JP2022188039A - 光増感剤分散物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】容易な塗布を保証し、かつ特に同時に、良好な濡れ性の疎水性表面を示す、光増感剤を含む組成物を提供する。【解決手段】分散物であって、(a)少なくとも1つの光増感剤、(b)少なくとも1つの界面活性剤、および(c)少なくとも1つの界面活性剤を含んでおり、上記分散物が、マイクロエマルション、ゲルまたはそれらの混合物を、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力において、含んでいる、分散物を提供する。さらに、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の光力学的な不活性化のための、前記分散物の使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、光増感剤を含む分散物およびその使用に関する。
絶えず新しい多耐性の細菌分離株の出現により細菌性疾患の治療は困難になっている。ますます厳しくなる衛生水準および院内感染の世界的な拡大は、多耐性の病原菌の蔓延を防ぐことが可能な新しい調合薬剤、方法および使用への関心を引き起こしている。
抗生物質治療に代わる治療の研究は、特にすでに2002年における日本およびアメリカ合衆国でのバンコマイシン耐性細菌系統(VRSA)の確認および増大する発生の結果、例えば細菌が原因となる感染症の処置に大きな意味を持つ。ヨーロッパでは2013年に最初のVRSA患者分離株がポルトガルで得られた。
また、真菌感染症における真菌感染症調合薬剤に対する耐性の増加も、表在性の感染症の処置において問題を先鋭化している。真菌感染症調合薬剤に対する耐性の臨床的帰結は、特に免疫が抑制された患者の処置の失敗によって示される。
耐性または多耐性の病原菌の撲滅のための新しい試みは、したがって、一方では新しい拮抗薬、例えば抗生物質または有糸分裂阻害剤の探索であり、他方では代替的な不活性化の可能性の探索である。
代替的な方法としては、微生物の光線力学的な不活性化が実証されている。微生物の光線力学的な不活性化においては、2つの光酸化プロセスが決定的な役割を果たす。
光増感剤は所定の波長の光によって励起される。励起された光増感剤は、活性酸素種(ROS)の生成を引き起こし、一方では、例えば、超酸化物アニオン、過酸化水素またはヒドロキシルラジカルのようなラジカル、および/または、他方では、例えば一重項酸素のような、励起された分子状酸素を生成させる。
いずれの反応においても、活性酸素種(ROS)と直接に接する特異的な生体分子の光酸化が重要である。ここでは、特に、微生物の細胞膜の成分として存在する、脂質およびタンパク質の酸化が起こる。細胞膜の破壊によっても、該当する微生物の不活性化が達成される。ウイルスおよび真菌に対しても類似の除去プロセスが採用される。
例えば、一重項酸素によって、好適には、酸化感受性の分子が攻撃される。酸化感受性の分子は、例えば、二重結合または酸化感受性の基を含む分子(フェノール、硫化物またはチオール)である。特に破壊されやすいのは、特に細菌の膜中の不飽和脂肪酸である。
しかし、従来技術に基づいて知られている多くの光増感剤は、不都合にも、不十分な濡れ性の疎水性表面を有している。
従って、目的は、容易な塗布を保証し、かつ特に同時に、良好な濡れ性の疎水性表面を示す、光増感剤を含む組成物を提供することである。
さらに、上記光増感剤を含む組成物は、上記光増感剤の向上した付着を、表面への塗布後に好ましく保証する。
さらに、上記光増感剤の有効性は、好ましく向上される。
しかし、上記光増感剤を含む組成物は、上記組成物に含まれる光増感剤分子の、特定の波長の光による刺激を、実質的に妨げない。
本発明の課題は、請求項1に係る光増感剤を含む分散物を提供することによって達成される。当該分散物は
(a)少なくとも1つの光増感剤
(b)少なくとも1つの液体極性相、および
(c)少なくとも1つの界面活性剤
を含んでおり、当該分散物は、2~50℃の温度および600~1200mbrの圧力において、マイクロエマルション、ゲル、またはそれらの混合物を含み、好ましくはそれからなる。
本発明に係る分散物の好ましい実施形態は、請求項1~14に特定されている。
本発明の課題は、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、原生動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の不活性化のための、請求項1~14に係る分散物の使用によってさらに解消される。この使用は、医学的または非医学的であり得る。
本発明に係る使用の好ましい実施形態は、従属請求項16~18に特定されている。
本発明の課題は、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原生動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の不活性化の方法の提供によって、さらに解消される。当該方法は、以下のステップ:
(A)微生物を、請求項1~14のいずれか1項に係る光増感剤を含む分散物と接触させるステップ、および
(B)適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を上記微生物および上記少なくとも1つの光増感剤に照射するステップを含んでいる。
好ましくは、微生物の不活性化のための、本発明に係る方法は、患者の光線力学的療法、または対象もしくは空間の表面の光線力学的な殺菌、または液体の光線力学的な殺菌において実施され、好ましくは対象の表面の光線力学的な殺菌または液体の光線力学的な殺菌において実施される。
本発明に係る光増感剤を含む分散物は、
(a)少なくとも1つの光増感剤
(b)少なくとも1つの液体極性相、および
(c)少なくとも1つの界面活性剤
を含んでおり、かつ上記分散物は、2~50℃の温度および600~1200mbrの圧力において、マイクロエマルション、ゲル、またはそれらの混合物を含み、好ましくはそれからなる。
本発明者らは、本発明に係る光増感剤を含む分散物の準備を通して、種々の異なる分類の光増感剤が、有効な方法において、疎水性の表面にも塗布され得ることを見出している。そうすることによって、好ましくは光線力学的な不活性化に必要な量の光増感剤が、処理される表面に対して塗布され得る。
さらに、本発明の分散物は、本発明に係る光増感剤を含む分散物およびそれによって、それに含まれている少なくとも1つの光増感剤が、殺菌される表面に対して均一に、好ましく塗布され、かつ好ましくは塗布後に付着し続け得るように、異なる分類の光増感剤にとって疎水性の表面にも十分な濡れ性を有している。
殺菌される表面の適切な波長およびエネルギー密度の電磁放射線の照射後に、好ましくは酸素および/または酸素を供与する組成物の存在下において、微生物が、殺菌される表面において確実に不活性化されることは、これによって好ましく保証される。
さらに、本発明者らは、本発明の分散物がそれに含まれている少なくとも1つの光増感剤の光線力学的な活性を低下させないことを、意外にも見出している。
本発明に係る光増感剤を含む分散物は、わずかに濁っているか、濁っていないので、照射される電子放射線性は、ほとんどまたはまったく減衰されない。
したがって、本発明の分散物における、少なくとも1つの光増感剤の使用は、驚くべきことに、純粋な光増感剤の使用と比較して、活性酸素種および/または一重項酸素の収率の、大きな減少を意外にも引き起こさない。
活性酸素種または一重項酸素のできる限り高い収率は、光線力学療法、または表面もしくは液体の光線学的な清浄化における抗菌効率にとって望ましい。
より強く濁っていることは、照射される電磁放射線の大きなエネルギー低下を生じさせる。加えて、光増感剤組成物内における相殺プロセス(「消光」)の発生は、非放射性の緩和および/または周囲への熱の放出を、適切な波長およびエネルギー密度の電磁照射線の照射が通常は蛍光効果の発生を介して吸収されたエネルギーを放出した後に、導く。
これは、光線力学的な効率の大きな低下(すなわち、光線力学的プロセスによって形成される活性酸素種(ROS)および/または光線力学的プロセスによって形成される励起された分子酸素の減少)を引き起こす。
本発明に係る光増感剤分散物の好ましい一実施形態において、分散物は、不飽和基(例えば二重結合または三重結合の形態において)を含んでいる有機化合物、および酸化可能な基(例えばチオール基および/またはアルデヒド基の形態において)を含んでいる有機化合物を、上記少なくとも1つの光増感剤の他には、さらに含んでいない(これらのラジカルまたは基は、一重項酸素または形成された活性酸素種と反応し、量子収率を低下させるからである)。
例えば、本発明に係る光増感剤分散物は、上記少なくとも1つの光増感剤の他には、酸化可能な芳香族化合物(例えば、フェノール、ポリフェノール、アニリンまたはフェニレンジアミン)および任意の他の活性化アミノ酸(例えばヒスチジンまたはトリプトファン)をさらに含んでおらず、イミダゾール、アルキルスルフィドまたはチオエーテルを含んでいない。
好ましくは、本発明の光増感剤分散物は殺菌剤を含んでいない。
本発明の意図するところでは、「光増感剤」は、電磁放射線(好ましくは、可視光線、紫外線および/または赤外線)を吸収した後に、三重項酸素から、活性酸素種(ROS)(好ましくは遊離ラジカル酸素)および/または一重項酸素を生じさせる化合物と、理解される。
本発明によれば、「光線力学的治療」という概念は、細胞または微生物(特にウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原生動物、藻類、血液媒介寄生虫、またはそれらの組み合わせを含んでいる)の、患者と接触しているおよび/または患者内部における、光誘導性の不活性化と、理解される。
本発明によれば、「光線力学的殺菌」という用語は、対象、空間および/または食品の表面、および/または液体(特に水、工業用水、生活雑排水、雨水、工程用水など)における微生物(ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原生動物、藻類、血液媒介寄生虫またはこれらの組み合わせを好ましく含んでいる)の、光誘導性の不活性と理解される。
本発明によれば、「表面浄化」という用語は、対象、空間および/または食品の表面における、微生物の不活性と理解される。ここで、上記微生物は、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原生動物、藻類、血液媒介寄生虫またはこれらの組み合わせを含むことが好ましい。本発明によれば、「表面浄化および/または表面コーティング」という用語は、人体上もしくは動物体上の表面(例えば皮膚)および/または人体内もしくは動物体内の表面(例えば、中空器官の上皮の外部頂端側)を含んでいない。
本発明では、「不活性化」という概念は、微生物の生存能力の低下または破壊、好ましくは微生物の破壊と理解される。光誘導性の不活性化は、例えば、本発明の分散物の存在下における微生物の所定の開始量の照射後の、微生物の数の減少に基づいて算出され得る。
本発明によれば、生存能力の低下は、少なくとも80.0%、好ましくは少なくとも99.0%、好ましくは少なくとも99.9%、さらに好ましくは少なくとも99.99%、さらに好ましくは99.999、さらにより好ましくは少なくとも99.9999%の微生物の数が減少することと理解される。非常に好ましくは、99.9を超え、100%以下の微生物、99.99を超え、100%以下の微生物が減少する。
好ましくは、微生物の数の減少は、Boyce, J. M.およびPittet, D.(“Guidelines for hand hygiene in healthcare settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force”, Am.J.Infect.Control 30 (8), 2002, Seite 1 - 46)に従って、log10-減少係数として表わされる。
本発明では、「log10-減少係数」という概念は、10を底とする、微生物の数の対数と、当該微生物に電磁放射線を本発明の分散物の存在下で照射した後の、10を底とする、微生物の数の対数との差と理解される。
log10-減少係数の算出にとって好適な方法は、例えば、DIN EN 14885:2007-01“Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika - Anwendung Europaischer Normen fur chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika”、またはRabenau, H. F.およびSchwebke, I. (“Leitlinie der Deutschen Vereinigung zur Bekampfung der Viruskrankheiten (DVV) e. V. und der Robert Koch-Instituts (RKI) zur Prufung von chemischen Desinfektionsmitteln auf Wirksamkeit gegen Viren in der Humanmedizin”Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 51(8), (2008), Seiten 937 - 945)に記載されている。
好ましくは、log10-減少係数は、本発明の分散物の存在下において微生物に電磁放射線を照射した後に、少なくとも2のlog10、好ましくは少なくとも3のlog10、さらに好ましくは少なくとも4のlog10、さらに好ましくは少なくとも4.5のlog10、さらに好ましくは少なくとも5のlog10、さらに好ましくは少なくとも6のlog10、さらにより好ましくは少なくとも7のlog10、さらにより好ましくは少なくとも7.5のlog10である。
例えば、微生物の数が、本発明の分散物の存在下において当該微生物に電磁放射線を照射した後に、微生物の数が2桁だけ減少していることは、当該微生物の出発量について、2のlog10のlog10-減少係数によって表される。
さらに好ましくは、微生物の数は、本発明の分散物の存在下において当該微生物に電磁放射線を照射した後に、当該微生物の出発量に関してそれぞれ少なくとも2桁、さらに好ましくは少なくとも3桁分、好ましくは少なくとも4桁分、さらに好ましくは少なくとも5桁、さらに好ましくは少なくとも6桁、さらにより好ましくは少なくとも7桁だけ減字られている。
本発明の意図するところでは、「微生物」という概念が、ウイルス、古細菌および原核微生物(真菌、原性動物、真菌胞子、単細胞藻類のような)と理解される。
本発明に係る光増感剤分散物は、(a)少なくとも1つの光増感剤を含む。
好ましい一実施形態において、上記少なくとも1つの光増感剤は、正に荷電している、負に荷電している、荷電していない、またはそれらの混合である。より好ましくは、上記少なくとも1つの光増感剤は、a)中性のプロトン化可能な少なくとも1つの窒素原子および/またはb)正に荷電している少なくとも1つの窒素原子を有している少なくとも1つの有機基を含む。
好ましい一実施形態において、上記少なくとも1つの光増感剤は、フェナレノン、クルクミン、フラビン、ポルフィリン、ポルフィセン、キサンテン色素、クマリン、フタロシアニン、フェノチアジン化合物、アントラセン色素、ピレン、フラーレン、ペリレン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。上記少なくとも1つの光増感剤は、好ましくは、フェナレノン、クルクミン、フラビン、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジン化合物、およびそれらの混合物からなる群から、より好ましくは、フェナレノン、クルクミン、フラビン、およびそれらの混合物から選択される。
適したフェナレノンは、例えばEP 2 678 035 A2(その内容は、適したフェナレノンの構造および合成について、参照によって本明細書に参考として援用される)に開示されている。
好ましくは、適したフェナレノン誘導体は、化学式(2)~(25)を有する化合物、またはそれらの混合物からなる群から選択される:
Figure 2022188039000001
Figure 2022188039000002
Figure 2022188039000003
好ましくは、適したフェナレノン誘導体は、さらに、化学式(26)~(28)を有する化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される:
Figure 2022188039000004
より好ましくは、適したフェナレノン誘導体は、化学式(2)~(28)を有する化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される。
適したフラビンは、EP 2 723 342 A1、EP 2 723 743 A1およびEP 2 723 742 A1(その内容は、適したフラビンの構造および合成について、参照によって本明細書に参考として援用される)に開示されている。
好ましくは、適したフラビン誘導体は、化学式(32)~(49)、(51)~(64)を有する化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される:
Figure 2022188039000005
Figure 2022188039000006
Figure 2022188039000007
Figure 2022188039000008
Figure 2022188039000009
適したクルクミンは、例えば未公開特許出願EP 18152597.3(その内容は、適したクルクミンの構造および合成について、参照によって本明細書に参考として援用される)に開示されている。
適したクルクミン誘導体は、例えば、化学式(75)~(104b)、(105)を有する化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される:
Figure 2022188039000010
Figure 2022188039000011
Figure 2022188039000012
Figure 2022188039000013
Figure 2022188039000014
Figure 2022188039000015
Figure 2022188039000016
適切なクルクミン誘導体およびその調製は、例えば、 CA 2 888 140 A1に記載されている。参照によりその内容が、適切なクルクミンの構造および合成に関して、本明細書に組み込まれる。
適切なクルクミン-3,5-ジオン 誘導体およびその調製は、EP 2 698 368 A1にも記載されており、参照によりその内容が、適切なクルクミンの構造および合成に関して、本明細書に組み込まれる。
適切なクルクミン 誘導体およびその調製は、Taka et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 24, 2014, pages 5242 to 5246)にも記載されており、参照によりその内容が、適切なクルクミンの構造および合成に関して、本明細書に組み込まれる。
適切な市販のフェノチアジニウム色素は、例えば、ニューメチレンブルー (NMB、3,7-ビス(エチルアミノ)-2,8-ジメチルフェノチアジン-5-イウムクロリド)、1,9-ジメチル-メチレンブルー (DMMB、3,7-ビス-(ジメチルアミノ)-1,9-ジメチル-ジフェノチアジン-5-イウム- ジンククロリド)、またはメチルグリーン (ベーシックグリーン、 5,[7-(ジメチルアミノ)-4-ニトロフェノチアジン-3-イリデン] -ジメチルアザニウムクロリド)である。
適切な市販の ポリメチン色素は、例えば、シアニン-5 (Cy5)、シアニン-3 (Cy3) 、またはインドシアニングリーン (ICG)である。
適切な市販の キサンチン色素は、例えば、ピロニンG、エオシンB、エオシンY、ローズベンガルエリトロシン (E127)、またはフロキシン Bである。
適切な市販の トリフェニルメタン色素は、例えば、
パテントブルーV (4-[4,4'-ビス(ジエチルアミノ)- α-ヒドロキシ-ベンズヒドリル]-6-ヒドロキシ-ベンゾール-1,3-ジスルホン酸)、マラカイトグリーン (N,N,N',N'-テトラメチル-4,4'-ジアミノトリフェニルカルベニウムクロリド)、フクシン (4-[(4-アミノフェニル)-(4-イミノ-1-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン)メチル]アニリン塩酸塩)、パラフクシン (4,4'-(4-イミノシクロヘキサ-2,5-ジエニリデン メチレン)ジアニリン塩酸塩)、クリスタルバイオレット ((4-(4,4'-ビス(ジメチルアミノフェニル)ベンズヒドリリデン)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1-イリデン)ジメチルアンモニウムクロリド)である。
適切な市販のアントラキノン色素は、例えば、 (1,2-ジヒドロキシアントラキノン)またはインダンスリーン (6,15-ジヒドロ-5,9,14,18-アントラセンテトロン)である。
適切な市販の ポルフィリン色素は、例えば、5,10,15,20-テトラキス(1-メチル-4-ピリジニオ)ポルフィリン‐テトラ(p-トルエンスルホネート) (TMPyP)、またはテトラキス(p-トリメチルアンモニウムフェニル)ポルフィリンクロリドである。
適切な市販の フタロシアニン色素は、例えば、 ジンクフタロシアニンテトラスルホネート またはテトラキス(p-トリメチルアンモニウム)フタロシアニンジンククロリドである。
適切な市販の インダミン色素は、例えば、 サフラニン T (3,7-ジアミノ-2,8-ジメチル-5-フェニルフェナジニウムクロリド) 、または フェノサフラニン (3,7-ジアミノ-5-フェニルフェナジニウムクロリド)である。
