらに特徴付けるために、プラセボおよびVIS410処置された被験体から得た血清を用いてADCCレポーターアッセイを実施した(図28Cおよび28D)。VIS410処置された被験体から得た血清は、プラセボと比較して、2つの臨床上重要なH7N9株に対するADCC活性の実質的な増大を誘導した。これらのH7N9株は、この研究の被験体に負荷するために使用されたH1N1株とは血清学的に無関係であり、したがって、インフルエンザAの種々の亜型からの、VIS410と関連する広範な機能的保護を示す。
VIS410薬物動態
VIS410は、用量依存性薬物動態を示し、予測されるように、2300mgに対して4600mg用量についてより高い血清濃度が観察された(図29、表15)。平均血清Cmaxは、873μg/ml(2300mg)および1650μg/ml(4600mg)であった。薬物血清半減期は、両用量について同様であった(t1/2中央値は、11.7日(2300mg)および11.5日(4600mg)であった。VIS410の鼻腔濃度は、可変性であり、35.9μg/ml(2300mg)および110μg/ml(4600mg)の平均鼻腔Cmaxを有していた(図29)。
VIS410は、用量依存性薬物動態を示し、予測されるように、2300mgに対して4600mg用量についてより高い血清濃度が観察された(図29、表15)。平均血清Cmaxは、873μg/ml(2300mg)および1650μg/ml(4600mg)であった。薬物血清半減期は、両用量について同様であった(t1/2中央値は、11.7日(2300mg)および11.5日(4600mg)であった。VIS410の鼻腔濃度は、可変性であり、35.9μg/ml(2300mg)および110μg/ml(4600mg)の平均鼻腔Cmaxを有していた(図29)。
A/California/7/2009(H1N1)インフルエンザウイルスを使用するこのヒトチャレンジ研究では、ヘマグルチニンストークに対する広域スペクトルヒトモノクローナル抗体であるVIS410が、インフルエンザ感染を処置するための有効な免疫ベースの治療法に相当することが実証された。VIS410処置は、qRT-PCRによるVL AUC(一次エンドポイント)、ウイルス培養(TCID50)によるVL AUCならびにqRT-PCRおよびTCID50測定によるピークウイルス負荷の有意な低減と関連していた。VIS410処置を用いて、上気道症状の改善について傾向が観察された。
VIS410によるHA-ステムエピトープ結合は、ウイルス複製の阻害をもたらしたが、それは非免疫優性エピトープであり、したがって、ウイルスに対する内因性免疫応答に干渉すると予測されなかった。これを確認するために、HAIを、インフルエンザに対する内因性応答の代替物として調べた。VIS410は、HAI力価に、したがって、インフルエンザに対する内因性免疫応答に干渉しなかった。対照的に、ADCCデータは、VIS410が、感染細胞のクリアランスを促進できること、およびヘテロタイプウイルスに感染した細胞に対してでさえ作用できることを実証した。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、この応答の幅は、少なくとも幾分かは、容易に貪食され、それによって、複数のインフルエンザ株に共通する抗原を提示できる抗体-ウイルス複合体のその場形成によるものであり得ると考えられる。
遺伝子型および表現型耐性モニタリングによって、VIS410エピトープHA多型が出現せず、ウイルス耐性の出現の証拠もないことが実証された。この治験において、直接的な抗ウイルス効果および宿主免疫性の間接的な増強を含む、VIS410の二重作用機序の証拠も実証された。
VIS410処置は、予期しないことに、特定のサイトカイン(IL-8、TNFαおよびIL-6)の一過性の上昇ならびに胃腸の有害事象(GI AE)と関連していた。サイトカイン上昇は、この研究においてより大きな重症度のGI AEと関連しており、上昇したサイトカインレベルおよびGI AEの経時的推移は、類似しており、両方とも迅速に回復した。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、サイトカインの軽度の増大は、ウイルスクリアランスの加速を補助することができる治療的有意性を有し得ると考えられる。IL-8は、好中球、好塩基球およびリンパ球の化学誘引物質として炎症反応を媒介し、TNFαは、インフルエンザに対する免疫応答を活性化するように機能する。この一過性および選択的サイトカイン上昇を、重症インフルエンザにおいて観察される超炎症反応と区別することが重要である。VIS410処置された群において超炎症反応の証拠は観察されなかった。
処置下で出現したGI有害事象は、H1遮断薬およびプロスタグランジン阻害剤の組合せによって効果的に緩和された。同様の前処置レジメンが、他のモノクローナル抗体とともに成功裏に使用されている。理論により束縛されることを望まないが、VIS410は、マクロファージまたは単球Fcγ受容体と結合し、一過性のサイトカイン上昇をもたらすことができると考えられる。この研究では、ヒスタミン放出症候群の証拠はなく、モンテルカストによる肥満細胞遮断は、有害事象の出現を防がなかった。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先する。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先する。
均等物
当業者は、単なる日常的な実験を使用することで、本明細書で記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、単なる日常的な実験を使用することで、本明細書で記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (72)
- ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、抗HA抗体分子と、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2)阻害剤または両方を含む1種または複数の抗ウイルス剤とを含む組合せであって、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、組合せ。 - ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に、抗HA抗体分子と、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2)阻害剤または両方を含む1種または複数の抗ウイルス剤との組合せを投与することを含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記エンドヌクレアーゼ阻害剤が、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤またはバロキサビル マルボキシルを含む、請求項1に記載の使用のための組合せまたは請求項2に記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、PB2阻害剤を含み、必要に応じて、前記PB2阻害剤がピモジビルを含む、請求項1もしくは3に記載の使用のための組合せまたは請求項2もしくは3に記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤をさらに含み、必要に応じて、前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち1つ、2つまたは全てを含む、請求項1もしくは3から4のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から4のいずれかに記載の方法。
- 前記抗HA抗体分子が、前記1種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項1もしくは3から5のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から5のいずれかに記載の方法。
