JP2022521819A - インフルエンザを処置および予防するための組成物および方法 - Google Patents

インフルエンザを処置および予防するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンタンパク質に結合する結合剤、例えば、抗体およびその抗原結合性断片およびその使用方法に関する。上記結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、１つを超えるＨＡ、例えば、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株の一方もしくは両方に由来するＨＡに結合する。したがって、上記結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザウイルスおよび群２インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は２０１９年３月２５日に出願された米国仮出願第６２／８２３，４２６号、２０１９年７月１２日に出願された米国仮出願第６２／８７３，４０１号および２０１９年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／８９０，９３８号に基づく利益を主張する。前記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年３月２３日に作成された、前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７０３０ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、１９４，７４５バイトのサイズである。
背景
インフルエンザは、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のＲＮＡウイルス（インフルエンザウイルス）によって引き起こされる感染性疾患である。インフルエンザウイルスは、コアタンパク質に基づいてＡ、Ｂ、およびＣの３つの属に分類され、これらは、ウイルスエンベロープ糖タンパク質であるヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）により決定される亜型にさらに分けられる。インフルエンザＡウイルスは様々な哺乳動物およびトリ種に感染するが、Ｂ型およびＣ型の感染は主にヒトに限定される。Ａ型およびＢ型のみが何らかの懸念のあるヒト疾患を引き起こす。
インフルエンザウイルスの高い変異率および高頻度の遺伝子再集合は、ＨＡおよびＮＡ抗原の大きな可変性に寄与する。小さな変化を引き起こすマイナーな点変異（「抗原ドリフト」）は、比較的頻繁に生じる。抗原ドリフトは、ウイルスが免疫認識を逃れることを可能にし、大流行期間の間の度重なるインフルエンザの大流行をもたらす。ＨＡ抗原における大きな変化（「抗原シフト」）は、異なるインフルエンザＡ亜型からの遺伝子材料の再集合によって引き起こされる。新たな汎流行株をもたらす抗原シフトは、動物およびヒトの亜型間の、例えば、共感染したブタにおける再集合を介して生じる、稀な事象である。
インフルエンザＡは、季節的流行において世界中に拡散し、毎年２５０，０００人から５００，０００人の間、そして一部の汎流行年では数百万人に至る人々の死をもたらす。米国では、１９７９年から２００１年の間に毎年平均で４１，４００人の人々がインフルエンザで死亡した。
概要
本開示は、少なくとも部分的に、本明細書で開示される機能的および構造的特性を含むヒト抗ＨＡ抗体、例えば、インフルエンザウイルスの保存領域またはエピトープに結合する抗体の発見、ならびにその使用に基づく。
したがって、本開示は、インフルエンザウイルス由来のヘマグルチニン（ＨＡ）に結合する結合剤、例えば、抗体分子、またはその調製物もしくは単離調製物を特色とする。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、１つを超えるＨＡ、例えば、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株の一方もしくは両方に由来するＨＡに結合する。したがって、一部の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザウイルスおよび群２インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。ある特定の実施形態では、結合剤（例えば、本明細書で記載される抗体分子）は、複数のインフルエンザウイルス株（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ７Ｎ９）による感染の処置または予防で有効である。他の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザＡウイルスおよび／またはインフルエンザＢウイルスによる感染を処置または予防することができる。結合剤、例えば、抗体分子は、本明細書で開示される抗体の機能的特質を所有するように、本明細書で開示される抗体または可変領域と十分な構造的類似性を共有する。一部の実施形態では、構造的類似性は、３次元構造もしくは直鎖状アミノ酸配列に関するもの、またはこれらの両方であり得る。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子を、重症症状を示す患者および／または薬物耐性株に感染した患者においてインフルエンザを処置または予防するために単剤または組合せ療法として使用できると考えられる。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０（本明細書ではＡｂ ０４４としても知られる）と、１種または複数（例えば、２種、３種または４種）の抗ウイルス剤との組合せの有効量を投与することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含まない。ある実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含まない。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）は、バロキサビル マルボキシルを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）阻害剤を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ＰＢ２阻害剤を含まない。ある実施形態では、ＰＢ２阻害剤は、ピモジビル（ｐｉｍｏｄｉｖｉｒ）を含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビルを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ペラミビルを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ザナミビルを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビル マルボキシルを含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤およびエンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全ておよび（ｂ）バロキサビル マルボキシルを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤およびＰＢ２阻害剤を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全ておよび（ｂ）ピモジビルを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）およびＰＢ２阻害剤を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビルおよびピモジビルを含む。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）およびＰＢ２阻害剤を含む。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全て、（ｂ）バロキサビル マルボキシルおよび（ｃ）ピモジビルを含む。
ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、１種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、１種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの前に投与される。ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、１種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの後に投与される。ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、１種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも１つの前および１種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも１つの後に投与される。
ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、例えば、単回用量として、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４５００ｍｇの間、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３５００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから５０００ｍｇの間、１５００ｍｇから５０００ｍｇの間、２０００ｍｇから５０００ｍｇの間、２５００ｍｇから５０００ｍｇの間、３０００ｍｇから５０００ｍｇの間、３５００ｍｇから５０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、４５００ｍｇから５０００ｍｇの間、１０００ｍｇから４５００ｍｇの間、１５００ｍｇから４０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、１０００ｍｇから２０００ｍｇの間、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、２５００ｍｇから３５００ｍｇの間、３０００ｍｇから４０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇまたは５０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、例えば、単回用量として、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間（例えば、約２０００ｍｇ）または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間（例えば、約４０００ｍｇ）の用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、オセルタミビル）は、２５ｍｇから１５０ｍｇの間、例えば、２５ｍｇから１２５ｍｇの間、２５から１００ｍｇの間、２５ｍｇから７５ｍｇの間、２５ｍｇから５０ｍｇの間、５０ｍｇから１５０ｍｇの間、７５ｍｇから１５０ｍｇの間、１００ｍｇから１５０ｍｇの間、１２５ｍｇから１５０ｍｇの間、１２５ｍｇから１５０ｍｇの間、５０ｍｇから１２５ｍｇの間、７５ｍｇから１００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間、７５ｍｇから１２５ｍｇの間、例えば、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で、例えば、１日に２回（例えば、１２時間毎に１回）、毎日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、オセルタミビルを含み、オセルタミビルは、５０ｍｇから１００ｍｇの間（例えば、約７５ｍｇ）の用量で、１日に２回（例えば、１２時間毎に１回）または毎日１回、例えば、５～１０日間、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ペラミビル）は、例えば、単回用量として、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、１００ｍｇから９００ｍｇの間、１００から８００ｍｇの間、１００から７００ｍｇの間、１００から６００ｍｇの間、１００から５００ｍｇの間、１００から４００ｍｇの間、１００から３００ｍｇの間、１００から２００ｍｇの間、２００ｍｇから１０００ｍｇの間、３００ｍｇから１０００ｍｇの間、４００ｍｇから１０００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、６００ｍｇから１０００ｍｇの間、７００ｍｇから１０００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、９００ｍｇから１０００ｍｇの間、２００ｍｇから９００ｍｇの間、３００ｍｇから８００ｍｇの間、４００ｍｇから７００ｍｇの間、５００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間、３００ｍｇから５００ｍｇの間、４００ｍｇから６００ｍｇの間、５００ｍｇから７００ｍｇの間、６００ｍｇから８００ｍｇの間、７００ｍｇから９００ｍｇの間または８００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に（例えば、１０～６０分、例えば、１５～３０分かけて）投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ペラミビルを含み、ペラミビルは、例えば、単回用量として、４００ｍｇから８００ｍｇの間（例えば、約６００ｍｇ）の単回用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ザナミビル）は、１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば、１ｍｇから４０ｍｇの間、１ｍｇから３０ｍｇの間、１ｍｇから２０ｍｇの間、１ｍｇから１０ｍｇの間、１ｍｇから５ｍｇの間、１ｍｇから２ｍｇの間、２ｍｇから５０ｍｇの間、５ｍｇから５０ｍｇの間、１０ｍｇから５０ｍｇの間、２０ｍｇから５０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、４０ｍｇから５０ｍｇの間、２ｍｇから４０ｍｇの間、５ｍｇから３０ｍｇの間、１０ｍｇから２０ｍｇの間、１ｍｇから５ｍｇの間、２ｍｇから１０ｍｇの間、５ｍｇから２０ｍｇの間、１０ｍｇから３０ｍｇの間、２０ｍｇから４０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの単回用量で、例えば、１日に２回（例えば、１２時間毎に１回）、毎日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日間、例えば、吸入によって投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ザナミビルを含み、ザナミビルは、５ｍｇから１５ｍｇの間（例えば、約１０ｍｇ）の単回用量で、１２時間毎に１回または１日１回、例えば、５～１０日間、例えば、吸入によって投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、バロキサビル マルボキシル）は、例えば、単回用量として、１０ｍｇから２００ｍｇの間、例えば、１０ｍｇから１８０ｍｇの間、１０ｍｇから１６０ｍｇの間、１０ｍｇから１４０ｍｇの間、１０ｍｇから１２０ｍｇの間、１０ｍｇから１００ｍｇの間、１０ｍｇから８０ｍｇの間、１０ｍｇから６０ｍｇの間、１０ｍｇから４０ｍｇの間、１０ｍｇから２０ｍｇの間、２０ｍｇから２００ｍｇの間、４０ｍｇから２００ｍｇの間、６０ｍｇから２００ｍｇの間、８０ｍｇから２００ｍｇの間、１００ｍｇから２００ｍｇの間、１２０ｍｇから２００ｍｇの間、１４０ｍｇから２００ｍｇの間、１６０ｍｇから２００ｍｇの間、１８０ｍｇから２００ｍｇの間、２０ｍｇから１８０ｍｇの間、４０ｍｇから１６０ｍｇの間、６０ｍｇから１４０ｍｇの間、８０ｍｇから１２０ｍｇの間、１０ｍｇから３０ｍｇの間、２０ｍｇから４０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、４０ｍｇから６０ｍｇの間、５０ｍｇから７０ｍｇの間、６０ｍｇから８０ｍｇの間、７０ｍｇから９０ｍｇの間、８０ｍｇから１００ｍｇの間、９０ｍｇから１１０ｍｇの間、１００ｍｇから１２０ｍｇの間、１１０ｍｇから１３０ｍｇの間、１２０ｍｇから１４０ｍｇの間、１３０ｍｇから１５０ｍｇの間、１４０ｍｇから１６０ｍｇの間、１５０ｍｇから１７０ｍｇの間、１６０ｍｇから１８０ｍｇの間、１７０ｍｇから１９０ｍｇの間、例えば、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇの用量で、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルは、例えば、単回用量として、例えば、８０ｋｇ未満の体重を有する被験体に対して２０ｍｇ～６０ｍｇの間（例えば、約４０ｍｇ）の用量で、または例えば、８０ｋｇもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して６０ｍｇから１００ｍｇの間（例えば、約８０ｍｇ）の用量で、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ピモジビル）は、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、１００ｍｇから９００ｍｇの間、１００ｍｇから８００ｍｇの間、１００ｍｇから７００ｍｇの間、１００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから５００ｍｇの間、１００ｍｇから４００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、１００ｍｇから２００ｍｇの間、２００ｍｇから１０００ｍｇの間、３００ｍｇから１０００ｍｇの間、４００ｍｇから１０００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、６００ｍｇから１０００ｍｇの間、７００ｍｇから１０００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、９００ｍｇから１０００ｍｇの間、２００ｍｇから９００ｍｇの間、３００ｍｇから８００ｍｇの間、４００ｍｇから７００ｍｇの間、５００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間、３００ｍｇから５００ｍｇの間、４００ｍｇから６００ｍｇの間、５００ｍｇから７００ｍｇの間、６００ｍｇから８００ｍｇの間、７００ｍｇから９００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇの単回用量で、例えば、１日２回、１日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含み、ピモジビルは、２００ｍｇから４００ｍｇの間（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、例えば、１日に２回、例えば、経口的に投与される。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、ピモジビルを含み、ピモジビルは、５００ｍｇから７００ｍｇの間（例えば、約６００ｍｇ）の単回用量で、例えば、１日２回、例えば、経口的に投与される。
ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザ症状の発症の１２、２４、３６、４８、６０または７２時間以内に投与される。ある実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染（例えば、潜在性または急性）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される。ある特定の実施形態では、１種または複数の抗ウイルス剤は、インフルエンザ大流行の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、オセルタミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、抗体分子は、オセルタミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す、例えば、その複製を阻害し、例えば、０．０１～３０μｇ／ｍＬの間（例えば、０．０５～２５μｇ／ｍＬ、０．０６～２５μｇ／ｍＬ、０．０７～２５μｇ／ｍＬ、０．０５～２４μｇ／ｍＬ、０．０５～２３μｇ／ｍＬ、０．０５～２２μｇ／ｍＬ、０．０６～２４μｇ／ｍＬ、０．０６～２３μｇ／ｍＬ、０．０６～２２μｇ／ｍＬ、０．０７～２４μｇ／ｍＬ、０．０７～２３μｇ／ｍＬ、０．０７～２２μｇ／ｍＬまたは０．０７１～２２μｇ／ｍＬ）のＥＣ５０を有する。ある実施形態では、被験体は、ペラミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、ザナミビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、バロキサビル マルボキシルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、ピモジビルに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、組合せは、例えば、記載されたアッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイ、例えば、ＮＰ ＥＬＩＳＡまたはＣＰＥアッセイ）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの抗ウイルス活性の増強をもたらす。ある実施形態では、組合せは、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ＭａｃＳｎｙｅｒｇｙ ＩＩ分析）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの相乗的抗ウイルス活性をもたらす。ある実施形態では、組合せは、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ＭａｃＳｎｙｅｒｇｙ ＩＩ分析）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの追加の抗ウイルス活性をもたらす。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の有効量を投与することを含み、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、被験体中に存在するという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で記載されるアッセイによって、被験体から得た試料中の、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を選択することをさらに含む。
ある実施形態では、被験体は、抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けた。ある実施形態では、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、抗ウイルス剤が中断される。ある実施形態では、抗ウイルス剤の中止後、抗体分子は、投与または使用される。
ある実施形態では、抗体分子は、単剤として投与または使用される。ある実施形態では、抗体分子は、第２の抗ウイルス剤、例えば、本明細書で記載される抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される。
ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、例えば、単回用量として、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４５００ｍｇの間、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３５００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから５０００ｍｇの間、１５００ｍｇから５０００ｍｇの間、２０００ｍｇから５０００ｍｇの間、２５００ｍｇから５０００ｍｇの間、３０００ｍｇから５０００ｍｇの間、３５００ｍｇから５０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、４５００ｍｇから５０００ｍｇの間、１０００ｍｇから４５００ｍｇの間、１５００ｍｇから４０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、１０００ｍｇから２０００ｍｇの間、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、２５００ｍｇから３５００ｍｇの間、３０００ｍｇから４０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇまたは５０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、例えば、単回用量として、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間（例えば、約２０００ｍｇ）または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間（例えば、約４０００ｍｇ）の用量で、例えば、静脈内に投与される。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤は、バロキサビル マルボキシルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む。ある実施形態では、ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル、ペラミビルもしくはザナミビルまたはそれらの組合せを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ＰＢ２阻害剤を含む。ある実施形態では、ＰＢ２阻害剤は、ピモジビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、本明細書で記載される投薬計画に従って投与される。
ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）である。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）である。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、被験体が本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を含む処置のための被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を含む処置を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化に応じて、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を投与することを含む（例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される）、方法を特色とする。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が抗ＨＡ抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、ＶＩＳ４１０の投与は継続される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象（例えば、下痢、悪心、嘔吐、および／または腹痛）を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、ＶＩＳ４１０の投与は、低減される（例えば、用量が低減される）または中断される。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍変更される（例えば、増大または低下する）。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間前に、または抗ＨＡ抗体分子の投与の前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下：（ａ）ジフェンヒドラミン（例えば、１用量のジフェンヒドラミン、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇのジフェンヒドラミン）、（ｂ）イブプロフェン（例えば、１用量のイブプロフェン、例えば、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、約６００ｍｇのイブプロフェン）、（ｃ）アスピリン（例えば、１用量のアスピリン）、（ｄ）モンテルカスト（例えば、１用量のモンテルカスト、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、１０ｍｇのモンテルカスト）または（ｅ）ラニチジン（例えば、経口ラニチジン、例えば、１用量のラニチジン、例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇのラニチジン）のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｂ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｃ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｄ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）および（ｂ）、（ａ）および（ｃ）、（ａ）および（ｄ）、（ａ）および（ｅ）、（ｂ）および（ｃ）、（ｂ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｃ）および（ｅ）または（ｄ）および（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうち１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化に応じて、被験体への本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与を改変することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化は、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象（例えば、下痢、悪心、嘔吐、および／または腹痛）を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、ＶＩＳ４１０の投与は、低減される（例えば、用量が低減される）または中断される。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む。ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍変更される（例えば、増大または低下する）。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間前に、または抗ＨＡ抗体分子の投与の前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下：（ａ）ジフェンヒドラミン（例えば、１用量のジフェンヒドラミン、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇのジフェンヒドラミン）、（ｂ）イブプロフェン（例えば、１用量のイブプロフェン、例えば、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、約６００ｍｇのイブプロフェン）、（ｃ）アスピリン（例えば、１用量のアスピリン）、（ｄ）モンテルカスト（例えば、１用量のモンテルカスト、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、１０ｍｇのモンテルカスト）または（ｅ）ラニチジン（例えば、経口ラニチジン、例えば、１用量のラニチジン、例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇのラニチジン）のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｂ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｃ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｄ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｅ）を含む、ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）および（ｂ）、（ａ）および（ｃ）、（ａ）および（ｄ）、（ａ）および（ｅ）、（ｂ）および（ｃ）、（ｂ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｃ）および（ｅ）または（ｄ）および（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうち１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、１種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗ＨＡ抗体分子がインフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示す方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、１種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗ＨＡ抗体分子が被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示す、方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適しているとして被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間前に、または抗ＨＡ抗体分子の投与の前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下：（ａ）ジフェンヒドラミン（例えば、１用量のジフェンヒドラミン、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇのジフェンヒドラミン）、（ｂ）イブプロフェン（例えば、１用量のイブプロフェン、例えば、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、約６００ｍｇのイブプロフェン）、（ｃ）アスピリン（例えば、１用量のアスピリン）、（ｄ）モンテルカスト（例えば、１用量のモンテルカスト、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、１０ｍｇのモンテルカスト）または（ｅ）ラニチジン（例えば、経口ラニチジン、例えば、１用量のラニチジン、例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇのラニチジン）のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｂ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｃ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｄ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｅ）を含む、ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）および（ｂ）、（ａ）および（ｃ）、（ａ）および（ｄ）、（ａ）および（ｅ）、（ｂ）および（ｃ）、（ｂ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｃ）および（ｅ）または（ｄ）および（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうち１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして抗ＨＡ抗体分子を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適していないとして被験体を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、方法は、被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間前に、または抗ＨＡ抗体分子の投与の前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間以内に投与される。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、以下：（ａ）ジフェンヒドラミン（例えば、１用量のジフェンヒドラミン、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇのジフェンヒドラミン）、（ｂ）イブプロフェン（例えば、１用量のイブプロフェン、例えば、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、約６００ｍｇのイブプロフェン）、（ｃ）アスピリン（例えば、１用量のアスピリン）、（ｄ）モンテルカスト（例えば、１用量のモンテルカスト、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、１０ｍｇのモンテルカスト）または（ｅ）ラニチジン（例えば、経口ラニチジン、例えば、１用量のラニチジン、例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇのラニチジン）のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｂ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｃ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｄ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）および（ｂ）、（ａ）および（ｃ）、（ａ）および（ｄ）、（ａ）および（ｅ）、（ｂ）および（ｃ）、（ｂ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｃ）および（ｅ）または（ｄ）および（ｅ）を含む。ある実施形態では、治療剤またはモダリティは、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうち１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして抗ＨＡ抗体分子を選択することを含む方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、１種または複数のサイトカインのレベルが増大されることを決定することをさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインのレベルは、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る。
ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－６のうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＴＮＦ－αを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αを、必要に応じて、ＩＬ－６を含む。ある実施形態では、１種または複数のサイトカインは、ＩＬ－１０を含まない。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を投与することを含み、被験体が、以下の特徴：
（ａ）少なくとも約６０歳、例えば、少なくとも約６５、７０、７５または８０歳である；
（ｂ）第２の抗ウイルス療法（例えば、オセルタミビル）を、例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前約１、２もしくは３日以内に受けたか、もしくは受けていない；
（ｃ）抗ＨＡ抗体分子の投与の前、少なくとも約２４、３６、４８、６０、７２もしくは９６時間（例えば、少なくとも約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９または８０時間）、もしくは約２４、３６、４８、６０、７２、９６もしくは１２０時間以内にインフルエンザの発症を有する；
（ｄ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１、２、３、４、５もしくは６ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない；
（ｅ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１２、２４、３６もしくは４８時間以内にインフルエンザＡウイルスに感染していると同定されている；
（ｆ）Ｈ１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）、Ｈ３インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３Ｎ２ウイルス）もしくはＨ７インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ７Ｎ９ウイルス）に感染している、それに感染する危険にさらされている；
（ｇ）酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；
（ｈ）挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い；
（ｉ）例えば、本明細書で記載される順序尺度の１、２、３、４もしくは５に基づいて、約２．０を上回る（例えば、約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４または２．５を上回る）順序尺度スコアを有する；
（ｊ）より集中的なケア（例えば、ＩＣＵケア）を必要とする；
（ｋ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８もしくは１２０時間以内に、臨床応答（例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのバイタルサインによって決定される）を有する；
（ｌ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多く）低下する症状スコア（例えば、ＦｌｕＰＲＯによって決定される）を有する；
（ｍ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に症状スコア（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍増大する視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）によって決定される）を有する；
（ｎ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内にウイルス力価（例えば、ＴＣＩＤ５０によって決定される）について陰性である；または
（ｏ）本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生しないか、または１以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生する
のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有する、方法を特色とする。
ある実施形態では、方法は、被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有するという知識をさらに含む。
ある実施形態では、方法は、被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有することを決定することをさらに含む。
ある実施形態では、被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有するという決定に応じて、抗ＨＡ抗体分子が投与される。
ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ７Ｎ９インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、インフルエンザウイルスは、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する。
ある実施形態では、被験体は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。ある実施形態では、被験体は、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。ある実施形態では、抗体分子は、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である。
一態様では、本開示は、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０および１種または複数（例えば、２種、３種または４種）の抗ウイルス剤を含む組合せを特色とする。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において（例えば、インフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防するための方法において）使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体は、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化に応じて、抗ＨＡ抗体分子が投与される（例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される）。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を特色とし、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化に応じて、抗ＨＡ抗体分子の投与は改変される。
一態様では、本開示は、被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を特色とし、被験体は、以下の特徴：
（ａ）少なくとも約６０歳、例えば、少なくとも約６５、７０、７５または８０歳である；
（ｂ）第２の抗ウイルス療法（例えば、オセルタミビル）を、例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前約１、２もしくは３日以内に受けたか、もしくは受けていない；
（ｃ）抗ＨＡ抗体分子の投与の前、少なくとも約２４、３６、４８、６０、７２もしくは９６時間（例えば、少なくとも約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９または８０時間）、もしくは約２４、３６、４８、６０、７２、９６もしくは１２０時間以内にインフルエンザの発症を有する；
（ｄ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１、２、３、４、５もしくは６ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない；
（ｅ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１２、２４、３６もしくは４８時間以内にインフルエンザＡウイルスに感染していると同定されている；
（ｆ）Ｈ１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）、Ｈ３インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３Ｎ２ウイルス）もしくはＨ７インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ７Ｎ９ウイルス）に感染している、それに感染する危険にさらされている；
（ｇ）酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；
（ｈ）挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い；
（ｉ）約２．０を上回る（例えば、約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４または２．５を上回る）順序尺度スコアを有する（例えば、本明細書で記載される順序尺度の１、２、３、４もしくは５に基づいて、例えば、死亡、機械的換気を行いＩＣＵ滞在、機械的換気を行わずにＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ入院または退院から選択される１つまたは複数（例えば、全て）のパラメータに基づいて）；
（ｊ）より集中的なケア（例えば、ＩＣＵケア）を必要とする；
（ｋ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８もしくは１２０時間以内に、臨床応答（例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのバイタルサインによって決定される）を有する；
（ｌ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多く）低下する症状スコア（例えば、ＦｌｕＰＲＯによって決定される）を有する；
（ｍ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に症状スコア（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍増大する視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）によって決定される）を有する；
（ｎ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内にウイルス力価（例えば、ＴＣＩＤ５０によって決定される）について陰性である；または
（ｏ）本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生しないか、または１以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生する
のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有する。
そうでないことが定義されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと同様または同等の方法および材料が本発明の実践または試験において使用されうるが、適切な方法および材料を下記に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先する。加えて、材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図するものではない。
本開示で特色とされる１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の明細書本文に明示される。本開示で特色とされる他の特色、目的、および利点は、明細書本文および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
図１は、例示的なマイクロ中和試験プロトコールの概要を示す図である。
図２Ａ～２Ｂは、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ａ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｂ）に対する個々の化合物（ＶＩＳ４１０またはバロキサビル（ＢＡＬ））の抗ウイルス活性を示す一連のグラフである。各プロットの下の表にはＥＣ５０濃度（μＭ）が示されている。データ点およびエラーバーは、少なくとも３試験の平均および標準誤差を表す。
図３Ａ～３Ｂは、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ａ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｂ）に対する、選択バロキサビル濃度と組み合わせた、ＶＩＳ４１０単独（８つの濃度点）対ＶＩＳ４１０の２Ｄ曲線分析を示す一連のグラフである。バロキサビルＥＣ５０濃度は、Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／４８０１／２０１４に対して０．０００８μＭであり、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９に対して０．００１μＭであった（図２）。凡例に列挙されるように、ＶＩＳ４１０と組み合わせたこれらのＥＣ５０濃度の周囲の４つのバロキサビル濃度およびＶＩＳ４１０単独を評価した。バロキサビルと組み合わせた場合の有効なＶＩＳ４１０ ＥＣ５０は、凡例において薬物組合せの横に記載されている。データ点およびエラーバーは、３連（Ａ）および２連（Ｂ）の試験の平均および標準誤差を表す。
図４Ａ～４Ｂは、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ａ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｂ）に対する、ＶＩＳ４１０ ＥＣ５０に近い１つのＶＩＳ４１０濃度対７つのバロキサビル濃度と組み合わせたものの２Ｄヒストグラム分析を示す一連のグラフである。ＶＩＳ４１０ ＥＣ５０に最も近い濃度は、Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／４８０１／２０１４に対して０．０２５μＭであり、Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９に対して０．００８μＭであった（図２）。黒色バーは、ＶＩＳ４１０単独を用いた場合のウイルス感染パーセントを表し、灰色バーは、ＢＡＬ単独を表し、白色バーは、ＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せを表す。ヒストグラムバーを横切る暗線は、ＶＩＳ４１０単独の抗ウイルス活性を示す。データ点およびエラーバーは、３連（Ａ）および２連の試験（Ｂ）の平均および標準誤差を表す。
図５Ａ～５Ｂは、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対する、ＥＣ５０ ＶＩＳ４１０と比較してより高い（Ａ）およびより低い（Ｂ）ＶＩＳ４１０濃度対７つのバロキサビル濃度と組み合わせたものの２Ｄヒストグラム分析を示す一連のグラフである。黒色バーは、ＶＩＳ４１０単独を用いた場合のウイルス感染パーセントを表し、灰色バーは、ＢＡＬ単独を表し、白色バーは、ＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せを表す。ヒストグラムバーを横切る暗線は、ＶＩＳ４１０単独の抗ウイルス活性を示す。データ点およびエラーバーは、３連（Ａ）および２連（Ｂ）の試験の平均および標準誤差を表す。
図６Ａ～６Ｂは、ＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せが相乗的抗ウイルス活性を実証したことを示す一連のグラフである。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩを使用して、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４＿Ｈ３Ｎ２（Ａ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９＿Ｈ１Ｎ１（Ｂ）に対する、バロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０の、３Ｄ抗ウイルス活性および相乗作用を評価した。予測されるものを上回る／下回る０％阻害での面は、組合せ中の薬物の追加の抗ウイルス活性を表す。面を上回るピークは、相乗作用の領域であり、面を下回る窪みは、拮抗作用の領域である。９５％信頼区間での相乗作用および拮抗作用の体積（μＭ２％で）は、パネル（Ａ）および（Ｂ）の下の表中に示される。相乗作用プロットのデータは、３連（Ａ）または２連（Ｂ）で実施された試験から作成した。
図７は、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対する、個々の化合物（ＶＩＳ４１０、ペラミビル（ＰＥＲ）、オセルタミビル（ＯＳＥ）またはザナミビル（ＺＡＮ））の抗ウイルス活性を示すグラフである。ＥＣ５０濃度（μＭ）は、プロットの下の表に示される。データ点およびエラーバーは、少なくとも３試験の平均および標準誤差を表す。
図８Ａ～８Ｃは、ＮＰ ＥＬＩＳＡを使用して決定される、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対する、ＶＩＳ４１０単独（８つの濃度点）対ペラミビル（ＰＥＲ）（Ａ）、オセルタミビル（ＯＳＥ）（Ｂ）およびザナミビル（ＺＡＮ）（Ｃ）の選択ＮＡＩ濃度と組み合わせたＶＩＳ４１０の２Ｄ曲線分析を示す一連のグラフである。ＮＡＩ ＥＣ５０濃度は、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対して、ＰＥＲ、ＯＳＥおよびＺＡＮについて、それぞれ０．０５７μＭ、０．７６μＭおよび２．６μＭであった（図７）。凡例に列挙されるように、ＶＩＳ４１０と組み合わせたＥＣ５０濃度周囲の３つのＮＡＩ濃度およびＶＩＳ４１０単独を評価した。データ点およびエラーバーは、２連の試験の平均および標準誤差を表す。
図９Ａ～９Ｃは、ＣＰＥアッセイを使用して決定される、Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）に対する、ＶＩＳ４１０単独（８つの濃度点）対ペラミビル（ＰＥＲ）（Ａ）、オセルタミビル（ＯＳＥ）（Ｂ）およびザナミビル（ＺＡＮ）（Ｃ）の選択ＮＡＩ濃度と組み合わせたＶＩＳ４１０の２Ｄ曲線分析を示す一連のグラフである。Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５に対するＮＡＩ ＥＣ５０濃度は、各パネルにおいてＮＡＩについて赤で、および表５に示されている。凡例に列挙されるように、ＶＩＳ４１０と組み合わせたＥＣ５０濃度の周囲の３つのＮＡＩ濃度およびＶＩＳ４１０単独を評価した。データ点およびエラーバーは、３連の試験の平均および標準誤差を表す。
図１０は、Ａ／ＰＲ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルスのＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体が、バロキサビル処置に対して、野生型ウイルスと比較しておよそ１００分の１の感受性を示したことを示すグラフである。
図１１は、ＶＩＳ４１０が、野生型およびＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体Ａ／ＰＲ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルス両方に対して同様の抗ウイルス活性を示したことを示すグラフである。
図１２は、様々な時点で２３００ｍｇのＶＩＳ４１０またはプラセボのいずれかを投与された患者における、投与の前および後の血清ＩＬ－８のレベルを示すグラフである。注入後第１の時点である投与の約１２時間後に、ＶＩＳ４１０処置患者において、およそ２５ｐｇ／ｍＬへの血清ＩＬ－８レベルの増大が検出された。平均ＩＬ－８レベルは、注入後２４時間である次の評価でベースライン値に向けて低下した。プラセボを投与された患者では、ＩＬ－８増大は検出されなかった。
図１３Ａは、胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）を経験したか、または経験しなかった、ＶＩＳ４１０処置された患者における血清ＩＬ－８レベルを示すグラフである。ここで示される患者集団は、全てのＶＩＳ４１０処置された患者を含むものとした。研究のこのパートでは、血清ＩＬ－８レベルをまず注入後１時間で、１２時間で再度測定した。
図１３Ｂは、中程度もしくは重症の胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）を経験したか、または軽度のＧＩ ＡＥを経験したか、もしくはＧＩ ＡＥを全く経験しなかったＭＩＴＴ集団（ウイルスチャレンジ後にインフルエンザ感染が確認されたもの）中のＶＩＳ４１０処置患者における血清ＩＬ－８レベルを示すグラフである。
図１４Ａ～１４Ｂは、パート２および３に由来する患者における、ＶＩＳ４１０注入後１時間の時点を含む経時的な、ＶＩＳ４１０および特定の前処置レジメン（経口ジフェンヒドラミン＋モンテルカスト；静脈内ジフェンヒドラミン＋モンテルカストまたは経口ジフェンヒドラミン＋経口イブプロフェン）を受け取っている患者の平均血清ＩＬ－８プロファイルを示す一連のグラフである。
図１５は、胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）を経験したか、または経験しなかったＶＩＳ４１０処置された患者における平均血清ＴＮＦ－αレベルを示すグラフである。ここで示される患者集団は、ＭＩＴＴ患者のみを含んでいた。
図１６は、中程度もしくは重症の胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）を経験したか、または軽度のＧＩ ＡＥを経験したか、もしくはＧＩ ＡＥを全く経験しなかったＶＩＳ４１０処置された患者における平均血清ＴＮＦ－αレベルを示すグラフである。ここで示される患者集団は、ＭＩＴＴ患者のみを含むものとした。
図１７は、５レベルの順序尺度に従う、インフルエンザ患者における経時的なベースラインに対する疾患重症度の変化を示すグラフである。患者は、オセルタミビルおよび２０００ｍｇのＶＩＳ４１０、４０００ｍｇのＶＩＳ４１０またはプラセボのうち１つを受け取った。
図１８は、処置アーム（プラセボ、ＶＩＳ４１０ ２０００ｍｇ、ＶＩＳ４１０ ４０００ｍｇ）によってグループ化された、死亡、ＩＣＵ滞在を必要とする（機械的換気を行うか、または行わない）、非ＩＣＵ入院から退院の範囲にわたる疾患重症度に従う患者の毎日のカテゴリー化を示す一連のグラフである。
図１９Ａは、注入の最後からのウイルス培養ＴＣＩＤ５０によって測定される、注入の最後からの経時的な患者における鼻咽頭インフルエンザウイルス排出の持続期間を示すグラフである。この図は、ベースラインで陽性または陰性培養物を有する患者を含む。
図１９Ｂは、ウイルス培養ＴＣＩＤ５０によって測定される、注入の最後からの経時的な患者における鼻咽頭インフルエンザウイルス排出の持続期間を示すグラフである。この図は、陽性ベースラインウイルス培養物を有する患者に限定される。
図２０Ａ～２０Ｂは、研究日別のおよび処置アーム別の陰性鼻咽頭インフルエンザウイルス培養を示す患者のパーセンテージを示すグラフである。図２０Ａでは、ＭＩＴＴ集団（ベースラインで陽性または陰性ウイルス培養物を有する個体を含む）のデータがプロットされている。図２０Ｂでは、ベースラインで陽性鼻咽頭インフルエンザウイルス培養を有する、ＭＩＴＴ中の患者のサブセットのデータがプロットされている。 図２０Ａ～２０Ｂは、研究日別のおよび処置アーム別の陰性鼻咽頭インフルエンザウイルス培養を示す患者のパーセンテージを示すグラフである。図２０Ａでは、ＭＩＴＴ集団（ベースラインで陽性または陰性ウイルス培養物を有する個体を含む）のデータがプロットされている。図２０Ｂでは、ベースラインで陽性鼻咽頭インフルエンザウイルス培養を有する、ＭＩＴＴ中の患者のサブセットのデータがプロットされている。
図２１Ａ～２１Ｂは、ＮＰ－ＥＬＩＳＡによってＶＩＳ４１０ ＩＣ５０について試験された多様なＨＡ遺伝子型を有するＨ３Ｎ２（Ａ）およびＨ１Ｎ１（Ｂ）株を示す系統樹である。 図２１Ａ～２１Ｂは、ＮＰ－ＥＬＩＳＡによってＶＩＳ４１０ ＩＣ５０について試験された多様なＨＡ遺伝子型を有するＨ３Ｎ２（Ａ）およびＨ１Ｎ１（Ｂ）株を示す系統樹である。
図２２は、４６人の被験体が登録され、３つのパートからなる、ＶＩＳ４１０ウイルスチャレンジ研究の研究デザインを示す図である。パート１は、研究の無作為化、プラセボ対照部分であり、パート２および３は、前処置レジメンおよびＶＩＳ４１０用量漸増を評価するためのオープンラベルであった。早期に終結したが、安全性および有効性分析には依然として含まれたパート３（＊）における１人の被験体を除く、全ての被験体が研究を完了した。
図２３Ａ～２３Ｆは、ＶＩＳ４１０ウイルスチャレンジ研究、パート１から得たウイルス学的結果を示す一連のグラフである。（Ａ）ｑＲＴ－ＰＣＲまたは（Ｂ）ウイルス培養によって決定される、ＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ、点線および四角）またはプラセボ（実線および丸）で処置された被験体であるｍＩＴＴ集団における経時的なウイルス排出の平均。（Ｃ）ｑＲＴ－ＰＣＲまたは（Ｄ）ウイルス培養によって決定される、ＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ、点線および四角）またはプラセボ（実線および丸）で処置された被験体であるｍＩＴＴ集団における経時的なウイルス排出の中央値。（Ｅ）ｑＲＴ－ＰＣＲまたは（Ｆ）ウイルス培養によって決定される、ＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ、点線および四角）またはプラセボ（実線および丸）で処置された被験体であるＩＴＴ集団における経時的なウイルス排出の平均。全てのプロットにおけるエラーバーは、平均の標準誤差を表す。