上記色素の販売元は、例えば、AppliChem GmbH (Darmstadt, DE)、Frontier Scientific Inc. (Logan, UT)、GE Healthcare Europe GmbH (Freiburg, DE)、Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO, USA)、またはMerck KGaA (Darmstadt, DE)である。
プラスに帯電した窒素原子に対する対イオンとして、任意の適切なアニオンを用いることができる。プラスに帯電した窒素原子に対する対イオンとして用いられるのは、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩, メシル酸塩, 蟻酸塩, 酢酸塩, プロピオン酸塩, ブタン酸塩, シュウ酸塩, 酒石酸塩, フマル酸塩, 安息香酸塩, クエン酸塩、および/またはそれらの混合物からなる群から選ばれるアニオンである。
好ましくは、上記少なくとも1つの光増感剤は、式(2)から式(25)、式(32)から式(49)、式(51)から式(64)、式(75)から式(105)の化合物、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。
好ましくは、上記分散物は、上記少なくとも1つの光増感剤を、0.1から1000μMの範囲の濃度で含む。
本発明に係る分散物は、(b)少なくとも1つの液体極性相をさらに含む。
好ましくは、上記少なくとも1つの液体極性相は、0℃から100℃の範囲の温度および800から1200ミリバールの範囲の圧力において、液体状態で存在する。
好ましくは、上記少なくとも1つの液体極性相は、少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を含む。
好ましくは、本発明の分散物は、少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を、当該分散物の総重量に対して、少なくとも0.1wt%、好ましくは少なくとも0.5wt%、より好ましくは少なくとも1wt%、より好ましくは少なくとも4wt%、より好ましくは少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも35wt%、より好ましくは少なくとも50wt%、より好ましくは少なくとも51wt%の比率で含む。
好ましくは、本発明の分散物は、少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を、当該分散物の総重量に対して、0.1wt%から99.8wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から99wt%の範囲、より好ましくは4wt%から98wt%の範囲、より好ましくは10wt%から97wt%の範囲、より好ましくは35wt%から96wt%の範囲、より好ましくは50wt%から95wt%の範囲、より好ましくは51wt%から94wt%の範囲、より好ましくは53wt%から93wt%の範囲、より好ましくは70wt%から92wt%の範囲の比率で含む。
本発明の分散物は、(c)少なくとも1つの界面活性剤をさらに含む。
好ましくは、本発明の分散物は、少なくとも1つの界面活性剤を、当該分散物の総重量に対して、0.1wt%から65wt%の範囲、好ましくは1wt%から55wt%の範囲、より好ましくは3wt%から50wt%の範囲、より好ましくは5wt%から41wt%の範囲、より好ましくは7wt%から37wt%の範囲、より好ましくは9wt%から30wt%の範囲、より好ましくは10wt%から27wt%の範囲から選ばれる比率で含む。
好ましくは、上記少なくとも1つの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤およびこれらの混合物、好ましくは非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群から選択される。
上記少なくとも1つの界面活性剤は、好ましくは、HLB値を、4から40の範囲、好ましくは5から20の範囲、有する。界面活性剤のHLB値は、例えば、Griffin, W.C. (1949) ("Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'", J. Soc. Cosmet. Chem. 1 (5), pages 311 to 326) またはGriffin, W.C. (1954) ("Calculation of HLB Values of non-Ionic Surfactants", J. Soc. Cosmet. Chem. 5 (4): pages 249 to 256) に記載の方法に従って測定できる。
好ましくは、適切な非イオン性界面活性剤は、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルポリグリコシド、アルキルグリコシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
適切なポリアルキレングリコールエーテルは、好ましくは、一般式(I)を有する。
CH3-(CH2)m-(O-[CH2]x)n-OH, (I)
式中、 m = 8~20、好ましくは10 ~16 であり、n = 1 ~25、x = 1, 2, 3または4 である。
好ましくは、異なるポリアルキレングリコールエーテルの組み合わせが用いられる。例えば、異なるアルコキシユニット(-(O-[CH2]x)n-)を有する異なるポリアルキレングリコールエーテルの組み合わせが用いられる。
適切なポリアルキレングリコールエーテルは、例えば、ラウリルアルコール(ドデカン‐1‐オール)のポリオキシエチレンエーテル 、セチルアルコール(ヘキサデカン‐1‐オール)のポリオキシエチレンエーテル、ステアリルアルコール(1‐オクタデカノール)のポリオキシエチレンエーテル、オレイルアルコール((E)‐オクタデク‐9‐エン‐1‐オール)のポリオキシエチレンエーテル、またはステアリルアルコールとセチルアルコールの混合物(セチルステアリルアルコール)のポリオキシエチレンエーテルである。
適切なポリアルキレングリコールエーテルは、例えば、Brij、Thesit、Cremophor、Genapol、Magrogol、Lutensolなどの商品名で市販されている。
適切なポリアルキレングリコールエーテルは、例えば、
Figure 2022188039000017
適切な アルキルグルコシドは、例えば、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)であり、これは、例えば、 Croda International Plc (Snaith, UK)からTween(R) という商品名で 市販されている。
Figure 2022188039000018
他の適切な アルキルグルコシドは、例えば、界面活性剤のKosteran SQ/O VHである。これは、Dr. W. Kolb AG (Hedingen, CH)から市販されている。 Kosteran SQ/O VH は、一分子当たり平均1.5個のオレイン酸分子を有するソルビタンオレエート(セスキオレイン酸ソルビタン)である。
他の適切なアルキルグルコシドは、例えば、 PEG-80ソルビタンラウレートである。これは、一分子当たり、エチレンオキシドの平均エチレンオキシド含有量が80Molであるラウリル酸のエトキシル化ソルビタンモノエステルである。 PEG-80ソルビタンラウレートは、例えば、Croda International Plc.から、商品名 Tween(R) 28で市販されている。
適切なアルキルグルコシドエステルは、メチルグルコシドまたはエチルグルコシドの脂肪酸エステルであり、例えば、メチルグルコシドエステル、エチルグルコシドエステル、またはスクロースエステルである。
好ましくは、適切なアニオン性界面活性剤は、アルキルカルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキル硫酸塩、アルキルホスハート (Alkylphoshaten)、アルキルポリグリコールエーテル硫酸塩、アルキルカルボン酸のスルホネート、N-アルキルサルコシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
適切なアルキルカルボキシレートは、好ましくは、一般式(II)を有する。
H3C-(CH3)a-CH2-COO-M+, (II)
式中、a = 5 ~21、好ましくは8~16であり、M+は水溶性カチオンであり、好ましくはアルカリ金属またはアンモニウムのカチオンであり、好ましくはLi、Na、K、またはNH である。
適切なスルホン酸アルキルは、好ましくは、3個~30個の炭素原子を有する。適切なスルホン酸アルキルは、好ましくは、8個~20個のC原子を有するモノアルキルスルホネートであり、一般式(III)の二級アルキルスルホネートである。
Figure 2022188039000019
式中、xとyはそれぞれ独立して、0~17であり、好ましくはx+yは10~20であり、M+は水溶性カチオンであり、好ましくはアルカリ金属またはアンモニウムのカチオンであり、好ましくはLi、Na、K、またはNH4である。
適切なアルキルスルホネートは、好ましくは、一般式(IV)を有する。
H3C-(CH3)d-CH2-O-SO3 -M+, (IV)
式中、d = 6 ~20、好ましくは8~18であり、Mは水溶性カチオン、好ましくは アルカリ金属またはアンモニウムのカチオンであり、好ましくはLi、Na、K、またはNH4である。
適切なアルキル硫酸塩は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)である。
適切なアルキルホスフェートは、好ましくは、一般式(V)を有する。
H3C-(CH3)e-CH2-O-PO3 2-2 x M+, (V)
式中、e = 6~20、好ましくは8~18であり、Mは水溶性カチオン、好ましくはアルカリ金属またはアンモニウムのカチオンであり、好ましくはLi、Na、K、またはNH4である。
適切なアルキルポリグリコールエーテル硫酸塩は、好ましくは6個から22個の炭素原子、好ましくは8個から20個の炭素原子と、1個から10個のエチレンオキシドユニット、好ましくは2個から6個のエチレンオキシドユニットを、エーテル部分に含む。
適切なN-アルキルサルコシネートは、N‐ラウロイルサルコシネートである。
適切なアルキルカルボキシレートのスルホネートは、好ましくは、6個から30個の炭素原子、好ましくは8個から20個の炭素原子を含む。
好ましくは、適切なアルキルカルボキシレートのスルホネートは、6個から20個の炭素原子、好ましくは8個から18個の炭素原子を有する少なくとも1つのアルキル基と、2個から10個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子を有するアルキルカルボキシレート基とを含む。上記アルキル基は、ポリオキシエチレン(POE)基を含んでよい。
適切なアルキルカルボキシレートのスルホネートは、例えば、モノアルキルエステルスルホサクシネートまたはジアルキルエステルスルホサクシネート(例えば、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート)である。
好ましくは、適切なカチオン性界面活性剤は、第4級アルキルアンモニウム塩、エステルクォート、アクリル化ポリアミン、ベンジルアンモニウム塩、またはそれらの混合物である。
適切なアルキルアンモニウム塩は、好ましくは、一般式(VI)を有する。
(R1)(R2)(R3)(R4)N+Z- (VI)
式中、有機ラジカルRはアルキル基を意味し、当該アルキル基は直鎖状または分岐鎖状でよく、好ましくは直鎖状であり、8個から20個の炭素原子、好ましくは10個から18個の炭素原子、より好ましくは12個から16個の炭素原子を有し、有機ラジカルR、R、およびRはそれぞれ独立してアルキルラジカルを意味し、当該アルキルラジカルは直鎖状または分岐鎖状でよく、好ましくは直鎖状であり、1個から20個の炭素原子、好ましくは1個から16個の炭素原子、より好ましくは1個から12個のC原子を有し、Zはアニオンを意味し、当該アニオンは、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、蟻酸塩, 酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩および/またはそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、有機ラジカルRは、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群、好ましくはドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、アルキルラジカルである。
好ましくは、有機ラジカルR、R、およびRはそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、アルキルラジカルである。
例えば、一般式(VI)の適切なアルキルアンモニウム塩は、アニオンのモノアルキルトリメチルアンモニウム塩であり、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩および/またはそれらの混合物からなる群から選ばれ、有機ラジカルRは、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群、好ましくはドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、アルキルラジカルであり、有機ラジカルR、R、およびRはそれぞれメチルを意味する。
例えば、一般式(VI)の適切なアルキルアンモニウム塩は、アニオンのジアルキルトリメチルアンモニウム塩であり、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩および/またはそれらの混合物からなる群から選ばれ、有機ラジカルRおよびRは、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群、好ましくはドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、アルキルラジカルをそれぞれ独立して意味し、有機ラジカルRおよびRはそれぞれメチルを意味する。
一般式(VI)の適切なアルキルアンモニウム塩は、好ましくは、ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物(DTAB)および/またはジドデシルジメチルアンモニウム臭化物(DDAB)である。
適切なエステルクォートは、例えば、トリエタノールアミン‐ジエステルクォート、ジエタノールメチルアミン‐ジエステルクォート、またはそれらの混合物を含む。
適切なエステルクォートは、例えば、トリエタノールアミンまたはジエタノールメチルアミンに基づき、例えばジエタノールメチルアミンを1分子または2分子の脂肪酸でエステル化、あるいはトリエタノールアミンの場合は1分子、2分子、または3分子の脂肪酸でエステル化、好ましくは2分子の脂肪酸でエステル化し、その後、塩化メチル、臭化メチル、または硫酸ジメチルで四級化することにより、調製できる。脂肪酸として、8個から24個の炭素原子を有する脂肪酸(飽和していても飽和していなくてもよい)が、エステル化に用いられる。
好ましくは、適切な両性界面活性剤は、マイナスに帯電した官能基とプラスに帯電した官能基の双方を含む。適切な両性界面活性剤は、例えば、8個から20個のC原子を有するアルキルラジカルのアルキルベタイン、8個から20個の炭素原子を有するアルキルラジカルのアルキルスルホベタイン、レクチン、またはそれらの組み合わせである。
適切な両性界面活性剤は、例えば、CHAPS (3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1 プロパンスルホナート)、CHAPSO (3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホナート)、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、1,2 ジ-n-オクタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジ-O-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、またはコカミドプロピルベタインである。
本発明の分散物は、好ましくは、2個から12個の炭素原子を有する少なくとも1つのアルカノールと、少なくとも1個のOH基、好ましくは1個から6個のOH基をさらに含む。
好ましくは、本発明の分散物は、上記少なくとも1つのアルカノールを、当該分散物の総重量に対して、0wt%から50wt%の範囲、好ましくは0.1wt%から40wt%の範囲、より好ましくは0.5wt%から35wt%の範囲、より好ましくは1wt%から30wt%の範囲、より好ましくは1.5wt%から25wt%の範囲、より好ましくは5wt%から20wt%の範囲、より好ましくは7wt%から19wt%の範囲、より好ましくは10wt%から17wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、上記2個から12個の炭素原子を有する少なくとも1つのアルカノールは、少なくとも1つのアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、または両性界面活性剤を用いる場合、共界面活性剤として用いられる。
適切なアルカノールは、2個から12個の炭素原子と、少なくとも1個のOH基、好ましくは1個から6個のOH基、好ましくは1個から3個のOH基、またはそれらの混合物を有する、分岐鎖または非分岐鎖の、好ましくは非分岐鎖の、アルカノールである。
好ましくは、適切なアルカノールは、分岐鎖状または非分岐鎖状であり、2個から12個の炭素原子、より好ましくは4個から10個の炭素原子を有する。
1個のOH基を有する適切なアルカノールは、好ましくは、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1 -ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、1 ペンタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ヘキサノール、1 -ヘプタノール、1-オクタノール、1 -ノナノール、1-デカノール、1 -ウンデカノール、1 -ドデカノール、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。
2個以上のOH基、好ましくは2個または3個のOH基を有する適切な非分岐鎖アルカノールは、好ましくは、プロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)、プロパン-1,3-ジオール、ブタン-1,2 ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ブタン-1,4-ジオール、ブタン-2,3-ジオール、ペンタン-1,5-ジオール、オクタン-1,8-ジオール、プロパン-1,2,3トリオール(グリセリン)またはそれらの混合物からなる群から選ばれる。
好ましくは、界面活性剤の、アルカノールに対する質量比は、4:1から1:4、好ましくは3:1から1:3、好ましくは2:1から1:2、より好ましくは1:1である。
本発明の分散物中では、好ましくは、本発明の分散物のある構成要素は、本発明の分散物の他の連続的な構成要素(分散媒、コヒーレント相)の中に細かく分散している(分散相)。
好ましくは、本発明の分散物は、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力において熱力学的に安定した分散物であり、当該分散物は、少なくとも1つの液体相を含み、好ましくはほとんど分離せず、より好ましくは分離しない。
好ましくは、本発明の分散物は、マイクロエマルション、ゲル(好ましくはリオゲル)、またはそれらの混合物、好ましくはマイクロエマルションおよび/またはリオゲルを含むか、あるいはそれらそのものである。
発明者らは、マイクロエマルション、ゲル(好ましくはリオゲル)、またはそれらの混合物を含むか、それらそのものである、本発明の分散物は、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力において、好ましくは1年から5年のあいだ、ほとんど分離せず、より好ましくは分離しないことを見出した。
代替的な実施形態では、本発明の分散物は、800~1200ミリバールの範囲から選ばれる圧力および2~50℃の範囲の温度において、マイクロエマルションを含むかマイクロエマルションそのものであり、当該マイクロエマルションは、好ましくは、1μm未満、好ましくは350nm未満、好ましくは100nm未満、より好ましくは1nmから95nmまで(95nmを含む)の範囲、より好ましくは5nmから50nmまで(50nmを含む)の範囲のサイズの小滴を有する。
好ましくは、マイクロエマルション中、分散相は液相であり、当該液相は他の液相(分散媒)中に分散しており、上記少なくとも1つの光増感剤は、好ましくは、分散相、分散媒、または両相に溶解している。
本発明のマイクロエマルションは、好ましくは、少なくとも1つの液体非極性相をさらに含む。好ましくは、上記少なくとも1つの液体非極性相は、0℃から100℃の範囲の温度および800から1200ミリバールの圧力において、液体状態にある。
好ましくは、上記少なくとも1つの液体非極性相は、少なくとも1つの非極性溶媒、好ましくは非プロトン性非極性溶媒を含む。
好ましくは、本発明のマイクロエマルションは、上記少なくとも1つの非極性溶媒を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、少なくとも0.1wt%、好ましくは少なくとも0.5wt%、より好ましくは少なくとも1wt%、より好ましくは少なくとも4wt%、より好ましくは少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも35wt%、より好ましくは少なくとも50wt%、より好ましくは少なくとも51wt%の比率で含む。