- 前記抗HA抗体分子が、1500mgから2500mgの間または3500mgから4500mgの間の用量で静脈内に投与され、必要に応じて、前記抗HA抗体分子が、約2000mgまたは約4000mgの用量で投与され、必要に応じて、前記抗HA抗体分子が、単回用量で投与される、請求項1もしくは3から6のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から6のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルが、単回用量として、80kg未満の体重を有する被験体に対して20mg~60mgの間または80kgもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して60mgから100mgの間の用量で経口投与され、必要に応じて、バロキサビル マルボキシルが、80kg未満の体重を有する被験体に対して約40mgの用量で、または80kgもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して約80mgの用量で投与される、請求項1もしくは3から7のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から7のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルが、200mgから400mgの間または500mgから700mgの間の用量で、必要に応じて、1日2回経口投与され、必要に応じて、ピモジビルが約300mgまたは約600mgの用量で投与される、請求項1もしくは3から8のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から8のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビルを含み、オセルタミビルが50mgから100mgの間の用量で、必要に応じて、12時間毎に1回または毎日1回経口投与され、必要に応じて、オセルタミビルが、約75mgの用量で投与され、必要に応じて、オセルタミビルが、5~10日間投与される、請求項1もしくは3から9のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から9のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含み、ペラミビルが、必要に応じて、単回用量として400mgから800mgの間の用量で静脈内に投与され、必要に応じて、ペラミビルが、約600mgの用量で投与され、必要に応じて、ペラミビルが投与される、請求項1もしくは3から10のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から10のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含み、ザナミビルが、5mgから15mgの間の用量で、必要に応じて12時間毎に1回または1日1回、吸入によって投与され、必要に応じて、ザナミビルが約10mgの用量で投与され、必要に応じて、ザナミビルが5~10日間投与される、請求項1もしくは3から11のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から11のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ症状の発症の12、24、36、48、60または72時間以内に投与される、請求項1もしくは3から12のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から12のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、請求項1もしくは3から13のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から13のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ大流行の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に投与される、請求項1もしくは3から14のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から14のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、インフルエンザウイルスAに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項1もしくは3から15のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から15のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、群1インフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記群1インフルエンザウイルスが、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13もしくはH16インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せを含む、請求項1もしくは3から16のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から16のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、群2インフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記群2インフルエンザウイルスが、H3、H4、H7、H10、H14もしくはH15インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せを含む、請求項1もしくは3から17のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から17のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記被験体が、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項1もしくは3から18のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から18のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはバロキサビル マルボキシルのうち1つ、2つ、3つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項1もしくは3から19のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から19のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項1もしくは3から20のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から20のいずれかに記載の方法。
- 前記組合せが、in vitroまたはin vivoで増強された相乗的および/または相加的抗ウイルス活性をもたらす、請求項1もしくは3から21のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項2から21のいずれかに記載の方法。
- ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗HA抗体分子であって、
前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含み、
前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、PB2阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、抗HA抗体分子。 - ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に、抗HA抗体分子を投与することを含み、
前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含み、
前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、PB2阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、方法。 - 前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、前記被験体中に存在するという知識を得ること、および/または前記被験体から得た試料中の前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む、請求項23に記載の使用のための抗体分子または請求項24に記載の方法。