図２４Ａ～２４Ｂは、ＶＩＳ４１０チャレンジ研究、パート１～３から得たウイルス排出を示す一連のグラフである。（Ａ）ｑＲＴ－ＰＣＲまたは（Ｂ）ウイルス培養によって決定される、プラセボ（実線の暗線および丸、パート１）、ＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ、点線および四角、パート１）、ＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ、長破線および三角、パート２）またはＶＩＳ４１０（４６００ｍｇ、小さい点線および逆三角、パート３）で処置された被験体であるｍＩＴＴ集団における経時的なウイルス排出の平均。
図２５Ａ～２５Ｄは、ＶＩＳ４１処置された（点線）またはプラセボ処置された（実線）感染個体の臨床症状を示す一連のグラフである。総症状（Ａ）および上気道（ＵＲＴ）症状を含む平均の毎日の症状スコアを、研究日に対する処置群別にプロットした（ｍＩＴＴ、パート１）。全てのプロットにおけるエラーバーは、平均の標準誤差を表す。総症状（Ｃ）およびＵＲＴ症状（Ｄ）のピークから回復までの時間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析が、処置群別に示されている。
図２６Ａ～２６Ｆは、ＶＩＳ４１０チャレンジ研究、パート１における血清サイトカインの分析を示す一連のグラフである。研究薬物投与は、０時間の時間で行ったが、パート１については、サイトカインの第１の感染後（ｐ．ｉ．）測定は、注入後１２時間とした。処置別のサイトカインは、ｍＩＴＴ集団についてＡ、ＣおよびＥに示されており、ＩＴＴ集団についてはＢ、ＤおよびＦに示されている。ＩＦＮγ（ＡおよびＢ）、ＩＬ－８（ＣおよびＤ）およびＴＦＮα（ＥおよびＦ）血清濃度（ｙ軸）は、示された時点（ｘ軸）別に示されている。全てのプロットにおけるエラーバーは、平均の標準誤差を表す。実線＝プラセボ；点線＝ＶＩＳ４１０。 図２６Ａ～２６Ｆは、ＶＩＳ４１０チャレンジ研究、パート１における血清サイトカインの分析を示す一連のグラフである。研究薬物投与は、０時間の時間で行ったが、パート１については、サイトカインの第１の感染後（ｐ．ｉ．）測定は、注入後１２時間とした。処置別のサイトカインは、ｍＩＴＴ集団についてＡ、ＣおよびＥに示されており、ＩＴＴ集団についてはＢ、ＤおよびＦに示されている。ＩＦＮγ（ＡおよびＢ）、ＩＬ－８（ＣおよびＤ）およびＴＦＮα（ＥおよびＦ）血清濃度（ｙ軸）は、示された時点（ｘ軸）別に示されている。全てのプロットにおけるエラーバーは、平均の標準誤差を表す。実線＝プラセボ；点線＝ＶＩＳ４１０。
図２７Ａ～２７Ｄは、ＶＩＳ４１０チャレンジ研究、パート２および３における血清サイトカインの分析を示す一連のグラフである。研究薬物投与は、０時間の時間で行ったが、パート２および３については、サイトカインの第１の感染後（ｐ．ｉ．）測定は、注入後１時間とした。ＶＩＳ４１０用量別のサイトカインは、ＩＴＴ集団についてＡおよびＣに示されており、ＧＩ ＡＥ重症度を報告した被験体（ＩＴＴ）別にＢおよびＤに示されている。ＩＬ－８（ＡおよびＢ）およびＴＦＮα（ＣおよびＤ）血清濃度（ｙ軸）は、示された時点（ｘ軸）別に示されている。全てのプロットにおけるエラーバーは、平均の標準誤差を表す。処置条件は、図の凡例に示される通りである。
図２８Ａ～２８Ｄは、ＶＩＳ４１０投与が、インフルエンザに対する正常な免疫応答に影響を及ぼさなかったことを示す一連のグラフである。（図Ａ）血清を、ベースライン（感染および研究薬物投薬前）、感染後１４日および２８日に採取し、チャレンジウイルス株に対するＨＡＩ活性について測定した。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。（図Ｂ～Ｄ）チャレンジ株ウイルス（Ｈ１Ｎ１）と無関係な鳥インフルエンザ株（Ｈ７Ｎ９）に対する血清ＡＤＣＣ活性。Ｈ７Ｎ９ ＨＡ発現性標的細胞に対する精製ＶＩＳ４１０のＡＤＣＣ活性の平均誘導倍数を参照（Ａ）として提供した。（Ｂ）算出されたＥＣ５０値は、Ａ／Ａｎｈｕｉ／０１／２０１３（実線）およびＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／１２５／２０１６（点線）に対してそれぞれ１．１ｎＭおよび６．０ｎＭであり、無関係のヒトＩｇＧ１は、ＡＤＣＣ活性を誘導しなかった。（Ｃ～Ｄ）Ａ／Ａｎｈｕｉ／０１／２０１３（Ｃ）またはＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／１２５／２０１６（Ｄ）Ｈ７ ＨＡ発現性標的細胞に対する、プラセボ（丸）またはＶＩＳ４１０（四角）を用いる投薬前（点線）および投薬後（実線）の被験体から得た血清別の誘導されたＡＤＣＣ活性のレベル。
図２９は、ＶＩＳ４１０チャレンジ研究の時間に対する平均血清および鼻咽頭（ＮＰ）ＶＩＳ４１０濃度のプロファイルを示すグラフである。２３００ｍｇ用量（塗りつぶされた四角）および４６００ｍｇ用量（中白の四角）のＶＩＳ４１０の血清濃度が、時間（ｘ軸）に対して左側ｙ軸にプロットされている。２３００ｍｇ用量（三角）および４６００ｍｇ用量（丸）のＶＩＳ４１０のＮＰ濃度が、時間（ｘ軸）に対して右側ｙ軸にプロットされている。
追加の図は、内容が参照によりそれらの全体で組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号および米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１～２７を含む。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的にインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡおよびインフルエンザＢウイルス）の複数のヘマグルチニン亜型にわたり保存されるエピトープに結合することができる抗体分子のデザインおよび合成に基づく。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、群１に属する少なくとも１種のインフルエンザＡ株および群２に属する１種のインフルエンザＡ株により引き起こされる疾患に対する広域スペクトル療法として、群１および群２の両方に属するウイルス（それぞれ少なくとも１種の亜型）の感染力を中和するのに有用である。
この抗体分子は、ウイルスの領域であって、ヒト免疫系にとって完全には利用できる訳でなく、したがって、より古典的なスクリーニング手法を介する抗体選択には適さない、ウイルスの領域を標的とするための、合理的な構造に基づく手法によりデザインした。広域スペクトル抗体分子のデザインおよび開発のための、この合理性に基づいた手法は、汎流行インフルエンザおよび季節性インフルエンザに対するより有効なワクチンの開発を可能にする。この手法は、変異してヒト適合性かつ高度に伝染性になりうる特異的なウイルス亜型（例えば、トリまたはブタウイルス亜型）に対していつでも利用できるような、パンデミックワクチンの予備調製も可能にする。本明細書で記載される抗体分子を用いるワクチン（例えば、季節性ワクチン）は、アジュバントを使用することなく、より強力な免疫応答を生じ、ウイルス株変異に対する広範な保護をもたらすことができる。
本明細書において本開示は、単剤として、または他の抗インフルエンザ療法との組合せでの、インフルエンザＡの高度に保存されたヘマグルチニン（ＨＡ）ステム領域を標的とする広範囲に活性なモノクローナル抗体（例えば、ＶＩＳ４１０）の前臨床および臨床評価に少なくとも幾分かは基づく。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、インフルエンザ（例えば、季節性インフルエンザ）の処置または予防に本明細書で記載される抗体分子を含めることは、有益な効果、例えば、重症症状を有する患者においてか、またはハイリスク個体において、薬物耐性株に対する臨床応答の達成をもたらし得ると考えられる。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、高齢の患者または処置の前により大きな平均疾患重症度を示す（例えば、ＩＣＵにおけるより大きな割合、機械的換気を行っている、または細菌性肺炎を示している）患者の処置に適している。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）の投与は、例えば、７２時間以内の報告された症状発症を提示するか、または陽性ベースラインウイルス培養を有する患者サブグループ中の非ＩＣＵに入院している患者の酸素化および／またはバイタルサイン正常化までの時間の短縮につながり得る。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）の投与は、処置の前にウイルス培養陽性であった患者において感染性ウイルスのクリアランスまでの時間を改善し得る。理論により束縛されることを望まないが、本明細書で記載される抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、直接的な抗ウイルス効果および間接的な宿主免疫性の増強を含む二重の作用機序を有し得る。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、予期しないことに、１種または複数のサイトカイン、例えば、本明細書で記載される１種または複数のサイトカイン（例えば、ＩＬ－８、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ－６）の一過性の上昇と関連している。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、サイトカインの軽度の増大は、ウイルスクリアランスの加速に役立ち得る治療上の重要性を有し得ると考えられる。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）は、マクロファージまたは単球Ｆｃγ受容体に関与し、一過性のサイトカイン上昇をもたらすことができると考えられる。
定義
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、抗原特異的結合をもたらすために、免疫グロブリン重鎖可変領域に由来する十分な配列および／または免疫グロブリン軽鎖可変領域に由来する十分な配列を含むポリペプチドを指す。これには、全長抗体のほか、抗原結合を支援するその断片、例えば、Ｆａｂ断片も含まれる。典型的に、抗体分子は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、およびそれらの抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域セグメント、例えば、免疫グロブリン可変ドメインをもたらすアミノ酸配列、または免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を含む。
抗体分子のＶＨまたはＶＬ鎖は、重鎖または軽鎖の定常領域の全てまたは一部をさらに含み、これにより、それぞれ、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を形成することができる。一実施形態では、抗体分子は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖の四量体である。
抗体分子は、重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含みうる。本明細書で使用される「重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域セグメント」という用語は、抗原に結合することが可能な、重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域の全体、またはその断片を指す。抗原に結合する重鎖または軽鎖セグメントの能力は、それぞれ軽鎖または重鎖と対合したセグメントを用いて測定される。一部の実施形態では、全長未満の可変領域である重鎖または軽鎖セグメントは、適切な鎖と対合すると、それぞれ、全長の鎖が軽鎖または重鎖と対合したときに見られるものの、少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％であるアフィニティーで結合する。
免疫グロブリン可変領域セグメントは、参照配列またはコンセンサス配列とは異なる場合がある。本明細書で使用される「異なる」とは、参照配列またはコンセンサス配列内の残基が、異なる残基、または存在しない残基、または挿入された残基のいずれかで置きかえられることを意味する。
抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略記する）と、軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略記する）とを含みうる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域および２つの軽（Ｌ）鎖可変領域、またはこれらの抗体結合断片を含む。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型である場合もラムダ型である場合もある。一実施形態では、抗体分子は、グリコシル化されている。抗体分子は、抗体依存性細胞傷害および／または補体媒介性細胞傷害について機能的であってもよく、これらの活性の一方または両方について非機能的であってもよい。抗体分子は、無傷抗体またはその抗原結合断片でありうる。
抗体分子には、全長抗体の「抗原結合断片」、例えば、目的のＨＡ標的に特異的に結合する能力を保持する全長抗体の１つまたは複数の断片が含まれる。全長抗体の用語「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例として、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）またはＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなる、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；および（ｖｉ）機能性を保持する単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によりコードされるが、ＶＬおよびＶＨは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨを単一タンパク質鎖にし、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対合して単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる一価分子を形成することを可能にする合成リンカーにより、接続することができる。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８５巻：５８７９～５８８３頁を参照されたい。抗体分子はダイアボディを含む。
本明細書で使用される抗体とは、免疫グロブリンの構造的および機能的な特徴、特に抗原結合の特徴を含むポリペプチド、例えば、四量体または単鎖のポリペプチドを指す。典型的に、ヒト抗体は、２つの同一な軽鎖および２つの同一な重鎖を含む。各鎖は可変領域を含む。
可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称する、より保存された領域を分散させた、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と称する超可変性領域へとさらに細分することができる。ヒト抗体は、フレームワーク領域ＦＲ１～ＦＲ４により隔てられた、３つのＶＨ ＣＤＲおよび３つのＶＬ ＣＤＲを有する。ＦＲおよびＣＤＲの範囲については、正確に規定されている（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら（１９９１年）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２号；およびＣｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら（１９８７年）、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１～９１７頁を参照されたい）。本明細書では、Ｋａｂａｔの定義が使用される。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシル末端へと、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。
免疫グロブリンの重鎖および軽鎖は、ジスルフィド結合によって接続され得る。重鎖定常領域は、典型的に、３つの定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。軽鎖定常領域は、典型的に、ＣＬドメインを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、典型的に、免疫系の多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介する。
「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に識別されうる多様な広範なクラスのポリペプチドを含む。当業者であれば、重鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ、μ、α、δ、ε）に分類され、それらの間にいくつかのサブクラス（例えば、γ１～γ４）があることを十分に理解する。抗体の「クラス」をそれぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥと決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンのサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１などは十分に特徴付けられており、機能の特殊化を付与することが公知である。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を鑑みれば当業者にとって容易に区別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。免疫グロブリンの全てのクラスが明らかに本開示の範囲内である。軽鎖は、カッパまたはラムダ（κ、λ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダのいずれかの軽鎖と結合しうる。
適切な抗体は、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体（すなわち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒にコンジュゲートまたは融合させた抗体）、小モジュラー免疫医薬（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（「ＳＭＩＰ（商標）」）、単鎖抗体、ラクダ科（ｃａｍｅｌｏｉｄ）抗体、および抗体断片を含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。ヒト化抗体とは、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト、例えば、マウスもしくはラットの免疫グロブリンに由来する１つまたは複数のＣＤＲとを含む免疫グロブリンを指す。ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称されることが多く、フレームワークをもたらすヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称されることが多いが、一部の実施形態では、供給源の限定もプロセスの限定も暗示されない。典型的に、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖免疫グロブリンを含む。
「免疫グロブリンドメイン」とは、免疫グロブリン分子の可変ドメインまたは定常ドメインに由来するドメインを指す。免疫グロブリンドメインは、典型的に、約７つのβストランドから形成された２つのβシートおよび保存されたジスルフィド結合を含有する（例えば、Ａ． Ｆ． ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＡ． Ｎ． Ｂａｒｃｌａｙ、（１９８８年）、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６巻：３８１～４０５頁を参照されたい）。
本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ、またはこれを超えるＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸、内部アミノ酸を省略する場合もあり、１つまたはこれを超える挿入または追加の末端アミノ酸を含む場合もあり、他の変更を含む場合もある。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合して、標的結合構造（または「抗原結合部位」）、例えば、標的抗原と相互作用する構造を形成することができる。
本明細書で使用される抗体という用語には、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片））、少なくとも２つの無傷抗体から形成された多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片が、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて含まれる。本明細書における使用のための抗体は、いずれの型（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ）であってもよい。
抗体または抗体分子は、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウスもしくはラット、ウマ、ブタ、またはヤギに由来しうる。ある実施形態では、抗体または抗体分子は、組換え細胞を使用して産生される。一部の実施形態では、抗体または抗体分子は、例えば、ヒトの定常領域ドメインおよび／または可変領域ドメインを保有する、マウス、ラット、ウマ、ブタ、または他の種由来のキメラ抗体である。
本明細書で使用される結合剤とは、標的抗原、例えば、ＨＡに結合する、例えば、特異的に結合する、薬剤である。本発明の結合剤は、ＨＡへの特異的結合を支援するのに十分な、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体分子との構造的関係を、そして一部の実施形態では、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体分子の他の機能的特性を共有する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、ＣＤＲ配列を共有する抗体分子の、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の結合アフィニティーを呈する。結合剤は、例えば、一部の抗体と同じく、天然に存在する場合もあり、合成である場合もある。ある実施形態では、結合剤は、ポリペプチド、例えば、抗体分子、例えば、抗体である。一部の結合剤は抗体分子であるが、他の分子、例えば、他のポリペプチドも、結合剤として機能することができる。ポリペプチド結合剤は、単量体であっても、多量体、例えば、二量体、三量体、または四量体であってもよく、鎖内結合または鎖間結合、例えば、ジスルフィド結合によって安定化されていてもよい。これらは、天然に存在するアミノ酸残基を含有しても、天然に存在しないアミノ酸残基を含有してもよい。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子の１つもしくは複数のＣＤＲを提示するか、または本明細書で開示される抗体分子の構造を他の方法で模倣する、抗体分子または他のポリペプチドである。結合剤は、アプタマー、核酸、または他の分子実体も含みうる。結合剤は、様々な方法で、例えば、免疫によって、合理的デザイン、ランダム構造のスクリーニング、またはこれらもしくは他の手法の組合せによって開発することができる。典型的に、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、ＣＤＲ配列を共有する抗体分子と、実質的に同じエピトープと接触をなすことにより作用する。結合剤は、アミノ酸、サッカライド、またはこれらの組合せと相互作用することができる。配列、例えば、本明細書で開示される重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲのうちの１つもしくは複数、または完全なセットを提示するための足場として、抗体以外のポリペプチドを使用することができる。例示的な足場は、アドネクチン、ジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質、プロテインＡ、リポクリン、アンキリン（ａｎｋｒｙｉｎ）コンセンサスリピートドメイン、チオレドキシン、アンチカリン、センチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、アビマードメイン、ユビキチン、ペプチド模倣体、ステープルペプチド、システインノットミニタンパク質、およびＩｇＮＡＲを含む。一部の実施形態では、結合剤は、核酸、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、もしくはこれらの混合物であるか、またはそれらを含む。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、二次構造、三次構造、または四次構造を示す。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、本明細書で開示される抗体分子の構造を模倣する構造を形成する。
本明細書で使用される広域スペクトル結合剤、例えば、抗体分子は、複数の異なるＨＡ分子に結合し、任意選択で、異なるＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、第１のＨＡに結合し、インフルエンザＡ群１由来の第２のＨＡに結合し、任意選択で、第１または第２のＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、インフルエンザＡ群１ウイルス由来の第１のＨＡに結合し、インフルエンザＡ群２ウイルス由来の第２のＨＡに結合し、任意選択で、異なるＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、インフルエンザＡ群１または２ウイルス由来の第１のＨＡに結合し、インフルエンザＢウイルス由来のＨＡに結合し、任意選択で、異なるＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、例えば、異なる群に由来する少なくとも２つの異なるクレードまたはクラスターのウイルスに結合し、またある実施形態では、それらを中和する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される群１および／または群２の全てまたは実質的に全ての株に結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１種の株と、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１種の株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１種の株と、少なくとも１種のインフルエンザＢ株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１種の株と、少なくとも１種のインフルエンザＢ株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１種の株と、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１種の株と、少なくとも１種のインフルエンザＢ株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、抗体分子は、群１のＨ１クラスターに由来する少なくとも１つの株（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）および群２のＨ３クラスターに由来する少なくとも１つの株（例えば、Ｈ３Ｎ２）に結合し、必要に応じて、中和する。ある実施形態では、抗体分子は、群１のＨ１クラスターに由来する複数の株（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、２６、２７、２８、２９または３０の株）（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）および群２のＨ３クラスターに由来する複数の株（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３１、３２、３３、３４または３５の株）（例えば、Ｈ３Ｎ２）に結合し、必要に応じて、中和する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、特定の宿主、例えば、トリ、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ、ウマ、ヒト、マウス、ブタ、トラ、または他の哺乳動物もしくは鳥類に結合し、任意選択で、それらの感染を中和または媒介する。
本明細書で使用される「組合せ療法」という用語は、例えば、本明細書で開示される少なくとも１種の結合剤、例えば、抗体分子が、被験体、例えば、ヒト被験体に投与される、複数の薬剤の投与を指す。被験体への薬剤の導入は、異なる時点で行われてもよい。一部の実施形態では、薬剤は、重複するレジメンで、または、被験体が両方の薬剤に同時に曝露されるように、または、被験体の応答がいずれかの薬剤の単独投与で見られるものよりも良好であるように投与される。
本明細書で使用される「エスケープ変異体」は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子による中和に対して耐性である、突然変異したインフルエンザ株である。一部の実施形態では、エスケープ変異体は、結合剤、例えば、抗体分子を用いる中和に対して耐性であるが、その親株は、結合剤、例えば、抗体分子によって中和される。耐性は、それだけには限らないが、遺伝子型試験（例えば、サンガーシーケンシング／ネステッドＰＣＲ－ベースラインおよび最後のｑＰＣＲ試料（Ｃｔ＜３２））および表現型試験（例えば、一次試料でのプラーク低減、例えば、ＶｉｒｏＳｐｏｔ（商標）アッセイ（例えば、ウイルス力価測定 － 最後のポストベースライン≧２ Ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）またはＩＣ５０単回継代試料（例えば、抗体力価測定 － 最後のポストベースライン≧１ Ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）を含む種々の方法によって試験できる。
本明細書で使用される「汎流行インフルエンザ」とは、変異による、またはインフルエンザＡの異なる株の再集合による株の出現による、インフルエンザ株のヒト適合に起因して生じる、新たなウイルス株を指す。結果として生じる汎流行株は、以前の株と顕著に異なり、ほとんどの人々は、既存の免疫をほとんどまたは全く有しない。症状および合併症は、季節性インフルエンザに典型的な症状および合併症より重度かつより高頻度でありうる。過去の汎流行インフルエンザウイルスの例は、例えば、２００９年のＨ１Ｎ１「ブタインフルエンザ」、１９５７～５８年のＨ２Ｎ２「アジアのインフルエンザ（Ａｓｉａｎ ｆｌｕ）」、および１９６８年のＨ３Ｎ２インフルエンザ株を含む。
天然の供給源から得られた抗体分子、例えば、抗体、または一般にポリペプチドとの関連で、本明細書で使用される「精製された」および「単離された」という用語は、細胞内に存在する天然の供給源からの夾雑物質、例えば、天然の供給源からの細胞物質、例えば、細胞残屑、膜、オルガネラ、核酸の大部分、またはタンパク質を実質的に含まない、分子を指す。したがって、単離されたポリペプチド、例えば、抗体分子は、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、または１％未満（乾燥重量による）の細胞物質および／または夾雑物質を有するポリペプチドの調製物を含む。「精製された」および「単離された」という用語は、化学的に合成された種、例えば、抗体分子との関連で使用される場合、分子の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない種を指す。
本明細書で使用される結合剤、例えば、抗体分子の調製物は、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子の、複数の分子を含む。一部の実施形態では、この結合剤、例えば、抗体分子は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分の、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％を構成する。一部の実施形態では、この結合剤は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分、もしくはポリペプチド成分、もしくは抗体分子の、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％を構成する、抗体分子である。一部の実施形態では、結合剤は抗体分子であり、調製物は、重量または数により、３０、２０、１０、５、２、１、または０．５％以下の夾雑物、例えば、抗体分子の供給源に由来するかもしくは抗体分子の調製で使用される反応物、溶媒、前駆体、または他の種、例えば、抗体分子を産生するために使用される細胞、反応混合物、または他の系に由来する種を含有する。
本明細書で使用される「感染を予防する」という用語は、インフルエンザへと曝露される前（例えば、１日間、２日間、１週間、２週間、３週間、もしくは１カ月間、またはこれを超えて（ｏｆ ｍｏｒｅ））に、先行して被験体に抗体を与える場合、被験体（例えば、ヒト）が、インフルエンザに感染する可能性が低いことを意味する。
本明細書で使用される「季節性インフルエンザ」とは、近年にヒト集団において循環している株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株であり、したがって、ほとんどの人々が、それに対して少なくとも部分的に免疫がある。このような株は、重度の疾患を引き起こす可能性が低い。症状は、発熱、咳、鼻汁、および筋肉痛を含む場合があり、稀な事例では、肺炎などの合併症から死に至る場合がある。大流行は、毎年、通例は秋および冬、そして温暖な気候において、予測可能な季節的パターンの後に起こる。季節性インフルエンザに起因する感染は、一般には、流行性感冒（ｆｌｕ）と称される。
本明細書で使用される特異的結合とは、結合剤、例えば、抗体分子が、１０－５と等しいかまたはこれ未満のＫＤで、その抗原に結合することを意味する。一部の実施形態では、抗体は、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、もしくは１０－１２と等しいかまたはこれ未満のＫＤで、その抗原に結合する。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、被験体にとって好ましい転帰をもたらす、治療剤、例えば、結合剤、例えば、抗体分子の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、被験体の集団に投与されたとき、治療効果または利益、例えば、影響もしくは症状の減弱、またはそれらの顕在化の予防と統計的に相関しうる。一部の実施形態では、治療有効量は、事前選択された、または妥当な、ベネフィット／リスク比ももたらす量である。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の特色、症状、もしくは特徴の発生率および／または重症度を低減するため、および／またはそれらの発症を遅延させるために有効な量である。治療有効量は、１つまたは複数の単位用量を含みうる投与レジメンにおいて投与することができる。
本明細書で使用される「感染を処置する」という用語は、一部の実施形態では、インフルエンザに感染しており、かつインフルエンザ（例えば、流行性感冒）の症状を経験する被験体（例えば、ヒト）が、抗体分子を投与した場合に、抗体を投与していない場合よりも重症な症状になりにくいこと、および／またはより急速に回復することを意味する。一部の実施形態では、感染を処置する場合、被験体においてウイルスを検出するアッセイは、感染のための有効な処置の後では、より少数のウイルスを検出する。例えば、本明細書で記載される抗体分子などの抗体分子を使用する診断アッセイは、ウイルス感染の有効な処置のために、抗体分子を投与した後では、患者の生物学的試料中に、より少ないウイルスを検出するか、またはウイルスを検出しない。ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）など、他のアッセイもまた、患者における処置をモニタリングし、患者におけるウイルス感染の処置後における存在、例えば、存在の減少（または非存在）を検出するのに使用することができる。処置は、例えば、特定の疾患、障害、および／または状態（例えば、インフルエンザ）の影響もしくは症状、特色、および／または原因の、１つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、軽快させる場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ／または発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／もしくは状態の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の、１つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、インフルエンザを患うと診断された被験体の処置である。
２つの配列の間の「相同性」または「配列同一性」または「同一性」（本明細書では、それらの用語は互換的に使用される）の計算は、以下の通りに実施することができる。最適な比較を目的として、配列をアライメントする（例えば、最適なアライメントのために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる）。ギャップペナルティーを１２とし、ギャップ伸長ペナルティーを４とし、フレームシフトギャップペナルティーを５とする、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリング行列を用い、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用して、最適なアライメントを最良スコアとして決定する。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と同等である）。２つの配列の間の同一性パーセントとは、配列により共有される同一な位置の数の関数である。
臨床試験における順序尺度の使用のための標準は、例えば、MacKenzie and Charlson, Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 292(6512):40-3に記載されており、その内容は、参照によりその全体で組み込まれる。理論により束縛されることを望まないが、臨床試験において順序尺度を使用して、無次元である転帰を定量できる。それらが単一の時点での転帰を評価するか、または２つの時点の間に生じた変化を直接調べるかに基づいて、それらを単一状態または遷移尺度と見なすことができる。ある実施形態では、順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いＩＣＵ滞在、機械的換気を行わずにＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ入院または退院から選択される１または複数（例えば、２、３、４または全て）のパラメータに基づいている。
ヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドおよびインフルエンザ
インフルエンザウイルスは、ネガティブセンスで、一本鎖の、セグメント化されたＲＮＡエンベロープウイルスである。２つの糖タンパク質、ヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドおよびノイラミニダーゼ（ＮＡ）ポリペプチドが、ウイルスエンベロープの外表面上に提示される。インフルエンザＡ亜型にはいくつかあり、Ｈ番号（ヘマグルチニンの型に関する）およびＮ番号（ノイラミニダーゼの型に関する）によって標識される。１７種の異なるＨ抗原（Ｈ１～Ｈ１７）および９種の異なるＮ抗原（Ｎ１～Ｎ９）が存在する。インフルエンザ株は、その株のＨＡポリペプチドおよびＮＡポリペプチド亜型の番号に基づく命名法により、例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ１Ｎ３、Ｈ１Ｎ４、Ｈ１Ｎ５などと同定される。
ＨＡは、宿主細胞へのウイルスの結合および侵入を媒介する主要なウイルス表面糖タンパク質であり、中和抗体応答の一次標的である。ＨＡは、３つの同一の単量体の三量体である。各単量体は、前駆体ＨＡ０として合成され、これがタンパク質分解によりプロセシングされて、２つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖、ＨＡ１およびＨＡ２となる。このタンパク質の外部ドメインは、（ｉ）受容体結合活性および主要な抗原決定基を所有する球状頭部ドメイン、（ｉｉ）ヒンジ領域、および（ｉｉｉ）融合に極めて重要な配列である融合ペプチドが位置するステム領域を有する。ウイルス複製サイクルは、ビリオンがその表面ヘマグルチニンタンパク質を介して宿主細胞上のシアル酸付加グリカン受容体に付着し、エンドサイトーシスにより細胞に侵入すると開始される。エンドソーム内の酸性環境は、三量体のステム領域内に隠れた融合ペプチドを露出させる、ＨＡのコンフォメーション変化を誘導する。露出した融合ペプチドは、ウイルスおよび標的細胞の膜の融合を媒介し、細胞原形質内へのウイルスリボ核タンパク質の放出をもたらす。
インフルエンザＡヘマグルチニン亜型は、２つの主な群および４つのより小さなクレードに分けられており、これらは、クラスターにさらに分けられる。群１インフルエンザＡ株は、３つのクレード：（ｉ）Ｈ８、Ｈ９、およびＨ１２（「Ｈ９クラスター」）；（ｉｉ）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、およびＨ１７（「Ｈ１ａクラスター」）；ならびに（ｉｉｉ）Ｈ１１、Ｈ１３、およびＨ１６（「Ｈ１ｂクラスター」）に分けられる。群２株は、２つのクレード：（ｉ）Ｈ３、Ｈ４、およびＨ１４（「Ｈ３クラスター」）；ならびに（ｉｉ）Ｈ７、Ｈ１０、およびＨ１５（「Ｈ７クラスター」）に分けられる。Ｈ１ｂおよびＨ１ａクラスターは、併せてＨ１クラスターに分類される。異なるＨＡ亜型は、必ずしも強いアミノ酸配列同一性を共有するとは限らないが、それらの全体的な３Ｄ構造は類似している。
１７種のＨＡポリペプチド亜型のうち、３つ（Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３）だけがヒト感染に適合している。これらの亜型は、アルファ２，６シアル酸付加グリカンに結合する能力を共通に有する。対照的に、それらのトリ対応物は、アルファ２，３シアル酸付加グリカンに優先的に結合する。ヒトに感染するように適合したＨＡポリペプチド（例えば、汎流行Ｈ１Ｎ１（１９１８年）およびＨ３Ｎ２（１９６７～６８年）インフルエンザ亜型由来のＨＡポリペプチド）は、α２，３シアル酸付加グリカンに優先的に結合するそれらのトリプロジェニターと比較して、α２，６シアル酸付加グリカンに優先的に結合する能力によって特徴付けられている（例えば、Ｓｋｅｈｅｌ ＆ Ｗｉｌｅｙ， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６９：５３１，２０００；Ｒｏｇｅｒｓ， ＆ Ｐａｕｌｓｏｎ， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １２７：３６１，１９８３；Ｒｏｇｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ， ３０４：７６，１９８３；Ｓａｕｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３１：９６０９，１９９２を参照）。
さらに、ヒトの感染を媒介するＨＡポリペプチドは、コーントポロジーのグリカンにまさって、アンブレラトポロジーのグリカンに優先的に結合する（例えば、Ｕ．Ｓ．２０１１／０２０１５４７を参照されたい）。いずれかの特定の理論により束縛されることを望まないが、コーントポロジーのグリカンはα２，６シアル酸付加グリカンでありうるにもかかわらず、ヒト宿主に感染する能力は、特定の結合（ｌｉｎｋａｇｅ）のグリカンへの結合とさほど相関せず、特定のトポロジーのグリカンへの結合とより相関することが提唱されている。ヒトの感染を媒介するＨＡポリペプチドは、アンブレラトポロジーのグリカンに結合し、多くの場合、コーントポロジーのグリカンにまさってアンブレラトポロジーのグリカンに対する選好性を示すことが裏付けられている（例えば、米国出願公開第２００９／０２６９３４２号、同第２０１０／００６１９９０号、銅第２００９／００８１１９３号および同第２００８／０２４１９１８号、ならびに国際公開第ＷＯ２００８／０７３１６１号を参照）。
成熟ＨＡポリペプチドは、（ｉ）主にＨＡ１ペプチドからなり、受容体（シアル酸付加糖タンパク質）結合領域を含有する球状ドメイン（別称、頭部ドメイン）、（ｉｉ）膜融合ペプチドが存在するストークドメイン（ＨＡ１およびＨＡ２）、および（ｉｉｉ）ヘマグルチニンをウイルスエンベロープへとアンカリングする膜貫通ドメイン（ＨＡ２）の、３つのドメインを含む。ＨＡ１およびＨＡ２ペプチドの界面にある一群のアミノ酸は、全てのインフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。カノニカルのアルファ－ヘリックスを含むＨＡ１／ＨＡ２膜近位領域（ＭＰＥＲ）も、インフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。
ＨＡポリペプチドは、ＨＡ受容体として公知である糖タンパク質受容体に結合することにより、細胞の表面と相互作用する。ＨＡ受容体へのＨＡポリペプチドの結合は、大部分は、ＨＡ受容体上のＮ結合型グリカンによって媒介される。インフルエンザウイルス粒子の表面上のＨＡポリペプチドは、細胞宿主の表面上のＨＡ受容体と会合したシアル酸付加グリカンを認識する。細胞機構によるウイルスタンパク質およびゲノムの複製後、新たなウイルス粒子が宿主から出芽して、近隣の細胞に感染する。
現在、インフルエンザを予防するため、例えば、インフルエンザウイルスの感染を予防するため、またはインフルエンザウイルスの感染の影響を最小限に抑えるために、被験体、例えば、ヒトにワクチンが投与されている。従前のワクチンは、多様なインフルエンザ株由来の抗原のカクテルを含有し、ヒトがそのウイルスに感染することを予防するためにヒトに投与されている。ＨＡは、インフルエンザＡ中和抗体の主な標的であり、ＨＡは、主としてＨＡポリペプチドの膜遠位受容体結合サブドメインに対して向けられる、抗体応答の選択圧によって推進される連続的進化を受ける。しかしながら、被験体は、カクテル中の抗原が由来した株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株からしか保護されない。ヒトは、依然として、カクテル中に含まれなかった他のインフルエンザの株による感染に対して最も脆弱である。本明細書で提示される抗体の利点のうちの１つは、インフルエンザＡ、また一部の実施形態ではインフルエンザＢの複数の株にわたり保存されているＨＡのエピトープに結合する抗体の能力である。したがって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体の投与は、より広域スペクトルのインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ、またある実施形態では、インフルエンザＢ）の感染およびそれに関連した状態（例えば、二次感染症、例えば、二次細菌感染症）から個体を保護するのにより有効である。さらに、抗体は、感染症が生じた後の被験体の処置において有効である。
抗ＨＡ抗体分子
本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、群１由来および群２由来の両方のインフルエンザＡウイルスに結合することができ、一部の実施形態では、インフルエンザＢウイルスにも結合する。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１種の群１由来株におけるＨＡポリペプチドに結合することができ、少なくとも１、２、３、４、５、または６種の群２由来株におけるＨＡポリペプチドに結合することもできる。別の例では、本明細書で記載される抗体分子は、群１の少なくとも１、２、または３つのクレードに由来するインフルエンザ株におけるＨＡポリペプチドに結合することができ、群２の一方または両方のクレードに由来するインフルエンザ株におけるＨＡポリペプチドに結合することもできる。本明細書で記載される抗体分子は、細胞侵入を阻害し、したがって、感染プロセスの早期ステップを標的とする。
本開示において特色となる特徴とする結合剤、特に抗体分子は、季節性インフルエンザ株または汎流行インフルエンザ株による感染を処置または予防するのに有効でありうる。本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株、または一部の実施形態ではインフルエンザＢウイルス株を予防または処置するそれらの能力によって特徴付けることができる。本開示において特色となる結合剤、特に抗体分子は、群１の１つまたは複数の株、群２の１つまたは複数の株、そしてまた、インフルエンザＢウイルスの１つまたは複数の株による感染を予防または処置するのに有効である。ある実施形態では、Ｈ１Ｎ１ウイルス、Ｈ３Ｎ２ウイルス、Ｈ７Ｎ９ウイルスまたはそれらの組合せから選択されたインフルエンザウイルスによって引き起こされたインフルエンザウイルス感染を処置または予防するために、結合剤が使用される。
結合剤、特に抗体分子は、被験体が曝露されたのと同じ日に投与した場合、あるいは、例えば、感染の１日後、２日後、３日後、４日後、もしくはこれより後に、または患者が最初の症状を経験した際に投与した場合、感染を処置するのに有効でありうる。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定される被験体における抗体依存性増強（ＡＤＥ）を引き起こさない。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるウイルス耐性を引き起こさない。
ある実施形態では、抗体分子は、インフルエンザウイルス感染の１つまたは複数の症状の重症度を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体における症状回復までの時間を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体におけるウイルス負荷を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体によるウイルス排出を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、被験体におけるインフルエンザＡに対する内因性免疫応答を検出可能に干渉しない。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１またはＨ７Ｎ９）に感染した細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増大する。
株
本明細書で記載される抗体分子は、群１の１つまたは複数のインフルエンザ株、群２の１つまたは複数のインフルエンザ株、そしてまた１つまたは複数のインフルエンザＢ株、およびこれらの株における特異的な分離株を処置するのに有効である。ある特定の抗体分子は、他の分離株よりも、ある特定の分離株の処置に対してより有効でありうる。例示的なインフルエンザ株および分離株を、下記の表１に記載する。アフィニティーもインフルエンザＡウイルスの所与の群１または群２株、インフルエンザＢウイルスの株、インフルエンザＣウイルスの株および／またはインフルエンザＤウイルスの株の特定の分離株に関してであり得る。例示的な分離株は、上記の表１に提供される通りである。他の例示的なインフルエンザウイルス株および分離株も、本明細書において、例えば、図１８に記載される、
Figure 2022521819000002
阻害の機構
具体的な機構に限定されるものではないが、ＨＡ特異性抗体は、多数の方法、例えば、宿主細胞の表面タンパク質上のシアル酸残基へのウイルスの付着を遮断することにより、エンドソームにおける融合活性を引き起こすＨＡの構造転移に干渉することにより、または付着およびウイルス－細胞の融合を同時に阻害することにより、感染を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書で特色とされる抗体分子は、ＨＡ三量体界面におけるエピトープに結合する。三量体界面における構造変化は、ウイルス膜とエンドサイトーシス膜（ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）との融合に重要であり、本明細書で記載される抗体分子は、感染のこの極めて重要なステップに干渉する。ＨＡの、融合性活性を測定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、１つの融合アッセイは、細胞－細胞の融合事象において生じるシンシチウム形成を測定する。インフルエンザウイルス株ＨＡを発現および提示する細胞がこのアッセイに使用されうる。これらの細胞における膜アンカー型ヘマグルチニンは、低いｐＨ（例えば、ｐＨ５）への短い（例えば、３分間の）曝露によって融合コンフォメーションに変換するよう誘導される。２～３時間のインキュベーション期間が続き、これが細胞を回復させ、融合してシンシチウムを形成させる。これらの融合産物の可視化を補助するために核染色が使用される場合があり、それらの数は融合活性の標準規格として使用される。候補抗ＨＡ抗体を低ｐＨ処理の前または後のいずれかで添加して、融合プロセスのどの段階で抗体が干渉するかを決定することができる。
別の種類の融合アッセイは、内容物の混合をモニタリングする。内容物の混合を測定するためには、宿主細胞（例えば、赤血球）に色素（例えば、ルシファーイエロー）を負荷して、融合誘導条件（例えば、６未満のｐＨまたは５未満のｐＨなどの低いｐＨ）への曝露後に、ＨＡが結合した宿主細胞の内容物がＨＡ発現細胞に送達されえたかどうかを決定する。色素が宿主細胞の内容物と混合しなければ、融合が阻害されているという結論を下すことができる。例えば、Ｋｅｍｂｌｅら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６６巻：４９４０～４９５０頁、１９９２年を参照されたい。別の例では、融合アッセイは、脂質の混合をモニタリングすることによって実施される。脂質混合アッセイは、宿主細胞（例えば、赤血球）を蛍光色素（例えば、Ｒ１８（オクタデシルローダミン））または色素ペア（例えば、ＣＰＴ－ＰＣ／ＤＡＢＳ－ＰＣ）（蛍光共鳴エネルギー移動の場合）で標識し、宿主細胞およびＨＡ発現細胞を融合誘導条件に曝露し、蛍光脱消光（ＦＤＱ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）についてアッセイすることにより実施することができる。脂質混合は、ウイルスエンベロープへの標識の希釈および結果的な脱消光をもたらす。脱消光の遅れまたは脱消光がないことは、膜融合の阻害を指し示す。例えば、Ｋｅｍｂｌｅら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６６巻：４９４０～４９５０頁、１９９２年；およびＣａｒｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、９４巻：１４３０６～１４３１３頁、１９９７年を参照されたい。
エスケープ変異体
一部の実施形態では、インフルエンザ株は、特色とされる抗体分子と接触した場合にエスケープ変異体を産生することはあるとしても稀である。エスケープ変異体は、当技術分野で公知の方法によって同定できる。例えば、本開示において特色となる抗体は、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体に対する長期または反復曝露下で細胞がウイルスに感染する場合に、エスケープ変異体を産生しない。
１つの例示的な方法は、感染率を５０％低下させることが知られる濃度での抗体の存在下で、細胞（例えば、ＭＤＣＫ細胞）を固定量のインフルエンザＡウイルス粒子に感染させることを含む。各継代後に回収されたウイルス子孫が、同じかまたはより高い濃度の抗体の存在下で新鮮な細胞培養物に感染させるために使用される。これらの条件下における複数サイクルの感染の後、例えば、１５サイクル、１２サイクル、１１サイクル、１０サイクル、９サイクル、８サイクル、７サイクル、６サイクル、または５サイクルの感染の後、２０回のウイルスプラークの選別から抽出されたＨＡヌクレオチド配列を、ウイルス分離株を抗体による中和に対して耐性にする変異（エスケープ変異体）の富化について評価する。複数ラウンドの選択の後、例えば、１１ラウンド、１０ラウンド、または９ラウンドの選択の後に、抗体に対する感受性が低減した変異体が検出されなければ、抗体は、エスケープ変異に対して耐性であると決定される（例えば、Ｔｈｒｏｓｂｙら（２００８年）、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、３巻、ｅ３９４２頁を参照されたい）。
別の例では、中和抗体の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するアッセイを使用して、エスケープ変異体を同定することができる。抗体分子のＭＩＣとは、ウイルスと混合してインフルエンザによる細胞培養物の感染を防止することができる抗体分子の最低濃度である。エスケープ変異体がウイルス集団内で生じれば、耐性変異を保有するウイルス粒子の割合がその集団内で増加したために、抗体選択圧下における繁殖のラウンド増加と共に特定の抗体のＭＩＣが増加することが観察される。インフルエンザエスケープ変異体が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じて進化することは、あるとしても稀であり、したがってＭＩＣは、時間の経過とともに同じ状態を保つ。
エスケープ変異体の発生をモニタリングするために適切な別のアッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ：Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ）アッセイである。ＣＰＥアッセイは、インフルエンザ株を中和する（すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する）抗体の能力をモニタリングする。ＣＰＥアッセイは、ウイルスを中和するために細胞培養物に要求される抗体の最小濃度を提示する。エスケープ変異体が生じれば、抗体がウイルスを中和する有効性が低くなるため、特定の抗体のＣＰＥは、時間の経過とともに増加する。ウイルス株が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じてエスケープ変異体を生成することは、あるとしても稀であり、したがってＣＰＥは、時間の経過とともに本質的に同じ状態を保つ。
定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を使用して、エスケープ変異体の発生をモニタリングすることもできる。ｑＰＣＲは、インフルエンザ株を中和する（すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する）抗体の能力をモニタリングするために有用である。抗体がウイルスを有効に中和する場合、細胞培養物試料に対して実施されるｑＰＣＲは、ウイルスゲノム核酸の存在を検出しない。エスケープ変異体が生じれば、時間の経過とともに、ｑＰＣＲは、ますます多くのウイルスゲノム核酸を増幅する。エスケープ変異体が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じて発生することは、あるとしても稀であり、したがって、時間が経過した後でさえ、ｑＰＣＲがウイルスゲノム核酸を検出することがあるとしても極めて稀である。
結合およびアフィニティー
一部の実施形態では、結合剤、特に本明細書において特色となる抗体分子は、以下の、群１インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチド（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチド）；群２インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチド（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチド）；およびインフルエンザＢ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドうち２つまたはそれより多くに結合する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザ株由来のＨＡ（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチド）に対するＫＤが、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、もしくは１０－１２と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群２インフルエンザ株由来のＨＡ（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチド）に対するＫＤが、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、もしくは１０－１２と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザＢのＨＡのＫＤが、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、もしくは１０－１２と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫＤ（群１インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫＤ（群２インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫＤは、両方とも１０－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫＤ（Ｈ１、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨ１に対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫＤ（Ｈ３ポリペプチド、例えば、Ｈ３Ｎ２株、例えば、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／５９／２００７由来のＨ３に対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫＤは、両方とも１０－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫＤ（Ｈ１、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨ１に対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫＤ（Ｈ３ポリペプチド、例えば、Ｈ３Ｎ２株、例えば、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／５９／２００７由来のＨ３に対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫＤは、両方とも１０－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫＤ（群１インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチドに対するアフィニティー、および／あるいは群２インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫＤ（例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０由来のインフルエンザＢのＨＡに対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫＤは、両方とも１０－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫＤ（群１インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ１、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨ１に対するアフィニティー、および／あるいは群２インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ３Ｎ２株由来、例えば、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／５９／２００７由来のＨ３ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫＤ（インフルエンザＢのＨＡに対するアフィニティー）とを有し、第１および第２のＫＤは、両方とも１０－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。
