JP4366528B2

JP4366528B2 - 室内消毒方法

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Publication number: JP4366528B2
Application number: JP2004036883A
Authority: JP
Inventors: 明義斎藤; 正孝仲里; 正美小林
Original assignee: Nihon University
Current assignee: Nihon University
Priority date: 2003-02-14
Filing date: 2004-02-13
Publication date: 2009-11-18
Anticipated expiration: 2024-02-13
Also published as: JP2004261595A

Description

本発明はフェオフォーバイドa（Ｐｈｄｅａ）若しくはフェオフォーバイドｂ（Ｐｈｄｅｂ）又は両者の混合物の水溶液を用いた殺菌方法に関する。

フェオフォーバイドａ及びｂは、植物色素クロロフィル由来の感光性物質として知られ、癌等の悪性腫瘍の光化学療法に用いることができる。フェオフォーバイドａ及びｂは可視光、特に６００〜７００ｎｍの波長を有する赤色光を効率よく吸収して、ＤＮＡの光切断等の光励起化学反応を引き起こすことが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。

高等植物及び藻類のうちの緑藻類にはクロロフィルａとｂの２種類のクロロフィルが存在（但し、藍藻類にはクロロフィルａのみが存在）するが、いずれも長い疎水性の側鎖（フィチル基、−Ｃ₂₀Ｈ₃₉）が存在するために水に対して不溶性である（非特許文献１）。そのため、クロロフィルa又はｂを強酸処理によって側鎖を脱離して得られるフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物を光化学療法に用いることが検討されている。近年、単離されたフェオフォーバイドａとフェオフォーバイドｂの細胞への取り込みについて、異なった挙動を示すことが示唆されている。つまり、フェオフォーバイドａは細胞膜を通過し、核に取り込まれるのに対して、フェオフォーバイドｂは細胞膜を通過せず、細胞膜に対する親和性を有することが知られている。それらの使用に当たり、それらの水に対する溶解度が極めて低いため、そのままでは人体への適用は困難と考えられていた。

そこで本発明者の一人は先に、フェオフォーバイドａが溶媒と反応して分子変性を生じることなく水溶性のＮａ塩とするためには、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、この溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドａを溶解してフェオフォーバイドａ溶液を調製し、該溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合・溶解させることにより、安定な形でフェオフォーバイドａの水溶性塩を形成することに成功した（特許文献１）。

現在までに開発された光感受性物質には種々のものがあり、現在治療に使われているものにヘマトポルフィリン系光感受性腫瘍親和性物質の全身投与とエキシマーレーザー癌治療装置との組合せ等が知られているが、副作用や光過敏症予防の必要性から長期の暗室内での生活を余儀なくされるため症例数は伸びていないのが実情である。また、従来のようなレーザーを使用した光線力学療法（Photo Dynamic Therapy，ＰＤＴ）の応用では、正常組織に対する温熱効果の影響も考えられ、従来のＰＤＴ効果の面で問題となっていた。

近年、病院や特別養護老人ホーム等の各種医療機関や老人福祉施設、その他宿泊施設等においては、バクテリアやウィルスに起因する院内・室内感染が多発している。また、食品工場などの工業分野では、衛生管理上、微生物の制御による防菌・防黴体制の確立が大きな課題となっている。

これらの問題を未然に防止するため、従来、病室、調理室、宿泊室、食品工場等の備品等を消毒液を含ませた布等を用いて拭く；空気浄化装置を設置する；消毒液を簡易なスプレー器具を用いて噴霧する等の手法が用いられている。

例えば病室の床、壁、機器類、カーテン、ベッド、布団等には種々の病原菌が付着しており、これらの病原菌が院内感染の一因になると考えられ、病室は消毒して清浄にしておく必要がある。一般には、密閉した病室にホルマリン水や０．５％グルタールアルデヒド水溶液等の消毒液を噴霧又は清拭して殺菌・消毒を行う方法が行われている。この方法は、病室内に一定量の消毒液を一定時間滞留させ所定時間放置した後、中和液を室内に噴霧して、滞留している消毒液を中和除去するというものである。しかしこの方法は、消毒剤のもつ化学反応作用による殺菌消毒のため、その後の中和処理による中和生成物が病室内の設備に悪影響を与えるという問題があった。そこで通常は、病室内を消毒した後、病室の窓や扉を開放して自然換気を行っているが、防毒マスクを装着した作業員が病室内に入らなければならないという煩雑さや危険が伴っていた。