好ましくは、本発明のマイクロエマルションは、上記少なくとも1つの非極性溶媒を、当該マクロエマルションの総重量に対して、0.1wt%から99.8wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から99wt%の範囲、より好ましくは1wt%から96wt%の範囲、より好ましくは1.5wt%から90wt%の範囲、より好ましくは3wt%から80wt%の範囲、より好ましくは5wt%から75wt%の範囲、より好ましくは10wt%から60wt%の範囲、より好ましくは12wt%から49wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、上記少なくとも1つの非極性溶媒は、6個から30個の炭素原子を有するアルカン、4個から20個の炭素原子を有するモノカルボン酸エステル、6個から20個の炭素原子を有するポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。
好ましくは、上述のアルカン、モノカルボン酸エステル、およびポリカルボン酸エステルは、2から50℃の範囲の温度および800から1200mbrの範囲の圧力において、上記少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)への溶解度が、1Lの極性溶媒(好ましくは水)当たり1g未満である。より好ましくは、上述のアルカン、モノカルボン酸エステル、およびポリカルボン酸エステルは、10から25℃の範囲の温度および800から1200mbrの範囲の圧力において、極性溶媒(好ましくは水)へ溶解しない。
適切なアルカン、モノカルボン酸エステル、およびポリカルボン酸エステルは、80℃を超える、好ましくは100℃を超える沸点(bp)を有することが好ましい。好ましくは、アルカン、モノカルボン酸エステル、およびポリカルボン酸エステルは、20℃未満、好ましくは10℃未満、より好ましくは0℃未満の融点(mp)を有する。
適切なアルカンは、直鎖状または分岐鎖状で、5個から30個の炭素原子、好ましくは6個から25個の炭素原子、より好ましくは8個から20個の炭素原子を有する非環式アルカン、または、5個から13個の炭素原子、より好ましくは6個から12個の炭素原子を有する環式アルカン、または、それらの混合物であることが好ましい。
適切なアルカンは、非置換でもよく、フッ素原子で置換されていてもよい。好ましくは、適切なフッ素置換アルカンは、5個から20個の炭素原子を有するペルフルオロアルカン、例えば、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロノナン、ペルフルオロデカン、ペルフルオロデカリン、またはそれらの混合物である。
適切な環式アルカンは、好ましくは、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、またはそれらの混合物である。
適切な環式アルカンは、1個から6個の炭素原子を有する環式アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはそれらの組み合わせでさらに置換されてよく、例えば、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、n-ブチルシクロペンタン、sec-ブチルシクロペンタン、tert-ブチルシクロペンタン、n-ペンチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、プロピルシクロヘキサン、n-ブチルシクロヘキサン、sec-ブチルシクロヘキサン、tert-ブチルシクロヘキサン、n-ペンチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる。
適切な非環式アルカンは、より好ましくは、液体非環式アルカンの混合物であり、20℃以下の融点(mp)を有する。
適切なアルカンの混合物は、好ましくはパラフィンオイル、より好ましくはホワイトオイルである。適切なホワイトオイルは、例えば、医薬用ホワイトオイルである。
適切な液体パラフィンは、例えば、CASリストにCAS-8012-95-1の番号で、またはEINECSリストにEG 232-384-2の番号で載っている。それらの濃度は、好ましくは、0.81~0.89g/cmである。より好ましくは、適切な液体パラフィンの沸点は250℃を超える。
好ましくは、適切なモノカルボン酸エステルは、好ましくは1個から10個の炭素原子を有するアルカノールのエステル、および、好ましくは2個から16個の炭素原子を有するアルカンモノカルボン酸であり、上記モノカルボン酸エステルは、好ましくは4個から20個の炭素原子を有する。
好ましくは、上記6個から20個の炭素原子を有するポリカルボン酸エステルは、2個から4個のカルボキシ基を有し、当該カルボキシ基は好ましくは完全にエステル化されている。
適切なポリカルボン酸エステルは、好ましくは、4個から8個の炭素原子を有するアルカンジカルボン酸のジエステル、および、1個から12個の炭素原子を有するアルカノールである。好ましくは、アルカンジカルボン酸はOH基で置換されてよい。
適切なポリカルボン酸エステルは、例えば、コハク酸ジメチル, コハク酸ジエチル, セバシン酸ジメチル, セバシン酸ジエチル, アジピン酸ジエチルヘキシル, アジピン酸ジイソノニル, 酒石酸ジメチル, 酒石酸ジエチル, 酒石酸ジイソプロピル、またはそれらの混合物である。
異なる記載のない限り、キラル中心はS配置またはR配置に存在できる。本発明は、光学的に純粋な化合物と、あらゆる比率のエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物のような立体異性体混合物との使用に関する。
例えば、酒石酸ジエチルは、(2S,3S)-酒石酸ジエチル、 (2R,3R) 酒石酸ジエチル、(2R,3S)- 酒石酸ジエチル、またはそれらの混合物として存在しうる。
好ましくは、マイクロエマルションは、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力において熱力学的に安定したエマルションであり、その分散相はとても小さな領域(「小滴」)を形成するので、可視光は当該領域で散乱しない。好ましくは、本発明のマイクロエマルションは透明である。
好ましくは、本発明のマイクロエマルション(好ましくは、水中油型(O/W)マイクロエマルション、油中水型(W/O)マイクロエマルション、または両連続マイクロエマルションであり、好ましくは、水中油型(O/W)マイクロエマルションまたは油中水型(W/O)マイクロエマルション)は、
(a)少なくとも1つの光増感剤であって、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、上記のポルフィリン、上記のポルフィセン、上記のキサンチン色素、上記のクマリン、上記のフタロシアニン、上記のフェノチアジン化合物、上記のアントラセン色素、上記のピレン、上記のフラーレン、上記のペリレン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましく、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、上記のポルフィリン、上記のフタロシアニン、上記のフェノチアジン化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましく、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましく、式(2)から式(28)、式(32)から式(49)、式(51)から式(64)、式(75)から式(105)の化合物およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましい、少なくとも1つの光増感剤と、
(b)少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)と、
(c)少なくとも1つの界面活性剤であって、上記の非イオン性界面活性剤、上記のアニオン性界面活性剤、上記のカチオン性界面活性剤、上記の両性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群、好ましくは上記の非イオン性界面活性剤、上記のアニオン性界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの界面活性剤と、
(d)少なくとも1つの非極性溶媒であって、上記の5個から30個の炭素原子を有する非環式アルカン、上記の5個から13個の炭素原子を有する環式アルカン、上記の5個から20個の炭素原子を有するペルフルオロアルカン、上記の4個から20個の炭素原子を有するモノカルボン酸エステル、上記の6個から20個の炭素原子を有するポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましい、少なくとも1つの非極性溶媒と、を含む。
好ましくは、本発明のマイクロエマルションは、
(e)上記の2個から12個の炭素原子と、好ましくは1個から6個のOH基とを有するアルカノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つのアルカノールをさらに含む。
好ましくは、上記少なくとも1つの界面活性剤は、上述のアニオン性界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択され、本発明のマイクロエマルションは、上述の2個から12個の炭素原子と、好ましくは1個から6個のOH基とを有するアルカノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのアルカノールをさらに含む。
好ましくは、本発明のマイクロエマルションは、水中油型(O/W)マイクロエマルション、油中水型(W/O)マイクロエマルション、または両連続マイクロエマルションを含み得またはそれらから成り得、好ましくは、水中油型(O/W)マイクロエマルションまたは油中水型(W/O)マイクロエマルションを含み得またはそれらから成り得る。
両連続マイクロエマルションは、好ましくは、2つの領域、疎水性領域と親水性領域を、延長し、隣り合い、絡み合った領域のかたちで含み、それらの境界は、単分子層である安定化界面活性剤で強化されている。
本発明のマイクロエマルションは、代替的な実施形態では、水中油型(O/W)マイクロエマルションを含み得またはそれから成り得、分散相は少なくとも1つの液体非極性相を含み、当該少なくとも1つの液体非極性相は、上記の6個から30個の炭素原子を有するアルカン、上記の4個から20個の炭素原子を有するモノカルボン酸エステル、上記の6個から20個の炭素原子を有するポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの非極性溶媒を含むことがより好ましい。好ましくは、水中油型(O/W)マイクロエマルションの分散媒は、少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を含む。
好ましくは、本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、少なくとも1つの非極性溶媒を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、0.1wt%から49.9wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から48wt%の範囲、より好ましくは1wt%から45wt%の範囲、より好ましくは3wt%から40wt%の範囲、より好ましくは5wt%から35wt%の範囲、より好ましくは7wt%から30wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、50wt%から99.8wt%の範囲、好ましくは51wt%から99wt%の範囲、より好ましくは52wt%から96wt%の範囲、より好ましくは53wt%から90wt%の範囲、より好ましくは54wt%から85wt%の範囲の比率でさらに含む。
好ましくは、本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの界面活性剤を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、0.1wt%から45wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から40wt%の範囲、より好ましくは1wt%から35wt%の範囲、より好ましくは3wt%から30wt%の範囲、より好ましくは5wt%から27wt%の範囲、より好ましくは7wt%から25wt%の範囲、より好ましくは10wt%から20wt%の範囲の比率でさらに含む。
好ましくは、本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つのアルカノールを、当該マイクロエマルションの総重量に対して、0wt%から50wt%の範囲、好ましくは0.1wt%から40wt%の範囲、より好ましくは0.5wt%から35wt%の範囲、より好ましくは1wt%から30wt%の範囲、より好ましくは1.5wt%から25wt%の範囲、より好ましくは5wt%から20wt%の範囲、より好ましくは7wt%から19wt%の範囲、より好ましくは10wt%から17wt%の範囲の比率でさらに含む。
本発明のマイクロエマルションは、さらなる代替的な実施形態では、油中水型(W/O)マイクロエマルションを含み得、またはそれから成り得、分散相は少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を含む。好ましくは、上記油中水型(W/O)マイクロエマルションの分散媒は、非極性相を含み、当該非極性相は、より好ましくは、上述の5個から30個の炭素原子を有する非環式アルカン、上述の5個から13個の炭素原子を有する環式アルカン、上述の5個から20個の炭素原子を有するペルフルオロアルカン、上述の4個から20個の炭素原子を有するモノカルボン酸エステル、上述の6個から20個の炭素原子を有するポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの非極性溶媒を含む。
好ましくは、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションは、少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、0.1wt%から49.9wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から48wt%の範囲、より好ましくは1wt%から45wt%の範囲、より好ましくは3wt%から40wt%の範囲、より好ましくは5wt%から35wt%の範囲、より好ましくは7wt%から30wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの非極性溶媒を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、50wt%から99.8wt%の範囲、好ましくは51wt%から99wt%の範囲、より好ましくは52wt%から96wt%の範囲、より好ましくは55wt%から90wt%の範囲、より好ましくは60wt%から80wt%の範囲の比率でさらに含む。
好ましくは、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの界面活性剤と、上記少なくとも1つのアルカノールを、当該マイクロエマルションの総重量に対して、上述した重量比でさらに含む。
好ましくは、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションまたは本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)中に存在する、金属の少なくとも1つの可溶性塩をさらに含み、当該金属は、元素周期表の第1から第3主族の金属、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属からなる群から選択され、かつ、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションまたは本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩ブタン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩および/またはそれらの混合物からなる群、より好ましくは塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、蟻酸塩、酢酸塩、安息香酸塩, クエン酸塩、および/またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのアニオンをさらに含む。
好ましくは、本発明の油中水型(W/O)マイクロエマルションまたは本発明の水中油型(O/W)マイクロエマルションは、上記少なくとも1つの可溶性塩を、当該マイクロエマルションの総重量に対して、0wt%から20wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から15wt%の範囲、より好ましくは0.7wt%から10wt%の範囲、より好ましくは1wt%から7wt%の範囲、より好ましくは1.5wt%から5wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、本発明のマイクロエマルションは、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力においてより好ましくは熱力学的に安定している単相である。
より好ましくは、上記マイクロエマルションは、350nm未満のサイズ、好ましくは100nm未満のサイズ、さらに好ましくは1nmから95nmまで(95nmを含む)のサイズ、より好ましくは5nmから50nmまで(50nmを含む)のサイズの小滴を含む。
本発明者らは、驚くべきことに、少なくとも1つの光増感剤をマイクロエマルション中に供することで(当該少なくとも1つの光増感剤は好ましくは当該マイクロエマルション中に溶解している)、当該光増感剤の適用性が向上することを見出した。
例えば、上記少なくとも1つの光増感剤を、例えば適用液に必要な濃度よりも高い濃度の光増感剤を含む濃縮液に供することができる。
好ましくは、濃縮液は、マイクロエマルションのかたちでも存在する。本発明者らは、驚くべきことに、本発明のマイクロエマルションは、希釈すべき濃縮液の量に対して数倍の量の水、好ましくは4倍から16倍の量の水を加えると、当該濃縮液の濡れ性と比べて、得られる希釈液の濡れ性を大きく落とさず希釈できることを見出した。
代替的な実施形態では、本発明の分散物は、800~1200ミリバールの範囲の圧力および2~50℃の範囲の温度でゲル(好ましくはリオゲル)を含む、または当該ゲルそのものである。
好ましくは、ゲル(好ましくはリオゲル)中の分散相は、液相(分散媒)にばらまかれた固体要素である。好ましくは、上記少なくとも1つの光増感剤は、上記液相中に溶解している。
好ましくは、この場合、上記固体要素は、スポンジ状の三次元ネットワークを構成し、その孔は液体(リオゲル)で満たされる。それによって、液体要素が固体要素中に好ましくは固定される。同時に、両方の要素が、好ましくは完全に、浸透し合う(双干渉性)。
好ましくは、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)は、
(a)少なくとも1つの光増感剤であって、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、上記のポルフィリン、上記のポルフィセン、上記のキサンチン色素、上記のクマリン、上記のフタロシアニン、上記のフェノチアジン化合物、上記のアントラセン色素、上記のピレン、上記のフラーレン、上記のペリレン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましく、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、上記のポルフィリン、上記のフタロシアニン、上記のフェノチアジン化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましく、上記のフェナレノン、上記のクルクミン、上記のフラビン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましく、式(2)から式(25)、式(32)から式(49)、式(51)から式(64)、式(75)から式(105)の化合物およびそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましい、少なくとも1つの光増感剤と、
(b)少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)と、
(c)少なくとも1つの界面活性剤であって、上記の非イオン性界面活性剤、上記のアニオン性界面活性剤、上記のカチオン性界面活性剤、上記の両性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群、好ましくは上記の非イオン性界面活性剤、上記のアニオン性界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの界面活性剤と、
(d)少なくとも1つのゲル化剤と、を含む。
適切なゲル化剤は、好ましくは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、アルギン酸塩、セルロースエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