一実施形態では、抗体分子は、群１インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合し、群２インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合する。別の実施形態では、抗体分子は、インフルエンザＡ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合し、インフルエンザＢ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合する。例示的な参照ＨＡ抗体は、Ａｂ ６７－１１（本出願と同日に出願された米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（ＦＩ６は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第２０１０／００８０８１３号、米国出願公開第２０１１／０２７４７０２号、国際公開第ＷＯ２０１３／０１１３４７号または２０１１年７月２８日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011；国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２Ａ～１２Ｃにおける任意の具体的に開示されるＦＩ６配列を指す）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）およびＣ１７９（Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009）、ＣＲ９１１４（２０１２年８月９日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348）およびＣＲ６２６１（２００９年２月２６日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009）を含む。
アフィニティー、または相対アフィニティー、またはアビディティー（ａｖｉｄｉｔｉｙ）は、ＥＬＩＳＡアッセイ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）アッセイによるもの）、またはＫｉｎＥｘＡ（登録商標）アッセイ（Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｉｎｃ．）によるなどの、当技術分野で公知の方法により測定することができる。相対結合アフィニティーは、本明細書では、ＥＬＩＳＡアッセイに従って表される。本明細書で使用される、群１のＨＡに、群２のＨＡに、およびインフルエンザＢのＨＡに「高アフィニティー」で結合する抗ＨＡ抗体は、ＥＬＩＳＡにより測定して２００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、１００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄで、群１のＨＡに結合することができ、ＥＬＩＳＡにより測定して２００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、１００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄで、群２のＨＡに結合することができ、かつ、ＥＬＩＳＡにより測定して２００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、１００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄで、インフルエンザＢのＨＡに結合することができる。
例示的な抗ＨＡ抗体分子
本明細書では、表２に示される１つまたは複数のＣＤＲ配列および１つまたは複数のフレームワーク（ＦＲ）配列を有する抗体が提示される。
Figure 2022521819000003
一実施形態では、抗ＨＡ抗体は、下記の表３に定義される重鎖および／または軽鎖を含む。表３の可変重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２および図３、または図１７に提示されている。
Figure 2022521819000004
Figure 2022521819000005
Figure 2022521819000006
一実施形態では、抗ＨＡ抗体は、下記の表４Ａに定義される重鎖、および／または下記の表４Ａに定義される軽鎖を含む。
Figure 2022521819000007
一実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、表４Ａに定義される重鎖配列および表４Ａに定義される軽鎖配列を含む。
一実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、本明細書、例えば、表４Ａで定義される重鎖配列を含み、ここで、ジペプチドがＮ末端に融合している。典型的に、ジペプチドは、イソロイシン－アスパラギン酸（Ｉｌｅ－Ａｓｐ）である。別の実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、本明細書、例えば、表４Ａで定義される軽鎖配列を含み、ここで、ジペプチドがＮ末端に融合している。典型的に、ジペプチドは、Ｉｌｅ－Ａｓｐである。さらに別の実施形態では、本開示における特色とされる抗体は、Ｎ末端のＩｌｅ－Ａｓｐジペプチドを含む重鎖と、Ｉｌｅ－Ａｓｐジペプチドを含む軽鎖とを含む。重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドのプロペプチド配列において、Ｉｌｅ－Ａｓｐジペプチドは、シグナル配列とＦＲ１との間に存在する。Ｎ末端にＩｌｅ－Ａｓｐジペプチドを含む重鎖および軽鎖の可変配列を、表４Ｂに同定する。
Figure 2022521819000008
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗ヘマグルチニン（抗ＨＡ）抗体分子またはその調製物または単離調製物は、以下の特性：
（ａ）抗体分子およびインフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；
（ｂ）例えば、（ａ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；
（ｃ）少なくとも１、２、３、４、または５種の群１インフルエンザ亜型および少なくとも１、２、３、４、または５種の群２インフルエンザ亜型による感染を予防する；
（ｄ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性（fusogenic activity）を阻害する；
（ｅ）例えば、群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および例えば、群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；
（ｆ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；
（ｇ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；
（ｈ）インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１株による感染を処置または予防する；
（ｉ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；
（ｊ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；
（ｋ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；
（ｌ）１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；
（ｍ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；
（ｎ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；
（ｏ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；
（ｐ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および
（ｑ）例えば、構造解析、例えば、Ｘ線結晶解析またはＮＭＲ分光法により判定して、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する；または
（ｒ）ある実施形態では、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する
のうち１つまたは複数または全てを含む。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、以下の特徴：抗ＨＡ抗体分子は、群１の少なくとも１、２、３、４もしくは５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４もしくは５種のインフルエンザ亜型による感染を予防する；インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗ＨＡ抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；または抗ＨＡ抗体分子は、ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する、のうち１つまたは複数を有する。
一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、例えば、群１ウイルスがＨ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および例えば、群２ウイルスがＨ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、群１の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４、５または６種のインフルエンザ亜型による感染を予防する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ５Ｎ１およびＨ９Ｎ２のうち１つまたは複数による感染を処置または予防し、また、Ｈ３Ｎ２およびＨ７Ｎ７のうち１つまたは複数による感染を処置または予防する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１つの株および群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１つの株に結合し、一部の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１つの株および少なくとも１つのインフルエンザＢ株、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０に結合し、一部の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１つの株および少なくとも１つのインフルエンザＢ株、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０に結合し、ある特定の実施形態では、中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１つの株、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１つの株、および少なくとも１つのインフルエンザＢ株、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０に結合し、ある特定の実施形態では、中和する。一実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、インフルエンザＢウイルスのうち１つまたは複数、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する。
一実施形態では、抗ＨＡ抗体分子は、当技術分野でこれまでに記載された抗ＨＡ抗体分子ではない。例えば、抗ＨＡ抗体分子は、Ａｂ ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（ＦＩ６は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第２０１０／００８０８１３号、米国出願公開第２０１１／０２７４７０２号、国際公開第ＷＯ２０１３／０１１３４７号または２０１１年７月２８日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011；国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２Ａ～１２Ｃにおける任意の具体的に開示されるＦＩ６配列を指す）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009）、ＣＲ９１１４（２０１２年８月９日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348）またはＣＲ６２６１（２００９年２月２６日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009）のうち１つまたは複数または全て以外である。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｖｏでＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を中和する。一実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ５Ｎ１による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｖｏでＨ５Ｎ１による感染を中和する。一実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を中和する。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、ｉｎ ｖｉｖｏでインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を中和する。
別の実施形態では、インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子の濃度は、１０μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、例えば、９μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、８μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、７μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、６μｇ／ｍＬもしくはそれ未満または５μｇ／ｍＬもしくはそれ未満．別の実施形態では、インフルエンザＡウイルスの６０％中和、インフルエンザＡウイルスの５０％中和、またはインフルエンザＡウイルスの４０％中和に要求される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子の濃度は、１０μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、例えば、９μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、８μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、７μｇ／ｍＬもしくはそれ未満、６μｇ／ｍＬもしくはそれ未満または５μｇ／ｍＬもしくはそれ未満である。
さらに別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、例えば、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたはこれ未満で投与されたときに、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である。さらに別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、例えば、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたはこれ未満で投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９である場合、群１ウイルスの処置または予防に有効であり、別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、群２ウイルスがＨ３またはＨ７である場合、群２ウイルスの処置または予防に有効である。別の実施形態では、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子の濃度は、１０μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、例えば、９μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、８μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、７μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、６μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、または５μｇ／ｍＬもしくはこれ未満である。別の実施形態では、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の６０％中和、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和、もしくはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の４０％中和に要求される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子の濃度は、１０μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、例えば、９μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、８μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、７μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、６μｇ／ｍＬもしくはこれ未満、または５μｇ／ｍＬもしくはこれ未満である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、全長の四量体抗体、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、またはＦｄ断片である。別の実施形態では、抗体分子の重鎖はγ１重鎖であり、さらに別の実施形態では、抗体分子の軽鎖はκ軽鎖またはλ軽鎖である。さらに別の実施形態では、本開示において特色とされる抗ＨＡ抗体分子は、ＩｇＧ１抗体である。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、およびＤ２９１のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、およびＲ３２９のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、およびＶ３２３のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、もしくは全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；またはｄ）およびｄｄ）のうちの１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、抗体は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
ある実施形態では、結合剤、例えば、特異的結合剤、例えば、抗体分子は、表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの重鎖可変領域と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８７、９０、９５、９８または９９パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む重鎖可変領域；および表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの軽鎖可変領域と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８７、９０、９５、９８または９９パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域２５（配列番号２５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域５２（配列番号５２）、１５５（配列番号１５５）または４５（配列番号４５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域２５（配列番号２５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域；および軽鎖可変領域５２（配列番号５２）、１５５（配列番号１５５）または４５（配列番号４５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域２５（配列番号２５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域５２（配列番号５２）、１５５（配列番号１５５）または４５（配列番号４５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域２５（配列番号２５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変重鎖領域からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む重鎖可変領域；および軽鎖可変領域５２（配列番号５２）、１５５（配列番号１５５）または４５（配列番号４５）、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２または図１３からの重鎖可変領域あるいは本明細書で記載される構造的または機能的に関連する可変重鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３または図１４からの軽鎖可変領域あるいは本明細書で記載される構造的または機能的に関連する可変軽鎖領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２もしくは図１３からの重鎖可変領域からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全てあるいは本明細書で記載される構造的もしくは機能的に関連する配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３もしくは図１４からの軽鎖可変領域からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全てあるいは本明細書で記載される構造的もしくは機能的に関連する配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表３に開示の抗体由来のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全て、ならびにＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全て、あるいは本明細書に記載される通りの構造的または機能的に関連する配列を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、軽鎖ＬＣ４５（配列番号４５）を含む。なお別の実施形態では、抗体は、軽鎖ＬＣ４５、および重鎖ＨＣ２５（配列番号２５）または２４（配列番号２４）を含む。一実施形態では、抗体分子は、軽鎖Ａｂ０３２（配列番号４５）および重鎖２５（配列番号２５）を含む。なお別の実施形態では、抗体分子は、軽鎖ＬＣ５２（配列番号５２）および重鎖ＨＣ２５（配列番号２５）を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）本明細書に開示される重鎖からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるＦＲ配列を含む）；およびｂ）本明細書に開示される軽鎖からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるＦＲ配列を含む）の一方または両方を含む。
一態様では、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子またはその調製物または単離調製物は、（ａ）本明細書で提供される重鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２または図１３で提供される重鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２で提供される重鎖コンセンサス配列、配列番号１６１と少なくとも６０、７０、８０、８５、８７、９０、９５、９７、９８または９９、例えば、９０％相同な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン；および（ｂ）本明細書で提供される軽鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３または図１４で提供される軽鎖コンセンサス配列、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３で提供される軽鎖コンセンサス配列、配列番号６２と少なくとも６０、７０、８０、８５、８７、９０、９５、９７、９８または９９、例えば、９５％相同な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含む。
例えば、一実施形態では、本開示において特色とされる抗ＨＡ抗体分子は、（ａ）配列番号１６１の配列、または配列番号１６１と少なくとも８７％同一な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン；および（ｂ）配列番号６２の配列、または配列番号６２と少なくとも９５％同一な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインの一方または両方を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列番号１６１の配列、または配列番号１６１と少なくとも８７％同一な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン；および（ｂ）配列番号６２の配列、または配列番号６２と少なくとも９５％同一な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含み、前記抗体分子は、（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４、またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；かつ、（ｉｉ）例えば（ｉ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない。
ある実施形態では、本開示は、（ａ）配列番号１６１の配列、あるいは配列番号１６１と１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６以下、例えば、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域；および（ｂ）配列番号６２の配列、あるいは配列番号６２と１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインの一方または両方を含む抗体分子を特色とする。
一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、重鎖免疫グロブリン可変ドメインのＦＲ領域にある。別の実施形態では、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインにおける１、２、３、４または５アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインのＦＲ領域にある。一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における、または軽鎖免疫グロブリン可変領域におけるアミノ酸差異は、保存的アミノ酸変化である。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む）；およびｂ）本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む）の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。
別の態様では、本開示は、Ａｂ ０４４の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、ＨＡへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０４４であり得る。
ＨＡは、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４に由来し得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合しうる。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合するものと同じエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合するものと同じエピトープまたはその部分に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、ＨＡ上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０４４であり得る。
ＨＡは、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨＡ１またはＨＡ５でありうる。同じエピトープまたはその部分への結合は、ａ）変異解析（例えば、ＨＡへの結合、またはＨＡに対する結合アフィニティーは、残基が変異している場合に低下または消失する）；ｂ）例えば、それぞれの接点を決定するための、抗体分子およびＨＡの結晶構造ならびに参照抗体およびＨＡの結晶構造の解析、例えば、比較；ｃ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；ならびにｄ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方のうちの１つまたは複数によって示されうる。
抗体分子と参照抗体分子の間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうちの一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；またはｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号５２と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号５２と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各ＨＣ ＣＤＲは配列番号２５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各ＬＣ ＣＤＲは配列番号５２の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号５２と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１における第１位のＳおよび第３位のＡを含むＨＣ ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ２における第２位のＶ、または第７位のＮおよび第１６位のＱのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＨＣ ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）第３位のＲ（および任意選択で第３位のＬ）を含むＨＣ ＣＤＲ３；（ｉｖ）ＬＣ ＣＤＲ１における第３位のＩ、または第６位のＤのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＬＣ ＣＤＲ１；（ｖ）ＬＣ ＣＤＲ２における第２位のＧ、第４位のＹ、または第５位のＬのうちの１つ、２つ、または３つ、例えば、１つを含むＬＣ ＣＤＲ２；（ｖｉ）ＬＣ ＣＤＲ３における第９位のＳを含むＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列番号２５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号５２（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む軽鎖可変領域セグメントを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）ＡＢ ０４４のＬＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＬＣ ＣＤＲ１－３；およびｂ）ＡＢ ０４４のＨＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＨＣ ＣＤＲ１～３の一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000009
 （配列番号６８）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000010
 の両方が未変化であることを条件として、配列番号６８と１、２、もしくは３以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000011
 （配列番号６９）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000012
 が未変化であることを条件として、配列番号６９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000013
 （配列番号７０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000014
 が未変化であることを条件として、配列番号７０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000015
 （配列番号１４５）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000016
 が未変化であることを条件として、配列番号１４５と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000017
 （配列番号７２）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000018
 のうちの１つ、２つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号７２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000019
 （配列番号７３）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは両方が未変化である、例えば、
Figure 2022521819000020
 が未変化であることを条件として、配列番号７３と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＣＤＲは、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＣＤＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。例えば、ある実施形態では、重鎖ＣＤＲ２に関して、
Figure 2022521819000021
 が未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のＣＤＲおよび重鎖のＣＤＲはそれぞれ、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、軽鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における６つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。
一実施形態では、結合剤は、以下の特性：（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000022
 の両方が未変化である；（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000023
 が未変化である；（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000024
 が未変化である；（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000025
 の一方または両方が未変化である；（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000026
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である；または（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000027
 が未変化である、のうちの１つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）～（ｆ）から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から選択される１つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）から選択される１つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、結合剤、例えば抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；および（ｉｉ）（ｉ）に記載される方法により調べたときなどに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）配列番号２５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、例えば、抗体分子は、配列番号２５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む；およびｂ）配列番号５２由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）の一方または両方を含む。例えば、抗体分子は、配列番号５２由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000028
 （配列番号７４）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000029
 が未変化であることを条件として、配列番号７４と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ
１；配列
Figure 2022521819000030
 （配列番号７５）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000031
 が未変化であるか、または変化している場合はＲ以外であることを条件として、配列番号７５と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000032
 （配列番号７６）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000033
 のうちの１つ、２つ、もしくは３つが未変化であるか、または
Figure 2022521819000034
 が変化している場合はそれがＧ以外であり、
Figure 2022521819000035
 が変化している場合はそれがＰ以外であり、または
Figure 2022521819000036
 が変化している場合はそれがＡ以外であることを条件として、配列番号７６と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｗ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号７７）（または、配列番号７７と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）またはＷ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｖ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号１７１）（または、配列番号１７１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000037
 （配列番号７８）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000038
 が未変化であることを条件として、配列番号７８と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｙ－Ｑ－Ｑ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｙ（配列番号７９）（または、配列番号７９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000039
 （配列番号８０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000040
 が未変化であるか、または変化している場合はＰ以外であることを条件として、配列番号８０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｆ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｉ－Ｋ（配列番号８１）（または、配列番号８１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＦＲは、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＦＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。例えば、ある実施形態では、重鎖ＦＲ３に関して、
Figure 2022521819000041
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のＦＲおよび重鎖のＦＲはそれぞれ、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＦＲが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一実施形態では、両方とも軽鎖にある。一実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるＦＲ２およびＦＲ３のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるＦＲ１およびＦＲ２のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖可変領域セグメントのＦＲ１の配列は、
Figure 2022521819000042
 （配列番号７４）である。ある実施形態では、重鎖可変領域セグメントのＦＲ１の配列は、
Figure 2022521819000043
 （配列番号１８３）である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性：（ａ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；（ｂ）例えば（ａ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；（ｃ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｄ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する；（ｅ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性を阻害する；（ｆ）群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；（ｇ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；（ｈ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；（ｉ）インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１株による感染を処置または予防する；（ｊ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；（ｋ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｌ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；（ｍ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；（ｎ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｏ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｐ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；（ｑ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；（ｒ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および（ｓ）例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８およびＤ２９１のうち１つ、２つまたは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８およびＲ３２９のうち１つ、２つまたは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４およびＤ４６のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１およびＶ３２３のうち１つ、２つまたは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６およびＥ５７のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個または全てを含む、のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；ｄ）およびｄｄ）のうち１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
別の態様では、本開示は、Ａｂ ０６９の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、ＨＡへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子と競合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｅ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１７２）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号１５５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０６９であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；ｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、ＨＡ上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｅ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１７２）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号１５５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０６９であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、ａ）変異解析、例えば、残基が変異している場合には、例えば、変異体ＨＡへの結合もしくはその欠如；ｂ）例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびＨＡの結晶構造と、参照抗体およびＨＡの結晶構造の解析、例えば、比較；ｃ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；あるいはｄ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方、のうち１つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；ｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号１５５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号１５５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各ＨＣ ＣＤＲは配列番号２５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各ＬＣ ＣＤＲは配列番号１５５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号１５５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１における第１位のＳおよび第３位のＡを含むＨＣ ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ２における第２位のＶ、または第７位のＮおよび第１６位のＱのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＨＣ ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）第３位のＲ（および必要に応じて第３位のＬ）を含むＨＣ ＣＤＲ３；（ｉｖ）ＬＣ ＣＤＲ１における第３位のＩ、または第６位のＥのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＬＣ ＣＤＲ１；（ｖ）ＬＣ ＣＤＲ２における第２位のＧ、第４位のＹ、または第５位のＬのうちの１つ、２つ、または３つ、例えば、１つを含むＬＣ ＣＤＲ２；（ｖｉ）ＬＣ ＣＤＲ３における第９位のＳを含むＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列番号２５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号１５５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号１５５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｅ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１７２）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）ＡＢ ０６９のＬＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＬＣ ＣＤＲ１～３；およびｂ）ＡＢ ０６９のＨＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＨＣ ＣＤＲ１～３の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤は、（ａ）配列
Figure 2022521819000044
 （配列番号６８）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000045
 の両方が未変化であることを条件として、配列番号６８と１、２、もしくは３以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000046
 （配列番号６９）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000047
 が未変化であることを条件として、配列番号６９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000048
 （配列番号７０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000049
 が未変化であることを条件として、配列番号７０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000050
 （配列番号１７２）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000051
 が未変化であることを条件として、配列番号１７２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000052
 （配列番号７２）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000053
 のうちの１つ、２つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号７２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000054
 （配列番号７３）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは両方が未変化である、例えば、
Figure 2022521819000055
 が未変化であることを条件として、配列番号７３と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む抗体分子である。
ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＣＤＲは、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＣＤＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。ある実施形態では、軽鎖のＣＤＲおよび重鎖のＣＤＲはそれぞれ、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、軽鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における６つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。
ある実施形態では、結合剤は、以下の特性：（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000056
 の両方が未変化である；（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000057
 が未変化である；（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000058
 が未変化である；（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000059
 の一方または両方が未変化である；（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000060
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である；または（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000061
 が未変化である、のうちの１つまたは複数または全てを含む抗体である。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）～（ｆ）から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から選択される１つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）から選択される１つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。一つ実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｅ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１７２）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；および（ｉｉ）（ｉ）に記載される方法により調べたときなどに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）配列番号２５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）、例えば、配列番号２５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列；およびｂ）配列番号１５５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）、例えば、配列番号１５５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列の一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000062
 （配列番号７４）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000063
 が未変化であることを条件として、配列番号７４と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列
Figure 2022521819000064
 （配列番号７５）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000065
 が未変化であるか、または変化している場合はＲ以外であることを条件として、配列番号７５と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000066
 （配列番号７６）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000067
 のうちの１つ、２つ、もしくは３つが未変化であるか、または
Figure 2022521819000068
 が変化している場合はそれがＧ以外であり、
Figure 2022521819000069
 が変化している場合はそれがＰ以外であり、または
Figure 2022521819000070
 が変化している場合はそれがＡ以外であることを条件として、配列番号７６と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３のうちの１つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000071
 （配列番号７８）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000072
 が未変化であることを条件として、配列番号７８と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｙ－Ｑ－Ｑ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｙ（配列番号７９）（または、配列番号７９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000073
 （配列番号８０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000074
 が未変化であるか、または変化している場合はＰ以外であることを条件として、配列番号８０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｆ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｉ－Ｋ（配列番号８１）（または、配列番号８１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＦＲは、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＦＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。例えば、ある実施形態では、重鎖ＦＲ３に関して、
Figure 2022521819000075
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のＦＲおよび重鎖のＦＲはそれぞれ、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＦＲが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるＦＲ２およびＦＲ３のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるＦＲ１およびＦＲ２のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性：（ａ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；（ｂ）例えば（ａ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；（ｃ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｄ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する；（ｅ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性を阻害する；（ｆ）群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；（ｇ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；（ｈ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；（ｉ）インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１株による感染を処置または予防する；（ｊ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；（ｋ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｌ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；（ｍ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；（ｎ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｏ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｐ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；（ｑ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；（ｒ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および（ｓ）例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８およびＤ２９１のうち１つ、２つまたは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８およびＲ３２９のうち１つ、２つまたは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４およびＤ４６のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１およびＶ３２３のうち１つ、２つまたは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６およびＥ５７のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個または全てを含む、のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；ｄ）およびｄｄ）のうち１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
別の態様では、本開示は、Ａｂ ０３２の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、ＨＡへの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子と競合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０３２であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。
抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書に開示される抗体分子と、ＨＡ上の同じエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ３２であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、ａ）変異解析、例えば、残基が変異している場合には、ＨＡへの結合またはＨＡに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる；ｂ）例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびＨＡの結晶構造と、参照抗体およびＨＡの結晶構造の解析、例えば、比較；ｃ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；ならびにｄ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方、のうち１つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、各ＨＣ ＣＤＲは配列番号２５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各ＬＣ ＣＤＲは配列番号４５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１における第１位のＳおよび第３位のＡを含むＨＣ ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ２における第２位のＶ、または第７位のＮおよび第１６位のＱのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＨＣ ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）第３位のＲ（および任意選択で第３位のＬ）を含むＨＣ ＣＤＲ３；（ｉｖ）第３位のＩを含むＬＣ ＣＤＲ１；（ｖ）ＬＣ ＣＤＲ２における第２位のＧ、第４位のＹ、または第５位のＬのうちの１つ、２つ、または３つ、例えば、１つを含むＬＣ ＣＤＲ２；（ｖｉ）ＬＣ ＣＤＲ３における第９位のＳを含むＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列番号２５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号１５５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号１５５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）ＡＢ ０３２のＬＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＬＣ ＣＤＲ１－３；およびｂ）ＡＢ ０３２のＨＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＨＣ ＣＤＲ１～３の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤は、（ａ）配列
Figure 2022521819000076
 （配列番号６８）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000077
 の両方が未変化であることを条件として、配列番号６８と１、２、もしくは３以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000078
 （配列番号６９）（または、例えば、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000079
 が未変化であることを条件として、配列番号６９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000080
 （配列番号７０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000081
 が未変化であることを条件として、配列番号７０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000082
 （配列番号７１）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしく
は２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000083
 が未変化であることを条件として、配列番号７１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000084
 （配列番号７２）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000085
 のうちの１つ、２つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号７２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000086
 （配列番号７３）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは両方が未変化である、例えば、
Figure 2022521819000087
 が未変化であることを条件として、配列番号７３と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む抗体分子である。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＣＤＲは、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＣＤＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。
ある実施形態では、軽鎖のＣＤＲおよび重鎖のＣＤＲはそれぞれ、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、軽鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における６つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。
ある実施形態では、結合剤は、以下の特性：（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000088
 の両方が未変化である、（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000089
 が未変化である、（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000090
 が未変化である、（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000091
 が未変化である；（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000092
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である；（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000093
 が未変化である、のうちの１つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）～（ｆ）から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から選択される１つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）から選択される１つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；および（ｉｉ）（ｉ）に記載される方法により調べたときなどに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）配列番号２５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、例えば、抗体分子は、配列番号２５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む；およびｂ）配列番号４５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）の一方または両方を含み、例えば、抗体分子は、配列番号４５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000094
 （配列番号７４）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000095
 が未変化であることを条件として、配列番号７４と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列
Figure 2022521819000096
 （配列番号７５）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000097
 が未変化であるか、または変化している場合はＲ以外であることを条件として、配列番号７５と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000098
 （配列番号７６）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000099
 のうちの１つ、２つ、もしくは３つが未変化であるか、または
Figure 2022521819000100
 が変化している場合はそれがＧ以外であり、
Figure 2022521819000101
 が変化している場合はそれがＰ以外であり、または
Figure 2022521819000102
 が変化している場合はそれがＡ以外であることを条件として、配列番号７６と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｗ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号７７）（または、配列番号７７と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）またはＷ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｖ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号１７１）（または、配列番号１７１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000103
 （配列番号７８）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000104
 が未変化であることを条件として、配列番号７８と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｙ－Ｑ－Ｑ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｙ（配列番号７９）（または、配列番号７９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000105
 （配列番号８０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000106
 が未変化であるか、または変化している場合はＰ以外であることを条件として、配列番号８０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｆ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｉ－Ｋ（配列番号８１）（または、配列番号８１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＦＲは、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＦＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。例えば、ある実施形態では、重鎖ＦＲ３に関して、
Figure 2022521819000107
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である。
ある実施形態では、軽鎖のＦＲおよび重鎖のＦＲはそれぞれ、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＦＲが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるＦＲ２およびＦＲ３のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるＦＲ１およびＦＲ２のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。
別の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性：（ａ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；（ｂ）例えば（ａ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；（ｃ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｄ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する；（ｅ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性を阻害する；（ｆ）群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；（ｇ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；（ｈ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；（ｉ）インフルエンザＡ株Ｈ５Ｎ１による感染を処置または予防する；（ｊ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；（ｋ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｌ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；（ｍ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；（ｎ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｏ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｐ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；（ｑ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；（ｒ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および（ｓ）例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８およびＤ２９１のうち１つ、２つまたは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８およびＲ３２９のうち１つ、２つまたは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４およびＤ４６のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１およびＶ３２３のうち１つ、２つまたは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６およびＥ５７のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個または全てを含む、のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ；およびｃまたはｄを有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；ｄ）およびｄｄ）のうち１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
別の態様では、本開示は、Ａｂ ０３１の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、ＨＡとの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２４を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０３１であり得る。ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書で開示される抗体分子と、ＨＡ上の同一のエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、ａ）ｉ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびにｉｉ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）配列番号２４を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む抗体分子；あるいはｃ）Ａｂ ０３１であり得る。ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。同一エピトープまたはその部分への結合は、ａ）変異解析、例えば、残基が変異している場合には、ＨＡへの結合またはＨＡに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる；ｂ）例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびＨＡの結晶構造と、参照抗体およびＨＡの結晶構造の解析、例えば、比較；ｃ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；ならびにｄ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方、のうち１つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えばａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２４と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２４と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、ここで、任意選択で、各ＨＣ ＣＤＲは配列番号２４の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各ＬＣ ＣＤＲは配列番号４５の対応するＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、配列番号２５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および配列番号４５と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８、もしくは９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、抗体分子は、（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１における第１位のＳおよび第３位のＡを含むＨＣ ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ２における第２位のＶ、または第７位のＮおよび第１６位のＱのうちの一方または両方、例えば、一方を含むＨＣ ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）第３位のＲ（および任意選択で第３位のＬ）を含むＨＣ ＣＤＲ３；（ｉｖ）第３位のＩを含むＬＣ ＣＤＲ１；（ｖ）ＬＣ ＣＤＲ２における第２位のＧ、第４位のＹ、または第５位のＬのうちの１つ、２つ、または３つ、例えば、１つを含むＬＣ ＣＤＲ２；（ｖｉ）ＬＣ ＣＤＲ３における第９位のＳを含むＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤は、（ａ）配列番号２４（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号４５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子を含む。一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列番号２４を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）（あるいはそれと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントの一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）ＡＢ ０３１のＬＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＬＣ ＣＤＲ１－３；およびｂ）ＡＢ ０３１のＨＣ ＣＤＲ１～３と集合的に１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下、例えば、１、２、３または４のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＨＣ ＣＤＲ１～３の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000108
 （配列番号６８）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000109
 の両方が未変化であることを条件として、配列番号６８と１、２、もしくは３以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000110
 （配列番号６９）（または、例えば、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000111
 が未変化であることを条件として、配列番号６９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000112
 （配列番号７０）（または、任意選択で、例えば、
Figure 2022521819000113
 が未変化であることを条件として、配列番号７０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ｂ）配列
Figure 2022521819000114
 （配列番号７１）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは２つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000115
 が未変化であることを条件として、配列番号７１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ１；配列
Figure 2022521819000116
 （配列番号７２）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つが未変化である、例えば、
Figure 2022521819000117
 のうちの１つ、２つ、もしくは全てが未変化であることを条件として、配列番号７２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ２；配列
Figure 2022521819000118
 （配列番号７３）（または、任意選択で、強調された残基のうちの少なくとも１つもしくは両方が未変化である、例えば、
Figure 2022521819000119
 が未変化であることを条件として、配列番号７３と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントとの、一方または両方を含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＣＤＲは、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＣＤＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。
ある実施形態では、軽鎖のＣＤＲおよび重鎖のＣＤＲはそれぞれ、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、抗体分子における２つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、軽鎖における３つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖における６つのＣＤＲのそれぞれが、そのＣＤＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。
一実施形態では、結合剤は、以下の特性：（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000120
 の両方が未変化である；（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000121
 が未変化である；（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000122
 が未変化である；（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１内の
Figure 2022521819000123
 が未変化である；（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２内の
Figure 2022521819000124
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である；（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３内の
Figure 2022521819000125
 が未変化である、のうちの１つまたは複数または全てを含む抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）～（ｆ）から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全ての特性を含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から選択される１つまたは複数の特性を有する重鎖、ならびに（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）から選択される１つまたは複数の特性を有する軽鎖を含む。
この実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号７１）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメント、の一方または両方を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；および（ｉｉ）例えば、（ｉ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）配列番号２４由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、例えば、抗体分子は、配列番号２４由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む；およびｂ）配列番号４５由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）の一方または両方を含み、例えば、抗体分子は、配列番号４５由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全て、あるいは個別にもしくは集合的に、１、２、３、４もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000126
 （配列番号８２）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000127
 が未変化であることを条件として、配列番号８２と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列
Figure 2022521819000128
 （配列番号７５）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000129
 が未変化であるか、または変化している場合はＲ以外であることを条件として、配列番号７５と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000130
 （配列番号７６）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000131
 のうちの１つ、２つ、もしくは３つが未変化であるか、または
Figure 2022521819000132
 が変化している場合はそれがＧ以外であり、
Figure 2022521819000133
 が変化している場合はそれがＰ以外であり、または
Figure 2022521819000134
 が変化している場合はそれがＡ以外であることを条件として、配列番号７６と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｗ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号７７）（または、配列番号７７と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）またはＷ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｖ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号１７１）（または、配列番号１７１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てをさらに含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントと、（ａ）配列
Figure 2022521819000135
 （配列番号７８）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000136
 が未変化であることを条件として、配列番号７８と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｙ－Ｑ－Ｑ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｙ（配列番号７９）（または、配列番号７９と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ２；配列
Figure 2022521819000137
 （配列番号８０）（または、任意選択で、
Figure 2022521819000138
 が未変化であるか、または変化している場合はＰ以外であることを条件として、配列番号８０と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば
、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ３；および、配列Ｆ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｉ－Ｋ（配列番号８１）（または、配列番号８１と１、２、３、４、もしくは５以下、例えば、１もしくは２以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含むＦＲ４のうちの１つまたは複数または全てをさらに含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントとを含む。ある実施形態では、軽鎖または重鎖のＦＲは、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む（すなわち、そのＦＲ内の他の残基は変化していてもよいが、強調された残基または残基の組合せは未変化である）。例えば、ある実施形態では、重鎖ＦＲ３に関して、
Figure 2022521819000139
 のうちの１つ、２つ、または３つが未変化である。ある実施形態では、軽鎖のＦＲおよび重鎖のＦＲはそれぞれ、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。
ある実施形態では、抗体分子における２つのＦＲのそれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。一部の実施形態では、両方とも軽鎖にある。一部の実施形態では、両方とも重鎖にある。ある実施形態では、重鎖におけるＦＲ２およびＦＲ３のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つ、または強調された残基の組合せのうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖および軽鎖におけるＦＲ１およびＦＲ２のぞれぞれが、そのＦＲに関して、強調された残基のうちの１つを含む。ある実施形態では、重鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、軽鎖ＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。ある実施形態では、重鎖および軽鎖両方のＦＲ１～４中の強調された残基の全てが未変化である。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）配列
Figure 2022521819000140
 （配列番号８２）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｖ－Ｒ－Ｑ－Ｐ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｌ－Ｅ－Ｗ－Ｖ－Ａ（配列番号７５）を含むＦＲ２；配列Ｒ－Ｆ－Ｔ－Ｉ－Ｓ－Ｒ－Ｄ－Ｎ－Ｓ－Ｋ－Ｎ－Ｔ－Ｌ－Ｙ－Ｌ－Ｑ－Ｍ－Ｎ－Ｓ－Ｌ－Ｒ－Ａ－Ｅ－Ｄ－Ｔ－Ａ－Ｖ－Ｙ－Ｙ－Ｃ－Ａ－Ｋ（配列番号７６）を含むＦＲ３；および配列Ｗ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号７７）またはＷ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｖ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号１７１）を含むＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全てを含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）配列
Figure 2022521819000141
 （配列番号７８）を含むＦＲ１；配列Ｗ－Ｙ－Ｑ－Ｑ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｙ（配列番号７９）を含むＦＲ２；配列Ｇ－Ｖ－Ｐ－Ｓ－Ｒ－Ｆ－Ｓ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｔ－Ｄ－Ｆ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｉ－Ｓ－Ｓ－Ｌ－Ｑ－Ｐ－Ｅ－Ｄ－Ｆ－Ａ－Ｔ－Ｙ－Ｙ－Ｃ（配列番号８０）を含むＦＲ３；および配列Ｆ－Ｇ－Ｑ－Ｇ－Ｔ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｉ－Ｋ（配列番号８１）を含むＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くまたは全てを含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。
別の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ａ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；（ｂ）例えば（ａ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；（ｃ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｄ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する；（ｅ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性を阻害する；（ｆ）群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；（ｇ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；（ｈ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；（ｉ）インフルエンザＡ株Ｈ５Ｎ１による感染を処置または予防する；（ｊ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；（ｋ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｌ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；（ｍ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；（ｎ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｏ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｐ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；（ｑ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；（ｒ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および（ｓ）例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち１つまたは複数または全てを含む。
別の態様では、本開示は、（ａ）配列番号２４（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）配列番号４５（あるいはそれと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なる配列）を含む軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子を特色とする。一部の実施形態では、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；および（ｉｉ）（ｉ）に記載される方法により調べたときなどに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない、のうち１つまたは複数または全てを含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８およびＤ２９１のうち１つ、２つまたは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８およびＲ３２９のうち１つ、２つまたは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４およびＤ４６のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１およびＶ３２３のうち１つ、２つまたは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６およびＥ５７のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個または全てを含む、のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ；およびｄｄを有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；ｄ）およびｄｄ）のうち１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される重鎖可変領域および軽鎖可変領域の一方または両方の構造的または機能的特性を含む、結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とする。
ある実施形態では、抗体分子は、基質、例えば、ＨＡとの結合について、参照抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子と競合する。参照抗体分子は、ａ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの重鎖可変領域；および表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの軽鎖可変領域由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子；あるいはｃ）本明細書で開示される抗体であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリーのうち１つまたは複数によって評価できる。抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子が結合する同一のエピトープまたはその部分に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、参照抗体分子、例えば、本明細書で開示される抗体分子と、ＨＡ上の同一のエピトープまたはその部分に結合する。参照抗体分子は、ａ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの重鎖可変領域；および表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの軽鎖可変領域に由来する重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子；ｂ）（ｉ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７由来の重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｉｉ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７由来の軽鎖可変領域セグメントを含む抗体分子：あるいはｃ）本明細書で開示される抗体であり得る。
ＨＡは、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものであり得る。同一のエピトープまたはその部分への結合は、ａ）変異解析、例えば、残基が変異している場合には、ＨＡへの結合またはＨＡに対する結合アフィニティーが減少する、または無効になる；ｂ）例えば、各々の接触点を決定するための、抗体分子およびＨＡの結晶構造と、参照抗体およびＨＡの結晶構造の解析、例えば、比較；ｃ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；ならびにｄ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方、のうち１つまたは複数によって示すことができる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。結合する能力の低減は、例えば、ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析；ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ；およびｃ）フローサイトメトリー（抗体分子は、参照抗体の結合が５０％またはこれを超えて低下するように参照抗体と競合し得る）；ｄ）ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの結合についての、２つの抗体の競合；ならびにｅ）（ｃ）ならびに（ａ）および（ｂ）の一方または両方のうち１つまたは複数によって評価できる。
抗体分子と参照抗体分子間の競合は、抗体分子または参照抗体分子のうち一方の、基質、例えば、ＨＡ、例えば、ＨＡ１またはＨＡ５、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のものへの他方の結合を減少させる能力を評価することによって決定できる。結合する能力の低減は、当技術分野における方法によって評価できる。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７由来の参照重鎖と、少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域；および表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７由来の参照軽鎖と、少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含み、必要に応じて、各ＨＣ ＣＤＲはその参照重鎖由来の対応するＨＣ ＣＤＲと１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なり、各ＬＣ ＣＤＲはその参照軽鎖中の対応するＣＤＲ由来の１、２、３、４または５以下のアミノ酸、例えば、１または２の、例えば、保存的アミノ酸が異なる。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表３からの重鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域および表３からの対応する軽鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表４Ａからの重鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域、および表４Ａからの対応する軽鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表４Ｂからの重鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む重鎖可変領域、および表４Ｂからの対応する軽鎖と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９８または９９パーセントの相同性を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの重鎖可変領域；および表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの軽鎖可変領域の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表３からの重鎖可変領域および表３からの対応する軽鎖；表４Ａからの重鎖および表４Ａからの対応する軽鎖；または表４Ｂからの重鎖および表４Ｂからの対応する軽鎖を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、（ａ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７の重鎖配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（あるいは個別にもしくは集合的に、それと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＣＤＲ））を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに（ｂ）表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７の軽鎖配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（あるいは個別にもしくは集合的に、それと１、２、３、４または５以下、例えば、１または２のアミノ酸、例えば、保存的アミノ酸が異なるＣＤＲ）を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表３の重鎖由来のＣＤＲおよび表３からの対応する軽鎖由来の軽鎖ＣＤＲの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表４Ａの重鎖由来のＣＤＲおよび表４Ａからの対応する軽鎖由来の軽鎖ＣＤＲの一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、表４Ｂの重鎖由来のＣＤＲおよび表４Ｂからの対応する軽鎖由来の軽鎖ＣＤＲの一方または両方を含む。
一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下の特性：（ｉ）抗体分子およびインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９もしくはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）の混合物による、細胞培養物における、少なくとも１０、９、８、７、６、または５ラウンドの連続感染後のウイルス力価の回復不全により決定して、あらゆるエスケープ変異体を産生できない；（ｉｉ）例えば、（ｉ）に記載される方法により調べたときに、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４、またはＣＲ６２６１よりもエスケープ変異体の産生が少ない；（ｉｉｉ）Ａｂ ６７－１１およびＦＩ６以外である、のうち１つまたは複数または全てを含む。
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図３または図１７の重鎖配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４または図１７の軽鎖配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含む。一実施形態では、抗体分子は、（ａ）図２または図１７からの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および（ｂ）図３または図１７からの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。
一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域は、Ｎ末端にイソロイシン－アスパラギン酸（Ｉｌｅ－Ａｓｐ）ジペプチドをさらに含む。別の実施形態では、軽鎖免疫グロブリン可変領域は、Ｎ末端にＩｌｅ－Ａｓｐジペプチドをさらに含む。さらに別の実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域および軽鎖免疫グロブリン可変領域の両方、または本開示で特色とされる抗体は、Ｎ末端にＩｌｅ－Ａｓｐジペプチドをさらに含む。他の実施形態では、Ｉｌｅ－Ａｓｐジペプチドは、重鎖および軽鎖の一方または両方に存在しない。
一実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、以下：（ａ）群１の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による、および群２の少なくとも１、２、３、４または５種のインフルエンザ亜型による感染を処置または予防する；（ｂ）ターゲティングされたＨＡの、融合性活性を阻害する；（ｃ）群１ウイルスがＨ１、Ｈ５、またはＨ９ウイルスである場合、群１ウイルスによる感染を処置または予防する；および群２ウイルスがＨ３またはＨ７ウイルスである場合、群２ウイルスによる感染を処置または予防する；（ｄ）インフルエンザＡ株Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染を処置または予防する；（ｅ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２による感染の予防または処置に有効である；（ｆ）インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１株による感染を処置または予防する；（ｇ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、Ｈ５Ｎ１による感染の予防または処置に有効である；（ｈ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０のヘマグルチニン（ＨＡ）に高アフィニティーで結合する；（ｉ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染を処置または予防する；（ｊ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、例えば、ヒトまたはマウスにおいて、インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０による感染の予防または処置に有効である；（ｋ）インフルエンザＡウイルスの５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｌ）インフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０の５０％中和に要求される抗体分子の濃度が、１０μｇ／ｍＬ未満である；（ｍ）被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するか、または最小限に抑える；（ｎ）５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、被験体に対する二次感染（例えば、二次細菌感染）またはその影響を予防するため、または最小限に抑えるために有効である；（ｏ）ヘマグルチニン三量体界面を含むかまたはこれからなるエピトープに結合する；および（ｐ）例えば、本明細書で開示される方法によって、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにおける競合によって試験される場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１が結合するもの以外のエピトープに結合する、のうち１つまたは複数または全てをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ａ）本明細書で開示される重鎖由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書で開示される重鎖由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、もしくはＦＲ４、または、個別にもしくは集合的に、１、２、３、４、もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列のうちの１つまたは複数または全てを含む）；およびｂ）本明細書で開示される軽鎖由来の１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書で開示される軽鎖由来のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、もしくはＦＲ４、または、個別にもしくは集合的に、１、２、３、４、もしくは５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列のうちの１つまたは複数または全てを含む）の一方または両方を含む。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８およびＤ２９１のうち１つ、２つまたは全てを含む；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８およびＲ３２９のうち１つ、２つまたは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４およびＤ４６のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１およびＶ３２３のうち１つ、２つまたは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６およびＥ５７のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個または全てを含む、のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃ）Ｈ３ ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。
ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ａａ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫＤが１０－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記ＫＤは、ｃｃ）Ｈ１ ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；ｄ）およびｄｄ）のうち１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、分子は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。
一態様では、本開示は、抗ヘマグルチニン（抗ＨＡ）結合剤、例えば、抗体分子またはその調製物または単離調製物を特色とし、これらは、
（ａ）配列Ｇ－Ｆ－Ｔ－Ｆ－［Ｓ／Ｔ］－［Ｓ／Ｔ］－Ｙ－［Ａ／Ｇ］－Ｍ－Ｈ（配列番号１８４）、または配列番号１８４と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－［Ｉ／Ｖ／Ｌ］－Ｓ－［Ｙ／Ｆ］－Ｄ－Ｇ－［Ｓ／Ｎ］－［Ｙ／Ｎ］－［Ｋ／Ｒ］－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号２）または配列番号２と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－［Ｓ／Ｔ］－［Ｒ／Ｋ／Ｑ］－Ｌ－Ｒ－［Ｓ／Ｔ］－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－［Ｑ／Ｓ］－Ｇ－［Ｙ／Ｌ／Ｖ］－［Ｆ／Ｌ］－［Ｎ／Ｄ］－［Ｐ／Ｙ］（配列番号３）、または配列番号３と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ３のうちの１つまたはそれより多くまたは全てを含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
（ｂ）配列[Ｋ／Ｒ］－Ｓ－Ｓ－Ｑ－［Ｓ／Ｔ］－［Ｖ／Ｌ／Ｉ］－［Ｔ／Ｓ］－［Ｙ／Ｆ／Ｗ］－［Ｎ／Ｓ／Ｄ］－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１８５）または配列番号１８５と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むか、あるいは配列[Ｋ／Ｒ］－Ｓ－Ｓ－Ｑ－［Ｓ／Ｔ］－［Ｖ／Ｌ／Ｉ］－［Ｔ／Ｓ］－［Ｙ／Ｆ／Ｗ］－［Ｎ／Ｓ／Ｄ／Ｑ／Ｒ／Ｅ］－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１８６）または配列番号１８６と１もしくは２以下の残基が異なる配列、あるいは[Ｋ／Ｒ］－Ｓ－Ｓ－Ｑ－［Ｓ／Ｔ］－［Ｖ／Ｌ／Ｉ］－［Ｔ／Ｓ］－［Ｙ／Ｆ／Ｗ］－［Ｎ／Ｓ／Ｄ／Ｅ］－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１８９）または配列番号１８９と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－［Ａ／Ｇ］－Ｓ－［Ｔ／Ａ／Ｙ／Ｈ／Ｋ／Ｄ］－［Ｒ／Ｌ］－Ｅ－［Ｓ／Ｔ］（配列番号５）または配列番号５と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ２；配列Ｑ－Ｑ－［Ｙ／Ｈ］－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－［Ｔ／Ｓ］（配列番号６）または配列番号６と１もしくは２以下の残基が異なる配列を含むＣＤＲ３のうちの１つまたはそれより多くまたは全てを含む軽鎖可変領域セグメント；
を含み、
任意選択で、以下を条件とする、
軽鎖可変領域セグメントが、配列Ｋ－Ｓ－Ｓ－Ｑ－Ｓ－Ｖ－Ｔ－Ｙ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号８３）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ａ－Ｓ－Ｔ－Ｒ－Ｅ－Ｓ（配列番号８４）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｔ（配列番号８５）を含むＣＤＲ３を含む場合、
重鎖可変領域セグメントは、以下のもの：（ａ）以下のもの：配列Ｓ－Ｙ－Ｇ－Ｍ－Ｈ（配列番号８６）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｉ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号８７）を含むＣＤＲ２；または配列Ｄ－Ｓ－Ｅ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号８８）を含むＣＤＲ３以外のＣＤＲ；あるいは（ｂ）ＦＲは以下のもの以外であり：Ｅ－Ｖ－Ｑ－Ｌ－Ｌ－Ｅ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｌ－Ｖ－Ｋ－Ｐ－Ｇ－Ｑ－Ｓ－Ｌ－Ｋ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ａ－Ａ－Ｓ－Ｇ－Ｆ－Ｔ－Ｆ－Ｔ（配列番号８２）以外のＦＲ１；Ｗ－Ｖ－Ｒ－Ｑ－Ｐ－Ｐ－Ｇ－Ｋ－Ｇ－Ｌ－Ｅ－Ｗ－Ｖ－Ａ（配列番号７５）以外のＦＲ２；Ｒ－Ｆ－Ｔ－Ｉ－Ｓ－Ｒ－Ｄ－Ｎ－Ｓ－Ｋ－Ｎ－Ｔ－Ｌ－Ｙ－Ｌ－Ｑ－Ｍ－Ｎ－Ｓ－Ｌ－Ｒ－Ａ－Ｅ－Ｄ－Ｔ－Ａ－Ｖ－Ｙ－Ｙ－Ｃ－Ａ－Ｋ（配列番号７６）以外のＦＲ３；またはＷ－Ｇ－Ａ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ｌ－Ｔ－Ｖ－Ｓ－Ｓ（配列番号８９）以外のＦＲ４；（ｃ）配列番号１８４の５位のアミノ残基がＳである、配列番号１８４の６位のアミノ酸残基がＴである、または配列番号１８４の８位のアミノ酸残基がＡであるＣＤＲ１；（ｄ）配列番号２の２位のアミノ残基がＶもしくはＬである、４位のアミノ酸がＦである、７位のアミノ酸がＮである、８位のアミノ酸がＹである、または９位のアミノ酸がＲであるＣＤＲ２；（ｅ）配列番号３の２位のアミノ残基がＴである、配列番号３の３位のアミノ酸残基がＲ、ＫまたはＱである、配列番号３の６位のアミノ酸残基がＴである、配列番号３の１５位のアミノ酸残基がＳである、配列番号３の１７位のアミノ酸残基がＬまたはＶである、配列番号３の１８位のアミノ酸残基がＬである、配列番号３の１９位のアミノ酸残基がＤである、または配列番号３の２０位のアミノ酸残基がＹであるＣＤＲ３；（ｆ）配列番号７の１１位のアミノ残基がＱである、または配列番号７の７位のアミノ酸残基がＴであるＦＲ１；（ｇ）配列番号１０の３位のアミノ残基がＱである、配列番号１０の５位のアミノ酸残基がＡである；配列番号１０の６位のアミノ酸残基がＭである、または配列番号１０の７位のアミノ酸残基がＶであるＦＲ４；あるいは（ｈ）それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの１つまたは複数を含み、また、以下のことを条件とする、重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントが、配列Ｓ－Ｙ－Ｇ－Ｍ－Ｈ（配列番号８６）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｉ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号８７）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｅ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号８８）を含むＣＤＲ３を含む場合、軽鎖可変領域セグメントは、以下のもの：（ａ）以下のもの：ＣＤＲ１ ＫＳＳＱＳＶＴＹＮＹＫＮＹＬＡ（配列番号８３）；ＣＤＲ２ ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号８４）；またはＣＤＲ３ ＱＱＹＹＲＴＰＰＴ（配列番号８５）以外のＣＤＲ；（ｂ）以下のもの：配列ＥＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号９０）を含むＦＲ１；配列ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号９１）を含むＦＲ２；配列ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９２）を含むＦＲ３；または配列ＦＧＧＧＴＫＬＤＩＫ（配列番号９３）を含むＦＲ４以外のＦＲ；（ｃ）配列番号１８５の１位のアミノ残基がＲである、配列番号１８５の５位のアミノ残基がＴである、配列番号１８５の６位のアミノ残基がＬもしくはＩである、配列番号１８５の７位のアミノ残基がＳである、配列番号１８５の８位のアミノ残基がＦもしくはＷである、または配列番号１８５の９位のアミノ残基がＳもしくはＤであるＣＤＲ１；（ｄ）配列番号５の２位のアミノ残基がＧである、配列番号５の４位のアミノ残基がＡ、Ｙ、Ｈ、ＫまたはＤである、配列番号５の５位のアミノ残基がＬである、配列番号５の７位のアミノ残基がＴであるＣＤＲ２；（ｅ）配列番号６の３位のアミノ残基がＨである；配列番号６の９位のアミノ酸残基がＳであるＣＤＲ３；（ｆ）配列番号１１の１位のアミノ残基がＤである；配列番号１１の３位のアミノ残基がＱである、配列番号１１の９位のアミノ残基がＳである、配列番号１１の１０位のアミノ残基がＴである、配列番号１１の１１位のアミノ残基がＶである、配列番号１１の１２位のアミノ残基がＳである、配列番号１１の１３位のアミノ残基がＡである、配列番号１１の１４位のアミノ残基がＴである、配列番号１１の１５位のアミノ残基がＶもしくはＲである、配列番号１１の１７位のアミノ残基がＤである、配列番号１１の２０位のアミノ残基がＳである、配列番号１１の２２位のアミノ残基がＴ、Ｑ、ＤまたはＲであるＦＲ１；（ｇ）配列番号１２の８位のアミノ残基がＫである；または配列番号１２の９位のアミノ残基がＡであるＦＲ２；（ｈ）配列番号１３の４位のアミノ残基がＥもしくはＳである；配列番号１３の２４位のアミノ残基がＰである、配列番号１３の２７位のアミノ残基がＦ、ＫまたはＤである、配列番号１３の２９位のアミノ残基がＴであるＦＲ３；（ｉ）配列番号１４の３位のアミノ残基がＱ、Ｔ、ＳまたはＮである、配列番号１４の７位のアミノ残基がＶである、または配列番号１４の８位のアミノ残基がＥであるＦＲ４；あるいは（ｊ）それは、例えば、本明細書に開示される方法によって試験した場合に、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１、ＦＩ６、ＦＩ２８、Ｃ１７９、Ｆ１０、ＣＲ９１１４またはＣＲ６２６１よりも少ないエスケープ変異体を産生する、のうちの１つまたは複数を含み；そしてさらに以下のことを条件とする、軽鎖可変領域セグメントが、配列Ｋ－Ｓ－Ｓ－Ｑ－Ｓ－Ｖ－Ｔ－Ｆ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４６）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｒ－Ｅ－Ｓ（配列番号１４７）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｔ（配列番号１４８）を含むＣＤＲ３を含む場合、重鎖可変領域セグメントは、以下のもののうち１つまたは複数を含む：国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２に記載されるＣＤＲ以外のＣＤＲ；または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２に記載されるＦＲ以外のＦＲ。