- 前記抗体分子が、前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される、請求項23もしくは25に記載の使用のための抗体分子または請求項24もしくは25に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価または選択することをさらに含む、請求項23もしくは25から26のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から26のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、前記抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けており、必要に応じて、前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、前記抗ウイルス剤が中断される、および/または前記抗ウイルス剤の中止後、前記抗体分子が投与または使用される、請求項23もしくは25から27のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から27のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体分子が、単剤として、または第2の抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される、請求項23もしくは25から28のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗HA抗体分子が、1500mgから2500mgの間または3500mgから4500mgの間の用量で静脈内に投与または使用され、必要に応じて、前記抗体分子が、約2000mgまたは約4000mgの用量で投与され、必要に応じて前記抗体分子が、単回用量として投与される、請求項23もしくは25から29のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から29のいずれかに記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記エンドヌクレアーゼ阻害剤が、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤またはバロキサビル マルボキシルを含む、請求項23もしくは25から30のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から30のいずれかに記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはそれらの組合せを含む、請求項23もしくは25から31のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から31のいずれかに記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、PB2阻害剤を含み、必要に応じて、前記PB2阻害剤が、ピモジビルを含む、請求項23もしくは25から32のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から32のいずれかに記載の方法。
- 前記インフルエンザウイルスが、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2もしくはH10N7インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せであり、必要に応じて、前記インフルエンザウイルスが、H1N1もしくはH3N2インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、請求項23もしくは25から33のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から33のいずれかに記載の方法。
- 前記インフルエンザウイルスが、前記ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA)の38位に突然変異を有し、必要に応じて、前記突然変異が、置換を含み、必要に応じて、前記置換が、I38TまたはI38F置換を含む、請求項23もしくは25~34のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項24から34のいずれかに記載の方法。
- ヒト被験体を評価する方法であって、
前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、PB2阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、ならびに
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む抗HA抗体分子を含む療法のための前記被験体を選択すること
を含む、方法。 - 療法を評価する方法であって、
ヒト被験体が、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、PB2阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、ならびに
前記被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、抗HA抗体分子を含む療法を選択すること
を含み、
前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - ヒト被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗HA抗体分子であって、
前記被験体における1種、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて投与され、
必要に応じて、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、抗HA抗体分子。 - ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体における1種、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記被験体に抗HA抗体分子を投与することを含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 前記1種または複数のサイトカインの前記レベルの変化が、前記被験体が前記抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す、請求項38に記載の使用のための抗体分子または請求項39に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗体分子の前記投与が継続されるか、または前記抗体分子の投与量が維持される、請求項38もしくは40に記載の使用のための抗体分子または請求項39もしくは40に記載の方法。
- ヒト被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗HA抗体分子であって、
前記被験体における1種、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗HA抗体分子の投与は改変され、
必要に応じて、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、抗HA抗体分子。 - ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体における1種、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記被験体への抗HA抗体分子の投与を改変することを含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;および
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 前記1種または複数のサイトカインのレベルの変化が、前記被験体が、有害事象を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示し、必要に応じて、前記有害事象が、胃腸の有害事象を含み、必要に応じて、前記胃腸の有害事象が、下痢、悪心、嘔吐および/または腹痛を含む、請求項42に記載の使用のための抗体分子または請求項43に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗体分子の前記投与が、低減または中断される、請求項42もしくは44に記載の使用のための抗体分子または請求項43もしくは44に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む、請求項38、40から42もしくは44から45のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から45のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含み、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、周期的に決定され、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、6週間毎または8週間毎に決定される、請求項38、40から42もしくは44から46のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