特に最近、従来の抗生物質が効かない、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等の抗生物質耐性菌が出現してきており、院内感染の問題が大きく取り上げられてきている。

特許第２９６３１７８号公報小林・小宮山、日本臨床、５３（６）、２０７−２１４（１９９５）小林、井上、仲里ら、第１２回光線力学学会（１２ｔｈＪＣＩＰＡ）プログラム／抄録集、平成１４年（２００２年）５月２５日、５「Ｎａ−フェオフォーバイドａによるガンの光治療に関する基礎研究」

このようなＭＲＳＡ等の抗生物質耐性菌に対しては、従来の消毒剤や消毒技術では十分に室内を殺菌消毒することは困難であった。そのため、抗生物質耐性菌に対しても十分に有効な、室内衛生確保のための対応が急務になっているというのが現状である。

また、病室、調理室、宿泊室、食品工場等の生活空間においては、殺菌消毒がされた環境が好ましいといっても、ヒトが滞在・活動している最中に殺菌消毒が行われていることは、薬品の持つ臭気やその化学反応作用等、健康管理上却って好ましくない場合もある。そこでより殺菌性が高く、簡易で人体に対しても安全性が高い殺菌消毒が行われることが好ましい。

本発明者らは、人体に対して安全で副作用のないフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の水溶液と、可視光を効率よく吸収して光励起化学反応を引き起こし、細菌の殺細胞効果を可能にする特異な特性とを利用して、一定量の光の存在下でフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の水溶液を室内に噴霧又は散布して殺菌・消毒を行うことにより、ＭＲＳＡ等の抗生物質耐性菌に対しても十分な室内消毒が可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
（１）室内にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液を噴霧、散布又は清拭し、室内に光を照射することからなる室内の消毒方法。
（２）前記光は可視光である上記（１）記載の方法。
（３）前記光は６００〜７００ｎｍの波長を含む光である上記（２）記載の方法。
（４）前記光はハロゲン光又はレーザー光である上記（３）記載の方法。
（５）前記水溶液中のフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の濃度が１ｘ１０^-6〜１ｘ１０^-4Ｍであり、光照射時間が２０分〜３０分である上記（４）記載の方法。
（６）前記フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、該溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物を溶解してフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の溶液を調製し、該溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合溶解させることにより製造されたものである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液からなる消毒用薬剤。
（８）前記フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、該溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物を溶解してフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の溶液を調製し、該フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合溶解させることにより製造されたものである、上記（７）に記載の薬剤。

フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物はそれ自体は無害であり、また脱色されるため非常に使用しやすい物質である。また、組織透過性のよい長波長側の比較的弱い光で容易に励起されるので、可視光領域での光励起が可能であり、光感受性物質として扱いやすい。更に、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物は体内の正常組織からの代謝が非常に早いため、接触、吸引されたとしても副作用が少ない。従って、安全かつ容易に室内の殺菌消毒が可能である。

発明を実施するための形態

以下本発明を更に具体的に説明する。
フェオフォーバイドａではそのテトラピロール環の一つにＣＨ_３基が結合しているが、フェオフォーバイドｂではそれがＣＨＯ基に置き換わっているだけなので、両者は分子構造上類似している。
フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物、及びそれらのナトリウム塩は特許第２９６３１７８号公報（特許文献１）に記載された方法により製造することができる。
フェオフォーバイドａ（Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ（ＣＯＯＨ）ＣＯＯＣＨ₃）又はフェオフォーバイドｂ（Ｃ₃₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂（ＣＯＯＨ）ＣＯＯＣＨ₃）をナトリウム塩にするには、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物を溶解する溶媒と水酸化ナトリウムを溶解する溶媒とが混合しあうことが必要不可欠である。また生成したフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩が、その混合された溶媒系では不溶であり、沈澱を生成して分離が可能でなければならない。この条件を満足するフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の溶媒としては、エーテル、アセトン、クロロホルム等が挙げられる。