一実施形態では、重鎖ＣＤＲ配列は、集合的に、列挙された配列と５、４、３、２、または１以下のアミノ酸残基が異なり、軽鎖ＣＤＲ配列は、集合的に、列挙された配列と５、４、３、２、または１以下のアミノ酸残基が異なる。
別の実施形態では、本開示において特色となる抗体は、当技術分野で公知の抗体以外である。例えば、抗体は、Ａｂ ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（ＦＩ６は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第２０１０／００８０８１３号、米国出願公開第２０１１／０２７４７０２号、国際公開第ＷＯ２０１３／０１１３４７Ｉまたは２０１１年７月２８日にオンラインで公開された、Corti et al., Science 333:850-856, 2011；国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２Ａ～１２Ｃにおける任意の具体的に開示されるＦＩ６配列を指す）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）およびＣ１７９（Okunoet al., J. Virol. 67:2552-1558, 1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct. Mol. Biol.16:265, 2009）、ＣＲ９１１４（２０１２年８月９日にオンラインで公開された、Dreyfus et al., Science. 2012;337(6100):1343-1348）およびＣＲ６２６１（２００９年２月２６日にオンラインで公開された、Ekiert et al., Science324:246-251, 2009）ではない。一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、Ａｂ ６７－１１（本出願と同日に出願された、米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）以外である。
バリアント
ある実施形態では、抗体分子、例えば、本開示において特色となる抗体は、例えば、表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２、図１３もしくは図１７からの本明細書で開示される重鎖に対して、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％相同である、または少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一である可変重鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号１６１のコンセンサス配列を有し、例えば、表３、表４Ａもしくは表４Ｂ、または国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号もしくは米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図３、図１４もしくは図１７からの本明細書で開示される軽鎖に対して、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％相同である、または少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一である可変軽鎖免疫グロブリンドメイン、例えば、配列番号６２のコンセンサス配列を有する。コンセンサス配列は、コンピュータ処理によりデザインされた数百個のＶＨ／ＶＬの組合せの生化学的および生物物理学的特性の解析を介して決定した。コンセンサス配列は、所望の生化学的および生物物理学的データを含む複数の配列をアライメントしたとき、各アミノ酸がその部位で最も高頻度に生じるものである、アミノ酸配列を表す。
例示的な抗ＨＡ結合抗体は、本明細書に開示される特定の抗体の１つまたは複数のＣＤＲ、例えば、３つ全てのＨＣ ＣＤＲおよび／または３つ全てのＬＣ ＣＤＲ、あるいはそのような抗体と、合計で、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同な、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一なＣＤＲを有する。一実施形態では、Ｈ１およびＨ２の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のものと同じカノニカル構造を有する。一実施形態では、Ｌ１およびＬ２の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のカノニカル構造と同じカノニカル構造を有する。
一実施形態では、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される抗体の対応する配列と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし１０、８、６、５、４、３、または２以下のアミノ酸が異なりうる。例えば、差違は、主に、または完全に、フレームワーク領域内にあってもよい。
ある特定の実施形態では、アミノ酸の差違は、保存的アミノ酸差違（例えば、保存的アミノ酸置換）である。「保存的」アミノ酸置換とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を含むアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、例えば、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝型側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を伴うアミノ酸を含む。
ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される核酸配列と高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸配列、または本明細書で記載される可変ドメインもしくはアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされうる。一実施形態では、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインの１つまたは複数のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４）のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のＨＣおよびＬＣ可変ドメインの対応するフレームワーク領域と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。一実施形態では、１つまたは複数の重鎖または軽鎖フレームワーク領域（例えば、ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２およびＦＲ３）は、ヒト生殖系列抗体由来の対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。
エピトープの確認
一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、特定のエピトープに基づいてワクチンを確認するために有用である。例えば、本開示において特色となる抗体の標的であるエピトープをコンピュータ処理方法によって評価して、天然には一過性であるか、または最小にしか許容されないエピトープを安定化するなど、エピトープコンフォメーションを支持するのに適しているペプチドフレームワークを同定できる。エピトープおよびフレームワーク特性のコンピュータ処理による抽出によって、候補アクセプターペプチド足場を同定するためのデータベースの自動化スクリーニングが可能となる。アクセプター足場は、例えば、ベータシート、ベータサンドイッチ、ループまたはアルファもしくはベータヘリックスのうち１つまたは複数を含む特定の三次構造を有し得る。候補エピトープ－足場抗原をｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイして、例えば、エピトープ－足場／抗体複合体の結合アフィニティーもしくは構造解析またはｉｎ ｖｉｔｒｏ中和など、本開示において特色となる抗体との結合特性を同定できる。動物に（例えば、ラット、マウス、モルモットまたはウサギなどの哺乳動物において）エピトープ－足場を投与すること、次いで、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイによって、抗エピトープ－足場抗体の存在について血清を試験することによって、エピトープ－足場の、免疫応答を生成する（例えば、抗体を生成する）能力を試験できる。エピトープ－足場の、インフルエンザＡ群１もしくは群２株による、または両型のインフルエンザ株もしくはインフルエンザＢ株による感染に対する保護を誘発する能力を、動物において（例えば、哺乳動物において）ｉｎ ｖｉｖｏで評価できる。したがって、本開示において特色となる抗体は、エピトープが、機能的に重要であること、およびエピトープのターゲティングが、群１もしくは群２インフルエンザ株、または両型の株もしくはインフルエンザＢ株による感染からの保護を提供することの確認を提供できる。
抗体分子の生成
本明細書で記載される方法により生成された抗体分子をコードする核酸（例えば、遺伝子）は、配列決定することができ、核酸の全てまたは一部は、核酸の全てまたは一部を発現するベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、またはＦｄ断片などの抗体をコードする遺伝子の断片を含みうる。本開示はまた、本明細書で記載される、抗体またはその断片をコードする核酸を含む宿主細胞を提示する。宿主細胞は、例えば、原核細胞または真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、または酵母細胞、例えば、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓら（２００１年）、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、２５１巻：１２３～３５頁を参照されたい）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓでありうる。
抗体分子、特に全長抗体分子、例えば、ＩｇＧは、哺乳動物細胞内で産生することができる。組換え発現のための例示的な哺乳動物の宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＫａｕｆｍａｎおよびＳｈａｒｐ（１９８２年）、Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、１５９巻：６０１～６２１頁に記載されているＤＨＦＲ選択用マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、７７巻：４２１６～４２２０頁に記載されているｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞、ＣＯＳ細胞、Ｋ５６２細胞、ならびに、トランスジェニック動物、例えばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞を含む。例えば、細胞は、乳腺上皮細胞である。免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、さらなる核酸配列、例えば宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）、および選択用マーカー遺伝子を保有しうる。選択用マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、および同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例示的な選択用マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅でｄｈｆｒ－宿主細胞において使用するため）、およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）を含む。
抗体分子（例えば、全長抗体またはその抗原結合部分）の組換え発現のための例示的なシステムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによってｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内において、抗体の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子はそれぞれ、遺伝子の高レベルの転写を推進するように、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するもの、例えばＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）に作用的に連結している。組換え発現ベクターはＤＨＦＲ遺伝子も保有し、このため、メトトレキサート選択／増幅を使用してベクターがトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を行うことが可能になる。選択された形質転換体の宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように培養され、培養培地から無傷抗体分子が回収される。組換え発現ベクターを調製するため、宿主細胞にトランスフェクトするため、形質転換体を選択するため、宿主細胞を培養するため、そして培養培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学技法が使用される。例えば、一部の抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離することができる。例えば、精製された抗体は、当技術分野で公知であるタンパク質濃縮技法を使用して、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬまで濃縮することができる。
トランスジェニック動物によって抗体分子を産生することもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺において抗体分子を発現するための方法を記載する。乳特異的プロモーターと、目的の抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体をコードする核酸配列と、分泌のためのシグナル配列とを含む導入遺伝子が構築される。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌により生成された乳は、その中に分泌された、目的の抗体、例えば、本明細書で記載される抗体を含む。抗体分子は、乳から精製される場合もあり、または、一部の用途では直接使用される場合もある。抗体分子は、抗体重鎖および抗体軽鎖をコードする核酸を含有するベクターの投与後にｉｎ ｖｉｖｏで発現させることもできる。次いで、ベクター媒介遺伝子移入を使用して、循環中への抗ＨＡ抗体の分泌を操作する。例えば、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体重鎖および抗ＨＡ抗体軽鎖を、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）系ベクターにクローニングし、抗ＨＡ抗体重鎖および抗ＨＡ抗体軽鎖のそれぞれを、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターなどのプロモーターの制御下におく。被験体、例えば患者、例えば、ヒト患者への、例えば筋肉内注射によるベクターの投与は、抗ＨＡ抗体の発現、および循環中への分泌をもたらす。
結合剤の改変
結合剤、例えば、抗体分子は、多数の特性を有するように、例えば、変更された、例えば延長された半減期を有するように、検出可能な部分、例えば標識と会合するように、例えば共有結合するように、毒素と会合するように、例えば共有結合するように、または、他の特性、例えば変更された免疫機能を有するように、改変することができる。抗体分子は、修飾、例えば、Ｆｃ機能を変更して、例えば、Ｆｃ受容体との、またはＣ１ｑとの、またはこれらの両方との相互作用を減少させるかまたは除去する、修飾を含みうる。一例では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、１つまたは複数の残基において変異していてもよい。
Ｆｃドメインを含む一部の抗体分子では、抗体産生系は、Ｆｃ領域がグリコシル化されている抗体分子を合成するようにデザインされていてもよい。Ｆｃドメインは、アスパラギン２９７に対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳動物の発現系において生成されうる。Ｆｃドメインはまた、他の真核生物の翻訳後修飾も含みうる。他の適切なＦｃドメイン修飾は、ＷＯ２００４／０２９２０７に記載されているものを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ＸｍＡｂ（登録商標）Ｆｃ（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）であってもよい。Ｆｃドメイン、またはその断片は、ＷＯ０５／０６３８１５に記載されているドメインおよび断片など、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）結合領域内に置換を有しうる。一部の実施形態では、Ｆｃドメイン、またはその断片は、ＷＯ０５０４７３２７に記載されているドメインおよび断片など、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）結合領域内に置換を有する。他の実施形態では、Ｆｃドメインは、単鎖もしくはその断片、またはその修飾バージョン、例えば、ＷＯ２００８１４３９５４に記載されているものである。他の適切なＦｃ修飾は、当技術分野で公知であり、記載されている。
抗体分子は、例えば、循環中、例えば、血液、血清、リンパ、気管支肺胞洗浄液、もしくは他の組織における、その安定化および／または保持を、例えば、少なくとも１．５、２、５、１０、または５０倍改善する部分を含んで、改変することができる。例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、ポリマー、例えば、実質的に非抗原性のポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドと会合していてもよい。適切なポリマーは、実質的に重量により様々である。約２００～約３５，０００ダルトン（または約１，０００～約１５，０００、および２，０００～約１２，５００）の範囲の数平均分子量を含むポリマーを使用することができる。
例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、水溶性ポリマー、例えば、親水性ポリビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンとコンジュゲートさせることができる。このようなポリマーの非限定的なリストは、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマーを含むが、ブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする。さらなる有用なポリマーは、ポリオキシアルキレン、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、およびポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー（プルロニック（登録商標））；ポリメタクリレート；カルボマー；ホモ多糖およびヘテロ多糖、例えば、ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、デキストラン硫酸、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸ムコ多糖の多糖サブユニット、例えば、ヒアルロン酸を含む、サッカライド単量体のＤ－マンノース、Ｄ－ガラクトースおよびＬ－ガラクトース、フコース、フルクトース、Ｄ－キシロース、Ｌ－アラビノース、Ｄ－グルクロン酸、シアル酸、Ｄ－ガラクツロン酸、Ｄ－マンヌロン酸（例えば、ポリマンヌロン酸、またはアルギン酸）、Ｄ－グルコサミン、Ｄ－ガラクトサミン、Ｄ－グルコース、およびノイラミン酸を含む分枝状または非分枝状の多糖；ポリソルビトールおよびポリマンニトールなどの糖アルコールのポリマー；ヘパリンまたはヘパランを含む。
本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、別の実体または部分と（例えば、細胞傷害性もしくは細胞増殖抑制性の部分、標識または検出可能な部分、または治療部分と）コンジュゲートさせることができる（ｃａｎ ｂｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）。例示的な部分は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、例えば、治療剤、薬物、放射線を放出する化合物、植物由来、真菌由来、もしくは細菌由来の分子、または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子）、検出用薬剤；医薬品、および／または抗体もしくは抗体部分の、別の分子（ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドを含む。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、任意の適切な方法（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、共有結合、非共有結合的会合、または他の方法）により、１つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結することができる。
本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分、例えば、標識または造影剤とコンジュゲートさせることができる。このような部分は、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉなど）、ハプテン、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど）、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）を含みうる。一部の実施形態では、部分、例えば、検出可能な部分、例えば、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。
一部の実施形態では、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出用酵素で誘導体化され、かつ、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。結合剤、例えば、本明細書に開示の抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。
一部の実施形態では、部分は、とりわけ、常磁性イオンおよびＮＭＲ検出用物質を含む。例えば、一部の実施形態では、常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、および／またはビスマス（ＩＩＩ）のうちの１つまたは複数である。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、治療剤、例えば、抗ウイルス活性、抗炎症活性、または細胞傷害活性などを含む薬剤と会合するように、例えば、コンジュゲートするように、修飾することができる。一部の実施形態では、治療剤は、インフルエンザ感染の症状または原因を処置することができる（例えば、例えば、抗ウイルス活性、鎮痛活性、抗炎症活性、免疫調節活性、睡眠誘導活性など）。
処置方法および投与
本開示で特色とされる結合剤、例えば、抗体分子、またはその製剤、被験体、例えば、インフルエンザウイルスに感染した、または感染する危険にさらされている被験体、例えば、ヒト被験体を処置するために、使用することができる。
任意のヒトが、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のために本開示において特色とされる抗体分子を受ける候補である。免疫不全状態の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）個体などの感染の危険性が高いヒト、およびインフルエンザウイルスへの曝露の危険性が高いヒトが、抗体分子による処置を受けるのに特に適している。免疫不全状態の個体は、高齢者（６５歳およびこれより高齢）および小児（例えば、６カ月～１８歳）、ならびに慢性の医学的状態を有する人々を含む。曝露の危険性が高い人々は、ヘルスケア（ｈｅａｔｈ ｃａｒｅ）従事者、教師、および緊急時対応要員（例えば、消防士、警察官）を含む。ある実施形態では、被験体は、入院している。ある実施形態では、被験体は、入院していない。
本明細書で記載される抗体分子はまた、二次感染（例えば、二次細菌感染）、またはインフルエンザに関連する二次感染を含む危険性、または被験体に対するその何らかの影響（例えば、症状または合併症）を予防または低減する（例えば、最小限に抑える）ために使用することができる。日和見性の二次細菌感染症（例えば、二次細菌性肺炎、例えば、主にＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによるもの）は、季節性インフルエンザ感染および汎流行インフルエンザ感染に関連する全体的な罹患率および死亡率に有意に寄与する。本明細書で記載される抗体分子は、被験体における二次的な日和見感染症（例えば、細菌感染症）からの合併症を予防または低減する（例えば、最小限に抑える）ために使用することができる。
一態様では、本開示は、インフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、例えば、本明細書で記載される方法に従って、被験体に有効量の本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子を投与することを含む方法を特色とする。一部の実施形態では、抗ＨＡ抗体分子は、単回用量（例えば、単回注入）で投与される。別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体の集団において複数のインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、例えば、本明細書で記載される方法に従って、複数の被験体に、有効量の本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子を投与することを含む方法を特色とする。ある実施形態では、被験体の集団は、パンデミック状態下でインフルエンザウイルスに曝露されている。抗体分子は、被験体、例えば、ヒト被験体に、様々な方法によって投与することができる。多くの用途で、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射のうちの１つである。抗体分子は固定用量として投与してもよく、ｍｇ／ｋｇ用量で投与してもよい。抗体分子は、静脈内（ＩＶ）投与してもよく、皮下（ＳＣ）投与してもよい。例えば、抗体分子は、約５０～６００ｍｇの固定単位用量で、例えば、４週毎にＩＶ投与してもよく、約５０～１００ｍｇ（例えば、７５ｍｇ）の固定単位用量で、例えば、少なくとも１週間に１回（例えば、１週間に２回）ＳＣ投与してもよい。一実施形態では、抗体分子は、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇまたはそれより多い固定単位用量でＩＶ投与される。ＩＶ用量の投与は、週あたり１回もしくは２回もしくは３回もしくはそれより多く、または２、３、４、もしくは５週に１回またはそれより少ない頻度であり得る。
本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子はまた、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、１０００ｍｇから３０００ｍｇの間、１５００ｍｇから３０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、１８００ｍｇから２５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから２５００ｍｇの間、１５００ｍｇから２０００ｍｇの間または２０００ｍｇから２５００ｍｇの間、例えば、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇまたは５０００ｍｇの固定単位用量などで静脈内に投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、２３００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、４６００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、１～３時間、例えば、１～２時間または２～３時間、例えば、２時間の期間にわたって静脈内に投与される。ある実施形態では、抗体分子は、単回用量として投与される。一実施形態では、抗体分子は、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、もしくは１２０ｍｇ、またはこれより多い固定単位用量でＳＣ投与される。ＳＣ用量の投与は、１週間あたり１回もしくは２回もしくは３回またはこれより多くてもよく、２、３、４、もしくは５週間毎に１回またはこれより低い頻度であってもよい。本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子はまた、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇまたはそれより多い固定単位用量などの吸入によって、例えば、鼻腔内によって、または経口吸入によって投与され得る。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、被験体においてＡＤＥを引き起こさない量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、ウイルス耐性を引き起こさない量で投与される。一実施形態では、抗ＨＡ抗体は、ベクター媒介遺伝子移入を介して、例えば、抗ＨＡ抗体の重鎖および軽鎖をコードするベクターの送達を介して被験体に投与され、抗体は、体内で重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子から発現される。例えば、重鎖および軽鎖をコードする核酸を自己相補的ＡＡＶベクターなどのＡＡＶベクター内でクローニングすることができ、このｓｃＡＡＶベクターはＩＭ注射などの注射によりヒトに投与され、抗体が発現されヒトの循環中に分泌される。
抗体分子は、約１から５０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１から１０ｍｇ／ｋｇの間、約１から２５ｍｇ／ｋｇの間または約２５から５０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、もしくはそれ未満の用量でボーラスで投与することもできる。修飾用量範囲として、典型的に４週間毎または月に１回の投与のために、約３０００ｍｇ／被験体、約１５００ｍｇ／被験体、約１０００ｍｇ／被験体、約６００ｍｇ／被験体、約５００ｍｇ／被験体、約４００ｍｇ／被験体、約３００ｍｇ／被験体、約２５０ｍｇ／被験体、約２００ｍｇ／被験体または約１５０ｍｇ／被験体未満である用量が挙げられる。抗体分子は、例えば、３～５週間毎、例えば、第４週毎（ｅｖｅｒｙ ｆｏｕｒｔｈ ｗｅｅｋ）、または毎月投与してもよい。
投薬は、抗体の過去の投与での患者のクリアランス速度に従って調整してもよい。例えば、患者は、患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満に低下するまで、第２のまたは後続の用量を投与されない場合がある。一実施形態では、患者由来の試料（例えば、血漿、血清、血液、尿、または脳脊髄液（ＣＳＦ））が抗体の存在についてアッセイされ、抗体のレベルが所定のレベルを超える場合、患者には第２のまたは後続の用量が投与されない。患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満であれば、第２のまたは後続の用量が患者に投与される。抗体レベルが高過ぎる（所定のレベルを超える）と決定された患者は、１日もしくは２日もしくは３日、または１週間後に再度調べてよく、患者試料中の抗体のレベルが所定のレベル未満に低下していれば、患者に第２のまたは後続の用量の抗体を投与してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体は、埋込物、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、薬物を、急速な放出に対して保護するキャリアと共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、公知である。例えば、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第２版、Ｊ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｖ． Ｈ． Ｌ． Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７を参照されたい。
医薬組成物は、医用デバイスを用いて投与することができる。例えば、医薬組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号、または同第４，５９６，５５６号で開示されているデバイスなどの無針皮下注射デバイスを用いて投与することができる。周知の埋込物およびモジュールの例は、例えば、制御された速度で薬を投薬する（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）ための植え込み式微量注入ポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を介して医薬を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第４，４８６，１９４号；精確な注入速度で薬を送達するための薬注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続した薬物送達のための可変流量の植え込み式注入器具を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバコンパートメントを含む浸透圧式薬物送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧式薬物送達系を開示する米国特許第４，４７５，１９６号で論じられている。当然ながら、このような埋込物、送達システム、およびモジュールは他にも多くのものが公知である。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、液体、スプレーまたはエアロゾルとして、頬側によって、経口によって、または鼻腔送達によって、例えば、局所的適用によって、例えば、液体または滴剤によって、または吸入によって投与される。
本明細書で記載される抗体分子は、ウイルス感染または感染の症状の処置のために、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、第２の薬物と共に投与してもよい。抗体分子および１つもしくは複数の第２のまたはさらなる薬剤は、併せて同じ製剤に製剤化されてもよく、あるいは、別個の製剤において製剤化されてもよく、患者に同時に投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。
投薬計画は、治療応答またはコンビナトリアルな治療効果などの所望の応答をもたらすように調整される。一般に、被験体に両方の薬剤を生体利用可能な数量で提供するために、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の用量の任意の組合せを（別個か共製剤化されたものかを問わず）使用することができる。本明細書で使用される投薬単位または「固定用量」とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬キャリアを随伴させて、および任意選択で別の薬剤を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。
医薬組成物は、「治療有効量」の本明細書で記載される薬剤を含みうる。一部の実施形態では、抗体分子が第２のまたはさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合、このような有効量は、投与される第１の薬剤および第２のまたはさらなる薬剤のコンビナトリアル効果に基づいて決定されうる。薬剤の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに化合物が、個体において所望の応答、例えば、少なくとも１つの感染パラメータの軽快、または悪寒、発熱、咽喉痛、筋肉痛、頭痛、咳、脱力感、疲労、および全身違和感などの感染の少なくとも１つの症状の軽快を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。
ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子の投与は、以下の経路：経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、脳室内、経皮、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（液体、粉末、軟膏、クリーム、スプレー、または滴剤による）、粘膜、鼻、口腔、腸、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／もしくは吸入；ならびに／または経口スプレー、鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルのうちの１つによるものである。ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体における抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有無を決定することをさらに含む。ある実施形態では、被験体は、被験体におけるＡＤＡの非存在に基づいて、本明細書で記載される抗体分子の投与のために選択される。ＡＤＡは、被験体から得た試料において、例えば、ＥＬＩＳＡによって検出され得る。
組合せ処置および例示的な第２のまたはさらなる薬剤
例えば、医薬組成物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、単独で投与してもよく、あるいは、１つまたは複数の他の療法、例えば、第２のまたはさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。
一部の実施形態では、組合せは、必要とされる抗体分子または他の療法の用量の低下をもたらすことができ、これにより、一部の実施形態では、副作用を低減することができる。一部の実施形態では、組合せは、一方または両方の薬剤の送達または有効性の増強をもたらしうる。薬剤または療法は、同時に（例えば、患者に投与される単一の製剤として、または同時に投与される２つの別個の製剤として）投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。このような第２のまたはさらなる薬剤は、ワクチン、抗ウイルス剤、および／またはさらなる抗体を含む。典型的な実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、結合剤、例えば、抗体分子と共製剤化されないが、他の実施形態では、これと共製剤化される。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子、および第２のまたはさらなる薬剤は、以下の、一方の治療レベルまたは治療効果が他方と重複すること；両方が検出可能なレベルで同時に存在すること；あるいは、治療効果が、結合剤、例えば、抗体分子、または第２のもしくはさらなる薬剤のいずれかの非存在下で見られる治療効果より高いことのうちの１つまたは複数が達成されるように投与される。一部の実施形態では、各薬剤は、その薬剤について決定された用量およびタイムスケジュールにおいて投与される。
第２のまたはさらなる薬剤は、例えば、インフルエンザの処置または予防のためであり得る。例えば、本明細書において提供される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、治療抗体は、患者の免疫系を刺激して特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するために、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチンまたはインフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）と組み合わせて投与できる。他の例では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤（例えば、抗ＮＡ剤または抗Ｍ２剤）、鎮痛剤（pain reliever）、抗炎症剤、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）などである。
急性インフルエンザの処置のために４種の薬物が承認されている：ウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を標的とする３種の薬物（オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル）および２０１８年に日本および米国で最近承認された、ウイルスＲＮＡポリメラーゼのＰＡサブユニットを標的とする薬物（バロキサビル マルボキシル）。ノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビル マルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。
例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ワクチン、ノイラミニダーゼ阻害剤、またはヌクレオシド類似体を含む。例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ジドブジン、ガンシクロビル（gangcyclovir）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ホスカルネット、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、レマンチジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファ－インターフェロンおよび他のインターフェロン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、リマンタジン、ＰＢ２阻害剤（例えば、ピモジビル）およびエンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤、例えば、バロキサビル マルボキシル）を含み得る。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害剤またはＰＡ（ウイルスＲＮＡポリメラーゼＰＡサブユニット）阻害剤である。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤またはＰＡ阻害剤は、バロキサビルである。バロキサビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、Antiviral Res. 2018; 160: 109-117に記載されている。キャップ依存性エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）は、インフルエンザウイルスのＰＡサブユニット中にあり、ウイルスＲＮＡ転写の重大な「キャップスナッチング」ステップを媒介する。バロキサビル酸（ＢＸＡ）は、一般に、バロキサビル マルボキシル（ＢＸＭ）の活性形態であると考えられている。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＢＸＡは、ＣＥＮ活性の選択的阻害によりウイルスＲＮＡ転写を阻害し得、またウイルス複製を阻害し得ると考えられる。
ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスＲＮＡ複製複合体の成分のインフルエンザウイルス塩基性タンパク質２（ＰＢ２）の阻害剤である。ある実施形態では、ＰＢ２阻害剤はピモジビルである。ピモジビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、Nucleic Acids Res. 2018; 46(2): 956-971に記載されている。インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、通常、サブユニットＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２を有するヘテロ三量体である。理論により束縛されることを望まないが、８のネガティブセンスＲＮＡゲノムセグメントの各々の保存された３’および５’末端に結合し、感染細胞の核においてゲノムＲＮＡの転写および複製に関与すると考えられている。転写は、通常、発生期宿主Ｐｏｌ ＩＩ転写物に起因する短いキャップ付きプライマーによって開始され、したがって、得られたキメラウイルスｍＲＮＡでは、１０～１４ヌクレオチドの長さの宿主配列が、ウイルスによってコードされる配列に先行する。
例示的な第２の抗体分子は、例えば、Ａｂ ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009）、ＣＲ９１１４（Dreyfus et al., Science 337:1343,2012）またはＣＲ６２６１（Ekiertet al., Science 324:246,2009）を含む。したがって、Ａｂ ０４４をそれらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。他の実施形態では、２つまたはそれを超える結合剤、例えば、本明細書で開示される抗体分子を組み合わせて投与してもよく、例えば、Ａｂ ０４４をＡｂ ０３２と組み合わせて投与してもよい。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。
一実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は共製剤として提供され、この共製剤が被験体に投与される。例えば、共製剤の投与の少なくとも２４時間前または後に、別個に抗体製剤の１用量を投与し、次いで第２のまたはさらなる薬剤を含有する製剤の１用量を投与することが、さらに可能である。別の実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は別個の製剤として提供され、投与のステップは、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤を逐次的に投与することを含む。逐次的投与は、同じ日に（例えば、互いの１時間以内、または少なくとも３、６、もしくは１２時間おいて）提供されてもよく、異なる日に提供されてもよい。
一部の実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は、それぞれ、時間的な隔たりがある複数の用量として投与される。抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は一般に、それぞれ、レジメンに従い投与される。一方または両方のレジメンは、規則的な周期性を有しうる。抗体分子のレジメンは、第２のまたはさらなる薬剤のレジメンとは異なる周期性を有してもよく、例えば、一方を他方より高頻度で投与してもよい。一実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の一方は、毎週１回投与され、他方は、毎月１回投与される。別の実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の一方は、連続して、例えば、３０分間を超えるが１、２、４、または１２時間未満の期間にわたって投与され、他方は、ボーラスとして投与される。一部の実施形態では、逐次的投与が施行される。１つの薬剤および別の薬剤の投与間の時間は、数分、数時間、数日、または数週とすることができる。本明細書で記載される抗体分子の使用はまた、別の療法の投与量を低減するため、例えば、投与されている別の薬剤に関連した副作用を低減するために使用されてもよい。したがって、組合せは、抗体分子の非存在下で使用される投与量より少なくとも１０、２０、３０、または５０％低い投与量で第２のまたはさらなる薬剤を投与することを含みうる。抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は、任意の適切な方法により、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内に投与することができる。
一部の実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤のそれぞれは、それぞれが単剤療法のために処方される用量と同じ用量で投与される。他の実施形態では、抗体分子は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与される。同様に、第２のまたはさらなる薬剤は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与されうる。一部の場合では、本明細書で記載される製剤、例えば、本開示において特色となる抗体分子を含有する製剤は、１つもしくは複数の第２のもしくはさらなる薬剤を含むか、または、１つもしくは複数の第２のもしくはさらなる薬剤を含有する製剤と組み合わせて投与される。ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、複数の粒子、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３ミクロンの平均粒子サイズを含む粒子の、吸入またはエアロゾル送達によって投与される。
医薬組成物
本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、インフルエンザの処置または予防のための医薬組成物として製剤化され得る。
典型的に、医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない毒性学的作用を一切与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ．ら（１９７７年）、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６巻：１～１９頁を参照されたい）。このような塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、無毒の無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのほか、無毒の有機酸、例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのほか、無毒の有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。
抗体分子を含む組成物は、当技術分野で公知の方法に従って製剤化され得る。薬学的製剤化は十分に確立された技術であり、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第３版（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載される。
医薬組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散物または懸濁物、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存し得る。典型的には、本明細書に記載の薬剤のための組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。このような組成物は、非経口方式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）によって投与することができる。本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、限定せずに述べると、静脈内、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射によるまたは注入による、を含む腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味する。
医薬組成物は、滅菌注射用形態（例えば、皮下注射または静脈内注入に適切な形態）で提供されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、注射または局所適用に適切な液体剤形で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥形態で、例えば、粉末（例えば、凍結乾燥され、かつ／または滅菌された調製物）として提供される。医薬組成物は、安定性を増強する条件下で、例えば、窒素下または真空下で提供されてもよい。乾燥材料は、注射前に水性希釈剤（例えば、水、緩衝液、塩溶液など）を用いて復元されてもよい。
一実施形態では、抗ＨＡ抗体を含有する医薬組成物は、鼻腔内投与される。別の実施形態では、抗ＨＡ抗体を含有する医薬組成物は、吸入により、例えば、経口または経鼻吸入により投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば、液体、スプレー、またはエアロゾルとして、例えば、局所適用による、例えば、液体もしくは滴剤による、または吸入による）、頬側、経口、または経鼻送達に適切である。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、複数の粒子を含む。一部の実施形態では、平均粒子サイズは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３ミクロンである。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、乾燥粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、湿潤剤、例えば、水、食塩液、または生理的ｐＨを有する他の液体を含めることにより、湿式粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、鼻腔または口腔への送達に適切な、滴剤として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、送達デバイス、例えば、シリンジ、ドロッパーもしくはドロッパーボトル、吸入器、または定量デバイス、例えば、吸入器内に配置される。
一実施形態では、医薬組成物は、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子の重鎖および抗ＨＡ抗体分子の軽鎖をコードするベクター、例えば、アデノウイルス随伴ウイルス（ＡＡＶ）系ベクターを含有する。ベクターを含有する組成物は、例えば、注射、例えば、ＩＭ注射により、患者などの被験体に投与することができる。例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターの制御下で抗ＨＡ抗体をコードする遺伝子は、体内で発現し、組換え抗ＨＡ抗体分子が循環中に導入される。例えば、Balazs et al., Nature 30:481:81-84, 2011を参照されたい。
医薬組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。医薬組成物は、それが投与のための規制基準および業界基準を満たすことを保証するために試験され得る。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い薬物濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、本明細書に記載の薬剤を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、本明細書に記載の薬剤を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の典型的な方法は、本明細書に記載の薬剤に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、かつ／または複数の単回単位用量として、提供されてもよく、調製されてもよく、パッケージングされてもよく、かつ／または販売されてもよい。典型的に、バルク調製物は、少なくとも２、５、１０、２０、５０、または１００単位用量を含有する。単位用量とは、典型的に、単回の投与で患者に導入される量である。一部の実施形態では、単位用量の一部分のみが導入される。一部の実施形態では、小さな複数の、例えば、１．５、２、３、５、または１０回ほどの単位用量が投与される。有効成分の量は、一般に、被験体に投与される用量、および／または例えば、このような用量の２分の１もしくは３分の１など、このような用量の慣習的な割合に等しい。
免疫原およびワクチン
本発明の抗体は、１種または複数の、例えば、少なくとも２種のインフルエンザ株に対する免疫性を誘導するために有用である、一部の実施形態では、それからの保護を提供するエピトープを解明した。これらのエピトープは、本明細書において、「広範囲免疫原」と呼ばれる。本明細書で使用される用語「広範囲ワクチン」とは、広範囲免疫原または生物、例えば、インフルエンザウイルスに対する抗体の形成または免疫性を誘導し得る、広範囲免疫原または広範囲免疫原をコードする核酸を含む調製物を指す。さらなる免疫原およびワクチンおよびその使用は、内容が参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号に記載されている。
エピトープ
ＨＡは、タンパク質分解によりプロセシングされた成熟サブユニットのホモ三量体として天然に存在する。三量体の各サブユニットは、前駆体として合成される。前駆体分子は、タンパク質分解によりプロセシングされて、２つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖となり、成熟ＨＡポリペプチドを形成する。成熟ＨＡポリペプチドは、（１）分子の基部（ｂａｓｅ）から繊維状ステムを介し、グリカン受容体結合ドメインを含有する膜遠位頭部領域まで延び、繊維状領域に戻り切断部位で終わるコアＨＡ－１ドメインと、（２）ＨＡのステム領域および膜貫通ドメインを含むＨＡ－２ドメインとの、２つのドメインを含む。ＨＡ－１は、グリカン結合部位を含む。グリカン結合部位は、ＨＡ受容体へのＨＡの結合を媒介することに関与し得る。ＨＡ－２ドメインは、ＨＡ－１ドメインを提示させるよう作用する。ＨＡ三量体は、ＨＡ単量体のステムの３つの長いＨＡアルファ－ヘリックスの間の極性および非極性の相互作用によって安定化しうる。
全てのインフルエンザ亜型由来のＨＡ配列は、良好に保存されているＨＡ－１およびＨＡ－２ドメインの界面内の一群のアミノ酸を共有する。カノニカルのα－ヘリックスを含むＨＡ－１／ＨＡ－２界面膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ）、およびその近傍の残基もまた、広域スペクトルの亜型にわたり保存されている。（Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２４巻（５９２４号）：２４６頁、２００９年；Ｓｕｉら、Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、１６巻（３号）：２６５頁、２００９年）。
Ａｂ ０４４は、群１および群２由来のＨＡに対して高いアフィニティーを有する。これは、複数のインフルエンザ株にわたり広く保存されているコンフォメーションエピトープに結合する。異なる株／亜型由来のＨＡの直鎖状配列に沿って分布した多数のアミノ酸残基が、Ａｂ ０４４のコンフォメーションエピトープに寄与する。Ｈ３とのＡｂ ０４４の相互作用をドッキング研究により解析し、Ａｂ ０４４が結合した（または結合しなかった）残基を同定した。ＺＤＯＣＫを使用し、Ａｂ ０４４のＦｖを群ＩおよびＩＩ株のＨＡに対してドッキングした。ＳＷＩＳＳ ＭＯＤＥＬ相同性モデリングサーバを使用し、Ｈ１Ｎ１の解明された結晶構造を鋳型として保ち、ＨＡ抗原の構造をモデリングした。ＺＤＯＣＫは、ドッキングポーズをランク付けするための脱溶媒和および静電エネルギーの項（「ＺＲＡＮＫ」）と共に形の相補性を使用する。ドッキングポーズが天然の複合体から顕著に逸脱しないことを確実にするため、アラニンスキャニングによりマッピングされたエピトープおよびパラトープ残基は、結合界面に強制的に含まれる。
比較研究のため、ＦＩ６に結合する（または結合しない）アミノ酸を、２０１１年７月１８日に出願された公開米国特許出願第２０１１／０２７４７０２（Ａ１）号、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ Ｖｉｒｕｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆから得た。
ＺＤＯＣＫは、高速フーリエ変換ベースのタンパク質ドッキングプログラムである。これは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＳｃｈｏｏｌにおいてＺｈｉｐｉｎｇ Ｗｅｎｇにより開発された。ＺＤＯＣＫでは、２つのＰＤＢファイルが入力され、出力は、それらの複合体の予測される構造である。このプログラムは、２つのタンパク質間の並進空間および回転空間における全ての可能な結合方式を検索し、それぞれをエネルギースコアリング関数によって評価する。タンパク質の構造はデジタル信号に変換され、コンピュータ処理時間を低減するために高速フーリエ変換技法が使用される。ＺＤＯＣＫは、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＧ， Ｈｏｕｒａｉ Ｙ， Ｗｅｎｇ Ｚ．（２０１１）Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｏｃｋｉｎｇ ｉｎ ＺＤＯＣＫ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ ３Ｄ Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｉｂｒａｒｙ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（９）；ｅ２４６５７， Ｐｉｅｒｃｅ Ｂ， Ｔｏｎｇ Ｗ， Ｗｅｎｇ Ｚ．（２００５）Ｍ－ＺＤＯＣＫ：Ａ Ｇｒｉｄ－ｂａｓｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｃｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｍｕｌｔｉｍｅｒ Ｄｏｃｋｉｎｇ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２１（８）：１４７２－１４７６；Ｍｉｎｔｓｅｒｉｓ Ｊ， Ｐｉｅｒｃｅ Ｂ， Ｗｉｅｈｅ Ｋ， Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ， Ｃｈｅｎ Ｒ， Ｗｅｎｇ Ｚ．（２００７）Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｉｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｉｎｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ． Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ６９（３）：５１１－５２０；およびＣｈｅｎ Ｒ， Ｌｉ Ｌ， Ｗｅｎｇ Ｚ．（２００３）ＺＤＯＣＫ：Ａｎ Ｉｎｉｔｉａｌ－ｓｔａｇｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｏｃｋｉｎｇ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ． Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ５２（１）：８０－７において議論されている。