適切なセルロースエーテルは、例えば、カルボキシメチルセルロース(CMC)、セチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC) またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチル-メチル-セルロース、ヒドロキシプロピル-メチル-セルロース、エチルヒドロキシエチル-セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチル-セルロース、またはそれらの混合物である。
適切なカルボキシビニルポリマーは、例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸塩共重合体、またはそれらの混合物である。
好ましくは、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)は、上記少なくとも1つのゲル化剤を、当該ゲル(好ましくはリオゲル)の総重量に対して、0.1wt%から49.9wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から45wt%の範囲、より好ましくは1wt%から41wt%の範囲、より好ましくは2wt%から37wt%の範囲、より好ましくは3wt%から25wt%の範囲、より好ましくは5wt%から15wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)は、
(e)好ましくは無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、またはそれらの混合物である、少なくとも1つのpH調整物質をさらに含む。
好ましくは、上記ゲル(好ましくはリオゲル)の、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力におけるpH値は、4~11、好ましくは6~10の範囲である。
適切な無機酸は、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、またはそれらの混合物である。
適切な有機酸は、例えば、酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、バルビツール酸、4-(2-ヒドロキシエチル)-1- ピペラジンエタンスルホン酸、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-エタンスルホン酸、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-プロパンスルホン酸、2-(N-モルフォリノ) エタンスルホン酸、またはそれらの混合物である。
適切な無機塩基は、例えば、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、硫酸塩、 硫酸水素塩、アンモニア、NaOH、KOH、またはそれらの混合物である。
適切な有機塩基は、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、 N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、またはそれらの混合物である。
好ましくは、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)は、
(f)上記少なくとも1つの極性溶媒(好ましくは水)中に存在する、金属の少なくとも1つの可溶性塩であって、当該金属は、元素周期表の第1から第3主族の金属、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属からなる群から選択される可溶性塩と、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩および/またはそれらの混合物からなる群、より好ましくは塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、蟻酸塩、酢酸塩、安息香酸塩, クエン酸塩、および/またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのアニオンと、をさらに含む。
好ましくは、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)は、上記少なくとも1つの可溶性塩を、本発明のゲル(好ましくはリオゲル)の総重量に対して、0wt%から20wt%の範囲、好ましくは0.5wt%から15wt%の範囲、より好ましくは0.7wt%から10wt%の範囲、より好ましくは1wt%から7wt%の範囲、より好ましくは1.5wt%から5wt%の範囲の比率で含む。
好ましくは、ゲル(好ましくはリオゲル)は、1000Pasから5000Pasの範囲の動粘性係数を有する。
宿主への病原体の活性または不活性な侵入、付着、および増殖を感染という。感染性の物質はどこにでも存在する。例えば、人間の身体には、通例、正常な新陳代謝および健康な免疫機構により抑制されている多数の微生物が生息している。ただし、例えば、免疫機構の衰弱の時には、病原体の激しい増殖、および、病原体による様々な病状が起り得る。医学は、多数の、病原体が原因の病気について、特定の特効薬、例えば、細菌に対する抗生物質、真菌に対する抗真菌薬、またはウイルスに対する抗ウイルス剤を用意している。しかし、この特効薬の使用には、一部が同時に複数の特効薬に対する耐性をもっている耐性病原体の発生が増えることが見られる。この耐性または多耐性の病原体の発生のため、感染症の治療はますます困難になってきた。耐性の臨床的な結果は、特に、免疫抑制されている患者において、治療の失敗となる。
単細胞又は多細胞の微生物は感染症の原因となり得る。少なくとも1つの病原体に特効のある特効薬、例えば、抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス剤の投与で、病原体数は削減および/または不活性化できる。病原体に特効のある特効薬の投与は全身および/または局部において行われ得る。
全身性の投与では、病原体に特効のある特効薬が、治療しようとする身体の血液系および/またはリンパ系に移され、また、これらを介して全身に分布される。病原体に特効のある特効薬を全身に摂取する場合に、特効薬の分解、および/または、例えば、特効薬の生化学的な変換(代謝)による副作用が発生しうる。
病原体に特効のある特効薬の局所投与では、特効薬の投与が、健康な肌に負担を大方かけることなく、特効薬の治療的に作用すべき場所、例えば、感染された肌部において行われる。これにより、全身性の副作用は大方避けられ得る。
特効薬を感染された肌部に直接塗布できるので、表面的な肌感染または軟部感染は、必ずしも病原体に特効のある特効薬で治療しなくてもよい。
これまで従来技術で知られた、病原体に特効のある特効薬は、全身性および局所の投与において幾分か激しい副作用および相互作用がある。その上、局所投与の時にも、患者の当てにならない服薬(コンプライアンス)により、特に、抗生物質の使用の場合に、耐性の発生が起こり得る。
ここに、代替物は、光力学的な不活性化に対して耐性が知られていない微生物の光力学的な不活性化である。戦うべき微生物の種類およびそれに繋がっている感染症に関係なく、病原体の数は減らされる、および/または、病原体は殺される。一例を挙げれば、様々な微生物、例えば真菌、細菌、または様々な細菌株、の混合物が制圧され得る。
本発明の課題は、微生物を不活性化するための光力学的治療に用いる請求項1から14のいずれか1項に記載の分散物を提供することによっても解決される。上記微生物は、好ましくは、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から選択され、上記分散物は、好ましくは、歯の組織および/または歯肉の疾病の治療および/または予防に用いられる。
本発明の課題は、同様に、特に、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、単細胞動物、藻類、血液媒介寄生虫、またはこれらの組み合わせを含む微生物の光力学的不活性化の方法により解決され、当該方法は以下のステップを含む:
(A)上記微生物を、請求項1~14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの分散物と接触させるステップと、
(B) 適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を上記微生物および、上記分散物に含まれている少なくとも1つの光増感剤に照射するステップ。
好ましくは、本発明の微生物不活性化の方法は、患者の光力学的な治療、および/または、物体の少なくとも表面および/または部屋の少なくとも表面の光力学的な殺菌において実施される。
本発明の方法の好ましい一実施形態では、微生物および少なくとも1つの光増感剤への照射は、適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を使って、少なくとも1つの酸素供与化合物および/または少なくとも1つの酸素含有ガスの存在下で行われる。
上記少なくとも1つの酸素供与化合物、および/または、少なくとも1つの酸素含有ガスは、好ましくは、本発明の方法のステップ(B)の前またはその間に加えられる。
適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を使って微生物および少なくとも1つの光増感剤に照射する前または間における、少なくとも1つの酸素含有化合物および/または1つの少なくとも1つの酸素含有ガスの形とした酸素のさらなる追加で、生成する活性酸素種(ROS)、好ましくは、酸素基およびまたな一重項酸素の収量が高められる。
本発明の課題は、微生物の不活性化のための、請求項1から14のいずれか1つに記載の少なくとも1つの分散物の使用によっても解決される。上記微生物は、好ましくは、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、血液媒介寄生虫、またはそれらの組み合わせを含む。
本発明に従って使用され得る分散物は、適切な波長およびエネルギー密度の電磁放射線で照射後、多収量の一重項酸素を有する。
本発明の方法および/または本発明の使用では、好ましくは、電磁放射線は可視のスペクトル範囲、紫外および/または赤外の範囲にある。さらに好ましくは、電磁放射線は280~1000nm、さらに好ましくは、380~1000nmの範囲の周波数を有する。
さらに好ましくは、電磁放射線は1μW/cm~1kW/cm、さらに好ましくは、1mW/cm~100W/cm、さらに好ましくは、2mW/cm~50W/cm、さらに好ましくは、6mW/cm~30W/cm、さらに好ましくは、7mW/cm~25W/cmのエネルギー密度を有する。
微生物の種類および/または感染の重さに応じて照射時間を変化できる。好ましくは、照射時間は1μs~1h、さらに好ましくは、1ms~1000sである。
例えば、照射のために、WO96/29943A1、EP0437 183 B1、またはWO2013/172977A1に記載されている照射装置が使用できる。
好ましくは、照射装置は、さらに、上記少なくとも1つの酸素含有化合物、好ましくは、過酸化物、および/または、上記少なくとも1つの酸素含有ガス、好ましくは、酸素の放出の装置を含む。
好ましくは、電磁放射線は、人工照射源、例えばUV紫外線灯、赤外線灯、蛍光灯、発光ダイオード、レーザ、またはケミカルライトの群から選ばれる照射源で生成される。
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の分散物に含まれる少なくとも1つの光増感剤は、微生物に対する親和性が高いことを見出した。
親和性に基づいて、上記分散物に含まれる少なくとも1つの光増感剤は、微生物に効率的に結合でき、微生物を不活性化する、好ましくは殺すために、局所的に十分に一重項酸素を生じさせる。
さらに、局所的に生成した一重項酸素の半減期は、本発明の分散物の形態での少なくとも1つの光増感剤を提供することで、適切な波長とエネルギー密度の電磁放射線での照射後、大きく延長される。
本発明の分散物を適切な波長およびエネルギー密度を有する電磁放射線で照射したあと、微生物は生成した活性酸素種(ROS)、特に、酸素基および/または一重項酸素により不活性化される、好ましくは、殺される。
好ましくは、局所的に生成した一重項酸素の半減期を延長することにより、微生物の不活性化または非コロニー化の進展が、適切な波長およびエネルギー密度の電磁放射線による照射後、速まる。
本発明によれば、「非コロニー化」という用語は微生物の除去、特に、完全な除去として理解される。
好ましくは、ヒトおよび動物、特に、哺乳動物の身体表面、例えば、肌または粘膜は治療され得る。この好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、好ましくは、肌の保全に伴って、肌表面または軟体表面の殺菌および/または非コロニー化に使用される。
さらに好ましい実施形態では、 本発明に従って使用され得る分散物は、部分投与および/または局所投与、経鼻投与、経口投与、肛門投与、経膣投与、または皮膚投与用に用いられる。
局所投与は、耳、特に、外耳の上または内部の使用として理解される。外耳は、耳軟骨、耳介、耳朶、外耳道、および鼓膜の外側における投与としても理解される。
局所投与は、鼻の上あるいは内部および/または副鼻腔、例えば、上顎洞、前頭洞および/または蝶形骨洞における投与としても理解される。
局所投与は、目の表面、特に、角膜の外先端側の上皮層、および/または、目の付属器、特に、涙器、結膜および/または瞼の外面における投与としても理解される。
局所投与は、中空器官、例えば、食道、胃腸管、胆嚢、胆管、喉頭、気管、卵管、子宮、膣、尿管、膀胱、尿道の上皮の外の先端側における投与としても理解される。
局所投与は、歯の上または内部、例えば、根管および/または歯肉ポケットおよび/または骨ポケットにおける投与としても理解される。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、好ましくはブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、膿痂疹、皮膚膿瘍、せつ、癰、蜂窩織炎、蜂巣炎、急性リンパ節腫脹、毛巣洞、膿皮症、化膿性皮膚炎、敗血症性皮膚炎、膿瘍性皮膚炎、紅色陰癬、丹毒、尋常性ざ瘡、または真菌感染症からなる群により選ばれる、感染性、特に、ウイルス性、細菌性、および/または真菌性の皮膚病の予防および/または治療に関する調合薬の製造に使われている。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、例えば、外科的な治療処置の後の治癒問題における創傷治癒に関する調合薬の製造に使われている。
好ましくは、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物は、感染された傷における殺菌、および/または病原菌数の削減に使われる。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、耳、上気道、口腔、咽頭、喉頭、下気道、および/または食道における、感染性、特に、ウイルス性、細菌性、および/または真菌性の病気の予防および/または治療に関する調合薬の製造に使われる。
病原性微生物の優勢は、例えば、口腔中の感染の主因となっている。そこで、微生物が非常に複合的に構成されているバイオフィルムが共同作用して組織されている問題が生じる。このバイオフィルム、例えば、歯垢または歯糞が、複数の複合的に構成されている層からなり、タンパク質、炭水化物、リン酸塩、および微生物を含んでいる。歯糞は、特に、歯面が自然なまたは人工的な清掃にて付着物がないようにしておくことが不可能な場所に生じる。この事情により、バイオフィルムに含められている微生物に接近することは困難になる。
従来の治療法、例えば、抗生物質および洗口液または機械的歯面清掃は、例えば歯面清掃において細菌に影響を直接な及ぼさないこと、例えば抗生物質および洗口液の場合に当該法方の服用量および投与が難しいこと、または不利な随伴現象の所為で当該方法の全般的な使用が正当化され得ないことのため、使用に限りがある。
例えば、アメリカ合衆国には、毎年2千万の根幹が治療され、そのうちに、根管の向上された殺菌で回避可能な約2百万以上の歯内治療が実施されている。
本発明の方法および本発明の使用は、根管および象牙細管として理解されている人間の歯の根管システムにおける微生物の有効な除去にとりわけ相応しい。
好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、感染性、特に、ウイルス性、細菌性、および/もしくは真菌性の、歯の組織の病気、特に、歯垢、カリエス、もしくは歯髄炎、および/または、感染性、特に、ウイルス性、細菌性、および/もしくは真菌性の、歯周組織の病気、特に、歯肉炎、歯周炎、歯髄炎、もしくはインプラント周囲炎、の予防および/もしくは治療に関する調合薬の製造に使われる。
さらに好ましい実施形態では、 少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物は、歯、入れ歯、および/または歯列矯正用ブリッジの洗浄に用いられるか、あるいは鼻での微生物の脱コロニー化に用いられる。
例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株は鼻のコロニー化に数ヶ月の永続性および高い耐環境性を持っている。このゆえに、鼻の非コロニー化、例えば、微生物の除去は、通常、他の身体部におけるコロニー化を減らす。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、微生物の不活性化において、生物学的液体、特に、医学的な血液製剤の中に使われている。
生物学的液体の照射に適した装置は、当該分野の専門家に公知であり、例えば、WO 99/43790 A1、US 2009/0010806 A1、またはWO 2010/141564 A2に記載されている。
適切な生物学的液体は、例えば、新鮮凍結血漿、赤血球濃厚液、血小板濃厚液、顆粒球濃厚液、多血小板血漿、幹細胞製剤、単独の血液凝固因子の濃厚液、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、フィブリン糊、抗トロンビン、プロテインC、プロテインS、フィブリン溶解薬、またはこれらの組み合わせを含めて、血液および血液製剤を含んでいる。
好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、あらゆる表面の光力学的な殺菌に使われている。表面の光力学的な殺菌は、処理した表面において微生物の光力学的な不活性化を引き起こす。
適切な表面は、例えば、合成樹脂、金属、ガラス、テキスタイル、木材、石材、またはこれらの組み合わせを含む。
さらに好ましくは、本発明の分散物は、医療製品、電気器具、衛生用品、食品包装、飲料品、家具、建築材料、または部屋(例えば、床、壁、および/または窓)の、光力学的な殺菌、表面掃除、および/または表面コーティングに使われている。
さらに好ましくは、熱的に限定されている耐久性をもつ物体、例えば熱可塑性合成樹脂製の物体が、処理されるか、または殺菌剤に侵される。
熱的限定されている耐久性をもつ物体は、例えば、少し高い温度で形を失うかまたはもろくなるので、不充分にしか消毒できない。
その上に、殺菌剤の不適当および/または過剰な使用には、例えば、有効物質濃度および作用期間、並びに病原菌削減効果が低すぎれば、頑丈な微生物の選択により耐性形成が起こりうる。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明の方法は、例えば、移植の前、または、例えば、歯周病原性微生物のような病原性微生物の再定住を予防するために行われた非コロニー化の後に、細菌性感染の防止のために使われる。
微生物による感染を防止するためには、本発明の方法が同様に表面の非コロニー化に使われ得る。
例を挙げれば、病原体の数が低くても免疫抑制されている患者は通例感染しやすいので、免疫抑制されている患者と汚染されている物体との接触は、たいてい感染症の発生を引き起こす。特に医療製品、優先的には、医療器具または歯科用器具、より優先的には、カテーテル、中空プローブ、管、または針のような侵襲性の分散物医療器具は、ヒトの身体に侵襲させる前に殺菌しなければならない。
それゆえ、さらなる好ましい一実施には、少なくとも1つの本発明の分散物が、医療製品、特に、例えば、コンタクトレンズ、外科用器具、歯科用ドリル、口内鏡、キュレット、歯科用ファイル、カテーテル、中空プローブ、管、針のような侵襲性の医療器具の表面にある微生物を不活性化するために使われる。
好ましくは、上記医療製品はドレッシング材、包帯、外科用器具、カテーテル、中空プローブ、管、または針から選ばれる。
より好ましくは、医療製品は、歯科用印象材、印象材用トレイ、クリップ、スプリント、または入れ歯(例えば、歯科補綴物、クラウン、またはインプラント)、および、例えば補聴器やコンタクトレンズとして理解される。
好ましくは、任意の種類の物品の表面を、医療器具の表面上の本発明の少なくとも1つの分散物で処理することで、かつ、そのあと、適切な周波数およびエネルギー密度を有する電磁放射線を照射することで、処理された表面上における微生物の定住が減らされ、好ましくは、防がれる。
好ましくは、表面の処理は吹きつけ、塗り付け、注射、スプレーすること、浸すこと、またはこれらの組み合わせにより行われる。
この場合、照射は、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物を使った表面処理の直後、および/または、処理された物体、例えば、医療製品の使用前もしくは使用後のより遅い時点に行われ得る。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、食品包装の表面において微生物の不活性化のために使われる。
適切な食品包装は、例えば、ガラス、金属、合成樹脂、紙、厚紙、まはこれ他の組み合わせでできている容器を含んでいる。