一方、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物は水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下では、メタノールやエタノールに接触すると激しく分子変性を起こし酸化が促進されることが知られている。従ってフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物をナトリウム塩とする場合は、酸化反応を促進しない溶媒を選択することが最も重要である。そこで、本発明においては、水酸化ナトリウムの溶媒として、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はその混合液を用いる。これにより、フェオフォーバイドａ又はｂの分子変性を全く起こすことなく、そのナトリウム塩を生成することができる。更に本発明においては、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の水溶化に際し、溶解補助剤を用いることなく、しかも特殊な溶解技法を用いることなく、極めて容易にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の水溶液を調製することができる。

本発明においては、室内にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液を噴霧、散布又は清拭してから、室内に光を照射する。上記水溶液を噴霧、散布又は清拭は、従来公知のいかなる噴霧機（装置）又は散布機（装置）を用いても実施可能であるが、上記水溶液の容器は遮光されていることが好ましい。室内に上記水溶液を均一に又は十分に噴霧又は散布できるのであれば、特別の機械や装置を使用する必要はないであろう。なお、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液の適用形態は噴霧、散布又は清拭等に限らず、必要に応じて塗布、浸漬、他の湿潤手段であってもよい。

フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物は６００〜７００ｎｍに大きなＱ吸収帯（ｍａｘ６６７ｎｍ）を有するので、可視光、特に細胞透過性の高い赤色光が利用できる。ヘマトポルフィリン誘導体のＱ帯の波長におけるレーザー光に対する吸光度係数と比較すると、フェオフォーバイドａはヘマトポルフィリン誘導体の約３３８倍も大きいことがわかっている。

本発明において使用される光は、可視光、６００〜７００ｎｍの波長を含む光、赤色光のほか、ハロゲン光、レーザー光、特に６７０ｎｍの半導体レーザー、太陽光、蛍光灯の光（白色光）でもよいが、ハロゲン光又は６７０ｎｍの半導体レーザーが好ましい。

フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液の濃度は１ｘ１０^-6〜１ｘ１０^-4Ｍであることが好ましい。ハロゲン光又はレーザー光を使用する場合、光照射時間が２０分〜３０分であることが好ましい。

本発明において、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、該溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物を溶解してフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の溶液を調製し、該溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合・溶解させることにより製造されたものであることが好ましい。

以下、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の合成、フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の水溶液の調製、及びフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩のＨＰＬＣ（高機能性液体クロマトグラフィー）分析及び紫外−可視吸収スペクトルによる同定の一例について説明する。

（１）フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の合成
既知の製法（クロロフィルａ又はｂをエーテル中、濃塩酸により脱マグネシウム、及び加水分解による脱フィトール化する方法）により得られたフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物５００ｍｇを３００ｍｌのエーテルに溶解する。一方、水酸化ナトリウム１００ｍｇを３０ｍｌのｎ−プロピルアルコール又はイソプロピルアルコールに溶解する。次いでフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のエーテル溶液中に水酸化ナトリウムのｎ−又はイソプロピルアルコール溶液を攪拌しながら滴下する。この際、反応の進行状態は、濾紙上に溶液を一滴落とすことにより沈澱の生成を観察するという方法で確認し、その終点は沈澱の周囲に広がる溶液の色が無色となった時とする。

次に上記沈澱（フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩）を含有する溶液を遠心管に入れ遠心分離（２５００ｒｐｍ、２分間）することにより沈澱部分を分離することができる。上澄みを捨て、遠心管底部に残る固形分を真空乾燥機にて乾燥することにより粉末状フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を得ることができる。