から46のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する、請求項38、40から42もしくは44から47のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から47のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗HA抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%または少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10倍増大または低下する、請求項38、40から42もしくは44から48のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から48のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗HA抗体分子の投与後、約24時間以内に増大され、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22または23時間以内に増大され、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗HA抗体分子の投与後、約1時間以内に増大される、請求項38、40から42もしくは44から49のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から49のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインのレベルが、約36時間以内にさらに低下し、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35時間以内にさらに低下し、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗HA分子の投与前とほぼ同一レベルまたは約±25%、±20%、±15%、±10%もしくは±5%)以内に戻る、請求項50に記載の使用のための抗体分子または請求項50に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインが、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-αまたはIL-33のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは全てを含み、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインが、IL-8、IFN-γまたはTNF-αのうち1つ、2つまたは全てを含む、請求項38、40から42もしくは44から51のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から51のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインが、IL-8を含み、必要に応じて、前記1種または複数のサイトカインが、IFN-γ、TNF-αまたは両方をさらに含む、請求項52に記載の使用のための抗体分子または請求項52に記載の方法。
- 前記被験体において有害事象を処置または予防するために治療剤またはモダリティを投与することをさらに含み、必要に応じて、前記治療剤またはモダリティが、前記有害事象の重症度を低減する、請求項38、40から42もしくは44から53のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項39から41もしくは43から53のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤またはモダリティが、前記抗HA抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され、必要に応じて、治療剤またはモダリティが、前記抗HA抗体分子の投与の前に投与される、請求項54に記載の使用のための抗体分子または請求項54に記載の方法。
- 前記治療剤またはモダリティが、以下:
(a)ジフェンヒドラミン、
(b)イブプロフェン、
(c)アスピリン、
(d)モンテルカスト、または
(e)ラニチジン
のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含む、請求項54もしくは55に記載の使用のための抗体分子または請求項54もしくは55に記載の方法。 - 抗HA抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
前記抗HA抗体分子の投与後、ヒト被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇は、前記抗HA抗体分子が、インフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示し、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 抗HA抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
前記抗HA抗体分子の投与後に、ヒト被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、
1種または複数のサイトカインのレベルの上昇は、前記抗HA抗体分子が、前記被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示し、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - ヒト被験体を評価する方法であって、
抗HA抗体分子の投与後に、前記被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
前記抗HA抗体分子の継続投与に適しているとして前記被験体を選択すること
を含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 抗HA抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
前記抗HA抗体分子の投与後に、ヒト被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
前記被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして前記抗HA抗体分子を選択すること
を含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - ヒト被験体を評価する方法であって、
抗HA抗体分子の投与後に、被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
前記抗HA抗体分子の継続投与に適していないとして前記被験体を選択すること
を含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 抗HA抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
前記抗HA抗体分子の投与後に、ヒト被験体において1種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
前記被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして前記抗HA抗体分子を選択すること
を含み、
必要に応じて、前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、方法。 - 被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗HA抗体分子であって、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含み、
前記被験体は、
(a)入院を必要とする、必要に応じて、集中治療室(ICU)ケアを必要とする;ならびに
(b)酸素療法、陽圧換気および/または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;および/または挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、抗HA抗体分子。 - 被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に抗HA抗体分子を投与することを含み、
前記抗体分子は、