適切な容器は、例えば、食品または飲み物で満たす前に、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物で処理され、そのあと、適切な周波数およびエネルギー密度を有する電磁放射線を生成する適切な照射源にて照射され得る。その後で、適した食品または飲み物が殺菌された容器に詰め込まれ、容器が閉められる。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、食品の表面の上における微生物の不活性化に使われる。
適切な食品は、例えば、サルモネラ菌、クロストリジウム、大腸菌あるいはカンピロバクター種と接触できる、肉、魚、卵、種子、播種用種、ナット、スパイス、果物、または野菜を含んでいる。特にふ化卵は同様に光力学的に殺菌され得る。
胃腸感染症は、主として、嘔吐、下痢、および胃痛のような、上消化管における症候により現れる病気のグループを示す。胃腸感染症はウイルス、細菌、または寄生虫によって引き起こされる。病原体はたいてい汚染された水および/または汚染された食品によって取り入れられる。
胃腸感染症の最も知られている原因の中には、例えば、サルモネラ菌、カンピロバクター種、または大腸菌、例えば、腸管出血性大腸菌(EHEC)がある。食中毒による嘔吐を伴う下痢は、主にブドウ球菌によって引き起こされる。
最も多い場合では、例えばサルモネラ菌のような、胃腸感染症の病原体が、食品によって人間の消化管に入る。本発明者らは、本発明の方法によって食品の表面における微生物を効率よく除去できることに気づいた。
サルモネラ菌は、例えば、世界中に存在する細菌である。サルモネラ菌による病気は下痢を引き起こす典型的な食品感染症である。その病原体はヒトおよび動物の消化管に繁殖する。サルモネラ菌は、冷蔵されていない食品において繁殖できる。この細菌は、場合によって、不適当なキッチン衛生、例えば、汚されている俎板および/または包丁によっても食べ物に入る。
サルモネラ菌で汚されている食品は、たいてい、例を挙げれば、生もしく充分火の通っていない卵および卵製品、例えば、マヨネーズ、卵を主材料とするクリームあるいはサラダ、または生のケーキ生地である。多くの場合には、サルモネラ菌で汚されている食品は、同様に、アイスクリーム、生肉、例えば、生のひき肉またはタルタル、生肉のソーセージ種類、例えば、メットヴルストまたはサラミである。植物性食品についても、サルモネラ菌がとどまることがある。
カンピロバクターは、例えば、感染性下痢症に引き起こされて世界中に存在する細菌である。カンピロバクター種は、主として、自身の発病しない動物の消化管にとどまる。ドイツでは、カンピロバクターが下痢症の最も多い細菌病原体である。
カンピロバクターの主感染源は、細菌に汚染されている食品を食べることである。多くの場合、伝染は鳥肉により起こる。カンピロバクターは食品において繁殖できないが、環境においてかなりの間生き残る。不充分なキッチン衛生は、同様に、例えば、生肉の調理後に充分清掃されていない俎板および/または包丁によって、伝染を引き起こし得る。
多くの場合に、カンピロバクターに汚染されている食品は、例えば、充分加熱されていない鳥肉および鳥肉製品、生乳もしくは性乳製品、充分火の通っていないひき肉もしくは生肉ソーセージの種類、例えばメットヴルスト、および、例えば井戸水設備の、汚れている飲料水である。
腸管出血性大腸菌(EHEC)は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ノロジカ、またはシカのような反芻動物の腸にある。この細菌が感染された動物の糞によって排泄される。EHECは比較的に抵抗力があるので、環境において何週間も生き残ることができる。高伝染性があり、病原体の少量だけで伝染に十分である。ウシおよび他の反芻動物の毛は微量の糞で汚されていることがある。動物を触ることおよび撫でることにより細菌が、手に、手から口に付きえる。反芻動物が飼われている草原における遊びは、子供の感染リスクである。
本発明の方法の使用によって、同様に、靴の表面、例えば、靴底、は容易な方法で殺菌できる。
さらに、本発明者らは、本発明の方法が動物製品、例えば、毛皮、革、毛、繊維、またはウールに適していることに気づいた。
EHEC細菌は、例えば、不充分な衛生状態の手の場合に、触った物体に付着し、そこからさらに間接的に蔓延され得る。
ヒトへの伝染は、生で食べられた、あるいは、不充分加熱された食品によって起こる。多くの場合に、EHECに汚染されている食品は、例えば、生乳および生乳製品、生もしくは不充分加熱された肉製品、例えば、牛ひき肉(たとえば、ハンバーガー)、および塗り付けできる生肉ソーセージの種類、例えば、テーヴルストである。同様に、多くの場合にEHECに汚染されている食品は、肥料をやることあるいは汚れている水によって病原体に汚染された野菜、汚れている果物から製造されて低温殺菌されていない果汁、新芽苗の栽培に使われている種、および汚された手あるいはキッチン用具によって汚された食品の病原体が直接もしくは間接に移されてきたすべての食べ物、のような植物性食品である。
Clostridium difficileは、例えば、世界中に存在する細菌である。健康なヒトにはClostridium difficileは無害の腸内細菌である。常在の腸内細菌叢の対抗する種類が抗生物質により抑えられている場合には、Clostridium difficileが増殖し、場合によって、特に物質起因性下痢が以前発生した時に、生命にかかわる下痢症、例えば、抗生物質起因性大腸炎を引き起こし得る毒素をつくる。
Clostridium difficileは、最も頻繁に存在する病院細菌(院内病原体)の一つである。その上に、Clostridium difficileは、その細菌が消化管の外においても、場合によって何年間も生き残りが可能な芽胞と呼ばれる耐性持続型を形成できる。このゆえに、病原体が付着している物体および表面、例えば、トイレ、ドアの取っ手、握り、および/または手すりによって伝染が起こりうる。
Clostridium difficileは、最も頻繁に存在する病院細菌(院内病原体)の一つである。その上に、Clostridium difficileは、その細菌が消化管の外においても、場合によって何年間も生き残り が可能な芽胞と呼ばれる耐性持続型を形成できる。このゆえに、病原体が付着している物体および表面、例えば、トイレ、ドアの取っ手、握り、および/または手すりによって伝染が起こりうる。
Clostridium difficileは、最も頻繁に存在する病院細菌(院内病原体)の一つである。その上に、Clostridium difficileは、その細菌が消化管の外においても、場合によって何年間も生き残り が可能な芽胞と呼ばれる耐性持続型を形成できる。このゆえに、病原体が付着している物体および表面、例えば、トイレ、ドアの取っ手、握り、および/または手すりによって伝染が起こりうる。
本発明の方法の使用後に、発病させる病原体が汚染された表面において有効に除去されるので、上述した問題は本発明の方法の使用を通じて回避され得る。
さらなる好ましい一実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、部屋、例えば、無塵室もしくは手術室における、微生物の不活性化に使われている。例えば、霧状にすること、噴霧、噴射、蒸化で部屋に入れた後に、部屋は、適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を生成する適切な照射源で照射されることができ、これにより、存在する微生物が不活性化される。
さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物は、液体もしくは液状調合剤における微生物の不活性化に使われる。適切な液体もしくは液状調合剤は、例えば、分散塗料、冷却剤、切削油、潤滑剤、ブレーキフルード、ラッカ、接着剤、またはオイルである。好ましくは、液状調合剤は水分を多く含んだ調合剤である。
好ましくは、上記液体は水である。
ここでは、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、食品・飲料業界、製薬業、化学工業、化粧品業界、電子工業のための水の浄化に使われ得る。さらに、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、飲料水および雨水の浄化、下水の処理、または空調技術用の水の浄化に使われ得る。
適切な物体は、例えば、例えば、医療製品、食品包装、衛生用品、テキスタイル、取っ手、手すり、コンタクトレンズ、建築材料、紙幣、硬貨、ゲームチップ、トランプ、スポーツ用具、テキスタイル、食器類、食器セット、または電気器具である。
適切な物体は、例えば、シール、膜、篩、フィルタ、容器、および/または、温水発生装置、温水供給装置、空調装置、加湿器、冷却装置、冷蔵庫、飲み物自動販売機、洗濯機、または乾燥機である。
例えば、微生物の少量は、外部から供給されている空気のろ過にもかかわらず、空調装置に入り、そこに、少なくとも短期間に存在できる。この微生物の新陳代謝生成物は、かび臭くてむっとするような匂いを引き起こし得る。
さらに、例えば、空調装置の運転中に空気の水分は取り出されて集められる。凝縮水の大部分は除去され、例えば、凝縮水排水管を通って流れ出る。それにもかかわらず、特に、例えば乗用車においてモータをオフにしないかぎり空調装置がオフにされないため温度が調整できなくなる場合に、空調装置の蒸発器表面の上に残留水が残る。
空気によって発蒸器に着いた微生物、例えば、真菌、および/または細菌は、その場で、理想的で湿っぽくて暖かい雰囲気を得て、妨げられず、広がることができる。
例証としてカビが健康リスクとなるので、空調装置は定期的に殺菌し、存在する微生物は本発明の方法の使用によって殺さなければならない。
空調装置のフィルタ、例えばほこりフィルタおよび/または花粉フィルタの交換の際、それに加えて、フィルターハウジングおよび隣接する通風ダクトは本発明の方法の使用によって掃除され得る。空調装置の発蒸器を掃除することによって、さらに、空調装置により発生する悪臭が除去され得る。
レジオネラ菌は、例えば、ヒトに様々な病状、例として、インフルエンザのような病気もしくは肺炎、を引き起こす細菌である。レジオネラ菌は特に25℃から45℃のあいだの温度で増殖する。特に、建物内水道管のような人工水系において、この病原体には、存在する温度のため、適当な増殖条件が与えられる。管水路系の沈殿物および/または被覆においてレジオネラ菌が同様に増殖できる。これにより、本発明の方法は、例えば、沈殿物および/または被覆の除去方法と組み合わせて使用され得る。
レジオネラ菌が、噴霧して霧状とした水によって移される。病原体を含んだ滴は空気において広がって吸い込まれ得る。可能な感染源は、例を挙げれば、温水供給装置、特に、シャワー、加湿器、もしくは蛇口、同様に、冷却塔、空調装置、もしくは、水を噴霧させる他の装置、例えば、噴霧器、フォグファウンテン、装飾噴水、あるいは類似のものである。プールにおいても、滝、滑り台、渦流浴槽(Whirlpools)、および/または噴水によって感染が可能である。レジオネラ菌の感染は、汚染された物体表面に本発明の方法を使用することによって防がれ得る。
本発明の方法は、例えば、通水管および/もしくは通水容器を備えた機器または設備、例えば、養魚に使われる機器もしくは設備に適用され得る。
魚の疫病は、例えば、食用魚が狭いスペースに飼われている、すべての集約養殖の養魚場にとって大きな経済的危険となる。魚の疫病と戦うために、例えば、抗生物質および/または化学添加物が使われている。化学添加物として、例えば、消石灰(水酸化カルシウム)、過酸化水素、過酢酸製剤、硫酸銅、クロラミン、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはホルムアルデヒドが使われている。
抗生物質および/または上記化学添加物の使用を減らすためには、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物が、養魚の機器または設備、例えば、養殖池、池、ポンプ、フィルタ、管、網、釣り針、またはフットマットの光力学的な殺菌に使われ得る。同様に、例えば、魚および/または腹子は光力学的に殺菌され得る。さらに、陸生飼育器、アクアリウム容器、砂、砂利、および/または緑色植物は、使用前および/または使用中に光力学的に殺菌され得る。
適切な電気器具は、例えば、調理器の熱板、ヘッドホン、ハンズフリーマイクロホン、ヘッドセット、携帯電話、並びに、ボタン、スイッチ、タッチスクリーン、もしくはキーボードのような操作要素を含む。適切な建築材料は、例えば、コンクリート、ガラス、砂、砂利、仕上げ用壁材、プラスタ、仕上げ用モルタル、または類似のものを含む。
適切な仕上げ用壁材は、例えば、鏡板、タイル、無垢材板、中密度繊維板、合板、多合板、繊維補強コンクリート板、石膏ボード板、石膏繊維板、および、合成樹脂、発泡スチロール、および/またはセルロースからなる壁紙、を含む。
例えば、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物は、カビの除去のために使われ得る。
好ましくは、カビが付着している表面は、少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物で処理され、そのあと、適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を生成する照射源で照射されており、これにより、そのあと、処理された表面にあるカビが削減、好ましくは、不活性化される。
本発明の使用または本発明の方法の上述した好ましい実施形態では、微生物および上記少なくとも1つの本発明に従って使用され得る分散物の照射は、適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を使って、少なくとも1つの酸素供給化合物、好ましくは過酸化物、および/または、少なくとも1つの酸素含有ガス、好ましくは酸素、の存在下で行われる。
上記少なくとも1つの酸素供給化合物および/または少なくとも1つの酸素含有ガスは、好ましくは適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を使う照射の前または間に加えられ得る。
適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を使って微生物および少なくとも1つの光増感剤に照射する前または間における、少なくとも1つの酸素含有化合物および/または1つの少なくとも1つの酸素含有ガスの形とした酸素のさらなる追加で、生成する活性酸素種(ROS)、好ましくは、酸素基およびまたな一重項酸素の収量が高められる。
態様1によれば、本発明は光増感剤分散物に関し、当該光増感剤分散物は、
(a)少なくとも1つの光増感剤、
(b)少なくとも1つの界面活性剤、および
(c)少なくとも1つの界面活性剤
を含んでいる。
態様2によれば、本発明は、態様1にかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、正に荷電している、負に荷電している、または荷電しておらず、上記少なくとも1つの光増感剤が、a)荷電していないプロトン化可能な、少なくとも1つの窒素原子および/またはb)正に荷電している少なくとも1つの窒素原子を有している少なくとも1つの有機基を、より好ましく含んでいる。
態様3によれば、本発明は、態様1~2のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、フェナレノン、クルクミン、フラビン、ポルフィリン、ポルフィセン、キサンチン色素、クマリン、フタロシアニン、フェノチアジン化合物、アントラセン色素、ピレン、フラーレン、ペリレン、およびそれらの混合物、好ましくはフェナレノン、クルクミン、フラビン、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジン化合物、およびそれらの混合物、より好ましくはフェナレノン、クルクミン、フラビン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
態様4によれば、本発明は、態様1~3のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、上記少なくとも1つの光増感剤が、式(2)~(28)を有している化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択されるフェナレノン誘導体である。
Figure 2022188039000020
Figure 2022188039000021
Figure 2022188039000022
Figure 2022188039000023
態様5によれば、本発明は、態様1~4のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、式(32)~(49)、(51)~(64)を有している化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択されるフラビン誘導体である。
Figure 2022188039000024
Figure 2022188039000025
Figure 2022188039000026
Figure 2022188039000027
Figure 2022188039000028
態様6によれば、本発明は、態様1~5のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、式(75)~(104b)、(105)を有している化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択されるクルクミン誘導体である。
Figure 2022188039000029
Figure 2022188039000030
Figure 2022188039000031
Figure 2022188039000032
Figure 2022188039000033
Figure 2022188039000034
Figure 2022188039000035
態様7によれば、本発明は、態様1~6のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの光増感剤が、式(2)~(28)、(32)~(49)、(51)~(64)、(75)~(104b)、(105)を有している化合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
態様8によれば、本発明は、態様1~7のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記正に荷電している窒素原子に対する対イオンとして、アニオンが選択され、当該アニオンが、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、サルフェート、水素サルフェート、ホスフェート、二水素ホスフェート、水素ホスフェート、トシレート、メシレート、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブタノエート、オキサレート、タルトレート、フマレート、ベンゾエート、シトレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。からなる群から選択される。
態様9によれば、本発明は、態様1~8のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、0.1μM~1000μM、好ましくは1μM~750μM、より好ましくは2μM~500μMの範囲の濃度において、上記少なくとも1つの光増感剤を含んでいる。
態様10によれば、本発明は、態様1~9のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの界面活性剤が、少なくとも1つの極性溶媒、好ましくは水を含んでいる。
態様11によれば、本発明は、態様1~10のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、少なくとも0.1wt%、好ましくは少なくとも0.5wt%、より好ましくは少なくとも1wt%、より好ましくは少なくとも4wt%、より好ましくは少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも35wt%、より好ましくは少なくとも50wt%、より好ましくは少なくとも51wt%の割合において、上記少なくとも1つの極性溶媒、好ましくは水を含んでいる。
態様12によれば、本発明は、態様1~11のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、0.1wt%~99.8wt%の範囲、好ましくは0.5wt%~99wt%の範囲、より好ましくは4wt%~98wt%の範囲、より好ましくは10wt%~97wt%の範囲、より好ましくは35wt%~96wt%の範囲、より好ましくは50wt%~95wt%の範囲、より好ましくは51wt%~94wt%の範囲、より好ましくは53wt%~93wt%の範囲、より好ましくは70wt%~92wt%の範囲の割合において、上記少なくとも1つの極性溶媒、好ましくは水を含んでいる。
態様13によれば、本発明は、態様1~12のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記少なくとも1つの界面活性剤が、上述のアニオン性界面活性剤、上述のカチオン性界面活性剤、上述の両性界面活性剤およびこれらの混合物、好ましくは上述の非イオン性界面活性剤、上述のアニオン性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群から選択される。
態様14によれば、本発明は、態様1~13のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、0.1wt%~65wt%の範囲、好ましくは1wt%~55wt%の範囲、より好ましくは3wt%~50wt%の範囲、より好ましくは5wt%~41wt%の範囲、より好ましくは7wt%~37wt%の範囲、より好ましくは9wt%~30wt%の範囲、より好ましくは10wt%~27wt%の範囲の割合において、上記少なくとも1つの界面活性剤を含んでいる。