ＳＷＩＳＳ－ＭＯＤＥＬは、完全に自動化されたタンパク質構造相同性モデリングサーバである。これは、ＥｘＰＡＳｙウェブサーバを介して、またはＤｅｅｐＶｉｅｗプログラム（Ｓｗｉｓｓ Ｐｄｂ－Ｖｉｅｗｅｒ）からアクセス可能である。Ｓｗｉｓｓ－Ｍｏｄｅｌは、Ａｒｎｏｌｄ Ｋ．、Ｂｏｒｄｏｌｉ Ｌ．、Ｋｏｐｐ Ｊ．、およびＳｃｈｗｅｄｅ Ｔ．（２００６年）、Ｔｈｅ ＳＷＩＳＳ－ＭＯＤＥＬ Ｗｏｒｋｓｐａｃｅ： Ａ ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２２巻、１９５～２０１頁；Ｋｉｅｆｅｒ Ｆ、Ａｒｎｏｌｄ Ｋ、Ｋｕｅｎｚｌｉ Ｍ、Ｂｏｒｄｏｌｉ Ｌ、Ｓｃｈｗｅｄｅ Ｔ（２００９年）、Ｔｈｅ ＳＷＩＳＳ－ＭＯＤＥＬ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３７巻、Ｄ３８７～Ｄ３９２頁；およびＰｅｉｔｓｃｈ， Ｍ． Ｃ．（１９９５年）、Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｂｙ Ｅ－ｍａｉｌ Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３巻：６５８～６６０頁で論じられている。
Ａｂ ０４４に結合するＨ３残基およびＦＩ６に結合するＨ３残基を下記で論じる。
Ｈ３ ＨＡ１
Ｈ３ ＨＡ１のアミノ酸配列を、配列番号１７３として下記に提示する。破線の四角内に示された残基Ｎ３８、Ｉ２７８、およびＤ２９１には、Ａｂ ０４４が結合するが、ＦＩ６は結合せず；点線の四角内に示された残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、およびＲ３２９には、ＦＩ６が結合するが、Ａｂ ０４４は結合せず；実線の四角内に示された残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、およびＶ３２３には、Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合する。
Figure 2022521819000142
Ｈ３ ＨＡ２
Ｈ３ ＨＡ２１のアミノ酸配列を、配列番号１７４として下記に提示する。破線の四角内に示された残基Ｎ１２には、Ａｂ ０４４が結合するが、ＦＩ６は結合せず；点線の四角内に示された残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６には、ＦＩ６が結合するが、Ａｂ ０４４は結合せず；実線の四角内に示された残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７には、Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合する。
Figure 2022521819000143
Ａｂ ０４４に結合するＨ１残基およびＦＩ６に結合するＨ１残基を下記で論じる。
Ｈ１ ＨＡ１
Ｈ１ ＨＡ１のアミノ酸配列を、配列番号１８１として下記に提示する。破線の四角内に示された残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２には、Ａｂ ０４４が結合するが、ＦＩ６は結合しない。点線の四角内に示された残基Ｑ３２８およびＳ３２９には、ＦＩ６が結合するが、Ａｂ ０４４は結合しない。実線の四角内に示された残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４には、Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合する。
Figure 2022521819000144
Ｈ１ ＨＡ２
Ｈ１ ＨＡ２のアミノ酸配列を、配列番号１８２として下記に提示する。破線の四角内に示された残基Ｇ１２には、Ａｂ ０４４が結合するが、ＦＩ６は結合しない。点線の四角内に示された残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６には、ＦＩ６が結合するが、Ａｂ ０４４は結合しない。実線の四角内に示された残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７には、Ａｂ ０４４およびＦＩ６の両方が結合する。
Figure 2022521819000145
国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２６には、Ａｂ ０４４エピトープの一部であるがＦＩ６のエピトープの一部ではないと予測されるアミノ酸残基が強調されている（すなわち、強調されたアミノ酸はＡｂ ０４４のエピトープに固有である）、Ｈ３ ＨＡの３次元表現が示されている。国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図２７には、ＦＩ６のエピトープの一部であるがＡｂ０４４のエピトープの一部であるとは予測されないアミノ酸残基が強調されている、Ｈ３ ＨＡの３次元表現が示されている。
診断法
本明細書で記載される方法は、本明細書で記載される診断ステップをさらに含み得る。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子は、生物学的試料、例えば、患者試料、例えば、流体試料、例えば、血液、血清、唾液、粘液、もしくは尿試料、または組織試料、例えば、生検中の、インフルエンザの存在を同定するために有用である。一実施形態では、患者試料を、本開示において特色とされる結合剤、例えば、抗体分子と接触させ、結合を検出する。結合は、いくつかの検出フォーマットおよび検出手段を用いて、例えば、抗原捕捉アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイもしくはウェスタンブロット、または免疫組織化学アッセイを用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、不溶性マトリックス、例えば、ビーズまたは他の基材、およびＨＡの結合を検出するために使用される検出分子とカップリングした状態で提供される。
結合剤、例えば、抗体分子の、ＨＡへの結合は、検出可能な部分を含む試薬、例えば、結合剤、例えば、抗体分子に結合する試薬、例えば、抗体を用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分を有する。好適な検出可能な部分として、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、ハプテン、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど）、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられる。一部の実施形態では、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。
一部の実施形態では、本明細書で記載される方法によって（ｂｅ ａ ｍｅｔｈｏｄ）、インフルエンザウイルスの存在についてヒトを調べ、試験が陽性であれば、本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体が投与される。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体は、細胞学アッセイのために、例えば、細胞内のＨＡを同定するために、使用することができる。このアッセイは、比色アッセイでありうる。正常な（感染していない）個体由来の生物学的試料が対照として使用される。診断アッセイはｉｎ ｖｉｔｒｏで実施されてもよい。診断アッセイはまた、培養物中の細胞の感染、例えば、培養物中の哺乳動物細胞の感染を決定するために実施されてもよい。抗体分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用されてもよい。
本明細書において特色とされる抗体分子は広域スペクトルのＨＡ亜型に結合するため、本開示において特色とされる診断アッセイは、様々な顕著に異なるインフルエンザ株に感染した患者においてインフルエンザウイルスの存在を検出することができる。亜型特異的抗体、または他のアッセイ（例えば、ＲＦＬＰ（制限断片長多型）、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、ＲＴ－ＰＣＲ（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、またはＤＮＡ配列決定）を用いて患者試料をさらに調べ、特定のウイルス株をさらに決定してもよい。一実施形態では、インフルエンザＡに感染していると決定された患者は、感染を処置するために、本開示において特色とされる抗体分子をさらに投与されうる。固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなども提供され、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。
キット
例えば、本明細書で記載される方法により作出された、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法において使用するためのキットで提供される場合がある。キットは、１つまたは複数の他の構成要素、例えば、容器、バッファまたは他の希釈剤、送達デバイスなどを含み得る。
一実施形態では、キットは、例えば、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のため、抗体分子を被験体に投与するための材料を含む。例えば、キットは、（ａ）抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて（ｂ）第２の治療剤を含む組成物を含有する容器、および必要に応じて（ｃ）情報資料のうちの１つまたは複数または全てを含み得る。別の実施形態では、キットは、診断アッセイにおいて抗体分子を使用するための、例えば、生物学的試料中のＨＡの検出のための材料を含む。例えば、キットは、（ａ）抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて（ｂ）抗体を検出するための、例えば、ＥＬＩＳＡまたは免疫組織化学アッセイで使用するための、例えば、検出可能な部分で標識した、試薬を含有する容器、および必要に応じて（ｃ）情報資料のうちの１つまたは複数または全てを含み得る。他の実施形態では、キットは、検出可能な部分を含む、結合剤、例えば、抗体分子を含む。
ある実施形態では、キットは、固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなどを含み、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。情報資料は、本明細書で記載される方法および／または治療利益もしくは診断アッセイのための薬剤の使用に関する説明資料、指導用資料、マーケティング資料、または他の資料であり得る。キットの情報資料は、その形態において限定されない。一実施形態では、情報資料は、抗体の産生、濃度、有効期限、バッチまたは生産場所情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、情報資料は、例えば、適切な用量、剤形、または投与方式（例えば、本明細書で記載される用量、剤形、または投与方式）において、感染、例えば、ウイルス感染または二次感染（例えば、二次細菌感染）を有する被験体を処置するために、抗体を投与する方法に関する。別の実施形態では、情報資料は、診断アッセイのために、例えば、生物学的試料中のインフルエンザウイルスの存在を検出するために、抗体分子を使用するための方法に関する。情報は、印刷されたテキスト、コンピュータ可読資料、ビデオ記録、もしくは音声記録、または実際の資料へのリンクもしくはアドレスを提示する情報を含む様々なフォーマットで提示することができる。薬剤に加えて、キット内の組成物は、溶媒もしくはバッファ、安定化剤、または防腐剤などの他の成分を含み得る。薬剤は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥された形態で提供され、実質的に純粋かつ／または無菌であり得る。薬剤が液体溶液において提供される場合、この液体溶液は、典型的には水性溶液である。薬剤が乾燥形態で提供される場合、復元は一般に、適切な溶媒の添加によるものである。溶媒、例えば、滅菌水または滅菌緩衝液は、必要に応じて、キット内に提供されてもよい。
キットは、薬剤を含有する組成物（単数または複数）のための１つまたは複数の容器を含み得る。一部の実施形態では、キットは、組成物および情報資料のために、別個の容器、仕切り、またはコンパートメントを含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有されていてよく、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケット内に含有されていてよい。他の実施形態では、キットの別個の要素は、単一の分かれていない容器内に含有される。例えば、組成物は、ラベルの形態の情報資料が付着しているボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有される。一部の実施形態では、キットは、薬剤の１つまたは複数の単位剤形（例えば、本明細書で記載される剤形）をそれぞれが含有する、複数（例えば、パック）の個別容器を含む。容器は、組合せ単位投与量、例えば、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の両方を、例えば、所望の比で含む単位を含み得る。例えば、キットは、例えば、単一の組合せ単位用量をそれぞれが含有する、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医用デバイスを含み得る。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分変化または蒸発に対して不透過性）、かつ／または遮光性であり得る。
キットは、必要に応じて、組成物の投与に適切なデバイス、例えば、シリンジまたは粒子もしくはエアロゾルを送達するためのデバイス、例えば、吸入器、噴霧デバイス、もしくはドロッパー、または他の適切な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤の一方または両方が事前充填した状態で提供されてもよく、空であるが充填に適切であってもよい。本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これは、さらなる制限と解釈されてはならない。
他の実施形態
本明細書で記載される抗体分子は、核酸分子、例えば、単離された核酸分子によってコードされ得る。ある実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。さらにもう１つの態様では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。ある実施形態では、核酸分子は、ベクター、例えば、組換えベクター（例えば、発現ベクター）中に存在する。ある実施形態では、ベクターは、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、または両方を含む核酸分子を含む。一実施形態では、組換えベクター中の核酸分子は、（ａ）ＣＤＲ１中に、Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）；ＣＤＲ２中にＶ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）；およびＣＤＲ３中にＤ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントならびに（ｂ）ＣＤＲ１中にＱ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）；ＣＤＲ２中にＷ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）；およびＣＤＲ３中にＱ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、本開示において特色となる組換えベクター、例えば、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターまたは軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する細胞から産生される。一実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターおよび軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。さらに別の実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列および軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列を含み、宿主細胞において核酸を発現する宿主細胞を提供することによって産生される。一実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、同一組換え発現ベクター上にある。別の実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、別個の組換え発現ベクター上にある。
ある実施形態では、本開示において特色となる抗体分子を含有する医薬組成物および薬学的に許容される担体は、本明細書で記載される方法において使用される。
ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体、例えば、ヒト被験体において、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）による感染を処置または予防し、それを必要とする被験体、例えば、ヒト被験体に、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することを含む。一実施形態では、インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザＡウイルスのＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ３またはＨ７株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株、またはＨ５Ｎ１株である。ある実施形態では、投与は、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの１つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの１つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第２のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第２のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、第２のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２のまたはさらなる療法は、ワクチンまたは抗ウイルス療法、例えば、抗ＮＡ療法または抗Ｍ２療法の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる療法は、特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するために患者の免疫系を刺激するための、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチン、またはインフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）を投与することを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、またはリマンタジンを含む。
ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、第２の抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009）、ＣＲ９１１４（Dreyfus et al., Science 337:1343,2012）またはＣＲ６２６１（例えば、Ekiertet al., Science 324:246,2009を参照されたい）を含む。このように、Ａｂ ０４４は、それらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、第２のまたはさらなる結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗ＨＡ抗体、例えば、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体を含む。例えば、Ａｂ ０４４、Ａｂ ０６９、Ａｂ ０３２、およびＡｂ ０３１のうちの２つまたはこれより多くを投与することができる。例えば、Ａｂ ０４４をＡｂ ０６９またはＡｂ ０３２と組み合わせて投与することができる。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。
ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染を患っているか、またはインフルエンザ感染しやすいヒト被験体に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の前、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の１つもしくは複数の特定の影響の顕在化の前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の後、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の１つもしくは複数の特定の影響の顕在化の観察後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状、例えば、炎症、発熱、悪心、体重減少、食欲不振、呼吸促迫、心拍数増加、高血圧、体の痛み、筋肉痛、眼痛、疲労、倦怠感、乾性咳、鼻汁、および／もしくは咽喉痛の顕在化に応じて、またはそれらを処置もしくは予防するために投与される。
ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。
ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）に感染した被験体、例えば、ヒト被験体を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することによって処置する。例えば、インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザＡウイルスのＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ３またはＨ７株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株またはＨ５Ｎ１株である。一実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体は、インフルエンザの予防のためにワクチンの代わりに投与される。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、インフルエンザの予防のためにワクチンと組み合わせて（それと同時にまたは逐次的に）投与される。
ある実施形態では、方法は、例えば、試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子に接触させ、次いで抗体分子の試料への結合を検出することによって、生物学的試料中のインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡまたはインフルエンザＢ）ビリオンを検出することをさらに含む。一実施形態では、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡまたはインフルエンザＢウイルス）を検出する方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される。
ある実施形態では、方法は、（ａ）患者由来の試料を用意すること、（ｂ）試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子と接触させること、（ｃ）本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合するかどうかを決定することをさらに含み、結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合する場合、患者は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４、またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）に感染していると決定される。一実施形態では、患者は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４、またはインフルエンザＢウイルス、例えば、Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０）に感染していると決定されており、患者は、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、試験を実施した結合剤、例えば、抗体分子をさらに投与される。
ある実施形態では、方法は、脊椎動物、例えば、ヒトにおいて、１種または複数のインフルエンザ株に対する免疫性を誘導すること、またはインフルエンザ株による感染またはその症状を予防、遅延もしくは低減することをさらに含む。方法は、脊椎動物、例えば、ヒトに、本明細書で記載される広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原を投与することを含む。
ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、１種または複数のインフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、２種のインフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、２種の群１インフルエンザ株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。ある実施形態では、広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原は、少なくとも１種の群１株および群１、群２またはインフルエンザＢ株由来の第２の株に対する免疫応答を誘導する、またはそれに対する保護を付与する。一実施形態では、インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザＡウイルスのＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ３またはＨ７株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株またはＨ５Ｎ１株である。
ある実施形態では、投与は、感染の機会の低減、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち１つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち１つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。
一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第２のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第２のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。一部の実施形態では、広範囲ワクチンは、第２のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、別のワクチンまたは別の抗ウイルス療法、例えば、抗ＮＡ療法または抗Ｍ２療法の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、患者の免疫系を刺激して、特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するための、インフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）を含むワクチンの投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）を投与することを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、またはリマンタジンを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗体分子、例えば、Ａｂ ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Okuno et al., J. Virol. 67:2552-8,1993）、Ｆ１０（Sui et al., Nat. Struct.Mol. Biol. 16:265,2009）、ＣＲ９１１４（Dreyfus et al., Science 337:1343,2012）またはＣＲ６２６１（Ekiertet al., Science 324:246,2009）を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、Ａｂ－０４４、Ａｂ ０６９、Ａｂ ０３２およびＡｂ ０３１抗体分子から選択される抗体分子を含む。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な第２のまたはさらなる薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリンおよびナプロキセンである。
ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。ある実施形態では、方法は、集団においてインフルエンザの重症度を低減することをさらに含む。方法は、集団中の別の個体へのインフルエンザウイルス伝播の機会を予防または減少するために、集団中の十分な個体に広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原を投与することを含む。
本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号、米国特許第８，８７７，２００号、米国特許第９，０９６，６５７号、および米国特許出願公開第２０１３／０３０２３４９号においても開示されている。前述の刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
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Figure 2022521819000147
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本開示はまた、以下の番号が付けられた段落のいずれかを含む：
１．被験体（例えば、ヒト被験体）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０、および１種または複数（例えば、２種または３種）の抗ウイルス剤を含む組合せ。
２．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０、および１種または複数（例えば、２種、３種または４種）の抗ウイルス剤の組合せを投与することを含む方法。
３．１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
４．１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含まない、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
５．ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全てを含む、段落３もしくは４の使用のための組合せ、または段落３もしくは４の方法。
６．１種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む、段落１もしくは３～５のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５のいずれかの方法。
７．１種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含まない、段落１もしくは３～５のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５のいずれかの方法。
８．エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落６もしくは７の使用のための組合せ、または段落６もしくは７の方法。
９．１種または複数の抗ウイルス剤が、ポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）阻害剤を含む、段落１もしくは３～８のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～７のいずれかの方法。
１０．１種または複数の抗ウイルス剤が、ＰＢ２阻害剤を含まない、段落１もしくは３～８のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～７のいずれかの方法。
１１．ＰＢ２阻害剤が、ピモジビルを含む、段落９もしくは１０の使用のための組合せ、または段落９もしくは１０の方法。
１２．１種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル マルボキシルまたはピモジビルのうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む、段落１もしくは３～１１のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～１１のいずれかの方法。
１３．１種または複数の抗ウイルス剤がオセルタミビルを含む、段落１２の使用のための組合せ、または段落１２の方法。
１４．１種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含む、段落１２もしくは１３の使用のための組合せ、または段落１２もしくは１３の方法。
１５．１種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含む、段落１２～１４のいずれかの使用のための組合せ、または段落１２～１４のいずれかの方法。
１６．１種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落１２～１５のいずれかの使用のための組合せ、または段落１２～１５のいずれかの方法。
１７．１種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含む、段落１２～１６のいずれかの使用のための組合せ、または段落１２～１６のいずれかの方法。
１８．１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびエンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
１９．１種または複数の抗ウイルス剤が、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全ておよび（ｂ）バロキサビル マルボキシルを含む、段落１８の使用のための組合せ、または段落１８の方法。
２０．１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤およびＰＢ２阻害剤を含む、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
２１．１種または複数の抗ウイルス剤が、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全ておよび（ｂ）ピモジビルを含む、段落２０の使用のための組合せ、または段落２０の方法。
２２．１種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）阻害剤およびＰＢ２阻害剤を含む、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
２３．１種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビルおよびピモジビルを含む、段落２２の使用のための組合せ、または段落２２の方法。
２４．１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）阻害剤およびＰＢ２阻害剤を含む、段落１の使用のための組合せ、または段落２の方法。
２５．１種または複数の抗ウイルス剤が、（ａ）オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全て、（ｂ）ピモジビルバロキサビルおよび（ｃ）ピモジビルを含む、段落２４の使用のための組合せ、または段落２４の方法。
２６．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、１種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される、段落１もしくは３～２５のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～２５のいずれかの方法。
２７．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、１種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの前に投与される、段落１もしくは３～２６のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～２６のいずれかの方法。
２８．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、１種または複数の抗ウイルス剤のいずれかの後に投与される、段落１もしくは３～２６のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～２６のいずれかの方法。
２９．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、１種または複数の抗ウイルス剤のうち少なくとも１つの前および１種または複数の抗ウイルス剤の少なくとも１つの後に投与される、段落１もしくは３～２６のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～２６のいずれかの方法。
３０．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、例えば、単回用量として、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４５００ｍｇの間、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３５００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから５０００ｍｇの間、１５００ｍｇから５０００ｍｇの間、２０００ｍｇから５０００ｍｇの間、２５００ｍｇから５０００ｍｇの間、３０００ｍｇから５０００ｍｇの間、３５００ｍｇから５０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、４５００ｍｇから５０００ｍｇの間、１０００ｍｇから４５００ｍｇの間、１５００ｍｇから４０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、１０００ｍｇから２０００ｍｇの間、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、２５００ｍｇから３５００ｍｇの間、３０００ｍｇから４０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇまたは５０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落１もしくは３～２９のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～２９のいずれかの方法。
３１．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、例えば、単回用量として、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間（例えば、約２０００ｍｇ）または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間（例えば、約４０００ｍｇ）の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落１もしくは３～３０のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３０のいずれかの方法。
３２．１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、オセルタミビル）が、２５ｍｇから１５０ｍｇの間、例えば、２５ｍｇから１２５ｍｇの間、２５から１００ｍｇの間、２５ｍｇから７５ｍｇの間、２５ｍｇから５０ｍｇの間、５０ｍｇから１５０ｍｇの間、７５ｍｇから１５０ｍｇの間、１００ｍｇから１５０ｍｇの間、１２５ｍｇから１５０ｍｇの間、１２５ｍｇから１５０ｍｇの間、５０ｍｇから１２５ｍｇの間、７５ｍｇから１００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間、７５ｍｇから１２５ｍｇの間、例えば、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で、例えば、１日に２回（例えば、１２時間毎に１回）、毎日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～３１のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３１のいずれかの方法。
３３．１種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビルを含み、オセルタミビルは、５０ｍｇから１００ｍｇの間（例えば、約７５ｍｇ）の用量で、１２時間毎に１回または毎日１回、例えば、５～１０日間、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～３２のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３２のいずれかの方法。
３４．１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ペラミビル）が、例えば、単回用量として、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、１００ｍｇから９００ｍｇの間、１００から８００ｍｇの間、１００から７００ｍｇの間、１００から６００ｍｇの間、１００から５００ｍｇの間、１００から４００ｍｇの間、１００から３００ｍｇの間、１００から２００ｍｇの間、２００ｍｇから１０００ｍｇの間、３００ｍｇから１０００ｍｇの間、４００ｍｇから１０００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、６００ｍｇから１０００ｍｇの間、７００ｍｇから１０００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、９００ｍｇから１０００ｍｇの間、２００ｍｇから９００ｍｇの間、３００ｍｇから８００ｍｇの間、４００ｍｇから７００ｍｇの間、５００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間、３００ｍｇから５００ｍｇの間、４００ｍｇから６００ｍｇの間、５００ｍｇから７００ｍｇの間、６００ｍｇから８００ｍｇの間、７００ｍｇから９００ｍｇの間または８００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に（例えば、１０～６０分、例えば、１５～３０分かけて）投与される、段落１もしくは３～３３のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３３のいずれかの方法。
３５．１種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含み、ペラミビルは、例えば、単回用量として、４００ｍｇから８００ｍｇの間（例えば、約６００ｍｇ）の単回用量で、例えば、静脈内に投与される、段落１もしくは３～３４のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３４のいずれかの方法。
３６．１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ザナミビル）が、１ｍｇから５０ｍｇの間、例えば、１ｍｇから４０ｍｇの間、１ｍｇから３０ｍｇの間、１ｍｇから２０ｍｇの間、１ｍｇから１０ｍｇの間、１ｍｇから５ｍｇの間、１ｍｇから２ｍｇの間、２ｍｇから５０ｍｇの間、５ｍｇから５０ｍｇの間、１０ｍｇから５０ｍｇの間、２０ｍｇから５０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、４０ｍｇから５０ｍｇの間、２ｍｇから４０ｍｇの間、５ｍｇから３０ｍｇの間、１０ｍｇから２０ｍｇの間、１ｍｇから５ｍｇの間、２ｍｇから１０ｍｇの間、５ｍｇから２０ｍｇの間、１０ｍｇから３０ｍｇの間、２０ｍｇから４０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの単回用量で、例えば、１２時間毎に１回、毎日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日間、例えば、吸入によって投与される、段落１もしくは３～３５のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３５のいずれかの方法。
３７．１種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含み、ザナミビルは、５ｍｇから１５ｍｇの間（例えば、約１０ｍｇ）の単回用量で、１２時間毎に１回または１日１回、例えば、５～１０日間、例えば、吸入によって投与される、段落１もしくは３～３６のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３６のいずれかの方法。
３８．１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、バロキサビル マルボキシル）が、例えば、単回用量として、１０ｍｇから２００ｍｇの間、例えば、１０ｍｇから１８０ｍｇの間、１０ｍｇから１６０ｍｇの間、１０ｍｇから１４０ｍｇの間、１０ｍｇから１２０ｍｇの間、１０ｍｇから１００ｍｇの間、１０ｍｇから８０ｍｇの間、１０ｍｇから６０ｍｇの間、１０ｍｇから４０ｍｇの間、１０ｍｇから２０ｍｇの間、２０ｍｇから２００ｍｇの間、４０ｍｇから２００ｍｇの間、６０ｍｇから２００ｍｇの間、８０ｍｇから２００ｍｇの間、１００ｍｇから２００ｍｇの間、１２０ｍｇから２００ｍｇの間、１４０ｍｇから２００ｍｇの間、１６０ｍｇから２００ｍｇの間、１８０ｍｇから２００ｍｇの間、２０ｍｇから１８０ｍｇの間、４０ｍｇから１６０ｍｇの間、６０ｍｇから１４０ｍｇの間、８０ｍｇから１２０ｍｇの間、１０ｍｇから３０ｍｇの間、２０ｍｇから４０ｍｇの間、３０ｍｇから５０ｍｇの間、４０ｍｇから６０ｍｇの間、５０ｍｇから７０ｍｇの間、６０ｍｇから８０ｍｇの間、７０ｍｇから９０ｍｇの間、８０ｍｇから１００ｍｇの間、９０ｍｇから１１０ｍｇの間、１００ｍｇから１２０ｍｇの間、１１０ｍｇから１３０ｍｇの間、１２０ｍｇから１４０ｍｇの間、１３０ｍｇから１５０ｍｇの間、１４０ｍｇから１６０ｍｇの間、１５０ｍｇから１７０ｍｇの間、１６０ｍｇから１８０ｍｇの間、１７０ｍｇから１９０ｍｇの間、例えば、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇの用量で、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～３７のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３７のいずれかの方法。
３９．１種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルは、例えば、単回用量として、例えば、８０ｋｇ未満の体重を有する被験体に対して２０ｍｇ～６０ｍｇの間（例えば、約４０ｍｇ）の用量で、または例えば、８０ｋｇもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して６０ｍｇから１００ｍｇの間（例えば、約８０ｍｇ）の用量で、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～３８のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３８のいずれかの方法。
４０．１種または複数の抗ウイルス剤（例えば、ピモジビル）が、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、１００ｍｇから９００ｍｇの間、１００ｍｇから８００ｍｇの間、１００ｍｇから７００ｍｇの間、１００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから５００ｍｇの間、１００ｍｇから４００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、１００ｍｇから２００ｍｇの間、２００ｍｇから１０００ｍｇの間、３００ｍｇから１０００ｍｇの間、４００ｍｇから１０００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、６００ｍｇから１０００ｍｇの間、７００ｍｇから１０００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、９００ｍｇから１０００ｍｇの間、２００ｍｇから９００ｍｇの間、３００ｍｇから８００ｍｇの間、４００ｍｇから７００ｍｇの間、５００ｍｇから６００ｍｇの間、１００ｍｇから３００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間、３００ｍｇから５００ｍｇの間、４００ｍｇから６００ｍｇの間、５００ｍｇから７００ｍｇの間、６００ｍｇから８００ｍｇの間、７００ｍｇから９００ｍｇの間、８００ｍｇから１０００ｍｇの間、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇの単回用量で、例えば、１日２回、１日１回、２日毎に１回または３日毎に１回、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～３９のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～３９のいずれかの方法。
４１．１種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、２００ｍｇから４００ｍｇの間（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、例えば、１日に２回、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～４０のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４０のいずれかの方法。
４２．１種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルは、５００ｍｇから７００ｍｇの間（例えば、約６００ｍｇ）の単回用量で、例えば、１日２回、例えば、経口的に投与される、段落１もしくは３～４０のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４０のいずれかの方法。
４３．１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ症状の発症の１２、２４、３６、４８、６０または７２時間以内に投与される、段落１もしくは３～４２のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４２のいずれかの方法。
４４．１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染（例えば、潜在性または急性）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される、段落１もしくは３～４３のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４３のいずれかの方法。
４５．１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ大流行の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される、段落１もしくは３～４４のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４４のいずれかの方法。
４６．被験体が、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～４５のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４５のいずれかの方法。
４７．被験体が、群１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～４６のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４６のいずれか方法。
４８．被験体が、群２インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せ）に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～４７のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４７のいずれかの方法。
４９．被験体が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～４８のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４８のいずれかの方法。
５０．被験体が、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～４９のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～４９のいずれかの方法。
５１．被験体が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはバロキサビル マルボキシルのうち１つ、２つ、３つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～５０のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５０のいずれかの方法。
５２．被験体が、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、段落１もしくは３～５１のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５１のいずれかの方法。
５３．組合せが、例えば、記載されたアッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイ、例えば、ＮＰ ＥＬＩＳＡまたはＣＰＥアッセイ）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの抗ウイルス活性の増強をもたらす、段落１もしくは３～５２のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５２のいずれかの方法。
５４．組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ＭａｃＳｎｙｅｒｇｙ ＩＩ分析）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの相乗的抗ウイルス活性をもたらす、段落１もしくは３～５３のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５３のいずれかの方法。
５５．組合せが、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ＭａｃＳｎｙｅｒｇｙ ＩＩ分析）によって決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの追加の抗ウイルス活性をもたらす、段落１もしくは３～５３のいずれかの使用のための組合せ、または段落２～５３のいずれかの方法。
５６．本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体（例えば、ヒト被験体）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０。
５７．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防するための方法であって、被験体に、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を投与することを含み、被験体が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、方法。
５８．抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、被験体中に存在するという知識を得ることをさらに含む、段落５６の使用のための抗体分子または段落５７の方法。
５９．例えば、本明細書で記載されるアッセイによって、被験体から得た試料中の、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む、段落５６もしくは５８の使用のための抗体分子または段落５７もしくは５８の方法。
６０．抗体分子が、抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される、段落５６もしくは５８～５９のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～５９のいずれかの方法。
６１．抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価することをさらに含む、段落５６もしくは５８～６０のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６０のいずれかの方法。
６２．抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を選択することをさらに含む、段落５６もしくは５８～６１のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６１のいずれかの方法。
６３．被験体が、抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けており、段落５６もしくは５８～６２のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６２のいずれかの方法。
６４．抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、抗ウイルス剤が中断される、段落６３の使用のための抗体分子または段落６３の方法。
６５．抗ウイルス剤の中止後、抗体分子が投与または使用される、段落６３もしくは６４の使用のための抗体分子または段落６３もしくは６４の方法。
６６．抗体分子が、単剤として投与または使用される、段落５６もしくは５８～６５のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６５のいずれかの方法。
６７．抗体分子が、第２の抗ウイルス剤、例えば、本明細書で記載される抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される、段落５６もしくは５８～６５のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６５のいずれかの方法。
６８．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、例えば、単回用量として、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４５００ｍｇの間、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３５００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから５０００ｍｇの間、１５００ｍｇから５０００ｍｇの間、２０００ｍｇから５０００ｍｇの間、２５００ｍｇから５０００ｍｇの間、３０００ｍｇから５０００ｍｇの間、３５００ｍｇから５０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、４５００ｍｇから５０００ｍｇの間、１０００ｍｇから４５００ｍｇの間、１５００ｍｇから４０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、１０００ｍｇから２０００ｍｇの間、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、２５００ｍｇから３５００ｍｇの間、３０００ｍｇから４０００ｍｇの間、４０００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇまたは５０００ｍｇの用量で、例えば、静脈内に投与される、段落５６もしくは５８～６７のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６７のいずれかの方法。
６９．抗ＨＡ抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）が、例えば、単回用量として、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間（例えば、約２０００ｍｇ）または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間（例えば、約４０００ｍｇ）の用量で、例えば、静脈内に投与される、段落５６もしくは５８～６８のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６８のいずれかの方法。
７０．抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤）を含む、段落５６もしくは５８～６９のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～６９のいずれかの方法。
７１．エンドヌクレアーゼ阻害剤が、バロキサビル マルボキシルを含む、段落７０の使用のための抗体分子または段落７０の方法。
７２．抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、段落５６もしくは５８～７１のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～７１のいずれかの方法。
７３．ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルもしくはザナミビルまたはそれらの組合せを含む、段落７２の使用のための抗体分子または段落７２の方法。
７４．抗ウイルス剤がＰＢ２阻害剤を含む、段落５６もしくは５８～７３のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～７３のいずれかの方法。
７５．ＰＢ２阻害剤がピモジビルを含む、段落７４の使用のための抗体分子または段落７４の方法。
７６．インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落５６もしくは５８～７５のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～７５のいずれかの方法。
７７．インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、段落５６もしくは５８～７６のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～７６のいずれかの方法。
７８．インフルエンザウイルスが、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異（例えば、置換）、例えば、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を有する、段落５６もしくは５８～７７のいずれかの使用のための抗体分子または段落５７～７７のいずれかの方法。
７９．被験体（例えば、ヒト被験体）を評価する方法であって、被験体が本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を含む処置のための被験体を選択することを含む方法。
８０．療法を評価する方法であって、被験体（例えば、ヒト被験体）が、本明細書で記載される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、および被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を含む処置を選択することを含む方法。