（２）フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の水溶液の調製
フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩約１０ｍｇに２ｍｌの蒸留水を入れ軽く振るとフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は溶解し、透明な溶液が形成される。その溶液のｐＨは約９．２〜９．５を示すため、燐酸緩衝液（ｐＨ７．４又は７．８）を用い、適宜適当な濃度に希釈し使用される。

（３）フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩のＨＰＬＣ（高機能性液体クロマトグラフィー）分析及び紫外−可視吸収スペクトルによる同定
フェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を希塩酸により脱ナトリウム化し、そのエーテル溶液を得る。次いでこの溶液と既知のフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物との両サンプルのＨＰＬＣ分析及び吸収スペクトルの測定を行い、比較検討する。ＨＰＬＣ分析に関しては、既知のフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物のチャートと上記エーテル溶液のチャートから保持時間を比較したところ、両チャートが一致することが判り、これをもってフェオフォーバイドa若しくはｂ又は両者の混合物の存在を確認することができる。ただし、上記ＨＰＬＣ分析の分離条件は次の通りである。

カラム・・・ＯＤＳＳＳＣｐａｃｋ４×２５０ｍｍ
溶離液・・・アセトニトリル：０．１％リン酸溶液：テトラヒドロフラン＝８８：１０：２
流量・・・１．０ｍｌ／分、波長・・・４１０ｎｍ、チャート速度・・・０．５ｃｍ／分、温度・・・１２℃
吸収スペクトルの吸収波長についても、上記エーテル溶液と既知のフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の溶液とがほぼ完全に一致し、これによってもフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の存在を確認できる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。特に、以下の実施例はフェオフォーバイドａについてのものではあるが、フェオフォーバイドａとｂとの類似性は上述の通りであるので、以下の実施例における方法論、結果、及び考察がフェオフォーバイドb及びフェオフォーバイドａとｂとの混合物についても当てはまることは当業者であれば容易に理解できるはずである。
例１
ＭＲＳＡ菌株として臨床材料分離株を使用し、濁度計を用いてＭｃＦａｒｌａｎｄＮｏ．１（１０⁸ＣＦＵ／ｍｌ）相当のＭＲＳＡ菌液を調製した。
光感受性物質として、滅菌フェオフォーバイドａナトリウム（Ｎａ−ｐｈｄｅａ）（（有）クロロフィル研究所より提供）を滅菌生理食塩水に溶解し、６．８ｘ１０^-5Ｍ（＝６８μｍｏｌ／ｌ）のＮａ−ｐｈｄｅａ溶液を調製した。

それぞれの液体を滅菌噴霧器に充填した。
病室の床をアルコール消毒しておき、菌液の噴霧前にあらかじめ菌のチェックを行った（図１（１）又は図２（１））。菌のチェックには培地として、ぺたんチェック（登録商標）２５ＭＲＳＡ寒天培地（栄研器材株式会社）を用いた。次に、床にＭＲＳＡ菌液を３回噴霧し、５分後に菌のチェックを行った（図１（２）又は図２（２））。次に、Ｎａ−ｐｈｄｅａ溶液を５回噴霧し、５分後に菌のチェックを行った（図１（３）又は図２（３））。ＭＲＳＡにＮａ−ｐｈｄｅａを作用させておいてから、ハロゲン電球（東京メタル工業株式会社製白熱灯照明器具型式ＨＬＣ−１１０Ｐ、定格：使用電圧ＡＣ１００Ｖ、適合ランプＪＤＲ１１０Ｖ７５Ｗ、径５０口金Ｅ１１、有害光線及び熱の影響を排除すべく水及びガラスを透過させた）（図１（４））又は半導体レーザー（株式会社ジュンテック製可視光半導体レーザー（理化学用）、連続パワー出力：４００ｍＷ、波長：６７０ｎｍ、ビーム拡散核＜０．１５Ｎ．Ａ、スペクトル幅＜３ｎｍ、導光ファイバー：石英ファイバー（コア径６００μｍ）（図２（４））を床に３０分間照射し、最後に菌のチェックを行った。