態様15によれば、本発明は、態様1~14のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記非イオン性界面活性剤が、上述のポリアルキレングリコールエーテル、上述のアルキルグルコシド、上述のアルキルポリグリコシド、上述のアルキルグリコシドエステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
態様16によれば、本発明は、態様1~15のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記アニオン性界面活性剤が、上述のアルキルカルボキシレート、上述のアルキルスルホネート、上述のアルキルサルフェート、上述のアルキルホスハート(Alkylphoshaten)、アルキルポリグリコールエーテルサルフェート、上述のアルキルカルボン酸のスルフォネート、上述のN-アルキルサルコシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
態様17によれば、本発明は、態様1~16のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記カチオン性界面活性剤が、上述の4級アルキルアンモニウム塩、上述のエステルクアット、上述のアシル化ポリアミン、上述のベンジルアンモニウム塩またはそれらの混合物からなる群から選択される。
態様18によれば、本発明は、態様1~17のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、5~30の炭素原子を有している上述の非環式アルカン、5~13の炭素原子を有している上述の環状アルカン、5~20の炭素原子を有している上述のパーフルオロアルカン、4~20の炭素原子を好ましく有している、上述のモノカルボン酸エステル、6~20の炭素原子を好ましく有している、上述のポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの非極性溶媒を含んでいる少なくとも1つの液体非極性相を、さらに含んでいる。
態様19によれば、本発明は、態様1~18のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、少なくとも0.1wt%の、好ましくは少なくとも0.5wt%の、より好ましくは少なくとも1wt%の、より好ましくは少なくとも4wt%の、より好ましくは少なくとも10wt%の、より好ましくは少なくとも35wt%の、より好ましくは少なくとも50wt%の、より好ましくは少なくとも51wt%の割合において、上記少なくとも1つの非極性溶媒を含んでいる。
態様20によれば、本発明は、態様1~19のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、0.1wt%~99.8wt%の範囲の、好ましくは0.5wt%~99wt%の範囲の、より好ましくは1wt%~96wt%の範囲の、より好ましくは1.5wt%~90wt%の範囲の、より好ましくは3wt%~80wt%の範囲の、より好ましくは5wt%~75wt%の範囲の、より好ましくは10wt%~60wt%の範囲の、より好ましくは12wt%~49wt%の範囲の割合において、上記少なくとも1つの非極性溶媒を含んでいる。
態様21によれば、本発明は、態様1~20のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、2~12の炭素原子を有しており、1~6のOH基を好ましくは有している少なくとも1つのアルカノールを含んでいる。
態様22によれば、本発明は、態様1~21のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、いずれの場合にも当該分散物の総重量に基づいて、0wt%~50wt%の範囲の、好ましくは0.1wt%~40wt%の範囲の、より好ましくは0.5wt%~35wt%の範囲の、より好ましくは1wt%~30wt%の範囲の、より好ましくは1.5wt%~25wt%の範囲の、より好ましくは5wt%~20wt%の範囲の、より好ましくは7wt%~19wt%の範囲の、より好ましくは10wt%~17wt%の範囲の割合において、上記少なくとも1つのアルカノールを含んでいる。
態様23によれば、本発明は、態様1~22のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、800~1200ミリバールの範囲の圧力および2~50℃の範囲の温度における上記分散物が、マイクロエマルション、好ましくは水中油型(O/W)マイクロエマルション、油中水型(W/O)マイクロエマルションまたは両連続マイクロエマルション、好ましくは水中油型(O/W)マイクロエマルションまたは油中水型(W/O)マイクロエマルション、を含んでいるか、またはからなる。
態様24によれば、本発明は、態様1~23のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、マイクロエマルション、好ましくは水中油型(O/W)マイクロエマルション、を含んでいる、またはであり、
(a)上述のフェナレノン、上述のクルクミン、上述のフラビン、上述のポルフィリン、上述のポルフィセン、上述のキサンチン色素、上述のクマリン、上述のフタロシアニン、上述のフェノチアジン化合物、上述のアントラセン色素、上述のピレン、上述のフラーレン、上述のペリレン、およびそれらの混合物、より好ましくは上述のフェナレノン、上述のクルクミン、上述のフラビン、上述のポルフィリン、上述のフタロシアニン、上述のフェノチアジン化合物、およびそれらの混合物、より好ましくは上述のフェナレノン、上述のクルクミン、上述のフラビン、およびそれらの混合物、より好ましくは式(2)~(25)、(32)~(49)、(51)~(64)、(75)~(105)を有している化合物およびそれらの混合物から、より好ましく選択される、少なくとも1つの光増感剤、
(b)少なくとも1つの極性溶媒、好ましくは水、
(c)上述の非イオン性界面活性剤、上述のアニオン性界面活性剤、上述のカチオン性界面活性剤、上述の両性界面活性剤およびこれらの混合物、好ましくは上述の非イオン性界面活性剤、上述のアニオン性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤、ならびに
(d)5~30の炭素原子を有している上述の非環式アルカン、3~13の炭素原子を有している上述の環状アルカン、5~20の炭素原子を有している上述のパーフルオロアルカン、4~20の炭素原子を有している上述のモノカルボン酸エステル、6~20の炭素原子を有している上述のポリカルボン酸エステルおよびそれらの混合物からより好ましく選択される少なくとも1つの非極性溶媒、ならびに
(e)任意に、1~6のOH基を有していることが好ましい、2~12の炭素原子を有している、上述のアルカノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのアルカノール
を含んでいる。
態様25によれば、本発明は、態様1~24のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、水中油型(O/W)マイクロエマルション(好ましくは、いずれの場合にも当該マイクロエマルションの総重量に基づく、0.1wt%~49.9wt%の範囲の、好ましくは0.5wt~48wt%の範囲の、より好ましくは1wt~45wt%の範囲の、より好ましくは3wt~40wt%の範囲の、より好ましくは5wt~35wt%の範囲の、より好ましくは7wt~30wt%の範囲の比率における、上記少なくとも1つの非極性溶媒、および好ましくは、いずれの場合にも当該マイクロエマルションの総重量に基づく、50wt~99.8wt%の範囲の、好ましくは51wt~99wt%の範囲の、より好ましくは52wt~96wt%の範囲の、より好ましくは53wt~90wt%の範囲の、より好ましくは54wt~85wt%の範囲の比率における、上記少なくとも1つの界面活性剤、好ましくは水、および好ましくは、いずれの場合にも当該マイクロエマルションの総重量に基づく、0.1wt~45wt%の範囲の、好ましくは0.5wt~40wt%の範囲の、より好ましくは1wt~35wt%の範囲の、より好ましくは3wt~30wt%の範囲の、より好ましくは5wt~27wt%の範囲の、より好ましくは7wt~25wt%の範囲の、より好ましくは10wt~20wt%の範囲の比率における、上記少なくとも1つの界面活性剤、および任意にさらに、いずれの場合にも当該マイクロエマルションの総重量に基づく、0wt~50wt%の範囲の、好ましくは0.1wt~40wt%の範囲の、より好ましくは0.5wt~35wt%の範囲の、より好ましくは1wt~30wt%の範囲の、より好ましくは1.5wt~25wt%の範囲の、より好ましくは5wt~20wt%の範囲の、より好ましくは7wt~19wt%の範囲の、より好ましくは10wt~17wt%の範囲の比率における、上記少なくとも1つのアルカノール)である。
態様26によれば、本発明は、態様1~25のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、好ましくは無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、それらの塩またはそれらの混合物である少なくとも1つのpH調整物質を、さらに含んでいる。
態様27によれば、本発明は、態様1~26のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、上記分散物が、上述のカルボキシメチル重合体、上述のポリアクリルアミド、上述のアルギナート、上述のセルロースエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのゲル化剤を、さらに含んでいる。
態様28によれば、本発明は、態様1~27のいずれか1つにかかる光増感剤分散物に関し、800~1200ミリバールの範囲の圧力および2~50℃の範囲の温度における上記分散物が、ゲル、好ましくは分散ゲル、を含んでいる、またはである。
態様29によれば、本発明は、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の光力学的な不活性化のための、態様1~28のいずれか1つにかかる光増感剤分散物の使用に関する。
態様30によれば、本発明は、対象の表面清浄化および/または表面コーティングのための、態様29にかかる使用に関する。
態様31によれば、本発明は、医療品、食品包装、繊維製品、建築材料、電子装置、家具または衛生用品の表面清浄化および/または表面コーティングのための、態様29~30のいずれか1つにかかる使用に関する。
態様32によれば、本発明は、液体の殺菌のための、態様29~31のいずれか1つにかかる使用に関する。
態様33によれば、本発明は、食品の殺菌のための、態様29~32のいずれか1つにかかる使用に関する。
態様34によれば、本発明は、ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、血液媒介寄生虫またはそれらの組み合わせを好ましく含んでいる微生物の光力学的な不活性化のための方法に関し、当該方法は、以下のステップ:
(A)上記微生物を、態様1~28のいずれか1項に記載の少なくとも1つの分散物と接触させるステップ;および
(B)適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を、上記微生物、および上記分散物に含まれている少なくとも1つの光増感剤に照射するステップ
を含んでいる。
本発明は、図面および実施例を通して、以下に説明されるが、それらに限定されない。
図1は、光増感剤なしのマイクロエマルションE1~E4およびエタノール水溶液の、実施例1において示されている濃度にしたがって測定された接触角の平均値を示している。図2は、マイクロエマルションの、水による希釈物(DMS;TWEEN(登録商標) 20/1,2-ペンタンジオール(1:3);水)の、実施例1において測定された測定された接触角の平均値を示している。図3は、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)における光増感剤TMPyPについて、実施例1において測定された時間分解一重項酸素スペクトルを示している。図4は、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)における光増感剤SA-PN-01aについて、実施例1において測定された時間分解一重項酸素スペクトルを示している。図5は、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)における光増感剤FL-AS-1aについて、実施例1において測定された時間分解一重項酸素スペクトルを示している。図6aは、示されている濃度の、水における光増感剤SA-PN-01aについて実施例1において測定された光毒性試験の結果を示している。図6bは、示されている濃度の、マイクロエマルションE2(E2)光増感剤SA-PN-01aについて実施例1において測定された光毒性試験の結果を示している。図7は、示されている界面活性剤の対応する量が加えられている、光増感剤なしのゲルG2およびG3の、実施例3において測定された接触角の平均値を示している。図8は、ゲルG3における光増感剤TMPyPについて実施例3において測定された、時間分解一重項酸素スペクトルを示している。図9は、ゲルG3における光増感剤TMPyPについて実施例3において測定された、波長分解一重項酸素スペクトルを示している。
すべての使用した化学物質は一般的な売り手(TCI、ABCR、Acros、Merck、およびFluka)から購入しし、改めて浄化することなく使用した。溶媒は使用前に蒸留し、必要な場合に従来の方法で乾燥した。乾燥DMFはFluka(ドイツ、タウフキルヘン)から購入した。薄層クロマトグラフィは、Merck(社)(ドイツ、ダルムシュタット)のシリカゲル60 F254のコーティングを施した薄層アルミホイル上に実施した。予備クロマトグラフィは商業的に入手できる、シリカゲル60を施したガラスプレート(20cm×20cm、Carl Roth GmbH& Co. KG、ドイツ、カールスルーエ)で実施した。化合物は紫外線(λ=254nm、333nm)および部分的に肉眼で検知しまたはニンヒドリンで染色した。クロマトグラフィはAcros(社)(米国、ウォルトサム)のシリカゲル(0.060-0.200)で実施した。NMRスペクトルはBruker分光計Avance 300(300Mhz[1H-NMR]、75MHz[13C-NMR])(Bruker Corporation、米国、ビルリカ)で測定した。すべての化合物は外部標準(テトラメチルシラン、TMS)に相対的にδ[ppm]で記載している。それぞれの結合定数はHzで記載しており;シグナルの類型化:s=一重項、d=二重項、t=三重項、m=多重項、dd=二重の二重項、br=ブロード。積分は原子の相対的な数を決定する。炭素スペクトルにおけるシグナルの一義的な決定はDEPT法(パルス角度:135°)により行う。誤差限界:1H-NMRに対して0.01ppm 、13C-NMRに対して0.1ppm、および結合定数に対して0.1Hz。それぞれの使用した溶媒を各スペクトルについて記載する。IRスペクトルはBiorad分光計Excalibur FTS 3000(Bio-Rad Laboratories GmbH、ドイツ、ミュンヘン)において記録した。ES-MSはThermoQuest Finnigan TSQ 7000分光計で測定し、すべてのHR-MSはThermoQuest Finnigan MAT 95(それぞれはThermo Fisher Scientific Inc、米国、ウォルサム)で検出し、アルゴンはFAB-イオン化(Fast Atom Bombardement)のためのイオン化ガスとして用いた。融点はガラス製毛細管を使いながら融点測定装置Buchi SMP-20(Buchi Labortechnik GmbH、ドイツ、エッセン)を用いて決定した。すべてのUV/VisスペクトルはVarian Cary 50 Bio UV/VIS分光計、蛍光スペクトルはVarian Cary Eclipse分光計で記録した。特別な分光計の純度の、吸収測定および放出測定の溶媒はAcrosもしくはBakerから購入するか、UvasolはMerckから購入した。各測定においてミリポア水(18MΩ、Milli QPlus)が使用した。
下記実施例において、以下の光増感剤を使用した:
1.)5,10,15,20-テトラキス(1-メチル-4-ピリジル)-ポルフィリン-テトラ-(p-トルエンスルホン酸)
(TMPyP、M=1363.65g/mol)
Figure 2022188039000036
TMPyPを、TCI Germany GmbH(エシュボルン、ドイツ)より商業的に購入した。
2.)2-(4-ピリジニル)メチル)-1H-フェナレン-1-オン-クロライド
(SA-PN-01a、M = 307.78g/mol)、
化学式(24)を有する化合物のクロライド
Figure 2022188039000037
SA-PN-01aを、合成について記載したEP 2 678 035 A2、実施例7に従って作製した。DMSO-d6中のH-NMRスペクトルは、当該文献に開示されるスペクトルと同じであった。
3a.)10-[2-({[(tert-ブチル)オキシ]カルボニル}アミノ)eth-1-イル]-7,8-ジメチル-[3H,10H]-ベンゾ[g]プテリジン-2,4-ジオン(フラビン32a)
Figure 2022188039000038
市販されている前駆体以外の合成を、Butenandt, J. et al. (2002)に公表されている手順に従って実施した。DMSO-d6中のH-NMRスペクトルは、当該文献に開示されるスペクトルと同一であった。
3b.)10-(2-アミノeth-1-イル)-7,8-ジメチル-[3H,10H]-ベンゾ[g]プテリジン-2,4-ジオン-ハイドロクロライド(FL-AS-H-1a;M=321.77g/mol)、
化学式(32)を有する化合物のクロライド
Figure 2022188039000039
フラビン32a(2.0mmol)を、ジクロロメタン(100ml)に溶解し、HCl-ジエチルエーテル(10ml)を滴状で加え、その反応混合物を脱湿された暗所において一晩撹拌した。沈殿物を吸い上げ、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥した。DMSO-d6中の1H-NMRスペクトルは、当該文献に開示されるスペクトルと同一であった。
4a)3,10-ビス[2’-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1’-エチル]-7,8-ジメチルベンゾ[g]-プテリジン-2,4-ジオン(フラビン64a)
Figure 2022188039000040
フラビン32a以外のフラビン64aの合成を、Svoboda J. et al. (2008)において公開される手順に従って実施した。DMSO-d6中の1H-NMRスペクトルは、当該文献に開示されるスペクトルと同一であった。
4b)3,10-ビス(2’-アミノ-1’-エチル)-7,8-ジメチルベンゾ[g]プテリジン-2,4-ジオン-ジハイドロクロライド(FL-AS-H-2;M=401.29g/mol)、
化合物(64)のジクロライド
Figure 2022188039000041
フラビン64a(2.0mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、HCl-ジエチルエーテル(10ml)を滴状で加え、その反応混合物を、脱湿された暗所において一晩撹拌した。沈殿物を吸い上げ、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥した。DMSO-d6中のH-NMRスペクトルは、当該文献に開示されるスペクトルと同一であった。
5.化学式(26)、(27)、(28a)、および(28)を有する化合物の合成:
Figure 2022188039000042
スキーム1:化学式(26)および(27)を有する化合物の合成;
条件5a)MeOH、メチルアミン、RT、一晩、50℃、2~10時間、60~75%;
5b)トリメチルアミン、エタノール、RT、一晩、50℃、5時間、83%;
Figure 2022188039000043
スキーム2:化学式(28)および(28a)を有する化合物の合成;
条件5c)N,N’-ジ-Boc-N’’-トリフリルグアニジン、DCM、NEt、0℃、その後RT、4時間、88%;
5d)EtO中のHCl、DCM、RT、6時間、50℃、5時間、96%。
5a)N-メチル-N-(1-オキソ-1H-フェナレン-2-イル)メタンアミニウム-クロライド
化学式(27)を有する化合物のクロライド
氷冷されたメタノール中のメチルアミン溶液(40mL、10%)をメタノール(10mL)中の2-クロロメチル-1H-フェナレン-1-オン(1)(113mg、0.5mmol)に滴状で1時間以上加えた。室温で30時間撹拌した後、余分なアミンおよび溶媒を窒素流中で除去した。残渣を、ジクロロメタン(DCM)/エタノール(4:1)に溶解し、ジエチルエーテルを加えることにより沈澱させた。生成物を遠心分離し(60分間、4400rpm、0℃)、上清を捨てた。この工程をもう1度繰り返した。そして、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。黄色の固体が沈殿した後、上清をデカンテーションして捨てた。この工程を2回繰り返した。生成物(101mg、0.39mmol)は、黄褐色の粉末であった。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ[ppm]=8.66(d,J=7.4Hz,1H),8.28~8.20(m,2H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.94(d,J=7.0Hz,1H),7.80(t,J=7.7Hz,1H)7.67~7.59(m,1H),4.20(s,2H),2.79(s,3H),
MS(ESI-MS,CH2Cl2/MeOH+10mmolNH4OAc):e/z(%)=224.1(MH+,100%),
分子量(MW)=224.28+35.45g/mol,分子式(MF)=C15H14NOCl.