８１．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０であって、抗ＨＡ抗体分子は、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて投与される（例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される）、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０。
８２．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を投与すること（例えば、投与は継続されるか、または投与量は維持される）を含む方法。
８３．１種または複数のサイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）が、被験体が抗ＨＡ抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す、段落８１の使用のための抗体分子または段落８２の方法。
８４．１種または複数のサイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて、抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）の投与が継続される、段落８１もしくは８３の使用のための抗体分子または段落８２もしくは８３の方法。
８５．被験体（例えば、ヒト被験体）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０であって、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて、抗ＨＡ抗体分子の投与が改変される、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０。
８６．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体における１種または複数の（例えば、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多い）サイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて、被験体への本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与を改変することを含む方法。
８７．１種または複数のサイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）が、被験体が、有害事象、例えば、本明細書で記載される有害事象、例えば、胃腸の有害事象（例えば、下痢、悪心、嘔吐、および／または腹痛）を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示す、段落８５の使用のための抗体分子または段落８６の方法。
８８．１種または複数のサイトカインのレベルの変化（例えば、一過性変化）に応じて、抗体分子（例えば、ＶＩＳ４１０）の投与が、低減される（例えば、用量が低減される）または中断される、段落８５もしくは８７の使用のための抗体分子または段落８６もしくは８７の方法。
８９．１種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む、段落８１、８３～８５もしくは８７～８８のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～８８のいずれかの方法。
９０．１種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含む、段落８１、８３～８５もしくは８７～８９のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～８９のいずれかの方法。
９１．１種または複数のサイトカインのレベルが、周期的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される、段落９０の使用のための抗体分子または段落９０の方法。
９２．１種または複数のサイトカインのレベルが、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する、段落８１、８３～８５もしくは８７～９１のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～９１のいずれかの方法。
９３．１種または複数のサイトカインのレベルが、抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍変更される（例えば、増大または低下する）、段落８１、８３～８５もしくは８７～９２のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～９２のいずれかの方法。
９４．１種または複数のサイトカインのレベルが、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内）に増大される、段落８１、８３～８５もしくは８７～９３のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～９３のいずれかの方法。
９５．１種または複数のサイトカインのレベルが、抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される、段落９４の使用のための抗体分子または段落９４の方法。
９６．１種または複数のサイトカインのレベルが、約３６時間以内（例えば、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内）にさらに低下する、例えば、抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベル（例えば、約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％または±５％以内）に戻る、段落９４もしくは９５の使用のための抗体分子または段落９４もしくは９５の方法。
９７．１種または複数のサイトカインが、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含む、段落８１、８３～８５もしくは８７～９６のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～９６のいずれかの方法。
９８．１種または複数のサイトカインが、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのうち１つ、２つ、３つまたは全て、例えば、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γもしくはＴＮＦ－αのうち１つ、２つもしくは全て、または、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γもしくはＩＬ－６のうち１つ、２つもしくは全てを含む、段落９７の使用のための抗体分子または段落９７の方法。
９９．１種または複数のサイトカインがＩＬ－８を含む、段落９８の使用のための抗体分子または段落９８の方法。
１００．１種または複数のサイトカインが、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む、段落９９の使用のための抗体分子または段落９９の方法。
１０１．被験体において有害事象を処置または予防するために、例えば、有害事象の重症度を低減するために、治療剤またはモダリティを投与することをさらに含む、段落８１、８３～８５もしくは８７～１００のいずれかの使用のための抗体分子または段落８２～８４もしくは８６～１００のいずれかの方法。
１０２．治療剤またはモダリティは、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に、例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間前に、または抗ＨＡ抗体分子の投与の前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３もしくは３６時間以内に投与される、段落１０１の使用のための抗体分子または段落１０１の方法。
１０３．治療剤またはモダリティが、以下：
（ａ）ジフェンヒドラミン（例えば、１用量のジフェンヒドラミン、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇのジフェンヒドラミン）、
（ｂ）イブプロフェン（例えば、１用量のイブプロフェン、例えば、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、約６００ｍｇのイブプロフェン）、
（ｃ）アスピリン（例えば、１用量のアスピリン）、
（ｄ）モンテルカスト（例えば、１用量のモンテルカスト、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、１０ｍｇのモンテルカスト）または
（ｅ）ラニチジン（例えば、経口ラニチジン、例えば、１用量のラニチジン、例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇのラニチジン）
のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む、段落１０１もしくは１０２の使用のための抗体分子または段落１０１もしくは１０２の方法。
１０４．治療剤またはモダリティが、（ａ）および（ｂ）または（ａ）および（ｃ）を含む、段落１０３の使用のための抗体分子または段落１０３の方法。
１０５．インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体（例えば、ヒト被験体）において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ることを含み、
１種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗ＨＡ抗体分子が、インフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示す、方法。
１０６．インフルエンザ療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体（例えば、ヒト被験体）において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ることを含み、
１種または複数のサイトカインのレベルの上昇が、抗ＨＡ抗体分子が被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示す、方法。
１０７．被験体（例えば、ヒト被験体）を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ること、および
抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適しているとして被験体を選択すること
を含む、方法。
１０８．療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体（例えば、ヒト被験体）において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして抗ＨＡ抗体分子を選択すること
を含む、方法。
１０９．被験体（例えば、ヒト被験体）を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ること、および
抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適していないとして被験体を選択すること
を含む、方法。
１１０．療法を評価する方法であって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０の投与後に、被験体（例えば、ヒト被験体）において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇する（例えば、一過性に上昇する）という知識を得ること、および
被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして抗ＨＡ抗体分子を選択すること
を含む、方法。
１１１．被験体（例えば、ヒト被験体）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０であって、被験体が、以下の特徴：
（ａ）少なくとも約６０歳、例えば、少なくとも約６５、７０、７５または８０歳である；
（ｂ）第２の抗ウイルス療法（例えば、オセルタミビル）を、例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前約１、２もしくは３日以内に受けたか、もしくは受けていない；
（ｃ）抗ＨＡ抗体分子の投与の前、少なくとも約２４、３６、４８、６０、７２もしくは９６時間（例えば、少なくとも約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９または８０時間）、もしくは約２４、３６、４８、６０、７２、９６もしくは１２０時間以内にインフルエンザの発症を有する；
（ｄ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１、２、３、４、５もしくは６ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない；
（ｅ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１２、２４、３６もしくは４８時間以内にインフルエンザＡウイルスに感染していると同定されている；
（ｆ）Ｈ１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）、Ｈ３インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３Ｎ２ウイルス）もしくはＨ７インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ７Ｎ９ウイルス）に感染している、それに感染する危険にさらされている；
（ｇ）酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；
（ｈ）挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い；
（ｉ）必要に応じて、順序尺度スコアが、死亡、機械的換気を行いＩＣＵ滞在、機械的換気を行わずにＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ入院または退院から選択される１つまたは複数（例えば、全て）のパラメータに基づいて、約２．０を上回る（例えば、約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４または２．５を上回る）順序尺度スコアを有する；
（ｊ）より集中的なケア（例えば、ＩＣＵケア）を必要とする；
（ｋ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８もしくは１２０時間以内に、臨床応答（例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのバイタルサインによって決定される）を有する；
（ｌ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多く）低下する症状スコア（例えば、ＦｌｕＰＲＯによって決定される）を有する；
（ｍ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に症状スコア（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍増大する視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）によって決定される）を有する；
（ｎ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内にウイルス力価（例えば、ＴＣＩＤ５０によって決定される）について陰性である；または
（ｏ）本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生しないか、または１以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生する
のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有する、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０。
１１２．被験体（例えば、ヒト被験体）においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、被験体に本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＶＩＳ４１０を投与することを含み、被験体が、以下の特徴：
（ａ）少なくとも約６０歳、例えば、少なくとも約６５、７０、７５または８０歳である；
（ｂ）第２の抗ウイルス療法（例えば、オセルタミビル）を、例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前約１、２もしくは３日以内に受けたか、もしくは受けていない；
（ｃ）抗ＨＡ抗体分子の投与の前、少なくとも約２４、３６、４８、６０、７２もしくは９６時間（例えば、少なくとも約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９または８０時間）、もしくは約２４、３６、４８、６０、７２、９６もしくは１２０時間以内にインフルエンザの発症を有する；
（ｄ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１、２、３、４、５もしくは６ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない；
（ｅ）例えば、抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１２、２４、３６もしくは４８時間以内にインフルエンザＡウイルスに感染していると同定されている；
（ｆ）Ｈ１インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス）、Ｈ３インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ３Ｎ２ウイルス）もしくはＨ７インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ７Ｎ９ウイルス）に感染している、それに感染する危険にさらされている；
（ｇ）酸素療法、陽圧換気または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；
（ｈ）挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、または機械的換気を受けているか、もしくはその可能性がより高い；
（ｉ）約２．０を上回る（例えば、約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４または２．５を上回る）順序尺度スコアを有し、必要に応じて順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いＩＣＵ滞在、機械的換気を行わずにＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ入院または退院から選択される１つまたは複数（例えば、全て）のパラメータに基づき；
（ｊ）より集中的なケア（例えば、ＩＣＵケア）を必要とする；
（ｋ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８もしくは１２０時間以内に、臨床応答（例えば、本明細書で記載される特定の閾値を満たす、例えば、本明細書で記載される１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのバイタルサインによって決定される）を有する；
（ｌ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多く）低下する症状スコア（例えば、ＦｌｕＰＲＯによって決定される）を有する；
（ｍ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に症状スコア（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍増大する視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）によって決定される）を有する；
（ｎ）抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内にウイルス力価（例えば、ＴＣＩＤ５０によって決定される）について陰性である；または
（ｏ）本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生しないか、または１以下の本明細書で記載される処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（例えば、本明細書で記載される重篤ＴＥＡＥ）を発生する
のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有する、方法。
１１３．被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有するという知識をさらに含む、段落１１１の使用のための抗体分子または段落１１２の方法。
１１４．被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有することを決定することをさらに含む、段落１１１もしくは１１３の使用のための抗体分子または段落１１２もしくは１１３の方法。
１１５．被験体が、特徴（ａ）～（ｏ）のうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または全て）を有するという決定に応じて、抗ＨＡ抗体分子が投与される、段落１１１もしくは１１３～１１４のいずれかの使用のための抗体分子または段落１１２～１１４のいずれかの方法。
１１６．抗体分子が、
（ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１； 配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１１５のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１１５のいずれかの方法。
１１７．抗体分子が、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１１６のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１１６のいずれかの方法。
１１８．抗体分子が、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１１７のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１１７のいずれかの方法。
１１９．抗体分子が、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントを含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１１８のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１１８のいずれかの方法。
１２０．抗体分子が、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１１９のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１１９のいずれかの方法。
１２１．抗体分子が、全長抗体を含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１２０のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１２０のいずれかの方法。
１２２．抗体分子が、ヒト化抗体分子を含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１２１のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１２１のいずれかの方法。
１２３．抗体分子が、２つの重鎖（heavy paragraph）可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１２２のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１２２のいずれかの方法。
１２４．抗体分子が、ＩｇＧ抗体である、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１２３のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１２３のいずれかの方法。
１２５．抗体分子が、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である、段落１もしくは３～５５のいずれかの使用のための組合せ、段落５６、５８～７８、８１、８３～８５、８７～１０４、１１１もしくは１１３～１２４のいずれかの使用のための抗体分子または段落２～５５、５７～８０、８２～８４、８６～１１０もしくは１１２～１２４のいずれかの方法。
（実施例１）
バロキサビルおよびノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わせたＶＩＳ４１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス評価
急性インフルエンザの処置のために４種の薬物が承認されている：ウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を標的とする３種の薬物（オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル）および２０１８年に日本および米国で最近承認された、ウイルスＲＮＡポリメラーゼのＰＡサブユニットを標的とする薬物（バロキサビル マルボキシル）。ノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビル マルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。
ＶＩＳ４１０は、インフルエンザＡの高度に保存されたヘマグルチニン（ＨＡ）ステム領域を標的とする広範囲に活性なモノクローナル抗体である。ＶＩＳ４１０は、インフルエンザＡで入院している患者において、オセルタミビルと組み合わせて（オセルタミビル単独に対して）第２ｂ相臨床研究において現在評価されている。ＶＩＳ４１０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養感染アッセイにおいてオセルタミビルと組み合わせて評価された。これらのデータは、ＶＩＳ４１０およびオセルタミビルが、各薬物のＥＣ５０付近の濃度で組み合わされた場合の改善された抗ウイルス活性を実証し、拮抗作用の証拠を伴わなかった。これらのデータは、本研究におけるオセルタミビルと組み合わせたＶＩＳ４１０の使用のための支持を提供した。
さらなる臨床研究は、ペラミビル、ザナミビルおよびバロキサビルを含む入院インフルエンザＡの標準治療療法と組み合わせてＶＩＳ４１０を評価する。したがって、臨床試験において任意の被験体にこれらの組合せを投薬する前に、他のＮＡＩまたはバロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０抗ウイルス活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。
方法および材料
抗ウイルス試薬
この研究における全ての実験に、モノクローナル抗体ＶＩＳ４１０ロットＢ１６０９００５８ａを使用した。小分子抗インフルエンザ薬は、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ：バロキサビル（カタログ番号ＨＹ－１０９０２５Ａ）、オセルタミビル酸（カタログ番号ＨＹ－１３３１８）、ザナミビル（カタログ番号ＨＹ－１３２１０）およびペラミビル三水和物（カタログ番号ＨＹ－１７０１５）から入手した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイ － ＮＰ ＥＬＩＳＡ
小分子と組み合わせたＶＩＳ４１０の抗ウイルス活性を評価する実験は、標準ＷＨＯマイクロ中和試験方法から適応させたプロトコールを利用した。アッセイの概要は、図１に示されている。手短には、ＶＩＳ４１０および抗ウイルス剤（個別におよび組合せで）を９６ウェルプレート中で調製した（図１、ステップ１）。通常、６～７の小分子濃度に対してＶＩＳ４１０の８つの濃度を試験した。個々の化合物の予備的マイクロ中和試験を実施して、試験した特定のウイルスに対するＥＣ５０薬物濃度を決定した。組合せ薬物試験のために、全ての薬物濃度は、試験されているウイルスに対する個々の化合物のＥＣ５０濃度にまたがっていた。次いで、薬物組合せにウイルスを添加した（図１、ステップ２）。Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザＡ株を使用した。次いで、ＭＤＣＫ－Ｌｏｎｄｏｎ細胞を添加する１時間前に、ウイルスおよび抗ウイルス薬混合物を３７℃でプレインキュベートした（図１、ステップ３）。ウイルス感染のためのウイルス投与量およびインキュベート期間を、試験されている種々の分子について改変した（図１、ステップ４）。ＶＩＳ４１０、バロキサビルならびにＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せを比較する試験のために、感染のために５０ ＴＣＩＤ５０／ウェルのウイルス投与量および１８～２０時間のインキュベーションを使用した。ＶＩＳ４１０、ノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）ならびにＶＩＳ４１０およびＮＡＩの組合せを比較する試験のために、感染のために１ ＴＣＩＤ５０／ウェルのウイルス投与量および４０時間のインキュベーションを使用した（節４．２．１に説明されるように）。
ウイルス感染後、細胞をＰＢＳを用いて洗浄し、ＰＢＳ－アセトン（２０％ ＰＢＳ－８０％アセトン）を用いて固定した（図１、ステップ５）。感染を、広範反応性抗核タンパク質マウスモノクローナル抗体（抗インフルエンザＡ抗体核タンパク質クローンＡ１ Ａ３ Ｂｌｅｎｄ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ８２１５）を用いる一次染色、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）がコンジュゲートしたヤギ抗マウスポリクローナル抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈカタログ番号１１５－０３５－０７１）を用いる二次染色を使用するＥＬＩＳＡによって検出し、ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質キット（ＫＰＬカタログ番号５０－７６－０３）および０．１Ｎ硫酸停止溶液（図１、ステップ６）を使用して発色させた。４５０ｎｍでの吸光度を標準プレートリーダーを使用して測定し、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを使用して分析した。ウイルス感染パーセントを、ウイルスのみの対照に対して正規化された抗ウイルス薬を用いるか、用いない種々の条件下での、検出された（ＯＤ４５０ｎｍ）ウイルスのシグナルとして算出した（各実験について８ウェルの平均）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイ － ＣＰＥアッセイ
ＶＩＳ４１０およびＮＡＩの組合せを、細胞変性効果（ＣＰＥ）読み出し情報を伴うｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイを使用して評価した。これらのアッセイは、Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）に対する薬物組合せを評価し、３回の独立した反復試料で実施した。ＮＡＩ化合物を、試験培地（１０Ｕ／ｍｌトリプシン、１μｇ／ｍｌ ＥＤＴＡおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補給したＭＥＭ）で７つの半対数希釈を使用して段階希釈した。最終の高濃度のＮＡＩ阻害剤は、以下の通りであった：１μＭオセルタミビルおよびザナミビルおよび０．１μＭペラミビル。ＶＩＳ４１０を、８の半対数希釈を使用して同様に段階希釈して、１０μｇ／ｍＬの最終高出発濃度を得た。
９６ウェルプレートの５ウェルで、各濃度のＮＡＩを各濃度のＶＩＳ４１０と組み合わせた。各化合物をまた、単独で試験した（すなわち、別の化合物と組み合わせない）。３ｐ．ｉ．日までに＞９０％ ＣＰＥをもたらすであろう最低濃度のウイルス接種調製物を用いて、各化合物組合せの３つのウェルにウイルスを感染させた。２ウェルは未感染とし、細胞傷害性対照として使用した。各プレートは、６つのウイルス対照ウェルおよび６つの細胞対照ウェルを含有していた。ウイルスおよび化合物を室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、組合せをコンフルエントＭＤＣＫ単層を含有する９６ウェルプレートに移した。プレートを３７±２℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩを使用する薬物相乗作用分析
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩプログラムを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイデータを分析し、薬物組合せの相加、相乗または拮抗活性を決定した。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙを使用して、反復試料データから得た薬物組合せアッセイ結果を使用して３次元（３Ｄ）表面プロットを作成し、相乗作用および拮抗作用の体積の９５％信頼区間を算出した。相乗作用は、５０より多い相乗作用体積をもたらす薬物組合せとして定義され、５０～１００の相乗作用体積は、軽度の相乗作用を示すと考えられ、相乗作用体積＞１００は、高度に相乗的と考えられた。相加薬物相互作用は、－５０～５０の相乗作用体積を有し、≦－５０の相乗作用体積は、拮抗的と考えられた。
結果
バロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０
ＮＰ－ＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用する細胞培養ベースの感染アッセイを実施して、ＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せの抗ウイルス活性を評価した。Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２－群２インフルエンザＡ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｈ１Ｎ１－群１インフルエンザＡ）を含む、群１および群２インフルエンザＡにわたる幅広いＶＩＳ４１０反応性を代表する最近の循環ワクチン株が、試験のために選択された。個々の化合物の最初の試験によって、バロキサビルおよびＶＩＳ４１０濃度の範囲を評価して、これらのインフルエンザＡウイルスに対する薬物のＥＣ５０濃度を同定した（図２Ａ～２Ｂ）。これらの研究は、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対するおよそ０．０１μＭ（１．５μｇ／ｍｌ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９に対する０．００６μＭ（０．９μｇ／ｍｌ）のＶＩＳ４１０ ＥＣ５０ならびにＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対するおよそ０．０００８μＭおよびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９に対する０．００１μＭのバロキサビルＥＣ５０を実証し、バロキサビル活性のこれまでの報告と一致した。
ＶＩＳ４１０ ＥＣ５０をまたぐ次の一連のＶＩＳ４１０濃度を、バロキサビルＥＣ５０をまたぐ一連のバロキサビル濃度と組み合わせて試験した。Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（Ｈ１Ｎ１）両方に対して、８つのＶＩＳ４１０濃度（０．６７μＭ、０．２２μＭ、０．０７５μＭ、０．０２５μＭ、０．００８μＭ、０．００３μＭ、０．０００９μＭおよび０．０００３μＭ）に対する６～７のバロキサビル濃度（０．００８μＭ、０．００４μＭ、０．００２μＭ、０．００１μＭ、０．０００５μＭ、０．０００２５μＭおよび０．０００１２５μＭ）を評価した。注記：どの実験にも０．００８μＭバロキサビル濃度は含まなかった。２次元（２Ｄ）（図３Ａ～３Ｂおよび図４Ａ～４Ｂ）および相乗作用の実験（図６Ａ～６Ｂ）を含む３次元（３Ｄ）分析を使用して組合せの抗ウイルス活性を評価した。
２Ｄヒストグラム分析によって、ＶＩＳ４１０ ＥＣ５０に最も近い１つの選択したＶＩＳ４１０濃度単独と、６～７のバロキサビル濃度と組み合わせたもの（図４Ａ～４Ｂ）の抗ウイルス活性を比較した。図２に基づくヒストグラム分析のために、Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／４８０１／２０１４に対して０．０２５μＭのＶＩＳ４１０濃度（図４Ａ）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９に対して０．００８μＭ（図４Ｂ）を選択した。データは、バロキサビルが部分的にのみ活性である濃度、例えば、０．０００２５μＭ～０．００２μＭで、バロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０の添加は、いずれかの薬物個別と比較して抗ウイルス活性を増強したことを実証し、ここで、緑色バー（組合せ）が、青色バー（ＶＩＳ４１０単独）または灰色バー（ＢＡＬ単独）と比較して低レベルのウイルス感染を表す（図４Ａ～４Ｂ）。より高い（０．０７５μＭ）またはより低い（０．００８μＭ）ＶＩＳ４１０濃度を選択した場合に、個々の薬物と比較した、組合せの同様の増強された抗ウイルス活性が観察された（図５Ａ～５Ｂ）。
ＶＩＳ４１０およびバロキサビルの組合せの増強された抗ウイルス活性が相乗的であるか否かを理解するために、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩを使用して分析を実施し、３Ｄ薬物相互作用プロットを作成した（図６Ａ～６Ｂ）。相乗作用のピークは、単一薬物が部分的にのみ活性であるバロキサビルおよびＶＩＳ４１０の濃度（例えば、個々に各薬物のＥＣ５０付近）で観察された。単一薬物が活性ではない、または十分に活性である濃度、例えば、極めて高いもしくは低いＢＡＬまたはＶＩＳ４１０濃度では、相加性のみ、または相加性の面を下回るわずかな拮抗作用の窪みが観察された。拮抗作用は、薬物濃度が最も極端であった３Ｄプロットの端でのみ観察され、潜在的臨床的有意性の拮抗作用体積（≦－５０）は観察されなかった。他方、相乗作用体積（≧５０）は、試験した濃度でＶＩＳ４１０およびバロキサビルの軽度～中程度の相乗作用を示し、相乗的活性の潜在的臨床的有意性を有する。
Ｈ３Ｎ２に対するＮＡＩと組み合わせたＶＩＳ４１０
ＶＩＳ４１０－バロキサビル組合せ研究と同様に、ＶＩＳ４１０と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むＮＡＩとの組合せを試験するために、群１および群２インフルエンザＡウイルス中のＶＩＳ４１０幅を代表する２種のインフルエンザＡウイルスを選択した。群２を代表するもの（Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４、Ｈ３Ｎ２）を用いる組合せアッセイは、ＮＰ－ＥＬＩＳＡ読み出し情報を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養感染アッセイを使用し、群１を代表するもの（Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５、Ｈ１Ｎ１）を用いるアッセイは、ＣＰＥ読み出し情報を使用して実施した。
ＮＡＩの作用機序（ＭＯＡ）は、新規ウイルス後代の放出を阻害することである；ＮＡＩは、最初のウイルス感染を遮断しない。したがって、実験条件を、より低いウイルス接種材料（１ ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）およびより長いウイルス感染期間（４０時間）を含むウイルス伝播の阻害を検出するであろう条件を使用して、ＮＡＩから観察される抗ウイルス効果のレベルを最適化するように改変した。個々の化合物の最初の試験によって、ＮＡＩおよびＶＩＳ４１０濃度の範囲を評価して、改変アッセイ条件を使用してＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）に対する個々の薬物のＥＣ５０濃度を同定した（図７）。改変アッセイにおいてＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対するＶＩＳ４１０活性およびＥＣ５０は、これまでの試験と同様であった（両アッセイ形式のＥＣ５０範囲＝０．０１～０．０２μＭ、図２および図７）。ＮＡＩは、ウイルス感染の完全阻害を達成せず、ウイルス粒子の放出を妨げ、最初のウイルス感染を遮断しないというＭＯＡと一致していた。しかし、ＮＡＩは、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対する最も強力なＮＡＩであるペラミビル（ＰＥＲ）を用いて、試験した条件下での抗ウイルス活性を示した。
Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４に対するＶＩＳ４１０ ＥＣ５０をまたぐ８つのＶＩＳ４１０濃度（０．６７μＭ、０．２２μＭ、０．０７５μＭ、０．０２５μＭ、０．００８μＭ、０．００３μＭ、０．０００９μＭおよび０．０００３μＭ）を、ＮＡＩ ＥＣ５０をまたぐ３対数にわたる６つのＮＡＩ濃度と組み合わせて試験した。全てのＮＡＩ（ＰＥＲ、ＯＳＥおよびＺＡＮ）の６つの濃度は、２５μＭ、６．２５μＭ、１．５６μＭ、０．４μＭ、０．１μＭおよび０．０２４μＭとし、ＰＥＲ、ＯＳＥおよびＺＡＮそれぞれの０．０５７μＭ、０．７６μＭおよび２．６μＭのＥＣ５０と重なった（図７）。
２Ｄ曲線分析によって、ＶＩＳ４１０単独の抗ウイルス活性の曲線を、ＶＩＳ４１０の、Ａ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）に対するＮＡＩ ＥＣ５０（または部分的に活性な）に近い選択したＮＡＩ濃度との組合せの曲線と比較した（図８Ａ～８Ｃ）。全体的に、ＶＩＳ４１０単独と比較して、ＶＩＳ４１０がＮＡＩ ＥＣ５０付近のＮＡＩ濃度との組合せである場合に抗ウイルス活性が改善された。これらのデータは、組み合わせたＶＩＳ４１０およびＮＡＩは、組合せで抗ウイルス活性を増強することを実証する。
Ｈ１Ｎ１に対するＮＡＩと組み合わせたＶＩＳ４１０
ＣＰＥアッセイ読み出し情報を使用してＡ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）に対する、ＶＩＳ４１０と、オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルを含むＮＡＩとを用いる組合せ抗ウイルス活性評価を実施した［１７］。化合物をまず個々に試験して、Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）に対する各薬物のＥＣ５０を決定した（表５）。個々の化合物の結果は、ＶＩＳ４１０についての反復試料にわたるＥＣ５０値の類似性を実証したが、ＮＡＩ、特に、ＯＳＥおよびＰＥＲについては、反復試料にわたってより高い可変性が観察された。例えば、ＯＳＥの反復試料間のＥＣ５０値は、７．５倍異なっており、ＰＥＲ反復試料のうちの１つについて、ＥＣ５０値が決定できなかった。
Figure 2022521819000158
次に、Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５に対するＶＩＳ４１０およびＮＡＩを用いる組合せ研究を実施した。個々にＮＡＩ ＥＣ５０をまたぐ７つのＮＡＩ濃度に対して、ＶＩＳ４１０ ＥＣ５０をまたぐ８つのＶＩＳ４１０濃度（０．０６７μＭ、０．０２１μＭ、０．００６７μＭ、０．００２１μＭ、０．０００６７μＭ、０．０００２μＭ、０．００００６７μＭおよび０．００００２μＭ）を試験した。ＰＥＲの濃度は、（０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０．０００１μＭ）とした。ＯＳＥおよびＺＡＮの濃度は、（１．０μＭ、０．３２μＭ、０．１μＭ、０．０３２μＭ、０．０１μＭ、０．００３２μＭおよび０．００１μＭ）とした。
２Ｄ曲線分析によって、ＶＩＳ４１０単独の抗ウイルス活性の曲線を、ＶＩＳ４１０の、Ａ／Ｍｉｃｈｉｇａｎ／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）に対するＮＡＩ ＥＣ５０（または部分的に活性な）に近い選択したＮＡＩ濃度との組合せの曲線と比較した（図９Ａ～９Ｃ）。全体的に、ＶＩＳ４１０単独と比較して、ＶＩＳ４１０がＮＡＩ ＥＣ５０付近のＮＡＩ濃度との組合せである場合に抗ウイルス活性が改善された（青色曲線と比較される、黒色、灰色および黄褐色の曲線、図９Ａ～９Ｃ）。これらのデータは、組み合わせたＶＩＳ４１０およびＮＡＩが、増強された抗ウイルス活性提供することを実証するＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）に対するＮＰ－ＥＬＩＳＡを使用する組合せ研究と一致する（図８）。
ＮＡＩと組み合わせたＶＩＳ４１０ － ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩ分析
反復試料薬物組合せアッセイデータを、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩを使用して分析して、３Ｄ表面プロットを作成し、ＶＩＳ４１０およびＮＡＩの組合せの相乗作用および拮抗作用の体積を算出した。分析の概要は、表６に示されている。いくつかのＶＩＳ４１０およびＮＡＩの組合せは、特に、ＶＩＳ４１０＋ＯＳＥ（Ｈ３Ｎ２に対して）、ＶＩＳ４１０＋ＰＥＲ（Ｈ１Ｎ１に対して）およびＶＩＳ４１０＋ＺＡＮ（Ｈ１Ｎ１に対して）は、相乗作用（または相乗作用体積＞５０）をもたらす薬物濃度を示した。観察された相乗作用の体積は、軽度～中程度の相乗作用であり、相乗作用の潜在的臨床的有意性を示す。評価された濃度でのＶＩＳ４１０およびＮＡＩの他の組合せは、有意な相乗作用または拮抗作用の体積（－５０から５０の間の体積）を示さず、ＶＩＳ４１０＋ＯＳＥ（Ｈ１Ｎ１に対する）、ＶＩＳ４１０＋ＰＥＲ（Ｈ３Ｎ２に対する）およびＶＩＳ４１０＋ＺＡＮ（Ｈ３Ｎ２に対する）を含む組合せ中の薬物の相加効果のみを表す。感染アッセイ（ＮＡＩが初期感染を遮断しない）においてＮＡＩを使用するより高いアッセイ可変性は、異なるインフルエンザウイルスを使用した場合の変更される薬物組合せ転帰の一因となり得る。とりわけ、試験された薬物組合せおよびウイルスのいずれを用いても、有意な拮抗性抗ウイルス効果は観察されなかった。これらのデータは、ＶＩＳ４１０およびＮＡＩは拮抗性ではなく、ＶＩＳ４１０およびＮＡＩ間の軽度な薬物相乗作用は、いくつかのアッセイ条件下で明らかであることを実証する。
Figure 2022521819000159
結論
ＶＩＳ４１０は、インフルエンザＡで入院している患者を処置するために開発されている広範囲中和性治療用モノクローナル抗体である。入院患者における本研究の開始の前にｉｎ ｖｉｔｒｏ感染アッセイにおいてＶＩＳ４１０をオセルタミビルとの組合せで評価した。これらの以前の研究において、オセルタミビルと組み合わせたＶＩＳ４１０は、いずれかの薬物と個別に比較して抗ウイルス効果の改善を示し、試験した群１および群２を代表するウイルスに対して拮抗作用は観察されなかった。この報告では、ＶＩＳ４１０と、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびバロキサビルとの組合せを評価したが、これはこれら４種の小分子が入院インフルエンザＡの標準治療療法として使用され、ＶＩＳ４１０と組み合わせて使用されうるからである。
これらの研究は、バロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０が、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２ウイルス両方に対する潜在的臨床的有意性に変換されるレベルでの相乗的抗ウイルス活性をもたらすことを実証した。ＮＡＩ（オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル）と組み合わせたＶＩＳ４１０の抗ウイルス効果は、試験した条件およびウイルスにわたって相加的～中程度に相乗的の範囲であった。ＶＩＳ４１０－小分子組合せのいずれにおいても有意な拮抗性抗ウイルス効果は観察されなかった。バロキサビルおよびＶＩＳ４１０の組合せを用いた場合、ウイルスにわたってより少ないアッセイ可変性および一貫した相乗的抗ウイルス活性が観察された。ＶＩＳ４１０－バロキサビルの組合せの可変性の低減の１つの可能性は、ＶＩＳ４１０およびバロキサビルを用いた場合、両薬物が感染を早期に遮断し、その結果、抗ウイルス効果が細胞培養感染アッセイにおいて明確に観察されるということである。他方、ＮＡＩは、初期感染段階を遮断せず、そのため、アッセイ条件は、ウイルス投与量を低下させ、ウイルス伝播を可能にするために感染期間を延長するように改変される必要があった。ウイルス投与量を低下させることは、プレート全体でウェルの初期感染のレベルが変動する確率的な効果につながり、アッセイ可変性の一因となる可能性がある。
全ての評価は、各薬物のＥＣ５０値を個別に決定するための試験の初期段階を含んでいた。次いで、個別に各薬物のＥＣ５０値をまたぐ一連の濃度を、組合せ研究に使用した。ＶＩＳ４１０の、４種の小分子抗ウイルス剤全てとの組合せについて、薬物が両薬物のＥＣ５０付近の濃度で組み合わされた場合に抗ウイルス活性の改善が観察された（図３、図４、図８および図９）。さらに、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩ分析は、相乗作用のピークが、特に、個々の薬物が部分的にのみ活性である薬物濃度で生じることを示した（バロキサビルおよびＶＩＳ４１０について、図６を参照されたい）。これらのデータは、ＶＩＳ４１０がバロキサビルまたはＮＡＩと組み合わされる場合に、より低い濃度の各薬物が個々に同一の抗ウイルス効果を得ることができることを示す。
これらの研究は、ＶＩＳ４１０を評価するさらなる臨床試験における他のＮＡＩ（ペラミビルおよびザナミビル）またはバロキサビルと組み合わせたＶＩＳ４１０の使用を支持する。併用抗ウイルス療法は、入院患者における高ウイルス負荷および排出と戦うための最も有効な処置であり得る。バロキサビル マルボキシルを用いる臨床試験において、高率のウイルス耐性が観察されており、過去数年間で高頻度のオセルタミビル耐性ウイルスが流行した。小分子に対する耐性の発生の可能性を考慮して、複数の段階でウイルス複製周期を標的とすることによってウイルス複製に干渉することが最も有効であり得る。ＶＩＳ４１０の、バロキサビルまたはＮＡＩとの組合せは、インフルエンザＡ感染が重篤な患者に、真の臨床利益に変換される可能性を有するウイルス複製の多面的な阻害を提供する。
（実施例２）
バロキサビル耐性ウイルスのＶＩＳ４１０中和
バロキサビルの第ＩＩ相治験の間に、２０～６４歳の成人から単離した１１２のＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９ウイルスのうち４（３．６％）においてバロキサビル処置後にＰＡ Ｉ３８ＴおよびＩ３８Ｆ置換が出現した。第ＩＩＩ相治験では、１２～６４歳の患者から得られた３７０のＡ（Ｈ３Ｎ２）ウイルスのうち３６（９．７％）において、また６ヶ月～＜１２歳の小児から得られた７７のＡ（Ｈ３Ｎ２）ウイルスのうち１８（２３．４％）においてＰＡ Ｉ３８ＴおよびＩ３８Ｍ置換が出現した。最近の調査によって、日本においてバロキサビルで処置した小児においてＰＡ Ｉ３８Ｔウイルスが実証されている。
この実施例では、Ｈ１Ｎ１ウイルスストックを使用して、バロキサビルおよびＶＩＳ４１０に対する感受性についてＰＡ Ｉ３８Ｔ株を試験した。試験した株は、ＰＡ Ｉ３８Ｔを有するＡ／ＰＲ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）（野生型）およびＡ／ＰＲ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）であった。図１０に示されるように、ＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体は、バロキサビル単独を用いる処置に対して野生型ウイルスと比較して約１００分の１の感受性を示した。具体的に述べれば、野生型ウイルスのＥＣ５０は、約１ｎＭであったが、ＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体のＥＣ５０は、約１３０ｎＭ（５７１．５５の分子量に基づいて７４．３ｎｇ／ｍｌに相当する）であった。バロキサビルの観察されたＩＣ５０は、他の研究において観察されたものと一致した。４０ｍｇに対して観察されたＣｍａｘは、９６．４ｎｇ／ｍｌであり、８０ｍｇに対して、１０７ｎｇ／ｍｌであるとわかった。対照的に、図１１に示されるように、野生型およびＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体ウイルスは、ＶＩＳ４１０処置に対して同等の感受性を示した。野生型およびＰＡ Ｉ３８Ｔ変異体ウイルスの観察されたＥＣ５０は、それぞれ７．４ｎＭおよび１５ｎＭであった。野生型ＰＲ／８ウイルスに対するＶＩＳ４１０ ＥＣ５０は、以前のデータと一致した。ＶＩＳ４１０は、ＰＲ８ ＨＡに結合し、ＰＲ８の致死的チャレンジから保護するとわかった。
（実施例３）
ＶＩＳ４１０処置は、サイトカインレベルの増大を誘導する
この実施例では、ヒト患者にＶＩＳ４１０またはプラセボを投与し、サイトカインのセットのレベルを、処置前後の種々の時点で測定した。患者を３つのコホート（パート１、２および３と呼ばれる）にわけた。パート１患者には、プラセボまたは２３００ｍｇのＶＩＳ４１０のいずれかを与えた。パート２患者には、２３００ｍｇのＶＩＳ４１０と、（ｉ）ジフェンヒドラミンおよびモンテルカストまたは（ｉｉ）ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンのいずれかを与えた。パート３患者には、ジフェンヒドラミンおよびイブプロフェンと組み合わせた４６００ｍｇのＶＩＳ４１０を与えた。パート２および３患者を、ＶＩＳ４１０注入の１時間後からサイトカインレベルについて試験した。以下に詳細に記載されるように、ＶＩＳ４１０が与えられている患者は、ＶＩＳ４１０注入後に、特に、注入後１時間の時点でＩＬ－８、ＴＮＦ－αおよびインターフェロン－γのレベルの急上昇を示した。
ＩＬ－８
パート１患者では、ＶＩＳ４１０投与の１２時間後にＩＬ－８レベルの増大が検出されたが、プラセボ処置された患者では同時点でＩＬ－８レベルの変化は検出されなかった（図１２）。
早期時点（ＶＩＳ４１０投与の１時間後）でのＩＬ－８急上昇は、胃腸の（ＧＩ）有害事象（ＡＥ）と相関していることも観察された。図１３Ａに示されるように、ＧＩ ＡＥを全く経験しなかったＶＩＳ４１０を用いて処置された患者は、ＶＩＳ４１０注入後１時間で約１０ｐｇ／ｍｌへのＩＬ－８レベルの小さい増大のみを示し、注入の１２時間後で約１５ｐｇ／ｍｌに増大し、次いで、その後減少した。対照的に、ＧＩ ＡＥを経験したＶＩＳ４１０を用いて処置された患者は、約６５ｐｇ／ｍｌへのＶＩＳ４１０注入後１時間の時点でのＩＬ－８レベルの大きな増大を示した。ＭＩＴＴ患者を見ると、中程度または重症ＧＩ ＡＥを経験した患者においてＶＩＳ４１０注入後１時間で約１２０ｐｇ／ｍｌへの同様に大きなＩＬ－８急上昇が検出されたが、軽度のＧＩ ＡＥを経験するか、または経験しない患者は、注入後１時間で約２５ｐｇ／ｍｌへのＩＬ－８レベルの小さい増大のみを示した（図１３Ｂ）。
ＶＩＳ４１０と一緒に投与された追加の薬剤による種々の患者集団の、ＩＬ－８のレベルも評価した。図１４Ａ～１４Ｂに示されるように、モンテルカストも用いて処置された患者は、イブプロフェンを投与された患者と比較して、１時間の時点でより高いレベルのＩＬ－８を示した。しかし、Ｈ１（ＩＶ）およびモンテルカストを投与された患者は、以前の群のいずれかよりも低いＩＬ－８急上昇を示した。
ＴＮＦ－α
早期時点（ＶＩＳ４１０投与の１時間後）でのＴＮＦ－α急上昇も、ＧＩ ＡＥと相関していた。ＭＩＴＴ患者では、パート２および３から、ＧＩ ＡＥを経験した患者においてＶＩＳ４１０注入の１時間後に、約１１ｐｇ／ｍｌへの実質的なＴＮＦ－α急上昇が検出されたが、ＧＩ ＡＥを経験しなかった患者は、注入の１時間後に約４ｐｇ／ｍｌへのＴＮＦ－αレベルの小さい増大のみを示した（図１５）。中程度または重症ＧＩ ＡＥを示した患者は、軽度のＧＩ ＡＥを示した、またはＧＩ ＡＥを示さなかった患者と比較して（約６ｐｇ／ｍｌ）、注入の１時間後にＴＮＦ－αレベルのより大きな急上昇（約１４ｐｇ／ｍｌ）を示した（図１６）。
（実施例４）
ＶＩＳ４１０についての第２ｂ相インフルエンザ治験
一実施例では、例えば、酸素療法を必要とするインフルエンザＡの入院患者のための第２ｂ相インフルエンザ治験においてＶＩＳ４１０を評価した。手短には、１２０時間以内に症状発症した患者に、以下：各々、オセルタミビルと組み合わせた、２０００ｍｇ ＶＩＳ４１０（ｎ＝３０）、４０００ｍｇ ＶＩＳ４１０（ｎ＝２９）またはプラセボ（ｎ＝３０）のうち１つを投与した。患者を各処置群に無作為に割り当てた。５６日目まで安全性をモニタリングした。第２ｂ相治験の有効性エンドポイントは以下：７レベルの順序尺度（ＳＬＯＳ）、酸素正常化、臨床応答、死亡率、入院／ＩＣＵ滞在、ウイルス負荷および患者によって報告された転帰を含んでいた。治験のために実施したエンドポイント分析は、表７にまとめられている。
全体的に、ＶＩＳ４１０が与えられるように割り当てられた患者は、５レベル順序尺度を使用して示されるように、およそ４歳年長であり、処置の前により大きな平均疾患重症度（例えば、ＩＣＵのより大きな割合、機械的換気を行っている、およびまた細菌性肺炎を示している）を示した。プラセボ群に好都合なこの大きなベースライン不均衡にもかかわらず、表７に見ることができるように、正常酸素化までの時間の中央値および臨床応答を完了する時間（ＣＣＲ）は、３つの処置群中で有意に異ならなかった。図１７に示されるように、ＶＩＳ４１０を投与された患者は、プラセボレシピエントと比較して、処置後１０日までにベースラインからの症状重症度のより大きな低減を示した。この低減は、４０００ｍｇ ＶＩＳ４１０を与えられている患者が、２０００ｍｇ ＶＩＳ４１０を与えられている患者と比較して症状重症度のより大きな低減を示したので、用量依存性であるようであった。図１８に示されるように、ＶＩＳ４１０患者では、ＩＣＵ滞在を必要とする患者のパーセンテージは、処置の２日後ほどで早くも減少し、最初の週にわたって低下し続けたが、プラセボが与えられている患者では、ＩＣＵ滞在を必要とする患者のパーセンテージは、処置後最初の週にわたって一定のままであった。さらに、表７に示されるように、ＶＩＳ４１０の投与は、非ＩＣＵ入院患者について酸素化およびバイタルサイン正常化までの時間がより速くなった。これらの相違は、７２時間以内の報告された症状発症を示すか、または陽性ベースラインウイルス培養を有する患者サブグループにおいて有意であった。この研究の間に、４０００ｍｇのＶＩＳ４１０を与えられている１人のみの患者および２０００ｍｇのＶＩＳ４１０を与えられている２人の患者と比較して、プラセボを与えられている３人の患者が死亡した。これは、患者がオセルタミビルとともにＶＩＳ４１０を用いて処置される場合の死亡率の低減の傾向を実証した。
患者をまた、処置後のウイルスレベルについて評価した。図１９Ａ～１９Ｂに示されるように、ウイルス負荷未解消患者のパーセンテージは、プラセボを与えられている患者と比較して、ＶＩＳ４１０を与えられている患者について低かった。陰性ウイルス学ＴＣＩＤ５０を有する患者のパーセンテージも、処置後３および５日目にプラセボ処置された患者と比較してＶＩＳ４１０処置された患者について高かった（図２０Ａ～２０Ｂ）。さらに、表７に示されるように、ＶＩＳ４１０の投与は、処置の前にウイルス培養陽性であった患者において感染性ウイルスのクリアランスまでの時間を有意に改善した。
これらのデータは、インフルエンザのための広範囲中和性抗体療法のパラダイムを強力に支持し、ＶＩＳ４１０の登録研究の設計に情報を与えるために使用できる。
Figure 2022521819000160
（実施例５）
ＶＩＳ４１０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでオセルタミビル耐性ウイルスを中和する
この実施例では、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを実施して、６つのオセルタミビル耐性インフルエンザＡウイルス株に対するＶＩＳ４１０の抗ウイルス活性を決定した。ノイラミニダーゼ阻害剤耐性株のパネルを、入手可能性に基づいて選択し、２つの主なインフルエンザＡ群（１および２）から代表的なものを含めた。各株の説明は、表８に示されている。
Figure 2022521819000161
無関係のヒトＩｇＧ１、リバビリンおよびオセルタミビルカルボキシレートを、対照として並行して試験した。ＶＩＳ４１０を、試験培地で半対数希釈で調製した。各希釈を、細胞を含有していない９６ウェルプレートの５ウェルに添加した。各希釈の３ウェルを１０～１２４ ＣＣＩＤ５０のウイルスとともにインキュベートし（表９を参照されたい）、２ウェルを毒性対照として未感染のままとした。プレートを１時間インキュベートし、次いで、ウェルの内容物をＭＤＣＫ細胞を含有している９６ウェルプレートに移した。プレートを３～４日間または未処置ウイルス対照ウェルにおいて＞８０％細胞変性効果（ＣＰＥ）が観察されるまでインキュベートした。次いで、プレートをニューラルレッド色素を用いておよそ２時間染色し、上清をウェルから回収し、５０：５０ Ｓｏｒｅｎｓｅｎクエン酸緩衝剤／エタノールで取り込まれた色素を抽出し、分光光度計で光学濃度を読み取った。光学密度を細胞対照のパーセントに変換し、ウイルス対照に対して正規化し、ＣＰＥを５０％阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。ウイルスの非存在下で５０％ ＣＰＥを引き起こすであろうＶＩＳ４１０の濃度を同様に算出した（ＣＣ５０）。選択指数（ＳＩ）は、ＥＣ５０によって除されたＣＣ５０とした。
表８は、研究に使用したオセルタミビル耐性インフルエンザＡ株を説明する。ＥＣ５０結果は、表９に示されている。表９に示されるように、ＶＩＳ４１０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでウイルス複製を阻害し、０．０７１～２２μｇ／ｍＬのＥＣ５０を有していた。
Figure 2022521819000162
使用したウイルス：
Ａ／Ｈａｗａｉｉ／３１／２００７（Ｈ１Ｎ１）：ＮＡ遺伝子中にＨ２７５Ｙ突然変異を有するＨ１Ｎ１ウイルス。ストックをＭＤＣＫ細胞において３回、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて１２回継代し、次いで、ＭＤＣＫ細胞において１回増幅した。このウイルス株は、完全にオセルタミビル耐性ではなかった。オセルタミビルを用いた場合に散発性結果をもたらし、３．２μｇ／ｍＬの濃度を上回っていくつかの活性が観察され、３回の独立反復試料アッセイにわたって＞２１μｇ／ｍＬの平均ＥＣ５０であった。
Ｍｉｓｓｉｓｓｉｐｐｉ／３／２００１ Ｈ２７５Ｙ（Ｈ１Ｎ１）：ＭＤＣＫで２回継代し、マウスで７回継代し、次いで、ＭＤＣＫ細胞で増幅した。オセルタミビル耐性。
Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ／３０／２００９ Ｈ２７５Ｙ、Ｉ２２３Ｒ（Ｈ１Ｎ１）：オセルタミビルに対して耐性およびザナミビルに対して部分的に耐性。ＭＤＣＫ細胞で１回増幅した。
ＷＳＮ／３３ Ｈ２７４Ｙ（Ｈ１Ｎ１）：オセルタミビルの存在下でプラーク精製によって単離し、ストックを生成するためにＭＤＣＫ細胞で増幅したオセルタミビル耐性ビリオン。
Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／２３６９／２００９ Ｈ２７５Ｙ（Ｈ１Ｎ１）：ＭＤＣＫ細胞で１回増幅した。これは、オセルタミビル耐性ウイルスである。オセルタミビルの散発性活性が観察され、ＥＣ５０≧７．８であり、これは、この株の歴史的記録と一致した。
Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５－Ｏｓ－Ｒ（Ｈ３Ｎ２）：これは、卵での２回の継代、ＭＤＣＫ細胞での２回の継代で増殖され、次いで、マウスに適合するようにマウスで７回継代されたインフルエンザＡである。次いで、ペラミビルの存在下でＭＤＣＫで１０回継代し、クローンを絶滅希釈によって調製し、試験した。シーケンシングによって、これは、ＶＩＣ／３／７５であり、ＮＡ遺伝子には耐性および野生型ウイルス間に相違は見られないが、耐性ウイルスＨＡにおいて単一アミノ酸変化をもたらす点突然変異（Ｌｙｓ１８９Ｇｌｕ）が見られたことが明らかとなった。
これらのデータは、ＶＩＳ４１０が、オセルタミビル耐性インフルエンザＡ株に対して抗ウイルス活性を示したことを実証する。
（実施例６）
ＶＩＳ４１０は、インフルエンザＡウイルスを広範囲に中和する
この実施例では、ＶＩＳ４１０を、臨床試料から得た種々のインフルエンザＡ株の中和のその能力について試験した。手短には、各臨床試料から得たウイルスを、ＭＤＣＫ細胞において培養で１回継代することによって増幅し、ウイルス力価を測定し、漸増濃度のＶＩＳ４１０（１０濃度、０．５対数刻み、範囲０．６３～２０，０００ｎＭまたは０．０９４～２９８０μｇ／ｍＬ）と混合した、固定量のウイルスを使用して（最終培養ステップにおける１００ ＴＣＩＤ５０／ウェルを目的として）ＩＣ５０を決定した。１日の感染期間後、細胞をウイルスについて免疫染色し、感染のパーセントに基づいてＩＣ５０濃度を決定した。Ｈ１＿２００９ウイルスの参照としてＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９株を、およびインフルエンザＡ Ｈ３Ｎ２ウイルスのためにＡ／Ｈｏｎｇｋｏｎｇ／４８０１／２０１４株を使用した。
全般的に、陽性ＴＣＩＤ５０力価（好ましくは、≧１Ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）を有する試料を、表現型ＩＣ５０のために選択した。２５人のＶＩＳ４１０－２０２被験体から得た２５の試料（大部分はベースライン試料）を、ＩＣ５０を決定するために選択した。