それぞれの培地をインキュベータに入れ、３５〜３７℃で２４時間培養を行った。
ハロゲンランプ照射の実験結果とレーザー照射の実験結果をそれぞれまとめて図１と図２に示す。ハロゲンランプ照射、レーザー照射ともに、光照射後はＭＲＳＡの増殖は見られず、顕著な殺菌効果が得られた。

例２
光線力学療法（photodynamic therapy，ＰＤＴ）を応用したインビトロでのＭＲＳＡ殺菌実験を行った。
（実験材料）
例１と同様にＮａ−ｐｈｄｅａ溶液及びＭＲＳＡ菌液を調製し、同様の光照射装置を用いた。培養は血液寒天培地を用い３５〜３７℃で２４時間行った。
菌の発育状況は、集落の観察と集落数を計測することにより行った。
発育状況は以下のように判定した。
＋＋＋：集落が完全に融合している。
＋＋：集落が一部融合しているが、集落の計数は不可能。
＋：集落が孤立し、計数可能。
− ：発育が認められない。

（実験方法）
Ｍｉｌｅｓ＆Ｍｉｓｒａ法に準じて実験を行った。ＭｃＦａｒｌａｎｄＮｏ．１（１０⁸ＣＦＵ／ｍｌ）相当のＭＲＳＡ菌液を１０⁶倍まで希釈し、１０⁸〜１０²ＣＦＵ／ｍｌ相当の希釈系列を作成した。
それぞれの菌液にＮａ−ｐｈｄｅａ溶液を適用し、暗室で６０分間作用させた。なお、コントロール群、ハロゲン光群、及びレーザー光群のいずれにも同量の生理食塩水を添加した。以下のようにＮａ−ｐｈｄｅａ溶液の適用と光照射を行った後、菌液を培地に滴下して培養した。

（結果）
ハロゲンランプ照射の実験結果とレーザー照射の実験結果をそれぞれまとめて図３と図４に示す。レーザー群、ハロゲン群、及びＮａ−ｐｈｄｅａ群ではコントロール群と比較しても殺菌効果は見られなかったが、Ｎａ−ｐｈｄｅａ＋レーザー群及びＮａ−ｐｈｄｅａ＋ハロゲン群では完全な殺菌効果が見られた。

本発明の消毒用薬剤及び消毒方法を用いることにより、ＭＲＳＡ等の抗生物質耐性菌に対しても安全かつ容易に、医療機関、福祉施設、宿泊施設、食品工場等の室内消毒を行うことができ、産業上極めて有用である。

ハロゲン光照射を用いたフェオフォーバイドａナトリウム塩水溶液の室内噴霧実験の結果を示す。レーザー光照射を用いたフェオフォーバイドａナトリウム塩水溶液の室内噴霧実験の結果を示す。ハロゲン光照射を用いたインビトロでのフェオフォーバイドａナトリウム塩水溶液のＭＲＳＡ殺菌実験の結果を示す。レーザー光照射を用いたインビトロでのフェオフォーバイドａナトリウム塩水溶液のＭＲＳＡ殺菌実験の結果を示す。

Claims

室内にフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液を噴霧し、室内に光を照射することからなる室内の消毒方法。
前記光は可視光である請求項１記載の方法。
前記光は６００〜７００ｎｍの波長を含む光である請求項１記載の方法。
前記光はハロゲン光又はレーザー光である請求項３記載の方法。
前記水溶液中のフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩の濃度は１ｘ１０^-6〜１ｘ１０^-4Ｍであり、光照射時間が２０分〜３０分である請求項４記載の方法。
前記フェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、該溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物を溶解してフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の溶液を調製し、該フェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合溶解させることにより製造されたものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
フェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩を含む水溶液からなる噴霧消毒用薬剤。
前記フェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムをｎ−プロピルアルコール若しくはイソプロピルアルコール又はそれらの混合液中に溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製し、該溶液に相溶性のある溶媒中にフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物を溶解してフェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の溶液を調製し、該フェオフォーバイドａ若しくはｂ又は両者の混合物の溶液と前記水酸化ナトリウム溶液とを混合溶解させることにより製造されたものである、請求項７に記載の薬剤。