5b)N,N,N-トリメチル-1-(1-オキソ-1H-フェナレン-2-イル)メタンアミニウム-クロライド
(SA-PN-02a)
化学式(26)を有する化合物のクロライド
2-(クロロメチル)-1H-フェナレン-1-オン(1)(230mg、1mmol)-エタノール(60mL)をシュレンクフラスコに注いだ。エタノール中のトリエチルアミン(5mL、5.6M、23mmol)を、シリンジによって壁を伝わせて加えた。溶液を暗所で一晩撹拌した。それから、撹拌を50℃で30分間続けた。溶媒の体積を、3mLになるまで濃縮した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、生成物を完全に沈殿させた。生成物を遠心分離し(60分間、4400rpm、0℃)、上清を捨てた。残渣をジエチルエーテルに懸濁した。黄色の固体が沈殿した後、上清をデカンテーションして捨てた。この工程を2回繰り返した。固体を減圧下で乾燥し、黄色の粉末を得た(210mg、0.73mmol)。
1H-NMR(600MHz,D2O):δ[ppm]=8.02(d,J=8Hz,1H),7.97(d,J=6.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J=7Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),4.12(s,2H),2.98(s,9H),
MS(ESI-MS,CH2Cl2/MeOH+10mmolNH4OAc):e/z(%)=252.1(100,M+),
MW=287.79g/mol,
MF=C17H18NOCl;
5c)1-((1-オキソ-1H-フェナレン-2-イル)メチル)-1-メチル-2,3-ジ(tert-ブトキシカルボニル)グアニジン
化学式(28a)を有する化合物
ジクロロメタン(10mL)中のN,N’-ジ-Boc-N’ ’-トリフリルグアニジン(0.41g、1.05mmol)を乾燥させた25mL丸底フラスコに注いだ。トリエチルアミン(0.3g、mL、0.39mL、3mmol)を、脱湿条件下2~5℃において、ゆっくりと加えた。化合物3(130mg、0.5mmol)を一度に加えた。室温で5時間撹拌した後、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、その溶液を分液ロートへ移した。有機相を、硫酸水素カリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリム溶液(10mL)および飽和食塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させて濾過した。そして、回転蒸発によって濃縮した。粗生成物を、アセトン/石油エーテル(1:2)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として生成物を得た(0.21g)。さらなる精製のため、その物質をアセトン(1mL)に溶解し、石油エーテル(14mL)を用いて沈殿させた。沈殿物を吸い上げ、石油エーテルで洗浄した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ[ppm]=8.63(d,J=7.3Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.85~7.70(m,3H),7.67~7.54(m,1H),4.59(s,2H),3.01(s,3H),1.50(s,9H),1.48(s,9H),
MS(ESI-MS,CH2Cl2/MeOH+10mmolNH4OAc):e/z(%)=466.1(MH+,100%),
MW=465.53g/mol,
MF=C26H31N3O5
5d)1-((1-オキソ-1H-フェナレン-2-イル)メチル)-1-メチル-グアニジニウム-クロライド
(SA-PN-24d)
化学式(28)を有する化合物のクロライド
化合物の作製および精製を、光から保護する条件下で実施した。化合物5(200mg、0.45mmol)をジクロロメタン(20mL、CaCl CaCl上で乾燥)に加えた。ジエチルエーテル(2mL)中のHCl飽和溶液を滴状で加えた。脱湿された条件下、室温で4時間撹拌した後、溶液を2つのブルーキャッップ(Blue Cap)に分け、ジエチルエーテルを15mLになるように注いだ。生成物を遠心分離し(60分間、4400rpm、0℃)、上清を捨てた。残渣をジエチルエーテルに懸濁した。黄色の固体が沈殿した後、上清をデカンテーションし、捨てた。この工程を2回繰り返した。これに続いて、生成物を減圧下で乾燥し、130mgの黄色の粉末を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.60~8.47(m,4H),8.33~8.24(m,2H),8.16~8.09(m,2H),7.98~7.89(m,2H),7.84~7.73(m,4H),7.57~7.48(m,7H),4.55~4.42(m,4H),3.05(s,6H),
MS(ESI-MS,CH2Cl2/MeOH+10mmolNH4OAc):e/z(%)=266.1(MH+,100%);
MW=266.3+35.45=301.75g/mol;
MF=C16H16N3OCl
実施例1:
A)異なる水含有マイクロエマルションの調製
以下に示されるマイクロエマルションE1~E4の成分のwt%は、それぞれ光増感剤を含まないそれぞれのマイクロエマルションの総重量に基づいている。
マイクロエマルションE1:DMS、SDSおよび1-ペンタノール、ならびに水からなるマイクロエマルション。ここで、SDS対1-ペンタノールの質量比は1:2で一定である。
20.0wt%ジメチルコハク酸(DMS)
8.33wt%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)
16.67wt%1-ペンタノール
55.0wt%水
マイクロエマルションE2:DMS、SDSおよび1,2-ペンタンジオール、ならびに水からなるマイクロエマルション。ここで、SDS対1,2-ペンタンジオールの質量比は1:2で一定である。
20.0wt%ジメチルコハク酸(DMS)
8.33wt%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)
16.67wt%1,2-ペンタンジオール
55.0wt%水
マイクロエマルションE3:DMS、TWEEN(登録商標)20および1,2-ペンタンジオール、ならびに水からなるマイクロエマルション。ここで、TWEEN(登録商標)20対1,2-ペンタンジオールの質量比は1:3で一定である。
10.0wt%ジメチルコハク酸(DMS)
3.75wt%TWEEN(登録商標)20
11.25wt%1,2-ペンタンジオール
75.0wt%水
マイクロエマルションE4:DMS、TWEEN(登録商標)20および1,2-プロパンジオール、ならびに水からなるマイクロエマルション。ここで、TWEEN(登録商標)20対1,2-プロパンジオールの質量比は1:3で一定である。
10.0wt%ジメチルコハク酸(DMS)
3.75wt%TWEEN(登録商標)20
11.25wt%1,2-プロパンジオール
75.0wt%水
対応するマイクロエマルションE1~E4は、まず、光増感剤を含まずに調製される。ここで、水を除くすべての成分を、計量し、順に混合した。均質の混合物が得られた後、撹拌し続けながら水を適量加えた。
例えば、100gのマイクロエマルションE4の生成は、3.75GのTWEEN(登録商標)20、11.25gの1,2-プロパンジオール、および10gのDMSを計量することで実施された。均質の混合物が得られるまで、計量の結果得られた溶液を、撹拌しながら混合した。次いで、75gの水を撹拌しながら加えた。
さらなる実験については、光増感剤を、それぞれのマイクロエマルションに適切な濃度となるよう溶解し、光増感剤が完全に溶解するまで撹拌した。
B)接触角試験
使用するマイクロエマルションによる表面の濡れ性を、接触角試験を用いて測定した。
接触角試験には、前述の光増感剤を含まないエマルション、および光増感剤TMPyP、SA-PN-01a、SA-PN-02a、SA-PN-24d、FL-AS-H-1またはFL-AS-H-2を含む、光増感剤含有エマルションを使用した。
新規の分散物と従来のアルコール含有殺菌溶液とを比較するために、参考溶液として、さらに、様々な濃度のエタノール(10wt%エタノール~90wt%エタノール)水溶液を使用した。
さらに、上述の光増感剤を含まないエマルションおよび光増感剤含有エマルションの希釈液を、対応するマイクロエマルションにおける水の含有率が99wt%になるまで5段階希釈するために使用した。
接触角を、DataPhysics Instruments GmbH社製(フィルダーシュタット、ドイツ)の接触角計測デバイスDataphysics OCA 35を使用して、メーカーの説明書に従って、測定した。
各計測において、試験される各溶液2.5μlを完全空気調整下の室温(温度:25℃、気圧:1013mbar、相対湿度:50%)で自動ハミルトンシリンジを用いて、試験表面としてのスライドガラスに、滴下し、1秒の時間間隔で撮影した。
次に、それぞれの撮影画像において、液滴と試験表面との左右両方の接触角をDataPhysics Instruments GmbH社製のソフトウェアSCA 20wofを用いて計測し、計測された接触角の平均値を算出した。すべての計測を、それぞれ4回繰り返した。
図1は、様々な濃度のエタノール(10wt%エタノール~80wt%エタノール)を用いたエタノール水溶液において測定された接触角の平均値を示している。
さらに、一例として、光増感剤を含まないマイクロエマルションE1~E4において測定された接触角の平均値を、図1中に示す。
使用する光増感剤のうちそれぞれ1種類を100μm含む、マイクロエマルションE1~E4において計測された接触角の平均値は、光増感剤を含まないマイクロエマルションE1~E4において計測された接触角とわずかにしか変わらなかった。
SDSおよびTWEEN(登録商標)20を含む様々なマイクロエマルションにおける接触角は、純水と比較して、著しく小さかった。使用したガラス表面に匹敵する濡れ性を達成するためには、40wt%以上のエタノールを使用する必要があると思われる。
マイクロエマルションを希釈による効果は、図2に、光増感剤を含まないエマルションE3(DMS;TWEEN(登録商標)20/1,2-ペンタンジオール(1:3);水)を使用した場合における例示として示されている。
図2からわかるように、マイクロエマルションE3は、上述の試験において、希釈による接触角の著しい増大を伴わずに、約8倍量の水で希釈することが可能である。16倍希釈においても、試験において使用されたプレートガラスの十分な濡れ性を示す。
マイクロエマルションE1、E2およびE4、ならびに使用する光増感剤のうち1種類(TMPyP,SA-PN-01a,SA-PN-02a、SA-PN-24d、FL-AS-H-1a、またはFL-AS-H-2)をそれぞれ5μM含むマイクロエマルションE1~E4においても同様の結果が得られた。
C)UV/VIS計測
それぞれのマイクロエマルションE1~E4中において使用する光増感剤(TMPyP、SA-PN-01a、およびFL-AS-H-1a)の吸収を、250nm~600nmの波長域での吸収スペクトルを記録することで測定した。
この試験において、20μMの濃度になるように光増感剤SA-PN-01aおよびFL-AS-H-1aを、水およびそれぞれのマイクロエマルションE1~E4に溶解した。
溶解したTMPyPの吸収が比較的高かったため、光増感剤TMPyPを、それぞれの場合で5μMの濃度で使用した。
吸収スペクトルは10nmヘルマ石英キュベット(SUPRASIL 101-QS、Hellma GmbH&Co.KG社製、ミュールハイム、ドイツ)を使用してVarian Cary BIO UV/VIS/IR spectrometer(Agilent Technologies Inc.社製、サンタクララ、カナダ、USA)で測定した。
マイクロエマルションE1~E4中のTMPyP、SA-PN-01aおよびFL-AS-H-1aにおける測定されたそれぞれの吸収スペクトルは、対応する水中のTMPyP、SA-PN-01aおよびFL-AS-H-1aにおける吸収スペクトルと誤差範囲でほとんど同一である。
シグナル強度またはスペクトル変化の点で、違いは見られない。
D)照射後に形成される一重項酸素の測定
光増感剤含有マイクロエマルションにおける照射後の一重項酸素の形成を、時間分解一重項酸素蛍光測定によって測定した。
それぞれの場合に対応する測定において、使用する光増感剤を5μMとなるように、水またはエマルションE1~E4に溶解した。
時間分解一重項酸素蛍光測定は、S. Y. Egorov et al. 1999に記載されている方法に従って行った。
一重項酸素の生成において、調整可能なレーザーシステム(モデル:NT242-SH/SFG,シリアルナンバー:PGD048、Firma EKSPLA社製(ヴィリニュス、ラトヴィア))を使用した。発生する単一レーザー光線は光ダイオードに向かって照射され、時間相関単一光子数計測のためのトリガーシグナルを与える。
レーザー光線のその他の部分は、1cm厚の石英キュベット(SUPRASIL 101-QS,Hellma GmbH & Co. KG社製、ミュールハイム、ドイツ)へ。前記キュベット内に、試験される溶液を入れた。
一重項酸素の形成は、時間分解および波長分解一重項酸素蛍光の直接検出によって調べられる。
一重項酸素蛍光を、窒素冷却光電子増倍管(model R5509-42, Hamamatsu Photonics社製、浜松、日本)および多重スケール解析(7886S, FAST Com Tec GmbH社製、Oberhaching、ドイツ)の方法によって実施した。
一重項酸素蛍光を、光電子増倍管の前方に配置された中間フィルタを用いて、1200nm~1400nmの波長範囲で検出した。
一例として、それぞれの光増感剤(TMPyP、SA-PN-01aおよびFL-AS-H-1a)における、時間分解一重項酸素スペクトルを、図3~5に示す。図3は、光増感剤TMPyPの、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)中において、それぞれ5μMの濃度の光増感剤TMPyPが存在する場合に測定された時間分解一重項酸素スペクトルを示す。図4は、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)の中において、それぞれ5μMの濃度の光増感剤SA-PN-01aが存在する場合に測定された時間分解一重項酸素スペクトルを示す。図5は、水(w)、マイクロエマルションE1(E1)またはマイクロエマルションE2(E2)の中において、それぞれ5μMの濃度の光増感剤FL-AS-H-1aが存在する場合に測定された時間分解一重項酸素スペクトルである。
一重項酸素検出をまとめたものを表1に示す。
使用される光増感剤(TMPyP、SA-PN-01aおよびFL-AS-H-1a)それぞれが、電磁波の照射の後に一重項酸素を発生した。量子収量はBaier J. et al. (?Singlet Oxygen Generation by UVA Light Exposure of EndogenousPhotosensitizers”, Biophys.J. 91(4), 2006, pages 1452 to 1459; doi. 10.1529/biophysj.106.082388)に記載の方法に従って測定した。
形成された一重項酸素は、水中と比較すると、それぞれのマイクロエマルション中において著しく長い半減期を有する。水中において形成される一重項酸素の半減期が約3.5μsであるのに対し、マイクロエマルションによって、形成された一重項酸素の半減期はおよそ2倍長くなった。。
水中に形成された一重項酸素の総量に対する、それぞれの光増感剤での一重項酸素の相対収量を、全体割合に基づいて計算した。
マイクロエマルション中における一重項酸素の量子収量は、水中と比較して少なくとも2倍である。
使用されるFL-AS-H-1aを有するマイクロエマルション中の一重項酸素の形成は、水中のものより5倍に増大しており、SA-PN-01aを有するマイクロエマルション中の一重項酸素の形成は、水中のものより7倍に増大している。
Figure 2022188039000044
表1:水、マイクロエマルションE1(DMS;SDS/1-ペンタノール(1:2);水)およびマイクロエマルションE2(DMS;SDS/1,2-ペンタンジオール(1:2);水)中の光増感剤TMPyP、SA-PN-01aおよびTMPyP(それぞれ5μM)における一重項酸素測定の結果。
まとめると、マイクロエマルションの使用は、用いる光増感剤の光学物理的特性によい影響を与えるといえる。
使用するマイクロエマルションの1つにおいて、著しく多量の一重項酸素が形成された。かつ、前記マイクロエマルション中でそれぞれ使用する光増感剤の光吸収が、実質的に変化せず維持されていた。
E)光毒性測定
本発明に係るマイクロエマルションの光毒性を調べるため、MTTアッセイを使用した。
MTTアッセイによる細胞生存の検出は、青紫色であり水溶性である2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロライド(ホルマザン)中の、黄色の水溶性染料である3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT, Sigma-Aldrich Chemie GmbH社製、Munich、ドイツ)の減少に基づく。MTTは、生細胞のミトコンドリア脱水素酵素によって代謝される、膜透過性染料であり、最終産物として、ホルマザン結晶を形成する。
ホルマザン結晶は、膜透過性ではなく、無傷の増殖細胞中で蓄積する。細胞溶解および結晶の可溶化の後、多層分光光度計での550nmにおける比色測定によって、染料を定量する。形成されたホルマザン量を、吸光度(OD値)として記録する。ホルマザンの測定量は、増殖細胞の数に直接的に比例するため、この試験は使用するマイクロエマルションの光毒性の測定に適している。以前作成した標準曲線に基づき、細胞数を測定されたOD値に割り当てた。
マイクロエマルションE1~E4中における、それぞれの光増感剤TMPyP、SA-PN-01a、SA-PN-02a、SA-PN-24d、Fl-AS-H-1a、またはFL-AS-Hー2の濃度は、0μΜ、10μΜ、25μΜ、50μΜ、100μΜ、250および500μΜであった。
加えて、光増感剤を含まないそれぞれのマイクロエマルションE1~E4をコントロールとして用いた。
光毒性測定を、Escherichia coli(E.coli;ATCC番号:25922)およびStaphylococcus aureus(S.aureus;ATCC番号:25923)において、Mosmann(1083) (Mosmann T.:Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. in: J. Immunol. Methods. 1983 (65); pages 55-63) により記載されるとおりに実施した。
ミュラーヒントン液体培地(Merck KGaA、ドイツ、ダルムシュタット)中の使用される細菌を一晩培養した懸濁液(600nmにおける吸光度:0.6)25μlを、被検体である溶液25μlと共に96穴マイクロタイタープレート(Cellstar、Greiner Bio-One、ドイツ、フリッケンハウゼン)中において、室温で10秒間、暗所でインキュベートした。