(a)配列S-Y-A-M-H(配列番号68)を含むCDR1;配列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(配列番号69)を含むCDR2;および配列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(配列番号70)を含むCDR3を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)配列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(配列番号145)を含むCDR1;配列W-G-S-Y-L-E-S(配列番号72)を含むCDR2;および配列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(配列番号73)を含むCDR3を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含み、
前記被験体は、以下の特徴を有する:
(i)入院を必要とする、必要に応じて、集中治療室(ICU)ケアを必要とする;ならびに
(ii)酸素療法、陽圧換気および/または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い;および/または挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、方法。 - 前記被験体が、以下の特徴:
(a)少なくとも約60歳、例えば、少なくとも約65、70、75または80歳である;
(b)第2の抗ウイルス療法を、前記抗HA抗体分子の投与の前約1、2もしくは3日以内に受けたか、もしくは受けていない;必要に応じて、前記第2の抗ウイルス療法がオセルタミビルを含む;
(c)前記抗HA抗体分子の投与の前、少なくとも約24、36、48、60、72もしくは96時間もしくは約24、36、48、60、72、96もしくは120時間以内にインフルエンザの発症を有する;
(d)前記抗HA抗体分子の投与の前、約1、2、3、4、5もしくは6ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない;
(e)前記抗HA抗体分子の投与の前、約12、24、36もしくは48時間以内にインフルエンザAウイルスに感染していると同定されている;
(f)H1インフルエンザウイルス、H3インフルエンザウイルスもしくはH7インフルエンザウイルスに感染している、それに感染する危険性があり;必要に応じて、前記H1インフルエンザウイルスが、H1N1ウイルスを含み、前記H3インフルエンザウイルスが、H3N2ウイルスを含み、または前記H7インフルエンザウイルスが、H7N9ウイルスを含み;
(g)約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4または2.5を上回る順序尺度スコアを有し、前記順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いICU滞在、機械的換気を行わずにICU滞在、非ICU入院または退院から選択される1つまたは複数のパラメータに基づき;
(h)前記抗HA抗体分子の投与後、約24、36、48、60、72、84、96、108もしくは120時間以内に、特定の閾値を満たす1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのバイタルサインによって決定される臨床応答を有する;
(i)前記抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多く)低下する、FluPROによって決定される症状スコアを有する;
(j)前記抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10倍増大する視覚的アナログスコア(VAS)によって決定される症状スコアを有する;
(k)前記抗HA抗体分子の投与後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日以内に、TCID50によって決定されるウイルス力価について陰性である;または
(l)処置下で発現した有害事象(TEAE)を発生しないか、または1以下の処置下で発現した有害事象(TEAE)を発生する
のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または全てを有する、請求項63に記載の使用のための抗体分子または請求項64に記載の方法。 - 前記被験体が、特徴(i)および(ii)を、必要に応じて、前記特徴(a)~(l)のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または全てを有するという知識またはそれを決定することをさらに含む、請求項63もしくは65に記載の使用のための抗体分子または請求項64もしくは65に記載の方法。
- 前記被験体が、特徴(i)および(ii)を、必要に応じて、前記特徴(a)~(l)のうち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または全てを有するという決定に応じて、前記抗HA抗体分子が投与される、請求項63もしくは65から66のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項64から66のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体分子が、配列番号25を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント、配列番号52を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントまたは両方を含み、
必要に応じて、前記抗体分子が、各々配列番号25を含む2つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号52を含む2つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む、請求項1もしくは3~22のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項23、25から35、38、40から42、44から56、63もしくは65から67のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項2から22、24から37、39から41、43から62もしくは64から67のいずれかに記載の方法。 - 前記抗体分子が、全長抗体を含む、および/または2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む、請求項1もしくは3から22のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項23、25から35、38、40から42、44から56、63もしくは65から68のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項2から22、24から37、39から41、43から62もしくは64から68のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体分子が、ヒト化抗体分子を含む、請求項1もしくは3から22のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項23、25から35、38、40から42、44から56、63もしくは65から69のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項2から22、24から37、39から41、43から62もしくは64から69のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体分子が、IgG抗体である、請求項1もしくは3から22のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項23、25から35、38、40から42、44から56、63もしくは65から70のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項2から22、24から37、39から41、43から62もしくは64から70のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体分子が、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片またはFd断片である、請求項1もしくは3から22のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項23、25から35、38、40から42、44から56、63もしくは65から71のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項2から22、24から37、39から41、43から62もしくは64から71のいずれかに記載の方法。
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