ＩＣ５０データ
表現型ＩＣ５０アッセイを使用して、ＶＩＳ４１０－２０２およびＶＩＳ４１０－２０３研究に間に循環した株に対するＶＩＳ４１０活性を決定した。処置が、試験されているウイルス試料に影響を及ぼさないように、ＶＩＳ４１０処置の前に、またはプラセボ被験体から臨床試料を選択した。ＩＣ５０方法のために、アッセイのための十分なウイルスの投与量を得るために一次臨床分離株をＭＤＣＫ細胞で１回継代し、次いで、Ｐ１ウイルスを力価測定し、ＩＣ５０アッセイにおいて使用した。ＩＣ５０決定のために選択された２５のＶＩＳ４１０－２０２ウイルス分離株および２５のＶＩＳ４１０－２０３ウイルス分離株があった。１つのＨ３Ｎ２分離株（被験体７０３０１から得たベースライン試料）は、ＩＣ５０分析のためのＰ１培養において十分なウイルスをもたらさなかった。同時発生的に、被験体７０３０１のＨＡ遺伝子型は、被験体７０３０３ベースラインＨＡ配列（ＩＣ５０アッセイのための十分なウイルス力価をもたらした）と同一であった。独特のＨＡ配列を有する２４のウイルスについてＶＩＳ４１０ ＩＣ５０を決定した。
試験したウイルスは、異なる地理的領域およびインフルエンザシーズンからの多様なＨＡ配列を表した（表１０）。１９の分離株が、インフルエンザＡ Ｈ３Ｎ２亜型であり、５つがＨ１Ｎ１であった。５０パーセントが北半球の２０１６～２０１７年インフルエンザシーズンから得たものであり、５０％が２０１７年南半球シーズンの間に単離された南アフリカ由来であった。同一インフルエンザシーズンから得たワクチン株もまた、比較のために試験した。試験した全ての分離株は、１つのウイルス（プラセボを与えられた被験体８０８３９から得た）を除いて、薬物処置前のベースライン試料であった。各被験体の処置は、表１０に示されている；しかし、試験した試料は、処置前のベースラインまたはプラセボ処置された被験体から得たベースライン後であったので、処置は報告されたＩＣ５０と無関係である。被験体７１３０７および７０６０９から得た試験した２つのウイルスは、ＶＩＳ４１０エピトープ残基で試験されていない多型、それぞれ、ＨＡ２ Ｄ５３およびＨＡ２ Ｒ５７を有していた。他の２２のウイルスは、ワクチン株と同一のＶＩＳ４１０エピトープ残基を有していた。４つのＨ３Ｎ２ウイルスは、表１０に示されるように、エピトープ位置に隣接するＨＡ残基にベースライン多型を有していた。
Figure 2022521819000163
Figure 2022521819000164
Figure 2022521819000165
ほぼ全てのウイルスについて（Ａ／Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／７１３０７／２０１７を除く、２４のうち２３）、ＶＩＳ４１０は、シーズンがマッチしたＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２ワクチン株と同様の強力なＩＣ５０を示した（ＩＣ５０範囲＝０．１３～３．１μｇ／ｍｌ（表１０）。この群は、エピトープ位置に隣接する残基に多型（多型ＨＡ２＿Ｒ５８およびＨＡ１＿Ｙ２７９を含む）を有する４つのウイルスを含んでおり、これらの多型がＶＩＳ４１０活性を変更しないことを示唆する。ＶＩＳ４１０エピトープ残基に未試験ＨＡ多型を含有する２つのウイルスのうち、ＨＡ２ Ｒ５７ウイルス（被験体７０６０９）は、完全にＶＩＳ４１０感受性であった［ＩＣ５０ ２．４μｇ／ｍＬ］が、ＨＡ２ Ｄ５３ウイルス［被験体７１３０７、ＩＣ５０ ３９．４μｇ／ｍＬ］は、方法論の相違に基づくＩＣ５０値の変動を考慮して、並行して試験した他のウイルスと比較して、ＶＩＳ４１０感受性の低減を示した。被験体７０６０９および７１３０７由来の継代１ウイルスストックの遺伝子型は、臨床分離株から未変化であった。
表現型ＩＣ５０データは、ＶＩＳ４１０に対するインフルエンザＡ感受性の低減が、ＶＩＳ４１０－２０２において稀にしか観察されなかった。１つを除く全てのウイルスが、ＶＩＳ４１０によって中和され、マッチしたワクチン株と同様のＩＣ５０を有していた。ＨＡ２ Ｄ５３変異体は、ＶＩＳ４１０を用いる処置の前のベースラインで被験体７１３０７に存在しており、このＨ３Ｎ２変異体は、以前のエピトープ定義および前臨床耐性研究と一致して、ＶＩＳ４１０に対してより低い感受性を示した。
別の実施例では、最近のワクチン株および種々の地理的領域および７つのワクチン株から得た５１のインフルエンザＡ臨床分離株（ｎ＝３１のＨ３Ｎ２およびｎ＝１８のＨ１Ｎ１）のパネルに対して、ＶＩＳ４１０を試験した（ｎ＝５６の総インフルエンザＡウイルス）。ＶＩＳ４１０は、広範囲の活性を示し、ＩＣ５０値は感受性株に対して０．１～４．５μｇ／ｍＬの範囲であり、感受性が低減したウイルスを含有する１人の被験体は排除した。感受性株のＩＣ５０の中央値は、０．９μｇ／ｍＬであった。
さらなる実施例では、臨床分離株から得たＨＡ配列を使用して、Ｈ３Ｎ２およびＨ１Ｎ１各々の系統樹を作成し、これは、Ｊｕｋｅｓ－Ｃａｎｔｏｒタンパク質距離測定を用いるＮｅｉｇｈｂｏｒ－Ｊｏｉｎｉｎｇ法を使用するＧｅｎｅｉｏｕｓ Ｐｒｉｍｅソフトウェアで構築された（図２１Ａ～２１Ｂ）。
多様なＨＡ遺伝子型を有するＨ３Ｎ２ウイルス（ｎ＝３５合計；４つのワクチン株（赤）および３１の臨床循環株）を、ＮＰ－ＥＬＩＳＡによってＶＩＳ４１０ ＩＣ５０について試験した。３４のウイルスにわたって０．１～４．５μｇ／ｍｌのＩＣ５０範囲が観察され、ＩＣ５０の平均＝１．３μｇ／ｍｌを有していた。この範囲は、ＶＩＳ４１０ エピトープ残基に稀な多型、ＨＡ２ Ｄ５３を有するＡ／Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ／７１３０７／２０１７＊（ＩＣ５０＝３９．４μｇ／ｍｌ）を除外した。
多様なＨＡ遺伝子型を有するＨ１Ｎ１ウイルス（ｎ＝２１合計；３つのワクチン株（赤）および１８の臨床循環株）を、ＮＰ－ＥＬＩＳＡによってＶＩＳ４１０ ＩＣ５０について試験した。２１ウイルスにわたって０．３～０．９μｇ／ｍｌのＩＣ５０範囲が観察され、ＩＣ５０の平均＝０．６μｇ／ｍｌであった。
（実施例７）
インフルエンザウイルスチャレンジ研究における広域スペクトルヒトモノクローナル抗体に対する臨床およびウイルス学的応答
概要
インフルエンザＡ感染は、重大な季節性罹病率および死亡率ならびに周期的なパンデミック感染を引き起こす。現在、インフルエンザで入院した患者に対して承認された療法は存在しない。この実施例では、群１および２インフルエンザＡヘマグルチニンのステム領域に結合するように操作された広範囲中和性ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１モノクローナル抗体であるＶＩＳ４１０の有効性を、実験的ヒトインフルエンザ感染において探索した。健常なボランティアにインフルエンザＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）を接種し、２４時間後にＶＩＳ４１０またはプラセボの単回用量を与えた。被験体を、症状、ウイルス排出およびサイトカイン測定を含む安全性についてモニタリングした。一次有効性エンドポイントは、ＶＩＳ４１０群対プラセボにおけるウイルス負荷（ＶＬ）の曲線下面積（ＡＵＣ）とした。ＶＩＳ４１０処置は、ｑＲＴ－ＰＣＲによって測定されるＶＬ ＡＵＣ中央値の７６％低減と関連していた（ｐ＝０．０２４）。ウイルス培養によって同様のＶＩＳ４１０抗ウイルス活性が観察され、プラセボ処置されたボランティアと比較して、ＴＣＩＤ５０によるＶＬ ＡＵＣ中央値の９１％低減があった（ｐ＝０．０１９）。インフルエンザ症状は、全般的に軽度または中程度であり、ＶＩＳ４１０処置された被験体においてより速い回復へ向かう傾向があった。ＶＩＳ４１０を用いる処置は、全般的に安全であり、胃腸事象の増大があったが、これは、６００ｍｇのイブプロフェンと組み合わせた経口ジフェンヒドラミン（５０ｍｇ）を用いる前処置によって大部分は緩和された。特定のサイトカイン（ＩＬ－８およびＴＮＦα）の一過性の上昇が、胃腸の有害事象と関連していた。ＶＩＳ４１０を用いる処置は、インフルエンザＡに対する内因性免疫応答に干渉しなかった。これらのデータは、ＶＩＳ４１０がインフルエンザＡ感染において治療利益を提供することを示す。
材料および方法
無作為化およびマスキング
この研究では、無作為化プラセボ対照盲検第２ａ相単一施設ヒトチャレンジ研究を実施した。治験のプラセボ対照アーム（パート１）では、合計３１人の被験体をＶＩＳ４１０ ２３００ｍｇまたはプラセボの単回用量のいずれかが与えられるように７：５の比で無作為化した。１５人の被験体を研究のＶＩＳ４１０オープンラベル部分に登録し、１１人に２３００ｍｇ ＶＩＳ４１０（パート２）を与え、４人に４６００ｍｇ ＶＩＳ４１０（パート３）を与えた。
チャレンジウイルスに対する中和抗体の低い血清力価（血球凝集阻害（ＨＡＩ）力価≦１０）を有する１８歳から４５歳の間の健常な被験体を、この研究への参加に対して適格とした。適格な被験体を臨床ユニットへ入れ、－１日目に１０６ ＴＣＩＤ５０のＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９ Ｈ１Ｎ１を用いて鼻腔内に接種した。０日目の接種の２４時間後に、ＶＩＳ４１０またはプラセボ（０．９％塩化ナトリウム）のＩＶ注入のいずれかを被験体に与えた。被験体を１０日間臨床施設に閉じ込め、１０日目～８４日目の間に３回の外来通院を実施した。
エンドポイント評価
最後のフォローアップ来診までの、有害事象、バイタルサイン、心電計、身体検査、臨床検査値および併用薬の使用の評価によって、ＶＩＳ４１０投与の安全性を決定した。症状スコアカードは面接によって研究人員によって完了された。ウイルスレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲおよびＴＣＩＤ５０によって鼻咽頭分泌物（ＮＰ）において測定した。両アッセイのウイルス学的エンドポイントには、ＶＩＳ４１０を用いて処置した被験体における、ウイルスＡＵＣ、ピークウイルス負荷の変化パーセンテージおよびウイルス排出の低減を含めた。生物学的二次エンドポイントのために、サイトカインおよびケモカイン（ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、ＩＬ－８およびＩＬ－１０）の血清レベルをＥＬＩＳＡによって測定し、血清ＨＡＩ力価を決定した。血清およびＮＰにおけるＶＩＳ４１０濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。
統計学的分析
一次有効性エンドポイントは、ウイルス学的であり、研究のパート１においてＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ）およびプラセボの間の鼻咽頭スワブからｑＲＴ－ＰＣＲによってウイルスＡＵＣの相違として測定された。３１人の被験体の無作為化後の一次エンドポイントの事前に指定された中間分析により、一次エンドポイントが満たされたために研究のパート１における登録の終了につながった。
ウイルス学および臨床有効性エンドポイント評価は、ベースラインで血清陰性（≦１：１０の株特異的ＨＡＩ力価）であり、反復陽性ウイルスｑＲＴ－ＰＣＲによって、またはＨＡＩ血清転換（ベースラインから１４または２８日目までのＨＡＩ力価の４倍増大）によって実証される、ウイルスチャレンジ後に感染が確認されている被験体として定義される、ｍＩＴＴ集団内の被験体に限定した。ＰＫ分析をＶＩＳ４１０が与えられた全ての被験体で実施した。結果において示された全ての追加の試験およびＰ値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、バージョン７）を用いて実施した。安全性分析は、チャレンジウイルスを接種した全ての被験体について実施した（Ｎ＝４６）。
抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイ
ＶＩＳ４１０処置されたおよびプラセボ処置された個体から得た投与前およびＣｍａｘ血清試料を、製造業者によって記載されたようにＡＤＣＣ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｂｉｏａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。手短には、ＨＥＫ２９３Ｔ－１７細胞（ＡＴＣＣ）を、Ａ／Ａｎｈｕｉ／０１／２０１３またはＡ／Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ／１２５／２０１６由来のＨ７ヘマグルチニン（ＨＡ）を発現するように一過性にトランスフェクトした。Ｈ７ ＨＡ発現性標的細胞を、血清の希釈物とともにインキュベートした。高アフィニティーヒトＦｃγＲＩＩＩａ（Ｖ／Ｖ １５８）を安定発現するように操作されたＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を、エフェクター細胞として使用し、ウェルに添加し、インキュベーション後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＡＤＣＣの尺度としてルシフェラーゼ誘導を評価した。データは、血清なし対照に対する誘導倍数として表し、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、バージョン５．０３）を使用して４パラメータ曲線にフィッティングした。
結果
研究概要
このウイルスチャレンジ研究には、合計４６人の被験体が登録された。研究の、無作為化プラセボ対照パート１では、３１人の被験体が登録された：１８人がＶＩＳ４１０（２３００ｍｇ）を与えられ、１３人がプラセボを与えられた。プラセボ対照を伴わない２人の追加のオープンラベルコホートを評価して、種々の前処置レジメンならびにより高いＶＩＳ４１０用量（パート２、ＶＩＳ４１０－２３００ｍｇ；およびパート３、ＶＩＳ４１０－４６００ｍｇ）の安全性および許容性を評価した。パート３の１人の被験体は、フォローアップの間に研究関与を中断したが、処置を完了し、安全性および有効性分析に含まれる。全ての他の被験体が、研究における予定されたフォローアップを完了した。研究デザインは、図２２において図示されている。
ほとんどの被験体は、コーカサス人であり、約半数が男性であり、２０～４５歳の年齢範囲を有していた（表１１）。チャレンジウイルスを接種された４６人の研究被験体の中で、低いベースラインＨＡＩ力価に加えて、７２％（３３／４６）が感染の確認がなされ（表１１）、ｍＩＴＴ集団を構成した。８人の研究被験体が、ベースラインでＨＡＩ力価＞１：１０を有していた（８／４６）；この群の中で、２５％（２／８）のみについてｑＲＴ－ＰＣＲによるインフルエンザＲＮＡの検出が確認された。残りの５人の非ｍＩＴＴ集団研究被験体では、低いベースラインＨＡＩ力価にもかかわらず、ウイルスＲＮＡ検出または血清転換による感染の確立は確認されなかった。
Figure 2022521819000166
ウイルス学的データ
研究のパート１について処置アーム全体で、ｑＲＴ－ＰＣＲおよびウイルス培養（ＴＣＩＤ５０）によるウイルス負荷（ＶＬ）プロファイルを比較した。感染が確認されたｍＩＴＴ集団の被験体については、ＶＩＳ４１０処置群（２３００ｍｇ）は、プラセボと比較して、ｑＲＴ－ＰＣＲ（図２３Ａおよび２３Ｃ）およびＴＣＩＤ５０（図２３Ｂおよび２３Ｄ）によってウイルス排出の平均および中央値の低減を示した。
ＶＩＳ４１０処置は、プラセボ群と比較して、ｑＲＴ－ＰＣＲによってＶＬ ＡＵＣ中央値の７６％低減（ｐ＝０．０２４、表１２）と関連しており、ｑＲＴ－ＰＣＲによってピークウイルス負荷（ＰＶＬ）を有意に低下した（ｐ＝０．０４３、表１２）。同様のＶＩＳ４１０抗ウイルス活性はＴＣＩＤ５０によって観察され、ＶＩＳ４１０対プラセボ群について、ＴＣＩＤ５０によってＶＬ ＡＵＣ中央値の９１％低減があり（ｐ＝０．０１９、表１２）、ＴＣＩＤ５０によってＰＶＬを有意に低下した（ｐ＝０．００９、表１２）。
Figure 2022521819000167
ウイルス感染プロファイルはまた、ｍＩＴＴ集団サブセット単独の分析からのバイアスの可能性を排除するために、全てのパート１被験体（ＩＴＴ集団、ウイルス感染が確認されていないものを含む）についても評価した。ＶＩＳ４１０処置は、ｑＲＴ－ＰＣＲ（図２３Ｅ）およびＴＣＩＤ５０（図２３Ｆ）によってウイルス排出の平均の低減と関連していた。
最後に、パート２および３（オープンラベル、ＶＩＳ４１０処置のみ）からのウイルス排出の分析によって、研究の全てのパートにおいてプラセボに対する全てのＶＩＳ４１０処置アームについてｑＲＴ－ＰＣＲおよびＴＣＩＤ５０によって一貫して低いウイルス排出が実証された（図２４Ａ～２４Ｂ）。
インフルエンザ症状回復
全般的に、チャレンジ株および接種材料を用いる以前の臨床実験に基づいて予測されたように、これらの健常成人においてウイルスチャレンジ後に軽度～中程度の症状のみが観察された。研究のプラセボ対照パート１においてｍＩＴＴ集団について、総症状の平均の毎日の症状スコアおよび上気道（ＵＲＴ）症状を分析した。ＶＩＳ４１０処置された被験体は、０日目の研究薬物投薬前により高い総症状スコアを報告し（図２５Ａ）、３～８日目からより低いスコアを報告した。ＵＲＴ症状スコアは、感染および研究薬物投与の直後にはＶＩＳ４１０およびプラセボ処置された群について等しかったが、ＶＩＳ４１０処置された被験体では投与後２～８日目に改善された（図２５Ｂ）。総症状の回復までの時間は、ＶＩＳ４１０およびプラセボ処置された被験体間で同様であった（図２５Ｃ）。しかし、プラセボと比較してＶＩＳ４１０処置を用いた場合に、ピークＵＲＴ症状スコアから回復までの時間がより速くなる傾向が観察された（図２５Ｄ）。
安全性および許容性
３３人のうち３２人（９７％）のＶＩＳ４１０レシピエントについて、および１３人のうち１０人（７７％）のプラセボレシピエントについて処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を記録した（表１３）。ＶＩＳ４１０処置されたコホートにおいて最も頻繁に記録されたＡＥは腹痛（プラセボレシピエントの０％に対して前処置予防を受けていなかったＶＩＳ４１０レシピエントのうち７１％において生じている）および下痢（プラセボレシピエントの０％に対して前処置予防を受けていなかったＶＩＳ４１０レシピエントのうち５７％において生じている）であった。インフルエンザ様症状（ウイルスチャレンジの結果として予測された）は、良く均衡がとれており、ＶＩＳ４１０レシピエントの４８％およびプラセボレシピエントの５４％において生じた）。ほとんどの有害事象は、軽度から中程度の重症度のものであった。しかし、４人のＶＩＳ４１０レシピエントは、重症の筋痙攣、下痢または両方を経験した。これらの著しい胃腸の有害事象は、最初の１２人の被験体の投薬の間にまず観察された（この群中の７人のＶＩＳ４１０レシピエント全てが前処置予防を与えられず、筋痙攣、下痢および吐き気または嘔吐を経験した）。全ての事象は、注入の３時間以内に生じ、大部分は注入の１２時間以内に自発的に回復した。この観察後、プロトコールを、経口ラニチジン（１５０ｍｇ）、モンテルカスト（１０ｍｇ）またはイブプロフェン（６００ｍｇ）のいずれかの単回用量と様々に組み合わせたジフェンヒドラミン（５０ｍｇ）の単回用量からなる抗ヒスタミン剤ベースのレジメンを用いる前処置を組み込むように修正した（表１３）。様々な経口前処置レジメンをＶＩＳ４１０注入の６０分前に投与した。前処置は、注入後の胃腸の有害事象症状重症度を有意に改善するようであり、６００ｍｇのイブプロフェンと組み合わせた５０ｍｇのジフェンヒドラミンの単回用量を用いた場合、２３００ｍｇおよび４６００ｍｇ投薬群両方においてＧＩ症状を大幅に改善するようであった。
Figure 2022521819000168
ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＬ－８およびＩＬ－１０を含む複数の血清サイトカイン濃度を定量化して、ウイルス感染の効果ならびに急性炎症反応の種類および程度を調べた。研究のプラセボ対照パート１（ｍＩＴＴ集団）について、血清ＩＦＮγレベルは、プラセボおよびＶＩＳ４１０処置された群両方において感染で増大し、ＶＩＳ４１０処置された群において低レベルのＩＦＮγが観察され、これらの個体ではより低いウイルス負荷の処置効果を反映している可能性が高い（図２６Ａ）。興味深いことに、ＶＩＳ４１０処置は、両ベースラインレベルおよび投薬後１２時間でプラセボ処置された個体において測定されたレベルと比較して、ＩＬ－８およびＴＮＦαのより高い血清濃度と関連していた。この増大は、一過性であり、約２日目までにベースライン／プラセボレベルに戻った（それぞれ、図２６Ｃおよび２６Ｅ）。パート１におけるＩＴＴ集団について、ＩＦＮγ、ＩＬ－８およびＴＮＦαレベルについて同様の関連プロファイルが観察された（図２６Ｂ、２６Ｄおよび２６Ｆおよび表１４）。パート２および３においてＩＬ－６のわずかな増大が観察されたが、ＩＬ－１０については有意差は観察されなかった（表１４）。
Figure 2022521819000169
研究のパート２および３には、サイトカイン応答の評価のために注入後１時間の時点が付加された。ＩＬ－８およびＴＮＦαレベルは、ＶＩＳ４１０注入の１時間後にベースラインレベルから約２～８倍高く、ベースラインに迅速に戻った。用量応答（高用量でｎ＝４）のいくつかの証拠があり、より大きなサイトカイン上昇は、４６００ｍｇ用量のＶＩＳ４１０と関連していた（図２７Ａおよび２７Ｃ）。
パート２および３におけるＩＬ－８およびＴＮＦαプロファイルの、胃腸の有害事象（ＧＩ ＡＥ）との関係も評価した。ＶＩＳ４１０投与後に中程度または重症のＧＩ ＡＥを報告している被験体は、ＧＩ ＡＥを報告していない、または軽度のＧＩ ＡＥを報告している被験体よりも、それぞれ、およそ５倍および２倍高いＩＬ－８およびＴＮＦα血清上昇を示した（図２７Ｂおよび２７Ｄ）。重要なことに、一過性の上昇にもかかわらず、平均ＩＬ－８およびＴＮＦ－α血清レベルは、ＶＩＳ４１０処置された被験体について注入後４８～６０時間以内にベースラインに戻った。
ＶＩＳ４１０作用機序
ＶＩＳ４１０は、インフルエンザＨＡストークを標的とし、ＨＡのその受容体への結合を阻害せず、ＨＡ誘導性赤血球凝集も阻害しない。例えば、ＶＩＳ４１０は、漸増濃度で対照血清中に添加される場合には、血清のＨＡＩ活性に対して効果がない。ＶＩＳ４１０療法が、インフルエンザ感染に対する内因性液性応答に影響を及ぼしたか否かを調べるために、チャレンジ株に対してプラセボおよびＶＩＳ４１０処置された被験体から得た血清ＨＡＩ力価を測定した。感染後１４および２８日目に、ＶＩＳ４１０処置された被験体（パート１）についてｍＩＴＴ集団における平均ＨＡＩ力価は、プラセボ処置された被験体における平均値よりも高かった（図２８Ａ）。これらのデータは、ＶＩＳ４１０を用いる処置は、インフルエンザに対する抗体応答を阻害せず、実際、ウイルスに対するより頑強な宿主液性応答を促進する場合があることを示す。
ＶＩＳ４１０は、直接ウイルス中和に加えて、最近のＨ７Ｎ９株に由来するＨＡを含むインフルエンザＡ ＨＡの広範な認識によって抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する（図２８Ｂ）。患者血清におけるＶＩＳ４１０の作用機序をさらに特徴付けるために、プラセボおよびＶＩＳ４１０処置された被験体から得た血清を用いてＡＤＣＣレポーターアッセイを実施した（図２８Ｃおよび２８Ｄ）。ＶＩＳ４１０処置された被験体から得た血清は、プラセボと比較して、２つの臨床上重要なＨ７Ｎ９株に対するＡＤＣＣ活性の実質的な増大を誘導した。これらのＨ７Ｎ９株は、この研究の被験体に負荷するために使用されたＨ１Ｎ１株とは血清学的に無関係であり、したがって、インフルエンザＡの種々の亜型からの、ＶＩＳ４１０と関連する広範な機能的保護を示す。
ＶＩＳ４１０薬物動態
ＶＩＳ４１０は、用量依存性薬物動態を示し、予測されるように、２３００ｍｇに対して４６００ｍｇ用量についてより高い血清濃度が観察された（図２９、表１５）。平均血清Ｃｍａｘは、８７３μｇ／ｍｌ（２３００ｍｇ）および１６５０μｇ／ｍｌ（４６００ｍｇ）であった。薬物血清半減期は、両用量について同様であった（ｔ１／２中央値は、１１．７日（２３００ｍｇ）および１１．５日（４６００ｍｇ）であった。ＶＩＳ４１０の鼻腔濃度は、可変性であり、３５．９μｇ／ｍｌ（２３００ｍｇ）および１１０μｇ／ｍｌ（４６００ｍｇ）の平均鼻腔Ｃｍａｘを有していた（図２９）。
Figure 2022521819000170
Figure 2022521819000171
Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルスを使用するこのヒトチャレンジ研究では、ヘマグルチニンストークに対する広域スペクトルヒトモノクローナル抗体であるＶＩＳ４１０が、インフルエンザ感染を処置するための有効な免疫ベースの治療法に相当することが実証された。ＶＩＳ４１０処置は、ｑＲＴ－ＰＣＲによるＶＬ ＡＵＣ（一次エンドポイント）、ウイルス培養（ＴＣＩＤ５０）によるＶＬ ＡＵＣならびにｑＲＴ－ＰＣＲおよびＴＣＩＤ５０測定によるピークウイルス負荷の有意な低減と関連していた。ＶＩＳ４１０処置を用いて、上気道症状の改善について傾向が観察された。
ＶＩＳ４１０によるＨＡ－ステムエピトープ結合は、ウイルス複製の阻害をもたらしたが、それは非免疫優性エピトープであり、したがって、ウイルスに対する内因性免疫応答に干渉すると予測されなかった。これを確認するために、ＨＡＩを、インフルエンザに対する内因性応答の代替物として調べた。ＶＩＳ４１０は、ＨＡＩ力価に、したがって、インフルエンザに対する内因性免疫応答に干渉しなかった。対照的に、ＡＤＣＣデータは、ＶＩＳ４１０が、感染細胞のクリアランスを促進できること、およびヘテロタイプウイルスに感染した細胞に対してでさえ作用できることを実証した。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、この応答の幅は、少なくとも幾分かは、容易に貪食され、それによって、複数のインフルエンザ株に共通する抗原を提示できる抗体－ウイルス複合体のその場形成によるものであり得ると考えられる。
遺伝子型および表現型耐性モニタリングによって、ＶＩＳ４１０エピトープＨＡ多型が出現せず、ウイルス耐性の出現の証拠もないことが実証された。この治験において、直接的な抗ウイルス効果および宿主免疫性の間接的な増強を含む、ＶＩＳ４１０の二重作用機序の証拠も実証された。
ＶＩＳ４１０処置は、予期しないことに、特定のサイトカイン（ＩＬ－８、ＴＮＦαおよびＩＬ－６）の一過性の上昇ならびに胃腸の有害事象（ＧＩ ＡＥ）と関連していた。サイトカイン上昇は、この研究においてより大きな重症度のＧＩ ＡＥと関連しており、上昇したサイトカインレベルおよびＧＩ ＡＥの経時的推移は、類似しており、両方とも迅速に回復した。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、サイトカインの軽度の増大は、ウイルスクリアランスの加速を補助することができる治療的有意性を有し得ると考えられる。ＩＬ－８は、好中球、好塩基球およびリンパ球の化学誘引物質として炎症反応を媒介し、ＴＮＦαは、インフルエンザに対する免疫応答を活性化するように機能する。この一過性および選択的サイトカイン上昇を、重症インフルエンザにおいて観察される超炎症反応と区別することが重要である。ＶＩＳ４１０処置された群において超炎症反応の証拠は観察されなかった。
処置下で出現したＧＩ有害事象は、Ｈ１遮断薬およびプロスタグランジン阻害剤の組合せによって効果的に緩和された。同様の前処置レジメンが、他のモノクローナル抗体とともに成功裏に使用されている。理論により束縛されることを望まないが、ＶＩＳ４１０は、マクロファージまたは単球Ｆｃγ受容体と結合し、一過性のサイトカイン上昇をもたらすことができると考えられる。この研究では、ヒスタミン放出症候群の証拠はなく、モンテルカストによる肥満細胞遮断は、有害事象の出現を防がなかった。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先する。
均等物
当業者は、単なる日常的な実験を使用することで、本明細書で記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (72)

  1. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、抗ＨＡ抗体分子と、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）阻害剤または両方を含む１種または複数の抗ウイルス剤とを含む組合せであって、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、組合せ。
  2. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に、抗ＨＡ抗体分子と、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）阻害剤または両方を含む１種または複数の抗ウイルス剤との組合せを投与することを含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  3. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記エンドヌクレアーゼ阻害剤が、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤またはバロキサビル マルボキシルを含む、請求項１に記載の使用のための組合せまたは請求項２に記載の方法。
  4. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、ＰＢ２阻害剤を含み、必要に応じて、前記ＰＢ２阻害剤がピモジビルを含む、請求項１もしくは３に記載の使用のための組合せまたは請求項２もしくは３に記載の方法。
  5. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤をさらに含み、必要に応じて、前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビルまたはザナミビルのうち１つ、２つまたは全てを含む、請求項１もしくは３から４のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記抗ＨＡ抗体分子が、前記１種または複数の抗ウイルス剤の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項１もしくは３から５のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記抗ＨＡ抗体分子が、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間の用量で静脈内に投与され、必要に応じて、前記抗ＨＡ抗体分子が、約２０００ｍｇまたは約４０００ｍｇの用量で投与され、必要に応じて、前記抗ＨＡ抗体分子が、単回用量で投与される、請求項１もしくは３から６のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、バロキサビル マルボキシルを含み、バロキサビル マルボキシルが、単回用量として、８０ｋｇ未満の体重を有する被験体に対して２０ｍｇ～６０ｍｇの間または８０ｋｇもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して６０ｍｇから１００ｍｇの間の用量で経口投与され、必要に応じて、バロキサビル マルボキシルが、８０ｋｇ未満の体重を有する被験体に対して約４０ｍｇの用量で、または８０ｋｇもしくはそれより多い体重を有する被験体に対して約８０ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３から７のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、ピモジビルを含み、ピモジビルが、２００ｍｇから４００ｍｇの間または５００ｍｇから７００ｍｇの間の用量で、必要に応じて、１日２回経口投与され、必要に応じて、ピモジビルが約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３から８のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、オセルタミビルを含み、オセルタミビルが５０ｍｇから１００ｍｇの間の用量で、必要に応じて、１２時間毎に１回または毎日１回経口投与され、必要に応じて、オセルタミビルが、約７５ｍｇの用量で投与され、必要に応じて、オセルタミビルが、５～１０日間投与される、請求項１もしくは３から９のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、ペラミビルを含み、ペラミビルが、必要に応じて、単回用量として４００ｍｇから８００ｍｇの間の用量で静脈内に投与され、必要に応じて、ペラミビルが、約６００ｍｇの用量で投与され、必要に応じて、ペラミビルが投与される、請求項１もしくは３から１０のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、ザナミビルを含み、ザナミビルが、５ｍｇから１５ｍｇの間の用量で、必要に応じて１２時間毎に１回または１日１回、吸入によって投与され、必要に応じて、ザナミビルが約１０ｍｇの用量で投与され、必要に応じて、ザナミビルが５～１０日間投与される、請求項１もしくは３から１１のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ症状の発症の１２、２４、３６、４８、６０または７２時間以内に投与される、請求項１もしくは３から１２のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する曝露またはインフルエンザ感染の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される、請求項１もしくは３から１３のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記１種または複数の抗ウイルス剤が、インフルエンザ大流行の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される、請求項１もしくは３から１４のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 前記被験体が、インフルエンザウイルスＡに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項１もしくは３から１５のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１５のいずれかに記載の方法。
  17. 前記被験体が、群１インフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記群１インフルエンザウイルスが、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３もしくはＨ１６インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せを含む、請求項１もしくは３から１６のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記被験体が、群２インフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記群２インフルエンザウイルスが、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４もしくはＨ１５インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せを含む、請求項１もしくは３から１７のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１７のいずれかに記載の方法。
  19. 前記被験体が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険性があり、必要に応じて、前記被験体が、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項１もしくは３から１８のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記被験体が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはバロキサビル マルボキシルのうち１つ、２つ、３つまたは全てに対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項１もしくは３から１９のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から１９のいずれかに記載の方法。
  21. 前記被験体が、二次細菌感染症に感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、請求項１もしくは３から２０のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記組合せが、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増強された相乗的および／または相加的抗ウイルス活性をもたらす、請求項１もしくは３から２１のいずれかに記載の使用のための組合せまたは請求項２から２１のいずれかに記載の方法。
  23. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗ＨＡ抗体分子であって、
    前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含み、
    前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、抗ＨＡ抗体分子。
  24. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に、抗ＨＡ抗体分子を投与することを含み、
    前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含み、
    前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている、方法。
  25. 前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスが、前記被験体中に存在するという知識を得ること、および／または前記被験体から得た試料中の前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在を決定することをさらに含む、請求項２３に記載の使用のための抗体分子または請求項２４に記載の方法。
  26. 前記抗体分子が、前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて投与または使用される、請求項２３もしくは２５に記載の使用のための抗体分子または請求項２４もしくは２５に記載の方法。
  27. 前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされている被験体を評価または選択することをさらに含む、請求項２３もしくは２５から２６のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から２６のいずれかに記載の方法。
  28. 前記被験体が、前記抗ウイルス剤を含む処置を受けているか、または受けており、必要に応じて、前記抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスの存在の決定に応じて、前記抗ウイルス剤が中断される、および／または前記抗ウイルス剤の中止後、前記抗体分子が投与または使用される、請求項２３もしくは２５から２７のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記抗体分子が、単剤として、または第２の抗ウイルス剤と組み合わせて投与または使用される、請求項２３もしくは２５から２８のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から２８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記抗ＨＡ抗体分子が、１５００ｍｇから２５００ｍｇの間または３５００ｍｇから４５００ｍｇの間の用量で静脈内に投与または使用され、必要に応じて、前記抗体分子が、約２０００ｍｇまたは約４０００ｍｇの用量で投与され、必要に応じて前記抗体分子が、単回用量として投与される、請求項２３もしくは２５から２９のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から２９のいずれかに記載の方法。
  31. 前記抗ウイルス剤が、エンドヌクレアーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記エンドヌクレアーゼ阻害剤が、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤またはバロキサビル マルボキシルを含む、請求項２３もしくは２５から３０のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から３０のいずれかに記載の方法。
  32. 前記抗ウイルス剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含み、必要に応じて、前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルまたはそれらの組合せを含む、請求項２３もしくは２５から３１のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から３１のいずれかに記載の方法。
  33. 前記抗ウイルス剤が、ＰＢ２阻害剤を含み、必要に応じて、前記ＰＢ２阻害剤が、ピモジビルを含む、請求項２３もしくは２５から３２のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から３２のいずれかに記載の方法。
  34. 前記インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ６Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２もしくはＨ１０Ｎ７インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せであり、必要に応じて、前記インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１もしくはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルスまたはそれらの組合せである、請求項２３もしくは２５から３３のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から３３のいずれかに記載の方法。
  35. 前記インフルエンザウイルスが、前記ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の３８位に突然変異を有し、必要に応じて、前記突然変異が、置換を含み、必要に応じて、前記置換が、Ｉ３８ＴまたはＩ３８Ｆ置換を含む、請求項２３もしくは２５～３４のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２４から３４のいずれかに記載の方法。
  36. ヒト被験体を評価する方法であって、
    前記被験体は、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、ならびに
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む抗ＨＡ抗体分子を含む療法のための前記被験体を選択すること
    を含む、方法。
  37. 療法を評価する方法であって、
    ヒト被験体が、エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤またはそれらの組合せから選択される抗ウイルス剤に対して耐性であるインフルエンザウイルスに感染しているか、またはそれに感染する危険にさらされているという知識を得ること、ならびに
    前記被験体においてインフルエンザを処置または予防するために、抗ＨＡ抗体分子を含む療法を選択すること
    を含み、
    前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  38. ヒト被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗ＨＡ抗体分子であって、
    前記被験体における１種、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて投与され、
    必要に応じて、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、抗ＨＡ抗体分子。
  39. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体における１種、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記被験体に抗ＨＡ抗体分子を投与することを含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  40. 前記１種または複数のサイトカインの前記レベルの変化が、前記被験体が前記抗体分子に対して応答性または部分的に応答性であることを示す、請求項３８に記載の使用のための抗体分子または請求項３９に記載の方法。
  41. 前記１種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗体分子の前記投与が継続されるか、または前記抗体分子の投与量が維持される、請求項３８もしくは４０に記載の使用のための抗体分子または請求項３９もしくは４０に記載の方法。
  42. ヒト被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗ＨＡ抗体分子であって、
    前記被験体における１種、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗ＨＡ抗体分子の投与は改変され、
    必要に応じて、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、抗ＨＡ抗体分子。
  43. ヒト被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体における１種、２種、３種、４種、５種、６種またはそれより多いサイトカインのレベルの変化に応じて、前記被験体への抗ＨＡ抗体分子の投与を改変することを含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；および
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  44. 前記１種または複数のサイトカインのレベルの変化が、前記被験体が、有害事象を経験する、それを経験した、またはそれを経験する可能性が高いことを示し、必要に応じて、前記有害事象が、胃腸の有害事象を含み、必要に応じて、前記胃腸の有害事象が、下痢、悪心、嘔吐および／または腹痛を含む、請求項４２に記載の使用のための抗体分子または請求項４３に記載の方法。
  45. 前記１種または複数のサイトカインのレベルの変化に応じて、前記抗体分子の前記投与が、低減または中断される、請求項４２もしくは４４に記載の使用のための抗体分子または請求項４３もしくは４４に記載の方法。
  46. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが変更されるという知識を得ることをさらに含む、請求項３８、４０から４２もしくは４４から４５のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが変更されることを決定することをさらに含み、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、周期的に決定され、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎または８週間毎に決定される、請求項３８、４０から４２もしくは４４から４６のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが、増大、低下するか、または増大し、次いで、低下する、請求項３８、４０から４２もしくは４４から４７のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から４７のいずれかに記載の方法。
  49. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与前のレベルと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍増大または低下する、請求項３８、４０から４２もしくは４４から４８のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から４８のいずれかに記載の方法。
  50. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４時間以内に増大され、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３時間以内に増大され、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、約１時間以内に増大される、請求項３８、４０から４２もしくは４４から４９のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から４９のいずれかに記載の方法。
  51. 前記１種または複数のサイトカインのレベルが、約３６時間以内にさらに低下し、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５時間以内にさらに低下し、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインのレベルが、前記抗ＨＡ分子の投与前とほぼ同一レベルまたは約±２５％、±２０％、±１５％、±１０％もしくは±５％）以内に戻る、請求項５０に記載の使用のための抗体分子または請求項５０に記載の方法。
  52. 前記１種または複数のサイトカインが、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたはＩＬ－３３のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは全てを含み、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインが、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γまたはＴＮＦ－αのうち１つ、２つまたは全てを含む、請求項３８、４０から４２もしくは４４から５１のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から５１のいずれかに記載の方法。
  53. 前記１種または複数のサイトカインが、ＩＬ－８を含み、必要に応じて、前記１種または複数のサイトカインが、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αまたは両方をさらに含む、請求項５２に記載の使用のための抗体分子または請求項５２に記載の方法。
  54. 前記被験体において有害事象を処置または予防するために治療剤またはモダリティを投与することをさらに含み、必要に応じて、前記治療剤またはモダリティが、前記有害事象の重症度を低減する、請求項３８、４０から４２もしくは４４から５３のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項３９から４１もしくは４３から５３のいずれかに記載の方法。
  55. 前記治療剤またはモダリティが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され、必要に応じて、治療剤またはモダリティが、前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前に投与される、請求項５４に記載の使用のための抗体分子または請求項５４に記載の方法。
  56. 前記治療剤またはモダリティが、以下：
    （ａ）ジフェンヒドラミン、
    （ｂ）イブプロフェン、
    （ｃ）アスピリン、
    （ｄ）モンテルカスト、または
    （ｅ）ラニチジン
    のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含む、請求項５４もしくは５５に記載の使用のための抗体分子または請求項５４もしくは５５に記載の方法。
  57. 抗ＨＡ抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
    前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、ヒト被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、
    １種または複数のサイトカインのレベルの上昇は、前記抗ＨＡ抗体分子が、インフルエンザ感染またはその症状の処置または予防において有効であることを示し、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  58. 抗ＨＡ抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
    前記抗ＨＡ抗体分子の投与後に、ヒト被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ることを含み、
    １種または複数のサイトカインのレベルの上昇は、前記抗ＨＡ抗体分子が、前記被験体において有害事象を引き起こすことが可能であることを示し、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  59. ヒト被験体を評価する方法であって、
    抗ＨＡ抗体分子の投与後に、前記被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
    前記抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適しているとして前記被験体を選択すること
    を含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  60. 抗ＨＡ抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
    前記抗ＨＡ抗体分子の投与後に、ヒト被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
    前記被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適しているとして前記抗ＨＡ抗体分子を選択すること
    を含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  61. ヒト被験体を評価する方法であって、
    抗ＨＡ抗体分子の投与後に、被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
    前記抗ＨＡ抗体分子の継続投与に適していないとして前記被験体を選択すること
    を含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  62. 抗ＨＡ抗体分子を含むインフルエンザ療法を評価する方法であって、
    前記抗ＨＡ抗体分子の投与後に、ヒト被験体において１種または複数のサイトカインのレベルが上昇するという知識を得ること、および
    前記被験体においてインフルエンザ感染またはその症状を処置または予防するために適していないとして前記抗ＨＡ抗体分子を選択すること
    を含み、
    必要に応じて、前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含む、方法。
  63. 被験体におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための抗ＨＡ抗体分子であって、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含み、
    前記被験体は、
    （ａ）入院を必要とする、必要に応じて、集中治療室（ＩＣＵ）ケアを必要とする；ならびに
    （ｂ）酸素療法、陽圧換気および／または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；および／または挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、抗ＨＡ抗体分子。
  64. 被験体においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記被験体に抗ＨＡ抗体分子を投与することを含み、
    前記抗体分子は、
    （ａ）配列Ｓ－Ｙ－Ａ－Ｍ－Ｈ（配列番号６８）を含むＣＤＲ１；配列Ｖ－Ｖ－Ｓ－Ｙ－Ｄ－Ｇ－Ｎ－Ｙ－Ｋ－Ｙ－Ｙ－Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｖ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９）を含むＣＤＲ２；および配列Ｄ－Ｓ－Ｒ－Ｌ－Ｒ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｙ－Ｆ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｓ－Ｑ－Ｇ－Ｙ－Ｆ－Ｎ－Ｐ（配列番号７０）を含むＣＤＲ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
    （ｂ）配列Ｑ－Ｓ－Ｉ－Ｔ－Ｆ－Ｄ－Ｙ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ１；配列Ｗ－Ｇ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ｅ－Ｓ（配列番号７２）を含むＣＤＲ２；および配列Ｑ－Ｑ－Ｈ－Ｙ－Ｒ－Ｔ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号７３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメント
    を含み、
    前記被験体は、以下の特徴を有する：
    （ｉ）入院を必要とする、必要に応じて、集中治療室（ＩＣＵ）ケアを必要とする；ならびに
    （ｉｉ）酸素療法、陽圧換気および／または細菌性肺炎を処置もしくは予防するための療法を受けているか、もしくは受ける可能性がより高い；および／または挿管されているか、もしくはその可能性がより高い、方法。
  65. 前記被験体が、以下の特徴：
    （ａ）少なくとも約６０歳、例えば、少なくとも約６５、７０、７５または８０歳である；
    （ｂ）第２の抗ウイルス療法を、前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前約１、２もしくは３日以内に受けたか、もしくは受けていない；必要に応じて、前記第２の抗ウイルス療法がオセルタミビルを含む；
    （ｃ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前、少なくとも約２４、３６、４８、６０、７２もしくは９６時間もしくは約２４、３６、４８、６０、７２、９６もしくは１２０時間以内にインフルエンザの発症を有する；
    （ｄ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１、２、３、４、５もしくは６ヶ月以内にインフルエンザワクチンを受けたか、もしくは受けていない；
    （ｅ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与の前、約１２、２４、３６もしくは４８時間以内にインフルエンザＡウイルスに感染していると同定されている；
    （ｆ）Ｈ１インフルエンザウイルス、Ｈ３インフルエンザウイルスもしくはＨ７インフルエンザウイルスに感染している、それに感染する危険性があり；必要に応じて、前記Ｈ１インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１ウイルスを含み、前記Ｈ３インフルエンザウイルスが、Ｈ３Ｎ２ウイルスを含み、または前記Ｈ７インフルエンザウイルスが、Ｈ７Ｎ９ウイルスを含み；
    （ｇ）約２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４または２．５を上回る順序尺度スコアを有し、前記順序尺度スコアは、死亡、機械的換気を行いＩＣＵ滞在、機械的換気を行わずにＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ入院または退院から選択される１つまたは複数のパラメータに基づき；
    （ｈ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、約２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８もしくは１２０時間以内に、特定の閾値を満たす１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのバイタルサインによって決定される臨床応答を有する；
    （ｉ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多く）低下する、ＦｌｕＰＲＯによって決定される症状スコアを有する；
    （ｊ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍増大する視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）によって決定される症状スコアを有する；
    （ｋ）前記抗ＨＡ抗体分子の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日以内に、ＴＣＩＤ５０によって決定されるウイルス力価について陰性である；または
    （ｌ）処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を発生しないか、または１以下の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を発生する
    のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または全てを有する、請求項６３に記載の使用のための抗体分子または請求項６４に記載の方法。
  66. 前記被験体が、特徴（ｉ）および（ｉｉ）を、必要に応じて、前記特徴（ａ）～（ｌ）のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または全てを有するという知識またはそれを決定することをさらに含む、請求項６３もしくは６５に記載の使用のための抗体分子または請求項６４もしくは６５に記載の方法。
  67. 前記被験体が、特徴（ｉ）および（ｉｉ）を、必要に応じて、前記特徴（ａ）～（ｌ）のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または全てを有するという決定に応じて、前記抗ＨＡ抗体分子が投与される、請求項６３もしくは６５から６６のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項６４から６６のいずれかに記載の方法。
  68. 前記抗体分子が、配列番号２５を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント、配列番号５２を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントまたは両方を含み、
    必要に応じて、前記抗体分子が、各々配列番号２５を含む２つの重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび各々配列番号５２を含む２つの軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの四量体を含む、請求項１もしくは３～２２のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項２３、２５から３５、３８、４０から４２、４４から５６、６３もしくは６５から６７のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２から２２、２４から３７、３９から４１、４３から６２もしくは６４から６７のいずれかに記載の方法。
  69. 前記抗体分子が、全長抗体を含む、および／または２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む、請求項１もしくは３から２２のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項２３、２５から３５、３８、４０から４２、４４から５６、６３もしくは６５から６８のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２から２２、２４から３７、３９から４１、４３から６２もしくは６４から６８のいずれかに記載の方法。
  70. 前記抗体分子が、ヒト化抗体分子を含む、請求項１もしくは３から２２のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項２３、２５から３５、３８、４０から４２、４４から５６、６３もしくは６５から６９のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２から２２、２４から３７、３９から４１、４３から６２もしくは６４から６９のいずれかに記載の方法。
  71. 前記抗体分子が、ＩｇＧ抗体である、請求項１もしくは３から２２のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項２３、２５から３５、３８、４０から４２、４４から５６、６３もしくは６５から７０のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２から２２、２４から３７、３９から４１、４３から６２もしくは６４から７０のいずれかに記載の方法。
  72. 前記抗体分子が、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片またはＦｄ断片である、請求項１もしくは３から２２のいずれかに記載の使用のための組合せ、請求項２３、２５から３５、３８、４０から４２、４４から５６、６３もしくは６５から７１のいずれかに記載の使用のための抗体分子または請求項２から２２、２４から３７、３９から４１、４３から６２もしくは６４から７１のいずれかに記載の方法。
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