次に、マイクロタイタープレートに40秒間照射した。照射には、Waldmann社(ドイツ、フィリンゲン-シュベニンゲン)のBlueVという青色光源を使用した。ここで、380~480nmの光線を照射する(最大照射:約420nm)。印加電圧は20mW/cmであった。
各試験には、細菌の生き残ることに関して照射/光増感剤(PS)の副作用を関与させないように3つの対照物質を伴った:(i)PSなし、光線のみ(=光線対照物質)、(ii)光線なし、PSのみ(=遮光対照物質)、および(iii)光線もPDもなし(=基準対照物質)。
照射が完了した後、25wt%のSDS溶液75μlを、マイクロタイタープレートの各凹部に加えた。そして、細菌細胞をインキュベータ中において、37℃で一晩細胞溶解させた。
最後に、マイクロタイタープレート光度計(model EAR 400 AT, SLT Laborinstruments Austria製、ザルツブルク、 オーストリア)を用いて、550nmにおける吸光度(OD)を測定した。
細胞溶解および結晶の可溶化の後、続いて、多層分光光度計(ELISA reader)における550nmでの比色測定によって、染料を定量することができる。
コロニー形成ユニット(CFU)の測定を、Miles and Misraによって公表された方法(Miles, AA; Misra, SS, Irwin, JO (1938 Nov). "The estimation of the bactericidal power of the blood" The Journal of hygiene 38 (6): 732-49)に従って実施した。最後に、対応する細胞懸濁液の10-2~10-9倍の段階希釈を行った。3×20μlの対応する細菌希釈液をミュラーヒントンプレート上にそれぞれ滴下し、37℃で24時間インキュベートした。その後、生存しているコロニー形成ユニット(KBFまたはCFU)の数を測定した。すべての実験をそれぞれ3回繰り返した。
水中、ならびにマイクロエマルションE1~E4のいずれか1つ中の10μM~100μMの濃度範囲の光増感剤TMPyPにおいて、E. coliおよびS. aureusは、照射中に形成される一重項酸素により破壊された。
水中の100μMより高い濃度の光増感剤TMPyPにおいて、シールド効果が発生する。TMPyPは25~30倍以上の光を吸収し得る。そのため、100μM以上の高濃度における一重項酸素の形成は低下し、それに伴い、濃縮された水溶液によって、E. coliおよびS. aureusの数を、2log10程度のみ低減することができた。
これとは対照的に、マイクロエマルションE1~E4のいずれか1つ中においてTMPyPを使用した場合、生じるシールド効果は著しく低い。そのため、高濃度のTMPyP(100μM~500μMより高い)において形成される一重項酸素の量は、水溶液と比較して多い。
結果として、100μM~500μMよりも高い濃度でTMPyPを有する濃縮されたマイクロエマルションはE. coliおよびS. aureusの数を、5log10程度しか低減できなかった。
光増感剤SA-PN-01a、SA-PN-02aおよびSA-PN-24dは、水中で使用されるよりも、マイクロエマルション中で使用された方がE. coliおよびS. aureusに対して、より効果的であった。
50~500μMの濃度範囲でSA-PN-01a、SA-PN-02aおよびSA-PN-24dを使用した場合、S. aureusは完全に破壊(6log10よりも大きい程度、照射後の数が低減)された。
SA-PN-01aを、マイクロエマルションE1~E4のいずれか1つ中において使用する場合、25μMの濃度のSA-PN-01aから、照射後、6log10程度より多いE. coliおよびS. aureusの数を低減することができ得る。
さらに、マイクロエマルションE1~E4のいずれか1つ中において10μMの濃度のSA-PN-01aは、3log10程度のE. coliおよびS. aureusの数を、照射後に低減させるのに十分である。
図6aおよび図6bにおいて、水中のSA-PN-01aまたはマイクロエマルションE2(E2)中のSA-PN-01aのStaphylococcus aureusに対する効果を、一例として示す。
図6aは、BlueV光源(照射時間:40秒間)の照射後のStaphylococcus aureusにおける、示された濃度での光増感剤SA-PN-01aの水溶液の効果を示す。(点線バー)印加電圧はそれぞれの場合において20mW/cmであった。
Staphylococcus aureusがSA-PN-01aを含まない純水(濃度:0μM)で処理された場合、および水中のSA-PN-01a(濃度:500μM)で処理された場合のそれぞれにおいて、コントロールとして、2つの未照射の試料(黒色バー)を用意した。
図6bは、BlueV光源(照射時間:40秒間)の照射後のStaphylococcus aureusにおける、示された濃度でのマイクロエマルションE2中の光増感剤SA-PN-01aの効果を、一例として示す。(点線のバー)印加電圧はそれぞれの場合において20mW/cmであった。
Staphylococcus aureusがSA-PN-01aを含まないマイクロエマルションE2(濃度:0μM)で処理された場合、およびマイクロエマルションE2中のSA-PN-01a(濃度:500μM)で処理された場合のそれぞれにおいて、コントロールとして、2つの未照射の試料(黒色バー)を用意した。
Miles and Misraによって公表された方法に従った試験に従って測定された、mLあたりのコロニー形成ユニット(CFU/mL)として示される生存している細菌のコロニー形成ユニットをそれぞれ示す。
光増感剤FL-AS-H-1aにおいて、マイクロエマルションE1~E4のいずれか1つ中において濃度が10μMであるFL-AS-H1aは、約2log10のE. coliおよびS. aureusを低減することが測定された。
実施例2:
A)様々な油含有マイクロエマルションの調製
さらに、油含有マイクロエマルションE5およびE6を調製した。
下記に示されるマイクロエマルションE5およびE6の成分のwt%は、光増感剤を含まないそれぞれのマイクロエマルションの総重量にそれぞれ基づいている。
マイクロエマルションE5:
66wt%ドデカン
29wt%ルテンソールAO7
5wt%水
マイクロエマルションE6:
66wt%パラフィンオイル
4wt%水
10wt%ルテンソールAO7
20wt%コステランSQ/OVH
界面活性剤ルテンソールAO7は、BASF SE(Ludwigshafen, DE)から市販されている。ルテンソールAO7は、13~15の炭素原子を有する脂肪アルコールのエトキシ化された混合物であり、平均して7つのエチルオキシド(PEG7)を有する。
界面活性剤コステランSQ/OVHは、Dr. W. Kolb AG (Hedingen, CH)から市販されている。コステランSQ/OVHは、1分子(ソルビタンオレイン酸エステル)あたり平均して1.5オレイン酸分子を有する、ソルビタンオレイン酸エステルである。
B)UV/VIS測定
それぞれのマイクロエマルションE5およびE6中において使用する光増感剤FL-AS-H-1aの吸収を、実施例1に記載したように、230nm~600nm波長域に対する吸収スペクトルを記録することで測定した。ここで、光増感剤FL-AS-H-2を、マイクロエマルションE5およびE6ならびに水中に10μMの濃度となるよう溶解した。
マイクロエマルションE6中のFL-AS-H-2の吸収スペクトルは、水中において測定されるスペクトルと比較して、変化を示していない。唯一、吸収シグナル強度は、水またはマイクロエマルション5中よりも高い。
さらに、マイクロエマルションE5およびE6中のFL-AS-H-2の吸収スペクトルは、異なる光線量を照射した後測定された水中におけるものと同一であった。
照射には、380~480nmで発光するWaldmann社のBlueV光源を使用した(最大発光:約420nm)。適用した光線量は5.5J~990Jであった。
光増感剤FL-AS-H-2は、水中およびマイクロエマルションE5およびE6中の両方において低減された。水中における低減は、マイクロエマルションE5またはE6中における低減よりも著しく早いものであった。
実施例3
A)光増感剤を含むゲルの作製
以下に示すゲルG1~G3の成分のwt%は、使用されるゲルの総重量にそれぞれ基づいている。
ゲルG1:(比較例-界面活性剤なし)
成分/量[mL]
カルボポルSF-1(4wt%水溶液)/6.25
水酸化ナトリウム(2wt%水溶液)/2
塩化ナトリウム(10wt%水溶液/4
カルボポル水和物SF-1重合体、つまり、アクリル共重合体は、Lubrizol Corporation (Wickliffe, OH, USA)から購入し、ゲル化剤として使用した。
ゲルG2:
成分 量[mL]
カルボポルSF-1(4wt%水溶液) 6.25
水酸化ナトリウム(2wt%水溶液) 2
塩化ナトリウム(20wt%水溶液) 2
Brij35(6wt%水溶液) 2
Brij35、つまり、ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテルはMerck KGaA (Darmstadt, DE)から入手し、界面活性剤として使用した。
ゲルG3:
成分 量
カルボポルSF-1(4wt%水溶液) 6.25
水酸化ナトリウム(2wt%水溶液) 2
塩化ナトリウム(20wt%水溶液) 2
PLANTACARE 818 UP(6wt%水溶液) 2
PLANTACARE 818 UP、つまりC8~C17脂肪族アルコールグルコシドのD-グルコピラノースを、BASF SE (Ludwigshafen, DE)から購入し、界面活性剤として使用した。
メーカーの指示書に仕様書によると、前記界面活性剤は以下を含む脂肪族アルコールの長さ別分布を有する:
C6 最大0.5%
C8 24~30%
C10 15~22%
C12 37~42%
C14 12~18%
C16 最大4%
初めに、上述した量の2wt%NaOH水溶液を、対応する量の4wt%カルボポル水和SF-1水溶液に、計量カップ中で撹拌しながら一度に加えた。透明なゲルが形成された後、上述した量の塩化ナトリウム溶液を加え、粘度を調節した。
続いて、上述した界面活性剤のいずれか1つを含む6wt%水溶液のそれぞれ上述した量を、撹拌しながら滴状で加えた。
使用された光交換材TMPyPを、最終濃度が100μMになるまで、それぞれのゲルに加えた。
光増感剤TMPyPを含むG1、G2およびG3のゲル、ならびに光増感剤TMPyPを含まないG1、G2およびG3のゲルは、透明であり、かつ擬弾性特性を示した。
さらに、ゲルG2およびG3において、50℃および0℃で24時間保存している間、密度は変化しなかった。
B)接触角試験
作製されたゲルによる表面の濡れ性を、接触角試験によって測定した。
接触角試験において、上述したゲルを、光増感剤を含んでいないゲル、および光増感剤を含むゲルとして使用した。
接触角試験を、実施例1に記載のとおり実施した。ここでポリエチレン試験プレートを試験表面として使用した。
対応する量の上記に示した界面活性剤を加えた、光増感剤を含まないゲルG2およびG3の測定した接触角を、一例として図7に示す。光増感剤を含むゲルG2およびG3それぞれの測定した接触角は同一である。
前記測定により、ゲルの全重量に対して、0.5wt%の割合において、最少の接触角、すなわち最大の濡れ性が達成されることが示された。
存在する細菌凝集体の溶解を可能にするために、以降、界面活性剤の割合を、ゲルの総重量に対して1.0wt%まで増加させた。
C)UV/VIS測定
ゲルG1~G3のそれぞれ、ならびに水中で使用される光増感剤TMPyPの吸収を、実施例1に記載したように、250nm~600nmの波長域の吸収スペクトルを記録することで測定した。
光増感剤TMPyPをゲルG1~G3中ならびに水中で10μMの濃度となるように、溶解した。
ゲルG1~G3中のTMPyPの吸収スペクトルは、水中において測定されたスペクトルと比較して変化は見られなかった。
D)照射後に形成された一重項酸素の測定
光増感剤を含むマイクロエマルションにおいて照射した後の一重項酸素の形成を、実施例1に記載したように、時間分解一重項酸素蛍光測定を用いて測定した。
一重項酸素の形成は、照射後のゲルG1、G2およびG3中で、TMPyPの存在下(最終濃度:10μM)においても検出可能であった。
図8において、ゲルG3中の光増感剤TMPyPにおける、時間分解一重項酸素スペクトルを一例として示す。シグナルの立ち上がり時間(t)は2.7μ秒であった。
測定されたシグナルの崩壊時間(t)は7.4μ秒であった。
図9において、ゲルG3中の光増感剤TMPyPにおける、波長分解一重項酸素スペクトルを一例として示す。
1270nmにおける波長分解スペクトルの顕著なピークは、明らかに、一重項酸素は照射後のゲル中のTMPyPによって形成されたことを示している。
ゲル中において測定された一重項酸素シグナルの崩壊時間(7.4μ秒)は、水中において測定された一重項酸素シグナルの崩壊時間(~3.5μ秒)と比較すると、著しく長い。そのため、試験されたゲルG1~G3のいずれか1つ中において形成された一重項酸素は、より長時間効果的である。
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Claims (21)

  1. 分散物であって、
    (a)少なくとも1つの光増感剤、
    (b)少なくとも1つの界面活性剤、および
    (c)少なくとも1つの界面活性剤
    を含んでおり、
    上記分散物が、マイクロエマルション、ゲルまたはそれらの混合物を、2~50℃の範囲の温度および800~1200ミリバールの範囲の圧力において、含んでいる、分散物。
  2. 上記光増感剤が、フェナレノン、クルクミン、フラビン、ポルフィリン、ポルフィセン、キサンチン色素、クマリン、フタロシアニン、フェノチアジン化合物、アントラセン色素、ピレン、フラーレン、ペリレン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の分散物。
  3. 上記少なくとも1つの界面活性剤が、少なくとも1つの極性溶媒、好ましくは水である、請求項1または2に記載の分散物。
  4. 上記少なくとも1つの界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤およびこれらの混合物、好ましくは非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の分散物。
  5. カチオン性界面活性剤が、4級アルキルアンモニウム塩、エステルクアット、アシル化ポリアミン、ベンジルアンモニウム塩またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載の分散物。
  6. 非イオン性界面活性剤が、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルグルコシド、
    アルキルポリグリコシド、アルキルグリコシドエステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4または5に記載の分散物。
  7. アニオン性界面活性剤が、アルキルカルボキシレート、アルキルスルホネート、アルキルサルフェート、アルキルホスハート(Alkylphoshaten)、アルキルポリグリコールエーテルサルフェート、アルキルカルボン酸のスルフォネート、N-アルキルサルコシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4~6のいずれか1項に記載の分散物。
  8. 上記分散物が、少なくとも1つの液体非極性相をさらに含んでおり、当該少なくとも1つの液体非極性相が、6~30の炭素原子を有しているアルカン、4~20の炭素原子を好ましく有しているモノカルボン酸エステル、6~20の炭素原子を好ましく有しているポリカルボン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から好ましく選択される少なくとも1つの非極性溶媒を含んでいる、請求項1~7のいずれか1項に記載の分散物。
  9. 上記分散物が、1~6のOH基を有していることが好ましい、2~12の炭素原子を有している少なくとも1つのアルカノールをさらに含んでいる、請求項1~8のいずれか1項に記載の分散物。
  10. 800~1200ミリバールの範囲の圧力および2~50℃の範囲の温度における上記分散物が、マイクロエマルションを含んでいる、またはマイクロエマルションであり、当該マイクロエマルションが、1μm未満の液滴サイズを有している液滴を好ましく有している、請求項1~9のいずれか1項に記載の分散物。
  11. 上記マイクロエマルションが、O/Wマイクロエマルション、油中水型(W/O)マイクロエマルションまたは両連続マイクロエマルションである、請求項10に記載の分散物。
  12. 上記分散物が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、それらの塩またはそれらの混合物であることが好ましい少なくとも1つのpH調整物質をさらに含んでいる、請求項1~7のいずれか1項に記載の分散物。
  13. 上記分散物が、カルボキシビニル重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、アシル化ポリエチレンアミン、アルギナート、セルロースエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのゲル化剤をさらに含んでいる、請求項1~7または12のいずれか1項に記載の分散物。
  14. 800~1200ミリバールの範囲の圧力および2~50℃の範囲の温度における上記分散物が、ゲルを含んでいる、またはゲルである、請求項1~7、12または13のいずれか1項に記載の分散物。
  15. ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の光力学的な不活性化のための、請求項1~14のいずれか1項に記載の分散物の、使用。
  16. 対象の表面清浄化および/または表面コーティングのための、請求項15に記載の使用。
  17. 医療品、食品包装、食品、飲料包装、飲料容器、繊維製品、建築材料、電子装置、家庭用装置、家具、窓、床、壁または衛生用品の表面清浄化および/または表面コーティングのための、請求項15または16に記載の使用。
  18. 液体の殺菌のための、請求項15または16に記載の使用。
  19. ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、血液媒介寄生虫またはそれらの組み合わせを好ましく含んでいる微生物の光力学的な不活性化のための方法であって、当該方法が、以下のステップ:
    (A)上記微生物を、請求項1~14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの分散物と接触させるステップ;および
    (B)適切な周波数およびエネルギー密度の電磁放射線を、上記微生物、および上記分散物に含まれている少なくとも1つの光増感剤に照射するステップ
    を含んでいる、方法。
  20. ウイルス、古細菌、細菌、細菌胞子、真菌、真菌胞子、原性動物、藻類、および血液媒介寄生虫からなる群から好ましく選択される微生物の不活性化のための光力学的療法における使用のための、請求項1~14のいずれか1項に記載の分散物。
  21. 歯の組織および/または歯肉の疾患の処置および/または予防における請求項20に記載の使用のための、請求項1~14のいずれか1項に記載の分散物。
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